3 Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. - М. Гриф и К, 2013

РОССИЙСКОЙ' ФЕДЕРАЦИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ»
РУКОВОДСТВО
ПО ЭКСПЕРТИЗЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТОМ!
Москва
2013
Предисловие
Редакu,ИО1mblU совет:
доктор меДИЦИНСКIIХ наук, профессор Миронов А.Н.
-
................................................................ 4
председатель;
академик РАМН, профессор Петров В.И.; профессор Меркулов В.А.;
Глава
профессор Бунятян Н.д.; к. фарм. н. Сакаева И.В.; академик РАМН,
1. Доклинические исследования безопасности с целью проведения
клинических исследований и государственной регистрации
профессор Кукес в.г.; академик РАМН, профессор МеДУНИIIЫН Н.В.;
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6
2. Изучение фармакологической безопасности лекарственных
препаратов ................................................................ 24
Глава 3. Общие принципы проведения клинических исследований ........ 44
Глава 4. Составление протокола контролируемого клинического
исслсдования лекарственного препарата (выбор контрольной группы) ..... 58
лекарственных препаратов
академик РАМН, профессор Ершов Ф.И.; член-корр. РАМН,
профессор Лепахин В.к.; профессор Бондарев ВЛ.; к. б. н. Васильев А.Н.
Глава
Редакцио1tная коллегия:
профессор Борисевич И.В.; профессор Журавлева М.В.;
профессор Мовсесянц А.А.; профессор Недогода с.В.;
профессор Прокофьев А.Б.; профессор Романов Б.к.; профессор Саканян Е.И.;
профессор Яворский А.Н.; профессор Сычев Д.А.; д. фарм. н. Ковалева ЕЛ.;
д. м. н. Сюбаев Р.д.; д. м. н. Горячев Д.В.; к. м. н. Озерецковский Н.А.;
к. м. н. Фролов М.Ю.; доцент Коробов Н.В.; к. фарм. н. КаЛШlИчев с.А.;
к. м. н. Комратов А.В.; к. м. н. Ниязов Р.Р.; к. б. н. Супотницкий М.В.
Глава
5.
Статистические принципы про ведения клинических
исследований
Глава
.............................................................. 92
Структура и содержание отчетов о клинических
6.
исследованиях.
Глава
7.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 132
Изучение биоэквивалентности воспроизведенных
лекарственных средств ....................................................
Глава
Рекомендовано Ученым советом ФГБУ "НЦЭСМП,>
г., протокол
NQ 4
Глава
9.
.................... 217
Клинические исследования лекарственных препаратов,
применяемых при сердечной недостаточности
Глава
175
Клинические исследования лекарственных средств,
применяемых для лечения артериальной гипертензии
Минздрава России
20 декабря 2012
8.
10.
............................ 236
Доклинические и клинические исследования
антиаритмических лекарственных препаратов ............................ 250
5
Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том
Гриф и К, 2013. - 328 с.
1. -
Глава
М.:
11.
Клиническое исследование антиаритмических
лекарственных препаратов, при меняемых при фибрилляции
и трепетании предсердиЙ .................................................. 258
Глава
12.
Доклиническая оценка безопасности лекарственных
препаратов, полученных биотехнологическим путем ...................... 268
Настоящий документ IIC можст быть IюJIIIостыо
Глава
ИJIИ частично ВОСIlРОИЗВСi\СII. тнражирован и раСllростраIIСII
в качестве ОфИЦllалыюго I1Зi\аIIИЯ без раЗРСIIIСIIИЯ
13.
Контроль качества, доклинические и клинические
исследования биоаналогичных (биоподобных) лекарственных
ФГБУ (.НЦЭСМП,) МНI13J1рава России
препаратов
Глава
14.
................................................................ 289
Оценка иммуногенности терапевтических белков,
полученных биотехнологическим путем .................................. 304
© Издание
N 978-5-8125-1858-5
ФГБУ (,НUЭСМП,>
Минздрава России,
2013
.1
Предисловие
Редакu,ИО1mblU совет:
доктор меДИЦИНСКIIХ наук, профессор Миронов А.Н.
-
................................................................ 4
председатель;
академик РАМН, профессор Петров В.И.; профессор Меркулов В.А.;
Глава
профессор Бунятян Н.д.; к. фарм. н. Сакаева И.В.; академик РАМН,
1. Доклинические исследования безопасности с целью проведения
клинических исследований и государственной регистрации
профессор Кукес в.г.; академик РАМН, профессор МеДУНИIIЫН Н.В.;
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6
2. Изучение фармакологической безопасности лекарственных
препаратов ................................................................ 24
Глава 3. Общие принципы проведения клинических исследований ........ 44
Глава 4. Составление протокола контролируемого клинического
исслсдования лекарственного препарата (выбор контрольной группы) ..... 58
лекарственных препаратов
академик РАМН, профессор Ершов Ф.И.; член-корр. РАМН,
профессор Лепахин В.к.; профессор Бондарев ВЛ.; к. б. н. Васильев А.Н.
Глава
Редакцио1tная коллегия:
профессор Борисевич И.В.; профессор Журавлева М.В.;
профессор Мовсесянц А.А.; профессор Недогода с.В.;
профессор Прокофьев А.Б.; профессор Романов Б.к.; профессор Саканян Е.И.;
профессор Яворский А.Н.; профессор Сычев Д.А.; д. фарм. н. Ковалева ЕЛ.;
д. м. н. Сюбаев Р.д.; д. м. н. Горячев Д.В.; к. м. н. Озерецковский Н.А.;
к. м. н. Фролов М.Ю.; доцент Коробов Н.В.; к. фарм. н. КаЛШlИчев с.А.;
к. м. н. Комратов А.В.; к. м. н. Ниязов Р.Р.; к. б. н. Супотницкий М.В.
Глава
5.
Статистические принципы про ведения клинических
исследований
Глава
.............................................................. 92
Структура и содержание отчетов о клинических
6.
исследованиях.
Глава
7.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 132
Изучение биоэквивалентности воспроизведенных
лекарственных средств ....................................................
Глава
Рекомендовано Ученым советом ФГБУ "НЦЭСМП,>
г., протокол
NQ 4
Глава
9.
.................... 217
Клинические исследования лекарственных препаратов,
применяемых при сердечной недостаточности
Глава
175
Клинические исследования лекарственных средств,
применяемых для лечения артериальной гипертензии
Минздрава России
20 декабря 2012
8.
10.
............................ 236
Доклинические и клинические исследования
антиаритмических лекарственных препаратов ............................ 250
5
Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том
Гриф и К, 2013. - 328 с.
1. -
Глава
М.:
11.
Клиническое исследование антиаритмических
лекарственных препаратов, при меняемых при фибрилляции
и трепетании предсердиЙ .................................................. 258
Глава
12.
Доклиническая оценка безопасности лекарственных
препаратов, полученных биотехнологическим путем ...................... 268
Настоящий документ IIC можст быть IюJIIIостыо
Глава
ИJIИ частично ВОСIlРОИЗВСi\СII. тнражирован и раСllростраIIСII
в качестве ОфИЦllалыюго I1Зi\аIIИЯ без раЗРСIIIСIIИЯ
13.
Контроль качества, доклинические и клинические
исследования биоаналогичных (биоподобных) лекарственных
ФГБУ (.НЦЭСМП,) МНI13J1рава России
препаратов
Глава
14.
................................................................ 289
Оценка иммуногенности терапевтических белков,
полученных биотехнологическим путем .................................. 304
© Издание
N 978-5-8125-1858-5
ФГБУ (,НUЭСМП,>
Минздрава России,
2013
.1
драва России, а также сотрудники организаций-разработчиков и организаций-про­
изводителей лекарственных средств, научных организаций, проводящих доклини­
ческие исследования, и медицинских организаций, участвующих в клинически)
исследованиях лекарственных средств, слушатели циклов повышения квалифика­
ции сферы обращения лекарственных средств.
В Руководстве не содержатся какие-либо обязательные требования, оно не на
клады~ает каких-либо законодательных обязательств. В нем освещаются текущш
ПРЕДИСЛОВИЕ
взгляды ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и ведущих специалистов сферы об
ращения лекарственных средств, его положения следует рассматривать в качестве
За последние годы в системе государственного регулирования сферы обраще­
рекомендательных (если напрямую не цитируются нормативно-правовые акты)
ния лекарственных средств нашей страны произошел ряд радикальных изменений.
Использование слов «необходимо», «требуется» и т.п. следует рассматривать, каl
Федеральным законом NQ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных
средств» были определены новые полномочия и функции федеральных органов ис­
что-либо предлагаемое или рекомендуемое.
полнительной власти. В соответствии с законом, Минздрав России уполномочен
ственный медицинский университет», академику РАМН, профессору Петрову В.И
определять стратегию развития отрасли, формировать государственную политику,
и сотрудникам Университета, принявшим участие в подготовке первого тома Руко
нормативно-правовую базу и выполнять функцию государственного регулирования
водства.
Выражаем глубокую благодарность ректору ГБОУ ВПО «Волгоградский государ
сферы обращения лекарственных средств.
Для оценки качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, за­
являемых для государственной регистрации, законом предусмотрена научная экс­
Председателъ редакционною совета,
доктор медициuских наук,
пертиза материалов регистрационного досье и лабораторная экспертиза образцов
лекарственных препаратов. С точки зрения организации работы, экспертиза долж­
профессор
на представлять хорошо налаженную функциональную систему, позволяющую в
определенные законодательством сроки выполнять необходимый объем работ по
заданиям Минздрава России и обеспечивать тем самым реализацию государствен­
ной политики в сфере регулирования обращения лекарственных средств. Функция
проведения экспертизы лекарственных средств возложена на Федеральное государ­
ственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского
применения» Минздрава России (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России).
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России является не только крупнейшей эксперт­
ной организацией в системе здравоохранения страны, но и научно-методической ба­
зой для всей сферы обращения лекарственных средств. Формирование методологии
экспертизы с учетом принципов доказательной медицины, внедрение современных
подходов к управлению качеством экспертной деятельности, контрольных ыеропри­
ятий и работ по стандартизации всех процессов
- все эти направления нуждаются
в серьезном научно-методическом обеспечении, систематическом анализе и посто­
янном совершенствовании. Активно перенимая опыт ведущих экспертных органи­
заций других стран, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России реализует курс на меж­
дународную гармонизацию требований к качеству, эффективности и безопасности
лекарственных средств.
В соответствии с уставом учреждения, параллельно с проведением экспертных
работ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России выполняет большой объем научных
исследований, ведет разработку методических документов пр вопросам качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств, создает фармакопейные ста­
тьи для Государственной Фармакопеи Российской Федерации, реализует различные
образовательные программы.
Результаты такой многогранной деятельности находят свое отражение в подго­
товленном ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России многотомном издании «Руковод­
ство по экспертизе лекарственных средств» (далее
-
Руководство).
Основной задачей Руководства является повышение профессиональной компе­
тенции субъектов сферы обращения лекарственных средств на основе комплеКСIIОГО
анализа методических подходов к оценке качества, эффективности и безопасности
средств медицинского применения.
4
.I
АВ. Миронов
драва России, а также сотрудники организаций-разработчиков и организаций-про­
изводителей лекарственных средств, научных организаций, проводящих доклини­
ческие исследования, и медицинских организаций, участвующих в клинически)
исследованиях лекарственных средств, слушатели циклов повышения квалифика­
ции сферы обращения лекарственных средств.
В Руководстве не содержатся какие-либо обязательные требования, оно не на
клады~ает каких-либо законодательных обязательств. В нем освещаются текущш
ПРЕДИСЛОВИЕ
взгляды ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и ведущих специалистов сферы об
ращения лекарственных средств, его положения следует рассматривать в качестве
За последние годы в системе государственного регулирования сферы обраще­
рекомендательных (если напрямую не цитируются нормативно-правовые акты)
ния лекарственных средств нашей страны произошел ряд радикальных изменений.
Использование слов «необходимо», «требуется» и т.п. следует рассматривать, каl
Федеральным законом NQ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных
средств» были определены новые полномочия и функции федеральных органов ис­
что-либо предлагаемое или рекомендуемое.
полнительной власти. В соответствии с законом, Минздрав России уполномочен
ственный медицинский университет», академику РАМН, профессору Петрову В.И
определять стратегию развития отрасли, формировать государственную политику,
и сотрудникам Университета, принявшим участие в подготовке первого тома Руко
нормативно-правовую базу и выполнять функцию государственного регулирования
водства.
Выражаем глубокую благодарность ректору ГБОУ ВПО «Волгоградский государ
сферы обращения лекарственных средств.
Для оценки качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, за­
являемых для государственной регистрации, законом предусмотрена научная экс­
Председателъ редакционною совета,
доктор медициuских наук,
пертиза материалов регистрационного досье и лабораторная экспертиза образцов
лекарственных препаратов. С точки зрения организации работы, экспертиза долж­
профессор
на представлять хорошо налаженную функциональную систему, позволяющую в
определенные законодательством сроки выполнять необходимый объем работ по
заданиям Минздрава России и обеспечивать тем самым реализацию государствен­
ной политики в сфере регулирования обращения лекарственных средств. Функция
проведения экспертизы лекарственных средств возложена на Федеральное государ­
ственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского
применения» Минздрава России (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России).
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России является не только крупнейшей эксперт­
ной организацией в системе здравоохранения страны, но и научно-методической ба­
зой для всей сферы обращения лекарственных средств. Формирование методологии
экспертизы с учетом принципов доказательной медицины, внедрение современных
подходов к управлению качеством экспертной деятельности, контрольных ыеропри­
ятий и работ по стандартизации всех процессов
- все эти направления нуждаются
в серьезном научно-методическом обеспечении, систематическом анализе и посто­
янном совершенствовании. Активно перенимая опыт ведущих экспертных органи­
заций других стран, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России реализует курс на меж­
дународную гармонизацию требований к качеству, эффективности и безопасности
лекарственных средств.
В соответствии с уставом учреждения, параллельно с проведением экспертных
работ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России выполняет большой объем научных
исследований, ведет разработку методических документов пр вопросам качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств, создает фармакопейные ста­
тьи для Государственной Фармакопеи Российской Федерации, реализует различные
образовательные программы.
Результаты такой многогранной деятельности находят свое отражение в подго­
товленном ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России многотомном издании «Руковод­
ство по экспертизе лекарственных средств» (далее
-
Руководство).
Основной задачей Руководства является повышение профессиональной компе­
тенции субъектов сферы обращения лекарственных средств на основе комплеКСIIОГО
анализа методических подходов к оценке качества, эффективности и безопасности
средств медицинского применения.
4
.I
АВ. Миронов
ГЛАВА
1
ДОКЛИНИЧЕСКИЕИССЛЕДОВАНИЯБЕ30ПАСНОСТИ
С ЦЕЛЬЮ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
СОСТАВИТЕЛИ: К. б. Н. А.Н Васильев; д. М. Н. о.л. Версmакова; К. б. Н. г.н. Енzалычева;
д. М. Н., nрофессорА.н. Миронов; К. А/. Н. РР Ниязов; К. фарм. Н. и.в. Сакаева;
д ..М. Н. РД Сюбаев; Е.А. Туmер
1.1.
ВВЕДЕНИЕ
1.1.1.
Цели
Целью настоящего документа является введение международных стандартов для
осуществления и ускорения гармонизации доклинических исследований безопасно­
сти, необходимых для проведения клинических исследований определенного харак­
тера и продолжительности, а также для государственной регистрации лекарствен­
ных препаратов.
Гармонизация рекомендаций по доклиническому изучению безопасности (глава
7
настоящего издания <iДоклинические исследования безопасности с целью проведе­
ния клинических исследований и государственной регистрации лекарственных пре­
паратов») поможет определить действующие стандарты и уменьшить вероятность
возникновения существенных различий между регионами.
Настоящий документ должен способствовать своевременному проведению кли­
нических исследований, сокращению использования лабораторных животных в со­
ответствии с принципом
3R
(геduсе/геfiпе/герlасе, сокращение/улучшение/замена) и
сокращению использования других ресурсов при разработке лекарственных препа­
ратов. Необходимо учитывать возможность использования новых альтернативных
методов in vitro для оценки безопасности. Указанные методы при их надлежащей ва­
лидации и принятии всеми регуляторными ведомствами
ICH,
могут заменить собой
текущие стандартные методы.
Настоящий документ поощряет безопасную, этичную разработку и внедрение но­
вых лекарственных препаратов.
1.1.2.
Предпосылки
Рекомендации настоящего документа составлены для гармонизации доклиниче­
ских исследований безопасности, для обоснования проведения клинической разра­
ботки на ее различных этапах между Европейским Союзом (ЕС), Японией и CllIA.
Настоящая глава представляет собой консенсус, достигнутый в отношении вида и
продолжительности доклинических исследований безопасности и сроков их прове­
дения с целью обоснования проведения клинических исследований и государствен­
ной регистрации лекарственных препаратов.
1.1.3.
Сфера применения
Доклиническая оценка безопасности для регистрации лекарственных препаратов
обычно включает: фармакологические исследования, общетоксикологические ис-
6
следования, токсикокинетические и доклиническне фармакокинетические исследо­
вания, изучение репродуктивной токсичности, исследования генотоксичности. Для
лекарственных препаратов, которые обладают определенными свойствами или пред­
назначены для длительного применения, необходимо также проводить исследования
канцерогенного потенциала. Необходимость проведения прочих доклинических ис­
следований с цеЛLЮ оценки фОТОТОКСИЧНОСТlI, иммунотоксичности, токсичности на
неполовозрелых животных и ВОЗНI!кновения лекарственной зависимости определяет­
ся в индивидуальном порядке. Б настоящем документе отражена взаимосвязь между
необходимостью доклинических исследований безопасности и проведением клиниче­
ских исследований у человека.
Настоящий документ распространяется на ситуации, обычно возникающие в
ходе разработки лекарственных препаратов, и должен рассматриваться как общие
положен и я по их разработке. Планирование и дизайн доклинических исследований
безопасности и клинических исследований у человека должны основываться на на­
учном подходе и соответствовать этическим принципам.
Для лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим путем, соответ­
ствующие нсследования безопасности необходимо проводить, руководствуясь мето­
дическими реКОJ\!ендациями по доклинической оценке безопасности лекарственных
препаратов, полученных биотехнологическим путем. Для таких лекарственных пре­
паратов настоящий документ лишь описывает сроки проведения доклинических ис­
следований в зависимости от фазы клинической разработки.
Лекарственные препараты, разрабатываемые для лечения жизвеугрожающих или
серьезных забо,леваний (например, распространенный рак, устойчивая БИЧ-инфек­
ция, состояния, обусловленные врожденной ферментативной недостаточностью),
не имеющих эффективной терапии, также требуют индивидуального подхода как
к токсикологической оценке, так и к клинической разработке, чтобы оптимизиро­
вать и ускорить их разработку. Б этих случаях, а также в отношении лекарственных
препаратов на основе инновационных терапевтических веществ (например, малая
интерферирующая РНК, sшаll
interfering RNA (siRNA»,
и адъюванты вакцин, опре­
деленные исследования могут быть сокращены, изменены, добавлены или опущены.
При наличии методических рекомендаций по отдельным фармакотераIIевтическим
группам лекарственных препаратов необходимо руководствоваться последними.
1.1.4.
Общие принципы
Разработка лекарственных препаратов
-
это поэтапный процесс, включающий
оценку данных об их эффективности и безопасности как у животных, так и у чело­
века. Основные цели доклинической оценки безопасности включают описание ток­
сического влияния на органы-мишени, зависимости от дозы, связи с экспозицией, а
также, при необходимости, потенциальной обратимости эффектов. Эти данные ис­
пользуются для определения начальной безопасной дозы и диапазона доз для кли­
нических исследований, а также для установления параметров клинического мо­
ниторинга потенциальных нежелательных явлений. Доклинические исследования
безопасности, несмотря на их ограниченный характер в начале клинической разра­
ботки, должны быть достаточными для описания потенциальных нежелательных
явлений. которые могут возникнуть в условиях планируемых клинических иссле­
дований.
Клинические исследования проводятся для изучения эффективности и безопас­
ности лекарственного препарата, начиная с относительно низкой системной экспо­
ЗИЦIIИ на неБОЛЬШОJ\! количестве субъектов. За ними следуют клинические иссле­
дования,
в
которых
экспозиция
лекарственного
препарата
увеличивается
за
счет
ПРОДОЛЖI!тельности применения и (или) размера популяции пациентов. Клиниче­
ские исследования могут расширяться при должном подтверждении безопасности
7
по результатам предварительных клинических исследований и на основании допол­
нительных доклинических данных по безопасности. которые становятся доступны­
ми по мере продвижениЯ'клинической разработки.
Клинические или доклинические данные о серьезных нежелательных явлениях
могут повлиять на продолжение клинической разработки. В рамках общего плана
клинической разработки эти данные необходимо рассматривать для определения
соответствия и дизайна дополнительных доклннических и (или) клинических ис­
следований.
Клинические исследования проводятся по фазам, которые имеют различные на­
звания в разных регионах. В настоящем документе в основном используется терми­
нология, определенная в главе
3 настоящего издания
"Общие принципы проведения
клинических исследований». Однако поскольку наблюдается устойчивая тенденция
к объединению фаз клинической разработки, в настоящем документе требования к
доклиническим исследованиям определяются в зависимости от характера клиниче­
ских исследований, а также характеристики включаемых субъектов (целевой попу­
ляции).
1.1.5.
Выбор высоких доз для исследования
общетоксического действия
Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследова­
ниях, как правило, можно охарактеризовать при введении доз в диапазоне до макси­
мально переноснмой дозы (МПД,
MTD).
Однако нет необходимости выявлять
MTD
в каждом иссл~Довании. К другим подходящим лимитирующим дозам относятся
дозы, кратные высокой экспозиции, насыщение экспозиции и максимально возмож­
ные дозы
(MFD).
Эти лимитирующие дозы (дополнительно см. ниже) позволяют из­
бежать использования у животных тех доз, которые не представляют дополнитель­
ной ценности для прогнозирования клинической безопасности. Эти рекомендации
соответствуют аналогичным рекомендациям по дизайну исследований репродук­
тивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены лимитирующие
дозы и (или) экспозиции
(4, 5).
Ограничение доз для исследований острой, субхронической и хронической ток­
сичности до
1000 мг/кг/сутки для грызунов
инегрызунов признано целесообразным
для всех случаев, KpO,.,fe обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, когда доза
1000 мг/
кг/сутки не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а кли­
ническая доза превышает
1 г/сутки,
тогда дозы в токсикологических исследованиях
лимитируются 10-кратной экспозицией, дозой
2000 мг/кг/сутки или MFD - по наи­
2000 мг/кг/сутки ниже клиниче­
может потребоваться увеличение дозы вплоть до MFD.
меньшей из них. В тех редких случаях, когда доза
ской экспозиции,
Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение системной экспозиции (обычно
определяемой по групповому среднему значений
AUC
(примечание
1)
исходного ве­
щества или фармакологически активной молекулы пролекарства) по сравнению с
системной клинической экспозицией, в целом считаются приемлемыми в качестве
максимальных доз для исследований острой токсичности и токсичности при много­
кратном введении у любых видов животных.
ДЛЯ
III
фазы клинических исследований в СlПА ДОЗОЛИ~lИтирующие токсиколо­
гические исследования проводятся по меньшей мере на одном виде животных с ли­
митирующей дозой, обеспечивающей 50-кратную экспозицию. В остальных случаях
рекомендуется одномесячное или более длительное исследование на одном внде жи­
вотных с лимитирующей дозой
1000
мг/кг,
MFD
или
MTD,
по наименьшей из них.
Однако в отдельных случаях такое исследование может не потребоваться. если в ис­
следовании меньшей продолжительности установлена дозолимитирующая токсич­
ность в дозах, превышающих дозы 50-кратной экспозиции.
8
Если в IIсследование общей токсичности включаются конечные точки геноток­
сичности, Toг;~a подходящая максимальная доза должна подбираться на основании
MFD, MTD
ИЛИ лимитирующей дозы
1.2.
в главе
1000
мг/кг/сутки.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
2 второго
тома Руководства, п()священной изучению фармакологической
безопасности лекарственных препаратов, описаны исследования фармакологиче­
ской безопаСНОСТII и фармакодинамические (ФД) исследования (6).
Основной набор исследований фармакологической безопасности включает оцен­
ку ВЛJlЯНИЯ на сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную системы.
В целом эти исследования должны проводиться до начала клинической разработки
в соответствии с принципами, изложенными в документах по изучению фармако­
логической безопасности лекарственных препаратов, и по доклинической оценке
способности лекарственных препаратов для медицинского применения замедлять
реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) (6). При необходимости до­
полнительные и последующие исследования фармакологической безопасности про­
водятся на поздних стадиях клинической разработки. С целью снижения использо­
вания животных, по возможности, необходимо рассмотреть возможность включения
определенных конечных точек
in vivo
в качестве дополнения к общетоксическим ис­
следованиям.
Первичные фармакодинамические исследования
(in vivo
и (или)
in vitro)
направ­
лены на установление механизма действия и (или) фармакологических эффектов
действующего вещества во взаимосвязи с его предусмотренным терапевтическим
применением. Такие исследования, как правило, ПРОВОДЯТСЯ на начальном этапе фар­
мацевтической разработки и, таким образом, в целом не соответствуют требованиям
Надлежащей лабораторной практики (НЛП, GLP). Результаты этих исследований
могут вносить вклад при выборе дозы как ДЛЯ доклинических, так и клинических
исследований.
1.3.
ТОКСИКОКИНЕТИЧЕСКИЕ
И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
До начала клинических исследований, как правило, необходимо оценить метабо­
лический прuфиль и степень связывания с белками плазмы животных и человека
in
"{·itm, а также данные о системной экспозиции (методические рекомендации по ток­
сикокинеТIJке: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях (в
разработке),
7)
на видах животных, использованных при изучении токсичности при
MHoroKpaTHo~f введении. Более подробные данные о фармакокинетике (ФК) (вклю­
чая сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у исследуе­
мых видов животных и биохимических данных, полученных
in vit1'O,
значимых для
выявления пuтенциальных лекарственных взаимодействий, должны быть доступны
до назначения лекарственного препарата БОЛЬШOJIIУ количеству субъектов или в те­
чение длительного срока (как правило, до начала
III
фазы). Эти данные используют­
ся для сравнения метаболитов человека и животных и определения необходимости
проведения допuлнительных исследований.
Доклиническая характеристика свойств метаболита(ов) челuвека необходима
только тогда, когда его (их) ЭКСПОЗИЦИЯ превышает
карственного препарата
II
10% от сuвокупной экспозиции ле­
веЛИЧI!на экспозиции у человека значительно превышает
таковую, наблюдавшуюся в токсикологических исследованиях. Такие исследования
необходимо провести для получения разрешения на проведение
III
фазы КЛIIниче­
СЮIХ исследований. Для лекарственных препаратов, чья суточная доза меньше
10 мг,
9
достаточным доводом для изучения может служить больший размер фракции мета­
болита. Некоторые метаболиты не являются предметом токсикологических иссле­
дований (например, большинство конъюгатов с метионином) и не требуют изучения.
Доклиническое изучение метаболитов, которые требуют дальнейшего исследования
(например, свойственный только для человека метаболит), необходимо рассматри­
вать в индивидуальном порядке.
1.4. ИССЛЕДОВАНИЯ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ
Традиционно информацию об острой токсичности получают из исследований
токсичности при однократном введении на двух видах млекопитающих с использо­
ванием клинического и парентеральных способов введения. Однако эту информа­
цию также можно получить из надлежащим образом проведенных исследований
эскалации доз или краткосрочных исследований подбора диапазона доз, которые
позволяют определить
сического действия
MTD
(8, 9).
дЛЯ животных, используемых при изучении обще ток­
В тех случаях, когда имеется информация об острой токсичности из других
исследований, отдельные исследования с однократным введением не требуются.
Исследования, обеспечиваюшие сведения об острой токсичности, могут быть огра­
ничены только клиническим способом введения и могут не соответствовать
GLP,
если клинический способ введения изучался в исследованиях токсичности при по­
вторном введении, проведенных в соответствии справилами
GLP.
Летальность не
должна являться обязательной конечной точкой в исследованиях острой токсич­
ности.
В некоторых особых случаях (например, при исследовании микродоз, см. раз­
дел
7)
острая токсичность или исследования с однократным введением могут слу­
жить главным обоснованием проведения клинических исследований. В этих случа­
ях выбор высокой дозы может отличаться от описанного в разделе 1.5, но они должны
соответствовать предполагаемой клинической дозе и способу введения. Эти иссле­
дования необходимо провеДI!ТЬ в соответствии с
GLP.
Информация об острой токсичности лекарственного препарата может исполь­
зоваться для прогнозирования последствий передозировки у человека, она должна
быть доступна перед началом исследований III фазы. Более ранняя оценка острой
токсичности может быть необходима при изучении IIоказаний у популяций пациен­
тов, имеющих высокий риск передозировки (например, депрессия, боль, деменция) в
клинических исследованиях, проводимых амбулаторно.
1.5.
ИССЛЕДОВАНИЯ ТОКСИЧНОСТИ
ПРИ МНОГОКРАТНОМ ВВЕДЕНИИ
Рекомендуемая продолжительность исследования токсичности при многократ­
ном введении зависит от продолжительности, показаний к применению и направлен­
ности предполагаемого клинического исследования. Как правило, продолжитель­
ность исследований токсичности на животных, проводимых на 2-х видах животных
(один из которых негрызуны), должна равняться или превосходить продолжитель­
ность клинических исследований вплоть до максимально рекомендованной про­
должительности исследований токсичности при многократном введении (табл.
1).
Пределы доз/экспозиции, которые считаются необходимыми в исследованиях ток­
сичности при многократном введении, описаны в разделе
1.5.
В тех случаях, когда установлен значительный терапевтический эффект, исследо­
вания могут быть продолжены сверх длительности исследований токсичности при
многократном введении в индивидуальном порядке.
10
1.5.1.
Исследования, необходимые для осуществления
клинической разработки
Исследования токсичности при многократном введении на двух видах (один из
которых негрызуны) с минимальной продолжительностыо в две недели (табл. 1), как
правило, достаточны для любых клинических исследований продолжительностью
до двух недель. Для клинических исследований большей продолжительности тре­
буются исследования токсичности по меньшей мере эквивалентной длительности.
Для клинических исследований с продолжительностью более б-ти месяцев требуют­
ся б-месячные исследования на грызунах и 9-месячные исследования на негрызунах
(исключения см. в сносках к табл. 1).
Таблица
1
Рекомендуемая продолжительность исследований
при повторном введении необходимых для nроведенuя
клинических испытании
Максимальная
продолжительность
клинического
Рекомендуемая максимальная продолжительность
исследований токсичности при многократном введении
для клинических исследований
исследования
До 2-х недель
От 2-х недель до
>6
а
6 месяцев
месяцев
Грызуны
Негрызуны
2 недели"
2 недели"
Такая же, как в КЛИН!lче-
Такая же, как в клиниче-
ских исследованиях!>
ских исследоваНIlЯХ(,
6 месяцев(,'В
9
месяцев("""
В СIllЛ, как альтернатива 2-недельным исследованиям, для КЛИНl!ческих IIсследо-
ваний с однократным введением лекарственного препарата может быть использовано
углубленное IIзучение токсичности при однократном введении (см. сноску «Б') К табл.
З). КЛИНl!ческие исследования продолжительностью менее
14 дней
могут быть обеспе­
чены исследованиям![ токсичности той же длительности.
б В некоторых случаях клинические исследования с продолжительностью большей,
чем
3 месяца,
могут быть начаты при наличии результатов З-месячных исследований
на грызунах и негрызунах при условии, что результаты заБершенных исследований
хронической токсичности на грызунах и негрызунах, в соответствии с локальными
регуляторными требованиями к клиническим исследованиям, могут быть представ­
лены до преБышения клинического прнменения лекарственного препарата свыше
3
месяцеБ. Для серьезных или жизнеугрожающих показаний или в индивидуальном
порядке такое продление БОЗМОЖНО при наличии результатов полностью завершен­
ных исследований хронической токсичности на грызунах и результаТОБ прнжизнен­
ных исследований и данных неКРОПСIlИ в исследованиях на негрызунах. Полные пато­
гистологические данные у негрызунов необходимо получить в течение последующих
З-х месяцев.
в
Возможны случаи, когда основной популяцией являются дети, а IIмеющиеся докли­
Нllческне исследоваНJIЯ на животных (ТОКСIlКОЛОГllческие или фармакологические)
указывают на потенциальное влияние на процессы развития органов-мишеней. В этих
случаях могут потреБОБаться долгосрочные исследования токсичности, начатые на не­
ПОЛОБозрелых животных (см. раздел
12).
11
г В ЕС исследования б-месячной продолжительности на негрызунах СЧIIтаются до ста­
точныыи. Однако, если проведены исследования большей продолжитеЛЬНОСТII, допол­
Нlпельных б-мес я чных исследований не требуете я.
Ниже приведены примеры, когда исследования на негрызунах б-месячной про­
должительности также применяются в Японии и США:
если иммуногенность или непереносимость препятствует проведению дол­
госрочных исследований;
при повторной краткосрочной экспозиции, даже если продолжительнuсть
клинического исследования превышает б месяцев, например, при нерегулярном при­
менении при мигрени, эректильной дисфункции или простом герпесе;
лекарственные препараты, при меняемые длительно для снижения риска ре­
цидиваонкологическихзаболеваний;
лекарственные препараты, при меняемые по показания м, для которых уста­
новлена короткая ожидаемая продолжительность жизни.
1.5.2.
Государственная регистрация
В связи с величиной популяции, подвергаемой риску, и относительно менее кон­
тролируемыми условиями в клинической практике в отличие от клинических ис­
следований необходима большая продолжительность доклинических исследова­
ний. Продолжительность исследований токсичности при многократном введении,
необходимая для обоснования различной продолжительности лечения, приведена в
табл.
2.
Однако эти данные указаны для небольшого числа случаев, когда рекомен­
дуемая продолжительность применения составляет от 2-х недель до З-х месяцев, но
существует большой клинический опыт, подтверждающий более широкое и дли­
тельное применение (например, тревога, сезонный аллергический ринит, боль), дли­
тельность исследований больше соответствует случаям, когда рекомендуемая про­
должительность применения лекарственного препарата превышает
3 месяца.
Таблица
2
Рекомендуемая продолжительность исследований
при многократном введении, необходимых для
государственной регистрации
Продолжител ьность
Грызуны
Негрызуны
1 месяц
1 месяц
1 месяца
3 месяца
3 месяца
> 1 месяца до 3 месяцев
6 месяцев
6 месяцев
6 месяцев"
9 месяцев'"
применеНIIЯ
по показанию
До 2-х недель
>
2-х недель до
>3
N.B.
месяцев
См. сноски ~B» И «г» К табл.
1.
1.6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕЛИЧИНЫ ПЕРВОЙ
ДОЗЫ У ЧЕЛОВЕКА
Определение величины первой дозы у человека
-
важный элемент обеспече­
ния безопасности субъектов, участвующих в первых КЛИНl!ческих исследовани­
ях. При определении рекомендуемой стартовой дозы для человека необходимо
12
____-----------------------------------------
...-r~
paCC1-10трt:1'I, все значимые доклинические данные, включающие фармаКОЛОГllче­
ские дозозависимые реакции, фармакологический/токсикологический профиль,
фармакокинетику.
В целом, наllболее важную информацию дает высокая нетоксическая доза (ВНТ Д,
NOAEL),
установленная в доклиническом исследовании безопасности на наиболее
подходящих видах животных. Предполагаемая клиническая стартовая доза также
может зависеть от разных факторов, включая ФД, I1НДIlВидуальные свойства веще­
ства, а также дизайн клинических исследований. Отдельные подходы представлены
в других методических рекомендациях.
Поисковые клинические исследования у человека иогут быть начаты при мень­
шем или ином объеме доклинических исследований, чем необходимые для иссле­
дований клинической разраБОТКI!, в связи с чем определение клинической стар­
товой
(11
максимальной) дозы может отличаться. Рекомендуемые критерии для
выбора стартовых доз в различных поисковых исследованиях описаны в табл. з.
1.7.
ПОИСКОВЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Установлено, что в ряде случаев раннее обращение к данным, полученным у че­
ловека, может обеспечить лучшее понимание физиологии/фармакологии человека,
свойств лекарственного препарата и соответствия терапевтических мишеней дан­
ному заболеванию. Продуманные ранние поисковые подходы могут решить такие
задачи. В целях настоящих методических рекомендаций под поисковыми клини­
ческими исследованиями понимаются исследования, проводимые в начале
1 фазы,
предполагающие ограниченную экспозицию и не предусматривающие оценку тера­
певтической эффективности и клинической переносимости. Их проводят для изуче­
ния различных параметров, таких как: ФД, ФК и другие биомаркеры, которые могут
включать рецепторное связывание, определяемое с помощью ПЭТ, и замещение или
другие диагностические параметры. Субъектами этих исследований могут являться
как пациенты из целевой популяции, так и здоровые добровольцы.
в этих случаях объеи и вид необходимых доклинических данных будут зависеть
от веЛИЧIIНЫ экспозиции у человека с учетом как максимальной клинической дозы,
так и продолжительности применения. Требования к поисковым клиническим ис­
слеДОВ<J н иям рекомендуется обсудить и согласовать с соответствующими регулятор­
ными органами.
1.8. ИССЛЕДОВАНИЯ МЕСТНОЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ
Местную переНОСИJl10СТЬ при предполагаемом способе введения предпочтительно
изучать в рамках исследования общетоксического действия; отдельные исследова­
ния обычно не требуются.
Для ограниченных исследований альтернативного нетерапевтическому спосо­
бу введения (например, однократное в/в введение с целью определения абсолют­
ной биодоступности лекарственного препарата, ПРl1нимаемого внутрь) допустимо
изучение переносимости однократной дозы на одном виде животных. В случаях,
когда ожидаемая системная экспозиция
(AUC
и С
.)
для нетерапевтического спо­
соба введения перекрывается имеющимися токси~~логическими данными, конеч­
ные точки исследования местной переносимости могут быть ограничены клинйче­
СКИМЕ эффектами и макро- и микроскопическим обследованием места введения.
Состав лекарственного препарата, предназначенного для изучения местной пере­
носимости, может не быть Jlдентичным, но должен быть подобным составу и лекар­
ственной форме лекарственного препарата, используемого в клинических исследо­
ваниях.
13
Для в/в микродозового исследования, которое проводится при наличии токсико­
логических данных для пер()рального введения (см. раздел
7),
оценка местной пере­
носимости фармацевтической субстанции не требуется. Если будет использоваться
новый растворитель, необходимо изучить его местную переносимость.
Для парентеральных лекарственных препаратов изучение местной переносимо­
сти внепредусмотренных ;\lестах I1нъекций, если требуется, необходимо провести до
назначения лекарственного препарата большому количеству пациентов (например,
дО
III
фазы клинических исследований). Подход к таким исследованиям в разных
регионах различен. Такие исследования не требуются в США (примером исключе­
ния может быть интратекальное введение при рекомендованном эпидуральном вве­
дении). В Японии и ЕС рекомендуется однократное паравенозное введение для в/в
способа. Другие парентеральные пути введения исследуются по необходимости.
1.9.
ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОТОКСИЧНОСТИ
Для всех клинических исследований с однократным введением лекарственного
препарата тест на генные мутации обычно считается достаточным. Для клинических
исследований с многократным введением лекарственного препарата необходимы до­
полнительные исследования,
млекопитающих
(10).
позволяющие выявить
хромосомные повреждения у
Полный набор тестов на генотоксичность необходимо выпол­
нить до начала
1I фазы исследований.
Если результаты положительны, необходимо их оценить и, возможно, провести
дополнительные исследования
(10),
чтобы установить приемлемость дальнейшего
применения лекарственного препарата у человека.
Исследования генотоксичности, рекомендуемые для подходов поисковых клини­
ческих исследований, обсуждаются в соответствующем разделе.
1.10.
ИССЛЕДОВАНИЯ КАНЦЕРОГЕННОСТИ
Ситуации, требующие изучения канцерогенности, обсуждаются в методических
рекомендациях по оценке необходимости изучения канцерогенности лекарственных
препаратов (в разработке) (11). Исследования канцерогенности, как правило, прово­
дят до начала процедуры государственной регистрации. В случаях, когда имеются
веские причины, указывающие на канцерогенный риск, результаты исследований
необходимо представить перед проведением клинических исследований. Большая
продолжительность клинического исследования не рассматривается в качестве до­
статочной причины для исследований канцерогенности.
При необходимости исследования канцерогенности лекарственных препаратов, раз­
рабатываемых для лечения серьезных заболеваний у взрослых и детей, допускается про­
водить после их государственной регистрации.
1.11. ИССЛЕДОВАНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ТОКСИЧНОСТИ
Исследования репродуктивной токсичности
(4)
необходимо проводить, прини­
мая во внимание популяцию пациентов, которая будет применять исследуемый ле­
карственный препарат.
1.11.1.
Мужчины
Ввиду того, что оценка репродуктивной системы самцов проводится в исследо­
ваниях токсичности при многократном введении, допускается включать мужчин в
исследования
мечание
14
2).
1 и II
фазы до проведения исследования фертильности у самцов (при­
Исследования фертилыюсти у самцов
(4)
необходимо завершить до начала круп­
номасштабных или длительных клинических исследований (например, исследова­
ний
III фазы).
1.11.2.
Женщины с несохраненным детородным потенциалом
Если проведены соответствующие исследования токсичности при многократном
введении (которые включают оценку репродуктивных органов самок), допускается
включать в клинические исследования женщин с несохраненным детородным
по­
тенциалом (то есть перманентно стерилизованные, находящиеся в постменопаузе)
без исследований репродуктивной токсичности. Постменопауза определяется как
отсутствие менструаций в течение 12-ти месяцев без иных медицинских причин.
1.11.3.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом
Для женщин с сохраненным детородным потенциалом (ЖСДП) существует высо­
кий риск непреднамеренного воздействия лекарственного препарата на эмбрион или
плод до получения информации о соотношении потенциальной пользы и риска. Во
всех регионах
lCH
рекомендации по срокам проведения исследований репродуктив­
ной токсичности для включения ЖСДП в клинические исследования сходны.
