В развитии мужской половой системы особую роль играют гонады (яички), т. к. их формирование в дальнейшем приводит к образованию всех остальных органов. Гонады образованы четырьмя основными тканевыми компонентами: половыми клетками, эпителиальными клетками (производные целомического эпителия), стромальными элементами (производные мезенхимы), эндокринными интерстициальными клетками (производные мезенхимы). В процессе развития гонад половые клетки обособляются раньше всех остальных тканевых компонентов. Первичные половые клетки (ППК), или гоноциты, имеют внегонадное происхождение. Показано, что ППК человека обособляются в эпибласте (т. е. в клеточном материале собственно зародыша), а их локализация во внезародышевых структурах (энтодерма и мезодерма желточного мешка) вторична. Гоноциты обособляются еще до полного формирования зародышевых листков, не принадлежат ни одному из них, а являются потомками эмбриональных тотипотентных клеток, лишь присутствуя в данный момент в составе того или иного зародышевого листка. Гоноциты это крупные клетки (12—20 мкм) круглой или неправильно округлой формы, имеют центрально расположенное светлое ядро с хорошо заметными ядрышками. В цитоплазме ППК выявляется высокая активность щелочной фосфатазы (главный гистохимический маркер ППК), а также ШИК-позитивные гранулы гликогена. Электронно-микроскопически в гоноцитах выявлены многочисленные ядерные поры, тонкодисперсный хроматин, низкая электронная плотность цитоплазмы, умеренно развитая гранулярная эндоплазматическая сеть (ГЭС), комплекс Гольджи, много свободных рибосом и полисом, сферические митохондрии с пластинчатыми кристами, лизосомоподобные везикулы и элементы цитоскелета. Клеточная мембрана образует единичные микроворсинки, ламеллоподии с филоподиями. В ГЭС ППК выявлен иммунореактивный ламинин (главный гликопротеин базальных мембран), секреция которого первичными половыми клетками может играть важную роль в их адгезивных взаимодействиях. У человека первичные половые клетки впервые обнаруживаются у эмбриона на 14 - 15 сут. развития (начало второй фазы гаструляции) в краниальной зоне зародышевого щитка в области первичного узелка, а также в стенке желточного пузырька. В результате перемещений клеточного материал во время второй фазы гаструляции ППК пассивно переносятся в задние отделы зародышевого диска, а оттуда — в материал мезодермы. Те ППК, которые находились в стенке желточного пузырька, к 20-м суткам эмбриогенеза оказываются в составе кровяных островков желточного мешка, но большая часть — в составе внезародышевой энтодермы желточного мешка, в области граничащей с местом выхода аллантоиса. ППК человека мигрируют из желточной энтодермы в закладки гонад через мезенхиму желточного мешка, задней кишки и дорсальной брыжейки. Начинается эта миграция после 25-х суток развития. Миграция ППК у человека происходит, в основном, по интерстициальному типу. Движутся гоноциты активно, вероятно, с помощью контактного ориентирования, образуя филоподии. Было показано, что ППК человека во время миграции образуют тонковолокнистый слой толщиной 30 нм, связывающий сам гоноцит с участками специфических макромолекул внеклеточного матрикса (в т. ч. с фибронектином) и играющий важную роль в процессах миграции и рекогносцировки. Существуют данные, что на этапе, когда гоноциты покидают стенку желточного мешка, у зародышей человека на 25-27-е сутки развития некоторые ППК попадают в кровоток, пассивно разносятся с кровью по телу зародыша, но затем выходят путем диапедеза из сосудов в области зачатка гонады и продолжают миграцию к этому зачатку. Одно из объяснений миграции ППК к эмбриональной гонаде состоит в том, что последняя выделяет хемотаксическое вещество, являющееся аттрактантом для гоноцитов. С 28-30-х суток развития у зародыша человека первичные половые клетки достигают закладок гонад и внедряются в их целомический эпителий. В процессе миграции гоноциты делятся митозом, и к моменту заселения ими гонад их численность резко возрастает. Развитие. Закладки гонад у зародыша человека появляются на 28-30-е сутки развития в ходе разрастания целомического эпителия на медиовентральной поверхности первичной почки. Формируются так называемые половые валики. Сначала они образованы только за счет утолщения эпителия, который приобретает ложномногорядную структуру. В этот же период в закладку гонады начинают вселяться ППК, завершающие здесь свою миграцию (рис. 18.1). Внедряясь в пласт целомического эпителия со стороны подлежащей мезенхимы, ППК лизируют участки его базальной мембраны, в