Государственное автономное профессиональное образовательное учреждение Саратовской области «Вольский медицинский колледж им. З.И. Маресевой» КУРСОВАЯ РАБОТА Изготовление и производство инфузионных изотонических инъекционных растворов, оценка качества лекарственной формы. ПМ.02. Изготовление лекарственных препаратов в условиях аптечных организаций и ветеринарных аптечных организаций Специальность: 33.02.01 Фармация Студентка: Подлесных Алина Андреевна Группа 532 Руководитель: Рощак О.Г. «____»______________2024 г. Вольск, 2024 г. Содержание 1. Введение 3 Часть 1. Изготовление лекарственной формы 5 1.1. Характеристика лекарственной формы 8 1.2. Алгоритм изготовления лекарственной формы по рецепту Часть 2. Контроль качества 11 13 2.1. Виды контроля качества лекарственной формы 13 2.2. Качественный и количественный контроль лекарственной 15 формы по рецепту 3. Заключение 18 4. Список использованной литературы 19 2 Введение Лекарственные формы для инъекций являются обособленной группой лекарственных форм, вводимых в организм при помощи шприца с нарушение целостности кожных покровов или слизистых. Инъекционный способ введения лекарств получил широкое применение благодаря ряду преимуществ: быстрое действие; точность дозирования; введение лекарств минуя защитные барьеры организма (ЖКТ, печень), способные изменять, а иногда и разрушать действующие вещества; возможность введения лекарств больному в бессознательном состояние; возможность введения лекарственных веществ, для которых невозможны другие способы введения (антибиотики, гормоны, ферменты). Недостатком инъекционного способа введения является опасность внесения инфекций в организм больного. Поэтому одно из важнейших требований к инъекционным лекарственным формам – стерильность. Актуальность курсовой работы состоит в том, что для изготовления лекарственной формы необходима документация проведения технического процесса, обеспечивающего получение лекарственных средств с показателями качества, отвечающим требованиям нормативных документов. Задачи и цели курсовой: 1. Изучить теоретические основы технологии приготовления лекарственных форм для инъекций. 2. Познакомиться с последними исследованиями и достижениями в данной области (в вопросах подготовки вспомогательного материала, стабилизации, 3 изотонирования и стерилизации растворов для инъекций, а также контроля их качества). 3. В условиях аптеки-базы практики провести следующую работу: 1) Изучить и сравнить с нормативной документацией: условия изготовления инъекционных лекарственных форм; условия получения воды для инъекций; оснащение и оборудование асептического блока, уход за ним; 2) Провести анализ экстемпоральной рецептуры на инъекционные лекарственные формы: рассчитать удельный вес инъекционных лекарственных форм; выявить, часто повторяющиеся прописи; провести сравнительную оценку ассортимента экстемпоральной рецептуры инъекционных растворов и одноименных лекарственных форм, выпускаемых промышленностью; изучить возможность изготовления инъекционных растворов в порядке внутриаптечной заготовки (во флаконах под обкатку) в пределах установленных сроков годности. 4 Часть 1. Изготовление изотонических растворов Этапы приготовления изотонических растворов: 1. Растворение лекарственного вещества Для приготовления раствора используют натрия хлорид сорта «Для инъекций». Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп. Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его. Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной. Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий изогнутые лопасти. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата. 2. Фильтрование Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Фильтруемый раствор при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана. При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется. 3. Наполнение ампул 5 Проводится в помещениях первого (А) класса чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФРБ устанавливает объем заполнения 10,5 мл для ампул с номинальным объемом 10 мл. Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения и запайки ампул шприцевым способом с помощью мембранного дозатора. Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку. Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального. 