МЕДИЦИНСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ ХБМО-01-20 Пахомова М.Д., Бычек И.А., Турба Д.А., Годунова И.С. Медицинская микробиология раздел микробиологии, изучающий патогенные и условно-патогенные микроорганизмы, их морфологию, биологические и генетические характеристики, разрабатывает специфические методы диагностики и лечения инфекционных заболеваний Медицинская микробиология делится на: Общую (по уровню исследования) Частную (по объекту исследования) ИНФЕКТОЛОГИЯ – учение о свойствах микробов, позволяющих им существовать в макроорганизме и оказывать на него патогенное воздействие, а также учение о защитно-приспособительных реакциях макроорганизма, препятствующих болезнетворному воздействию микробов на него. ИНФЕКЦИЯ – комплекс приспособительных реакций макроорганизма в ответ на внедрение и размножение в нем патогенных микроорганизмов. ВХОДНЫЕ ВОРОТА ИНФЕКЦИИ слизистые оболочки дыхательных путей стенки кровеносных и лимфатических сосудов слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта слизистые оболочки мочеполовых путей кожные покровы СТАДИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА 1 ПЕРВАЯ СТАДИЯ Проникновение микроба в макроорганизм 2 ВТОРАЯ СТАДИЯ Адгезия и колонизация – горизонтальное заселение в месте входных ворот инфекций 3 ТРЕТЬЯ СТАДИЯ Диссеминация – распространение микробов за пределы первичного очага внедрения и колонизации микробов 4 ЧЕТВЕРТАЯ СТАДИЯ Мобилизация защитных факторов макроорганизма 5 ПЯТАЯ СТАДИЯ Окончание и исходы инфекционного процесса ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИЗНАК ФОРМА ИНФЕКЦИИ Природа возбудителя Бактериальная, вирусная, грибковая, прионная, протозойная В зависимости от источника заражения Экзогенная, эндогенная, аутоинфекция По механизму передачи инфекции Фекально-оральный, аэрозольный, трансмиссивный, контактный По числу возбудителей Моноинфекция, смешанная инфекция: синергисты, антагонисты индифферентные Локализация возбудителя в организме хозяина Местная, общая, бактериемия, вирусемия, фунгемия, септицемия, септикопиемия, нейропробазия, токсикосептический шок ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИЗНАК ФОРМА ИНФЕКЦИИ Продолжительность взаимодействия возбудителя с макроорганизмом Острая, хроническая, микробоносительство По источнику инфекции Антропонозные, зоонозные, сапронозные По клиническим проявлениям Манифестная, стертая, атипичная, скрытая По характеру распространенности Спорадические, эндемические, эпидемические, пандемические Спорадические инфекции происходят в единичных случаях Эндемические регистрируются на строго определенных территориях, тесно связаны с ареалом обитания животныхпереносчиков ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ – крайняя форма инфекционного процесса, клинически проявляющиеся нарушения нормальной жизнедеятельности человека вследствие повреждений, вызванных патогеном Все инфекционные болезни характеризуются – специфичностью, иммуностью, контагиозностью и цикличностью 7 ОСОБЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОНТАГИОЗНОСТЬ Способность возбудителя инфекционных болезней передаваться от зараженного макроорганизма к здоровому СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИММУНОСТЬ ЦИКЛИЧНОСТЬ Каждое инфекционное заболевание имеет своего специфического возбудителя После перенесенного инфекционного заболевания формируется специфический иммунитет Смена периодов болезни, строго следующих друг за другом Индекс контагиозности – среднее число заболевших из каждых 100 индивидуумов, тем или иным путём соприкасавшихся с больными. