Варфарин – индуцированная коагулопатия Выделяют 3 формы коагулопатий: Аутоиммунные-обусловлены появлением антител (ингибиторов свертывания) к факторам свертывания крови или фосфолипидам. - Часто: коагулопатия иммунного генеза на фоне антифосфолипидного синдрома. Генетические - у некоторых людей нарушена работа генов, отвечающих за синтез коагуляционных факторов. - Из числа коагулопатий наиболее часто встречаются гемофилия и болезнь Виллебранда. Обусловлены нарушением функции печени; применением антикоагулянтов -прямого действия (гепарин, эноксапарин) -непрямого действия (варфарин, дикумарин) недостаточностью всасывания витамина К повышенным потреблением компонентов системы свёртывания крови на фоне ДВСсиндрома. Также могут вызывать коагулопатию - некоторые виды гемотоксичных змеиных ядов; - некоторые виды вирусных геморрагических лихорадок, включая лихорадку денге и шоковый синдром денге; - иногда вызывается лейкемией. Основным коагулологическим тестом, оценивающим терапевтический эффект варфарина, является Международное нормализованное отношение (МНО). Поддержание МНО в интервале от 2,5 до 3,5 обеспечивает антикоагулянтный эффект антагонистов витамина К (АВК) и уменьшает, но полностью не исключает!!!, вероятность геморрагических осложнений, одним из которых является варфарин-индуцированная коагулопатия Варфарин-индуцированная коагулопатия - это редкое, но серьёзное осложнение лечения варфарином, которое развивается после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С (врождённый антикоагулянт, который как прокоагулянтный фактор ингибирует варфарин). Большинство авторов предполагают, что это осложнение как результат дисбаланса между прокоагулянтным и антикоагулянтным звеньями гемостаза. Развиваются тромбозы мелких сосудов с последующими нарушениями трофики тканей. Кожные некрозы на фоне приема антагонистов витамина К часто сочетаются с мутациями в системе гемостаза: - дефицитом протеина С и S, - Лейденовской мутацией, - мутацией гена протромбина, - антифосфолипидным синдромом, - наличием волчаночного антикоагулянта. Дефицит протеина С расценивается как ведущий фактор риска ВИК Встречаемость ВИК поражает от 0,01% до 0,1% пациентов, принимающих антикоагулянт у женщин чаще встречается в перименопаузальном периоде, с ожирением, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА. Повреждения кожи чаще всего локализуются на участках с хорошо выраженной подкожной клетчаткой (грудь, живот, ягодицы, бедра) у мужчин могут вовлекаться и органы малого таза 1) 2) 3) случайное заболевание, требующее изменения схемы проводимой терапии, особенно дополнительное назначение антибиотиков; высокое целевое значение МНО; длительное применение терапии НА Прием НАК Резкое снижение протеина С и VII фактора Уровень факторов IX, X и протромбина не меняется Депрессия протеина С, низкая скорость кровотока Тромботические изменения в микроциркуляторном русле Гиперкоагуляци я • тромбообразо вание в мелких сосудах кожи • формирование Прием АВК некрозов • геморрагичес кие изменения Гистологическое исследование Микроскопия некротизированных участков кожи • тромбозы • повреждение сосудистой стенки • депонирование фибрина в посткапиллярных венулах и мелких сосудах • геморрагический компонент • воспалительные инфильтраты • диффузный некроз дермы, сосочкового слоя, эпидермиса и ПЖК Микроскопия некротизированных участков кожи А. Некроз поверхностной части эпидермиса и капиллярного тромбоза В. Фибриновые отложения в стенке сосуда, связанные с фокальным внутрисосудистым тромбозом и некрозом жира Боль Сухой некроз Отек Буллезная сыпь Подкожны е гематомы Эритематозные или геморрагические элементы сыпи с четкой демаркационной линией Поражение обычно развивается в течение первых 10 сут (с 3-го по 10день) терапии оральными антикоагулянтами и может быть обусловлено большой нагрузочной дозой препарата. С момента появления первых признаков до формирования тяжелого некроза может пройти и 24 ч. Возможно отсроченное начало кожных нежелательных явлений — в срок от 15 дней до 15 лет с момента начала приема препарата Некрозы, либо другие кожные реакции могут развиваться спустя некоторое время (1 мес.) после отмены препарата, особенно если присутствуют врожденные либо приобретенные нарушения системы гемостаза, например, дефицит витамина К. Однако развитие аллергической реакции спустя годы заставляет думать скорее о формировании васкулита. Крайне редко может развиваться так называемый «синдром пурпурной стопы» («purple toe syndrome») или