При включении в исследования ЖСДП необходимо описать и 1\lИнимизировать
риск непреднамеренного воздействия на эмбрион или плод. Первый подход к дости­
жению поставленной цели заключается в проведении исследований репродуктивной
токсичности для оценки риска применения лекарственного препарата и принятия
надлежащих мер предосторожности в клинических исследованиях у ЖСДП. Вто­
рой подход заключается в ограничении риска за счет принятия мер по недопущению
I
I
наступления беременности во время клинических исследований. К таким мерам
относятся тесты на беременность (например, по свободной р-субъединице ХГЧ), ис­
пользование высоконадежных методов контрацепции (примечание
3)
и включение в
исследование только после подтверждения наличия менструаций. Тесты на беремен­
ность, осуществляющиеся в ходе исследования, и обучение пациентов должны быть
достаточными, чтобы обеспечить приверженность мерам, направленным на недопу­
щение беременности в период экспозиции лекарственного препарата (который мо­
жет превышать ПРОДО:Iжительность исследования). Для обеспечения этих подходов
информированное согласие должно основываться на всей имеющейся информации
по репродуктивной токсичности, как то: общая оценка потенциальной токсичности
лекарственных препаратов, имеющих сходное строение, или их фармакологические
эффекты. Если знаЧИ~lая информация о влиянии на репродукцию отсутствует, необ­
ходимо оповестить о потенциальном невыявленном риске для эмбриона или плода.
Во всех регионах
lCH при определенных условиях ДОIIускается включать ЖСДП
в
клинические исследования ранних фаз без доклинического изучения онтогенетиче­
ской токсичности (например, без исследования эмбриофетального развития). Одним
из таких условий является надлежащий контроль риска в краткосрочных (например,
2-недельных) клинических исследованиях. Другим условие~[ является преоблада­
ние заболевания среди женщин, когда невозможно достичь цели исследования без
включения ЖСДП, при этом приняты достаточные меры по недопущепию беремен­
ности (см. выше).
Дополнительными факторами проведения исследований у ЖСДП без доклиниче­
ских исследований онтогенетической токсичности являются сведения о механизме
действия лекарственного препарата, его свойствах, продолжительности экспозиции
плода или сложности проведения исследований онтогенетической токсичности на
подходящей модели животных. НаПРИJlIер, для моноклональных антител, для кото­
рых по имеющимся научным данным установлена низкая эмбриофетальная экспо­
зиция в период органогенеза, исследования онтогенетической токсичности допуска-
15
----------~---~--~-~-~--~-----~--~-~-~~-~-~---~-~-~-~---._-~-----"._--_._~------------
ется проводить во время
III
-
фазы. Полный отчет необходимо представить в составе
регистрационного досье.
В целом, при наличии предварительных данных о репродуктивной токсичности на
двух видах ЖИВОТНЫХ (см. примечание
4)
и при принятии мер по неДОIIущению бере­
менности (см. выше), допускается включение ЖСДП (до
150
субъектов), получающих
исследуемый лекарственный препарат в течение относительно короткого периода (до
3
месяцев), до проведения специальных исследований репродуктивной токсичности.
Основанием этого являются очень низкая частота наступления беременности в кон­
тролируемых исследованиях такого размера и продолжительности (см. примечание
5)
и способности надлежащим образом спланированных предварительных исследо­
ваний выявить наиболее важные онтогенетические токсические эффекты, которые
могут повлиять на включение ЖСДП в клинические исследования. На количество
ЖСДП и продолжительность исследования могут повлиять характеристики популя­
ции, которые влияют на вероятность наступления беременности (например, возраст,
заболевание).
В США исследования эмбриофетального развития могут быть отсрочены дО
III
фазы исследований с ЖСДП при принятии мер по недопущению беременности
(см. выше). В ЕС и Японии (за исключением ситуаций, описанных в предыдущих
подразделах) специальные исследования онтогенетической токсичности необходи­
мо завершить до включения в исследование ЖСДП.
Ввиду того, что оценка органов репродуктивной системы самок осуществляется в
рамках исследований токсичности при многократном введении, во всех регионах I СН
допускается включать ЖСДП в клинические исследования
I
и
1I фаз
с многократным
введением лекарственного препарата до проведения исследования фертильности у
самок (примечание 2). Для включения ЖСДП в крупномасштабные и продолжитель­
ные клинические исследования (например, исследования 11Т фазы) необходимо про­
вести специальные доклинические исследования фертильности у самок
Во всех регионах
ICH
(4).
с целью государственной регистрации лекарственного пре­
парата необходимо представить результаты исследований пре- и постнатального от­
ногенетического развития.
До включения ЖСДП в любые исследования, в которых не используются высоко­
эффективные методы контрацепции (см. примечание
3), или при неизвестном ге ста­
ционном статусе, необходимо провести полное исследоваШIС репродуктивной ток­
сичности
(4)
и стандартный набор тестов на генотоксичность
1.11.4.
(10).
Беременные женщины
До включения беременных женщин в клинические исследования необходимо
провести полное исследование репродуктивной токсичности
бор тестов на генотоксичность
(10).
(4)
и стандартный на­
Помимо этого, неоБХОДИ~10 оценить имеющиеся
данные о безопасности применения лекарственного препарата у человека.
1.12.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
С УЧАСТИЕМ ДЕТЕЙ
Когда в клинические исследования включаются дети, наиболее значимую инфор­
мацию представляют данные по безопасности из предшествующих исследований на
взрослых пациентах
-
она должна быть доступна до начала исследований у детей.
Достаточность и объем данных о взрослых определяются в индивидуальном поряд­
ке. До начала применения у детей достаточные данные об опыте применения у взрос­
лых могут отсутствовать (наПРИ1l1ер, при исключительно детских показаниях).
До начала исследований у детей необходимо получить результаты исследований
токсичности при многократном введении соответствующей продолжительности на
16
p<lTbI
11 0длежат оц('нке на наЛ]I'II]С IIММУIIОТОКСJJЧ('СКО]'О потеlЩII:.1Лi1 С IIСПОЛЬЗ()631111-
ем стаНД<lртных ТОКСllКОЛОГJlчеСКllХ 11сслсдоваН1Iii IIIlОПОЛНI1ТеЛЫIЫХ IIССЛСДОН,Шllii
IIММУНОТОКСII'llюспt. ПРОВОДI·IМ ЫХ ]lа 00:]108<111111 1обзора СОВОКУ II]ЮСТI1 доказательств,
включая
fll'lecKllx
]1;\IМУI100посредопаllllые СJJГ] I ;IЛЫ.
11сследопаНltях. ЕСЛ11
вЬ\явле llные в стандартных ТОКСIIКОЛО­
IlОкаЗ;J]IЫ ДОПОЛllнтеЛЬfIЫ{' 11сслсдоваНIIЯ 11ММУ]IO­
ТQКСII 'tII ОСПI, Itх flс06ХОДJ1МО заllеРШJ1П. до начала IIрнменеllltя lIсследусмого лекар­
ственного npcnaraTa у больш IIХ 11011 уля Ц!li111а Цllе н тов (напрнмср. 111 фаза).
1.14
И СС ЛЕДОВЛНИЕ ФОТОБЕЗОПАСНОСТИ
НеоБХОДII;\IОСТЬ IIЛJI CPOКlI I1сследова1111Я фотобезопаСllоспt R заВJlСIIМОСТII от экс­
ПОЗIЩIIН У человека определяются:
фотах 11М IIческим 11 свойстваМl1 (нан pH~lep. фотоабсорбЩlеl1 11 фотостабl'IJII,НОст ью) .\lОлекулы:
информаЦIIСЙ о фОТОТОКСlt чес ком IЩТСIЩllалс х 1I ~ll1чеСКII сходных coeIl IIIH~ I I ш'i;
распределеНllем
8 ткаllЯХ:
кл 11 11 11 ческнм It IIЛ И ДОКЛI1I1I1'lеСКl IМ
11
проя RлеIlIlЯМ]I, указы вающltМ It
11<1.
фототок­
СI1Ч]IOСТЬ.
На'.ал ьная ОIlСlIка фО1'ОТОКСII ческоl'О ]щтеНЦllала 6аз. ! руется на фОТUХ]Ш 11 чеСЮI Х
CllollCTBax лекарственного препарата 11 ('ГО ф<lрмаКОЛОПI 'I{'СКО~I/ХJl~I'I'IССКОМ классе.
Если оцеllка всех доступных ШIIIIIЫХ 11 предполагасмого плана КЛI!Нllческнх нсслс­
nOBaHltii указывает на Зllа'llВlыii p'ICK фОТОТОКСll'lНОСТII для 'lеловека, неоБХОДIIМО
предусмотреть меры заЩJlТbl na[(l1eIITa в течение а.\ l булаТОРIIЫХ КЛ] 1 НIIЧССКIIХ н ссле­
ловаllJlii. Кроме того, ДЛЯ пол~ltlеllllЯ свсдеlШЙ о рlIСКС для человска 11 nOTpe6110CTII 1I
дал ыlнii шсм IIЗУ'lеllllll не06ХОllНМО выпал н f1Tb последующую докл IIН IIческ ую оценку
распределения в коже L1 глазах. Тm'да. ССЛII npHMCIIltMO, экспериме нтальн ую ОЦСНКУ
(ДОКЛИНIIчсская
in vjtro
11ЛII illvirю I1Л11 КЛI1lt11'l еская) фОТОТОКСllче ского потеllЦllilла
неоБХОДIIМО IIЫПОЛННТЬ до Itачала ПРI I МСIIСIIIIЯ лскарственного препарата у большого
КОЛII'I('СТ8<1 паЦ l lеllТОВ
(1 I 1 фаза).
АльтернаТИIIНО. 8место вышеоп н саНIlОГО nошагового подхода, ПРЯМУЮОЦСflКУ фо­
ТОТОКСИ'IССКОГО nотеНЦltaла МОЖНО вровсст!! В ДОКЛJlШ1'lеСКI1Х IIЛII КЛ IНII\ 'lеСКJlХ нс­
следопаllНЯХ. Если результаты этих I I сследова JНlii ОТРlщатеЛЬJlЫ, то ранняя оценка
рЖ 11ределеНШI лекарственного лрепарата в глазах/коже
11
профнлаКТlI'I ССКllе меры
при n роведеJll111 КЛllllll'lеского НСС ледо!}а IIIIЯ lIе трсбуются.
Есщt результаты
OtIell l{1I
ФОТОТОКСIIЧIIOСТlI указывают
11<1
фОТОКillщерогснный
ПОТСНЩlал, у паЦIIСIIТОВ этот PIICK 06Ы" IIIO ДnЛЖНblМ образом КОНТРОЛl1руется с по­
~lOщью заЩltтНЫХ мер. ВкJ1ючаЮЩIlХ (lредостерсжеНJI(' в ШlфОРМllрованном согла­
СШIII III! СТРУКЦ] 1I1 110 ПРllМСllеllllЮ (ПРJlмечанне б).
1.15 . Д ОКЛИНИЧЕСКАН
ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗЛВИСИМОСТИ
для лекарствснных препар<1ТОВ. ВЛIIЯЮЩIIХ ва ЦНС, IIсзаПllСIIМО от покаЗ<lltllii к
ПРIIмснеIНlЮ, требуется опрслеЛI1ТL> II соБХОДI Ш ОСТL> оцеНК1 1 ри ска раЗАI1ТIIЯ лекар­
ствен н оН заВl I СltМОСТI I. ДОКЛI1Н]1чеСК1t,~ Ilсследовання ilсоБХОЛlIМ
bl
для правllлыlгоo
IlOдбора Дllэаllllа КЛIIНlI'IССЮIХ НССJlеДОШ\Нl1ll, опредсления катеГОрИI! (ПСIIХОТРОН­
ныЙ. наРК()ТIIЧССКllii) 11 состаВЛ{'НIIЯ IIIIСТРУКЦJ 11 11Ю ПРllменеllltю. СушеСТJlУЮ1' perllOftаЛL>lIые руководства по доклJtll11чеекоii OlIetlKe РlIска jJaЗU\IПIЯ лскарствешюii завJ.1-
С11МОСТII, КОТОРЫС помогают СФОРМllровать набор Ilc06XORII,\1bIX ]lсследова~llfЙ.
ЛОКЛ1tf111чеСКllе данные, с06раlll1 Ы (' 113 раННI]Х этапах раэработк1t лскарствешlO-
1'0
препарата. полезны для ВЫЯВЛСIIIIЯ
p;HHtIlX
предвеСТIIIIКОВ 110те1l11l1аЛ1l раЗDJlТlIЯ
заВIIСIIМОСТII. СведеНIIЯ о таК11Х Р,НIIII[Х прел"еСТlIlIках должны быть доступны до
18
p<lTbI
11 0длежат оц('нке на наЛ]I'II]С IIММУIIОТОКСJJЧ('СКО]'О потеlЩII:.1Лi1 С IIСПОЛЬЗ()631111-
ем стаНД<lртных ТОКСllКОЛОГJlчеСКllХ 11сслсдоваН1Iii IIIlОПОЛНI1ТеЛЫIЫХ IIССЛСДОН,Шllii
IIММУНОТОКСII'llюспt. ПРОВОДI·IМ ЫХ ]lа 00:]108<111111 1обзора СОВОКУ II]ЮСТI1 доказательств,
включая
fll'lecKllx
]1;\IМУI100посредопаllllые СJJГ] I ;IЛЫ.
11сследопаНltях. ЕСЛ11
вЬ\явле llные в стандартных ТОКСIIКОЛО­
IlОкаЗ;J]IЫ ДОПОЛllнтеЛЬfIЫ{' 11сслсдоваНIIЯ 11ММУ]IO­
ТQКСII 'tII ОСПI, Itх flс06ХОДJ1МО заllеРШJ1П. до начала IIрнменеllltя lIсследусмого лекар­
ственного npcnaraTa у больш IIХ 11011 уля Ц!li111а Цllе н тов (напрнмср. 111 фаза).
1.14
И СС ЛЕДОВЛНИЕ ФОТОБЕЗОПАСНОСТИ
НеоБХОДII;\IОСТЬ IIЛJI CPOКlI I1сследова1111Я фотобезопаСllоспt R заВJlСIIМОСТII от экс­
ПОЗIЩIIН У человека определяются:
фотах 11М IIческим 11 свойстваМl1 (нан pH~lep. фотоабсорбЩlеl1 11 фотостабl'IJII,НОст ью) .\lОлекулы:
информаЦIIСЙ о фОТОТОКСlt чес ком IЩТСIЩllалс х 1I ~ll1чеСКII сходных coeIl IIIH~ I I ш'i;
распределеНllем
8 ткаllЯХ:
кл 11 11 11 ческнм It IIЛ И ДОКЛI1I1I1'lеСКl IМ
11
проя RлеIlIlЯМ]I, указы вающltМ It
11<1.
фототок­
СI1Ч]IOСТЬ.
На'.ал ьная ОIlСlIка фО1'ОТОКСII ческоl'О ]щтеНЦllала 6аз. ! руется на фОТUХ]Ш 11 чеСЮI Х
CllollCTBax лекарственного препарата 11 ('ГО ф<lрмаКОЛОПI 'I{'СКО~I/ХJl~I'I'IССКОМ классе.
Если оцеllка всех доступных ШIIIIIЫХ 11 предполагасмого плана КЛI!Нllческнх нсслс­
nOBaHltii указывает на Зllа'llВlыii p'ICK фОТОТОКСll'lНОСТII для 'lеловека, неоБХОДIIМО
предусмотреть меры заЩJlТbl na[(l1eIITa в течение а.\ l булаТОРIIЫХ КЛ] 1 НIIЧССКIIХ н ссле­
ловаllJlii. Кроме того, ДЛЯ пол~ltlеllllЯ свсдеlШЙ о рlIСКС для человска 11 nOTpe6110CTII 1I
дал ыlнii шсм IIЗУ'lеllllll не06ХОllНМО выпал н f1Tb последующую докл IIН IIческ ую оценку
распределения в коже L1 глазах. Тm'да. ССЛII npHMCIIltMO, экспериме нтальн ую ОЦСНКУ
(ДОКЛИНIIчсская
in vjtro
11ЛII illvirю I1Л11 КЛI1lt11'l еская) фОТОТОКСllче ского потеllЦllilла
неоБХОДIIМО IIЫПОЛННТЬ до Itачала ПРI I МСIIСIIIIЯ лскарственного препарата у большого
КОЛII'I('СТ8<1 паЦ l lеllТОВ
(1 I 1 фаза).
АльтернаТИIIНО. 8место вышеоп н саНIlОГО nошагового подхода, ПРЯМУЮОЦСflКУ фо­
ТОТОКСИ'IССКОГО nотеНЦltaла МОЖНО вровсст!! В ДОКЛJlШ1'lеСКI1Х IIЛII КЛ IНII\ 'lеСКJlХ нс­
следопаllНЯХ. Если результаты этих I I сследова JНlii ОТРlщатеЛЬJlЫ, то ранняя оценка
рЖ 11ределеНШI лекарственного лрепарата в глазах/коже
11
профнлаКТlI'I ССКllе меры
при n роведеJll111 КЛllllll'lеского НСС ледо!}а IIIIЯ lIе трсбуются.
Есщt результаты
OtIell l{1I
ФОТОТОКСIIЧIIOСТlI указывают
11<1
фОТОКillщерогснный
ПОТСНЩlал, у паЦIIСIIТОВ этот PIICK 06Ы" IIIO ДnЛЖНblМ образом КОНТРОЛl1руется с по­
~lOщью заЩltтНЫХ мер. ВкJ1ючаЮЩIlХ (lредостерсжеНJI(' в ШlфОРМllрованном согла­
СШIII III! СТРУКЦ] 1I1 110 ПРllМСllеllllЮ (ПРJlмечанне б).
1.15 . Д ОКЛИНИЧЕСКАН
ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗЛВИСИМОСТИ
для лекарствснных препар<1ТОВ. ВЛIIЯЮЩIIХ ва ЦНС, IIсзаПllСIIМО от покаЗ<lltllii к
ПРIIмснеIНlЮ, требуется опрслеЛI1ТL> II соБХОДI Ш ОСТL> оцеНК1 1 ри ска раЗАI1ТIIЯ лекар­
ствен н оН заВl I СltМОСТI I. ДОКЛI1Н]1чеСК1t,~ Ilсследовання ilсоБХОЛlIМ
bl
для правllлыlгоo
IlOдбора Дllэаllllа КЛIIНlI'IССЮIХ НССJlеДОШ\Нl1ll, опредсления катеГОрИI! (ПСIIХОТРОН­
ныЙ. наРК()ТIIЧССКllii) 11 состаВЛ{'НIIЯ IIIIСТРУКЦJ 11 11Ю ПРllменеllltю. СушеСТJlУЮ1' perllOftаЛL>lIые руководства по доклJtll11чеекоii OlIetlKe РlIска jJaЗU\IПIЯ лскарствешюii завJ.1-
С11МОСТII, КОТОРЫС помогают СФОРМllровать набор Ilc06XORII,\1bIX ]lсследова~llfЙ.
ЛОКЛ1tf111чеСКllе данные, с06раlll1 Ы (' 113 раННI]Х этапах раэработк1t лскарствешlO-
1'0
препарата. полезны для ВЫЯВЛСIIIIЯ
p;HHtIlX
предвеСТIIIIКОВ 110те1l11l1аЛ1l раЗDJlТlIЯ
заВIIСIIМОСТII. СведеНIIЯ о таК11Х Р,НIIII[Х прел"еСТlIlIках должны быть доступны до
18
первого применения лекарственного препарата у человека и должны включать ФКj
ФД-профиль для определения продолжительности действия, сходства химической
структуры
с
известными
лекарственными
препаратами,
вызывающими
развитие
лекарственной зависимости, профиль рецепторного связывания и поведенческиеj
клинические симптомы из ДОКЛI1нических исследований
in vivo.
Если по результатам
ранних исследований потенциал развития лекарственной зависимости не обнару­
жен, расширенное доклиническое изучение на моделях лекарственной зависимости
может не потребоваться. Обычно, если фармацевтическая субстанция проявляет
признаки, сходные с известными моделями лекарственной зависимости, или она
имеет новый механизм действия на ЦНС, перед началом больших клинических ис­
следований (например,
111
фаза) рекомендуется проведение дальнейших доклиниче­
ских исследований.
Если профиль 1I1етаболитов и мишеней действия лекарственного препарата у
грызунов соответствует таковым человека, доклиническую оценку риска развития
лекарственной зависимости проводят на грызунах. Нечеловекообразных при матов
допускается использовать только в тех редких случаях, когда есть неоспоримые до­
казательства, что они способны прогнозировать подверженность человека лекар­
ственной зависимости, а модели на грызунах неадекваТIIЫ. Для оценки риска разви­
тия лекарственной зависимости наиболее часто проводятся три вида исследований:
предпочтение лекарственного
препарата,
самовведение лекарственного
препарата
и оценка состояния после его отмены. Исследования предпочтения и самовведения
I
I
I
f
лекарственного препарата обычно проводятся как отдельные эксперименты. Оценка
отмены иногда может являться частью исследования токсичности при многократном
введении (групгiа восстановления). Максимальная доза, которая позволяет достичь
плазменной концентрации, в несколько раз превышающей терапевтическую у чело­
века, рассматривается как подходящая для такой ДОКЛIIнической оценки риска раз­
вития лекарственной зависимости.
1.16.
ПРОЧИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТОКСИЧНОСТИ
Если полученные ранее доклинические или клинические данные о лекарствен­
1
I
j
ном препарате или сходных лекарственных препаратах указывают на особые опасе­
ния в отношении безопасности, могут потребоваться дополнительные исследования
(например, для определения потенциальных биомаркеров, для выяснения механиз­
ма действия).
В методических рекомендациях по примесям в новых фармацевтических суб­
станциях и лекарственных препаратах (в разработке) (12) представлены подходы к
квалификации примесей и продуктов распада. Если для квалификации примесей и
продуктов распада необходимы отдельные исследования, их проведение не требует­
ся до начала
111
фазы, за исключением случаев, при которых изменения приводят к
существенно более новому профилю примесей (например, новые пути синтеза, новые
продукты распада, образующиеся в результате взаимодействия между компонента­
ми лекарственного препарата). В IIоследнем случае соответствующие квалификаци­
онные исследования могут потребоваться для проведения
11 фазы
или более поздних
этапов разработки.
1.17.
ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Настоящий
раздел
посвящен
комбинированным
лекарственным
препара­
там, которые предназначены для одновременного применения в наборах или для
применения в одной лекарственной форме (<<фиксированная комбинаЦИЯi». Из-
19
ложенные ниже принципы также могут быть применены к некомбинированным
лекарственным препаратам, которые согласно инструкции по применению, могут
ПРIlмеIIЯТЬСЯ uдновреJllенно с другими лекарственными препаратами, а также для
лекарственных
препаратов,
не
имеющих
достаточных
клинических
данных
по
комбинированнuму применению.
Рассматриваемые комбинации могут включать:
1) два или более вещества,
находящихся на поздних этапах разработки (соединения со значительным опы­
том клинического применения (то есть
к медицинскому применению);
2}
III
фаза исследований или разрешенные
одно или более веществ, находящихся на позд­
них этапах разработки, и одно или более веществ, находящихся на ранних этапах
разработки (имеется ограниченный опыт клинического применения, например,
II
фаза и более ранние фазы исследования) IIЛИ
3)
более одного вещества, находя­
щихся на ранних этапах разработки.
Для комбинаций, содержащих два вещества, находящихся на поздних этапах
разработки, но не имеющих бuгатого клинического опыта совместного при мене­
ния, в отсутствие по ИJllеющимся данным причин для существенных токсиколо­
гических опасений, доклинические исследования для проведения небольших,
относительно краткосрочных клинических исследований (например, исследова­
ния
II
фазы продолжительностыо до
3
месяцев) не требуются. Вместе с тем, для
продолжительных и крупномасштабных клинических исследований, а также для
медицинского применения, проведение доклинических исследований подобных
комбинаций обязательно.
Для комбинаций веществ, находящихся на ранних этапах разработки, с кли­
ническим опытом применения с веществами, находящимися на поздних стадиях
разработки, для которых отсутствуют существенные токсикологические опасе­
ния, токсикологические исследования комбинации для исследований по "про­
верке клинической концепции» продолжительностью до 1 месяца не требуются.
Клинические исследования комбинации не должны по продолжительности пре­
вышать клинический опыт применения отдельных компонентов. Для клиниче­
ских исследований более поздних стадий и большей продолжительности докли­
нические исследования комбинаций обязательны.
Для комбинаций, содержащих вещества, находящиеся на ранних этапах разра­
ботки, до начала проведения клинических исследований необходимы результаты
их доклинического изучения.
Если для отдельных компонентов комбинации проведена полная програм­
ма доклинических исследований, а доклиническое токсикологическое изучение
комбинации необходимо для возможности проведения клинического исследова­
ния, продолжительность исследования комбинации должна быть эквивалентной
курсу клинического применения (но не более 90 дней). Для государственной ре­
гистрации комбинации также достаточно доклиническое изучение токсичности в
течение
90
дней, но в зависимости от продолжительности предполагаемого кли­
нического ПРИ~1енения этот срок может быть меньше
90
дней.
Дизайн доклинических исследований, рекомендуемых для изучения комби­
нации, зависит от фармакологического, токсикологического и фармакокинети­
чес кого профилей отдельных компонентов, показаний к применению, целевой
популяции и имеющихся клинических данных.
Доклинические исследования комбинаЦИIl обычно проводятся на одном под­
ходящем виде животных. При выявлении неожиданной токсичности допускается
проведение дополнительных исследований.
В тех случаях, когда полная программа доклинических исследований для
отдельных компонентов
не
выполнена, допускается провести
полную доклини­
ческую токсикологическую программу только в отношении комбинаЦИIl при ус-
20
,1081111,
что отдельные KU~II!()H('H'·bl врсдназнаЧСIIЫ ТОЛJ,КО для ПРlfмеllення н КОМ­
БНН3lЩJl.
Если отдельные KOMlIOllellTbl были и зучеllbl fJ COOTI1('TCTIIIII1 С ДСЙСТВУЮЩII~III
стандартами, для щювеДСIШЯ КЛННLiчесКlО: н сслеДОВ<lНllii I1ЛII государственной
perllCTpaUlIl1 IIсслеДОВ311tlЯ геIlОТОКСН'IJ!ОСТИ, фармако.~ОПlческоij бсзопаСНОСТlI1I
каll\lеРОI'еlllЮСТII комБНllаНllI l , как праfJllЛО, не требуются. В случаях, когда 110ГlУJlЯЦlIЯ 11аЦl1еllТОВ ВКЛЮ'13СТ ЖСДll, а Ilсслсдовання ОТДСЛЫIЫХ компонентов
указыоают на эмБРl10фетаЛЫlыi1 р"ск, IlсслсдоваНllЯ КО~lБILllаЦИI1 lIе рекоменду­
ются, поскольку ПОТС ll циаЛЫlыi i в ред для эм6Р llOф етаЛЫIОГО раЗВIIТllЯ человека
уже доказан.
ЕСЛII ДОКЛIIНllчеСКIН'
указывают н а то, что
1111
IIсслеДOlЫllllЯ эмБРИОфетаЛ ЫIOI'О раЗВНТltя
ОДIlIlIlЗ компонентов не нссет
pllcKa
раЗВИТlIЮ чсловека,
IIсслеДонаНIIЯ ком611113111 1]1 не требуются при OTCYTCTBII1! onaceHltii, OCHOBa]!I/[,]X
Ila
свойствах отдельных КОМI1ОНСНТОВ, что Itх комбl1Нацня может прсдставлять
ОIЦСНОСТ Ь для человека. В случае, КОI'да НЛl1ЯIIIIС на эмб риофста ЛЫlOе развитие
отдеЛЫIЫХ КО.\lПонснтов IIЗУЧСНО, IЮ требуются II сследоuаlШЯ комбинаЦltи, рс­
зультаты ПОСJlсдltllХ необходимо представить к моменту paCCMOTpCHIL5J вопроса о
госу дарствснноН
pel' IICTpa Ц]III.
1.18.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРОЦЕССА
ГАРМОНИЗАЦИИ
Таким 06разом, I.IIЫСТОЯЩIIХ ~IСТОДIlЧССК11Х реКОМСllдацнях подробно ОПIIС3НЫ
существенные ДОСТ]lжеIIIlЯ н гаРМОlIнзаЦlI1I СРОКОВ ДОКЛ~IНIi'lССК IIХ IIсслеДОl.lаllllii
б езопаСНОСТII ДЛЯ IIроведеНIIЯ КЛIlН1IчеСК1IХ исследоваllllii лекарственных нрепа­
ратов. Однако в нскоторых областях различня сохраняются. Уполномоченные
органы 11 ПРОIIЗВОДНТСЛИ будут продолж ат!> paccMOTpelllle ЭТIIХ раЗЛll'III11 11 пр"­
лаl·а1'l. УСIIЛI!Я по далыlijшемуy УЛУЧШСIIIIЮ процесса разработки лек арств енных
"реllаратов.
1.19.IlРИМЕЧАНИЯ
ПРII.,4IСЧGUUС
1. 13
настоящем ДOKY~leIlTe [IOA "ЭКСllOЗllЦllеii . в целом lюд ра зу м ева­
ется групповая средняя ЛUС. В некоторых случаях (lIаПРII~lер. eC)l1I COCA HHelllle ]IЛII
класс соеДlIlIСНIlЙ способен вызывать острые серде ЧlI о-сосуд и стые II ЗМСIIСI III Я IIЛI1
СIIМIIТЩIЫ связаны С ВЛIIЯНltем на
ЭКСllOЗIЩl1ll
110 1'р)'IШОВЫ~I
UIIC)
более целссообраЗl10 Qпределение граllllЦ
средним Зllа'I СI НlЯМ С
..
ПРlIмеЧGlluе 2. Оl\енк:а феРТИЛЬНОСТ1 1 самцов ';;"самок по стандартному ги столопt­
ческому IIсслеДОDаlll1Ю ЯII'IСК
11
ЯИЧНJtков В 11сследоваНIIЯХ ТОКСI IЧIЮ С ТИ
прн много­
кратном RReJlClll111 (обычно грwз)'нов) НС менее 2-IIСДСЛЫIOII продолж ительности по
способности выявлять ТОКСI I ЧССКНС эффекты СЧ lI таf>ТСЯ COnOCTaUIIMoii с II сследова­
IIIIЯЩI ФСРТlIЛЫЮСТlI для ВЫЯВЛСНIIЯ ТОКСl1ческого дсikТВIIЯ на РСПРОДУКТlIВllые ор·
ганы саМIlОВ][ самок
(4,14.15).
Г/Р/I.I/еча//uе З. ВЫСОКQII<lДСЖНЫ.\I" методаМII кnнтраи спЦlНl СЧllтаются как ОДII­
НОЧllые, так 11 ко.\lбшшроuаlшые, обеспе<[ lшаЮЩll е 1111ЗКУЮ 'l acToTY неудач (то ест!>
MCIICC 1% В год) П РIlI1Х ПОСТОЯII!IOМ 11 ]lраllllЛЫJQМ ПРlIмснеllltИ. Liля паUИСIПОВ, прн­
меIIЯЮЩI]Х 1·0рмонаЛЫIЫС K01tTpallCnТlIBt.1, не06ХОДIIМО прсдстаnllТЬ Иllформа Ц I[Ю О
8ЛIIЯIIIШ Il сследуе,\lОГО лекарствснного преllарата на КОlIтраЦСОЦIIЮ.
ПРU.~lечаlluе 4. Если дозы адекват ны , для ДОСПIЖС IIJlЯ :этоi\ неЛ II целесообраз110 I lреДllаРltтеЛЫlOе 11сслсдоваНllе эмБРllофетаЛЫ\ОI·О раЗIIIIТIIЯ. которое включает
оценку ВЫЖlf1l а е~IОСТI1 плодов, ~laccы тела, внешнее IlзучеНltе III1ЗУ'I('llНе BHYTpellllllX
орга l \ОВ с I1споJtЬ;ЮlJаШIСМ 11(' менее шести самок lIа группу npll IШЛlI'IIIII самок. по­
ЛУЧ,ШIUIIХ лекарстltСНllыi, г]реп:tр<lТ 11 период oРI·аl lOгснсза. ТаЮIС лредпаРl1теЛЫlые
21
доклинические исследования должны проводиться по высоким научным стандартам
с простым доступом к данным или в сuответствни с требованиями
Прuмеча1luе
5.
GLP.
Частота наступления беременности у женщин, впервые предпри­
нимающих попытку забеременеть, составляет приыерно
17% на менструальный
111 фазы, прuведенных
составляет < 0,1% на менстру­
цикл. Частота наступления беременности в исследованиях
у женщин с сохраненным детородным потенциалом,
альный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежела­
тельности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по недопу­
щению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности
во
II
фазе ниже, чем в
женщин
111
фазе, но в силу ограниченнuго количества включенных
величину снижения установить невозможно.
Основываясь на данных
III фазы, частота наступления беременности в II фазе исследований, включающих
150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до
3-х месяцев, значительно ниже, чем 0,5 беременностей на лекарственный препарат,
находящийся в разработке.
Прuмеча1luе
6.
Изучение фотоканцерогенности на негрызунах с использованием
доступных в настоящее время моделей (например, безволосых грызунов) при раз­
работке лекарственных препаратов считается нецелесообразным и, как правило,
не требуется. Если исследования фОТUТОКСI1ЧНОСТИ указывают на фuтоканцероген­
ный риск, и становится доступным соответствующий метод изучения; исследование
обычно необходимо завершить до государственной регистрации, а его результаты не­
обходимо учитывать при оценке риска для человека.
Литература
1. Guidance оп Nonclinical Safety Studies {ог the Conduct of Human Clinical Trials
and MaIketing Authorization fur Рhаппасеutiсаls, M3(R2) jj lnternational Сопfегепсе оп
Harmonisation оfТесlшiсаl Requirements for Rеgistгаtiоп of Рhаппасеutiсаls for Human Use
[официальный сайт]: http://www.ich.orgjfileadminjPublic_Web_SitejICH_Productsj
GuidelinesjMultidisciplinaryjM3 _ R2jStep4jM3 _ R2 __ Guideline.pdf (дата обращения:
12.08.2012).
2. Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, полученных
биотехнологическим путем (глава 12 том 1).
3. Общие принципы проведения клинических исследований (глава 3 том 1).
4. Методические рекомендации по выявлению токсичности лекарственных препа­
ратов на репродукцию и токсичности на мужскую фертильность (в разработке).
5.
Методические рекомендации по изучению канцерогенности лекарственных
препаратов (в разработке).
ва
6. Изучение фармакологической безопасности лекарственных препаратов (гла­
2 том 1).
7. Методические рекомендации по изучению токсикокинетики лекарственных
препаратuв (в разработке).
8. National Centre for the Replacement, Rеfiпешепt and Reduction of Апiшаls in
Research. Challenging Requirements for Acute Toxicity Studies: Workshop Report; Мау
2007.
9. Robinson S., Delollgeas J.L., Donald Е., Dreher D., Festag М., Кегууп S. et al.
А Еuгореап pharmaceutical соmрапу illitiative challenging the regulatory геquiгеШCl1t for
acute toxicity studies iп рhагшасеutiсаl drug dеvеlоршепt. Regul. Toxicul. Рlыппасul. 2008;
50:345-352.
10. Методические рекомендации по изучению генотоксичности лекарственных
препаратов (в разработке).
22
j
1.
Методическис РСКЩIСН/l<lШIИ по I1зученню
KaHHeporCHHOCTl1
лекарствеНIIЫХ
препаратов (В разработке).
12.
МеТОДllческис рСКОМСII!13ЦI1Н по нз)"!еIШIQ IIрlIмесей лекарственных прелара­
та!! (!! разработкс).
13.
МеТОДIIЧССКllе рекомендаЦI1И по IIЗУЧСI!I1Ю I1Мl>lУНОТОКСНЧflDСТII лекарствен­
ных l1репараТОIJ (В разработке).
14. $akai Т, Таkаlшshi М .. MitslllllOt·i К., Yasuhaf<l К., Ka\vasllima К., Mayallara Н. et al.
Collaoorati\'e \\'ork to evaluate toxicity оп male reproductive огgапs Ьу 2-\"cck repeated-dose
toxicity studies in I·ats. О"сГ\' iс\\' of tlle studies.). Toxicol. $ci. 2000; 25:1-21.
15. $апЬuissllО л., Yoshi(]a /1.1., Hisada $., Sagami Е, Kudo $., КU1па7.<1\vа Т сс al.
Col1aboгati\rc \\'огk оп e\'aluatiun of oval·ian toxicity Ьу repeated-dosc and fel·ti)jty studies in
femalc 1·at5.). Toxicol. $ci. 2009; 34:1-22.
J
ГЛАВА
2
ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
СОСТА ВИТЕЛИ: к. б.
к.
6. 11. rJ/.
1/.
А Л. Васuль ев; д ..М .
11 .
о.л. ВеРСТ/lпкооа:
Е//ШАычева; д. .\/. 11., профессор АЛ. Миронов:
К ..,\/.//. Р.Р. Ния зов; к. фаР.ilI . /I . I1. В. Сакаева;
А .А. CIIClupeoa; д. ,М. 11.. Р.Д, Сю6аев
ЧАСТЬ
I
ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННblХ ПРЕПАРАТОВ
2.1.
ВВЕДЕНИЕ
2.1.1.
Цели
IlаСТШlщая глава Руководства рэзраБОТ<lll il для СОЗДil.lI llЯ услав ],]i для [Iрсдупреж­
ДС Н I!Я нсжеnателыюго фармаКОЛОГII'Н'СКОI'О деЙСТ ВIIЯ ле к арст в ен н ых
в КЛIIНlI'IССКIIХ
IIсслеДОВillН1ЯХ
11 11pl1
меДIЩllНСКОМ
IIPllMCtICHIIII,
Ilрепаратов
а Т;JКЖС ДЛЯ Р<1ЦII­
Оltалыю го 11спользова tJlНI ЖIIВQТНt.lх 11 ДРУГIIХ ресу рсо в проволlIмыx JlccJICnoo<l}/llii.
В чаСТlI ] НilСТQящей глав ы предста влен ы оп ределеН II Я, 06ШIIС ПРJШЦlIIIЫ 11 река­
MClill,aI(HII по прО8едеН~IЮ Ilсслсдоваll!lli фармаКОЛОПI'IССJ<ОI! 6еЗОl1аС IIQСТI I .
2.1.2 .
ПреДIlОСЫЛК l1
В MI·tpe Ila IlРОl'ЯЖС !lll1l MHOfI'X лет ]!СслеДОВ3111IЯ фармаКОЛОГllческпi! безопаСНОСТ l1
ЛРОIJОДЯТСЯ как чаСТЬДОКЛlfflll'lеского И ЗУ'I СIIIIЯ лскарстве НflЫХ препараТОIJ. OIt] l aKOnO
CIIX пор отсутствоuаЛ l1 06щеПР] l lIя ты е определеНll Я, цеЛI' 11 реКОМСllдаШII! 110 д н заНну
]1
провсдеftllЮ нсследоваllllЙ ФаРМi1КОЛОГlIЧССКОЙ безопасности (щmме чаltllС 1).
TepM1I 11
главе
7
" ll ссдедоваll llЯ
тома
1
фар м аКОЛО]' н ческой
безопасности.
УПОМllllастс я
IJ
настоящеl'О РУКОI.IОДСl'ва, I IQСl.lящеll llОН ДОКЛ III,"ч еСК IIМ I l сследо­
ваниям безопас н ос ти с целью IlРОl.lедеllНЯ КЛII IIII'I ССКI ' Х If сследоuаШli, III'ocynapствсшюii репн:траЦ Ш I лскарствснных препараТО8
]1
8 глане 1 настоящего тома
Рукооодства, посвя щенной ДОКЛI1НI1'lсс к оii OI(e i1 Ke 6еЗОТ]<lСIIQСТlI лекарственных
препараТQВ, l]олучеНIIЫХ бнотеХ Н QЛQГ И'I ССКII)о,1 11утем , как I1ССЛСДОlJilНIIЯ, lIеобхо­
ЛIIMble для оБОСI!QВ:lII11Я ВОЗМQЖIIОСl' lI ~fеДlЩJ\lIСКОГО IIРlIм е ll еll ll Я ле к,lРСl'Dснtlых
препаратов
(2. 3),
2.1.3.
Сфера ЩНlмеllСlIlIЯ
)-IаСТО}lЩllii ДОКУМС IIТ раСl1ростраllиется "а " оные ХIIМ IIЧ СС ЮIС СОСДl1liСltltя I1 ле­
KapCTBCllHblC "РСllараты, ПОЛУЧС Нll f.lе б l lOтеХflОЛО ПIЧ ССКI I ~1 I1YTe~l. П Р]I ] l со6ХОДJIМО­
CTII 0111 1 M()I'YT n РIIМСIfЯТЬСЯ в ОТIIОШСIlIIII зареПIСТР l1 pOllalll1 ы х JlекаРС1"ВСI1It ы х n РСllа­
ратов (нанрнмер, в СВЯЗII с В1>IЯВЛСН11СМ нов ы х нсжслаТСЛЫIЫХ ЯQлеllllii, IIЗМСIIСII I' СМ
110ПУЛЯЦlJl111аll!fе l1 ТОIJ IIЛIIJlОНЫМ путем вве](СНIIЯ).
2'
2.1 .4.
ОБЩll е I1рШlЦlIl1Ы
11]>11 ПЛ<lН I II>oВЗIIIIIIIIССJ1едоnаl111ii фЗР~lаКОЛ()Пlческоii бе:ЮП<lСНUСТII 11 IIX прове­
деНllI1 неоБХОДIfМО ПРllдеРЖIШ<lТI.ся раЦIIOfI<lЛЫЮI'О подхода . ВI1Д IIССJlедоваfllll1 11 "Х
дllзаJ1н З <lIIllСЯТ от IIНДllщ!ДуаJII,НЫХ свойств 11 преДПOJl<lгаемого ПР"МСllеНIIЯ лекар­
CTB('ltflblX I'рспаратов. H eOUXOi1llMO II СIlОЛЬЗОD,П Ь lI aY 'llI o-оБОСflOва НIIЫ С, предrlОЧТН­
ТСЛЫIО 1]Р]IЗI1<1 11 lIые 11 ~III ре м('тоды II ЗУ']СIII I Я J1eK<lpCTBClIll blX п репар<lТОВ. Более того,
рекомендуется Ilспользовать новые т еХ]IОЛО I' 1111
l/<ly'lHblM
11
М('ТОnОЛОПIII, отвечаЮЩllС СТРОП I~I
IIрlll1Ц1 lп ам.