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА Входные ворота Количество СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА СОСТОЯНИЕ ВОЗБУДИТЕЛЯ СОСТОЯНИЕ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ Иммунная система Детоксикация Регенерация ВОЗБУДИТЕЛИ ИНФЕКЦИЙ ЭВОЛЮЦИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ ИСТИННЫЕ САПРОФИТЫ микроорганизмы, питающиеся распадающимися органическими веществами КОММЕНСАЛЫ микроорганизмы, живущие в тесной взаимосвязи с макроорганизмом, не причиняя ему при этом ни вреда, ни пользы МУТУАЛИСТЫ оба вида извлекают выгоду из взаимосвязи ПАРАЗИТЫ микроорганизм, живущий за счет макроорганизма МИКРООРГАНИЗМЫ ДЕЛЯТСЯ НА УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫЕ НЕПАТОГЕННЫЕ (Lactobacillus, Bifidobacterium) Микроорганизмы, никогда не вызывающие инфекционный процесс (Staphylococcus, Streptococcus, Candida, Adenoviridae) Вызывают развитие инфекционного процесса только при определенных условиях ПАТОГЕННЫЕ (Vibrio cholerae, Salmonella, Rickettsia) Возбудители инфекционных болезней человека, животных и растений ПАТОГЕННЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ Облигатные внутриклеточные паразиты удовлетворяют свои пищевые потребности только в условиях внутриклеточного существования Факультативные внутриклеточные паразиты способны существовать как внутри, так и вне клетки Облигатные внеклеточные паразиты не проникают внутрь клетки, а прикрепляются к ее поверхности и распространяются по межклеточным пространствам ДРОЖЖЕПОДОБНЫЕ ГРИБЫ CANDIDA ABLICANS, ФАКУЛЬТАТИВНЫЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАРАЗИТЫ, ПОД МИКРОСКОПОМ Патогенные микробы характеризуются патогенностью и вирулентностью ПАТОГЕННОСТЬ – потенциальная способность микробов вызывать инфекционный процесс, т. е. проникать в макроорганизм определенного вида хозяина, размножаться в нем, вызывать развитие ответных реакций со стороны макроорганизма. ВИРУЛЕНТНОСТЬ – степень патогенности определенного штамма микроорганизма. Измеряют в: Патогенность характеризует лишь потенциальную способность микроба вызывать инфекционный процесс. Инфицирующая доза ID – это минимальное количество живых микробов, способное вызвать инфекционное заболевание у определенного количества (%) животных, взятых в опыт. (ID100) Летальная доза DL – наименьшее количество живого возбудителя, вызывающее в определенный срок гибель конкретного количества (%) животных, взятых в опыт. (DCL, DLM, LD50) 1 2 3 4 Факторы адгезии и колонизации Факторы инвазии Факторы агрессии Факторы патогенности с токсической функцией ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ - отдельные молекулы или молекулярные комплексы, обусловливающие способность микробов вызывать инфекционный процесс АДГЕЗИЯ – НАЧАЛЬНЫЙ ЭТАП ЛЮБОГО ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА ВИДЫ АДГЕЗИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕХАНИЗМА НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ Обусловлена электростатическими взаимодействиями, гидрофобными взаимодействиями, силами