4. Запайка ампул Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревает участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель. 5. Проверка качества запайки Заполненную кассету с ампулами ставят в вакуум-аппарат капиллярами книзу, а затем донышками книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, 6 имеющих незапаянные капилляры, а также трещины отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь используют для заполнения ампул. 6. Стерилизация Ампулы с раствором стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе АП-7. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации - 8 минут. 7 Характеристика изотонических растворов. К инъекционным лекарственным формам относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Это специфические лекарственные формы, известные под общим названием инъекции (injectiones). Инъекционный способ введения лекарств имеет положительные стороны и недостатки. К преимуществам его можно отнести следующее: полнота всасывания и быстрота действия вводимых лекарственных веществ, иногда через несколько секунд; лекарственные препараты вводятся, минуя такие защитные барьеры организма как желудочно-кишечный тракт и печень, где под влиянием ферментов могут изменяться, а иногда и разрушаться лекарственные вещества; при этом методе введения полностью исключаются неудобства, связанные с неприятным запахом и вкусом лекарств; возможность точно дозировать лекарства; возможность локализации действия лекарственных веществ; возможность введения лекарства больному, находящемуся в бессознательном состоянии; возможность пополнения крови необходимым объемом жидкости после значительных ее потерь; возможность заготовки стерильных лекарств впрок. В то же время инъекционный способ введения имеет недостатки; возникает серьезная опасность внесения инфекций в организм; 8 при введении растворов в кровь возникает опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха с диаметром, превышающим диаметр мелких сосудов (при эмболии сосудов, питающих мозг, возможен смертельный исход); наносится травма больному как физически, так и морально; применение метода введения связано с необходимостью привлечения медицинского персонала; введение лекарств может вызвать сдвиги давления, рН среды и т. д., особенно при введении больших количеств раствора внутривенно или внутриартериально. Эти физиологические нарушения подчас болезненно воспринимаются организмом (резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления). Виды инъекций. В зависимости от места введения инъекции делят на: внутрикожные, подкожные, внутриартериальные, внутримышечные, спинномозговые, внутричерепные, внутривенные, внутрибрюшные, внутриплевральные, внутрисуставные и др. К инъекционным лекарственным формам предъявляются следующие требования: отсутствие механических примесей, стерильность, стабильность, апирогенностъ, к отдельным растворам – изотоничностъ, что указывается в соответствующих нормативных документах или рецептах. Инъекционные растворы могут быть изогидричными и изотоничными в соответствии с требованиями частных статей. Для реализации указанных требований необходимо соблюдение особых условий приготовления инъекционных лекарственных форм, которые предусматривают: требования к помещению, производственному оборудованию, персоналу, лекарственным и вспомогательным веществам, растворителям, укупорочным материалам, организации и проведению технологических процессов (растворение, стабилизация, фильтрация, стерилизация, упаковка, маркировка). 9 Важнейшей составной частью технологического процесса всех инъекционных лекарственных форм является организация работы в асептических условиях и стерилизация. 10 Алгоритм изготовления изотонического раствора по рецепту Возьми: Раствора дибазола 1% 50 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. По 2 мл 1 раз в день подкожно 1. Rp.: Solutionis Dibasoli 1% 50 ml Sterilisetur! Da. Signa. Для подкожного введения. По 1 мл 1 раз в день. 2. Свойства ингредиентов Dibazolum – белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде (ГФ X, ст. 212). 3. Ингредиенты совместимы. 4. Характеристика лекарственной формы. Жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор. 5. Проверка доз и норм одноразового отпуска. Высшие дозы дибазола для внутривенного и внутримышечного введения для 1 % раствора 2 и 4 мл. В.р.д. – 0,02 В.с.д. – 0,04 в 2 мл 1 % раствора содержится 0,02 дибазола. Разовая доза 0,02 11 Суточная доза 0,04 Дозы не завышены. Рецепт выписан правильно, оформлен штампом и печатью лечебно-профилактического учреждения «Для рецептов». 