Некоторыс конеч lIыеточ кн фармаКОЛОГ11 ческой безопаОIОСТlI допускается вклю­
чать в ДНЗ<lii 11 ТОКСIIКОЛОГ1JчеСКlIХ, ки HeТlI "ССЮIХ. кл 111111 ЧССКIIХ IIсслсдоваllll
jj
11 т. д"
тогда как nРУПI С подnсжаТОllСlIкетоnько 11 спсцl l алыь1хx IIсследоваllllЯХ Фар ма КОJlО­
Пlческоij безопаСIIОСТlI. Н еобходимо учит ывать, '!то хорошо спла 1111 ро"а 11111>1(' II ссле­
доваllllЯ фаР~lа КОЛОПI'l сс к оii безопаСIЮСТ l1 позволяют 06наРУЖ II ТЬ Ilежелательные
явлеll1l Я. которые могут быт ь Н С 8ЫЯВ ЛСIIЫ В ходе стандарт н ых токс икологнчеСКIIХ
нсследоваНllii.
2.1.5,
Определсние ФармаКОJlогltческоii 6еЭОl13С llO СТIf
ФармаКОЛОГllчеСКIIС l 1Сследования можно раЗДСЛIIТl.> на три К<lтеГОР IШ : неРВlIЧllые
фармаКОДl1наМllчеСЮIС, ВТОР llЧllые фармаКОДllllаМlIчеСКIIС IIl1сследоваllllЯ фармако­
ЛОГllческuiI бсзопаСIIОСТII.
в настонщем ДОКУМСIIТС под IlсслсдоваНI1ЯМII фармаКОЛОГllческоli 6СЗОП<IСIIОСТ I1
подразумеВ<lЮТСЯ
IIсслеnоваНIIЯ,
напра в лсн ны е
на
II ЗУ Ч С I IИС
ПОТСНЦlшльных
не­
желаТСJlЫIЫХ ФаРМ<lКОдllll<lМII'lеСКIIХ эффектов фармацеDТlIчсскоii субстаНЦll1f со
стороны ФIIЗIIОЛО Пlч еСК l lХ Функuнi i 8 дозах. СООТВСТСТВУЮЩIIХ терапеВТ llЧССКОМУ
ЛllаllаЗОIlУ IIl1ыше (см. пр"мечаШIС
•
2 ДЛЯ
опреДСЛСlIнi'j I1сследоваНlIl1 ПСРIНIЧll оi111
ВТОРIlЧ lюii фармаКОДllllам 11 Кl1) .
В IIt'КОl'ОРЫХ случанх СIIСДСНIIЯ о ПСрВIIЧIIЫХ I1 втори чны х фармаКОдllllаМII'lе­
CKIIX эффектах фармацеВТll'lескоii су6стаllЦIIII могут BHOCIITb вклад в оценку без­
опаСНОСТII l юте l ЩllilЛЫ IЫ Х lI ежелатеЛЫIЫХ 118ЛСllllii у человска, поэтому II Х lIеоб­
хОлll .... О pacc~I<lTpILBaTb н аряду с Р СЗУЛl.>татаМ lI II сслсдоваl щil фаР~lаКОЛОI'[.Jческоii
6СЗОllаСttОСТl I .
2.2,
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
2.2.1.
ЦСJ1lll1сследо наннй
LLеЛIlI1ССЛ{'ДОВ<llIllii фармаКОЛОГllческоli бсзопаСIIОСТII:
ВЫЯВЛСllllе IlсжелатеЛЫIЫХ фармаКОl11l11аМIIЧССЮIХ
cBoiicTB
фармацеВТll'lеСКОii
су6стаlll11111. которые могут оказап,ся З FlаЧН~I I,J МII для беЗОI1<iС IIОС Т II ч елоиска:
оценка в('жслаТСlIЬНЫХ фаР~I<lКОДllllа~ll lчеСКIIХ
и (111111)
IIаТОФLIЗ110ЛОПlчеСКIIХ
эффектов фармацеОТ llч ескоti субста lIЦllII, lIыявлеllНЫХ в ходе ТОКСIIКОЛОГl l ческнх н
(ИЛII) КЛlllш,/еСКIIХ II ССЛСДОllаlшij;
IIЗУЧСllllе ~lсхаllLlзма реаЛllзаЩlI1 наuлюдаВlIIlIХСЯ 11 (ИЛII) 1l 0/tоз реllа емw х нежсла­
телы l хx фармаКОДIIJl<IМllчеСКIIХ эффектов.
I lеоБХОДIIМО предстаВIIП, 1I подробllО описать IlЛЗ 11 II сследоваl11lЯ, на IIра В1IСIIII bIii
Ila ДОСТIIЖСlll lе
пере'III СЛСНII Ы Х uе леЙ.
2.2.2.
Общие ПрlIНЦIIПЫ планирования исследованиii
фармаКОЛОГlI'l ССКОЙ бсзопаС НО СТl1
I3 ВI1ДУТШ'О. 'ITO фармаКОЛОГllчеСКlFе эффекты заВIIСЯ ТОТ CBoiicTD конкреТ Н Оil фар­
М<lIIСlпнческоii суБСТ<i IlЦИII, ПРI! 111Iall]lpOU<l111111 ]lсслеДОllаFIII~i с lIеЛЫnI1ЗУЧ('НIIЯ фар­
маКОЛОI' llчсскоi1 6C.lonaCHOCTII Itео6ХОД1lМО УЧ llТ ы ват ь СЛСДУЮlllll{' факторы (СПIlСUК
не Яllляетrя I IС'lерпываЮЩI1М):
25
2. 1.4 .
ОБЩllе n p llllЦ l lIIbI
Ilри плаIIIIРОВ<JIIIILI IIсслеД08аН1Lii фармаКОЛОПLческоii беЗUГlаСllUСТИ
11 IIX IlpOBe-
ЛСIIНII нсо6ХОДIIМО пр"лерЖllIli'lТl,СЯ раU,J[оналыroго I1О11ХОllа. В1IД IIсслсдоваНШI LI "х
ДJlзаiil1 З;lJнrсят от IIНДllAllдуаЛЫН.IХ своНств 11 преДllOлагаеМОI'О "РlIмеlIСIlIIЯ лекар­
СТВСIШЫХ препараТ08. НеоБХОЩI~1O IIспользовать ЮIУ'IНо·оБОСllOванные, преllПО'-lТII­
телыlO 11ризн;)нные в
"'llpe
меТОIlЫ Ilзуче/т/тя лекарственных [трспщ>аТОI:I. Более ТО ГО ,
рекомендуется Ilспользовать НО8ые теXlЮЛОПl1I
11
~lеТОДОЛОПII1. ОТВС'lающие СТРОПIМ
научным ПР"НЦllпам.
Некоторыс КОIIС'lIIые TO'-lКlI фаР~lакоJtОГIl '[ескоН безопаСIIОСТlI допускается вкл ю­
чать в дизаi1н ТОКСIIКОЛОГllчеСКl t Х. КIIН{'Тltчесю[х, КЛlllшчеСКIIХ нсслсдова1111 ij 11 Т. Д.,
Torlla как llPYI'IIC подлежатоцеllкетоJtько 11 СII('ЦltaЛЫIЫХ
IIсслеДОВ<lIIIIЯХ фармаколо­
Пlческоii безопаСНОСТII. Н еобходимо уч 1IТЫ вать, 'ITO хорошо спла 1111 ро"а 11 вые ilсслс­
доваllllЯ фаР.\l<JКОЛОГН'-Iескоij uезопаСIЮС ТII позволяют обнаРУЖIIТЬ нежелатеЛЫlые
явлеllllЯ, которые ~toгут быть не ВI>lявлены в ходе стандартных ТОКСIIКОЛОГIIЧССКIIХ
Ilсследо"а 111111.
2. 1.5.
Опр еделе ние фаРМtaкологическоrt беЗОll3СIIQСТlI
ФармаКОЛОПlческие IlселсдоваНIIЯ можно раздеЛIIП.> на три категори н : пеРВlIчные
ФармаКОДJIнаМ ll чеСК1lе, втор"чные фармаКОД1II!а~II[tlеСК1It' н IIсследоваllllЯ фармако­
ЛОГllческоli безопасноеТI I .
В иастоящсм докум('нте под иеелсдоваШIЯМl1 фармаКОЛОГllчеекоi'1 бсзопаСIIОСТlf
подразуменаются
IlееледоваНlIЯ,
направлснные
на
IfЗУЧСllllе
потеНЦllальных
не­
желатеЛl>llЫХ фармаКОдlllншlt'IССК IIХ эффеКТ08 фаР;>'lзнеВТII'-Iескоi1 еубстаНШIII со
CTOpOtlbl
фIIЗIIOЛОПI'lеСКIIХ ФУIIКЦlIЙ 8 дозах. соотuеТСТВУЮЩllХ тсрапеВТ I I'-IеСко~IУ
Jl,1IС}пазону 11 выщс (см. I1р "м еЧ3 11l1 е
2
для определениii lIеелеД08аНIIЙ пеРIНl'lIIоii 11
НТОРI1Чlюii фаР~IС}КОДllllаМIIКII).
В "екоторых случаях еllеДСlТlIЯ о пеРВН4liЫХ 11 ВТОРНЧНI>lХ фар."аКОЛllllаМII'lе­
СКIIХ эффектах фаР;>,1tщеВТlI'lсскоii суБСТ <lIIUJlII могут BHOCIITb вклад u оценку без­
опаСI10СТIl 1l0те l Iц ll алыlхx IIсжелаТСЛЫIЫХ явленнii У человека, поэтому IIХ I/соб­
ХОЛIlМО
paCOI<lTpIl B<lT b
наряду С результаташt II сеЛСДОВ31111ii фармаКОЛОI'нчсекоli
беЗОllаеllОСТII.
2.2.
ОСНОВНЫ Е ПОЛОЖЕНИЯ
2.2.1.
Ц еЛ l1 иссл едо ваний
UС.'IlllIсслсдоваll/ 1 1I фармаКОЛОПI'IСС:КОi'l бсзопаСIIОСТII:
8ЫЯВЛСIIIIС нежслатеЛЫIЫХ фармаКОДlIнаМIL'IССКIIХ свойств фаР~I;ЩС8П l ческоii
cy6cTallЦlIII. которые могут оказаться ЗllаЧ II~I ЫМII ДЛЯ бсзопаСllOСТIt человека:
Ol1etlKa
IIсжел<lтелыlхx фармаКОДllllаМllчеСКIIХ
It
(1IЛ11) паТОфl!ЗIIОЛОI'II'-IсеК1IХ
эффектов фармацеВТII'/ескоii субста/IЦIIII, ВЫЯ8ле нн ых в ходе ТОКСI!КОЛОГ llч ееКIIХ 11
(ltли) КЛl l l1LlчеСКllХ IIсследоваllllii:
IIЗУ'lСllllе мсхаНIIЗ.\lа реаЛИЗЗl\lШ lIа(iЛЮllаВUJl1ХСЯII (или) Iюдозрсваемых lIежеЛ;t­
теЛЫ I I>IХ фармаКОД/IН;tМIt'IССКIIХ эффектоu.
I IсоБХ()ДIIМО предстаВIIТЬ 11 IlOдроб ll О описат ь плаllllселсдоuаl1llЯ, напра8ленный
на доеТllжеШlе переЧllсленных цсле Й .
2.2.2.
Общие "РIIIЩIIIIЫ II ла llllроваllllЯ II сследова llllЙ
фармаКОЛОГltческо!'i бе30llаСIIОСТИ
BUIIIlY ТОI"O, что фармаКОДОПlчеСКllе эфф('кты заllllСЯТ от CBoiicTB КОl1креТlюi'1 фар­
~lаllеОТllческоii субетаНЦlIII, ПРllllлаllllроnаНlI1ll1СС}[СДОЩШllii с Il('ЛЬЮ 1I:IY'-lСIIIIЯ фар­
маКОЛОГllческоii безопаеНОСТII IlсоБХОД~IМО УЧ lI тывать елеДУЮЩII(' факторы (спнсок
Ile является 11("'/српываЮЩIIМ):
25
:~ффекты, хзраКТСРltE>lе I1ЛЯ фаРМtlКОЛ{J['II'Н't'КQI'О класса, к которому ОПЮСIIТСЯ 'ICслсдуемая фаРМ:lIIСIIТllчсская субсТ3 11 Ш 1 Я, так K<l1> меха!!IIЗ.\! дt:li("ТIIIIЯ может обуслtl lJ­
.1 11 иаТI> OllpeAt!ICll l lblC Ilсже.1<Iтедьныt' явле!!I I Я (IJaIlPI1MCP, apI1TMUI'('llllblII Jффект ЯН'
ляется оБЩIIМ Cl1011cTHOM aIlTl1apIITMIIKOR);
IIСЖ('Л<lтеJlЫIЫС Я8ЛСIIIIЯ, характерные Л,~Я XIIMI1'l ecKOI'o 11 ФilрмаКОЛIIГlIЧС(" КОI'О
классоо, 1/0 11(' заШ I СЯЩ ll С от nеРВIIЧНОli ФаР"lаКОДI1IШМI1КII (1131lр1lЩ'Р, СllособlЮСТЬ
1/('iipo"CI1ТlIKOB удл II/1ЯТЬ 11 ,!Терва"
QT);
Д;\IIIIЫ(' о соязываlll111 с ЛIII"3I1ДОМ 11.1111 ОД"ЯI1II11 нафермеllПlые clICTeMbl, вызываю'
11111(' раЗВIIТllе нежелательных явлеll llЙ :
реJУЛI>Т,lТЫ ранее "ров('деIlIlЫХ Ilcc.le.l00allllii фармаКОДОГlI'lсскоii безorlаСIЮСТlI,
113У'lе1ll1Я 8ТОР " ЧIIОЙ ФармаКОДl1llа"IIIКlI, ТQКСIIК01l0ГIIЧССК II Х II ССЛСД01lаllllii 1111 11 K.'III'
IIIIЧССКОГО I1РllмеlIСIIIIЯ, треБУЮЩII(' даЛЫlсiiшего 113УЧСIIIIЯ, чтобы опреДСЛ ll ТЬ З1l3'1 1I ­
~юсть "Х дЛЯ 'IСЛ08ска.
lIа pallllllX :)Tallax разработки могут OТCYTCTHOB<lT b lIеоБХQДIIМЫС да1 11 1ЫС (1101IlpIlMt:p. СР,ШIlI1ТСЛЫIЫЙ мстаGОЛ113М) для Р3Цl10налыtoго подбора 11 IIлаllllрОllillll!Я
11сслеДОВ<llllfii 11 соотиеТСТ Вll 1I с ны шеуказаНIIЫ.\l11 ПОJlожен ия м 11, В этом ("л учзе n PII -
меняются более 061111 1 С подходы К llРОl:l сде llНЮ Il сследова llllii фаРМ3КОЛUГII'lсскоil
безопасноеТI I .
Прежде
1Jl.:ero, IIсоБХОДIIМО OIIC IIIIТI, ОЛIIЯIIIIС ПРСllщ)ата на ФУIIКЩIЮ Ж I I ЗIIСIШО
В<lЖ III>lХ С IIС ТСМ. К III1М ОТIIOСЯТСЯ се рдеЧН О-СОСУД II С Т<IЯ , дыхаТ('.о1I>IIая 11 цеllТраЛЫI<lЯ
lIерl:IШНl, В.II II ЯIIIIС 1101 СIIСТС"'Ы , ФУНКШIII котор ы х MorYT вр('меlllН) Jl НРУШ;)ТI,СЯ (мо­
ЧСI:IWДСЛl]Т('Лl>llая, mlщеВ;IР"ТСЛЫlа)! ]] др.) без IIР"']IIII('III1Я II",06paTII"IOI'O вреда. IIС
тр('буют IICMCIt1lC1111OI'O IIЗУ'IСН]IЯ. Оцснка фаРМ<lКОЛОГ]lчсскоii БСЗОIН\СIIОСТI1 Ila дру­
г" е СII("ТСМЫ Э<lUIIСIIТ ОТ IIЛ<lННрусмого I\ЛIШ II'I t'СКОГО II ССЛСДОl:lаll ll Я
11.0111 110IlУJlЯЦI!11
naU llellT01l (1 I аПРllмер. ПIIЩСI:I<tРllтсльная CIICTt:MiI 111']] болеЗН I] KPOII<l, ФУIIКЦIIЯ I IO'lек
Прll IIСРНllЧll о ii реllалы1йй <lртср"ал ыI I l' I]IICPTCII :I IIII, IIММУ"llая Cl1C1'CMa у IIMMY"OKO~1I1 рОМIIТ llрООШIII ых ЛII ц).
2,2,3,
2.2.1. 1.
TeCT-С lI сте мы
Об щu е n О.JI оже ltuя П О в bl б ору m ec "' ~ cиc m e.м
Чтобы ПОЛ УЧ IIТЬ достовер ны е Itilll ll blC. lIеоБХОДllМО обосновать выбор ЖI I ПОТIIЫХ
IIЛII IlIIoii TCCT-СlIсте"1bI. Прll этом УЧ IIТЫВ ilЮТ: способность рса 1' 11 рооаТ1, 11<1. фармако­
ItllllaMII'IeCKllc эффекты, фар",аКОКIIIIСТllчеСКIIi"i lIPUф II JlЬ, Оltд ЖIl8UТIIЫХ. 11 :( I ЮрОДУ,
IIOЛ
11
возраст, ВОС П Р"IIМЧIl пасть, ЧУВСТВlIтел
мы
11
ДОСТУllliOСТЬ pallce IlОлучеllНЫХ A;lIlIlblX о фаРМ<tЦСВТII'lескоil су6~'таШЩ II , ПРII
bllOCTb 11 ]IOCIlPOI131:10.'l.11 МОСТI>
teCT-СlIсте­
11<1.1111'11111 Дillllll>lХ,1I0лученных 113 IIсследоnаНl1ii с Y 'taCТll eM '/eJIOBCKa. " Х IIc06xoIlII MO
УЧlI т ывать пр" выбо ре тест'системы (tlаП Р lIм е р . мета60ЛIIЭМ т vilro), Пр" нровсде111111 II сслсдова ll1ll1 (1I<lIIPIIM CI). схема забора бllОЛО Пlческого м атер"а л,,) IlсоБХОдllМО
руководствоваться с nеДС lIlIЯМII о фаР~I;)КОДllllаМltЧССКIIХ 11 фарма КОКl IIIСТI1 'I ССКlI:(
CBoiicTS<lX fl p l'Il<lpal'a , 11I)('Ac Ta BIITb оБОСII003 1111е оы60ра KOIIKpt:THO!1 мuдt'Л II Ж ltnот 11 ы Х 11 )] 11 TCCT-CIICTC~1 Ы,
2,2.1,2.
Исс.ле дQва"uя
itl v it ro
и
i" v ivo
В качестuе teCT-С Il С ТСМ до н ускается I1СlюльзонаТ I, целых ЖI1UОТIIЫХ "рСllзраты ех
l.';r'O 11 т llj,ro. Н<l.НРIIМСР. IIЗОЛIlРОl:lilltllые <I!)I'aHbI 11 ткаllll. КУЛl.турl.ol клеток , клсточ­
ны е фрагменты, оргаllСЛЛЫ, рецепторы, 1IOIIIIbIC канаЛbl, T p<tIl CIIOPTCPbI 11 фсрмеllТЫ.
'1/ t'i1ro ( 1I CTCMbI допускаетс)! IIСl1ОЛЬЗ0вать ВО ВСllOМОl'ателыlЫХ IIССJlсдоваНIIЯХ (113-
пр"мср. чтобы YCTa l 1Q1I 1IT b tlРОфllЛI> аКТlШIIUСТI1 фармацеВТllчсскоii су6СТ;НЩ IIII 11.0111
113УЧIIТЬ меха""зм рсаЛllзаЦlI1I lIа6л юдаем ых i" llil'O Jффсктов) ,
Пр" IIронсдеllllllllсс_~едоваlllli111l uitoo предпочТlIТСЛЫЮ I I СIIОЛl>ЭОl:l3ТЬ ЖIIВОТl IЫ Х,
не lIодверГlUIIХСЯ aIlCCTC31111. С JTOi1 целью IIСIIO.о1ЬЗ УЮТСЯ методы телеМt'ТРIIll н лру-
26
2.2.4.2.
Ис с.лсдовU IIUЯ
;71
vitro
Исслсд()ваlШЯ in l!itrQ следует СПЛ<lllllровать так!!.\! образом, чтобы устаНОВIIТЬ
8заимос в язь концеН·ГР<lцltя-эффект. НеобхоД~НIO выбрать TaK()ii диапазон КОНI(СII­
TpaUI!ii, 'lтоб!>.I IIOИЫСIIТЬ Нt'роятность выявления эффекта на IIспользуемоii тест-с! ! ­
сп'ме. На верхнюю граНIIЦУ указанного диапазона может поплинт!, фl!зико-хи~tllче­
СКНС CBoiicTB3 ~lсслсдуеМОlt фар.\lацеВТJ!'lескоЙ субстаНЦЩI I! /(ругие С llеl!llфl!чные
для метода факторы. Прн ОТСУТСТВ1I!I эффскта lIеоБХОДlI~1O обосновать lIыбраНllwi,
днапазон
KOIIIlCHTpaUIIII.
2_2.5.
дл llт елы lс '-ьb IIС СJlед оваНI\Й
Исследования фармаКОЛОГ~ l ческоii безопаСJlОСТИ, как правило, проводятся 111'11
однократном вnедеllИII. Если фаР~lаКОДl!llаМII'Iеские эффекты проявляютс}! после
опредеЛСJI!lоii ДJштеJlЬJlОСТИ лечеНllЯ IIЛII если результаты исслеДОIJаНllii
TOKCII'IIIO'
СТII прll М]IQI'окраТIIЩI нвсдеlll1ll ил!! результаты ПРНМСIlf:ШIЯ у 'Iсловска ВI>1З!>lIJают
ОЗ;IбочеlIIlОСТu в ОТIIОШСНИ11 фаР~1 а КОЛОГl1чсскоii БСЗОllаСНОСПI, необход I1МО нраВII11 Ь­
]10 подобрать ДЛIIТСЛЬНОСl·l. IlсслсдоnаНllii фармаКОЛОГJlчсскоii беэопаСIЮСТlI, чтобы
учесть
TaKllC эффекты.
2.2.6 .
И зуче Нll е метаболитов, It зоме ров
и готовых лекщ)стоеf]]IЫХ
IIpellapaTOU
В IIССJlСДОD3ШIЯХ фаР~lаКОЛОГl\чсскоii безопасности неоБХОДIО.!О IIЗУЧIIТI, любое
l!Сходrюе IJСЩССТВО н сго OCHOВJlbIC метаБОЛI]ТЫ, КОТОРЬ]С достигают ИЛII могут Л(J­
СП!'JЬ CIICTeMHUI1 ЭКСПОЗJJЦlIII у человека. Оценку ОСН08НЫХ метаболитов зачастую
осущсствляют в р;шках I1сследований нt.:ХО/1liOГО lIешества у ЖIН1ОТJ/ЫХ. ЕСЛJI 8ЫЯС­
I]яется, ЧТО ОСНОIJные .\lста60ЛIIТЫ у чсловска отсутствуют ИЛII образуются 1111UJI, в 0'-НОСlIте11 bIlO н IIЗКИ Х КОII цeHTpaЦlI ях У ЖIШОТII ых, необходимо JlЗУ'III 1"1, вл 11 Н I1IIC та КIIХ
.\fетаБОЛIIТОВ на конечные ТОЧКlI фаР~lаКОЛОГII'lескоii беЗOlI:lСIIOСТiI. [СЛII IIЗВССТIIО,
что мt'табоJtJIТЫ '1словска IJIIОСЯТ зна'IIIТСЛЫIЫЙ" вклад в фармаКОJlОГ11'IСt.:КОС деiiСТUII('
лекарственнuго препарата , такие
aKTI1BJlbJe мстаБОЛIIТЫ I1c06xO/(II.\10 11ЗУЧII Т Ь. ЕСЛII
il1 vioo метаБОЛИТ!>1 долж;ным обраЗЩI (как
указано вынн?) НС 1I.1учаJtIlСЬ, 11;1 соо6ражеll НlI целесообразноеТl1 ilO:nYCKaeTC}! изучать
~lстаболJtты в i/l uilro систе~ l ах.
ЕСЛlI лекарственный I1репар;п представляст собоii OICCb IIЗО~:lср06, !lсоБХОШIМО
В llсслеДОВ<lНltях IIСХОДIl01'О СОСlllIНСНIIЯ
JlЗУЧIIТЬ каждый отдельныii l]зомеР;1I
l'itro ШJlI; /I vivo.
ИсслеДОВaJНIЯ фармаКОЛО['ичеСКОI16еЗОI]асности I'ОТОВОГО лскаРСТВt:JlНОГО препа­
рата неоБХОДII~1О прОВОЛl!Ть ТОЛЕ.КО в СЛУ'lас существеlfllOГО ИЗМСIlt:!lIIЯ 1.:1'0 состапа,
KOTOPblii
IIЗМСНЯСТ ф(\р~[аКОКlШСПIКУ
11
(1IЛI]) фаlНlаКОДlIнаМflКУ фар.\I;ЩСВТlJческоii
субстаl1U II II по сравнению с рансе нзу'lенIIы.\t составом (т.е. за сч/'т аКТШIlfЬ!Х IJcnoмогатеЛЫIWХ веществ, как то: усилители ПРОIIJ ]l ще~lостrt, ЛIIIЮСОМ Ы
11
ДРУГllе 11З~lене­
IIIIЯ, включая nОЛlIМОРфИЗ~I).
2.2.7.
ОСНОВllая батарея тестов при н сследоnаНilНI
фармаКОДОГllческоii безопаСIIОСТl1
Основная батарея тестов обеспечивает 1/ЗУ'lеlше эффектов IIсследусмоi! фаР~lа­
цеВТllчееКOJI субста]ЩIlIl на ЖflЗllСНl10 важные ФУJlКЦlIJi оргаШlзма. В этоii СВЯЗI',
прежде всего, оценнвают влияннс лекаРСТRСНIIОI'О препарата на ФУНКЦ1IЮ cepAe'lIIO-СОСУДJlстоii.дыхателыюi! 11 цснтральноii HCPBJloii СlIстемы. В II('КОТОрых СЛУ'lаях,
ру КОllОДСТlIУЯСЬ HaY'lllbI~111 Aalllli>JMII, OCllUBHOrl набор требует ДОПОJ]][е]IIIЯ (см. раздел
2.2.8) JIJlII
не трсбует реаЛl1заЦlIИ (см. также Р:lЗДСЛ
2.2.9).
Н еобход]шо научно оБОСlIовать IIСКЛЮ'IСlше определснных тест'ОВ IIЛlllIсслсдова­
Н1/Н опредеЛСJlН]>lХ органов, снетс", LlЛJl функциll.
28
2.2.7.1.
Це"mралышя lIервllая. система
Ill.'оБХОДllМО IIЗУ'IIIТЬ НЛIIЯНLlе flсслсдуемоi1 фармаЦС8Т II 'II.'скоi'I субстаН] (1111 lIа
це1lтраЛМIУЮ t]СРННУЮ c"cl·e~IY. Н еоБХОд11МО оцеНIIТЬ ДВJ1ПIТ('л].IIУЮ акт]шtЮСТЬ. 113~H·IH·HI1t· новеДСНIIЯ. ICООРlJ.1lна]IIIЮ ДВllжеlllli"i, сеНСОРII ые/МОТОРI' ые рефлексы н тем­
пературу тела, Можно IIСJlО.llьзонат!. стандартные тесты OuetlКlI ФУI'КЦIl0Ilа.llЬНОГО
состою, flЯ ЩIС
(4),
МО.1НФIIЦllроваНlfыii тест ИРВllllа
2_2 .7.2 .
(5)
"п 11
n I)ОЧII(' (6).
Сердечно-сосудистая систе~1Q
IlеоБХОДllМО ]13УЧIIТ!. 8ЛIIЯНI1е щ;слсдусмоii фармацеВТ1I'lескоii субстаllЦll1l на
сеР,l('Ч IIO-СОСУДIIСТУЮ CIICTeMY. НсоБХОДI1 ~f О OQClIlITb артер"алыlOС да елен IIC, частоту
cepnC'lHblX сокраЩСllllii ]1 элсктрокардиограмму. Н соБХОд1IМО такжс ]IЗУЧIIТ1. nallllblC,
nO.llY']ClIlIble i" r'ivo, i11 vill'o 11 (11.1111) е.т vivo, ИКЛЮ'lая метощ.! оuеllКllllарушеllllii рсло­
ЛЯРJlзаШI!! IIl1ровеДСlIIlЯ (см. часть
2 . 2.7.1.
11).
Дыхаmе.llЫlUЯ система
Ilе()БХОДIIМО IIЗУЧltть ВJ1I1ЯIIIIС Ilсследуемой фармаЦСIПlIчсскоii субстаllUII 11
11<1.
дыхаТС.'I>IIУЮ ClIСТ('МУ. 1-lеоБХОД IШО оценить частоту дыхаllllЯ и ДРУГllС парамеТР'>I
(lIallp1\\ICP, Дl>JхаТСЛ "'lыi1 объем (7) I1Лl1 наСЫЩСН1\С гемоглоБLlна КlIСЛОРОДОМ). дЛЯ
OUCIIKl1 ФУIIКlЩl1 дыхаl1l1Я клиническое наБЛЮДСl11!е З;1 ЖIIВОТIIЫМII, 8 целом. с 'шта­
ете.ll Н{'1I0стаТQЧliЫМ, IJЗУЧil.СМЫС !]ара.\IСТРЫ t!соБХОД!IМО КОЛl1чеСТ(\('1I1Ю I1змерllТ!., IIС '
lIOЛI.:lУЯ Ilодхо/tящую МСТОДОЛОГIIЮ.
2,2.8.
.
ПОСЛС ДУЮ Щllе 11 ДОПОJ1llllтеЛЫlые II ССЛСДОlJання
фармаКQЛОГJtческоii 6еЗОII:lСIIQСТII
130З~IOЖIIOСТЬ jКlЗВ]lТl1Я нежелателt.IIЫХ янлеШIН МОЖНО ПрОГl1031lронать,
OCIIOBbl-
оаясь lIа фаР~lаl.;оЛОГII'lеСКlIХ CBOlicTBax 11 ХIIМIIЧССКО~I классе IIсслелусмоii фарма­
цеIlТIIЧС'СКОН су6СТaJЩI Ш. ДОПОЛflllтельные основаНIIЯ для I1РОВС'ДСIlIfЯ даЛЫlсiiUIIIХ
IIссл('доваl1l1ii MOI'YT B03HIIKaTb 110 резул!.татам IIроведеНIIЯ OCIIOIIIIOI'O набора TeCToll.
КЛIIIIII'IССКIIХ IIСС.IIсдоваlll1l1, IIСТОЧНIIКОВ фармаКОllадзора, ЭКСIlСРIfМСtlтаn"'IЫХ IfС­
следоиаlllfli
in vit,·o 11 ill vivo
IIЛII по данным ЛlIтературы. ЕСЛII такоl"O рода lIежела·
ТСЛ 1>11 Ы{' Я ИЛСIIIIЯ служат п pll'llIIlOli оласеllll i1 в ОТНОШСII 1111 безопасност!! 'Iсловс"а, IIХ
IIсобхо.111.\IО .10ЛЖНЫМ образом IIЗУ'IIIТЬ в рамках 1l0СЛСДУЮЩl1Х IIЛII JtоrlOЛlIllтеЛЫ IЫХ
IIССJI('дова1l11 ii фармаКОЛОl'lIческоl1 бсзопаСIЮСТII.
2.2.8,1,
Последующие UСС.llедооаllия О.llUЮIUЯ
на ЖUЗllеllllО ваЖllые системы оргаlluзма
ПослеДУЮЩI1С IIССЛСДОВ:ШIIЯ направлсны lIа обесле'l/~III1С болсе I'лубокого 1101111.\lаIlIJЯ рсзул ьтатои I!СС.~СДоваШI й основного набора по II ЗУ 'IСIIJI Ю IJlIтал ЫI ы х ФУ"КЦI1 i1
IIЛII IIОЛУЧСllllЯ ДОПОЛlll1ТСЛ ЫIЫХ данных. В последующих 110драЗII.слах I]РIllIOДItТСSI
псречеlll. II сслсдоиаШIЙ, ШНlраиленных на даJ1Ыlеiiшее IIЗУ'lеНIIС укаЗ3НI IЫХ
CIICTeM
на I]РСДМСТ IIQ1·С]/ц ll альш.!х нсжслаТСЛЫIЫХ ФармаКОДllllаМllЧСС КIIХ эффектов. Ука­
за]IIIL]i1 !I('I)(."ICHb не ЯnЛЯСТСЯ полным 11ЛИ обязатсльным. ОIШС;ШIIЫС 11сследоваШ1Я
•
неоБХОДIIМО подбирать и ""ДllВllдуаЛЫЮ~1 порядке после Y'ICT,I таКJlХ факторов, как
рансе lюлучеl/Il t.IС ДОКЛIIНII'IССКllе 11 КЛlШllчеСКllе nallllbIC. В нск ото рых слу ча~IХ та­
кнс я IIлеll]IЯ более IIреДIlОЧТl1тел bllO IIзучать в рамках ДРУПIХ докл 111111'ICCKII Х 11 (ШIII)
КЛIIIIII'IССКlIХ 11ССJlсдоваll1l11.
1(сllmра.1ыlяя UСРUllflЯ Сllсmе.>,ш
ПОВСДСlI'lсская фармаКОЛОГIIЯ, оБУ'IСIIIIС 11 ]Iамять, Л llгаII ДС I1СЦ1IФII'lсское СIIЯЗЫ­
ваНIIС, в('iiРОХII~IIIЯ. ЗРllтслt.l1ые, слуховые 11 (11.'111) ЭЛС"ТРОфIl3110ЛОГlI'IССКllе IIССЛС '
довав]]я
11
т.д.
29
Сердеч,/о-сосудисmая сисmеА,О
Сердечный
выброс, сократнмосп-, желудочков. СОllрОПIВЛЯСМОСТЬ сосудов.
эффекты ЭНДОI'еIIlIЫХ
11
(ил,,) ЭКЗОГ ~~IIНЫХ веществ на ссрдеЧНО-СОСУДIIСТУIO
C.lI-
стему и т.Д.
Дыхателы/(/я сисmеАIO
СОПРОПlвленне дыхательных путей, элаСТJlЧНОСТЬ ле l'ОЧНОЙ TKaHl1 (соrпр!i;:шсе).
ЛСГОЧlюе аРТСРlli\ЛbJюе даВЛСНllе, газы
KPOBII,
рН КРОВ!1
!1
т.д.
доtlолlllutlелыlеe u с следо в mшя
фарма К ОЛОlut, сск о u без оnа С llо с mu
2.2 .8.2.
дополIIJ-lтелыlеe IIсследоваНllЯ направлены
11<1
оценку потенциальных Ilежела­
телыыыx фармаКОДНllами'rеСКIIХ эффектов СО СТО\Ю!IЫ функшrй
CllCTCMbI 0PI'<11108,
которые не ИЗУЧi\ЛI1СЬ в осноВ/юм наборе или нсследоваll~IЯХ ТОКСIJЧIIОСТII IlpLI много­
кратном IIведен 1111, есл н ВОЗНII кают основа н ия для такой ОЦСНКI1.
МочевыделиmелыlйЯ cucmeJ,m
НеоБХОДIIМО изучить ВЛI1Яlll1е IIсслсдусмоii фармаЦСВТIJЧССКОl1 субстанции на
показаТСЛl1 работы почек. ]-! апримср, могут Jlсслсдоваться объсм ~tOЧII. удельная
плотносТь. ООJOляnьность, рН, водно-элеКТРOJIИТНЫЙ балаllС, беЛКII. ЦlIТОnОГlIЯ
и IlOка затеЛ Jl 61\ОХIIМI!И кропи, как то: азот МО'lеЩIIIЫ KPOBII, креап1ННН
J(
беЛКI1
плаЗМ!.>I.
АотQIIОJ,mоя 'Iервllая система
НеоБХОДIIМО изучить ВЛIIЯНL!е нсследуемоii фармацеВТLI'IССКОII субстаншlН на ав­
ТОIIО.\ШУIO IIСРIlНУЮ систему. Например , мOI'УТ l'IСС)lСJ101li\ТI>СЯ сuязыuаНllе с рецепто­
раМII аВТОIIОМ ной нерВlЮЙ системы, ФУ!! КЩЮl!ал !.>lIая реакция lIа НРIНIСllеш!('
стов ИЮI антагонистов
;1Il)jtro 11)111;11 viVQ,
al'OfIIl11
прящ\я стимуляция автономных нервов
I1ЗмереН!lС реакЦJШ cepnc'lI/o-сосуnllстоi1 CIICT(,~lbl. оценка барорефлексов, nар"ация
ритма сердца.
пuщеварuтелыlяя система
Необходимо изучить ВЛI1ЯЮ/С IIссдедуемой фаР~lаЦСI!Тllческоij субстаНШl1I на
ПJlщеваритеЛЫIУЮ CIICTe~IY.
I ]аПРJIМСР,
могут IIССJJсдоваться ЖСЛУДО'lная сеКРСЦIIЯ,
ЛОТСIIЦllал поражения жеnУДОЧIIО-Кllше'IНОI'О тракта, сскреЦIIЯ желчи, ДЛLпельность
траНЗ11та
ill vivo,
сокраТIIМ ОСТЬ подвздошной КИШКИ;1/
vitm,
измерСIIIIС рН жеnудка
11
задержка IlIIЩИ в желудке.
Прочие cиcme.Mtн oР2й1100
При наЛИЧlI1I основаНIIЙ нсобхоДимо oueHIITI, ВЛIIЯНИС II сследуемоi'l фармаЦСВТII­
ческой субстаl! ULIIJ на СIJстем ы
0PI'311013,
lIе IIЗУЧСНIIЫ х рансе. НаПРllмер, ~IOI'YT IIССЛС­
доват ься потеНШlал раЗВl1ТIIЯ лскарственной З,I(IIIСIIМОСТIJ, мышечная. иммунная
11
ЭНДОКРlIнная ФУНКЦШI.
2. 2.9.
УСЛ О В II Я , пр" ко то р ы х "с следоваllИ Я lIе т реб у ю тс я
ЕСЛII фЗР~lаКОЛОГllчеСКllе СВОlIства Ilсследусмоii фармацеВПI"ССКОI'i субстаНЦ I II1.
пр"МСlJяемой ~lecTHo, хорошо описаны,
11
установлено. что Сl1стеМllая ЭКСПО3JЩIIЯ ИЛIJ
распрсделен Lle по ДРУГН м орга на м 11ткан ям Нl1зкая, то IIсслсловаllllЯ фармакологиче­
ской безопаСНОСПI могут не потребовзп>ся.
И сследоваНI1Я фармакологичеСКО~1 бсзопаСНОСТII до нервого ввсдеШIЯ UIJTOTOKСLlчеСКLlХ
лекарственных
препаратов.
предназначенных
для
леЧСlIlIЯ
паЦI1СНТОВ
с
теРМlIнальными форма~111 рака. могут не потребоваться. Для ЦtI"OTOKCIJ'leCKJ1X лс-
30
КПРСТВСltlJЫХ ЩН:lIаратоu с НОВЫМ меХ<lIIIIЗМОМ деЙСТВIIЯ результаТI.! IIccJ]('nOIJ<lHllil
фаРМ<lКОЛОГН<IССКОЙ безопасности могут ПРСДСТНDЛЯТ Ь ueHHOCTb.
для лt'карСПIСНIIЫХ IIрепаратов. получен ны х 6LtOтеХIIОЛОПI'IССКl IМ
путем. с
8ЫСОКОН спсцщIJJl'IIIОСТЬЮ IJ ОТНQUН'Ш1ll реuеllтора-МJIШСНII зачастую достаТОЧllО
OueltllТb КОНС'lIIые ТО4КII фармаколопtЧССКОИ безопаС llO СТlI в рамках ТОКС IIК ОЛQГII­
ческ"" 11 (IIЛII) ФаР~lаКОДllllа)lIIчеСКIIХ IlсследоваНlIЙ, поэтому программз IlсслеДQ­
ваНIlЙ фармаКОЛОI"II'IССКОЙ безопаСIIОСТlI для таКIIХ лскаРСТВСlIllЫХ IIреllаратов )\0жет быть сокращена It ЛII II СКЛЮЧСllа.
Для лскаРСТВСlIIlЫХ прсnаратов, полученных 611ОТСХIIDЛОГllчеСКIIМ путем. пред­
ставляюutllх собой новый тераПСВТI,чеСКIIЙ класс 11 (ИЛl') лскаРСТllеШIЫХ препаратов.
не обладающ"х высокой елсц"фичностью в отношеН 'l1I рецептора-мишеllll, необхо­
дI'MO "редусмотрсть болес глу60К'Iе I,сследован IIЯ фармакологической 6сзопаС IIOСТИ.
Встречаются "ДРУПIС IIСКЛЮЧСНIIЯ. когда nponcnCJ",e J, сследО1l3',IIЙ фармаколо­
Пlчсскоii 6езопасност " н(: требуется, Ha'lplIMep, ДЛЯ новой СОЛII, обладающей TeMl 1же
фармаКОКIII,ет"чеСКJlМII '\ фармаКОД'lllам IIчеСКIIМII cBoiiCTB;!MII.
2.2. 10. Срок " провеДСII ИЯ исследоваllllii
фармаКОЛОfllчеекой безопаСНОСТIIIIО ОТIIOШСIIIIЮ
к клиническоii разработк е
Пр!! I1ЛЗilllРОВ ЗIIИII нро грзммы изучения фа р маКОЛОП"lсскоii безопаСНОСТ II, сле­
дует 1I0ВТОРНО обратиться к разделу 2.2.9, чтобы опредеЛJlТЬ нсоБХОДIIМОСТЬ IIРОllсде­
НI'Я опредсленных 'lсследОllаНIIII.
2 .2.10.1.