Ван-дер-Ваальса, броуновским движением Обусловлена лигандрецепторными взаимодействиями Характерна только для живых клеток АДГЕЗИНЫ ОБЕСПЕЧИВАЮТ ПРИКРЕПЛЕНИЕ ПАТОГЕНОВ РЕЦЕПТОРЫ – ПОЛИСАХАРИДЫ, ГЛИКОПРОТЕИНЫ, ПРОТЕОГЛИКАНЫ МЕМБРАН, БЕЛКИ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАКТРИСА НЕФИМБРАЛЬНЫЕ ФИМБРАЛЬНЫЕ Белки, входящие в состав специализированных органелл – фимбрий. Характерны для Гр(-) бактерий АДГЕЗИНЫ БАКТЕРИЙ КАПСУЛЬНЫЕ Полисахариды и полипептиды капсул бактерий Белки, тейхоевые кислоты и липотейхоевые кислоты клеточных стенок Гр(+) бактерий, ЛПС наружных мембран Гр(-) бактерий ТИПЫ ФИМБРИЙ ФИМБРИИ I ТИПА ПОЛОВЫЕ ФИМБРИИ ФИМБРИИ I ИЛИ ОБЩЕГО ТИПА – фимбрии, чья основная функция – адгезия. Основной рецептор – олигоманнозиды. Придают бактериям гидрофобность. Состоят только из адгезинов. ПОЛОВЫЕ ФИМБРИИ – обеспечивают конъюгацию — передачу части генетического материала от донорской клетки к реципиентной. У некоторых фимбрий этого типа имеются включения адгезинов FIMH-FIMC ФИМБРИИ I ТИПА FimH – адгезин, состоящий из двух доменов FimHL и FimHP FimHL – N-концевой домен, соединяющийся с α – D-маннозой уроплакина FimA – основной мономер фимбрии ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ FIMHL И FINHP ОПРЕДЕЛЯЕТ ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФИМБРИИ ТИПЫ ФИМБРИЙ МОДЕЛЬ СОКРАЩЕНИЯ ФИБМРИИ IV ТИПА ФИМБРИИ II ТИПА схожи с фимбриями I типа, однако не вызывают агглютинацию эритроцитов и не образуют биопленки. Антигенно близки к фимбриям I типа ФИМБРИИ IV ТИПА способны сокращаться после прикрепления к субстрату, обеспечивая передвижение сквозь полужидкую среду на поверхностях слизистых оболочек Основной мономер фимбрий IV типа - PilA ВИРУСНЫЕ АДГЕЗИНЫ ВИРУС АДГЕЗИН РЕЦЕПТОР Вирус гриппа человеческий Гемагглютинин Сиаловые кислоты, соединенные с галактозой α-2,6 Вирус гриппа птичий Гемагглютинин Сиаловые кислоты, соединенные с галактозой α-2,3 ВИЧ gp120 CD4 T-хелперов SARS-Cov-2 S-белок АПФ2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) Вирус ЭпштейнаБарр gp350 CD21 B-клеток ПРЕФУЗИОННАЯ КОНФОРМАЦИЯ S-БЕЛКА SARS-COV-2 ИНВАЗИНЫ ИНВАЗИВНОСТЬ - то способность патогенных бактерий проникать во внутреннюю среду организма через слизистые и соединительнотканные барьеры. Осуществляется за счет инвазинов ИНФАЗИНЫ, РАЗРУШАЮЩИЕ СОЕДИНИТУЛЬНУЮ ТКАНЬ: ГИАЛУРОНИДАЗЫ – группа ферментов, способные расщеплять кислые мукополисахариды (в т.ч. гиалуроновую кислоту). Характерны для Streptomyces, Clostridioides КОЛЛАГЕНАЗЫ - это ферменты, которые разрушают пептидные связи в коллагене. Характерны для Clostridioides ФИБРИНОЛИЗИН – фермент, активирующий плазминоген, что приводит к растворению фибринового сгустка НЕЙРАМИНИДАЗА – это экзосиалидаза, расщепляющая α-кетозидную связь между терминальным остатком сиаловой кислоты и следующим моносахаридным остатком. НЕЙРАМИНИДАЗА ВИРУСА ГРИППА ЧЕЛОВЕКА АГРЕССИНЫ АГРЕССИЯ – СПОСОБНОСТЬ ПОДАВЛЯТЬ НЕСПЕЦИФИЧЕСКУЮ И ИМУННУЮ ЗАЩИТУ ОРГАНИЗМА Капсула – слизистое образование толщиной более 0,2 мкм. Состав: полисахариды и полипептиды. За счет капсулы бактерии уклоняются от фагоцитрования и не восприимчивы к комплексам гистосовместимости и антителам. ПРОТЕАЗЫ – ферменты, расщепляющие антитела (lgA1протеаза N.gonorrhoeae) ЛЕЦИТИНАЗА – ферменты из группы липаз, расщепляющий лецитины на