12 Виды контроля качества лекарственной формы После стерилизации проводят контроль качества инъекционных растворов по следующим параметрам: внешний вид раствора (прозрачность и степень мутности); отсутствие видимых механических включений (дважды – до и после стерилизации раствора); отсутствие невидимых механических включений; подлинность ЛВ и ВВ; количественное содержание ЛВ и ВВ; значение рH. Прозрачность и степень мутности прозрачными (ОФС.1.2.1.007.15 растворы для инъекций должны быть «Прозрачность и степень мутности жидкостей»). Цветность растворов для инъекций определяют путем сравнения с эталонами в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей» или в соответствии с указаниями ФС. Видимые механические включения – испытание по данному параметру качества предназначено для визуальной оценки инъекционных растворов на наличие видимых механических включений в соответствии с требованиями ОФС.1.4.1.0005.15 ГФ ХIV изд. «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах», проводится провизором-технологом с соблюдением условий и техники контроля. Для оценки содержания видимых механических включений используются валидированные методы, адекватность которых подтверждена материалами исследований. Для контроля чистоты в условиях аптек применяют устройство «УК-2» с интенсивностью освещения в точке контроля от 2000 до 3750 люкс при использовании электрической лампы накаливания мощностью 60 Вт или лампы дневного света – 20 Вт. При просмотре 13 на установках типа KVLC-10 допускается использование электрической лампы накаливания мощностью 40 Вт. Испытание инъекционных растворов на механические включения проводят путем их просмотра невооруженным глазом на черном и белом фоне. На черном фоне проверяют прозрачность и наличие механических включений, на белом фоне - цветность раствора и отсутствие механических включений черного цвета. При этом помещение должно быть защищено от попадания солнечного света. Время просмотра одной емкости из стекла – 3-5 сек. На черном и белом фоне. Группы емкостей – 8-10 сек., а группы емкостей из прозрачных полимерных материалов – не менее 15 сек. Невидимые механические включения – для определения частиц, невидимых невооруженным глазом (размером менее 10 мкм) согласно ОФС.1.4.2.0006.15 ГФ XIV изд. «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения» используют три метода: метод 1 – счетно-фотометрический; метод 2 – метод электрочувствительных зон (метод Култера); метод 3 – метод микроскопии. При испытании ЛФ для парентерального применения на присутствие частиц, которые не видны невооруженным глазом, наиболее часто используют методы 1 или 2 (в условиях промышленного производства). Определение подлинности ЛВ и ВВ проводят до стерилизации ЛФ, а количественное содержание ЛВ и ВВ – до и после стерилизации. рН инъекционных растворов определяют потенциометрическим методом. Результаты контроля инъекционных растворов регистрируют в журнале регистрации результатов контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий. 14 Качественный и количественный контроль лекарственной формы по рецепту. Паспорт письменного контроля. Лицевая сторона Оборотная сторона Дата № рецепта Дибазола 0,5 Aquaeproinjectionibus ad 50ml Раствора кислоты хлористоводородной 0,1 н 0,5 мл Dibasoli 0.5 Воды для инъекций до 50 мл Solutionis acidi hydrochlorici 0.1 N 0,5 ml Объем 50 мл Простерилизовано Приготовил (подпись) Проверил (подпись) Отпустил (подпись) Технология лекарственной формы с теоретическим обоснованием. В рецепте прописан раствор для подкожного введения, в состав которого входит вещество трудно растворимое в воде. Инъекционные растворы дибазола нуждаются в стабилизации 0,1 н раствором хлористоводородной кислоты. В асептических условиях (приказ МЗ РФ № 309 21.10. 97) в стерильной мерной колбе емкостью 50 мл в части воды для инъекций растворяют 0,5 г дибазола, добавляют 0,5 мл 0,1н раствора хлористводородной кислоты и доводят водой до метки. Приготовленный раствор фильтруют в склянку для отпуска емкостью 50 15 мл из нейтрального стекла через двойной стерильный беззольный фильтр с подложным комочком длинноволокнистой ваты. Флакон укупоривают и проверяют раствор на отсутствие механических примесей, для чего склянку переворачивают вверх дном и просматривают в проходящем свете на чернобелом фоне. Если при просмотре обнаруживаются механические частицы, операцию фильтрации повторяют. Затем горловину склянки с пробкой обвязывают стерильной и еще влажной пергаментной бумагой с удлиненным концом 3×6 см, на котором ассистент должен сделать запись графитным карандашом, о входящих ингредиентах и их количестве, и личной подписью. Склянку с приготовленным раствором помещают в бикс и стерилизуют при температуре 120°С 8 минут. После охлаждения раствор передают на контроль. 