Н сследов аllUЯ, Ilеобходuмые до первого nри.ме"еlt"Я
лекаРСnlвещ.ого nреnараmа у ч еловек а
До первого !]РВ:"снеНЮI лскарствеtllЮГО препарата у челонека t'соБХОДIIМО IIЗУ'
на ФУIIКЦIIII UII C, сеРДС'I'Ю'СОСУДII­
стой 11 дыхательноil CIICTCMbl, а такжс прОВССТII все доI10л1штелыlсc IIССJ1сдоnаIllIЯ,
н ОТlЮШСIIIШ которых выявлена неоБХОДIIМОСТЬ IIX ItровеДСНJ\Я. данные I\З хорошо
СllлаНII рован tl ых И 'lpoBenCIIII ых ТОКСIIкологичеСКJlХ IIсследован"й, в которы х I,зуча­
ЧIIТЬ ВЛIIЯНllе фармацеВТllЧССКОЙ су6стаl'Ш '"
""СЬ К()IIечные ТО'lК l, фармаКОЛОГJlческоii 6езопаСНОСТII, могут сократить IIЛ] I ]IСКЛЮ­
ЧIIТЬ нс06ХОДII~tOСТЬ nроосдеН'lЯ IIсследоваН]I!i фармаКОЛО"llческоilбезопаСIIОСТII.
2.2 .10.2,
И сследования в ходе КЛUJtuческоu разработки
Для III)QЯСllеIllIЯ на6людаВШIIХСЯ IIЛII подозревасмых Jlежслательнl.>IХ Я8ЛСll11Й у
ЖIIНОТIII.>IХ 1IЛ11 людей в ходе клltllllческои разра60ТКlI МО"ут п отребоваться ДОIIOЛIIII­
телыlеe IIсслеДОII;}llltя.
2,2,10.3.
И сследов шшя до lосударсmве,,,,оu реЩСnJрацuи
до rocynapc TBCtl1l0il регистрацltи Hco6xonIIMO оцеlllllЪ II Л II Я IIII С лскаРС ТII С IIIЮ ­
го HpCI]apaTa lIа CIICTeMbI, перечисленные n разделе 2.2.8, OTCYTCTU'IC нсоБХОДJlМОСТII
провеДСlIllЯ таких II сследоu аllllii требует должного 060СIIQваIIIlЯ. ДОСТУIIJJL>!С данные
IIЗ хорошо CnJliНlllpo 't<\IIHbIX 11 I1ровеДСIIНЫХ ТОКО'КОЛО)'lI'IССКIIХ IICCJlCilOHallll ll. 11 ко­
торых l,зу', аЛIIСI. КОllс 'о,ые ТОЧК II ф арма '<ОЛОГНЧССКОII БС3011ilСIIОСТ II . 11 na llllble кли­
tlllЧССКИХ н сслсдопа 'I1,iI MOI'YT способстпоnат]' такоН оце нкс 11 заМСtlll ТЬ соБОI'ltссле­
дооання фармаКОЛОГl'ЧССКОil6сзопаСIIОСТII.
2.2. t 1.
СоотвеТСТВ IIС Надлежащей лабораторноii I'p aKТlIKC
(Good Laboratory Practice - GLP)
IlсоБХОДIIМО rapallТllpOllaTI. ка"сство ,1 надеж'юсть ДОКЛIIII"ЧССКIIХ l,сследопаНlliI
6езопасtlQСТII. ЭТО. как праВIIЛО, ДОСТl l гае'ГСЯ путем rlРОВСДСlll1Я ,lсследона"I,f, в соот­
BeTCTlllle с IIраllllЛ3МJI GLP. ВВIIДУ уIIIIк;tлыlгоo Дllзайна 11 практltЧССКIIХ осоБСIIIЮ-
31
I
CTt'i; II~KOTOPЫX IIСt,;леДОВ<lIIIIН фЩ)м~КОЛОПlч{'ско!i 6еЗ(J\lаСIJOСТlI C{)()TIICTCrRlIt' нра ­
Вllлам G I~P не вссгда ВОЗ:'ЮЖНО. Слелует тюдчеркJtуть, ЧТО даже ПР'1 IlссоБЛКJ.'Н',1I111
НрШIШll101I
GLP
IН.'оБХОдlIМО о6ССПС'lJПЬ высокое KiI'ICCTRO данных 11 ()СЗУПРС'lноt:ть
исслсдоuаНI1ii фармаКОЛ()Гllчсскоii 6еЗО!I:tСIЮСТII. ЕС ЛII IlсслеДОВ<lIIIIЯ ,1(' ОТl1е'I;lЮТ
ПРIlJtШllrам
GLP,
н('о6)(()ДI[~Ю 06ССIIС'IIП'" IJOЗ.\ЮЖFlОСТЬ ПОССОЗЩIНIIЯ Ilсслсд()ваlНlЯ
11 аРХIIВllроnаllНЯ даНIIЫХ.
Любое IlсслеДОВ<l.IIIIС (1I.1Н его часть), нссоотпстствующсе GLP, IlеоБХОДllМО должным
образо.\\ оБОСIЮВЗТ'" 11 OlllLcaTh Т10ТСННI1i'\ЛЫlOе "JJIIЯIIIIС lI а оненку конеЧIII.!Х точек
путем надлежащего недеНllЯ докуме нта1.\l11l 1lсследоваН IIЯ
фаРМ<lКОЛОГllческuii безопаСI\ОСТf.1.
ОСIIОJJJЮЙ набор фармаКОЛОГllческоii 6еЗОll аСII ОСТlI IIсо БХОДlВIО ПРОDОДILТЬ В соот­
IIC'TcTDI1e с GI~P. Последующие 1I ДОЛОЛНlпеЛI,llые исследt\ваНIIЯ должны MaKc11 \\аль1/1) НОЗМОЖIIО соответствовать требоваll l1 ЯМ
GLP.
!1 ЗУЧСllllе фаРМilКОJIOГllчсскоi1 бсз-
0113СIЮСТII может являт t. ся 'I:tстью ТОКС ll КОЛОГlI'lеСКIIХ н сслеДОВ31lнii, в этом случас
послеДНllе неоБХОДIIМО !lJЮВОДI1ТЬ в СООТОСТСТВJlI' С
GLP.
l!сслС'доваНIIЯ 11СI>RlIЧ1ЮЙ фармаКОДIIIIЗ:'11IКII могут не соответствооат",
GLP.
ИсслеДОВЗНllЯ RТnРllЧlюfl фармаКОДl111аМНКl1, 11 ueJlU~I, J\lО\'УТ не СООТВ('П:ТIФВJ,Тl>
GLP. РСЗУJl ...Т<ll'Ы IIсtледоваlшi! ВТОРIl ." it1Й фармаКОдllнаМJ\КJ1, прОllеДСШIЫl' tI ходе
процесс:! BI>lUOpa соеДII II('1111 Я, могут ШIUСIIТI. вклад в OIieJlKY фармаКОЛОПlческоi! ('С.1OllaCHOCTI1. В ОТСУТСТВllе ПР"ЧШI ДЛЯ беспокойства (например. конечные тt\ЧКII фар'
маКОЛОI' lI ческо ii безопаСНОСТllllе ДОСТIIГIIУТЫ. результаты 110 хш.шческому IIЛII тсра­
пеВТIIЧССКОМУ классу lIе AUCТlIГlIYTbl), нет IIсоБХОДIШОСТI1 ЛОВ'горять IIССЛСДОRаlШЯ,
t'uблюдая 11P'111ltllrlbl GLP. В IICKOTOPblX СЛУ'lаях реЗУЛI,таты IIсследоваll ll ii IIТOPB'IltUii
ФармаКОДILШIМIIКII .'югут "110(111'''' OCIIOBIIOi; IJклаll в оцс нк у бсзоrШСНОСТII ПОТt'НЦlI'
ilЛЫIЫХ нежеJlаТСЛЫIЫХ ЯDлеllllЙ у людеii, такие l1сследоваllНЯ, как праВIIЛО. rlРОВОДЯТ
R соотпеТСТllIl11 (
GLP.
2.3.
1.
I1сСJ!едонаНJ\Я
обще!i
ПРИМЕЧЛIiИЯ
фаР~lаКОЛОГI1I1
СЧllтаются
ваЖI\ЫМ
КО~ I ПОJlеIlТОМ
при II Jучеllll11 беЗОп;tСIIОСТII лекаРСТВС Нll ЫХ 11рсн аратов. К IIсследоваНI1ЯМ обще'!
фармаКОЛОГlIII ИЗН<lчалыlU OTIIOCII ,111 IIсслсдонаllllЯ, /1i1I1P;]BJICllllble 113 IIзучеllllе
эффектов IlсследуемОI'О лека Р СТПСННОI'О прспарата, не ЛНЛЯЮЩ11ХСЯ пеРIIIIЧIIЫ~111
фаРМ<1 KOдl! Ila м 11 чес КIIМ 11. 11сследuв<t 1111.11 фа рмаКОЛОГl1 чсскоi; 6('ЗОllаt'1I0СТlI
{I],[ J111
IlаЦСЛСllЫ lIа Вi>lЯRЛСНl1(' J\сжелатслt.!IЫХ явлеНIIЙ со СТОрОllЫ ФIIЗ110ЛОГll'IССКliХ
фу 11 КЦН jj. Все ТрН реПlОна УЧl1тываЛII резул ьтаты у казан J\ Ы Х IIССЛ~Jlо(НII\ 11 ii общсН
фармаКОЛОГ1l11 (Ее 11 Япония) 1\ II ССЛt'ДОD(llII lii фармаКОЛОГlI'll.:скоii 6сзопаСIlUС'f11
(СШ А) n рll решеНlll1 НQПРUС;J О r ocynapcTBI.:HlIoii РСГIIСТР;IIЩII.
13 1991
г. l\IIIIIIICТt:P­
ство здравоохраШ:IIШI 1I блаl'ОПОЛУЧIIЯ (МЗБ) ЯПО1l1ll1 Ilздалn "'РУКCJIIОДСПJO 110
общеii фармаКОЛОI·III1 •. Соглас но указаlllЮМУ руководству. 11сслеДUII<1I1I1Я 06щеii
фармаКОЛОП111 включают IJсслеДОВ;I1II1Я, Сllлаlll1l)QlIанньн~ дЛЯ В ... ,ЯВЛСШIЯ НСОЖИ'
даНIiЫХ Я!1ЛСllllii со стороны ФУIIКНIIЙ СlIстем органов 11 Р;Н:ШIIРСliJIЯ свеДСНIIЙ
(1
фармаКОЛОГL1чеСКI1Х СВОliствах (фаР:'1аКОЛОГI1'lсскоii ПРОфllлвроваllllе). ОДнако
lIа тот момент не было между"арОД ll0 ПРII11 Я ТОГО определеНIIЯ терМИIIОВ С П~РВII'I'
lIая ФаРМ<lКОДllllаМl1ка • . CIITO p'I'll1a~1 ФаР:'lаКОДllllа:'1I1ка. 11 с фармаКОЛОГl1ческая
6езО I1 <.1сlюст ..... Стала ОЧ{'III1111lОii Iн'06ХОДIIМОСТ'" :'1еЖДУl1аРОДllоii l'аРМОlll1заЦIlI1
HIIMCIIKJlaTypbI 11 раэраБОТКII мсждунаРОДllOj'О руководства по ФармаКОЛIIГllчеСКОI'i
6езопаС"ОСТfI.
2.
I1ССJ1едоваНIIЯ 11еРВIJчноfi ФаРМ<lКОЩIIШМIIКl I lI:1учеllllе мсхаНI1ЗМ;] дейСТЩ 1 Я 11 ("ли) эффектов вещества в ОТllOшеllll11 его целевой тсраllеВТl1ческоi'i Мl1шеНII.
ВТfJРIIЧIIЫС фармаКОДl1на,\lIl'IССКllе I1 ССЛСДОII<lIШЯ (В "екоторых случаях lIa:iblBacMbIe
частью I\ССJlеДОВ,IНII i\ u6ЩL'ii фармаКОЛОI'IIII) - IIЗ У ЧС/lI !С меХ<l.НIIЗ:'lа деiiСТВI 1 R 11 (IIЛII)
эффектов веществ;}. 11(' (ВЯ:i<lНttЫС с {,I'O I\СЛСВОII терапеВ1'llчсскоi i .\I11шен",ю.
32
Литература
1. Safety Р!laгтасоlоgу Studies fol" Вuтап PllaJ'macellticals, S7A jj Internationa!
Сопfегспсс оп НаГlпопisаtiоп of Technica! Rеquiгешепts for Rеgistгаtiоп of
Рhагшасеutiса!s for lluman Use [официальный саЙт]. httр:jjw\\тw.iсh.огgjfilеаdшiпj
PubIic_Web_Site/ICH_ProductsjCuide!inesjSafetyjS7 AjStep4jS7 А_ Guide!ine.pdf
(дата обращения: 13.08.2012).
2. Методические рекомендации по доклиническим IIсслсдованиям безопасности
с целью проведения клинических исследований и государственной регистрации ле­
карственных препаратов (глава
3.
7 тома 1).
Методические рекомендации по доклинической оценке безопасности лекар­
ственных I1репаратов, полученных биотехнологическим путем. (Глава
1 IIастоящего
тома Руководства).
4. Mattsson ].L., Spencer PJ. and Albee R.R. А регfоппапсе stапdагd fol" clinical al1d
Functional Observational Battcry examinations of rats. ]. Аш. СоН. Toxico!. У. 15. Р. 39
(1996).
5. IГ\viп S. Comprellel1sive obser\'ational аssеssшепt: 1а. А sуstешаtiс, quantitative
procedure for аssеssiпg the bellavioura! and p!lysiologic state of the JI1ouse.
Рsусhорhагтасо!оgiа (Вег!.) У. 13. Р. 222-257 (1968).
6. Baggcrty С.с.: Strategies foг al1d expcrience \vitll neurotoxicity testing of ne\v
рlшгтасеutiсаls.]. Ат. СоН. Toxicol. 10:677-687 (1991).
7. Muгpl1Y D..J. Safety Рllагшасоlоgу of the Respiratoгy Sуstеш: Techniqucs and Study
Design. Dгug Dcv. Res. 32: 237-246 (1994).
llACTb 11
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СПОСОБНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ЗАМЕДЛЯТЬ РЕПОЛЯРИЗАЦИЮ ЖЕЛУДОЧКОВ
(УДЛИНЯТЬ ИНТЕРВАЛ
2.1.
QT)
ВВЕДЕНИЕ
Оцснка ВЛlIЯ!iIlЯ лекарственных преларатоl3 на реПОЛЯрl1заЦI1Ю желудочков 11
ар"тмогеНIlЫН рlIСК ЯВЛЯЮТСЯ преД"IСТО,,1 <lKTI1fjJIl,JX JlЗJ>lСКilНlIЙ. D будущем, по ыере
mtкоплеНllЯ nallHblX (ДОКЛI-1J1ических 11 КЛИНII'IССКI1Х). 0111-1 будут обобщены, а 'laCTb
11
на СТОЯЩIIХ меТОДllчеСКIIХ реКОМСllдаЦllii l1ереСМОТРСllа.
2.1.1.
В чаСТ1I
11
Цель чаСТII
IJ
описывается стратеГIIЯ ДОКЛИlIнческоii оценю! спосоБНОСТII исследуе­
мых фармацеВТИ'lеСКIIХ субстаllЦJ.lI! замедлять РСПОJ IЯРllзаЩ I Ю жслудочков. Н:.lCто­
ящая часть ВКЛЮЧ<iСТ Иllформа!lНЮ О ДОКЛl l llll'JССКIIХ мстодах изучения 11 ИllтеграЛh­
ной оценке риска.
2.1.2.
ИнтеР8ал
QT (вр е мя
дllOl'paMMe (ЭКГ)
-
Предпосы лк и
от наЧ<iла КОМlIлскса
QRS до конца зубца Т) "а электрокар­
это мера ДЛI1ТСЛЫIОСТН д('полярнзаШIII \1 реI10ЛЯРIIЗ;ЩIlII жел у -
11 0 ЧКОВ. УДЛl!неНllе 1!lIтервала
QT
может бl>lТЬ как ВРОЖДСНIIЫМ. так 11 ПРlюбретсн­
IIЫМ (наПРIВlер, л{'каРСТDСННО обусловленным). При замеДЛСНl1I1 реполяризаШIII
жел удочков 11 У Дl1ll1tеJtJш Illпервала
QT повышается
риск желудочковых таХllаРIIТ­
~!IIЙ. включая пируэтную таХlIкаРд1 I Ю (torsades de poilltes), особснно в сочстаНIIИ с
nPY ГlIMIt факторами рнска (например. гнпокаЛllеМI1Я, органические заболевания
сердца, брадLlкаРДШI). в связи с этим уделяется 60Лl.НJOС ВII1Вlание ПОТС I ЩllаnI>lIО­
.чу аРlIтмогеНIIОМУ эффскту лекарственных JJpellapaToB, ВЫ :lывающих удлинен!!с
11нтервала
QT
РеПОЛЯрllзация желудочков, определяемая как ДЛl1телыlOСТЬ потенциаnа ne!'rствня МI10карда, ~ СЛОЖllыi1 ФIIЗIIОЛОГ1lчеСКI1Й процссс. Это совокупный реЗУЛl.тат
дсятеЛЫЮСТII ряда мембранных ИОIIНЫХ каllалов 11 транспортеров. В ФLlзrlOлогнче­
CIOI X условиях ФУIiКЩlll
этих 110HHblX каliaЛОВ и тршtCпорт е р ов тесно взаI1МОСВЯЗ<lIfЬ].
На активность каждого 11Оlill0ГО Кallала н транспортера IJJlJ.1ЯЮТ МllожесТlЮ факто­
ров, llКЛЮЧ:1Я внутриклеточную 11 В"СКЛСТОЧIIУЮ КОIIЦСllтраlll1Ю 11011ОВ , мембранныi'1
потеНЦllал. меЖКl1еТОЧIIОС ЭJlеКТРllческое вза ll модеi'IСТ8IIе , рl1Т,\1 сердца
11
аКПIВllQСТЬ
ilBTOHOМllOij неРВIIОН системw ( пере'lень не II С'It~РllываЮЩl1ii). Такжс важны метабо­
л Itческое состоя ,!Не (наll рll мер, КIIСЛОТllо - основное) Ii расположен lIе 11 ВI1Д кардноми­
ОЦIIТОI.l. ПотеllЦllал ДСЙСТВl1Я жеЛУДОЧКОll челове к а состонт IIЗ пяти IlОслеДОI.Jатель­
ных фаз:
фаза О. ПИК потещщала дcflcП!llЯ преимущественно обусловлен быстрым крат­
KOBpeMetJIIbIМ lIХUДЯЩIIМ током Na ~
фаза
1.
I1СХОДЯТ за счет ннакпrваЦlШ
(1,)
(l N.,)
чс рез Nа ' -каllалы;
СНl1жеllllе Нl1ка потснuнала деИСТI.lJ1Я I! ранняя фаза реПОЛЯРl1Зацни I1РО­
Na' ,каналов 11
кратковрсменным UЫХОДЯIЦIШ током К '
через К' -каналы;
фаза 2. Ilлато потенциала деikпшя отражает баланс между входящим током Са 1 '
(I( ) че р ез Ca 1 ' -канаЛbJ L-П1Па 11 ВЫХОДЯЩИ .\l1 1 ре110ЛЯРIIЗУЮЩШ111 K' -токаМII;
фаза З. УСТОЙЧllвыii ItIIСХUДЯЩIli1 ход потеlЩllаJlа деЙСТВI1Я н поздняя фа.1а рено­
l1яр"заЦШ I ПРОIIСХОДЯТ за C'ICT выходящсго тока К·
жанного Ilыпрямлеlll1Я.
34
(1",
I! I~) чсрез К' -каllалы задер­
фаза
4.
! ! OT('IIIIIIi1J1 ,[ОКОЯ П()ДllеРЖll11астся Зd счt'Т IJХОД Я Щ.I Х IJЫI'рЯМЛЯЮЩ'IХ
К"-ТОКОВ (I~,).
Yn"IIII('IIIIC ILUТСIЩllала дс i icтвия может 11POIICXOlIIITI, :1<1 C'ICT СItI I ЖСIШОI' ,IIIЗКТII­
ваllltll ВХОДЯЩIIХ Na'- 11.111 Са 2 "-токов, IIОВЫШСIJllоii аКТlIII3ШIIr СаЖ"-l'ока IIЛII ззмеl1ЛСIIIIЯ 0111101"1) I1ЛII IICCKOJJl,КlIX Вt.lХОДЯЩIIХ K'-TOKOII. Быстро 11 ... I /;,ДЛСIIIIО aKTIIBHPY-
ЮЩIIССЯ ко~tlЮII('11Т1>I каЛllепого тока задержанного ОbllIРЯ ... IJlеШIЯ
(1 ... ,
11
1...,),
по uceii
веРОЯТlIОСТlI, игра ют наllболсе nаЖl1 УЮ роль вопреде.1Сllll ll l1Л Ilтел bIIOCTIIIIOT('1I ц lt ала
деiiСТВIIЯ 11, таЮI ...1 образом, Iштсрвала QT rCII11ERG (llUшап сL llег-а-gо-gо-г(' lаted genc)
11 П'II K\'LQТI КОДIIРУЮТ ФОР ... IIIРУЮЩIlС поры БС.1КIL KCNlI2 11 KCNQI, которыс, как
С'lllтается, 11 РСДСТ<I в., Я ют a-су6ъеДIIIl II ЦУ ка.1I1СВЫХ KallaJIOB '1(' Л08ска, ответствсн ных
за
1". 111", C001'BCTCT8CIIII0. Указанные 6СЛЮI a-суБЪСЛllltlЩI,{ .... ОгУТ 06раЗОIн.НI3ТЬ ге­
теIЮ-ОЛIIГОМСРНЫС ко .... плекСы СО вспо~Iо I'ателыI'''1I1 р·субъеДllllllцаМII (lIpOAYKTa~III
ГСIIОВ MIRP 11 MinK), которые, прСДЛОЛОЖlIтелыlO, "'ЮДУ"IIРУЮТ нропускныс cHoiiC1'oa
бслков каllаЛОII.] 1 "1I60лес JKICllpOCTpalH'lIl1blM МсхаllllзМu .... Уl1Jt1ШС liII Я II11ТСI>"<1-'1а Q T
лскаРСТВСlI1I ы" 11
[1
pCllapaTaM 11 н nлястся н 11 Гllбнрован IIС кал II СIЮI'О тока задержанно­
го ВЫllрЯМ.1СI1I I Я, О1'DсчаЮЩСI'О З<1
1" •.
2,СЗ, Сфера JlРЮIСIIСIIIIЯ
~la CT I,] 1 раСШllряет 11 дОllOЛШIСТ 'IrtCTb] I·Л<lIlЫ
2 II<1СТОЯЩС!'О
Р УКОПОJlСТII <1 . П оло­
ЖСI IIIЯ чаСТ1I1I З<1ТРШ' ll вают н овыс Х II~II!ЧССКlIС СОСl1I1НСI ШЯ, KOTO pl>le ПРСд1JOлаГ<iСТСЯ
НРI IМ СIIЯТI, у чt'ЛОНСК<i, I! в опрсдсленных случ аях за РСI'I I СТРII])QII<1I1Н Ы С лскаРСТВСII­
в ы с пре1tЗР<lТЫ (lIallplI.\ICP, ССЛII 11 СВЯЗ II С 1I01lbI~11! IIсжелаТСЛ Ы IЫ Мl1 KJ1J1 III1 '1CCКl I.\l1I
!IВЛt'IIIIЯМI I , 1I (111ОН IЮIIУЛЯЦIIeJ'i 11a1lllCIITOB IIЛIl 11001..1,\1 Г1Y TC~I IIВСДС]IIIЯ IIОЗllIlкают ра­
НСС НС раЗРСШ'~II11ЫС :J<tТРУД II СНIIЯ). УСЛОВI 1 }!, II pll которых II ССЛСJ\ОII<1I1 II Я
11 ('
трсбуют­
СЯ, ОПllса н ы в ' I 3CTII 1.
2 ,1 .4, ОБЩllе IIрlllЩllIIЫ
ПРIIIIIШПЫ н рекомендаЦIIII, ОШIС3Н1IЫС 11 'Iil.CT II 1, Сl1равеДЛlllIЫ 1I 11J1Я IIССЛСДОllа­
IIIlli, "POOOAII~I ых II COOTBCTC.1'BIIII С часТl,Ю 1] даНllО1i глаnы. I lcСJlСДО1lаllllЯ 1Kr
н IIII1'ероз,,:I
QT in l:itю, ОШlсаllllЫС
in
МСI"О
R рззделе 2.2.3. 1 112.2.3.2. осущеСТllляемые соглас­
но реl'УЛЯТUР"ЫМ ТребоВаНl l я .... , ДОЛЖШ.l IlРОВОДIIТЬСЯ В COOTRCTCTIIIIC С
GLP.
П осле­
ДУЮЩIIС IIССЛСДОВ311I1Я, OllllcallllЫC н разделс 2.2.3.5, должны М<lКС l lмалыlO ВОЗМОЖ II О
соотвстствооатl.. трс60Вil.IIIIЯМ GLP.
11с('ЛС.10"аIШЯ;11 t'ilro 11111 t'itю я"ляются 8заllМОДО1ТОЛl I ЯЮЩII.\lIl, IJOЭТОМУ, РУКОООД­
CTOY8CI, ТСКУЩIIМI1 "рсдстаОЛСII иями, не06ХОДIIМО ЩЮIIОДL'П' 06а IНЩil. II ССЛСДОО3 Iш li.
В заllllСItМОСТlI от фармаКОДllнаМI "l еского, фармаКОКIIIIСТIIЧССКО'·О ПРОфllлеli 11
IIРОфl1ЛЯ 6еJопаСIЮСПIIIССJlСДУС~l оli фаРJ.lаЩ:ВТII'Iсскоi; су6стаllШ III нсоБХОДIIМО 1111ДIIIII!луаЛII ЗIIРОО<1П, Ilсследооатсльск и i1НОДХО/11' lюдтuеРЖДС lIll С pIICKiI.
2.2, РУКОВОДСТВО
2.2. 1 , Цел 11 II ЗУ 'IСlll18 Сllос06110СТII лскарственных лре"'lраТОII замсдлять
р е llОЛЯIНlзаЦIIЮ ЖСЛУДО 'IК08 (УДЛIIIIЯТЬ IIнтервал
QT)
Цели исследО(J(lIIUU:
1, YCT(lIIORIITI. (!lOс0611()СТЬ I I ССЛСl1усмоi1 фаР~lацСIIТII'lсскоil су6ста н LIIIII 11 ее мета-
60Л11ТОII заМСДЛЯТl, РСlIоляр"заШIЮ ЖСЛУДО'IКОО.
2, ОНРСJtеЛIIТЬ стспень замеДЛСН IIЯ реПОЛЯР"З,1lI1111 жеЛУДО 'l КОII н З31НIСIIМОСТII от
KOlIucHTpaU1l1l IIсслсдусмоi; фарма цеВТl I 'Iсскоii су6СТ:lШЩIIII СС мста60ЛIIТОВ.
РеЗУЛI..1'<lТЫ IIсслсдоваllllЯ ... югут J{СПОJ!ЬЗ()Пilтr.С8 дЛЯ IIРОЯСIIСIII I Я м сха НII З.\lа lIciiСТIIIIЯ
11,
11рl1
pacCMOTpeJ1l'"
8КУН('
('
ДРУГШIII да ll
11 1.01 М 11,
ОЦСНК II р"ска за .... едлсlll l я ре­
IlОляризаЦlII1 ЖСЛУ/lО'l КОlI1I удлJtIlСШIЯ Шlтсрвзла QT у 'Iелооска,
35
2,2,2,
IlplIIlЦlIIlbI выб о ра
11
д lt э аЙll а II сслсдопа llll ii
110КЛl11111 ,(СС" 1Iе Ilccnt:JtUH" III1Я могут ПРОЯСIIIIТЬ следующее:
1I01lllые ТОКIL 8 IIЭОМlрОn""IIЫХ ЖIIООТНЫХ 11,111 '!СЛООС'IССКI\Х
К:lрДIIОМIЮЦlIтах,
КУЛl>ТУР:\): Kil('TO'lIIblX Лll1ll1ii сердца 11 геТСРОЛОПIЧССКllХ СlIстемах ЭКСllреС('1II1
КЛОIlНрОО<tIlIlЫХ
lIараметры
1I011llblX К,I.IE<1,'ОВ челооека;
IInTeIlLIlla.,a д('iiСТRIIЯ в 1130,'1l1рОО<1I11IЫХ ЛРСlJаратах сердца Н.lll
ОП ределt'III1I>1е ;iЛСКТРОфll:ШОЛОГII '!е(кне пар;! мстры, я ИЛЯ ЮЩIlt'ся lюкаЗOJтел я \111
ПРОДОЛЖlIтеЛ"'IO(ТII 11tIТ"'IIЦШ1.'13 деliСТВllЯ у ЖII"ОТIIЫХ, llollllep.'IIYTblX аllеСТСЗ"II,
параметры ЭКГ у АСIIlЮТIIWХ, Н3ХОДЯЩ1lХ(Я 1) СОЗll3111111 111111 ПОllоеРl'lIУТЫХ "llе·
стеЗIIII;
3PIITMOr('lIllble эффt·кты в IIЗОЛIJРО"3I1НЫХ IlреЛ;J.ратах сердца IIЛII lIа ЖIIВnТ­
"ых.
Как Ollllcalltl НЫIIIС. укззаllllые ЧСТI>lре ФУIIКЦllOllаЛ"'II>lХ уровня можно 1/:1учать, IIСl1ОЛЬ3УЯ MCTUnl>.l
i/l
ftifTQ 11 ;" v;rю. СвеДСlIlIЯ, полученныс нз укаЭ:1I1IIЫХ
ФУIIКЦIIОllаЛl>IlЫХ У'ЮlJllсii, СЧlIтаются ваЖНЫМJI LI вза""IOДОПОЛIIЯЮUlIIМIl .
С JIОМОЩЫО;1] l,jfl"O :,}!L('КТРОФIIЗIIОЛОI·IIЧ('СКlIХ IIсслсдо"аНJlii I l зучают IfСКОТО­
pbIt· клеТО'IIII.oIС МСХ;J.IIIIЗМЫ, к(порые сложно UЫЯ IJlIТI> П модслях
in vitJO.
I1змеllС­
НIIЯ ДРУГIIХ cepдc' I Jlo·cOCynlI('TblX llараМСТрО8 11 эффекто\!, ОКilЗI>IЩI ЮЩIIХ UЛ ILЯ 1111('
на МlIOжеСТ80
К,l валов,
1I011/11>1X
может ОСJlОЖIIIIТ I,
IIl l те\Н1рета!tltю
1l0JJY'leIlJlblX
РСЗУЛl>таТОII. Эта Itрnбм'ма решается за счет ПРОI:I\:'деll Il Я ДОJJOЛIIЯЮЩIIХ IIССЛС­
ДOBallll11 с IIСJJOЛl>ЭОIl31111С~1 других тест-систсм. Ilссмотря 11.1 ТО 'ITO зам\:'длеllllt'
РСllOляр"заЩII1 МОЖСТ "ОЗIJllкаТl, в СВЯЗII С МОДУЛЯ1Оlеii II ССКОЛI,КlIХ UIIдOB "ОН­
НЫХ каllалоft, IШГllбllРОВ3Шlе 11>.' - Ilаllболсе частыii мехаНLlЗМ реаЛllзаЦIIJI лекар­
ствен 1I0-06УСЛОUJlеllllnГО удл 1111\:'1111 я III/т('рвала QT у человска.
МодеЛII in vit'o. В"лючаЮЩllе в себя 1I0Лllыii Н:lбор МО.1еКУЛЯ рIIЫХ, 6"OXII,\III4('CKIIX " ФIIЗllOЛОГllчеСКIIХ CII(TeM, также IIнформаТJlВНЫ 111)11 11ЗУ'IСIIIIII реаКЦlI1I
ч('ловск;) на IIсслел.усмую фармацеВТlI'!ескую суБСТ:1I1ЦIIЮ. Качест"ешlO СllлаlНJ­
роваНIIЫС 11 11ровел.Сllllые IIсслсдоваШIЯ т l.'il'O позволяют Ouell l JTb IIСХОДllое со('­
lllIIIClILlC 11 мстаБОЛIIТЫ н дают ВОЗ.\lОЖIIOСТI> ОllреДСЛIIТI> ГрЭlllЩl>l безопаСIJOСТIi,
11 зучеllllе ЭК r ;11 v;vo
n редnста ол яет даllll ЫС
(J
CBoiiCTB3 Х n pOBeAt.:1I 11" 11 8I1СССрДСЧ­
IIЫХ ОЛIIЯIIIIЯХ (Н3I1РlIмер, ТОIIУС aBTOllOMIIOii нервноН CIICTCMbl). I1сслсдоваllllЯ
параметров Щ)ТСIIIIII:'l ..1tl деi'tСТВIIЯ предоставляют д.HlllbIe о цСЛОСТJlоii аКТIIВIIО­
CTII
~lIIоже(тва
1101lllbIX
кавалов серлца.
2.2. 3,
Стр аТС ГlIЯ ДО КЛ IIIНIЧ ССКО Г О 11 3УЧС IIIIЯ
В Н IlжеслеДУЮЩIIХ ра :щсл ах описывается общая стрзтеПIЯ llОКЛ 111I114<,(KO" оцеНКII
рllска заМСllЛ<,IIIIЯ репол ЯРIIЗ3 UIIII желудочко» 11 удл 11 11 t:IIIIЯ 1II I терпала QT, я оля юща­
яся llj)aKТlI'1 1 10111I ОСНОВ l>lвающсikя lIа IIМСЮЩIIХСЯ СОЯРСМСIIIIЫХ данных. I-I а рнсунке
прсдстаВЛСIIЫ ЭJlСМСIIТЫ Jlсслсдов"тельскоii CTpaTcrllll , 110 не O'-ДСЛЫIЫСТССТ·Сi I СТСМЫ
11 "Х дllзaiiн.
2 .2.3.1.
ИССЛСДОIlЗ 1111('
'1\' ;n
Изучение { к •
ill v itro
{"{'О поз вол яет OllClIlITb Н ОIIII ые ТОКII 11 lIaTl1 811 ы Х I1Л 11 экс­
JlР"'ССI1РУЩIIХ ' ",-К3 1Iалы бслках, напрнмср. КОДllруемые rCllOM
дел
111::RG (см. раз­
2,3.1.2).
2 .2 .3, 2 .
Из уч е llu е Ullт ерва л а
I1сСЛСДО"3111IЯ IllIтервзла
QT in v ivo
QT il1 vivo позволяст IIЗМСРIIТlo реПОЛЯрilзаЦIIКl жслудоч­
QT (СМ. раздел 2.3.1.3). Такое IIС(ЛС­
ко", наllрlIМСр, "РОДОЛЖIIТСЛЫIOСТlo IIJ1тер"алз
llOBallllC МОЖlln СIIЛ:Jlшро"аТI. TaKllM образом. чтобы ДOCTIII·IIYTI, цслсй как 'ЩСТII 1.
так 11 чаСТ11 11 IIi!.СТОЯlllсii ГЛ,IВЫ Руководства. Это IЮЗI:ЮЛЯt.:т СIIII:ШТЬ IIСIlОльзоваll11е
ЖI,"ОТIII>lХ
36
11
ДРУГIIХ ресурсов.
I Изу:t:II.IIС
113Y4\:III\C '~,
т
mfm
1--
QT
т ( ! IlI()
XIIMII'II:I:Klliij
Ф~РМUКОЛОI·II ЧССКllii
КЛ~СС
!
П,К."IС:LУКIIILIII:
II С Сl l'ДОII"IIIIЯ
3113ЧII,",L~С
иIIтсI·р~лыIяя
1--
/ЩКЛ НII'IЧССКIIС
f--
0llCIIK1I pllCKa
l' K,ll11l'I'ICCKI'1:
Л:LIlIlt.lс
I
ПОllТRСрЖДСlllIС
pIICKa
Рис.
2 ,2.3.3 ,
1.
Сmf/tlmе ЩJ/ дUКАU1l11чеСКIUО U:'.IIч е iНIJ/
Хu.мuч сск uЙ/фар.маКОЛОl.Ullс ск uii класс
Нсобходимо ОI]редеЛI1Т ]" ПРIIII(lДЛСЖИТ ЛII Ilсследуемая фармацеВТl1'lсская суб­
станция XIIM Ilчсскому/фармакологнческому классу. нскоторыс члены KOTO\){)I'O ]IPOявляли способность УДЛJ\ltЯТ l, IIнтервал
QT
у человска (1Iаll\ШМt.:Р. Ilсl"tРОЛСIIТ1 I ЮI.
блокаторы 111-ГIlстам 11 новых рсцспторов. фТОРХIIIIОЛОНЫ). ЕСJll1 ПJ}II.'!СIlI1 мо.
[1 РII
llЫ­
борс COClIllllCllllji сраВIIСНlIЯ необходlШО УЧI1ТЫ lJа,- ь указаltlН.IС факторы 11 ВКЛЮ'lать
11 х
11
II"Тсt',ЩЛ1>1IУ ю оцсн ку р"СКiI.
2 .2.3. 4,
З 'ШIlIl.мыс дОКЛШШIlССКIlС
ДОПОЛННТСЛЫII.lС
11
КЛUlIIlЧССКflС дOlIllЫС
lIеоБХОДИ~IЫС для IllIтегральноii оцеНК l 1
nallllblC.
pIICKiI.
IJКЛЮ'13-
ют результаты:
фармаКОдllна М 11'!eCKItX Ilсследова IIllif:
TOKCII колог 1I'leC к 11 Х 1Iсследова 11 н Й /I!ССЛСдОllа It 1I ii безопас IIOCТlI:
ФзрмаКОКIIIIСТ1IчеСК1IХ IIсследованrtii. включая плазменные концентраЦlll111СХОД-
ного СО('ДШН~IIIIЯ 11 м('таБОЛ II ТОН (о том ч IIСЛ(' да"" ые у челон('ка Щ)/I 11 Х нал 11'11111);
IIсслеДОllаll" i'I лекарствеllНОГО Dзаll:>.lOдеikТОIIЯ:
IIсследооаНllii распред('леНIIЯ
n тканях 11
КУМУЛЯЦIIII;
постреПlстраUlIOН ного lIабn юдеНIIЯ.
2.2 .3.5.
ПОС.llедующuе UСС.llсдов аnuя
1l0слеДУЮЩl1С JIССЛСДОН31111Я IшправлеllЫ на обсспечеНllе более ]'лубокого ПОlIllма­
!11IЯ (IIЛII ПОЛУ'I('IШЯ ДОIIОЛllllТел!,ных данных) спос06НОСТII исследуемой ФармаЦСnТII­
чс<:коii субстаНШl1I :!(щедлят!, реI10ЛЯРl1заЦI1Ю желудочков 11 УДЛНI I ЯТЬ IIнтерllал QT
у человека. Такис IIССJlСДОDаll"Я могут предостаuлять дополlIIlтслыlеe даНllЫС 001,[раЖСIIНОСПI. "ICXaIlH31>1(' дСЙСТОIIЯ, наклоне Kplluoii доза-эффект 11 веJ!IIЧJ lн е эффекта.
Г!ослеJI УЮЩJ1С 11сследоuаНI1Я Iшпраl1nены на решсние онредеЛС I IIII.dХ заД(\'1 и. как слсд­
CTВlIC. JJ :ITOI>I случае 11 PIIMCIIIIM 1.>1 ра31111 '1llbIe днзай н ы Ilсслсдоваll 11 1'1
;/1 vivo 11 ;/1 vitro.
Если реЗУЛЫ(lТЫ раЗЛ II ЧIIЫХ ДUКJI!IIН IЧ ССКНХ IIсслеДОlJ<11I11ii IleoltHopOllHbl 11 (IIЛII )
результаты КJl llНllчеСКIIХ IIсслеДОIJ<lIII1I'[ ОТЛII'lаются от таковых ДОКЛIIIIII'IССКlIХ, ре­
троспсктивная
OlrellKa 11
последующие ДОКЛIIIШ'l('СКI1С Il сслеДО8<l ltll Я
MOI'YT
НJЮЛl1ТЬ
свет Ila UОЗlltlКШllе раСХОЖДСIIIIЯ. Результаты последуюuщх Ilсслсдоnаннii м о['ут Я8ляться ЗllаЧIIМЫМ KOMllOlIellТo.\! Iштсгральноi"t ОЦСНЮI р"ска.
ПРIl 01lРСДСЛСlllll1 объ('ма 11 Дllзаi"tна 1l0слеДУЮЩIIХ IIсслеДОIl<lIl"ii наряду со ЗllаЧII­
МЫМ!I докn 111I1!'leCKIIM 1I 11 КЛlll l1 1 Ч('СКI I :>.III дан 11 blMII нооБХОДIl"1O Y'I IITbI nать следующсе:
IIСПОЛI.зоваIlIIС
""стодов
IIЗУ'lеIlIlЯ
РCllOляр"заЦIIIl
жслудочков.
1I0ЗnОЛЯЮЩIIХ
опреДСЛllТЬ пара метры 110теllЦllзла действия на I I ЗОЛ l lроваНIIЫХ 11РСllаратах сердца
(см. раздел
2.3.1.2):
37
IIСI1QЛЬ30IJаНIIС опрсдсле llllhlХ элеКТРОФII:ШОЛОI' Н'I ССКIIХ параметроu, ЯВЛЯЮЩIIХ­
ся lIоказатеЛЯМllllрОДDЛЖIIТСЛhНОСТlI I!ОТ"НШlа1lа дсiicПIIНI у ЖIIВОТНЫХ, подвсргну­
тых ансстеЗll11
(2.3.1.3);
МНQI·t,жРilТI-IОС IIНСДСJlИС IIсследуемой фармацентнч!;'скоi'r су6еТЗ11 ЦliJ1;
uыбор [ШДОВ ЖI1UОТIIЫХ III1Х нола:
ПРJlмеIlСIIIН.' IIIIДУКТОРОIJ 11 11HI'116JITOpOB мстаБОЛIIЗ~t:r.;
!ljщмеIlСНJlС су6стаНЦllil, ЯВЛЯЮЩIIХСЯ KOHKypellТltbl~1 rlоложIIтслыlмM контроле'-l,
1111 II
еоеДI1НСllllii ера BHe!!JI я (см. ра~дел
2.3.1.1);
IlItгнБJJРОU:НIJIС [IJ)Q'!IIX ранее НС IIЗУ'lеIlНI,IХ К:1II3ЛОВ;
Ilзучеlll1С ЭЛСКТРОф1l3110ЛОГII 'leeКlIX пзра,\I "тров в ра :!л 11 ч Н ые upeMCII !/ьн' точ KII:
IIскажаЮЩIIС эффскты у ЖIШОТlIЫХ, IШХОДЯЩllхея
[1
еознаНIIII, СНllжаЮЩllе пра­
11.'111 TOIlYC авто­
IIOMHoii нервно!'! CJ[eTCMbI, вызванные Jlсследусмо,'r фар",аЦСВТII'r еСКОII субстаНЦllсiI,
11.'111 ТОКСIIЧltQсть, включая тремор. судорОГl111 Р80ТУ.
