Благодаря естественному отбору мы развили в себе способность к сопротивлению; мы не уступаем ни одной бактерии без упорной борьбы. Герберт Уэллс. Война миров Антибиотики – помощники человечества Антибиотики, обладая специфичностью, в отличие от спиртов, органических кислот, перекиси водорода и других веществ, подавляющий рост микроорганизмов, имеют высокую биологическую активность. Например, для подавления роста in vitro микроорганизмов, стрептококков, диплококков и других представителей грамположительной микрофлоры необходима концентрация антибиотика 0,01-0,25 мкг/мл, то при таких концентрациях этилового спирта, органических кислот, щелочей ингибирующего эффекта, не наблюдается. • Антибиотики обладают избирательностью биологического действия. Микроорганизмы подразделяются на чувствительные к определенным антибиотикам и устойчивые (резистентные) к ним. Существуют антибиотики широкого и узкого спектров биологического действия. К первой группе, подавляющей большое количество видов относят тетрациклин, хлорамфенинол и другие. Ко второй - бензилпенициллин, гризеофульфин. Следует подчеркнуть, что антибиотиков, подавляющих все бактерии, вирусы нет! В Корее издревле для лечения желудочно-кишечных инфекций, вызываемых сальмонеллой, используют лимонник китайский Schisandra chinensis. Душица, гвоздика, розмарин, сельдерей и шалфей угнетают такие патогенные микроорганизмы, как Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens и Listeria innocua • До открытия в 1928 году пенициллина, были, конечно, и открытия других антибиотиков. На рубеже XIX–XX веков заметили, что голубой пигмент бактерии Bacillus pyocyaneus способен убивать множество патогенных бактерий, таких как холерный вибрион, стафилококки, стрептококки, пневмококки. Он был назван пиоционазой, но открытие не послужило основой для разработки препарата, потому что вещество было токсично и нестабильно. • Первым коммерчески доступным антибиотиком стал препарат «Пронтосил», который разработал немецкий бактериолог Герхард Домагк в 1930-х годах. Есть документальные свидетельства, что первым вылеченным человеком оказалась его собственная дочь, которая долго страдала от заболевания, вызванного стрептококками. В результате лечения она выздоровела всего за несколько дней. Сульфаниламидные препараты, к которым относится и «Пронтосил», широко использовали во время Второй мировой войны для предотвращения развития инфекций. лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1939 год с формулировкой «за открытие антибактериального эффекта пронтозила»[4]. • Первые надежды на изобретение препарата, который мог бы убивать бактерии, но не трогать организм, были связаны с детищем нобелевского лауреата Пауля Эрлиха, известным под названиями «препарат 606» или сальварсан. • Этот препарат побеждал сифилис, но всё-таки весьма сильно бил по организму. Хотелось же найти «магическую пулю», которая сможет убивать только бактерии — без человека. Сальварсан («спасительный мышьяк»). «Ehrlichschen Präparat 606» — антисифилитический препарат, созданный в 1907 г. Эрлихом и его коллегами. Предыдущие 605 органических соединений мышьяка, которые коллектив испробовал для борьбы с Treponema pallidum, были неэффективны. Позже Эрлих синтезировал менее токсичный «препарат 914» — неосальварсан. • Во время Первой мировой Флеминг продолжал активно исследовать болезнетворные бактерии, изучал бактериальное заражение ран, на искусственной ране показал, что антисептики не обеззараживают ее полностью... • Именно изучая раны и физиологические механизмы защиты, запускаемые при ранении, Флеминг и Райт в 1922 году открыли в носовых выделениях некую субстанцию, которая растворяла микробов. Опять же — случайно: рассказывают, что Флеминг просто чихнул на культуральный планшет. Назвали субстанцию лизоцимом. Им даже удалось выяснить, что лизоцим выделяют человеческие лейкоциты. Другое дело, что сам лизоцим быстро разрушался, и использовать его как антибиотик не представлялось возможным. В принципе, очередной шаг к «магической пуле» был сделан. • Великое открытие произошло случайно — благодаря неряшливости Флеминга. «Когда я проснулся на рассвете [...], я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика, или бактериеубийцы. Но полагаю, что именно это я и сделал», — говорил сам автор этого