фосфохолины и диглицериды., тем самым разрушая мембраны клеток N.GONORRHOEAE ПОД МИКРОСКОПОМ ТОКСИНЫ Токсины – ядовитые вещества белкового происхождения, образуемые некоторыми микроорганизмами, растениями и животными ДИФТЕРИЙНЫЙ ТОКСИН Классификация бактериальных токсинов по механизму действия: ПОРООБРАЗУЮЩИЕ ТОКСИНЫ ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА ТОКСИНЫ, ГЕНЕРИРУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ ВТОРИЧНЫХ МЕССЕНДЖЕРОВ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЕ ТОКСИНЫ СУПЕРАНТИГЕНЫ ТОКСИН СИБИРСКОЙ ЯЗВЫ ПОРООБРАЗУЮЩИЕ ТОКСИНЫ МЕХАНИЗМ 1 Связывание токсина с белковым и/или липидным рецептором 2 Накопление молекул токсина на поверхности мембраны 3 Олигомеризация с последующим образованием поры Фрагмент эритроцита кролика, лизированный альфа-токсином S. aureus На поверхности мембраны наблюдаются многочисленные кольцеобразные структуры размером 10 нм Изолированные гексамеры альфа-токсина S. aureus в растворе детергента ТОКСИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКА МИШЕНИ ФАКТОРЫ ЭЛОНГАЦИИ ТРАНСЛЯЦИИ РИБОСОМАЛЬНАЯ РНК Дифтерийный токсин обладает АДФ-рибозилтрансферазной активностью. Токсин модифицирует EF2 – фактор элонгации 2, подавляя элонгацию трансляции. Структурная формула АДФ-рибозы ТОКСИНЫ, ГЕНЕРИРУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ ВТОРИЧНЫХ МЕССЕНДЖЕРОВ Бактериальные токсины также могут активировать вторичные посредники, способные в большой степени усиливать и искажать клеточную реакцию на внеклеточные сигналы. Основные этапы действия цитотоксического некротического фактора СNF на Rho-белок: Цитотоксический некротический фактор CNF деаминирует глутаминовый остаток Rho в положении 64 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО НЕКРОТИЧЕСКОГО ФАКТОРА CNF НА RHO-БЕЛОК Гидролиз ГТФ блокируется, что приводит к непрерывной активации эффектора Действие CNF на клетки HEp-2 А. HEp-2 клетки В. HEp-2 зараженные токсином БОТУЛОТОКСИН ПРИМЕНЯЮТ В СОВРЕМЕННОЙ ЭСТЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ ДЛЯ предотвращения развития грубых рубцов при ранениях лица и после операций на лице и голове ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЕ ТОКСИНЫ – ТОКСИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, Т.Е. РАСЩЕПЛЯЮЩИЕ ПЕПТИДНЫЕ СВЯЗИ В БЕЛКАХ. улучшения приживаемости кожномышечных лоскутов и снижения риска грубого рубцевания при ожогах терапии некоторых заболеваний (синдром Люси Фрей, патологическое слезотечение) Ботулотоксин расщепляет белки регулирующие высвобождение ацетилхолина АКТИВАТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА – СУПЕРАНТИГЕНЫ Суперантигены связывают главный комплекс гистосовместимости II и Тклетку, имитируя таким образом узнавание антигена Т-клеточным рецептором Действие суперантигенов приводит к массовому высвобождению интерлейкинов (1, 2 и 6 типов), интерферона, факторов некроза опухолей (альфа и бета) и др. До 20 % всех т-клеток может быть активировано суперантигенами Совместно эти цитокины вызывают гипотензию, высокую температуру и диффузные эритематозные высыпания ТОКСИН-АНТИТОКСИНОВЫЕ СИСТЕМЫ – НАБОР ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИЙ ТОКСИН И АНТИТОКСИН. ТОКСИН – белок, подавляющий рост клеток АНТИТОКСИН – белок или РНК, регулирующий активность токсина. Нестабильный, легко