ВII.~ЫЮСТI, IIIIТСj)[]рст,щltll даНII1>fХ, как то: ВЛllЯНlIЯ на РJlпr сгрдца
2,2_1.6.
НuтегРQЛЬ1l0Я оцеllка риска
ПОЛ IIIIП'гралыюlt оценко ii рнска пон "мается OlIeHI«I результатов ДОКЛJIНJI'lеСК JlХ
I1сслсдоваНIIII, включая рсзультаты посnеДУЮJЦIIХ Jlсследованнii
11 ПрО'IIIС зна'IIIМЫС
nallllblC, ИlIтегр:rЛЫl3Я оценка Рllска должна ОСllOвываться Н:1 научных ПРННЦII11;}Х
11 УЧJJтыв ать особеllllOСТII каждо ii исслсдуемой Фарм,IЦСВТllчеСКО1'1 субстанцни. Та­
кая оценка может ВJ1I1ЯТЬ Н<I Дllзаjjн КЛllll1JчеСКilХ IICCllenOBallllii 11 IIJlтсрпретаllllЮ "Х
рсзультатов. По ВОЗ,\lQЖIIОСТlI, рсзультаП>l IIНТСГР3ЛЫIОi'r оцснки pllcKa lIеоБХОДI1,\lО
ВКЛЮ'IIIТЬ в брошюру Irсследоватсля 11 06зор ДОКЛIIНJI'lеСКIIХ JI ССnСДОll:1НI II1 регистра­
ШЮННOJ·О досье. В заlНlСJJМОСТII от этапа разработки лекарствснного IIрспарата пр"
IIJIтеграЛЫIОЙ оценке рllска нс06ХОДII~Ю УЧIlТывать:
аllаЛllТJlческую ЧУВСТВIIТСЛЫЮСТЬ
11
спеЦJIФJIЧIЮСТЬ:
аКТlIВIЮСТЬ IIсслсдуемоil фармаЦСВТlI'1ССКОЙ субстаНlIllI1 в IIССЛСДОВ3НIIЯХ, ПРОВО­
AIIMblX
в COOTBCTCТlIIIII е частью
11
настоящего AOK Y~I CHTa, НО ОТIIО1Jlенню к сослннс­
IIItЯМ сравнеШIЯ;
ВЗ311МQСRЯЗЬ ",ежду ЭКСПОЗIIЦIIЯМI1. оказываЮЩII,\JII ВJllrЯНIIС Н;\ реПОЛЯР lо\ЗаШIЮ,
11
ЭКСПОЗIЩIIЯМII. при которых проявляется ПСРВJlЧIII,[!'i Фар",аКОДllllаМI1'lееКlIii эф­
фект на ДОКЛИШl'lеСКlIХ ~lOделях ЖIШОТIIЫХ IIЛIl прсдl1о1Iагаемыl1 терапеВПI'lеСКlIН
эффект у 'Iелояска:.
вклад м('та60JlI1ТОЯ я удл ltНСНllе Jlнтер вала
между человеком
Jt
2,2.3.7.
IlодтвеРЖДСНI[е
QT, а
также мета60ЛJl'lеСКlIС раЗЛIIЧJlЯ
жJtIJОТIIЫМII.
pJICKa -
Лодmвержде,,"е риска
06щJtН вывод IIl1теграЛЫiOii
Oue llKJI pllcKa
СllOс()б1l0СТJI
"сследуемой фармаЦСВТllческой су6стаl1Ц 111J замедлять реIЮЛЯР"З3IlilЮ желудочков
JI удлJtIlЯ ТЬ IIнтервал
2.2.4..
QT у
человека.
СРОКllllропеДСllltя ДОКЛ ИllllчеСКlIХ ItССЛС Д ОВ31111Й
11 ИllтеграЛЫIОЙ оце llКlI риска
110
ОТ IIQШ С IIII Ю
к КЛlllllfческо ii разработк е
l-Iе 06ХОДl1'-lO рассмотреть возможность проведеll IIЯ дt,}КЛ JI 1111 ческ Jt Х IiсслеДОlJаllJI ii
в соотвеТСТШIС с 'J:tСТЬЮ
II
настоящеii главы для
З;НlIIII жслудочков It УДЛIlI1С IШЯ Iштернзла
Oue1lK11 pllt'K<1
QT дО
замеДЛСllJIН \Н·ПОЛЯРII­
нерного введеНIIЯ лекаРСТl1еlllrom
препарата человеку. РеЗ УЛhтаты ЭТIIХ I1селедоваllllii как
'I,IC" I,
IIllтеГР:lЛhllоii ОЦСIIКII
риска '-lOжетсrlOt'обеТlюваТh ПЛ;ШIlРОВi\ШIЮ н IlНтерпретацltll результатон посл('дую­
ЩIIХ КЛIlI1I1'IССКlIХ Jtсслсдованнii.
38
2.3.
ТЕСТ-СИ С ТЕМЫ
2.3. 1.
Выбор
TCCT-CIICTCM
В lIаст()ящ('м разд('лс r]ре:tстаIJЛСН обзор МСТQДОЛОПlii. IIСПОJlьзуемых IJ настоящсс
время для ОНСIIКН CrlOCOCillOCTl1 Ilсс.lсдуемоЙ фармац('uтнческой суБСТ:lIЩIIII замед­
.1ЯТЬ реП[).'ТЯР"З31(IIЮ желудочкоu 11 УДЛШIЯТЬ IIнтсрuал QT 1-11'11 оы60рс tтанболес
IIОДХОДЯЩIIХ teCT-СlIстем lIеоБХОДIIМО IlрllНlшать 80 8HIIM31111C следующес:
меТОДО.10ГIIЯ ТlсслсдопаllllЯ
надежны с 113УЧ
11011
11 экспер"мснталыlсc конечные ТОЧКII достовсрны 11
ТОЧКlI зрев IIЯ;
МСТОДIIКlI11 "РСllараты стаllД:lРТllзоuаны;
рl"зул ьтаты "ОСliJ>OIIЗ"ОДIIМ ы;
КOIlеЧIIЫС TO'lKH/napa~ICTpl>! IIсслеДО"3111-1ii знаЧIIМЫ для OUCIIKII Р]lска у человека.
2.3.'. 1. И с tlо-ль зов а1fuе субсmаUЦllЙ, ЯВ-ЛЯЮЩUХС Я "O-ЛОЖllm е-лы/ым
ко//тРО.llе-м, u соедu//с"UЙ срав//е"uя
Для lюдтверждеllllЯ наЛIIЧIIЯ реакuиИ преrтаратов, Ilапр;шлеlll11>lХ IIа IIзучеll1lе
I\OНlII>!X канало" 11 ГIРОДОЛЖlfТСЛЫIOСТl1 IlOтеllШlала ДСНСТВI!Я ;/1 V;lro, IIc06xOnIIMO IJ
качсствс rlOЗ11ТIlIJIIЫХ КОlIтролсii 11СI10льзовать всщсства в I I X су6маКСIIМ<\ЛЫIO зф·
фСКТllll1lЫХ КОllцсrrтраllllJ.lХ 11 tJКЛЮЧ<lТЬ IIХ tJ каждос I1ССЛСДОllаIlI1С. В I1сслеДОlJаlllНlХ
j" vitю Щ·ЩССl· I.Ia, ШIЛЯЮЩII('СЯ llOЛОЖlIтеЛЫIЫМ КОllТролс~r.1It.~06ХОДII.\IО IlсrЮJlЬЗQвать
для lIал IIJtalllll1
11 ()II РСДСЛС!I!IЯ чу ВСТВllТел ыlстнrr Tt:CT'ClrCTCM, ОДllа ко ] I X вкл Ю'IСIIIIС
[1
каждое IICCJ1CllOB<-JIIII(' 11(' трсбуется.
для IIССЛ('!l.уе~II,1 Х фаР~l аrtСIJТII'lеСКIIХ субстаll Ill11i. 11 Р1111адлсжаЩIIХ XII.\III·I CCKO~IY/
фаР~lаКОЛОГII'lеС'кому классу. в ОТНОШС IIIIII ЧЛСНО" которого IIЫЯIJЛСllа (lIос06 110С1"I, уд­
,1 1I11ЯТЬ 1IIIТI;'рнал
QT
у человека. необходимо рассмотрсть U03МОЖIIОСТЬ OJJIIOIJPCMCII-
I!ОГО IIСПО.'ll>зоваIIllJ.l "1IсслсдоваIIllЯХ;lI L';tro ";II r';uo соеДlIlIСllllii сраlJl I (' IIIIЯ (члеllОВ
ТОГО же клаСС:I) С ЦСЛl>Ю oItCHKII OTIIOCIIТC.~b!IOii сrlOсобllОСТllllсслсдуемоf! фармацев­
ПI'lсскоii субстаllUllIl по ОТIIОШ('НlIЮ к другим соеДllllеНI I ЯМ СР3ВIIСIII I Я УДJlIIIIЯТЬ 1111'
тервал
QT.
2 .З . 1 . 2 . Э-лекmРОфUЗIlОЛОlUIlССКIlС U СС.llедовmщя
ЭлеКТРОФIlЗI10.10ГIIЧССКIIС IIсследоваllllЯ j"
v;lro
,n vi tro
IIQЗВОЛЯЮТ rlОJlУЧIlТЬ rtС!ШУЮ
IшформаЦllЮ о О.1НЯШlllllсс.,едуемоi! фаР~lаIlСllТII'I('скоii су6стаlЩIIIIII<l Е1рОДОЛЖII'
телыlстьb IIQTCIIЦlla,l<1 деiiСТВIIЯ 11 (11,,11) I'OIIНl>!C TOKIIII CI;'PJJlll". ЭТII МСТОДЫ Ilграют
важную рОЛI. nр1l оцСlIке nотеlllщала УДЛIIIIСШIЯ IНIТСРR3Л
QT
11 IJЫЯRлеll1l11 кле·
ТОЧНЫХ .\leXa lll\ :IMOB, ЩI1IЯЮЩIIХ на реnОЛЯРIIЗ<lЦIIЮ. В элеКТРОФI I ЗIIO.'ОГllчеСК II Х
IIССЛСl1uваНllЯХ ;11 t';(1·0 НСIIOЛI.зуются .'11160 IIЗОЛllрооаlllll>lе клеТКlI (lIallplIMcp, гс­
теРОЛОI'II'IССК]IС :JKCI ! реССII РУЮЩIIС CIICTCM Ы, дсзаГрС I'11 pOBa]111 ые к" PДlIOM 1101l 1ITbl).
лrlбо ШIОГОКЛСТОЧIIЫС (II<1ПРII.\lСР, волокно ПУРКllllье, СОСОЧКОВ<lЯ Ш>!lllIlа, трабе ­
кулы, III"РфУЗ!lРУС\II>lii М1iOкард, ItC,10C сердце) 11реllараты. rCTCP OJlOrll'lCC КlIC :)I(С­
lI»еССlIРУЮЩIН.' CIICTCMI>I (когда БСЛКII l iOJlIlЫХ каналов 'IСЛОllека i)КС!lреССIlРУЮТСЯ
113 IlсtеРДСЧIIЫХ кЛСТО'lIII>lХ ЛIШJlЯХ) IIСIЮЛl>ЗУЮТСJ.I для OIIellKl1 1IJ]I1ЯIIIIЯ II ССЛСДУ­
смоН фi[Р~lацеПТ II 'Iескоt1 субстаllЦll Н на опрсдслеlllll>lii IIO/lllbIi'1 канал. 110 сравне­
HII ю
С :жсrlРСССIIРУ ЮЩII м
11
с"стемам " IIСnОЛ
b301la IIllе
дезаГРС l' 1! ропаllllЫ Х м ItOНll l·0 В
ТСХIIIIЧССКII болсс затрУДllllтелыlO. однако IlОзuоляет более K3'ICCTBCIIIIO OItetl ll T b
ВЛIIЯIIIIЯ K<lK 11<1 II!>ОДОЛЖl\телыIOСТЬ 1l0теllЩlала дс/""tcТВIIЯ, так 11 11<[ liOltllblC ТОКII.
IIссмотря 113 ТО, 'ITO I1репараты НЗОЛllрОВ<lННЫХ кл ('ток более хрупкис, 11 IIIIХ М1ШII­
~1113I1pOBa!1 ы дllффУ:Ii!Оll lIые 6apl,cpI>! в месте деiicтвня. М lюгокл еТОЧl1 ыс Ilреllараты
являются СТ<l61IЛI>IIl>lМII TCCT-СIIСТС~lаМl1 для IIзучt'IIIIЯ rlРОДОЛЖllтеЛЬНОСТl1 rютеll­
Цllала дсiicТ"IIЯ. ЛllаЛllЗ l1арамстров каждоii фазы ПО1·Сllllllаllа деi!СТU!IЯ, как то у....
для фаЗI>! О
(I N).
АРО,. IIЛII Л РОIIIД ЛЯ фазы
2 (1<:,> 11
.т рнаНГУЛЯЦI I Я" для фазы
3 (11;)
rlOЗВОllЯСТ IIЗУЧIIТЬ lI!lIIЯIIIIС на опредеЛСlшые каналы, ОТ8СТСТВСIШЫС за указаll llЫ С
39
фазl.>l. К тому же, сооБЩ;1{'ТСЯ. '1Т(lIiCKOTOP'>1C flapaMCTpbI, lТuлучаС~lые IIЗ IIрt'П3ратз
Лtl.НI'Сllllорффа, IIOЗIЮJlяет ОIl{'Н IIТI, <!рIПМОI'СIIII Ы 1'1 pllC К,
11 рспараты TK<llIeii 11 клеток ДМllIССЛСДОfl<lll1l I1 illl,irro п()луч;, ютот разл 11 '1 IIЫХ Л<160ратарных ВII1108 ЖIШОТНЫХ. ВКЛЮ'I<lЯ КРОЛIIКОВ, хорьков, МОРСКIIХ CBIlIIOK, собак, CBII-
Hel!, а 11 нскоторых случаях 11 человска. ИОНllые меХ<1НIIЗ.\lЫ РСIlОЛЯР'IЗ,ЩIIII у юрас­
лых крыс 11 мышс/'i ОТlIlIчаются ОТ TilKOlJbIX болсс Kpyrl!lblx 81lдОВ ЖIl80ТlIЫХ, включая
',словскз (OCHUBllble ]lOlIlIые ТОКI1. К()НТРОЛI'РУЮЩII{' РСПОЛЯРllзаЦllЮ у взрослых крыс
JI мышсй,- l, ~ ), ПОЭТО~IУ IIСГЮЛЬЗОU31111С
TK<lIICii ЗТI1Х 811ДО.6 ЖIIВQТlIЫХ НС Ilр"С~lлемо.
ПР]I IIСIЮЛ ЬЗОВ3111111 HaTJI8]rbIX TKa]leli 1]1111 кдеток, lIeo6xoAlIMO Y'lliTbIRaTb свойства 11
НСТОЧIШК ПUЛУ'JеНIIЯ лрслар,па, так как распределеНllе
1I01lHbIX
каналов З<lIJIiСНТ от
места (,"еgiоп) 11 EНllla клеток.
KOJlue11TpaJtJl11 ]Iсслt'дуемоli фармаЦСВТllческоi1 cy6C1'aHUl111 в IlсслсдоваНJIЯХ
охватывать JJJщю,шjj ДllапаЗОII, включаЮЩllii 11 превышаЮUlllii ОЖII­
/11 vilro должны
даемую ~lаКСllмальную тсраll/;,ВТН"/;,СКУЮ плаЗМt'!IНУЮ I<OJlllеНТР;1Ц ~IЮ. НсоБХОДllМО
I[СЛОЛ ЬЗОВ<iТЬ возрастаЮЩJlе концснтра ЦII 11 до получсн IIЯ IlаДЛСЖ<i щей хара ктеРНСТII­
KJI I<P'[110I' КOIlцеIlТР<iЩlя -:н!)Фект ИЛII ДОСПIЖСШIЯ фJlЗIIКО-ХIIМII'JССКJIХ эффектов,
ограIIIlЧJ!~)аЮЩIIХ КОIIцснтраl\llЮ. В IIдеа}[с, лрОДОЛЖНТСЛhflОСТЬ ЭКСЛОЗIIЦI1Н должна
быть дОСТ,IТО'IIIOЙ для получеllflЯ paBHOlJeCHЫX элеК1'РОфIl3110ЛОI"II"ССКIIХ эффектов,
если ЭТО~IУ IIC лрспятствует ЖlIзне('JJособность I1репаратоп клсток нлн 1'каl1сli. Нсоб­
ХОДIIМО указать fIРОДОJJЖ[ПСЛЬНОСТI, ЭКСПОЗIIЦJIII, ДЛЯ ОJJРl'деЛСIIНЯ чувствнтеЛhllО­
СПI
;1/ v;tro теСТ'СlIстем
IIсоБХОJll1МО IIСПОЛhзоваТl>соuтветствующне l1ещсства, янляю­
ЩIIССЯ пrНIIПIВНЫМ КОНТРО1lСМ.
К ф<lкто:)ра~l. кот()рыс могут IIскаЗIIТЬ IIЛII ограll"ЧIIТЬ 11l1терпреТ<lЦIIЮ результатов
элеКТРОфlfЗIIUЛОl"I1 чсскн х IIсследона 1I 1111
i/l
vi(п) относятся:
J.!ЗУ'lСIl1ИЮ DЫCOKIIX КОНIlСllТРilШlii IIсследуе:о.юii фаР~lацеlJтНtlеской субстаННll1I
может препятстnовать ее НlIзкая раСТВОРIШОСТЬ в ВОIIНЫХ ФJlЗIЮЛОГlIЧССКIIХ раство­
рах солеН;
адсорБШIЯ на стскло IIЛI1 ПJl<lСТIIК IIЛII НССПСШН!Н1ческос связываНIIС с "сслелус­
MOli ОСIIОВОЙ (tcst !natrix) може1' СI1IIЗIIТI. КОIIIIснтраЦlIЮ IIССЛСДУС~lOi'l фармацеl:lТIJ'lе­
ской су6стан 111111 u 1IIIкуGаЦllOНIЮМ l' IIСРФУЗIIОIIIIО.\I растворе;
КОllцентраЩll1 I1сследуемоii фЩJмацеОТII4сско1i (;y6CTaIlUIIII МО!'ут быт!, Ol'pallll'JeBbI ее ЦlI, ТОТОКСН'IССКJШII ШII1 ФIlЗIIКО'ХН~II[чеСКllе c80iicTBaMII, lIарушаЮЩflМl1 це­
лостность клt:l'ОЧIюl! МС~lбраIlЫ, что 11(' ПОЗl:lоляет ДОСТIIЧЬ ЭЛСКТРОфIIЗI\ОЛОГII'lССКIIХ
коне'll1ЫХ T()'Ie!<;
клетКJ\ 1\ ткаlШ серДЩI обладают Iшзкоfi мет;t60Jlllческоil способностью УТIIЛII­
Зllровать лекарственныс "pcrlapaTbl. ПО;JТОМУ 1tССJit:доuаIlIlЯ iп v;lro, n КОТОРЫХ IIС­
пользуются Ilсход]юе СОСДIIНСНIIС , 11(' предостаnляют данные о ~ICT<iGOJILITax. ЕСЛII в
ДОКJlLIIII1Ч('СКI1Х IIЛJl КJJIIIIJlЧССКIIХ IlсслеДОВ:НIIIЯХ iп
IIнтсрваЛil
QT,
vivo обнаРУЖlIвается УДJlIIII(,Нllе
in virm С IIСПОЛhЗОllа­
исследоnаНIIС мстаБОЛJlТОВ 11<1 in
I1С соотвстствующее результатам IIсследоuаНllii
"IIСМ IIСХОДIЮГО соеДJIIIСJlIIЯ, нсобхоДJI.\IО провести
vitrй teCT-С'JlстеМ<lХ.
Разра6()таIlЫ IJОВЫС ТСХIIОЛОП\lI для IIзу'[еНIIЯ К:\ЛJlСВЫХ каналов. Новые методы
aKTI1DHOCTII 1I00tllЫХ каналов могут ПРНI'ОДIIТЬСЯ для преДLlарнтеЛЫ[QI'О
CKpllHllllra фармаЦСВТllчеСК]IХ субстаlЩllii для 8ЫИllлеllllЯ JЮТСНЦllаЛhНЫХ каllДJlда·
Т08. ДО ПРIII1ЯТJlЯ 11(1 ВООРУЖСIIJlС 11U8bIX ТСХlIологнli В регуляторных целях IIсоБХUДII­
МО OnIH~ne)1 I!ТЬ 'IХ COOTBCTCTBIIC трад" ЦlЮIIIIЫ,\\ теХНОЛОГI1 я ~I,
ИСIIOЛЬЗУЮТСЯ протоколы КОIIКУРСJПIГОГО связыuаllllЯ, corJiaclro которым Ilссле­
дуемые фаР.\I,ЩСnТll'lеСКIIС суБСТilНЦНJI IIЗУ'ПIЮТСЯ на предмет "Х сnосоБНОСТJI 3,1.\11'IIЯТЬ собоli раЛlIоаКТllllllО Me'It'III.IIYr блокатор hERG-кшгала в клеточноi, J!JIНIIII. экс­
нреССllрующсii 11ERG. Однако KOHKYPCIIIII)}I за У"<lСТКII ,IНlзываllilЯ с p<iAlioaКYHBIiO
~Iечен ы МII л IIгандам 11 не 110З"ОЛ ЯСТ 110Л У'II IТЬ даНII ыс об аГОl1 IIСТI1 'IССКОМ IIЛJJ а1l1'аго­
IШСТIt'IССКО~1 xap,lKTCPC nЛIIЯНIНI IIССЛСДУСМОЙ фармаЦt:UТJlчt'скоi! суБСl·tl.IIЦIIII на 1",
IIЗУЧСIIIIЯ
40
Более TOI·O, ЭПI методы lIе llOЗIJОЛЯЮТ ОllредеЛl1ТЬ фаР.\I <1цеI:lТII'lеСЮlе суБСТillll1lll1, ко­
TOpl>le СВЯЗI>lВ,IЮТСЯ с 11ERG IJ .\lecTax. 11(' IIМСЮЩIIХ ОТIЮШСllltя К участкам связываllllЯ
раДllоаКТJlвноi1 MeTKII. ОСНО8ываясь на ЭПIХ 1I0теlЩllаЛЫIЫХ ограНII'IСННЯХ. такltС
[[сследовання 111" ЯВЛЯЮТСЯ за.\lсноii OnllcaHHblM выше IlсслсдоваllШIМ фIlКС<l[111l[ по­
ТСl1l1нала (11<111РЯЖСI1ИЯ).
2.3.1.3.
Элек mрофu з uологuч еск u е uсследО6а/IIIЯ In v;vo
Жнвотныс модслlt rю:шоляют IIЗУ'lIIТЬ РСПОJlярltзаUlIЮ желудочков 11 аССОЦItIlРО­
lIaJttI1>1E' с IIСН ap1lTM1I11 [10С.'lС ПОЛУЧСНIIЯ данtlЫХ о всестороннем I\ЛIIЯНIIII IIССД{'ДУ­
eMoii фарма[lСВТIIЧССКОJ'i субстаllНll11 на все IЮ1lllые каналы![ BIIд!>l клеток. 11а IIIIХ
такжс МОЖIIО OUCI[IITI, ПОТСНЦl13ЛЫIЫС Il еiiроllалыIсc 11 ГОР~10наЛЫIЫС ВЛIIЯ IIII Я фар­
маКОДll1l3М 11'1ССК11 х эффектов лекарстве нны х преl1араТОII.
ДЛI1tlа lI11тервала
QT
на ЭК Г
наllболее 'laCTO II СllОльзуемая К(lllеЧllая точка, IIЗ­
-
мсряющая ВЛIIЯНllе IIССДСДУСМОН фармацсвтнческоi'i субстаlЩl111 HiI РС110ЛЯР1lз,ЩIIЮ
желудочков. В спеЦllilЛl>llЫХ эnеКТРОфllзJtОЛОПI'IССКНХ IlсследоваНllЯХ можно 1l0ЛУ­
ЧIIТЬДilllllые о реllОЛЯРllзаЦll1I жслудочков (например, ПРОДОЛЖllтеЛЫIОСТЬ МО]lOфаз­
'IOГО I1UТСIIЦ!Iала деikТ8JIЯ
11
эффСКТIJвныii рефрактеРНЫI'; 11ер11OД)
Ila
модеЛЯХ;1/
v;oo.
С ПОМОЩЬЮ llI1X O~HOBpCMeHHO МОЖНО 11ЗУ'lIIТЬ ДРУП l е IlредстаВЛЯЮЩllе I1нтерес па­
рамстры беЗОllаСНОСПI, 8ключая "ртеРl l аЛЫIОС JlaBJLClllle, p lIТ M сердца, IIJ1Терва.~ PR,
шнрнну комплскса
QRS
1\ аРI1ТМIЩ.
ОтношеНlfе ",ежду IlIlтервало",
QT и
РIIТ"'ОМ CCpДl13 ОНllсыuается обраТI10fi l1еЛII­
Ilefil1Oi't ВЗШ[ .\I ОС8ЯЗЬЮ. которая варьнрует от внда к IШДУ 11 ОТ особl1 К особи ИНУТрll
одного 8l1да. ТаЮIМ образом, НЗМСIIСllllе рl1Пlа сердца может IIзмеl~ЯТЬ IlIпсрвал
QT,
что может искажать рсзу.lьтаП>l оцеНЮI ВЛI1ЯIlIlЯ J\сследуемоii фаР:'I,щеВТllческоi"'i
субстаНЦ1111 на рСПОЛЯРllзаlll1Ю желудочков 11 ПРО/lОЛЖlIтеЛЫI0С'fЬ I!нтервала Qт.
НеоБХОДIIМО УЧlIтывать лее важные cflTyattllII , при которых РИТМ сердца У ЖI1ВОТ­
вых ВЭРЫIРУСТ: по-первых, в СI1ЛУ раЗЛl1'1IIii тонуса
aBTOIfO.\lIIOi1
.НСРВIIOН
CI·ICTCMI.I,
во-вторых. ВСЛt'ДСТUllе IJJ!l IЯIIII Я Ilсследусм оii фзрмаЩ~ВТl\ч('ско ii суБСТalЩIII I на РI1Т.\!
серДltа. ПО3ТО~IУ пр!! ннтеРllретаЦI1J1 данных, IЮЛУ'IСНJIЫХ IIЗ;lI vilЮ тест-систем, I1С­
обхоД/шо ПРНl1lшать ВО ВНlIманнс одновременное IIзменеНllС ритма сердца. В Itдсале.
даllные об интервале
QT.
получеНllые после 8ведеН1IЯ Jtсследусмой фармацеВТllче­
скоН субстанЦlН1, нсоБХОДIIМО cpaBlIIlТЬ с контролсм 11 IICXOnlIbIMl1 na HHbIMII IIрl1 со­
nocTaUIIMO.\1 ритме сердца. ЕС.111 Il сследуемая ф(lрмаЦСВПIчсская субстанц и я lI е ЯВ­
llPIt'III110ii Bapl1aUlLlI pl1T.\la сердца, се МОЖIIO CHI1:1L!TI, п утем аККЛl ш аПlзаЦl111
ляется
или IIСllОЛhЗоваlШСМ Ж!!ВОПIЫХ ""оделей, прсдиолагаюuщх ПРII:'II'llеНJ1С ансстеЗIIII.
Если IIСТОЧI1IIКО.\l яuляется IIсследуемая фармацеlПII'lеская субста IIЦIIЯ, то наиболее
распростраl1Сl1l1ЬШ подходом является КОРРСКЦlIЯ 1 111тсрнала QI" ПО r)[IТ.\IY сер/щэ.
IIсrюл[,зуя формулы Базстта. ФреДСРIIЦIIЯ 11 друг и е. Выбор фОР~IУJlЫ KOPpCKltl[11 РI1Т­
ма сердца нсоБХОдLlМО оБОСlIовать даШIЫМI I , ПОЛУ'JСIIIIЫ.\lLl от Itспользуемоii teCT-СII­
стемы. ЕСЛl1 раЗЛlI'lIlЯ В Р"'-МС сердца между IIсследуемоil 11 контролы1i1 группам\!
сущеСТВСI11IЫ, корреКТllРУЮЩllС формулы Пр11 оцснке рllска УДЛ I'lнеIlI I Я Il нтеРВilла
QT
могут оказаться I1сэффеКТlIВl11>1МI'. ЛльтернаТIIВ1I1>1М подходом может СЛУЖI1ТЬ
поддсржаlll1С постоянного
pll1".\la
сс рдца с помощью
IICKyccTl3eJlIIOI'o
Более праЩ[ЛЫIЫМ может оказаТI,СЯ анаЛI1З ОТНОIШ'НIIЯ
11IIтеРllала
QT,
ВОДllтеля
QT/RR, lIК'nЮ'lая
pIITMa.
корреКЦIIЮ
IIСl10ЛhЗУЯ формулы U ОТllОше ШI11 отдельных ЖiIВОТFIЫХ.
К лабораторным tI11дам ЖIIIЮТIIЫХ, JIСПОЛЬЗУСМЫ.\! 11 элеКТ РОфJl ЗЩОЛОПI'lеСК II Х IIC-
слсдонаllllЯХ illllioo, ОТIIОСЯТСЯ собаКI\, обезьяНlol, CHI1tII>!I, КРОЛIIКJ1, ХОРЬКI111 морскнс
CUII Н ЮI. 1101111 ыс мехаl1l1З.\IЫ РСIlОЛЯРJ1за Ш111 у взросл [,[х крыс 11 мы О1СН ОТЛJ1 чаются от
таковых более круп 11 1>1 Х Вl1ДОВ ЖI[IЮТIIЫХ, ВКЛЮ'lая 'Iеловска (OCI10811101C IЮI1НЫС ТОЮI.
кutJТРОJlllрующJtе реIl0ЛЯРIIЗ'ЩIIЮ у взрослых крыс tJ мышсii, - 1'0)' 1I0ЭТО.\IУ IIСПОЛЬ­
зоваНllе 3TIIX О1IДОВ ЖНIЮТII1>!Х Ill· 11Р II С,\lЛС,\l0. 'll'оБХОДII~IО подобраТI, 11<ll l более подхо·
дя ЩJ1е i//lJ;OO ТССТ-СI1СТС.\! ы 11 OnOC1l0BaTb такоП выбор.
41
l31,lбор Allill1<130lla доз должен OTBe'laTI> требования чаСТII I настоящсii главы 11,
14) lН1ЗМОЖНОСТlI, включаТI> IIЛII превышаТI> ОЖ ll дасмую ;)КС ll С)31IUJlЮ у человека.
\ ... азаНllыii ДllilПil30Jl МОЖСТ Ol'раШIЧlIваТI>СЯ неl1СРСIЮСII~ЮСТuЮ Ilсслсдусмоii фар­
\ldlIСВТlIЧССКQii субстаl!цIlII ЖIlВОТНЫМII. lIanp"~lep, вслеДСТВllС I'IIOT1>1, трсмора llЛI1
ПIlJСР<lктItВII()СТII. В IlсследооаlШЯХ. ЩlпраОllСllIIЫХ на /JЫЯIIЛСIlЩ' CTCI1CIIJl замсд­
ЛСIIJIЯ РСIJОЛЯР,lзаЦIIII жслудочков в за6НСJt~tОСТlI от KOlIlIl;lITpaul1l1 JlСХОДНОГО со­
еДllllt'IIIВI 11 его меТ<lБОЛIIТОВ, может IIСПОЛI,З0ваться КОНТРОЛllруеМ<lЯ ЭКСПО311ЦIIЯ
"уте\! ностоянной BHYTplIBell ll oJI IIllфУ31111. МОllltТОРIШГ ЭКСnОЗНЦllI1 Ilcc...1eAyeMoii
фармаl\СВТIIЧССКОii cy6cTalluIIII 11 метаБОЛIIТОВ (см. MCTonlI'lecKIIC pCKOMCllnal1111l по
113У'IСll1lЮ TOKCIIKOКlllleTIIКl I) способствует IIIlТерпрстаЦll1l данных о Rзаll.\1ОСВЯ3J1
ДОЗ<l
11
КОIIЦСlIтраЦIlЯ-ЭФФСКТ
в таковых
UO:JttIIKaCT
11
llланирОВ<lJlIIЮ lюсnеДУЮlЦlIХ щ:слеnо ваllllii. еС.'!1I
rlOтреБIlОСТI>.
1"11'11 проuсдеllllllllllllтерпрстаЦНIl рсзультато» нссnеДОlJаllllii Hco6xoДl IM O УЧIIТI>IlаТI> СJiеДУЮЩIIС факторы:
методы сбора 11 анаЛllза nallНblX:
'IY 8СТВI!ТСЛ ЫlOст!> 11 80CII РОНЗUОДI1МОСТu teCT-СIIСП'М;
пеРIIОД ДОЗllроuаllllЯ IIl.1pCMCllllbIe ТОЧКIl сбора данных;
РIlТМ ссрдна 1I ДРУI"IН.' эффекты, IIСК<lжающнс LlII тсрпретаJ(l tЮ nal!lll>lX об Ilнтсрва­
neQT:
.\I('ЖВIIДОЩ.Jе I1 IJOJlOBble ра:JJlllчltя, НЗПРJIМСР. эnеКТРОфII:1110ЛОI'IIЯ cepnJ\a. ГСМQДИ­
IlaMIIKa 11 .\Iста60Jl11ЗМ nCKapCTuclIIlblX ПРСl1аратоl.I;
JiCKapCTBclllIblM npeIJaJJaT<lM. ВЛIIЯЮЩIIМ 11<1 НССКОЛl.ко llOlIlIl>lX канаnов. ~lOжет
БЫТI> ПРltСУIJЩ СJIOЖII<lЯ взаllМОСI.IЯЗЬ доза-эффект. что можст :J:lТРУЛJ I Я1Ъ Itllтерпре­
Т'ЩllЮ Дil
11 11 ых.
2.3 .1.4 ,
Сuмулuроваlfuе llаmОЛО "l UЧССК U' Х
СQсmОЯIIUЙ
u
арum.,.,иЙ
НспосреЛСТВСlIll<lЯ RзаIlМОСВ>!ЗЬ ~Iежду за~tсллеll llе.\l рСПОЛЯРllзаЦlll1 жел УДО'I ков,
оБУСJ10ПЛСIIIIЫ~t IIсслелуемоi"t фармацеОТllческоil суБСТ3l1ЦlIсii, 11 PIICKO)f apIIТMOI'CH­
ного эффеКТ<I 11(' 1138cc,,"a. ЛОГll'1II0 lIапрямую IIЗУЧIIТЬ apltTMOrClIIll>lil риск nскар­
CT8('llllblX IlpCl1apaTOB, УДЛlIlIЯЮЩltх IIIIТСРI.I<lЛ Qт. ПРII оценке <lРIIТ.\tОГСI IIt ОГО AciiСТIШ>! MOI'YT IIСПОnЬЗ0ваться ЖlIвотные модеЛlI1I nР"ЗllаКII apIITMOI'CltllOli :lKTIIВIIOCTII
(наПРII\IСР. ЭЛСКТРllческая нестз61tЛЫIOСТЬ. flреМСJtная I1 (11.'111) 11РОСТР:ШСТUСllllaЯ
ДIIСIICРСIIЯ Рt'фр;зктеРIIОСТlI. обратная частотная 3i1UIIC II~tOCTu. II.JМСIIСНIIЯ КОllфl!гура-
1111 11 ПОТСН цltзла дсiicТUIIЯ). Разработка ОПl l са ни ы х Mo/te.'1cii Jt ОЩ'lt 1(;1 1I Х ИР!I годност"
Прll опре/tеЛСIIIIII pllcKa для человека за llllТеРССОВtlllllЫМII СТОI)Ql!аМlllJоощряется.
Лllтсратура
1. Tnc N0I1·Clinical Еvаluаtiоп of The Potcl1tia\ (о г Dclayed Vспt r i Сtll"г Rcpolarization
(QT Iщегvаl Pro\ongaliol1) Ьу ] ]utn<lП PI1armaccutical s, S7B // IntcrnatiO!lal CO!lfcrencc оп
Нагm Оl1i!iзtiоп ofTccll11ical Reqllircl11ent.<; (о г Registr<ltiol1 of Рlшппа сеtlt i саls (ог] I Н!I1аl1 Use
I Офlt ЦllаЩl1 w 11 саНт) . httр//w\\'w.iС]l.огgffi]С<l(!шiп/РuЫiс_\-\!сЬ_.S itс/ JС I 1_ Protlucts/
Gtlidcl incs/Sa{('ly/S7l3/S tep4jS7 В _ Guidеliпс.рdf (дата обраЩСIIIIЯ: 12.08.2012).
I
ГЛАВА
3
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРО ВЕДЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
СОСТАВJ1ТЕЛИ: к. б. 11. А.н. Васильев; Е-В. ГаориUlИllа: д ..\1. 11. ДВ. Горячев;
K .. II. /1. Ад. Куз/(ецов; академик РАМН, профессор в.г Кукее;
д. м. 11., профессор
A./I. МиРОllов; К ..М.
11.
Р.Р. I1l1язое;
К. Фар},/. 11. И.В. Сакаева
3.1.
ОБщИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
3.1.1.
Сфера I1РIIМСIIСIIIIЯ
13 настоящей главе рассмаТ Р lIваются оБЩllе ПРlIнц1tl1[,! 11роведе н ня КЛ IIНI\Ч ССКIIХ
нсследоваllНЙ лскаРСl'ВСIIIIЫХ нрспаратов для МСДlЩIIНСКОI'О IIРIIМСНСНIIЯ.
данная глава IlсраЗРЫВIIО связана со всем>! деiiС Т ВУЮJl(l l МН 11 6УДУЩIIМ II nOKY~lell­
Ta~lll, затраг и ваЮЩI I ~I] 1 лрОПСДС I/I, е КЛ llllll чеСКllХ IlсслеДQваНlti'r лскаРСТВClllrых пре­
IlapaTOB
для МСДlЩIIIIСКОГО
11 рll ~Iене,,"я.
ПРIIIIЦIIПЫ, УСТ;:!НОВЛСНllые fI Д;Шllоii ,'лаве, .'IOI·УТ ПРIНlеняться в ОПIOШСНlIl1 дру­
Г1IХ КЛllllllчеСКl I Х IIсслсдоваНIII't. "'IIlР llм ер, рал.II0тераПllll, JlСll хотсраПНlI, Х1IРУРГIIН,
меДIЩII НСКIIМ IIРllборам " оборудоваНI1 ю, альтернаТl1Вllоii тсрап 11 11.
3.1.2.
ФсдераЛЫll>lii закон от
HopmaTltbho-праВОllая база
12 ап р сля 2010 г. 1'& бl-фЗ .. Об обраЩСlf) ll1 лскарст венных
20 11 г.
средств. с IIЗМСIIСIIIIЯМИ 11 ДОПОЛIIСIII I ЯМI1 по СОСТОЯ" I !Ю на б дека6ря
3.1.3.
Цель
Звал ЮЦJ1Я ст ратег! 111 разра60ТК 11 лекарстве нных п рева ратов 11 11 Х экспеРТ II ЗЫ при­
вела к IЮЗ IШ КIIОНС IIIIЮ региональных РУК080ДСТВ по 06ЩI1.\1 ПрI!IЩ1lпам лр ов сде ин я
КЛIIII 11 чеСКIIХ IIсследоваllll 1'1 11 процесса кл 1\11 И'IССКОЙ раз работки лекарственн ы х пре­
параТ08 для МСдlЩIIНСКОГО ПР"МСllеН II Я. Н астоящая I'лава составл енз
руководства
113 oC1l08al"lII
lCll.
I1С.1II lJастоящс ii главы руководства:
а.
ОЩlсать
n РШIЦII ВЫ 11
подходы К ПРОllедеll ИЮ отдел ыl! х кл 1II111ЧССК1IХ ' I СС1IС-
ДОllаlll1Й 11 страте г и 11 разраБОТКI1 лекарственных препаратов в !(слом.
б.
Способствовать экс п еРТllзе результатов КЛ II"ll чеСКIIХ Ilсследоваlll1l't путем
содеikТВI1Я Шl lрОК О~IУ ПОШlмаlll1 Ю оБЩ IIХ ПрI1!!1ЩПОВ. обll[I I Х подходов 11 Оllределе1I11Ю соотвеТС Т ВУЮЩI IХ
В.
TepMIIHoB.
Представить определенис теРМИIIОВ, IIСI10льзуемых при
провеДСltlll1
1(.'111-
IIl1чеСКIIХ IIсследопаНll1t 11 затраГlluаЮЩ II Х КЛ IIllIt ЧССКУЮ эффеКПllНlOСТЬ н бе30llас ­
,!Ость.
3.1.4.
3_1.4.1.
j
06Щll е ПрllllЦИПЫ
Защита субъектов клиlluч.еских исследовОllий
J"JplllIUlrnbI 11 подходы, затраП1113ЮlltllС бсзопасность суб1.t.' К ТОВ КЛllll l lчеСКI1Х IICследоваНIIi\, отраЖСIIЫ в IlаЦIIОllалыroм стаl l дарте Pocclliicl(nii Ф('дераш!н ГОСТ
43
Р
52379-2005 «НаД_'lежащая клиническая практика~. Эти принципы исходят из
Хельсинкской Декларации и должны соблюдаться при проведении всех клиниче­
ских исследований лекарственных препаратов у людей.
До начала проведения клинического исследования, необходимо представить ре­
зультаты доклинических IIЛИ рапее проведенных клинических исследований, под­
тверждающих безопасность планируемого клинического исследования у людей.
Цель Il сроки фармакологических и токсикологических исследований на животных,
необходимых для начала клинического исследования заданной ДJlIlТелыюсти, об­
суждаются в главе
7 настоящего
издания «<Доклинические исследования безопасно­
сти с целью проведения КЛИIlIlческих исследований и государственной регистрации
лекарственных препаратов~). Роль таких исследований в отношении лекарственных
препаратов, полученных биотехнологическим путем, описана в главе
1 II тома насто­
ящего издания «<Доклиническая оцеIlка безопасности лекарственных препаратов, по­
лученных биотехнологическим путем~).