великого открытия. Чашка Петри с бактериальным «штрихом» и плесенью. Вокруг грибка заметна зона лизиса (грибковый антибиотик нарушает синтез клеточных стенок бактерий, и бактерии гибнут) • Плесень оказалась грибком из рода пеницилловых, а 7 марта 1929 года появилось вещество и слово «пенициллин». В том же году вышла статья Флеминга, где автор описал не только «удачное загрязнение» колоний стафилококка лизирующей плесенью, но и целенаправленный эксперимент с культуральной жидкостью грибка, которая убивала стафилои стрептококков и даже дифтерийную палочку, но не грамотрицательных бактерий. Собственно, именно последний факт больше всего и привлекал Флеминга: с помощью пенициллина можно было облегчить выделение и выращивание устойчивых к нему бактерий — например, Haemophilus influenzae. • В СССР тоже использовали пенициллин, причем если в Великобритании применяли не особенно производительный штамм, то советский микробиолог Зинаида Ермольева в 1942 году обнаружила таковой и даже сумела наладить производство антибиотика в условиях войны. Наиболее активным штаммом был Penicillium crustosum, и поэтому поначалу выделенный антибиотик называли пенициллин-крустозин. Его использовали на одном из фронтов во время Великой Отечественной войны для профилактики послеоперационных осложнений и лечения ран. Актиномицеты и их замечательные метаболиты, выделенные Ваксманом. а — Actinomycetales («лучистые грибки») — порядок бактерий, образующих на некоторых стадиях жизненного цикла тонкие ветвящиеся нити. И к грибам — которые, как известно, эукариоты — не имеют никакого отношения! б — Актиномицин D, антибиотикцитостатик, производимый стрептомицетами (Streptomyces parvulus), один из первых противоопухолевых препаратов. в — Стрептомицин, аминогликозидный антибиотик широкого спектра действия, производимый стрептомицетами (Streptomyces griseus). Блокирует 30S-субъединицу бактериальной рибосомы. Иногда применяется в качестве пестицида — для подавления роста водорослей в аквариумах, борьбы с грибковыми и бактериальными болезнями растений, особенно с бактериальным ожогом розоцветных. • Вскоре после открытия пенициллина, в 1943 году, Альберт Шац, молодой сотрудник в лаборатории Зельмана Ваксмана, выделил из почвенной бактерии Streptomyces griseus вещество, обладающее противомикробной активностью. Этот антибиотик, названный стрептомицином, оказался активным против многих распространенных в то время инфекций, в том числе туберкулеза и чумы. К 60-м годам прошлого века были получены уже почти все основные виды антибиотиков. А сегодня их описано уже более 10 000, из которых лишь около 200 используется для лечения огромного спектра инфекционных заболеваний, считавшихся ранее неизлечимыми или трудноизлечимыми: воспалительных процессов (пневмонии, перитонита, фурункулеза), различных форм туберкулеза и т. п. Большинство же антибиотиков так и не нашло применения в лечебной практике из-за токсичности, аллергических реакций, инактивации в организме больного или других причин. • Классификация • Наиболее употребительная классификация учитывает 4 признака антибиотиков: • 1) химическое строение; • 2) происхождение; • 3) направленность действия; • 4) механизм действия. • Рассмотрим сами антибактериальные препараты с точки зрения характера, спектра и механизма их действия. • Антибиотики воздействуют непосредственно на этиологический фактор, и по характеру действия бывают бактериостатические и бактерицидные: • Бактериостатические препараты тормозят рост и размножение микроорганизмов. Они не вызывают их гибели. При этом допускается, что механизмы имунной защиты в состоянии самостоятельно справиться с уничтожением и элиминацией микробов. К бактериостатическим препаратам относятся макролиды, клиндамицин, стрептограмины, хлорамфеникол, тетрациклины; • Бактерицидные препараты приводят к гибели микроорганизмов, и организму необходимо лишь обеспечить их выведение. К ним относятся бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды и другие (триметоприм, метронидазол, рифампицин и т. д). • Каким же образом происходит обезвреживание микроорганизмов? Существует несколько механизмов действия антибиотиков: • Нарушение синтеза клеточной стенки путем ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы) , образования димеров и переноса их