разрушается в отсутствии токсина. ТАС может быть локализован на одной плазмиде (плазмиды передаются горизонтальным и вертикальным переносом) и в хромасомах ПЕРСИСТЕНЦИЯ Персистентность - способность части клеток генетически гомогенной популяции входить, в стрессовых ситуациях, в метаболически неактивное состояние, позволяющее им выжить в данных неблагоприятных условиях МЕХАНИЗМ ПЕРСИСТЕНЦИИ БАКТЕРИЙ (p)ppGpp – вторичный мессенджер Lon-протеаза, ClpXP, ClpAP – ферменты способные гидролизовать пептидные связи МИКРОФЛОРА ЧЕЛОВЕКА – совокупность множества микробиоценозов, характеризующихся определенным составом и занимающих тот или иной биотоп. ВИДЫ МИКРОФЛОРЫ Транзиторная микрофлора - микробы, случайно попавшие в организм, не имеющие приспособлений для выживания в нем. Резидентная микрофлора - микробы постоянно живущие, приспособившиеся к существованию в определенных областях организма, преимущественно полезные для него. Условно-патогенные, способные вызвать заболевание при ослаблении сопротивляемости организма, при нарушении нормальной микрофлоры. ФОРМИРОВАНИЕ МИКРОФЛОРЫ ЧЕЛОВЕКА В течение внутриутробного периода организм развивается в стерильных условиях полости матки, и его первичное обсеменение происходит при прохождении через родовые пути и в первые сутки при контакте с окружающей средой. В случае рождения посредством кесарева сечения состав микробов, колонизирующих организм новорождённого, существенно иной. ОСНОВНЫЕ БИОТОПЫ ЧЕЛОВЕКА Кожа Полость рта Дыхательные пути ЖКТ Мочеполовая система Конъюктива глаз МИКРОФЛОРА КОЖИ Сальный секрет кожи имеет низкие значения рН и оказывает бактерицидное воздействие. Поэтому основными микроорганизмами, населяющими кожные покровы являются: Staphylococcus epidermidis, микрококки, сардины, аэробные и анаэробные дифтероиды. ОСНОВНЫЕ ЗОНЫ КОЛОНИЗАЦИИ эпидермис кожные железы верхние отделы волосяных фолликулов. МИКРОФЛОРА ПОЛОСТИ РТА Слюна, механически смывает бактерии и содержит антимикробные вещества, например, лизоцим. КОККОВИДНАЯ БАКТЕРИЯ VEILLONELLA MAGNA ПОД МИКРОСКОПОМ. РОД VEILLОNELLA – ПРЕДСТАВИТЕЛИ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ ПОЛОСТИ РТА 1 АУТОХТОННАЯ МИКРОФЛОРА (характерна для данной области) - резидентные, транзиторные и комменсалы (из кожи, ЖКТ) 2 АЛЛОХТОННАЯ МИКРОФЛОРА представлена микробами, присущими другим областям (из кишечника или носоглотки) МИКРОФЛОРА ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Верхние отделы дыхательных путей несут высокую микробную нагрузку — они анатомически приспособлены дли осаждения бактерий из вдыхаемого воздуха. Микроорганизмы, содержащиеся во вдыхаемом воздухе, большей частью погибают в полости носа. Трахея и бронхи свободны от постоянной микрофлоры. МИКРОФЛОРА ЖКТ МИКРОФЛОРА ЖЕЛУДКА БЕДНА ИЗ-ЗА ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА, МИКРОФЛОРА ТОНКОЙ КИШКИ ТАКЖЕ НЕБОГАТА ИЗ-ЗА ЩЕЛОЧНОГО PH И ПИЩЕВАРИТЕЛЬНО ФЕРМЕНТА. МИКРОФЛОРА ТОЛСТОЙ КИШКИ НАИБОЛЕЕ ОБИЛЬНА ПО КОЛИЧЕСТВУ МИКРОБОВ Lactobacillus johnsonii Escherichia coli Превращают лактозу в молочную кислоту Вырабатывают витамины B и K, выполняют защитную функцию Bifidobacterium longum Ингибируют рост патогенных бактерий, выполняют роль иммуномодуляторов МИКРОФЛОРА МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Верхние отделы мочевыводящих путей обычно стерильны. В нижних отделах доминируют Staphylococcus epidermidis. В наружных отделах доминирует Mycobacterium smegmatis. У новорожденных микрофлора влагалища состоит преимущественно из молочнокислых бактерий и до периода полового созревания непостоянна. ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ПАЛОЧКОВИДНЫЕ БАКТЕРИИ MYCOBACTERIUM SMEGMATIS ПАЛОЧКА ДОДЕРЛЕЙНА У ВЗРОСЛЫХ ОСОБЕЙ ПРЕПЯТСТВУЕТ РАЗМНОЖЕНИЮ ДРУГИХ МИКРОБОВ МИКРОФЛОРА КОНЪЮКТИВЫ ГЛАЗА Микрофлора конъюнктивы глаза, благодаря бактерицидному действию лизоцима очень бедна. В небольшом количестве встречаются Corynebacterium xerosis, стафилококки ФУНКЦИИ МИКРОФЛОРЫ Дисбактериоз - это нарушение количественного и качественного состава нормальной микрофлоры. ПРИЧИНЫ ДИСБАКТЕРИОЗА кишечные заболевания заболевания иной локализации длительное применение антибиотиков и антисептиков, которые угнетают развитие одних видов микробов и не влияют на другие снижение иммунитета, вызванное облучением, лечением иммунодепрессантами. МИКРОФЛОРА ЧЕЛОВЕКА В ПАТОЛОГИИ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДИСБАКТЕРИОЗА Для предотвращения и устранения дисбактериоза применяется бактериотерапия с помощью биологических бактериальных препаратов ББП (пробиотики, эубиотики). ББП содержат живые культуры бактерий КОЛИБАКТЕРИН БИФИДУМБАКТЕРИН БИФИКОЛ ЛАКТОБАКТЕРИН ПРОБИОТИКИ СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1) Dal Peraro M., Van Der Goot F. G. Pore-forming toxins: ancient, but never really out of fashion //Nature reviews microbiology. – 2016. – Т. 14. – №. 2. – С. 77-92. 2) Schmitt C. K., Meysick K. C., O'Brien A. D. Bacterial toxins: friends or foes? //Emerging infectious diseases. – 1999. – Т. 5. – №. 2. – С. 224. 3) Супотницкий М. В. Бактериальные токсины. Их природа, механизмы действия, возможности конструирования гибридных и 6 модифицированных токсинов //БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. – 2011. – №. 1 (41). 4) Orman M. A., Brynildsen M. P. Inhibition of stationary phase respiration impairs persister formation in E. coli //Nature communications. – 2015. – Т. 6. – №. 1. – С. 1-13. 5) Maisonneuve E., Gerdes K. Molecular mechanisms underlying bacterial persisters //Cell. – 2014. – Т. 157. – №. 3. – С. 539-548. 6) Андрюков Б. Г., Ляпун И. Н. Молекулярные механизмы персистенции бактерий //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2020. – Т. 97. – №. 3. – С. 271-279. 7) Андрюков Б. Г. и др. Бактериальные токсин-антитоксиновые системы и новые стратегии создания антибактериальных препаратов //Антибиотики и химиотерапия. – 2018. – Т. 63. – №. 3-4. 8) Knust Z., Schmidt G. Cytotoxic Necrotizing Factors (CNFs)− a growing toxin family //Toxins. – 2010. – Т. 2. – №. 1. – С. 116-127. 9) Артеменко А. Р. и др. Механизм действия ботулинического токсина типа А //Пластическая хирургия и косметология. – 2010. – Т. 1. – С. 80-91. 10) Guarner F and Malagelada JR. Gut flora in health and disease.//The Lancet. - Vol. 361. - Issue 9356. - 2003. - P. 512—519. 11) Степанова Т.Ю., Тимофеева А.В. Микробиом ротовой полости человека // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5. 12) Lengeler J.W., Drews G., Schlegel H.G. Biologi of the Ptokaryotes.// Thieme Stuttgart New York 2005. - Issue 2. - P. 496. ПРИЛОЖЕНИЯ ОСНОВНЫЕ ВИДЫ МИКРООРГАНИЗМОВ МИКРОФЛОРЫ