В рамках разработки лекарствеIlНОГО препарата квалифицированные эксперты
должны рассмотреть и оценить с позиций безопасности для субъектов исследований
результаты вновь появляющихся токсикологических и клинических исследований.
По результатам таких находок с целью обеспечения безопасности участников кли­
нических исследований необходимо своевременно и соответствующим образом вно­
сить изменения в планируемые и, при необходимости, в проводимые в настоящий
момент клинические исследования. Защита субъектов клинических исследоваIlИЙ
является общей обязанностью исследователя, спонсора и Экспертного совета орга­
низацииjНезависимого этического комитета. Обязанности указанных сторон отра­
жены в НаЦJ10нальном стандарте Российской Федерации ГОСТ Р
52379-2005
«Над­
лежащая клиническая праКТl1ка~.
3.1.4.2.
Научный подход к дизайну и анализу
Для достижения поставленных целей клинические исследования неоБХОдIlМО
организовать, провести, проанализировать и составить отчет по ним, основываясь
на твердых научных принципах. Основой рациональной разработки лекарственных
препаратов является постановка важных вопросов
11
получение ответов на них путем
проведения соответствующих исследоваНIIЙ. Необходимо ясно и однозначно указы­
вать основную цель любого исследования.
Клинические исследования классифицируют в соответствии с очередностью IIX
проведения в течение клинической разработки или, как указано в табл. 1. по их це­
лям (при меры не являются исчерпывающими). ЛогичеСКIIМ подходом к проuсдеIlШО
при планировании будущих клинических исследований лекарственного препарата
является необходимость учета результатов предыдущих. Вновь возникающие дан­
ные зачастую требуют изменения стратегии разработки. Например, результаты
подтверждающих терапевтических исследований могут потребовать проведения
дополнительных исследований фармакологических свойств у человека.
Таблица
Подходы к классификации КЛUllUческих исследовании по их целям
Вид исследования
Цель исследования
При меры
Оценка переносимости
Исследования
ОЦСJlкаjоппсание фКI и ФД2
Исследова н не
фармакологических
свойств у человека
Исследование
лекарственного
метаболизма
сре){ства
и
ле-
карственных взаимодействий
Оценка аКТИВНОСТII
переносимо-
сти различных доз
Исследован не
ФД однократной
ФК
и
(или)
ныхдоз
Исследование
лекарствен-
ных взаимодействий
44
и
многократ-
1
1
о КОllчm.uе
Цел!> ItССЛ('.10ваНIIЯ
I3IIЛ It ССЛСJ10U3 It11я
ПОlIсковое IIс('лсдоваllllС
целевому
IlOка3,1I1111О
ПО
nl)llM{' -
к
HCIIIIIO
ПОI'СКОUI~е
тсраПС ВТI''IССkIIС
ItСС.llСДОВ:J,IIIIЯ
Il одоор ДОЗЫ для ,IOСЛСДУIOЩIIХ II CC.1etlOB,I1II,i1
06cCrte'lCHIIC
•
'!"СПI
11
ме·
П ОДТОСРЖДСfll'С эффеКТlIU'
YCTaHolI"CllltC rrРОфНJlЯ
6СЗОlr3С I юст rr
ДOCT3TO'lIlOii
06ССПСЧСIIНС
OCI\OBW дли OLICIII(II О ПЮIII С I IIIИ
ПОЛЬ3Ы
,
003.\10Ж -
11РНМСНСIIIIЯ
С
цс -
мсжду лозоii
эффектаМII
"
ых точек
11.1111
,о -
К.1IlllllIчеСКIIХ
IlOказатслсii
Поltсковые IIСС.ll('ДОВ<lIIIIЯ
Ilел ыо подбора дозы
,
КаЧ{'СТUСltllые 11 хорошо KOIIТ\ЮЛlr\)уемые
цслr,ю
IIССJlt'/1,ОВ31I11Я
уста IIООJlсrllrя
,
зффек-
TIIIIII()CTII
Р311ДОМ 11 311 РОВ3 1111 ЫС
лсл
1>11I>lC
113J>3Л -
ILССJlСДО l taНllИ С ЦСJlI,Ю
lюд60РЗ/1,03Ы
\!с СЛС/1,Оllа IIIIЯ кл III! IIЧССКО!;
лью ГЮДДСРЖКIL регrtстраЩ1l1
УстаНOIIЛСlIllС
l1аЩIСllТОВ
фар",аКОЛОГl I" СС КIIХ
IIC'I"
'ЮСТI'
ILсслсдоваll l lЯ
•• {'бал ьш о it rpyrll1bl
11.'111
Ilce леДОВ<I 1111"
110.\1 У PIKKY
н сбол ьш о ii Ilрод оnЖltТСЛЫIОСТIL у 'I{'TKO ;JOItta 'ttlOi.
для
ТОДОnОГ'I11
1l0ltТIIСРЖД3ЮЩIIС
тера тrСIIПI'! ССК Ile
Palllll, t' IIССЛСДО UOl.IIIЯ ОТ IЮСIIТСЛЫ/О
тераllСВП' -
OC l108bl
Дllэаi1на, конечных ТО"СК
ОЖllдасмоil
6л.
с II С ПQ Л Ь30113tlll{'М сурро гаПIЫХ
11O/1Т D срж :tаЮ ЩIIХ
чеСКlIХ
та
!I]щмсры
взаlrМОСОЯЗ l 1
КЛIIIII,ЧССI(IIМII
6C3011aCllOCTH
И селеЛОIШlI lIЯ заболснаемоСПI
11
смеРТНОСТI1
БОЛЫJJ IIС 4: IIPOCTbIC "
Ilссле-
ДОО;НII'Я
ера вн IпеЛЫIЫС
JlсслеДОllа-
11IIИ
YTO'lllClllle
оцеllЮI
НИИ ожидас.моii
МОЖIIOМ У
I!сСЛСДОllаIlIlЯ
ТСР311еВПI
'I('CKOfO
11рIIмеllСIIIIЯ
дл,
ОТllOше-
IIOЛЬ3Ы
ptleKY
1101I)'ЛЯШIII
ДCJlbIlblX СС ГРУПП
,
К
во з-
tIР"~IСIIСltIIЯ
целом,
11.1"
от-
окружа -
кнцеп срезы
l1еслеДОllаlll'Я
СТИ
жслатеЛЫIЫХ рсаlЩllii
11
е MCPTIIOCTII
I1сслсдuuаllllН ДОIIОЛII lIтельI1ЫХ
ВЫЯВЛСllllе мснее частых l1С -
ераПI! IПС Л Ь -
ЭФФСКПIО II ОСТII
I1 ССЛСДО llаНIIН за60Jlс оасмо -
IlOi\
KOIIC'IJlblX
Б ОJl ЬШIIС
точск
4: llpocTblC"
II ссле-
Д083 1111Я
ОIlТII~llI заIIIlЯ реЖIIМ3 Д0311 -
ФармаКОЭКОIIОМII ЧССКllе
II С-
слсдоuаllllЯ
РОU31111Я
I Ф~Р''''КОК I ••• t'Т I(К~
l Ф~рмаКОII •••• ;.м"ка
3.2.
13
МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ
Ilз стоищем разделс ОСНСЩ аются прltllЦlIПЫ IlllOJtXOlIbI к плану ра з раБОТКII11 IIC-
слеДОВ31111i i ОТДСЛЫIЫХ
el·o KOMIIOIICHTOB.
3.2.1.
3.2_1_1.
Важнымlt асrlеКТ,ШI\
npll
ПРIIIЩllПЫllлаllа раэраБОТКlI
ДОКЛШlUческuе u сследQв аllUЯ
ОПРСДСЛСIIIIII объема
11
сроко" IlРОВ('лСIII1Я ДОКЛIIIIII'IС­
CI<IIX IlсслеДOllаllllii с целью IlOслед у ющего Ilровсдеllltя KJ1 III!II'ICCKItX ItсслеД08(illllii
Я8ЛЯЮТСЯ:
а.
ДЛIIТСЛI>lIOСТЬ "Р"МСltеltllя It предrlOлагасмая курсоuая доза у отдеЛЫII>IХ па-
ШI С I!ТОН .
45
I
б.
Свойства лекарственного средства (например, длительный период IIОЛУВЫ-
ведения, лекарственные средства, полученные биотехнологическиы
IIYTeM).
в.
Исследуемое заболевание или состояние.
г.
llрименение лекарственного препарата у особых групп пациентов (напри-
мер, женщины с детородным потенциалом).
д.
Путь введения.
Сведения о доклинических (токсикологических, фармакологических и фармако­
кинетических) исследованиях с целью последующего проведения клинических ис­
следований представлены в документах
ICH
МЗ и в главе
1 1I
тома настоящего изда­
ния «<Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов. полученных
биотехнологическим путем»).
3.2.1.2.
Исследования безопасности
Величину дозы для впервые проводимых у человека клинических исследоваIlИЙ
неоБХОДIIМО определить путем детального анализа IIредварительных докли][ических
фарыакокинетических, фармакологических и токсикологических исследований (см.
документ ICH МЗ). В ранних доклинических исследованиях необходимо получить
достаточный объем данных для выбора начальной дозы у человека и установить без­
опасную длительность ее примепения, а также получить информацию о физиологи­
ческих и токсикологических эффектах нового лекарственного средства.
3.2.1.3.
ФармаКОЛОlические и фармакокинетические
исследования
Отправная точка и направление разработки и клинического изучения опре;lеля­
ются профилем доклинических фармаКОКlшетических и фаР:'1акологических иссле­
дований, который включает в себя следующую информацию:
а.
б.
Фармакологическая основа основных эффектов (механизм действия).
Взаимосвязь между дозой или концентрацией, эффектом и его продолжи-
тельностью.
в.
Изучение потенциальных путей введения.
г.
Систематизированные данные об общей фармакологии, включая фармако-
логические эффекты, влияющие на основные системы органов и физиологические
реакции.
д.
Исследования абсорбции, раСIlределения, метаболизма н выведеIlИЯ.
3.2.2.
Качество исследуемых лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, подлежащие клиническому изучению, требуют над­
лежащего описания, включая, при необходимости, сведения об их биодоступности.
Качество лекарственного препарата должно соответствовать этапу его клинической
разработки. В идеале, показатели качества лекарственного препарата должны позво­
лить провести серию клинических исследований с целью изучения диапазона доз.
В течение процесса разработки лекарственный препарат изучают в различных ле­
карственных формах и с различным составом. Установленные на протяжеНIIИ про­
граммы разработки в исследованиях биоэквивалентности или другим способом вза­
имосвязи между различными лекарственными формами являются важным аспектом
в интерпретации результатов клинических исследований.
3.2.3.
Фазы клинической разработки
КЛИНIIческую разработку лекарственного преIIарата часто описывают как про­
цесс, СОСТОЯЩIIЙ из четырех фаз
(I-IV фазы). Важно понимать, что фаза разработки
является недостаточным признаком для классификации клинических исследова­
ний, так как тот или иной вид исследования может проводиться в рамках несколь-
46
КIIХ фаз (см. рве. 1). Поэтому реко;о.Н'l1дуется использовал, ОПIIС3ННУЮ 8 разделе
2.2
клаССIIФllкаЦIIЮ. ОСIIО8аllНУЮ на целях исследоваНI!Я. J(ОIIЦСIlЦIIЮ .фаза. следует
llOll1IMaTb K:lK хараКТСРIIСТIIКУ, а не набор тре6ОВ3lшii. ] l еоБХОДIIМО также осозна­
вать, что фазы не IlOдра:.lумсuаютстрогую последоваТСЛЫIQСТЬ IIССЛ('ДО!lаII IIН . так как
для некоторых JI('каРСТВСIIIIЫХ IIpenapaTOB такой план разработки щ: llOДХОДНТ 111111
является 11(' обязательным. Ilапрltмер, несмотря 1101 ТО, что IIС"JIСДDlJillIl'Я фармако­
ЛОГII'lССКIIХ CIJoiicT8 У человека обычно ПРОПQдитея lIа I фазе, МIЮГIIС IfЗ IШХ также
осуществляются о рамках трех ДРУПIХ фаз, но тем не менее, u некоторых случаях 11)(
обозначают как IIсследоваНllЯ
1 фазы.
Указанная близкая, 110 осе же ОТЛl1чающаяся,
взаllМОС8ЯЗЬ между двумя клаССIIФlIкаЦl lЯМII прсдста8леllа lIа pIIC.
1.
РаСrtрсдслеllllе
точск lIа графе СВ IIдСТСЛЬСТ8ует, ЧТО 811Д Il сследоваИШI НС [lOЛIIOСТЬЮ СООТ8еТСТ8ует
фазе разработкн.
Ш:IlI
!ICСЛЕПQВЛIIIIЯ
т~.,."оn,ческ""
:.lНVoИн
"r""~lIf,,,,e
,~РllIс.·rичес~,,(
Г10"c~o.ыe
'Н8I'И1
r----f'----"';;.d-"''''---J''----f
Фа!»,ако;ю," 'lecК"е
OIl\EЛЫЮЕ
C"'~C"1вa У ЧСJю..,g -
.!ССJlЕЦQПА1ШЕ
11
111
'У
ФДЗЬI РЛЗРЛБQТКII
)
ВРЕМЯ
Рис 1. Вши .WQ(ВJlЗЬ .llt жд.ч фа .10.IIU {Юзр060тки и вида,"и исс.lсдо«tII,иЙ На W(/тPU'1II0.11 (рафе
nредст(/в.'fI'О IIзаи.IIОСIIJlJЬ .lItжду фо.10j,m разро60mки11 IIUi)(/. WU UCC.lt/),jIlU//UU nt) и.1" ЧС)lU,
котор".е ,f/Olyт nfJOIlOOuтbl:1/ /1 pO.WKOX K.fUIlUI/CC,",OU розр(/боmкu 'fOIlIJlIJ ,ttК(IРПII/Jt'IIIIОlО
nfltnЩ){Jто
30краШt'/I,/"..IIU КР.'1ЖКО"IIU u60ЗIIОl/еll'" ,ид". иП;)lедt)/I(lIIlIli. /,ои60)lес I/OCIIIO
nравоОJllчut'СJl« оnрt'Оt'AеН/I.IIЮ фозу p(/.lpu6omKU. lIеJuкрошt'lIIlьt.llи Кf/УЖКО.WU ,юIJ:mUl/е"".
,ид", UCc.leiJlJ/I(///Uu, KUmIJf/bte .1I000ym реже npO/lotJиml>CJI /1 укuзtllllfУЮ фа.l!/ f/озра60lllки.
KUJ/f,)l>tu КfJIIЖIJК 1If/t'iJl"mU/I)I}/t'm co6IJU omiJt')ll>lIoe иCC)lt'дIJIIЩlие. 'Jlll06,>I nоко;"mтl>
С/ЩЩК"'-IIf!1I umдеАЫIOШ I/CCJItiJ08(II/UJl от oд"UlO иЗ КРУЖКUВ отходит nY"Kffl'IIJ1/(/}/ AUIlUJl,
CoeOUIlJl/O'I(OJl("1/ со сmО.16и'Щ,II. отр(/жо/Ощu.ll nOCJICiJ08(/meAbl,Ocmb JIЩIfIО8 omiJeAbl/olo
UCCJItдo8U"U}/
ИдсаЛЫIО. ССЛII разработка лекарственного прсларата являстся ЛОГllчеСКI1М,
Г10ЩiIГОIЩ~\ 11I)О1\СССОМ, В котора.'! результаты pallec ПРОВСДСIIIIЫХ IIсБОЛЬШllХ IIС­
с.1СДОВ<1 III11'1 II СПОЛЬ3УЮТСЯ для обосноваlННI н плаНIlРОI!;ШI/}[ бо л се КРУПlIЫХ, хо­
рошо 11pOllYMall1lbIX IIССЛСДОI!<1I11III. для :::Iффектшшой разраБОТКl1 'IOIIОГО лекар­
CTBCllНOrO IJpCnap<1T3 нсобхоДИМО на раlllШХ зтанах опреДСЛIIТJ, его CI!OiicTBa 11,
основываясь
Ila
yCTallOlmellllo~1 I1РОфllле,
COCTaBIITb
даЛЫlеi'lШl!l1 плаll 1f3У'JСIIIIЯ.
ПО результатам lIа'lаЛЫIЫХ IIсследоваllll й получают первыс СIIСДС IJII Я о кратко­
cpo'lHoii безопаС Н ОСТII IJ ПСРСIIОСIIМОСТII, а также фармаКОДIIII"МIIЧССКIIХ 11 фарма­
КОКIIНСТIIЧССКlIХ CI!OI/CTIJaX, нсоБХОДIIМЫХ для выбора ОПТJIмаЛЫЮl'О ДllапаЗОlI<l
дозах 11 реЖllмах ДОЗIIРО[1311I1Я в рамках 1IOIICK08bIX TCpallC8ТJflleCКlIX IIССЛСДОВil1ll1/i. Затем проводятся более крупные 11 более ДЛllТСЛЫJые 1l0дтверждаЮЩIIС IICС"'С.'1ОI:I<II1IIII, IIКЛЮЧi\Ю1Н1lе более раЗllообраЗllУЮ ЛОIIУЛЯЦlIЮ II<1IIll eII T08. Н а 8сех
этанах разраБОТКlI, lIаЧIНlая с pallllllX IlсследоnаllJlilIIсреllОСIIМОСТII11 краткосроч-
I
ных фар:о.lакодннаМIIЧССКИХ эффектов" закаНЧl llJ ая крупными I1сслсдоваННЯМl1
по нзучеНIIЮ эфcjН·КТlIВIIOСТJI. необходимо иССJ1еДОВ3ТI, IJзаll.\1ОСВЯЗЬ мсжду дозоii
I! эффеКl'О '\/ (см.
MI.'TOAII'ICCI01C реКО:\lендаЦIIII по IlроведеНIIЮ КЛIIНI1'IССКНХ IIССЛС­
ДОВ,Шltii С нслью подбор;) дозы лскарСТВСIIIIl.,х прспзраТОIJ (n разработке». lIовые
Jlil IJHbI C, ВОЗ Н 11 каЮЩJ1е n ходе раЗР<lБОТКl1 мо!'ут потребоват ь НРОВСДСIIJlЯ ДОIIOЛН 11теЛЫIЫХ I!сследоuзниii, которые оБЫЧ110 }I"ЛЯЮТСЯ частью более paHlillX фаз. !!а­
пр"мер, сведе НIIЯ о концентр<lЦl1l1 11 KPOBI1. полученные по результатам ПОЗдllllХ
IIССЛСДОВ<l.НIIЙ могут потребов<l.ТЬ l'ровсдеНIIЯ IIССЛСДОВ3НI1Я лекарственных ваа­
IIмодеiiСТ8НЙ, а IlежеЛ<IТСЛЫ IЫ С ЯDлеНllЯ -
11
провсдеНIIЯ нсслеДОllаll~IЯ !lод бора ДО:1
(ИЛИ) ДОПОЛfllпел!,ных ДОКЛi l !lнчеСКIIХ 11сследоваllнii. К тому же, для оБОСl10nа­
/шя новых J10каззщsi-'J к ПРlIменеНJ1Ю JlсоБХОДIIМО провести фаР~IаКОК!Ш{>ТlI4еСКlIС
ИЛII
ПOlIСКОIJЫС
TepanCBTII'f('CKIIC
Jlсслел.оваНltя. которые СЧllтаются Itсследовани­
ЯМlll - l! фаз разработки.
3,2,3,1.
Фаза J (uаu60JlСС munuчltыu вид UССJlсдоващm: uэучс//u е
фарма"ОJlоzuческuх свойств у ч еJl овека)
1фаза на'{ IШ<lется с первого ввсден н я H()IJOrO J1(:следуе~IOГО лекарств('н ного п репа'
рата человску,
Н СОIOТРЯ на то, что IIсслсдоваllllЯ фар.\!аl(олоп!чесКl!Х CBoi1cT!! у 'I('ЛОIIс ка , как
праВIIЛО, ЯВЛЯЮТСЯ "сследоваНlIЯМII
1 фазы ,)!Х
провсдеН!1е может потребоваться на
более ПОЗдJlЮ': этапах разра60ТКII, И ССЛСДОЩIIIIIЯ настоящеi! фазы обычно прссл('­
дуют lIетсраПСВТIIЧССКIIС цел!! 11 МОГУТ IlрОВОДНТЬСЯ У здоровых доБРОlIольцев IIШI
опредслеШIЫХ групп паЦllентов, Н<lлр,sмер,
1I<ILllleJtTOIJ
с ЛСl'КОli аРl'еР"<lЛЬ!lOii
fll,
Ilсртензиеi!. 'Il отеl/циаЛЬ!IО BbICOKOTOKCII'IHMe лекаРСТВС I!llые Гl репараты , IШПР]I~Iер,
ШПОТОКСllчеСКllе, обы'IНО исследуют у паЦIIСНТОВ. На этой фазс I1 ССЖ'допаНIIЯ MOI' YT
быть OTKPbITblM!I. КОНТРОЛllруе~IЫМ" 110 исходным параметрам JlЛII, для 11OВЫIIН'III!Я
надеЖНОСТ11 результатов, раIlДО:\II ! зироваНJJы.\lJ ! J1 ОС)JеПЛСННЫ~III.
ИсследоваНIIЯ
1 фазы
обычно реш<.lЮТ ОДIlУ или несколько описанных нижс
задач,
Оценка l/ервUЧIIОЙ безоnаСllосmu
u переltосимосmи
Целью первого н ПОСЛСДУЮЩJIХ DBCJleJlllii tIO»OI'O IIсследуемого JlCKapCTB"HIJOfO
препарата людям обычно является опрсделеНllе пеРСIJ(}СНМОСПJ опредслеНIЮГО Дflа­
паЗOlJa доз. предназначенно!'о ДJlЯ дальнеJ'iШIIХ КЛ l llшческих IIс слсдоваll llll. а также
ОПРСДСЛСIIIIЯ ПрllрОДЫ ОЖ ll даемых lIежслательных реаКЦI1II. ЭТI1 иг слеДОВ<tIНIЯ, как
правнло. включают как ОДГ10к раТIIОС, так
11
многократное введеНl1е лекарственного
преllарата,
ФаРМQКОКUllеmUКll
И зуче ние абсорбции, распределеlЩЯ, ~lетаБОЛlIзма 11 выведения лекарственно­
го средства продолжается lIа протяжеНИl1 BCCI'O IIроцссса разраБОТКII. Однако JtX
пр едварнтелыюс ОIIНС;ШI1е являстся ваЖllоii целью l фазы, ФармаКОКl1l1еТJlК У оце­
нивают в отдельных JlсслсдоваНIIЯХ НЛII как часть IIсслеДОВа!lГtl! эффеКПIВНОСТJI,
безопасност" 11 nepeHoCllMOCTl1, ФармаКОКlIШ;'''IIЧСС КIIС IIсследоваНlJЯ "грают ос060
важную рол!> IIР" И:lучеШ111 КJlllре"са леК<tРСТnСIl1l0 I'О средства, ОЦСНКII ВОЗМОЖllоii
КУМУЛЯЦl1ll IICXOJlHOI'O соеДlJнеllllЯ 11Л11 CI'O метаболитов, а также возможных лекар­
CTBCI!HbIX
взаJlмоде ikТIНIi\. ДЛЯ ПОЛУЧС! I !IЯ определенных даllНЫХ некоторые фарма­
КОКlIнстнчеСКllе Ilсслелоuания обыч. н о проводят на более rюзд!шх фазах. Для .\lHOfIIX
ПР'IJIIIМ<.IСМЫХ ннутрь JJeKapCTucHHbIX прспараТО8, особенно С ~IОДllфllц! t Р08<.1IJIIЫМ
(ПРОЛОНПlроваНIIЫМ) ВbJсвобожденнсм. необходнмо oHellllTb ВЛlIяние ПРIlС:\lа ПI!ЩН
на БИОДОСТУIllJOСП" I-I еобходнмо предусмотреть IIсследоваllJlС фаР:\I<lКОКJIII СТllче­
СЮIХ CBOIICTB У о собых групп паЦl!ентов, как то ПtЩI!С!ПЫ с нарушенне.\\ ВЫlJедеНI!Я
48
(почеч НlIЯ IIЛ 11 Н('Чl;'ноч rtая недостаточ ность). rlОЖIIЛ ые, деТII. жен щtll:l L>I Н ЭПIli'l еСКllе
подгруппы. для uольш IIНCTBa лекарстнеllНЫХ препаратов Itеобход'имы [I сследования
лекарственных FtзаllмодеlicТВl1ii, таКl1е IlсслелnваНIIЯ, как праlmло, rrрОRОДЯТ на бо­
лее 11ОЗДIШХ фазах. однако реэуnr,таты J1ссле/юваI1Jlii метабuлиэма 11 воЭ,\tОЖltыХ вэа­
IIMoJteiicтrtl1
AOBalll1li
'!
на ЖJI1:IUТIIЫХ 11
i/l
Vill'O ~'OI'YT СllособстооnаТl, rrРОВСДСНllЮ
TaKllX Ilссле­
раньше,
Оцсmщ фар,мmшдUllаАtuКU
В ЭillЩСIШОСПI от лекарственного пренарата 11 ItССЛСДУбlЫХ конечных точек фар­
маКОДJlltа~lIlчеСКJ!С IIсследов;нmя 11 Ilсслеl(ОваllllЯ по IIЗ}"lеНIIЮ з аШIСllМОСПI между
концентраННС'1I лекарствеlJl/ОГО средства в KpOBl1 11 сго фармаКОJlОI'lIчеСКI1МII эффек­
тами (ФКjФ/l-lIсследоваНIIЯ) .l.1QI'YT ПрОВОДIIТЬСЯ у ЭДОРОВЫХ добровольцев IIJIIll1ацlt­
ellTOB с Ilсслсдуемым забоm':lIа ll1l СМ, Прн наЛII'IШI соотвеТСТВУЮЩIIХ КРlпеРllеll }(ан­
lIые ф:1РМi:lI{ОДlllrа~!lt'IССКI'Х II ССЛС}((JВi:lНI II1, lroЛУ'lеНIIЫХ у naltHCIITOB, могут ЯВЛЯТЬСЯ
ранней Ul1CIIKOii aKTIIBIIOCTJ111 ПОТСНЦllалыroii эффеКТJ\ВIIОСТ I I J\ сrlOсобствоваТI> под­
бору ДОЗЫ 11 рСЖIIма до:mРОIJ;jIlIlЯ в более 110З/llШХ IIССJ\СДОВi:lIIIIЯХ,
РOImее оnределеlluе акmив/(осmи дскарсmае/IIIОlO nреnараmа
ПредваРlIтелыюс IIЭУ'IСIIIIС :1КТLIВНОСПI
I1
ПОТСflЦllальноii тсрапеUТllчсскоit ПОЛЬ­
зы в рамках] фазы .\lOжст ЯВЛЯТI>СЯ второстепеНlIOН цеЛI>Ю,
TaKlle
Jlсс лсдова ШIЯ. как
I1Р;1IIIIЛО. 11рОflОДЯТСЯ на более rЮЗДIILIХ фазах. 110 01111 могут быть умсстны. ССЛII ак­
TIIlJlIOCTb
лскарстuешlOГО средства Прll коротком СI'О IIрlшенсm111 у паlщеllТОВ с ЛСГ'
костью 11ОДДi:lСТСЯ IlзмсреНIIЮ.
3.2.3.2_
Фаза /1 (lIаu60лес тшmЧllЫU вид uсследоваltия:
пои с ковое терапевтическое)
Начало п]ювсдеНlIЯ
IICCJlCAOB<tIlJfli.
в
KOTOPI.rX OCIIUBlIoii
целью является fН>lJ.lflЛС­
нне теРillН,'JПII'lескоii эффеКТI 1ВНОСТ1I у Il,ЩIJСI1ТОU, к<ак IIраШIЛО, СЧlпается CTapTO~1
[]
фаэы,
дllзаiiн lIil'lаЛLНЫХ IIOIICKOBLIX терапеlП1lЧССКI1Х IIс следов аllllii J>lожет быть
разл 11 ч ны ~I. ВКЛ юча я IlараЛJlС)l bHI.>I ii контро.'! ь
11
сра Вllен lIе С IfСХОДНЫ),1I1 :Ш<l.че lШ'
ЯМII, В последующем для оцеllКII эффеКТlI6ItОСТ!! лекэ.РС1'IJСНIIОI'О прспарата I! его
безоrrаСIIОСТllllРII опредеЛ ('НfЮ),1 тсрапеВТII'IССКО),lllоказаНIlIf IIрОВОДЯТ раНДОМII­
З [lр оnаl!llЫС параллелыlo к()нтрОЛ!IРУС~It>lс IlсслеДОВilllllЯ, Исслсдования ]] фазы
обblЧIIО проводят У lIartIIt~IITUB, отобранных по жеСТКI1М КРl1теРIIЯМ, спосоБСТIIУЯ
Ilабору ОТНОСl1тел bIIO l'OMOrCH ной ПОllУЛ}lIIllII, подлежащеi i ПРlIстаЛЫIОJ>IУ ваблю­
деНI1Ю,
ВаЖНОlr целью
[1 РСЖЮlil ДОЗII])ОВiIllШI для
UI.lCltKl1 данных о IIзаllМОСIJЯЗII доза-эффект в
II<1Ч<l.JJыtЫХ IIССЛСДОllilllllЯХ ЭТОII ф<lЗЫ 'laCTO IIСllользуется Дllза ii ll, llрсдполаl'аЮШllii
эскалаЩIЮ (110IJЫШСШlе) дозы (см, МСТОДllчеСКlIС peKOMeHAaltl111 по проведеllИЮ КЛlI­
IJсслед{)вашtii
]]1
11
фазы является опреДСЛСНl1е доз(ы)
фазы, для раннеlt
IIIlЧССКIIХ ИССJlсдоваШlit с цслью нодбора ДОЗЫ лскарствс l lllыx прспараТОII (В разра­
ботке»: в ПОСЛСДУЮIЦlIХ IIССЛСДОВЗНIIЯХ, IIСПОЛЬЭУЯ параJlЛСЛЫIЫII дизайн доза-эф­
фскт, подтвсрждаЮТIJЗ<l.ll~IОСIJЯЗh между дозо" JI эффсктом ПО 11 зучаемому l1uкаэаlll l Ю
к НрlIмеНСIlllЮ (Т<lЮIС IIсследоuаНI!Я J>!ОЖI1U ОТJ10ЖIIТЬ дО
1]]
фаэы), ПодтвсрждаЮЩl1C
IIСС:lедоваНlt Я доза-эффект ~IOЖJIО HPOIJCCТlI как в рамках] ] фаэы, так
до
] ]]
фазы, Доэы, lIеllOльэусмые ВО]' фазе , как пранило,
110
11
отложить их
lIе веста.Нllже высшнх
ДОЗ, II ЗУ'IСННI>IХ В рамках [ фазы,
ДоrrОJlIНПС'Л Ь1Юli Itелью КЛI11ILl '[сеЮI х llсследоваllll ij ]] фазы может служить
011 ре­
дслснне потеN\llIаЛЫIIМ': конеЧIIЫХ точек, TepaneBТlI'leCKoro реЖllма (включая СОПут­
ствуюuще лекарt'ТI:lеиные препараты) 11 "ел евоН 1I0ПУЛЯl.lIIII (lIallpl !,\lep. легкое 11)111
тяжелuе ТСЧСlll l е заболсваНIIЯ) для 1I0СЛСДУЮЩIIХ IIССЛСДОВ<l.If[III 11-] [] фаз. Этоii ЦСЛII
49
можно
11
AOCTII'II,
С II(J~IОЩI.Ю Л()ИСКОIIШ'О ilIJ<lЛ~IЗ<!, IIсслеДОJjа111 1 Я rЮДМIIOЖССТ"iI
nallllblX
nключсшlя ~lIl()жеСТВiI КОНСЧНЫХ точек в IlсслсдоваНIIЯ.
3 ,2.3.3,
Фаза Нl (IIQu6Qлее mШШЧIlЫЙ вид u с следоваuuя:
подтверждающ е е mepaneamu.teCKoe)
Ilачалu flJ)()uеlJ.t'IIIIЯ IIССЛСllоваllllii, 1.1 KOTOPL.lX ОСIIО"IIОН ЦСЛl,ЮЯВ.'IяеТСJl Iюдтверж­
ДСIIИС тера IICATlt ческоi! пuл I.oЗЫ. К<! К I1lbl llllЛn, С'll\тастся стартом]
11
фазы.
ДН:t<l ii 11 '] I фазы ItССЛСДО1J<L 1111 ii Ila п ра IIЛ{'II lIа rIОД1"ВСРЖДСНI·l е п редnарнтел ЫI ы Х
Д3 1 111ЫХ, полученных в рамках '] фазы, СUI!JtС1"еЛ I.o С1"ВУЮЩIIХ, что леК<J]н.·'·ВСflllыi1
nрспарат ЭффСКТItНСН 1I безопасl'Н Itля I IРII)IСНСIIIIЯ ПО I I ССЛСДУСМОМУ n"К;JЗ;НIIIЮ к
fIРIIМСfl{'IIIIЮ у цеЛl'лоI1IЮПУЛЯUlIII. UеЛI>Ю ЭП!Х IIССЛl'доnаllllii являен:я IНJЛУ'II'НIIС
ДОСППОЧШ>lХ na1lllblX для РС П IСТР:ЩI!II лекарствснного IJpellapaTa. В I l ееледоваНII­
ях
111
фазы ДOlIО.'НI1Те_~I>IЮ IIсследуют изаН.\I0СИЯЗЬ М{'ЖДУ AO :IO II 11 Эффl'КТфl, IЮЗ­
~1t)ЖIIO(""Ь
!IРII~lеll('I I IIЯ
лскаРСТВI'IIIIО!'О ПРСl l ар:Пi1
)'
раЗЛII'IIIЫХ
групп
П;'lI(llеIIТОВ,
на разлltЧIIЫХ гтаЛI1ЛХ заболсваНIIЯ IIЛII п KUM61111all JlII с ДРУГIIМII лскарстtI('I!!lЫ~111
п репаР<l1"а~!lt. Лскарствеllll ы(' п репар;]тt.I, п ре..1наЗ I I;JЧСJ ! IIЫС ЛЛЯ ДJlIIТСЛ I> I IUГО 11 pll.\lCJlеIJlIЯ, IIзучают I1 рамках дlмгосрОЧIIЫХ IIССЛI'ДfШЗIШЙ, котnрые, как IIP;]lНllIO , ЯВЛЯ­
ются 11сслеДОI.!<l.НIIЛМIt ]r] фазы, однако таКllе 1·I ССЛt'доиаНIIЯ ДОПУСК<lСТСЯ 11<I'llIl1aTI>
ИО 11 фазе «()I. М{'ТIЩII'I('СК\'I С рекомеJlдаЩll1 ГЮ ГIРО ll едеН l lЮ клltНl1 'ICCK I IX Itсследова­
IlIIП u особl,1 Х "РУ 11 пах па Ц111'IIТОВ (В разр.-.60тке». О метод" ЧССКIIХ РСКО~Н:-IIЛ:ЩIIЯ х по
провеД('1I1I1O КЛIIНIt'IССКIIХ I1сследоваl1l1i; В особых группах lIatLl1CIITOn (В разработ­
ке) IIредста"леll1,j обutllС треfiQllаНIIЯ к КЛIIIIII'I ССКОI; vеЗОП:\С I IOС'-" лекарствснных
I1репар<lТОВ .. IIред ltаЗII(lЧС II II ы х дл я дл J1ТСЛ ЫIOI'О [] 1'11 менсння 11 у IIОЖIIЛЫ:<. 1 Jcсле­
доваll~IЯ I 1I фазы за"t'рШ<lЮТ сбор ItнформаЦIIII. неоБХОД l шоii для обеспеЧСНIIЯ H<lltлежаЩllХ peKOMeFlnaItllrf для ПРI I )lеНСIIIIЯ лскаРСТВСНI!ОI'О препарата (ОфIIUllаЛЫII>lе
РСКОМСНД<lЦIIII 110 "РIIМСIIСIl L IЮ).
3.2.3.4.
Фаза
TV
(раЗЛIIЧllые uс следовOlIJlЯ:
терапевтuческое
nfJIO,eUCllile)
Посл(' реГ lI страЦlI1' Л('КilРСТ В СШIQI'О IIpelJapaTa наЧНllilется 'У фаза разраБОТКII .
01101 не !]реследу('т преДI>I,'I.УЩНХ целсiI: IlOдтвеРЖДСНltе эффеКТIIВIIОСТlI1I безопасно­
eTII 11 Jlодбор ЛОЗ.
Исследова ' lllЯМ'1
1V
фазы являются .011061>1(' 11 ССЛСДОllаllllЯ ( nQMIIMO РУТJIIIIIОГО мо­
""ТО])!!!]I'а), np080ДlIMI>!I' после PCI'IICTpaUI1I1 11 затраГlIвающш' IJдо6реflНl>!l' IНJказа­
"I!}I к прн M('l lellll Ю. ЭТl I IIССЛСДОll;} IIIIЯ НС СЧI1Та.ютс я не06ХQД I I.\IЫМ 11 для pe l'I1(1"pa 111-111
"eKapCTUCII 1101'0 11 ]lепара.т;t, 110 я оля ютс}1
lIажн ым
11
nля ОПТIIМ нз;} Цl111
CI'O I 1]HI .\ lCIICH It SI.
BII.:!, IН:С)ll'доваl11lЯ можетбы"ьлюбым, 110 IlсслеДОВ<!НIIЯ ДОЛЖIIЫllметт..оБОСНОII<lIlIII>lС
на)''l1I ЫС ЦСЛII. Обы Ч 110 та КJlе IIсслеДОllа IJ IIЯ UKJI ючают ИЗУ'lен 11(' ДOIIOJIIl llТел ыI ых .1 С­
карстнсн н ых взаll MOAI'I~ICT811 i i, IIсслеДОваНIIЯ 8заll моеВ}JЗ" доза-эффект IIЛI1 Itсследо­
"<lJIIIЯ безопаСIJОСТII, lIапраиJН:ННЫС на подтие Р ЖДСНll1? ПРIIМСН('IIIIЯ по одобреJIIЮ)IУ
JIOК<lза 1111 Ю. lIаlI р"мер, II сслеДОВUНJ1Я за60лt'В<lI'МОСТII 11 CMcpTJJOCTII ,:m Llдем I10JЮГII че­
скис нсслсдоваЮIЯ.
З.2.З . 5. Лодlоmовка заявле//uя, lIе свЯ3l1llllOl0
с llервUЧI/Ы.М одобреrШЫ_4f nfJuMe"erllleM
после PCfLICTP;litl!ll, МОЖIIО nрОДОJlЖI1ТI, разработку лскаРСТIIСНl!ОГО прспарата
путем IJРОВСДСIIJ!Я IlССЛl',101Iаll\lii новых IIЛII ~IОДИФIlЦ l lрованных rlOJ{<lзаНll i i к 11pIIMe.ВСН IIЮ. JlOBI>IX реж IШОВ ДОЗ Ll POII<lJlI 1$1, I!UИЫХ "утеН ввсден L1Я IIЛ 11 У 1I0B bl Х гру" П пац"­
CIITOB.
11 рн
IIЗ)"I('IIIIII IIOBoii дозы, IIОIIЫХ л('каРСТВ('НfI ы х фор-" IIЛ 11 НОВЫ Х КО~lбlllliЩllii
)JOг)'т lIотреБUII<lТЫ:Я ДOJIOJJн"теЛI>I Il>!е LlССJlСДОlI<lllllЯ Ф31Н1аКОЛОГll'lеСКI1Х c80iicTB у
'lеЛОllека, треБУЮ11{IIХ СIlстаиле Нll Я JJOIJOI'O JIЛ31 1 3 разрзБОТКII.
50
При наЛlIЧIНI Щ1.!1!IЫХ из IIзначалыюго плана разраБОТКlIl1JШ результатов тера­
пеВПlческого IIРИ.\!{'не I IIIЯ неоБХОДl1.\10СП, в проведеНИI! некоторых IlсследоваНl1 й мо­
жет ОТСУТСТlювать.
3,2,4.
Особые указа llИЯ
Ряд особых обстоятельств 11 ГРУПII 11aU!le11TOB т р ебуют отделыlOГО ВIII I ~lаН Ll Я. КО I'­
да ОIIИ ЯВЛЯЮТ(:Я 'Iастью IIлаllа разраБОТЮI.
3,2 . 4.1.
Иссдедоваuия ~етабодиmов лекарсmвСIIIIОl.О
средства
НеоБХОдJlМО ИДСНТИФИЦlIРОВ:ПЬ ОС1l0Н1ll>1е акт и вные метаБОЛIIТЫ и провсст lt I1Х
детальное фар.\1<I КОЮI неТ1lческое II зучен не. Сроки проведен I!Я исслсдова н Jt i\ мстабо­
ЛИТОВ в pa~IKax плана разраБОТКIi зав и сят от своП ств лскаРСТВСlllIОГО препарата.
З .2 . 4.2 . Лекарствеmlые взаи~одействия
Если на ОСlIоваllИl1 ПРОфllЛЯ метабол и тов, результатов ДОКЛИШlчеСКIIХ IIССД(:,ДО­
ваниli 111111 сведениii о подобных лскарс)"веllflЫХ средствах предполагается наличие
лекарстпенных в:Jаl ш одеii СТ(IIIIt, Il pa~I Kax КЛИII II'lеСКОЙ разраБUТКl I lIастоятслыlO
рекомендуется
npoBecTl1
Ilсследования лскаРСТВСIIllЫ Х взаll.\lодсiiСТlН, i1. Для лскар­
СТВe!lI1ЫХ прспаратоu, часто ItаЗllачасмых с о вмеСТIIО, I1сследова~IИЯ лекарствеllНЫХ
взаИМО.1сikТВJ1Й нсобходимо провсстtt в рамках ДОКЛllническOl'О
\1,
прн IIсоБХОДI[­
МОСТИ, КЛИНИ'lеского этапов . Это особенно спраВСДЛIIВО для лекаРСТUСНIIЫХ прсна­
ратоп. влияющих на абсорбцию и метаболизм других лекарствеШIЫХ средств (см.
МСТОДllчеСКlIС реКОМСllдаЦiIll по провеДСШ1Ю КЛlШИ'IССКlIХ ItсслсдоваНlllt в особых
группах паЦllеJПОП (в разработке», 11 лекарственных препаратоn, на чеii метаболизм
11 ЭКСКРСЦlIЮ
ВЛJlЯЮТ ДРУГIIС лекарственныс средстна.