к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин), синтеза хитина (никкомицин) . Антибиотикам, действующим по данному механизму, присущ бактерицидный характер действия, они не действуют на покоящиеся клетки и L-формы (лишенные клеточной стенки) бактерий; • Нарушение функционирования мембран из-за нарушения их целостности, образования ионных каналов, связывания ионов в комплексы, растворимые в липидах и нарушения их транспортировки (нистатин, грамицидины, полимиксины); • Подавление синтеза нуклеиновых кислот: ДНК (стрептомицин, гризеофульвин, рифампицин, рифамицин, ванкомицин) и РНК (брунеомицин, рубомицин, оливомицин); • Нарушение синтеза белка клеткой (тетрациклины, макролиды); • Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин); • Ингибирование дыхательной цепи (антимицины, олигомицины). • Для удобства в применении принято классифицировать антибиотики и по спектрам антимикробного действия: • Антибактериальные; • Противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В, микогептин, гризеофульвин и др.; • Противоопухолевые антибиотики: оливомицин, рубомицин и др. • Противопаразитарные; • Против простейших. • По происхождению антибиотики подразделяются на группы: • 1) производные грибов (основной арсенал антибиотиков): лучистые грибы — пенициллины, цефалоспорины; высших грибов – шиитаке • 2) актиномицеты — аминогликозиды; стрептомицеты — тетрациклины, макролиды, стрептомицин, полиены и т.д. • 2) антибиотики бактериального происхождения; • 3) антибиотики из растений: бессмертник — аренарин, зверобой — иманин, хинное дерево — хинин, шалфей — сальвин и др.; • 4) антибиотики из животных тканей: молока рыб — экмолин, лейкоциты (костный мозг, селезенка) — интерферон (лейкоцитарный, фиброцитарный, иммунный), различные жидкости и ткани организма, яичный белок — лизоцим. • Начиная ещё со времён открытия пенициллина, человечество постоянно ведёт своеобразную «гонку вооружений» с миром бактерий, которые научились оперативно адаптироваться вслед за появлением новых антибиотиков. И, увы, на сегодняшний день в этой гонке мы начали постепенно отставать от противника... Перед лицом угрозы остаться беспомощными, когда появятся новые, «пуленепробиваемые» инфекции, учёные запасаются своим козырями в рукаве. Проблема стоит крайне остро — или успеть найти оптимальную замену антибиотикам в ближайшее десятилетие, или погрузиться в новое Средневековье, каждодневно рискуя умереть от самой ничтожной царапины. Антибиотикорезистентность • Надо понимать, что бактерии — это живые системы, поэтому они изменчивы и со временем способны выработать резистентность к любому антибактериальному препарату. Например, к линезолиду бактерии не могли выработать устойчивость на протяжении 50 лет, но все-таки сумели приспособиться и жить в его присутствии. Вероятность развития антибиотикорезистентности в одном поколении бактерий составляет 1:100 млн. К действию антибиотиков они приспосабливаются по-разному. Это может быть усиление клеточной стенки, которую, к примеру, использует Burkholderia multivorans, вызывающая пневмонию у людей с иммунодефицитами. Некоторые бактерии, такие как Campylobacter jejuni, которая вызывает энтероколит, очень эффективно «выкачивают» антибиотики из клеток при помощи специализированных белковых насосов, и поэтому антибиотик не успевает подействовать. XXI век — «кризис инноваций» • За последние 20 лет многие большие фармкомпании — например, Pfizer, — сократили число разработок или вообще закрыли проекты по созданию новых антибиотиков. Это можно объяснить не только тем, что стало сложнее искать новые вещества (потому что все, которые было легко найти, уже нашли), но и потому что есть другие востребованные и более прибыльные области, например, создание лекарств для лечения онкологических заболеваний или депрессии. • Тем не менее, время от времени то один, то другой коллектив ученых или компания сообщает, что они открыли новый антибиотик, и заявляет, что «вот он уж точно победит все бактерии/некоторые бактерии/определенный штамм и спасет мир». После этого зачастую ничего не происходит, и такие высказывания вызывают у общественности только скепсис. Ведь помимо тестирования антибиотика на бактериях в чашке Петри, нужно провести испытания предполагаемого вещества на животных, а затем и на людях. Это занимает много