1. Упаковка и оформление. Раствор помещают во флакон прозрачного нейтрального стекла, укупоривают герметично пробкой «под обкатку», наклеивают номер рецепта и этикетки «Для инъекций», «Стерильно», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей». 3. Оценка качества. Анализ документации. Имеющиеся рецепт, паспорт письменного контроля и номер лекарственной формы соответствуют. Ингредиенты совместимы, дозы дибазола не завышены, расчеты сделаны верно. Правильность упаковки и оформления. Объем флакона из нейтрального стекла соответствует объему лекарственной формы. Лекарственная форма укупорена герметично. Оформление соответствует приказу МЗ РФ № 120 Органолептический контроль: бесцветная прозрачная жидкость. Механические включения отсутствуют. Объем лекарственной формы 50±2 мл, что соответствует нормам допустимых отклонений (±4%) по приказу МЗ РФ № 305 16.10.97. 16 2. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках». 3. Приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.97. «Инструкция по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» 4. Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10. 97. «Об утверждении инструкции по изготовлению аптеках жидких лекарственных ф орм». 5. Приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». 17 Заключение Стерильное производство- одно из основных и важнейших условий, обеспечивающих качество производимых инфузионных растворов. В связи с этим действующее производства законодательство инфузионных растворов. строго Для регламентирует правильной процесс организации производственного процесса необходимо чтобы всё оборудование для стерильного производства соответствовало всем нормам и требованиям стандарта GMP. Новые предприятия строят и оснащают в соответствии с требованиями стандартов GMP. Планы по расширению и модернизации действующего производства в настоящее время анонсируют многие производители инфузионных растворов, безусловно, эти инициативы своевременны. Тем более, что изменения нормативно-правовой базы носят для этих компаний позитивный характер, что повышает интерес инвесторов к этому сегменту фармацевтического рынка и упрощает таким компаниям доступ к средствам, необходимым для развития производства. Вместе с тем важно понимать: подобные предприятия, как правило, могут эффективно работать лишь в определенных географических рамках, поскольку логистические затраты для этого типа продукции очень велики, расходы на транспортировку в другие регионы могут оказаться экономически неоправданны. Фактор географии возможных поставок важно учитывать при построении плана продаж, а значит, и при осуществлении капитальных инвестиций 18 Список литературы 1. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ. 2. Постановление Правительства РФ «О лицензировании производства лекарственных средств» от 06.07.2006 г. №415. 3. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках». 4. Приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.97. «Инструкция по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» 5. Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10. 97. «Об утверждении инструкции по изготовлению аптеках жидких лекарственны х форм». 6. Приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». – 35-39 с. 7. Глебова Н. Н. Государственная регламентация изготовления и контроля качества лекарственных средств: Учебное пособие, 2019 г. 8. Баранкина Т. А. Контроль качества экстемпоральных лекарственных форм: учебное пособие, 2020 г. – 60 с. 9. Струсовская О. Г., Покровская Ю. С., Ярковой М. А. Подготовка к практическим занятиям по частной фармацевтической технологии. В 2 ч. Ч 1: методическое пособие для студентов фармацевтического факультета, обучающихся по специальности 33.05.01 «Фармация», 2023 г. – 249-256 с. 10.Куприянова Н. П., Миняева О. А. Сборник учебных прописей, контрольных вопросов и ситуационных задач к лабораторным занятиям по фармацевтической технологии, 2022г. – 145-152 с. 11.Саушкина А. С. Способы расчета в фармацевтическом анализе, 2021 г. – 57-87 с. 19 12.Туровский А. В., Бузлама А. В., Дзюба В. Ф., Николаевский В. А., Емельянова Л. М.Общая рецептура: Учебное пособие для вузов, 2024 г. – 112-138 с. 20