результате чего последняя теряет свою целостность. Клетки целомического эпителия зачатков гонад осуществляют активную секрецию, а гоноциты активно поглащают данный секрет. Очевидно, для дальнейшего нормального развития ППК необходимо воздействие эпителиальных клеток формирующейся гонады. После контакта с целомическим эпителием происходит гетерохроматизация второй Х-хромосомы в ППК зародышей женского пола. Вскоре после попадания в гонаду гоноциты теряют гранулы гликогена, а в дальнейшем снижается активность щелочной фосфатазы в их цитоплазме. Все эти факты говорят о влиянии клеток целомического эпителия гонады на дальнейшую судьбу гоноцитов. С 33-35-х суток развития начинается формирование первичных половых тяжей - участков целомического эпителия, врастающих в подлежащую мезенхиму. При этом происходит увеличение объема гонад: они начинают выступать в целомическую полость и к началу 6-й недели обособляются в виде отдельных органов, оставаясь при этом связанными с первичными почками. Гоноциты вместе с окружающими их эпителиальными клетками пассивно переносятся в состав первичных половых тяжей. В это же время в первичной почке часть клеток расселяется в направлении первичных половых тяжей гонады. К концу 5-й - началу 6-й недели у зародыша происходит частичное разрушение базальной мембраны первичных половых тяжей, эпителиальные клетки контактируют с клетками мезонефротического происхождения. Формируется так называемая эмбриональная гонадная бластема, в состав которой входят гоноциты, клетки целомического эпителия, клетки мезонефрального происхождения, собственно мезенхимные клетки. Вплоть до начала 7-й недели эмбриогенеза гонада человека морфологически не дифференцирована по полу. Поэтому данный начальный период развития гонад получил название периода, или стадии, индифферентной гонады. 2 Вопрос На 7-й неделе внутриутробного развития человека начинается морфологическая дифференцировка пола гонад. Мужская гонада дифференцируется раньше женской, поэтому, если у 7-8-недельного зародыша гонада организована по типу индифферентной, значит, это будущий яичник. У эмбрионального семенника на 7-й неделе первичные половые тяжи начинают преобразовываться в закладки извитых семенных канальцев вторичные половые тяжи (рис. 18.2). Под воздействием сигнала, закодированного в Ухромосоме, начинается дифференцировка клеток Сертоли, что проявляется в формировании вторичных половых тяжей. Появление клеток Сертоли приводит к дифференцировке клеток Лейдига, гоноциты превращаются в сперматогонии, мезенхимные клетки формируют характерную для семенника строму, под воздействием гормонов Фетальных семенников происходит регрессия парамезонефральных (мюллеровых) протоков и развитие мужских половых - мезонефральных (вольфовых) протоков и наружных гениталий. Гипотетический фактор, детерминирующий развитие гонад по мужскому типу, назван TDF (testis determining factor). Начались поиски претендента на его роль. В 80-е годы считалось что роль TDF выполняет специфический мужской антиген гистосовместимости, названный НҮ-антиген. Но впоследствии оказалось, что структурный ген НҮ-антигена у человека локализован на хромосоме 6, а на Y-хромосоме - лишь гены, контролирующие экспрессию. В начале 90-х годов был обнаружен ген, который соответствовал требованиям TDF: локализован на коротком плече Y-хромосомы, гомологичные ему последовательности отсутствуют на Х-хромосоме и на аутосомах. Ген этот был назван SRY (sex determining region Y). Была предложена каскадная гипотеза детерминации пола. Согласно гипотезе, ген SRY ВЫКЛЮЧАЕТ экспрессию аутосомного Z-гена, кодирующего протеин, который ингибирует экспрессию генов, отвечающих за дифференцировку гонад по мужскому типу. Подавление экспрессии Zгена индуцирует экспрессию мужских специфических генов.( SRY ген выключает Z-ген (локализован в аутосоме), который кодирует белок, останавливающий развитие организма по мужскому типу. Подавление Z-гена стимулирует экспрессию мужских специфических генов.). Однако ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ экспрессии гена SRY предполагает необходимость регуляции данных процессов продуктами других генов. Было показано, что в детерминации пола кроме гена SRY участвуют: ген WT1 (локализован на хромосоме 11,); ген SF1 (стероидогенный фактор 1, находится на хромосоме 9); ген SOX9 (локализован на хромосоме 17,), ген MIS (mullerian inhibiting substance). Экспрессия SRY-гена влияет на дифференцировку клеток Сертоли и начало экспрессии в них гена MIS. Первое событие приводит к формированию в гонаде