времени, таит в себе немало подводных камней, и обычно на одной из этих фаз открытие «чудесного антибиотика» сменяется закрытием. • Для того чтобы найти новые антибиотики, применяют различные методы: как классической микробиологии, так и более новые — сравнительной геномики, молекулярной генетики, комбинаторной химии, структурной биологии. Некоторые предлагают отойти от этих «привычных» методов и обратиться к знаниям, накопленным на протяжении истории человечества. Например, в одной из книг Британской библиотеки ученые заметили рецепт бальзама от глазных инфекций, и им стало интересно, на что он способен сейчас. Рецепт датировался X веком, поэтому вопрос — будет работать или нет? — был действительно интригующим. Ученые взяли именно те ингредиенты, которые были указаны, смешали в нужных пропорциях и проверили на метициллинрезистентном золотистом стафилококке (MRSA). К удивлению исследователей, более 90% бактерий были убиты этим бальзамом. Но важно заметить, что такой эффект наблюдался только при совместном использовании всех ингредиентов • Конечно же, изобретать и находить новые антибиотики. К сожалению, с точки зрения фармацевтических компаний это не очень рентабельный процесс: курс антибиотиков длится не более нескольких недель — в отличие от курсов лекарств от хронических заболеваний [21]. Неизбежное возникновение резистентности тоже способствует угасанию интереса к этой сфере. А так как сейчас некоторые антибиотики бережно хранят «про запас» и используют только в самых безнадежных случаях (то есть в случае множественно устойчивой инфекции) [22], [23], новые антибиотики могут не окупаться очень долго. Из-за этих сложностей в 2013 году из 18 самых крупных фармкомпаний только три вели поиск и разработку новых антибиотиков [24]. А ведь те препараты, которые находились в разработке в 2013 году, — это будущие лекарства 2020–2025 годов. • Кстати, недавно появилась устойчивость и к одному из антибиотиков «последней надежды» — колистину [25]. Раньше из-за высокой токсичности его использовали в основном в животноводстве, но по мере ослабления действия других препаратов колистином все чаще стали лечить людей. Появление резистентных к нему инфекционных агентов (например, возбудителя пневмонии Klebsiella pneumoniae) — делает такие инфекции совершенно неизлечимыми. • Оставшись безоружными, мы рискуем в будущем столкнуться с заболеванием, от которого у нас не будет противоядия. По масштабам последствий такое событие вполне сопоставимо с эпидемиями чумы, бушевавшими в средневековой Европе. При этом невозможно предсказать, откуда ждать угрозы. Те виды, которые еще вчера были совершенно безобидными, могут завтра превратиться в болезнетворные, едва научатся заражать нового хозяина. • 18 августа 2016 года инфицированная женщина поступила в больницу американского города Рено (штата Невада) с предварительным диагнозом «синдром системного воспалительного ответа», предположительно изза заражения через серому на правом бедре. 19 августа 2016 года анализ образца, взятого из района инфекции, определил наличие бактерии Klebsiella pneumoniae — палочки Фридлендера. Эта грамотрицательная факультативно-анаэробная палочковидная бактерия является одним из распространённых возбудителей пневмонии, а также некоторых других инфекционных заболеваний. Женщину поместили на карантин в изолированное помещение. 25 августа 2016 года в местный центр контроля и предотвращения заболеваний поступило сообщение о пациенте с инфекцией, которая устойчива ко всем известным антибиотикам. Изучение истории болезни показало, что пациент возрастом более 70 лет в начале августа вернулась после продолжительного путешествия по Индии. В течение двух лет до этого её неоднократно госпитализировали в Индии в связи с переломом правого бедра, последующим остиомиелитом, последний раз — в июне 2016-го. У пациента развился септический шок, смерть наступила в сентябре 2016 года. • Можно ли как-то бороться с супермикробами? • Можно, но это сложно. Принципиально есть два пути: стараться, чтобы супермикробы не появлялись (для этого надо контролировать прием антибиотиков и часто их менять), или искать новые антибиотики, которые бактерии еще «не знают» (для этого нужны деньги и, как это цинично ни звучит, рост смертности от заражения супермикробами в развитых странах).