ладоннно-подошвенный синдром у мужчин с атеросклеротическими заболеваниями (A. Karmody и соавт. в 1976 г.), описанный как цианоз пальцев стоп, вызванный микроэмболизацией при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей. Варфарин–индуцированные геморрагии в атероматозные бляшки Холестероловый эмбол Поражение дистального артериального русла нижних конечностей Синие или пурпурные, плотные и болезненные округлые буллы на боковых поверхностях стоп КЛАССИФИКАЦИЯ Геморрагические осложнения, обусловленные приемом варфарина, разделяются на 3 категории (M. Makris 2001 г.): 1. Фатальные массивные кровотечения, непосредственно ставшие причиной смерти больного; 2. Тяжелые кровотечения, представляющие угрозу для жизни больного: - кровоизлияние в головной мозг, ретроперитонеальные, внутриглазные (за исключением кровоизлияния в конъюнктиву); - обширные гематомы мышц с синдромом сдавления; - любые кровотечения, сопровождающиеся артериальной гипотензией, олигурией или снижением более чем на 20 г/л концентрации Hb; - кровотечения, требующие инвазивных манипуляций для их остановки. 3. Небольшие кровотечения: носовые, кожно-геморрагический синдром. Британский комитет по стандартам в гематологии рекомендует соблюдение следующих принципов: 1) НА не должны использоваться, если они не являются наиболее подходящими препаратами для профилактики тромбозов; 2) для каждого пациента лечащим врачом должно быть установлено индивидуальное целевое значение МНО; 3) должен осуществляться оптимальный мониторинг эффективности терапии; 4) после исчезновения показаний терапия АВК должна быть прекращена. При высокой степени риска развития кровотечения (МНО > 7,5) или наличии незначительно выраженного геморрагического синдрома рекомендуется отмена варфарина с назначением витамина К1 (фитоменадиона) – жирорастворимая форма витамина К(конакион). Синтетический отечественный водорастворимый витамин К3 (менадион) – препарат викасол не рекомендуют использовать в связи с его неэффективностью в данной ситуации. Для достижения терапевтического уровня МНО можно использовать витамин К путем внутривенного, подкожного введения или приема per os. Подкожный путь введения наименее эффективен и может вызывать местные воспалительные реакции, поэтому не рекомендован для терапии варфариновой коагулопатии. При внутривенном введении витамина К эффект развивается через 6–12 ч, однако возможны анафилактические реакций особенно при высокой скорости инфузии. Прием препарата per os позволяет снизить МНО до терапевтического уровня только через 24 ч. использовать концентрат протромбинового комплекса (КПК) СЗП для экстренного устранения эффекта антагонистов витамина К при кровотечении или необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства. Во всех случаях эта терапия должна сопровождаться введением препарата витамина К1. Преимущества КПК перед СЗП нет требований к групповой совместимости крови; объем введения небольшой; время приготовления раствора и время введения препарата больному существенно меньше; современные КПК подвергнуты вирусной инактивации и очищены от лейкоцитов, что предупреждает трансмиссионное инфицирование. Для устранения эффекта АВК объем вводимой плазмы должен быть достаточно большим – 30 мл/кг (от 2 до 4 л), что может привести к объемной перегрузке. Гемостатический эффект КПК развивается быстро – через 15 мин после введения за счет высокой концентрации основных факторов свертывания: в 1 мл КПК она в 25–30 раз выше, чем в 1 мл СЗП сти к объемной перегрузке. Через 40 мин после введения препарата КПК отмечена статистически значимая положительная динамика всех показателей свертывающей системы: - снижение МНО c 7,5 ± 2,5 до 1,3 ± 0,5, - укорочение АЧТВ с 71,8 ± 18,2 до 38,6 ± 7,6 с, - увеличение ПИ по Квику с 20,6 ± 6,2 до 67,3 ± 14,5% Анализ показателей коагулограммы до и после терапии СЗП показал, что СЗП обладает слабой терапевтической активностью для устранения варфариновой коагулопатии. Время для подготовки и трансфузии СЗП составляет в среднем 2 ч!!!, тогда как инфузия КПК в дозе 20 МЕ/кг позволяет уже через 15 мин после введения нормализовать все факторы ПК. Таким образом, для устранения варфариновой коагулопатии СЗП в дозе 15 мл/кг целесообразно использовать только при нетяжелых кровотечениях у больных с исходно невысоким уровнем МНО. - Возможно повторное введение СЗП в той же дозе, если этого требует клиническая ситуация, однако для уменьшения одномоментной волемической нагрузки интервал между трансфузиями должен составить 3–4 ч.