3.2.43.
Особые популяции
В СИЛУ особых обстоятеЛI,СТВ, требующих учета во вре мя разраБОТКI! лскарствеll­
fЮГО препарата IiJlIt вслсдствие ОЖllдаемоii необходи мости :о.IOДИФIlЮ:ЩНII дозы, или
реЖJша ДОЗIII)QваIlИЯ по сраВНСIII ' Ю с общсi1 популяц и ей, прн опрсдеЛСНlllt ОТНОUlС­
Н11Я ОЖllдаемоi1 пользы к U ОЗМОЖl10МУ риску прнмснеlШЯ у нскоторых "РУШl lIaЦlI­
еl!ТОВ ~lOжст понадоБИТl,СЯ Щ>ОВССПI ДОПОJJШI)"сльнwе исследован и я . Ф армакокн ­
НСПlчесК1!С I!сследоваll!lЯ у наЦIIСIIТОВ с ПОЧСЧlюii
11
t1С'IС II ОЧllоii недостаточностью
являются важным этапом п ри оцснке ВЛlIЯНIIЯ нарушснного метаБОЛ lI зма И ЛИ :)I(С­
KPCUIIII
лекарственного средства. Вопросы провсдеНl l Я клинических Ilсслсдоваlll l l[
у пожилых
11
ttaLЩСllТОD различных ЭТ!lJlЧССК I1 Х групп раСС)о,l атрнваются в :o.ICTOдll'I C­
CКlIX рскомендациях 110 проuедеШIЮ КJШ I Ш'IССКИХ исследоваllllЙ в особых группах
пациснтов ( в разработке) . Н еобходимость t1JювеДСI!ШI ДОКЛJШllческих I,ССЛСДОllаI Ш II
безопасноспt с цслью обоснования rtровсдеНIIЯ клинических I I ССllСДОШllllli't у особых
групп пацнснтов отражсна в глане
1 настоящего
нздания ( .ДОКЛИJIII·tССК1IС tIССЛСДО­
uаlШЯ безопасности с целью проведення КЛI!НН'IССКlIХ исследоваН1IИ н l'ocynapcTBclI-
lIoii PC)"llcTpalIlI l l
лскарстве l lНt.,Jх прспараТОВI».
Необходимо уделнть особое ВIШМ<IIШС ЭТlf 'l ески м ас п скта м, затраГlIваЮЩIIМ
Iшфор:о.НJ Р ОВ<JIlное согласие с о стороны уязвнмых " рупп паЦl!СНТ06, и процедурам
tlX обеСПСЧlIваЮЩJlМ (см. Н аЦlIональны!i стандар т РОССIIЙСКОf:'t Ф сдераЦШI ГОС Т
р
52379-2005 <4 1!а/tJJсжащая
КЛИlII l 'lсская прак т нкаl»,
I1сследосаuuя у 6epe~ltellHblX
Еслн лскарствснный прспарат не предназначсн ДЛЯ примеl1Сl l ИЯ во время бсре­
MCl1l10CTII , беРС~lеН!lЫХ из КЛ ШШ'IССК II Х Il сследо в а ШНI !lеоБ Х ОД II МО ИСКЛЮЧI1ТЬ. ЕСЛII
в течение tlСjшода наЗJl<l'lСII И Я Jtекарстисшюго п р епа рата наступает бс р емеш ю сть,
51
лечеНllе необходшю отменить (при беЗОllаСIIОСТН такоН отмены). В<IЖНО устаНОIНПЬ
lIоследующее на6людеli/1С за течением бере.\lеНIlОСТlI. плодом 11 ребеНКО~I. Если ле­
KapcTu(']]lIbJii препарат предназначен для щшменеllШI ВО ВРI;'МЯ бсреМСIIIЮСТII, нсоб·
ХОДlшость на6люлеllllЯ за те'lением б('рсмеIlIЮСТН. IIЛOJtОМ 11 реБСIIКОМ НI;' отнадаст.
ИсследоваllUЯ у "ОРJ,/яш,uх lрудью
По возможности, нсоБХОДIIМО IIЗУЧIIТЬ IIРОНIIЮЮВСllllе лекаРСТВСIIIЮI'О средства
IIЛII его метаБОJШТОI:I в грудное молокn. Если КОР~IЯЩН(' грудью жеflЩlll1 LI У'JaСТВУЮТ
В КЛИllllчеСЮ I Х IlсследоваНIIЯХ , необходнмо устаН ОIIJ1ТЬ IlаБЛЮДСllllе за IIХ деТЬМllllа
предмет ВЛIIЯIIIIЯ на ШIХ лекарственного преПl1рата.
Исслед ования у детей
Объем неоБХОДI!~IЫХ IlсследоnаНllii заВИСIIТ от текущих ;.111<111111'1 о лекаРСТUСННО.\1
средстве 11 возможнос ти экстраП ОЛЯЦl111 даНlILJХ, ПОЛУ'!С НII ЫХ ОТ взрослых 11
IIPYГlIX возрастных групп.
IleKOTopbJC
neTeii
лекарственныс ПР('llараТhl допустимо I1зучать
у детеi'l, наЧlIная с раННIIХ стад ий разработки (с м. главу
I
настоящего 113ДЗШIЯ ( .. До­
КЛ~III II <lескис исслсдоваНJIЯ безопаСIJOСТJI с целью 11роведеНJIЯ КЛIIIIJI'IССКIIХ Jlсследо­
nаШII'1 111'осударствеlllюii реГlIстраЦИII ЛСЮ!.рстuсItIIЫХ Ilрс паратов.).
Если ожидается, ЧТО лекарственный прспарат булет ПРlшеllЯТhСЯ у детеН, lIе06ХОДII~Ю ПРОllести его оце нку
n
соответствующих возраСТllI,lХ гр уппах. Если в КЛlI­
НllческоJ'i разработке предусмотрены и сследования у детей, до II З'l ала изучения ле­
карственного препарата в младших 1J0зрастных груrшзх,
IJКЛЮ'lая младенцев. его
свойства нео6хnднмо изучить у детей старшеl'О возраста.
3.3.
ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИС СЛЕД ОВАНИЯ
При плаllllрuваННIt целей, ДllзаlJllа, провеДСНIIЯ, анализа и при подготовкс отчета
о КЛIIНllчеСКО.\J Il сследоваНl l llllеоБХОД l lМО руКОВОДСТllопаться ваЖНЫМJI ПРIIIIЦJlпаМII,
onllcallllLIMl1 НJJже. До начала КЛIIIlIf'lескnго исследоваНIIЯ кажлую ('['0 'JaCTb необ­
XOдlIМo ОПllсать в протоколе (C~ I . НаЦllOlIЗЛЫIЫIi. стандарт Россиikкой ФеДСР,!ц1II1
ГОСТ р
52379·2005 .. НаДJl('Ж<lщая
КJlJIIlJlческая IlракТltка,.) .
3.3 .1.
Це Л Jl
Необходимо '[стко описать цель IlсследоваНI1Я: к целям НССЛСДOlНIНl1Я могут ОТIIО­
снться поисковое ИЛII подтверждающее описание 6езопаСНОСТlI 11 (илн) эффеКТlIIШО­
сти 11 (ИЛI1) оценка Ф<lрмакокинеТIIЧССКIIХ параметров 11 фармаКОЛОГllчеСКI1Х, фИЭIIО ­
ЛОI'нчеСКIIХ J1лнБIlОХНМllчеСI(ИХ свойств.
3.3.2 .
ДизаЙII
ДЛЯ получеНIIЯ желаемой IIНфОРШ!цllflllеоБХОДlIМО выбрать праюIлыlйй Дl1заrlJ]
IIССЛСllоваНI1Я, например, параллелыlii,' перекреСПIЫ1'i, факторный, эскаJl31111Н llO;ibl
11 8заll.\IOСIЗЯЗЬ доза-эффект (см. НаШJOllaЛЫIЫЙ стандарт РОССIII'1ской Федерации
гост р
52379-2005
.Наllлежащая КJIIшнческая IlpaKTIIKa ., МСТОДllчеСЮIС реко­
MCllllaЦl111 по провеllСНIIЮ КЛIIllI1ЧССКIIХ исследоваНI1Й с Ш'ЛЬЮ подбора дозы )ICKap'
ствеllllЫХ прспаратов (В разработке), глава 5 настоящего IlздаllLlЯ "СтаТIIСТJ[чеС!Оlе
ПрlIIlЦllПЫ проведення КЛl l llllчеСК l lХ IlсследованиЙ. и глава ~ IlilСТОЛЩСГО издаНIIЯ
.Состаnлеllllе протокола КOI lТр ОЛllруемOI'О КЛJ1lШЧССКОI"О IIсследоваНIIЯ лекарствен­
ного препарата (выбор контрольной ГРУПlIЫ).) . Для ДОСПlжetll1Я ПОСПIВЛСНl!Оrr Щ'ЛII
IlеоБХОдl lМ О Ilслользовать соотвеТСТ ВУЮЩllе меТОД!.1 сраВllеНllЯ ~I ll К ЛЮЧJIТЬ 11 l1Ссле­
ДОDЭll ll е достаТО'lное КОЛllчеСТIIО субъеКТОII. Не обходимо HCI !!) I!ЗЛQЖIIТЬ nepuH'IHble 11
ВТОРIIчные КОllе ч"ые ТОЧКIIII план их аllаЛflза (c~1. главу
6
настоящего Ilзлаltl1я .Ста­
ТI1СТIIЧССКI1С IIJlIIIЩНПЫ ПРОIJ('llt'lIIIЯ К)]IIНII'lеСЮIХ IIССЛСДОВ<lllнij.). Heo6xoiIIIMO 01111-
52
сать методы rrаБЛЮ!lСНIIЯ за нсжелательнымrr ЯI}jIСНlfЯ~lrr, основанные на rlЗМСНСНl111
КЛIIНII'Iескоii СJIМlJтuмаТИКl1 11 лабораторных данных (см. МеТОДИЧССКllе рекоменда­
циrr
110
ссылку
структуре
lia
I'лаву
[)
5-
содержаrrrJЮ отчетов о КЛIIIШЧССКlIХ IIсследованrlЯХ
-
сделать
с учеТО~i возможного IIзменеlШЯ О!'лаВЛСШIЯ), В протоколе не­
оБХОДJl~JO ОIlIIС,ПЬ процсдуры послеДУlOщеl'О наблюдеНJIЯ за паШlентаМII, досрочно
прекраТIIВШII~llr ЛСЧСIIIIС,
33.2 .1.
Выбор субъектов U СС.llедовО IlUя.
При выборе rlсследуе~roll ПОI1УЛЯЦlШ ( например, здоровые доБРОВОЛЫll>J , паЦJ\СIJ'
ты со ЗJJOка'lССТВСНIIЫ~1I1 новообразованиям!! ИЛII другие особые ГРУI1ПЫ дЛЯ раннсН
фазы разработки) неоБХОJ1.I1МО УЧIIТЫlJать этан разработки IIl1сследуемос показаНJlе к
пр1tменеНI1Ю, а также результаты ДОКJ1IШНЧССКIIХ
11
рансс провсдеitНЫХ КЛIt1НlчеСКlIХ
IIсследоваНlIl'r, С целью С1!llжеrшя гстсрогсrlflOСТН групп пациеllТОВ или здоровых до·
БроIIолыевB IJ ра!!них l\СслсдоваНIIНХ допускается устаllOвлеltНС СТРОI'ИХ Kp lIТ CpJICB
включеН1!Я, однако 110 мерс нродолжеllllЯ разработки с целью надлежащсго описання
целсвоii ПОIIУЛЯЦlI!! критерИII включсни я нсобходимо расширять,
В заlШСIIМОСТl1 от этапа разраБОТКII 1I СТСНСII ]! опасений в отношеНИI1 бсзопасно­
СП! можст ВОЗНlIКНУТh нс06ХОДIIМОСТ Ь В проведешttl IIсслсдоваНIIЯ в условrrнх тща­
тельного ][(t6людеНLtя за субъсктами, т,е, в сташ!Онаре,
НеДОllУЩСlIlIС УЧilСТ!IЯ субl.сктов нсследоваШIЯ болсе чем в одном КЛllllllческом
IJсследоваrllJlI одновременно является оБЩIlМ 1lIJиншrl10М, 110 MOI'YT быть 060СIIОО<l.][­
ные нсключеНIIЯ, С целью 06еС1lеЧСl11 1 Я наДJlсжаще i:r безопаСНОСТII 11 ИСКJlю'rеIlIlЯ эф­
фектов переноса субl.ектов IJсслс/(оваШIЯ trСДОllУСТllМО повторное ВКЛЮЧСllllе в КЛIf­
rшчеСКIIС 11сследоваН1IЯ без rlСРСРЫ ва в ЛС'IСН 1111,
Для У'lаСТI\Я в клJtШlчеСКlIХ rн;слсдоваllJlЯХ ЖСНЩlII!ам с детородн ым ПОТСIЩН(l­
ЛО,\I, как nраlШЛО, rtеоБХОДIlМО IIспользовать высоко надежн ы с мстоды КОlпраЦСПЦШI
(01, глану
6
настоящего IlздаlШЯ .Структура
I!
СОДСРЖ(lIШС ОТ' I СТОВ О КЛJIIII I ЧССКIIХ
IIсследоваНIIЯХ ,"),
В отношеШIJI субъектов ~IУЖСКОГО пола, участвующих в II ССJlСДОВ (:IНIШ , неu6ходи­
мо рассмотрсть ПОТСНЦllаJll.НУЮ угрозу ЭКСП031ЩИlI Jlскарстnеннот средства IIХ сек­
суалыtьш партнерам Jl6удуще~IУ nOTO~lcTBy, Пр" наЛIIЧl!1! показarшi'i (наПРJlмер, IIС­
СЛСllоваНllЯ лскарСТВСI!IIЫХ с р едст!!, lJотсtiцналыJO
MYTal'cIIHblX
IIЛII ТОКСIIЧНЫХ для
реllРОДУКТlшttоii системы) неоБХОДllМО 11редусмот реть включение методОII надеЖНОII
контраЦСПЦJll l ,
3.3.2.2.
Выбор котnро.llыtйй
lpYn"bl
В !lсслеДоваll!IЯ не обходимо nкJlЮ'lать Н<iдлеЖ<lЩ l lе КОIIТРОЛЫIЫС группы.
CP<lIl-
IIсrlllЯ осуществляют с IIлацсбо, OTCy"cTВlle~) .rrеЧС][1JЯ, акпlВИЫМ контролем IlЯН
ДРУГЮ!II дозам]! I[сследуемого лскаРСТВ('IIJtUI'О IIpCllapaTa, Выбор метода сравнеНl l Я
заВIlСlfТ, ПО~IIIМО прочего, от !tСЛI1 IIССJlсдоваШIЯ (см, главу
6
настоящего Ilзда!шя
.СТ<lТlIСПIЧССКlIС ПрlIIЩl!llЫ провеДСlll1Я клшючеСКIIХ Ilсследо"аl1иit.
11
главу
4
на­
СТUЯЩСI'О издания .СостаШIСНI1С протокола контролируемого КJllllillческого иссле­
дования лскарствеlЕноm прспарата (выбор КОНТРОЛ1>llO ii !'руппы ) >», В некоторых слу­
чаях IlСТОРIIЧССЮlii (ШiеШНIII'r) КОIПРОЛI.> ~lожет6ЫТI. обоснован, OlItlaKO во I1збежаНIIС
лuжных выводов следует соблюдать особую QСТОРОЖIIОСl'Ь IlрН его НС IюльзоваШl ll,
3.3.2.3.
KO.llll~leCnIao субъектов
Размер ItсслсдоваШIЯ заImСIIТ от IIСС.lедуе~roго заболсвания, цел 11 IlсследоваНIIЯ 11
el'O конечных точск, Статистическая оценка размсра выборки должна опрсделяться
ОЖJlдае.\I0ii Щ'ЛII'!lllIоii тераJIСВТ llч еС КОl'О э ф фскта, варllаЩIСЙ данных, оmвореrшоii
(~Iалой) вероятност ью ошибк !! (C~I, главу 5 настоящего Jl зда НIl Я .СтаТI I СТIIЧССКIIС
при rЩИНЫ проведен 1I я КЛ 1[ IIIIЧССКJIХ исследоваНIi ~i.), а также трс6уе~roй IIlIфОР~lа ЦlI'
53
подгруппами паЦIlСНТОН IIЛlI ВТОРНЧНЫ.\IН КОНСЧНЫМI1 точка~IИ. В
eii.
MeTOIllI'JCCIOIX
рекомендациях 110 пропсдеНIIЮ КJIIIНИЧССКlIХ J1сслсдованнii в ОСQбых I'руппах паUI1-
('IПОВ (В разра60тке) УСТilнаRЛlШilЮТСЯ ШIНlIмаЛЫIЫС требования к olIelfKC беЗОl1ас­
НОСТII для получения реГlJстраШlOllНЫХ даllНЫХ ПО НОВОМУ показаllllЮ к ЛРIIМСflеНJlЮ.
ЭТИ LlllфРЫ не следует paccMaTpllBaTb как аБСОЛЮl'lfые. в некоторых случаях даШIЫХ
может быть lIедостаточ но (Hall pllМep , сел и ОЖllдается дл Ilтел ыtOе 111'11 меНСllllе у здо­
ровых лиц).
1,1,2,4.
Лере.меmlые ответа
l-I еоБХОJ\lН\О заранее 060ЗllаЧIIТЬ I1ерсмснныс ответа С указанием методов liаблю·
ДСIШЯ за ЮIМJ11111Х IIО/1С'I('Т;\. ПО возможности. еел!! щm.\lеюIМО, lIеоБХnДIIМО IIсtLоль,
ЗОlJать об'ЬеКТlIВНЫС ~ICTOДЫ наблюдеНIIЯ (СМ. главу
5 настоящего издаНllЯ
",СтаПIСТИ­
'lccKlle 11PllllltllnbI лроведеНllЯ KJl111111'lecKl lx 11сследоваНlli"i.).
КOIIСЧllые TO<IKII нсследоваНllЯ - есть ncpe~lel ll fl.Je ответа, Вl,lбраllНЫС ДJlЯ оцеllКfl
эффектов леК<1РСТВСlfIЮГО IlрСЩlрата в чаСТ11 IIЗУ'JеНI!Я фармаКОКIIНСТllчеСК\IХ пара­
мстроlЗ. Фармакодннам"чеСКlIХ СВОIiСТВ, ЭффСКПIВНОСТII 11 безопасности. ПСРВIIЧI!аЯ
конечная точка отражает КЛllНl lч еСКlI ЗIНIЧllмые эффекты, се обычно выбlIР<lЮТ. ру­
ководетвуяс!> OC/IOBHOii целью нсслеДОВ<lIJIIЯ. ВТОРИЧ!lые КОНС'ЕIlЬ!С ТОЧКI1 113:'IСРЯ!ОТ
JIpy rlle эффекты JlCKapCTBcHHOfO пренарата. которые могут IfC !t.\ICTb ОТl l ошеШIЯ к
перuнчноi'\ КОНС'IНОЙ точке. KOHC'IHbJe точки и ПJlан IIХ анаJlIIЗ<i lIе06ходнмо Оllисать в
I1ротоколе кл IIIIII'ICCKOI'O IIсслеДОllаlmя.
СуррогаПI<lЯ консчная TO'IKa ~ это конечная точка, которая взаимосвязана с КШI­
HII'leCKJI ЗlfаЧII~IЫМ 11СХОДОМ. НО сама 110 себе 'Iе является :'lepOII КЛII!IИ<lескоii пользы.
Суррогатные консчные точки допускается IIСJ10льзовать в качестве ГlеРШIЧНЫХ ко·
нечных точек при достаточном Н<I то оБОСllоnаllИII (еСJlIIВЫСОКО вероятно IIЛII хорошо
IIзвестно, что такая конечная точка яuляется показателем КЛIШllчес ко го I l схода).
Как субъеКТ11IШЫС, так 11 объеКТlIвные методы IlзмеРСIIИЯ КOIlеЧIIЫХ точек ДOJIЖ­
НЫ быть ваЛJlДllрованы 11 удовлетворять СООТВСТСТ1JУЮЩ I Ш стандартам 110 точности,
преЦНЗIЮJ/IЮСТl1, RОСЛРОIIзводlt,\lОСПI, наДСЖIЮСПI
11 pcaKTflDIIOCTI1
(ЧУUСТВllтеЛl>ltо­
стн к IIзменениям во вреМСI1I1).
3.3_2_5.
Методы .миltu..t,иаации или ВblЯВЛСlIllЯ систематических
ошибок (субr.ектU8Itости)
В нротоколе IIсобходLШО ОПllеать методы раСl1ределеl1ШI субъектов 110 I'РУlшаы
лс'rеllllЯ н ослеплеllllЯ (СМ. главу
5 настоящего
лроведення КЛНlIIlчеСКJ1Х 11сслсдоваtll l Й~
HIIC
11
IIздаНI1Я ",CTaTIlCTli<lecКl/C ПрlllНllIПl'1
главу
<1 настоящеJ"O ИЗД<ШIIЯ "Состtlвле­
протокола КОlIтрОЛltруемого КЛlIJIIlческого IIсслсдоваllИЯ лекарствсНlJOГО препа­
рата (выбор КОI1ТРОЛblЩl1 группы)\».
РОJ/домuэацuя
11 1'11
прuвсде l l и и КOJпрол Н руемы х IIССЛl'ДОU<tIIIi;"\ paIlД() ~1 изи РОВ<tIПIOС раСIl редсле­
нне является пред п очтrlтеЛЬНЫ~1 еl10соБО~1 оБССПС"lеlll1Я согюстаlНlМОСПI иселедус­
мых групп 11 :'ШIШЫllзаЦIIII IЮЗlfИКl!ОuеШIЯ С lI стемаТll ч еской ОШllБКlI отбора.
Осдеllдеllие
Ослсплсние яuляетс.я важным MeTOДO~! Сllllжения (МИНIIМИЗ<1Ц1I11) риска воз­
НllКI!ОВСl!l1Я 11соБЪСКТI1111!ЫХ выводов. Если субъектам IIсследоваJIIIЯ не известна
схема выбора метода лечеНЮI вслсдеТlШС пр"меLlеltШI Ilлацебо ШIlI ДРУГlIХ методо!}
MaCIOIpOI:lKII, такое I1сследоuаНl1С С'llIтается 11\)OC1"1>1.\1 еленым. ЕСЛII исследователю
11 IIСРСОlltlлу спонсора, У'I<1СТНУЮЩII~1 в IIССЛСДОВtlI11111 или осуществляющим оцснку
rубъектоl3 IIЛJ1 анализ па!! вы х, также Ilсизвестна exe.\1 а выбора метода ЛСЧСlll!Я. такос
IlеслсдоваНllе СЧlIтается JIR();iHI,I:'1 слеПЫ~I.
54
ПрuоеРЖС/lllOсmь
В ПРотокОле IIсгледО8аНJlЯ J11111СТРУКНl1ЯХ нсоБХОДllМQ О!1нсать ItСJ'lQJ!ьэуе ,' IЫС ~I('­
тады OЦ~ '!КLI ПРII~l еIlСНИЯ лскарствсНlIOГО 11рспарат;! ЩЩl1ента.\I~I.
3. 3.3.
Пров сде Нlt е кл ltllltч сс к ого It ссл е ДО l)ани я.
ИсслсдоваНlI(' неоБХОДIIМО ЛРОВОДIПI,
.\1I!
1)
СООТВСТСТВШI С ПР"НlIlпаМJI, IIЗЛОЖСНIIW ­
в настоящеii ,·лаuе; СООТВСТСТВУЮЩIIМII положеНIIЯМИ I-!аlщовального
РОССllйСКfII1 Федсрашш ГОСТ Р
52379-2005
" Надлежащая КЛJ1l1ическая
CTill!lI.apT<.I
IlpaKTIIKa.
11 ДРУПIМII МСТОlI.l1чсеl<1f~!Н рекомеl1Д3ЩIЯМII. СоБЛЮЛСllНС протокола IIсслеповаlll!Я
оБЯЗ;lТСЛЬНО. ЕСЛI! протокол трсбует внеССlll1Я ПЗМСIIСНИI1, в 1I0tlра11ке к протоколу не­
оБХОДIIМО npCJlCTal:llIТb 'leTI<OC оБОСIIОl:lаНllе ВНОСИМI.IХ НЗМСllе ll ~IЙ (СМ. НаЦl101lальныif
стандарт РОССlIйскоii ФеДСР,ЩlI1J ГОСТ Р
52379-2005
"Надлежащая КЮlllllч('ская
npaKTIIK'H.). Н~оБХОJlIIМО С80свремешlO сообщать 11 докумснтировать нсжслатель­
ные Я8J1СIIНЯ. I}QЗНllкаЮЩJlС IJ ходс IlсслеДОlJаlШЯ. РСI<ОМСllдаll l 1И по лредставлснию
CPO'/l/bIX
отчетов 110 бсзолаСIIОСТН УПОЛlн)~IO'lеIllIOМУ органу, содержаШIЮ
OT'ICT08
'"1О
безолаСIIOСТ~I, 11О.~IIТI[ке КОIIФIIДСI]Цl l аЛI>IIOСТII устаllаl:lлнваются Уполномоченным
органом, а также прсдставлены fI НаШlOнальном стандарте РОССI!ЙСКОЙ ФсдераЦШI
ГОСТ р
52379-2005 <$"Надлежащая
КЛIIIНlчсская праКПIЮН·.
3 .3.4.
Аl1а Лll З
13 11 ротоколе Jlсследоваll I I Я необхоДJШО 11 рсдусмотрсть !lлаll iI наЛllза , соответству­
ющнii целю] I1 дJlзаliну IIсслсдоваlШЯ, у'ш1ыlающl1iii способ распредслсния субъек­
Т08, методы I! З~1СРСIIНЯ пере~lенных ответа, теСТ! I РУСМУЮ ПIIН)тезу
11
аН3Л1IТII'IС<':Кllе
подходы к общс]"iРllзнаIIНЫ~1 лроблсмам , ВКЛЮ'lая pallHCC llсключенис ~[з ~jССЛ~ПОВ3НIIЯ "нарушеНI1>! протокола. В протокол I1сследоваllllЯ также неоБХОДIIМО nКЛЮЧJ!ТЬ
OIlI!CaI!IIC
11Сllользуе~lblХ стаП1СТ11ЧССКI1Х меТОДОII, ВКЛЮ'Jая сроки ВССХ плаllllруемых
!1РО~lсжуТОЧIlЫХ анализов
Clli1cKOii
(01. документы
ФеДСРilц"И ГОСТ Р
IСI
I
Е3, Е9 н НаЦlIонаЛI>Jlыii стандарт Рос ·
52379-2005 .. l lадлсжащая
КЛI1НII'lсская праКТlI ка+).
ЛН<lЛI1З реЗУJ1l,татов KJllIIIII'H~CKO[·O исслсдоваНIIЯ lIеоБХОДIIМО осуществЛJ.IТЬ 13 со­
OTBCTCTBIII! С зара нес orOBOpell]!I,] м
1:1
п ротоколс пла HO~1, всс отклонсния от этого плана
нrоБХОД1!МО Оlшсать в отчете об IIсследоваНII!!. Подробные рСКО~lендаЦIIИ по состав­
.~е1lJ IЮ протокола исследоваllllЯ, анаЛl1ТI!ЧССКОГО
плана и стаТИСТIIЧССКОГО аll<l.Лllза
рсзультатов I! '1Одготовкс отчета об I1сследоваНl111 прсдставлсны, соотвстственно. 11
НаЦlIонаЛЫЮ~1 стандарте РОССIIЙСКОЙ Ф~дсраЦШI гост Р 52379-2005 .. 1[;щлсжащая
КЛIIШlческая праКПlка., главе
5
настоящего IIзпаНlIЯ "СтаТI!СТIIЧССКНС ПР"IlЦlIПЫ
проведеНIНl КJlJlШ1чеСКI1Х "сслеДОВ<tIII1II+ "главс
6
настоящеl·О IIздаlШЯ ~CTPYKTypa
11 содсржан ис отчстов о кл I11111чеС1<l1Х I1сслсдован IIЯ х.).
Как правило. ОЖllдастся, ЧТО IIСС JlсдоваllllЯ ПРОВОДЯТСЯ до IIХ запланированно­
го завеРШСIШЯ, однако формально пр"знается,
'ITO
некоторые I1З НИХ могут закан­
Чl!ваться досрочно. В этнх случаях в протоколе нсобходи~1О четко отраЗJ(Тl, такую
ВОЗ~IОЖIЮСТЬ с надлежащнм CTaTJlcTJ.!'1CCKI1M 01111ca1111C.\1 оБЩСI·О уровня стаТl1СПIЧС­
ской знаЧIШОСТlI 11 необходи.\IOСТI.oЮ KoppeKЦllI1 оценки ВСЛIIЧТlНЫ тсрапеВТIIЧССКI1Х
эффсктов (глава
5 настоя щсго 1I3Д:ШII я
" СтаТИСТII ческие Прllll ц" n ы Гlроведен ня кл ~I­
НllчеСКI1Х IlсслсдоваНllii+)
ВО ВССХ КЛl1НI1ЧСС1<l1Х I1сследова"IН!Х неоБХОДIIМО осуществля т ь сбор данных по
безопасност!!, Jlа}(лежаЩI1~1 образом СОСТ;IВЛЯЯ таБЛ~IЦЫ и клаССИфllШIРУЯ "ежела­
тельные явления по СТСПСJН[ ИХ серьезности 11 ПРI I '11111110-СЛСДСТВСllllоil обусловлсн1I0СПI.
3.3 .5 .0РI С ПIOСТЬ
НеuБХОДIIМО надлежаЩIIМ ()браЗО~1 составлять OT'lCTbl о КЛIIН I [ЧССКИХ IIССЛСДО­
l!аlllIЯХ, СООТВС'-С1"ВУЮЩIIС р('ко~!еJlдаЦJ!l1 IIзложе ll Ы I! дpYГ~IX документах [СII (с.\!.
S5
r.~aIIY
6 настоящего IlздаНIIЯ .Структур" 11 содсрЖilllllе от'/стов о КЛIIIIIIЧССКIIХ Ilссле­
11 IlаЩЮlfаЛЫlыii стандарт PocclliicKoii ФсдераЦlI1I ГОСТ Р 52379-2005
.llадлежащая КЛllНllчсская IlpaKТlIKa,. 11 др.).
доваlll1Ях t>
Л и терату р а
1. Gcnera\ СОIlSI(\сг"tЮt)S for CHnica\ Tria\s. ЕВ // ]пtеl'll<ttiuпа\ Confcrence оп
IlаппопisаtiопоfТсс \miсаl RСфliгсmепts for Rcgistration of РII<tl'lпасеuticаls {ог I lut11"n Use
[Офll Цllальн ы ii саЙт ] . http://\\·\\'w.ich.orgjfi\eadlllin/ Public_\lJeb_ Sitc/ IC H_ Products/
Guidеliпсs/ Еffiсасу/ ЕВ/Stер-i / ЕВ _ Guidclinc.pdf (дата обр" ЩСIIIIЯ:
16.06.2012).
2. Федеральный З3КОII от 12 апреля 2010 г. N1бl-фЗ .06 обращеНIIИ лекарствен­
ных средств,.IIlРIIIIЯТ Гос. думон 24 марта 2010 года с IIЗМСllеllllЯМII 11 ДОIЮЛllеIIIIЯ­
.\111 "О СОСТОЯНIIЮ lIа 6 декабря 2011 г.] // Россиiiская газета - ФедераЛl>lIыii ВЫI1УСК
М 5157 от 12 апреля 2010 г.
3. IIаШЮll3ЛЫlЫii стандарт рф ГОСТ Р 52379-2005 .llадлежащая КЛllllllческая
IlpaKTIIKa,. (УТU. IIрнказом федералыгоo агентств" 110 теХ/lllческому реГУЛllроuаll l lЮ
11 МСТРОЛОГlIl1 от 27 сентября 2005 г. N 232-ст) // КОIIСУЛJ,тантllлюс (элеКТРОIIIIЫ11 ре­
СУРС] .
ГЛА В А
4
С О С ТА В ЛЕ НИЕ ПРОТОКО ЛА КОНТРОЛИРУ Е МОГО
К Л ИНИЧ ЕС КОГО И СС ЛЕ Д ОВ А НИЯ ЛЕ К А Р С ТВ Е ННОГО
ПР Е П А РАТА (ВЫБОР КОНТРОЛ ЬНОЙ ГРУППЫ)
СОСТАВИТЕЛИ: к. 6. 11. АЛ. Васильев; ЕЛ ГОЩJUШUlIO; д. -'1. н.д.В. Горяч.ев;
к . .,w. 11. A.JJ. КУ3I1СЦОО; oKaac.IIUI( РАМН, профессор 81. Кукее;
д. •\1. 11., профессор А.Н МиРОllов; К, М. 11. Р.Р. Ниязов;
",фарм.н.И.В.еакоева
4. 1.
ВВ ЕД ЕНИЕ
ПРII ПЛЗlшроваНlI1I КЛIIНllческого 'lсслеДОПЗIIIIЯ выбор контрольноii группы всег­
да является КЛЮ'IСВЫ~I решеНl1ем. Этот выбор влняст на ВЫВОДЫ, получае~Il>]е 110 ре­
ЭУllьтаТам провсденного КЛIIIIII'lССКQГQ IIссJJСДQВЗ'ШЯ; его эт и ческую IIРНСМЛСМОСТЬ;
степень МJllIItМ1 1 заЦ1I1I СlIстемаТIIЧССКI1Х QШllбок, которые МОГУТ lюзtlllкаТI> в ходе
ПрООСДСIШЯ I1СС{lеДОПЗIIНЯ 11 31ШЛl1за его результатов; группы Ita6J1paCMbIX субъек­
ТОВ It скорость 1IХ набора: характер IIсследуе~IЫХ конечных точек; общественную tt
научную правдоподобltoстъ результатов; ПРllемлемость результатов регуляторными
органами н многие другltе стороны ItсследоваНl l Я, е г о I1роnеденltе
It
Itнтерl1ретаЦtIЮ
результатов.
4. 1. 1.
С ф е р а ПРИМ С Н С НItЯ
В настоящей 1'.11а1:lС рассматрнваются IIрИlЩШIЫ составлснltя протокола
KOIITPO-
лltруемого КЛItНII'I('СКОГО IlсследоnаlllfЯ.
Настоящнii Докумснт нсразрывно связан со всеми дейст вующимJt 11 БУДУЩIIМII
Руководства~НI, затрагнвающJtМIt
CTBCHllblX
проnсде l lНС клltllИЧССКИХ нсследоваНlfl1 лекар­
Ilрепаратов для меД I ЩJШСКОГО прItМСIIС II ПЯ.
4 .1. 2. Норм а ТИВllо - правов а я б аза
12 аnрсля 2010 г. .N2 бl-фЗ .. 06 06ращеllltи
Фсnсральныii закон от
ных средств . с IIЗМСIJСIIJIЯМ 11
Jj
лскарствсн­
ДОПОЛllеlНJЯМl1 по состоянию на б дскабря
It НацНОllальныii стандарт РОССIIЙСКОЙ Федерацlttt ГОСТ Р
жащая КЛllIIll'Jеская npaKТlIKa • . Согласно ч.
2011 г.
52379-2005 .. Надле­
1 ст. 38 указаllltoго Фсдерального
закона:
К.'1IIIII1ЧССКIIС Ilсслсдовання лекарственных преllаратов для меДНЦlIlIСКОГО Прl l ­
ме/lеИIIЯ, в том '1IIсле ~lеждунаРОДIIЫС много центровые,
MIIOfOUCHTPOBI>lC, пострсги­
страЦНОllllые, про водятся для государствешюii pe Г HCTpaЦlIН лекарствснных прспа­
ратов
11
иного предназначеНIIЯ в одной IIЛII НССКОЛЬКIIХ меДНЦlIlIСкtlХ ОРI'аНllзаЦIIЯХ
в СООТВСТСТВIШ с IlpaВlIJl aMII КЛIIНllческоii npaKTHкtl, утверЖДСННЫМII уполномо­
ченным федеральным оргаlЮМ IIСПОЛllIlТелыюi'i властн, соответственно в следую­
щих целях:
УСТ31108ЛСllllе безопаСllOСТl1 лекарствснных пренаратов для здоровых доброволь·
((св 11 (IIЛII) переНОСllМОСПI IIХ ЗДОРОI\l>lМI I добровольцаМ II , за IIСКЛЮ'IСIШ('М такнх IfС­
следоваНltй лскарственных прспаратов, прОllзвеДСIIIIЫХ за пределаМI! РОСС I IIIСКОЙ
ФедераLIIIII:
57
1l0л60Р ОЛПlмаJll.ollЫХ !tОJЩ)О1tI)" J[eKapCTHCIIIIQI'n rrрепарата 11 курса ЛС'lеIJIIЯ Д.1Я
ШЩШ'lIТQ8 С OllpeneJIClIlJblM заБО.'I('IJaIlIl"М, оrtтlшалыыыx 1103 " схем ваКUltllаШ1ll rrM.\lVlmбrI0,10ГIIЧССКII ~III m..'Kapr:THt:111I r.ol~llr Ilpellapa"IMII здоровы х добрuно" ы\ев;
yCTall()B.1elllle беЗОllilСIЮСТJI lI('каРСТВСНIlОГО I,,,('парата 1I его Эфф"КТIIIIIIOСТ'1 Jl.'Ist
11,1IIII('IITOII С ОllреД('ЛСIIIIЫМ Jil6o .'ICHalllle~l. IIРОфllлаКТ"'I('с"оii зффеКТIIНIЮСПIII\lМУ'
IIО('iнологн 'leCKIIX JlCKapCTUCII 11 ЫХ n рс"аратов ДЛЯ здоровых 110бронuлъuеlJ;
1'.1уче'lll(' IЮ3МОЖIIUСТII "аСШllрt'IIIIЯ 1I0каЗ;llllli"r для ~I(':IIIЦIIIIСКОГО IIРIIМ('IIС I I'IЯ 11
lJl.oI}!IJЛ('IIII}! ране(' 'lеllЗIН'СПIЫХ поБО'1111.о1Х д(,jjСТIIIIЙ заР('I'rlСТ\lllроnаlllll>lХ лекаРСТII"'I'
II"'Х I1рснаратов.
СОl'лаСIIО разделу б I I ;"ЩlIоналыюго стандарта POCC l liicKOii Фсдера l1ll11 гост
р
52379·2005
. 1I адлежащая К.1IIIIIIчсская npaKTIIK:I. 11 11РU1'о"оле КЛIIIIIIЧt'СКОГU 11("
СЛ('ДОВ311I1Я .10ЛЖlll.ol БЫТI. отражеJIЫ СЛСДУЮЩ'IС СВСДС I IIIЯ:
обща}! Ill1фОР~lаЦIIЯ;
060СIIоваНII(' IIсследоuаllll Я,
Ц('ЛIlIf З:lД:lЧII IIсследоваНIIЯ;
,111;1'111 11 JIСС.'lсдоваНIIЯ:
отбор '1 IIС"ЛЮЧСIIII(' суб1.('КТОU;
лечеНllе субъеКТОII:
ОШ'lIка ЭффСКТlIОIIОСТII:
011('11 ка БСЗОllаСILОСТII:
CTilTLL(TILKa;
11 РЯ~lOii доступ к /1('1'1111 '1 11 Ы М да tL IIЫМ !ДОКУМt.'lIтаНII 11;
IЮIIТРОЛЪ Ka'ICCTBa 11 оБССJl('ЧСIIIIС качества:
ЭПlка;
ра60Тi'I сда "ным I1 I1 BCA('II'IC ;ЦIIIJCеii;
фlJ Ilall CII pOBalllle 1I страХ()lIа 1111";
публ 11 K:lUIIII;
11Р" ,1UЖ('IIIIЯ.
50.1ес IlOдробllЫt' трс60иа 1111$1 к оБЩl1 М "РИIIЦ1l l lам состаПЛ('1I1lЯ n рОТОКО.1а K.~ 111111'
ЧССКОГQ IIССЛСДОШIIIIl}! rlреДС1· ЗII.,СIIЫ 11 ! 101 lt1l01lал ыюм ста "дарте Росс" iich.oij ФсAt.:ра·
Ц1l1l ГОСТ Р 52379-2005 ~ II:lДЛt:Ж<! 11I<I}! КЛIIIII I 'I('ская 11 раКТII ка •.
4 .1.3,
О б ща)! CXeM:l1I ц('лъ lIа С ТОЯЩ С ГО ДО К У МСlfта
I tсл ыо настоящсН 1',1;] Щ.! Я 11.1Я('ТСЯ щшсаll"е общнх 11]11111111111011 l:Iыбора h"1)IITP0-'lI,-
IIОЙ rPYll1lbl для t;ЛI I IllI'I('Сh:lIХ IIсследоваlшii, lIanpaB.1clIILblX на "tJДПI('РЖДСllllt' Jф­
феКТIIОНОСТII .1CKapCTI:ICILII()rO IlperrapaTa. 11 обсуждеНIIС BOllpOCOU. затраГllUаЮЩllХ
Д11за1111 " IrpoueAClIIlC таКII Х IIСС,1"дооаll" ii. IЗ IIастоящеi1l"л:ше ОТСУТСТВУЮТ рt'I' УЛ ЯТI)р­
IIЫС l' ре60uаЩIЯ, 110 n P('/l.CT<l.O.'('11O OllllCatL 11(> CHoikTI:I разл lI'IIIыx дllзаri Н()В IIссле!tuuа·
1111$1. ОБЩJIС npll IIU1111Ы, 01111C:l1I I1 ые J,l('Cio, СII раПСДДl1 ны ДЛЯ л Ю60ГО KOIITpO.'I11 py"~tOro
IIССЛ('ДООШШЯ, 110 uыбор КОIIТРОЛЫLOi"i группы IIМ('('Т особое ЗН<I 'lt'IIIIС для КЛIlIllI'I('­
CKIIX IIССJJ(.'ДОВ<llIlIi1, прOlIO/l.IВlI.oIХ в рамках разра6UТЮI лскаРСТlJеШIQГО JlРt'llзрата 11
lIаГLр30ЛСНlIЫХ 1101 I1Щ{ПI('рiКДСJIII(' ('J'O эффСКТIIDНОСТIt. 61.о160Р КОIl1"рОЛI>II011 грУIllI'"
11('06ХО11111\10 pacc~laTplrBaTI, 11 со('т(' ,10CTYlllloi'i ста l lлаРТllоi1 теР<l111111. ДОСТ,ПU'IIf()СТII
да 1111 1.01 Х. 06ocllouw uающ 11 Х llI,l(ipa 1111 ы ii Дllза Нн. 11 IIСХОДЯ 113 ЭТ\I 'rеСЮI х С<lображеllll ii.