вторичных половых тяжей (закладок извитых семенных канальцев), второе влияет на регрессию мюллеровых протоков. Начало дифференцировки клеток Сертоли вызывает дифференцировку клеток Лейдига в интерстиции. Эмбриональные клетки Лейдига начинают продуцировать тестостерон, который действует на вольфовы протоки. Тестостерон блокирует систему лизосом, вольфовы протоки сохраняются и начинают формировать систему мужских половых протоков (рис. 18.3). При этом часть канальцев мезонефроса преобразуется в выносящие канальцы, а тот участок мезонефроса, в который они впадают, многократно сильно изгибаясь, становится протоком придатка. Дистальнее протока придатка вольфов проток покрывается слоями гладких миоцитов мезенхимного происхождения и становится семявыносящим протоком. Недалеко от места впадения в мочеполовой синус в стенках семявыносящих протоков формируются небольшие расширения, развивающиеся впоследствии в семенные пузырьки. Участок вольфова протока между семенными пузырьками и местом впадения в мочеполовой синус (в дальнейшем - в мочеиспускательный канал) преобразуется в семяизвергающий проток. Развитие мужской гонады после ее половой дифференцировки продолжается следующим образом. Между вторичными половыми тяжами и поверхностным эпителием гонады формируется белочная оболочка, отделяя эти структуры друг от друга. В дальнейшем имеет место преобладающее развитие мозгового вещества гонады, которое формируется за счет разрастания вторичных половых тяжей. На третьем месяце эмбриогенеза гоноциты в тяжах становятся сперматогониями, сами тяжи отчетливо обособляются, образуя хорошо различимые извитые семенные канальцы. Считается, что фактором трансформации гоноцитов в сперматогонии А, а также ингибирующим мейоз фактором является антимюллеров гормон. С 3-го месяца у плода в интерстициальной ткани между закладками канальцев начинают дифференцироваться эндокриноциты. Имеются данные, что с 20-22-й недели начинает появляться просвет в некоторых семенных канальцах. До рождения преобладающими клеточными элементами являются эмбриональные сустентоциты, а половых клеток (сперматогоний) немного. К концу 3-го месяца внутриутробного развития заканчивается миграция яичек к малому тазу. Опускание яичек в мошонку происходит между шестым и восьмым месяцем развития. Опускаясь в каудальном направлении, яичко движется под брюшиной и проходит в мошонку, оказываясь частично покрытым этой брюшиной (задняя стенка processus vaginalis). Вместе с яичком перемещаются и связанные с ним структуры мезонефрального происхождения (придаток яичка и семявыносящий проток). Семенники остаются в мошонке, а канал, соединяющий processus vaginalis в мошонке с брюшной полостью, закрывается вскоре после рождения. Яичко оказывается внутри замкнутой полости, выстланной серозной оболочкой. К моменту рождения вес яичка достигает 0,8г орган имеет дольчатое строение, богато васкуляризован. Извитые семенные канальцы в большинстве не имеют просвета, их диаметр составляет 60-80 мкм. В составе стенок канальцев по-прежнему преобладают клетки Сертоли, образующие многорядную структуру: на поперечном срезе канальца их насчитывается 20-24. Среди клеток Сертоли располагаются единичные сперматогонии типа А. До 4 лет жизни канальцы сохраняют свое строение без существенных изменений. Ко 2 году жизни между извитыми канальцами исчезают интерстицильные клетки Лейдига. Начиная с 4 лет жизни во всех канальцах формируются просветы. Количество клеток Сертоли на поперечном срезе канальца уменьшается. От 4 до 9 лет происходит удлинение извитых семенных канальцев, некоторое увеличение их диаметра, появление их в стенке сперматогоний типа В и отдельных сперматоцитов. После 9 лет жизни, возникает прогрессивное утолщение канальцев (к 15 годам их диаметр достигает 150 мкм), исчезает многорядность и быстро начинается окончательная дифференцировка клеток Сертоли. Считается, что пусковым механизмом начала полового созревания может служить недавно описанный гормон - лептин. Повышение его активности соответствует по времени появлению в крови тестостерона, продуцируемого вновь сформировавшимися к этому времени интерстициальными клетками Лейдига. Тестостерон оказывают влияние на нормальный ход сперматогенеза, на развитие и функционирование половых протоков и добавочных желез мужской половой системы. Действие тестостерона на клетки Сертоли повышает выработку последними андрогенсвязывающего белка. Дигидротестостерон необходим для формирования наружных половых органов (мошонки, полового члена), он же вызывает анаболический эффект.