6 lIастоящеil пшвс СllачаЛ<l ОПIlСl.oln;lется I1pCnlla:ma'lCIL IIC КОIIТРОЛЫIЫХ rp)'11I111I1X
I:IIIДЫ. lIall60дc(' частu IICIIO,'11>1Y('~IWC .1Л},IЮДТВ('РЖДСII I IЯ эффСКТIIIIIIОСТ1I. Затем рас·
С\lатр"ваются К.1ЮЧСIJЫС С1'ОрОII'" Д1l:rаiillа 11 его IЩТСРIlРСТ:ЩIfЯ, связаllllая с ПРОI:IС'
Д('IIII('M IIСС.'lеДОl:lаllllii с :lKTrIIIJII.oI~1 KOIITpo,~eM для оБОСilОl:lаllllЯ эффеКТIIВ11UСТII IIYTeM
lюдтвсрждеНIIЯ 11(' М('IIr.шсii эффСКТIII:IIIОСПI 11,111 ;JКIIII1J3ЛСIIТIIОСТII КОILТ!)QЛЮ (см. раз·
дел
1.7), П РIII1('КОТОРЫХ 06с"uятсльствах 1I0ДТВСРЖД('lIllе 111..' меlLъш('jj эфФеКПIОIIО('ТII
11(> .\IОЖ('ТС.1УЖIIТЪ оБОСJlОВilllllСМ Jloc ,1eдllc1i. В чаСТIIОСТll, 'IT061>1 сдслаТl,заКЛЮЧ"lllIе.
что ПО.'1.ТНСРЖДСllllе lIе MCIII,II1('ij эффеКТIIОIIОСТII яuляется дuказаТСЛl,СПJOМ IЮСЛСД-
58
Ilей, нссле/tООilllllе ДОЛЖIЮ оБЛilдаТI. способl[()СТI>Ю ра3Лllчать эффеКТlllJНЫЙ лек ар­
СТUСltJIЫЙllрепарат от мснее эффеКТlIВНО!"О IIЛII нсэффскТlШНОГО.
/Iалес пр·еДСТillI.'lсна болсе деТi!.ЛЫlая характеРНСТlIка IJсс лсдоваНllii. в которых
flСПОЛЬ3УЮТСЯ
все раЗНОВJlДIЮСТlI
контролын.dХ
групп, С освещеНllем следующнх
аспектов:
спосоБ JЮСТЬ м 11 Н IIМIfЗII ровать СlIстемаТllческис {JUlибкн;
ЭПIЧССКIН~ 11 npilKТlI'ICCKl!e аспекты, оБУСJlOвлеНllые НХ I!спользоваНllе~с
польза
11
качество выводов
u определенных
С11туациях:
MO/[lI(I)JJ К;ЩIIII Днзаiiна IIССЛСД08аllllЯ 11Л11 ком6111111 РОЩlllllС С дрУПIМ 11 IНlдaM 11 кон­
троля для реШСllIIЯ ЭТII'IССКIIХ 11 праКТllЧССКllХ 80l1РОСО(lll разноглаСllli ПО
BbIBOJt,HI;
общнс НР'~II~lущества J.lIIСДОСТ;IТКlI.
Ряд л.РУГIiХ документов lIераЗРЫUIlО сnяз..,,, С на стояtllll.\111 меТОДllческltМИ реко­
меltдаШIЯМII:
глава
6
liастоящсго IlздаllllЯ .. Структура 11 СОllсрж;нmе отчетов о КЛIIIIII'IССК"Х НС­
слсдоваНIIЯХ.;
МСТО/llI'Н'СКIIС рекомендаЦltJI 110 IIРОnСДСНIIЮ КЛIIIНl',еСКIIХ IIсследов;шнii С цел"ю
подбора доз", лекарствснных прспараТОII (В разработкс):
МСТОДIIЧССКIIС реКО,\IСНД.., IЩ 11 по П роиедеНII ю кл 111111 ',сских IIсслсдоваНIII'j в особы х
груrJЛах паЦIIС НТОВ (о разработке);
It3ЦIJОllа ЛЫ ll>lii стандарт POCCIIi'iCKoii ФедераЦIIJl ГОСТ Р
52379-2005 .. 1lадлежа­
щая КЛllllllческая праКТlIка.;
глаnа
3 ШIIСТОЯЩСI'О
IlздаНIIЯ ",ОБЩllе IIрlllЩIIПЫ II]ЮllедеllllЯ КЛl1llllческнх "ссде­
дованнП.;
глава 5 наСТClЯЩСI·О
CK II X IIсслсдоuаннЙ.).
IJздаlШЯ ",СтаТIIСТ llчеСКIIС ПрШЩIIПЫ ПРОВСдСНIIЯ КЛИfШ4С­
Нссмотря IIа то 4ТО с
TO'IKII
удавлеТUОРЯЮЩIIХ УСЛО811ЯМ
ЗрСlIlIЯ проuедеНI!Я клшшческнх IJССЛСДQваШlii,
последующеii РСГ11страЦIIII. IIСIJQльзоваllllе
Ollllcal1-
"ЫХ в flО1СТОЯ щей J"llilBe каНТРОЛЫIЫХ грушт в IIсследоuаНIIЯХ ~lOжст быт" полезным
IIlIрlIсмлем",м, в нскоторых слу'!аях 01111 могут 111.' БЫТh oJlllllaKoBo YMeCTJlЫ~I11 IIЛII
IlОлеЗIIЫМ J! . ОбщиН подход к llыбору ннда контроля "рсдставлен на Рllе. 1 11 В табл. 1
раздела
3.
ОСIЮlНюii целью настоящего документа является ОПllсаНllе КЛIIНlIЧССКIIХ IIССЛС­
дова НIIЙ, lIап раВЛСНIIЫХ на оценку эффСКТI!ВIIОСТlI лек арственного нрепарата , одна­
ко МНОПIС 11 3. обсуждаемых положеНllii ПРIIМСIIIШЫ к оцснкс нскоторых l'IJПотез по
бсзопаСIfОСТl1 11 к сраВJlеlll lЮ беЗОl1ас!IОСТН н лн зффеКТllВНОСПI днух лскаРСТНСllНЫХ
!Iрепаратоu.
4.2. ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ
ОСIЮRIIЫ/ll прсдназна4Сllllем КОJlтрол"ноii l·рУГIПЫ янлястся UЫЯUЛСIfIIС раЗЛII'
'11111
в IIсходах у "аl1l1('IIТ08 (напрнмер. IIзмеllсltllе C II.\НlTOMOH, IIРIIЗllакон IIЛII забо­
леваСМОСТII). обусловленных !Iссл едуемы м лекарственным преllаратом , от IIСХОДОВ,
обусловленных другнмн IIР'IЧllllаМII, как то естееТВСНIЮС ТСЧСВIIС заБОЛСВilНIIЯ,
ОЖllда н IIЯ набл юдатс.'lЯ нл 11 наЦIIСJlта ил 11 IIllая тера 1111 я. ИСlIользова "IIС контрол ],-
I!ОЙ ГРУППI,' отражает исходы, которые МОI·ЛII бы trРОllзоiiТII, если бы 01111 111.' полу­
'I<lЛII Il сследусмого лекаРСТВ('IIIIQГО ПРСl1арата IIЛI1 IIQЛ У4аЛI I ДРУI'УЮ ЭффСКТlIВНУЮ
тераnl1Ю.
ЕСЛII бы l"C'IC/lIIC заболевания было УНlшсрсалыr"ш во вссН популя цни паШIСII­
тов IIЛIIIlРОГНОЗllруеМЫ~llIа ОСIIОВ<lШШ Xap<iKTepIICТlIK IJ<ЩlIснта: нозможность на­
ДСЖIIQ !'О прсдсказаlll1Я IIсхода у ЛЮ601·U взятOI'О llaЦlICHT;J. IIЛII I'РУ"ПЫ rlaЦllellToB, то
результа,·ы )lе 'I{'IIIIЯ МОЖIIО было бы просто cpallllllТl, е "сходом, раЗВIIВШJJМСЯ без
ЛС4еНIIЯ. I 1" 111)11~ICp. МОЖIIО IlреДПОЛОЖIIТ", что бол ь будет прололжаТl.СЯ в ТСЧСIIIIС
59
011 ределеtlllQГQ
времен н, ;'РТСРI13ЛI>II()С да плен Ile не будет меняться, деll PCCCII я бу д('т
ДЛIIТЬСЯ н('которо(' время, ОПУХОЛI! БУllУТ npOI'pCCCllp0l:'laTb, а сме!нность после lIе­
ренесснного острщ'о IIНф<lркта МI!OKapдa будст оставаться 11режн('й, В н('оБЫЧII1.1Х
СIIтуаЦllЯХ течеllllе 60Л('31111 у опрсделенноii группы II<tЦlI('FI"OI3 дсikТЩlтелЬ!Н) яв­
n РОПЮЗIIРУ{,МЫ~I,
ляеп:я
в СВЯ:J11 С чем допускается IIСIIОЛf,зовать
1J
К<tч('стве lIето­
PII'ICCKOI'O КОIIТРОЛЯ (C~I, Р;IЗД('Л 4,2,3.5) ранс(' IlсследоваJI!FУЮ (l1I<lЛОГII'lIlУIO груп­
]IY naIlJleFITOB. Ollll<lKO Щ:ЛСДСТВ]IС Нt"ВОЗМОЖIЮСПI ПРОГНОЗllроваll]IЯ с Ilадлсжащеii
'ГОЧIЮСТI>IО 11 определенностью UУДУЩIIХ IIСХОДОВ В БОЛЬWlIlIСТl3е случаев нсоБХОДIIМ
Ilаралле,~ьныii КОllТрОЛЬ,
llараmlеЛI.ныlI КОНl'РОЛЬ -
это ВI..t6раНН<lЯ нз той же 110I1У1lЯШIII, что 11 IIССЛСДУС­
мая группа. групна паЦllенн.IВ, которая является частью I1сслсдоваllflЯ 11 IlаХОДllТСЯ
на ПРОТЯЖ('IILIII того жс пернода
BpeMCHII
в ТСХ же услопнях,
'11'0
JI нсследусмая груп­
па, Не СЧIIтая нсtледусмого лскарствешlO]'О ]Iрепара-r:l, ]lсrЛСДУСМi\Я 11 КОIiТРОJII.ная
ГРУIIПI..t l1е ДОЛЖIIЫ ОТJII]'lаться]1O способным 110ВJIIIЯП. на всходы 6азовы:о.I псреМt:'1t ­
"ы:о.1 JI []CPC~tCHllbIM ЛСЧСНJlЯ, Невоз:о.lOЖttОСТЬ /{ОСПI'IЬ такоi'l О/lIIOРОДJlОСТJI может
Пt)СЛУЖI1ТЬ ПРНЧl1ll0i'l с~!стемаТllчес.:кнх ОШllбок, В настоящеii ГЛi\UС руководства (а
также 8 l'naBe 5 настоящего IIЗД<lН!]Я "СтаТJlСТl1чеСКllе Прl1lЩIIПЫ провеДСlIlIЯ КЛШIII­
усскltх IIсслеДОВ;Нlllii ..) 1I0Д СIIСТСМiI'ГllчеСКОli OWll6Koii ПQFlJIмастся СltстемаТllчеСК:lЯ
теНДСlIlllIЯ каКШ'О-Лllбо аспекта дн;tai:;lIа, ПРОВСДСIIIIЯ. all<l-"1I3:1 IIЛLI LштсрпрстаLtШI
результаТОII t:Лl1lнt'lеского I1сследопаНIIЯ отклонять ОЦ('нку CBoiicTB лекарстпеllliОГО
Ilрспарата от ее IIСТШШОГt) ;шаЧСН IIЯ , С целью ~IIШLlМI'lзаLщ1t вероятности UОЗIllIfОI(l­
вення СLfСl'емаТIIЧ{'СIШХ QШllб(')к н 06еспечеНIlЯ COllOcTaВllМocTII IItследуе~tOii 11 КОII­
ТРОЛЫlO ii ГРУ"1l в начале Jlече 1tLlЯ 11 на ос('м t.:ro прОТЯЖСIНtIl (см, главу
6
настоящего
l]здаllНЯ "СтаТI1СТlIчсск1tс ПРI1НЦШJЫ нроuедеНI1Я КЛlllll1ЧССkllХ IIССJlСllOваIII1Й.) IIС­
ПОЛl.зуются nроцсдуры рfll/ДОМI1331\IIII
11
ОСЛСШI СIIIIЯ, I1СltOЛI,зова!l l fС ЭТLIХ ~Iетолов
являстся ключевым в onpcne_leHLIII К<lчества дltзаiillа IlсследоваflllЯ 11 уБСЛIIТСЛЬ!Ю­
С1'II
el'o
результатов.
4 .2. 1,
Р а ] IДОМll за ЦIIЯ
ОбеСIIСЧС!ILlе СдllttOоБРЗ3Ltя ПОНУЛЯLtll1l субъектов между IICClcnyeMOII 11 ко]]'
тролыl~ii группам]\ лу'!шс lJCCfO достш'ается пуТС~1 tлу'talflЮГО разделеНLIЯ выБОРКII
на
!'PYllllbl.
получаЮЩIlХ Ilсследусмыi'i лскаРСТl!снныil прспарзт
LI
КОIПРОЛЬ, РаIlДО­
МllзаЦIIЯ позволяст взбежать cllcTeMilTlI'lCCKIIX раЗЛl1Чl1ij ~IСЖДУ L'руппаМlllj онюше-
1]1111 IIзuеС1' НЫХ IIЛII lIеllЗ8ССПLЫХ IIСХОДJlЫХ харзктср"ст"к, которые MOI'YT 1101JЛЩ1П.
на LICXOll·. НСВ03МОЖtIOСТI> IIСКЛЮ'IСНl!Я СlIстемаТllчеСКIIХ раЗЛl1'l1til между сра1:lШН\а­
CMblMI! ["pYllnaMII является OCHOlIlIOii I1робле~\ОI'i IIсследоваНI!JI. IIРОВОДЯЩIIХСЯ без
раНДОМН:ЗllроваНJlОГО параллслыlгоo контроля (СМ, ]IсслеДОDаlII1Я С 811elllllll,\l KOIITPOлсм. раздел
4,2,3,5),
Раllдо:о.шзаЦIIЯ также является ОСIIОВOII надежных cTaТLlcTlI'le,
СКIIХ выводов,
4.2.2.
О сл е п ле llи е
Груnrн.r паЩIСllТОВ должны быТJ. сходным\! не только по IICXOltнbIM характерн­
CТlIKa~l ,
110 11
ПОЛУ'lать в теЧСII!I{' IIсслеllоuаllllЯ ОДftllзковое л{" ] еШlе (за I1СКЛЮЧС]!lIем
IIсслсдуемщ'о лскарствеlШО1'О IIрспарзта
11
контроля) Н подвсргаться
olll1llaKonOMY
IlаБЛЮДСI 'IIIЮ. КЛlttlLlчеСКlIС IIсследопаШIЯ зачастую прооодятся с "/l DOIIIIb1,\\ ослс­
плеНl1ем,~ ( ",д воIiИОii MacКllp08KOII "), IIIII>ШII СJlоваМ!I, LI субъек'Гы If IlсслеДОlJатеJllI. а
также lIерсонал спонсора 11 (I1ЛI1) LIССЛСДО8ателя. вовл('чеНlн.lli J! тсраПJlЮ I1л!! K1I!!1I!!-
ческу ю ouel1 КУ субъектов, н(' зна ют о лечен ].1]], которое IJOJJ)"laeT субъск'Г, ОСJIСllлен IIС
направлено на МIIIН1МI1ЗЗЦIIЮ IIOТСIЩl13ЛЫIЫХ сltстемаТI1'1('СЮП ОlUнбок. UОЗJ\lIкаю­
Щ~IХ ВСЛ('ДСТВllе раЗЛIIЧJ1i, в ГЮ/lХОДС, лсчеНll1I IIЛ II
Т,ЩL1 1 1 pe:)y,~(,TaTOB, которыl."
M(')I'YT
I1лLt IIССЛСllоuателя о гюлучаемом .rtсчеНIL",
60
oueHKC
паЦl1еllТОВ ШIJI LштеРl1ре­
ВОЗ!lILКI1УТЬ вслеДСТВLlе освеДОМЛСJlНОСТl1 субъ('кта
HallpHMep:
субъекты, lIолуча ЮЩllf> деЙСТUУIOЩllii лекарствснны1 ГJрепарат, в силу ожидаемо­
го блаl'ОЛРIIЯТJ10!'О эффекта 11лt\ более
BblCOKOii всрояпюсти проnолжеНllЯ ![сслс/tо­
MOI'YT чаше .ооб­
ваJIIJЯ, оБУСЛОllлеlttiOГО освеДОМЛСII]ЮСТЬЮ о получаемой тераП]III,
щать о бла]'011рItЯТНЫХ Itсхо}(ах;
наблюдатеml .\!ОГУТ реже выявлять и сообщать о реЗУЛl,татах лечения в rpyIНle,
которая не получает нсслелуемыii преЛ<lрат "ла был. более восприимчивыми к бла­
гоприятным исхода~! IIЛII l1ежелатеЛЫIЫМ ЯllлеНlIЯМ пацнентов, получающих дей­
ствующий лекарственныii
IlpellapaT;
знание о распределеНIIII r'рупп может I10ВЛИЯТЬ на стре~lлеllие ПОЛУЧJlТ Ь данные в
рамках нсследова]ILIЯ и посгозаверше н иr!:
знание о распределеНI!И r'РУПIl может ПОВЛlrять на реше r rие о продолжеНllН ранее
назначенного лечеНlIЯ, наЗШIЧСНlrrl ДРУПIХ лекарственных препаратов IIЛII [[ной до­
ПОЛНIIтелыюi1 тсраПИII;
ЗI!аНllе о распредслеН l tи групп может 110ВЛ I IЯТ Ь на решение о ВКЛЮЧСШtН результа­
тов того ИЛ]IIIIIОI'О паЦ ll еllта в аllаЛIIЗ;
знаlше о распределении групп может IlOВЛ l rять 11а выбор стаТНСТllчеСКIIХ
MCTOJIOll
анализа,
Ослепление направлено на обеспеченItи непредВЗЯТОСТII I1рИ оценке субъектов
1I
ПРIIНЯТНlI решен fl ii вслеДСТlIIlе знаНllЯ о распределе н и и груп п,
4 _2. 3.
ВИ Д Ы кон т ро л я
Контрольные группы в КЛИНII'lеСКIIХ IIсследованиях классltФIIЦIIРУЮТ на ОСIIО­
ваниr l двух ключевых rl\НJзнакон:
(1 ) НIIДУ II)Jнменяемой "ераШНI и (2) методу опре­
деления субъектов, 110падаЮЩ1lХ в КОНТРОЛI.lIУЮ группу, Конт р ольная терапия де­
лrlТСЯ на следующие четыре раЗНОВIIДНОСТИ: (1 ) Шlацебо, (2) ОТСУТСТВIIС лечеНflЯ,
(3) различные дозы JlЛИ режимы дозиронаllШI Ilсследуемого лекарствеННОГО!l репа­
рата ][ЛII (4) иная аКТlIвная терапня, Основными методаМJI определеШIЯ су61,ектов,
попадающих в контрольную группу, являются раНДОМl l заЦIIЯ н выбор популяции
контроля, неучаетвующеii в [[сследоваНIIИ (внешний IIЛII нсторнчеСКfli1 контроль),
В lIаСТОЯЩIIХ ~leTonlf'lecKHx р екомендациях контрольные ]'руппы делятся на IIЯТЬ
BIIДOB, Ilервые четыре
-
параллс)Н>ны i i контрол ь (исследуемая
группы выбираются нз ОДIIО1'!
новременно
и контрольная
11 той же IIOПУЛЯЦlIИ, их леЧСНllе осуществляется од­
- 11араллельнu) С, как правило, случаiiным распределением субъектов
по группа,\I; его клаССIlФИЮЩllЯ ПРIIведена выше. Внешний (ИСТ ОРllчеС Кli Й) кон­
троль, незаВI1СИМО от
TCpa1!l1l1
сраUНСНIJЯ, как пятый вид рассмаТ Р J Нl ает ся здесь же,
В силу серьеЗIlОН озаБО'lеllНОСТ II
сorlOстаВI1~IOСТЬ исследуемой
13 способности такнх НССЛСДОВ311ИЙ обеспечивать
11 контрольной групп, а также в способности МIIНИ­
.\1I131IpOBaТl. важные сltстсма"11чеС Кll е ош и бки, такой дизаtiн допустим только при
неоБЫЧIIЫХ обстоятельствах,
В настоящее время все чаще проводятся IIсследования с использованием более
чем одного
Bllna контроля, КаЖДЫlt вид контроля уместен п р и определенных обсто­
Hr1x не является УН!JвсрсаЛЫIЫМ. далее рассмотрсны все пять
ятельствах, ни OдllH IIЗ
ВIIДОВ КО I IТРОЛЯ,
4 .23,1.
Параллелыtыu коumроль с nлацебо
В плацеБО-КОНТРОЛllруемых нсслсдоваНl l ЯХ субъектоu В случайном порядке рас­
пределяют
Пlе
-
110
группам: одн и 1I0ЛУ'l ают исследуе~lыi-i лекарствеllllыii препарат, дру­
имеющую IIДСН"II'IIIЫЙ IIсследуемому лекарственному преl]арату ВIIД, rю не
содержащую деiiствующеr'о начала пустышку, СраВlllшаемыс агенты титруют до до­
СТlrже lt IIЯ эффекта IIЛИ переllОСII мости нл Н назначают в одной [[ли нескол ЬКII х доза х.
Такого рода IIсследоваШIЯ ПОЧТII всегда являются ДUО ЙНЬШII сле п ыми. I1з lIазваНIIЯ
61
КQНТРОЛЯ следует. '!то 0110 Il,Нlравлсно на устранеНllЛ эффект;} 1Iл:щсбо (УЛУ'IШСНIIЯ
СОСТОЯI1НЯ субъектов, (.)бусловленного "шеНIIСМ, что ШI1t ЛРJ.1НII.\lают лск"рствеltl-tl.lii
Ilрепарат). но это не основное ИЛIl СДIIНСТВСННО ВОЗ~lОж1tое 1I0JlОЖ1lтеЛbJ1ОС СIЮНСП:IO.
ПJlацсБО-КОlll'РОЛllруе~н.. IЙ ЛJlзаfiн 11УП'М ослеllлеНIIЯ 11 раIЩОМIlЗ'ЩШI. а также ну­
Te~1 IJКJlючеНIIЯ I'РУlllll>1, ПОJlУ'lаЮlцсii J!сэффеКТI1ВIlУЮ тераllllЮ. 110ЗIЮЛJ.lет КОНТРО­
ЛJlровать все потеltЦlli'lЛI,lIые воздеiiсТ\НlЯ Н<1 течение заболсваШIJ.l, за исключ еНlIС ~1
оБУСJlОВЛСНllЫХ фармаКОЛОI'I!чеСКIIМН эффеКТ<1Мl1 11сследуе~IОГО лекарственного !lРС­
парата _ К таКIIМ ВЛIlЯНIIЯМ ОТНОСЯТСЯ СI10нтаН11ые IIЗ.\If:'НСIШЯ (сстеСПН;Нllое течение
заболеваН II Я н регреССЕIЯ к среднему). ОЖllдания субъекта иm1 исследователя, фак­
тор y'laCТlI я в 11сследова flJI 11, НСllОll Ь:JОВЗ IlIle nPYI'OII Tepallllll I! с убъеКПI вн ['1(' "спеКТbI
ДLtаГНОСТJlЮI I1 oLIeHKII. Плаl\с60-контролируем[,JС ЕlсслеДоuаlll[Я ШНlраuлеllЫ на вы­
ЯВ1IСIIНt' раЗ;ЩЧllii Мt'жду сраlНll1lШСМЫМН ~leToдa,\l1l ЛС'J('НIIJ.I е целью IlзучеlШЯ ::Jф­
феКТНШЮСТII,
11(.)
могут IIРОUОllIIТЬСЯ!! для подтвержден!!я ОТСУТСТШIЯ раЗЛЕIЧНЙ опрс­
лелеНI[ОЙ веЛIЕ '1 и ВЫ при OUCJt ке беЗОlI<tСНОСТII.
13 ЭТОII СВЯЗ[I
nаж!ю nOIlIIM"TI., способно
л 11 щ:следоваНIEС обнаРУЖIE lIать разл ЕI'1I I Я. если таковые 1I.\lСЮТСЯ (C~I. раздел 4.4).
ИСJЮЛЬЗОЩI!i1tС плацебо КОНТРОЛЯ 11(' ОЗН<1чает, что контрольная J'РУl1па вовсе II С
получает лечсния.
13 БQЛЬШJlJtСТDе плацеБО-КОНТРОЛllруе~IЫХ JlсслеДОВ<l1II I ЯХ t\OlJwi'!
J1CKapCTBetl ны Llllрепарат 11 Elлацебо ЛОПОШI яет тради 1111011 IIУЮ ста IInapTII уютерап IIЮ
(так II<lЗЫВ<lС .\lые включенные нсследования, СМ. ра здел
4 .2.3.2 .
4.4.2.3).
Ларал ле ЛЫI ЫЙ КОШ",J ОЛЬ
с от с ут с тви е .м л ечеl/ия
В контролируемых Ilсс лсдоваШIЯХ с O'ГCYTCTBlle~1 лсчеНLlЯ субъеКТОII в случаi'l­
HO~I ПОрЯДКС" распределяют ПО
rpYll llaM: Onl11E получают Еlсследуемыi:1 лекарствеlLныii
1111 какого лечен ЕIЯ. Главны м от JlJI '1 нем та кн х нсс ле­
доваllllЙ от flл;)цеБО-КОIlТРОЛllруемых явля стся ОТСУТСТВНС ослеплеН11Я субъ('ктов IL
IЕсслеДUU,lТелеil в OTIIOUleHHII распредеЛСlllEЯ групл. В СIlЛУ преllмущеСТА ltBoiil1(,Jx
слеп ых дизаJ1110В. Ilзстоящнii мажет быТЕ. lIеоБХОJlJlМЫМ 11 У/>-Iестным, только еСЛlI
слож но IIЛ 11 невозможно ltuoiilloe ослеПЛС l lllе (на Е! ]111 мер. лекар,:твен JI ые преJlзраты с
легко обнаРУЖl!взе~toli ТОКСИЧIIОСТЕ.ю) I1 ТОЛI,КО В С1Jучас. когда ссть твердая увсрен­
IfQCTb. 'по IICСЛС/lУСМЫС конечные точкн являются uбъеКПIВIIl.EМН. а фаКТОРI'] , пере­
ч ЕIСЛСJlН ые R ра :щелс <1 .2.2, 11(' влияют на резул t,TaTbI ЕIССЛСДОВ3НIfЯ. Следует ОПlеп!ть.
11 ре1lйрат,
друпн~
-
не получают
что Ilесмотря на OTCYTCТlНlC .1воl;IIОГО ослепления в IIсследоваJНIII, за',астую ~IOЖIIО
'~ЮСJlеПJПЬ~ 1I11Ц, оцениuающих К(ЩС'IIЕые ТО'IКН. Необходимо Е".сегда Y'HITblBi)TI. ;)1'ОТ
ценный подход в Llсследованнях, в которых невозможн о ослепленне, однако
011
не
рещ"еl" другне проблсмы, обусловленные осведомлеlЕНОСТЬЮ о распредс ,~еН IIII ГРУГIll
(см. раздел
4.2.2).
4 .2.3 .1.
пара ллелы lйй коmnро ль
доза-э фф е кт
в раНДОМliЗltроuаllllЫХ С
IIeH3MCJIHoii
дозой Ilсследоваl1l1ЯХ Еlза11МОСВЯЗИ лоза-эф­
фек,-су6ъектоu раIJДО~1I13I1РУЮТ в несколько ГРУЛll С нси:l.\tеIlIlЫ~Ш дозами. Субъекты
могут IIЗII::Jчал 10110 ПОJlУ'JaТI, зздзнну Ю лозу ИЛ 11 дозу постепен 110 титруют до
tteJJcBoi'i.
В любом случае, cpaBEleHEEe осущсствляют между ГРУЛЕlаМLt, получаЮЩIIМИ окон', а­
телыtO подобранныс дозы. ИСС JJедоваtlllЯ доза-эффект, как праULEЛО, ДIJоiilJые сле­
пые.
01111
~IOГYT вкдючать Jl лацебо (нулсвоil контроль) и (IIЛН) аКП\ВIIJ.,l1t контроль.
В I!сслеДОlJil.ННЯХ с контролем КОНЦСIIтраЦ1111 группы сравнення титруют до нсскол[',
KIIX
заД31111ЫХ /lllапаЗОIIUБ KOlll1eHTpaЦJEII, этот вид !lсслеДОВill-IllЙ КОllцеElтуалыlO !Ее
ОТЛII"ается от IIссделоваНЕЕJ1 доза-эффект с lIеllзмеНlloLi дозой. В реЖIEМ-КОllтрОЛLI­
pye~Il.EX IIсслеДОВi!.IIIIЯХ cyfiloeKToB рДНДО,\lИЗIlРУЮТ 110 АВУМ I I Лl1 более реЖIJ.\lа.ч до­
знроваШJЯ lI сследуе~IОГО лекарственного препарата (IIi1ПРIНlер, Прllе~J 111ЛII
СУТКII. ПРllе", в течение трех ИЛ 11 сем 11 /lнеЙ).
62
2 раза u
А к mll 6 1fЫЙ (" одожщn еД ЫIЫU)
4 .2.3. 4.
llapo A AeAbItblu коиmр од ь
В liсследоваНllЯХ caKTIIBlIbI.\\ (110ложllтелыl11м)) КОН"РОЛС~I субъектов в случаilном
Iю}>ядке расп редсляют в гру п
IIY
11сследуем()го лекарственного препарата IIЛII груп пу
аКТl1ВНОГО контроля. TaIOiC Щ·.СJlедова1ilIЯ. как 11Р<lIJIIЛО ,
110811е
IJC
nBoiillbIe
слеlll>lе, во это ус-
вссгда 8ЫII(}ЛШIМО: Ilil1\рIIМСр, в СIlJlУ раЗJlIlЧllЙ в режиме ДОЗllроваНIIЯ, ПУПI
В8СДСIШЯ (см. раздсл
4.2.3.2) 11
ТОКСIrЧНОСТlI ВО
MlIOrllC
онколо г ичеСКIIС IfсслеДОDаНIIЯ
ТРУДНО ВllеДрltть ослспление. Исследования с аКТIIВIIЫМ контролсм, IlапраВЛ(.'НltI.lе
на IlOлтвеРЖДСllШ' эффеКПIIН/ОСТII, могут IIреследовать двс отдельные цеЛI\:
(1)
НОД'
твсрждеllllе сопогтаВlIмоii эффеКТI111110СТИ Ilсследуемого лскарствеНI1О1'О преllарата
11 3KТlllllIOГO контроля I1 (2) lюдтверждеlНlе превосхолства Ilсслсдуемого лекарствен1101'0 ПРСllарата над аКП I ВНЫМ кО\пролсм. ] Ix также проводят для ераDНeJШЯ эффек'
1'118110(:1'11 J\ (НЛН) безопасности днух мстодон лечеНlIЯ (C~I. раздел 4.3). ]-[сзаlllIСIIМО
оттого, Яllляется ЛII НСЛhlО IIсследонаltllЯ подтвсрждснис ЭффСКТНВНОСТlI нового лс·
карственного 11 pellapaTa IIЛII CpalJllellllC двух методов лсчен IIЯ, вопрос о спое0611ОСТ11
такого lIееледоваttllЯ различать эффеКТI1ВIIЫII лекаРСТВСtlныii препарат от мснсе эф'
феКТIIВНОГО IIЛII IlеЭффСКТlI вного являстся КЛЮ'I('IIЫМ (СМ. раздсл
4 .2.3.5,
4.4).
В" е uтuй КОllтрод ь (вкд ючая II с mОРlI.ч ес кuЙ)
Во внешне КОIIТРОЛl1руеJ,IЫХ I1сследоваНШIХ сраВНlIваются субъекты I ! З группы,
получающей IIССЛСДУСМЫЙ лскарствеННЫlt прспар,п, с I' РУППОЙ паЦJlСНТОВ, являю·
щейся ВllСШllеii
110 ОТНОWСНIIЮ
к IlсслеДООil.lI11Ю,
ТРОЛЯ, состояще!lllЗ паЦ1lеllТОI'
Toii
11 ОТЛI I ЧII!: от ВНУТРСllнеН
группы кон·
же ПОllУЛЯЦ1I1I. но получаЮЩ ll Х другое ле'lеНIIС.
ВнеШIIIШ контролсм может СЛУЖIIТЬ I'руппа II:J.ЦШ'НТОВ, получаВШIIХ лечснне ранее
(IIСТОРllческиil контроль) I I ЛII группа. ПОЛУ'lавшая Л('ЧСIJLIС в ТО жс самое время,
110
в ДРУГI!Х УСЛОВ1IЯХ. ВltеШIIIIЙ контроль можст быть заданным (опрсдслеН!lая ГРУПllа
IlацltеllТОВ) или IIСОllределеllllЫМ (груш!а сраВНСIIНЯ подБИР<1СТСЯ Ila ОСНОв,Шll11 06щемеДIЩШIСКII х Зllаlll1 11 06 IIСХОДС). ИСПОЛЬЗОВi'llIlt(." второго [lOдхода особенно опасно
(такие IIсследования в целом СЧllтаются IIСКОIПРОЛIIРУСМЫ.\lII). так как общее впечат­
леНIIС зачастую оказывастся
IICTO'IIIWM.
Так lIa:IЫHaeMI>1e IlсслеДО1JаНI I Я с контролем
по IICXOДIIЫ~I данным, в которых СОСТОЯlше субъсктов. получаЮЩIIХ лскарствеllllыii
прсnарат. сраВНl1вается с СОСТОЯfl Il СМ, наблюдаВШIШСЯ до начала его прнмеllен"я (на·
ПРlаrср, артср"алыroс давлеllllС. размср ОIIУХОЛII), счнтаются неконтролируеМЫМlI
IIЛII КОНТРОЛllруеМЫМlIвнсшне (см. раздел
4.2.3.6.
4.4.2.18).
ftl110же с mве,,"ый КОllmродь
Как 6удеТ01111саlЮ 1I11же (см. раздел
4.4.1). ЗClчаt:ТУЮ RО:ЩОЖНО и nОJ1СЗIIQ использо­
вать болсе одной раЗ Н ОНIIДIIОСТII контрол}! ОД II ОIJРСМСIl1l0, напр" м ер, аКТIIВIIОГО КОII'
ТРОЛЯ 11 плаuебо. Аналогнчно. ДОl1ускается НРIJJ,J(~IIЯ"(' IJесколько доз IIсследуемого
лекарственного IIрспарата с IIССКОЛЬКl1.\l11 дозаМl1 аКПIВlЮI'О контроля с nоз~rОЖIIWМ
включеll1tсм I1лацебо. ТакоН ДllзаЙII удобсн для сраВШ'11I!1i лекарственных ПРСllара­
тов, когда IIХ ОТlЮСlIт('льная aKТlIBI!OCТl. по ОТНОШСIlIlЮ друг К другу до конца
чеllа, IIЛ
11ССЛ 11 целью
IIC
11ЗУ­
Ilсследова н ня являстся угта110влеllllС та кого ОТIIОШСIlIfЯ.
4.3. ПРЕД Н А ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИЧЕ С КИХ И С С Л Е Д ОВАНИЙ
И СВЯЗАННЫЕ С НИМ ВОПР ОС Ы
Следует раЗЛllчаТI. дна IIРСДl1аЗllачеШIЯ КЛIНlllчеСКIIХ IIсследоваltllli;
(1) устаll0П­
леЮIС ЭффСКТlfВНОСТlI 11 (IIЛII ) бсзопаСНОСТII лекаРСТВt'IIIЮГО I! ре п арата 11(2) YCTa110и~
ЛeJtllе ОТllОСllтеЛЫlоii (сраВНllтеЛ hl roii) ЭффСКТI 1 НIIOСТlI. безопасноеТII. ОТНОШСН11Я
ОЖllлаемоi1 IЮЛЬЗhl к ВОЗМОЖIIОМу рllСКУ ПРll-"СllеIllIЯ
11
ПОJlСЗl10СПI ДВУХ лекарствен­
НЫХ 11репаратов.
63
4.3.1.
ДОКil.ззтеJlЬСТЬЗ Э ффСКТllПllO С Тlt
В ' I ССЛl'доваIlIlЯХ с IIСIlОJlL>зоваНllе.\! любого IlНдa КОНТРОЛЯ моЖtI(J доказаТL> эф­
фСКТ~IВIЮС'"Ь ИССЛ~/1УСМОГО nекаРСТВСIIIЮГU прспарата путем ПО/1тuеРЖДСНI1Я его прс­
иосходства над КOJtТроле~1 (пл,щебо, О1'СУl'СТl.lllем JН." I (:НItЯ, более Н I IЗКlIМII доза~НI нс­
слсдуемого ЛСК;-IРСТБСННОГ(! преП<lрата, aKТl IB lrw .... KOIITponcM). В ЛQlIолнеllll С к :>TO~IY,
п нскоторых случаях (llIссл едоваlll1ЯХ с aKТlllНlblM KO II '-РЩ'е м МОЖНО доказать <lффек­
TII(lIIOCTb
путем 110дтвеРЖДСIIL1J.I, что новый лскарствеll1 t1.1fi нрспарат corтOCTatнlM по
эффеКТllвностt l с ЛСК;lРСТIIС IIН ЫМ преП<lратом С pallce локаза lll lо i i ЭффеКтtIВIЮСТЬЮ.
Та кая СOlЮС1'аВIIМОСТЬ IIОДТlJеРЖД<lет эффеКТl l Б I ЮСТЬ ! I сследуемого лекаРСТВСIIНОГО
npemlpaTa.
только СС1111
aKTltI!lI bIi l
контроль эффектJtUСН в УСЛОВJtях IIсслеДОВ<lШНI,
IIначс МОЖ110 ПОДТl!еРДI11"Ь t;OI1QC'-;I ВILМQСТl. двух IIсэффектltlНlL>lХ сраВН1 1 ваемых ле­
КЩ)стuеltlll>JХ I1репараТОIJ (СМ. раздел
4.4.).
Кл l lltltчеСК tl С Il сследоваll ll Я, 11i1l1равлеll llЫ С на ДОК"З;JТСЛI.>СТnО ::tффСКТlfВIIОСТtl
1I000ГО
JJCK"pCTUCIlItOI'O
1lрепарата путем IIОДТIIСрЖДСlIllЯ еl'О СОIЮС'-<IВ l шщ·тlt 110 эф­
феКТ l lIНlОСПI СО стандартом. наЗЫll<lЮ'-СЯ ItсслеДОIШlIllЯМII :,tК[lНIЫЛСIIПIQСТ\I. Бо.'lЬ­
ШlfJIСТВО IIЗ IIIIХ В деi1СПIl1Телt.ltQстJt ЯНМIЮТС}l 1tССЛСДОllilltll}lМ!-I не ,\lсньщеii эф­
фсктltlНlOСТII , так как в "IIХ 060СllllIJывастся не М СIII,шая 110 сраu.НС IНI Ю с контролсм
эффеКПlfНlOСТ Ь IlOlюr'ол('каРСТ(lС IIJl ОГU ПРСl1араТ<I на зара нее устаllовленную вслlt'lll­
ну, lIаЗI.Jвасмую t·Р,Шlщеi"i.
4.3,2,
CpaBIl It,- сль ная ЭффСКТlIВ llO СТЬ
11 безоltасftость
В н('которых случаях целью tlсслсдоuаllllЯ являстся с ра В ll еltLlеОДlIоголскарстuсн­
ногn прс"арата с ДРУПIМ, а не " простое.- 110дтuеРЖДСНI1С :iффСКТllfl II\lСТlI Ilсслсдуе­
M01'O лскаРСТUСIIНОI·0 np('rl a paT~ рег se. В заВНСI1МОСТ " ОТ 06ластJt КЛIIIНI'/('СКОГО Прll­
меllеНIIЯ таЮIС IIсслсдонаШIЯ следует p'l1:cMaTpIНIiH I, как IlредстаВЛЯЮЩ ll е важную
IltlформаЩIЮ 06 ОТНОСL1ТеЛl.>1lОii оцеllКС ОТfЮШСlltlЯ ОЖl l даС~lO ii ЛОЛl>ЗЫ к UОЗ~lOжltому
риску ПРНМСIlСIILlЯ
Cpa1Jlt ll llaeMI>lX
лскарстнсшrых препараТI)U. АКПIВllыii КОНТРОЛЬ
должен 6ытьзареГ I-I СТРl1роваlt в CTpaItC, lIа TCPP"TOPII" которо!\ будут рассмаТРIШ<1ТЬ­
ся реЗУЛI.>1'''ТbJ 11 ссле/l.OваIlШI. 1l 0дтвсрждеl lll е I1ре"осходства над <lKТlIBlIblM
KOIITPO-
лсм не требуется, 11, u З,Шl1СlIмоСТ1t от оБСТ()ЯТСЛl.СПJ, бывает достаl·О'1I1О дОКClза'· Ь НС
МСIlЬШУЮ эффеК Т111111ОСТЬ (беЗОllаСIIOСТI.». 11 ;)I1P 'IM ('P, меllсе эффеКТII13IIOе lI(" lellllc мо­
жет быть более бсзоnасным 11 n С II ЛУ 31"01'0 1 'j}11I.'м лемым.
Н есмотря на то, чт() ОСIЮВlj(1i! нел ЬЮ
TaK llx
II сследова 1111
rr
я fJляется
cpaBI,C1t 111.' ле·
к<tРСТОСШI ы х Лрt:ларатов, а не lюдтверждеltJtе " Х 3 ф фl'к пtн НОСПI, lIеоБХО/1/1 МО 11 рl1 11 11 мать меры предосторожltО(ТLI,
I)fl II Ca1l11blC u 01'''0181.'11 1111
IIсследоваНlli, не ~ICIIL>IU{'ii :JффеКТl1пностlt (СМ. раздt:л
IlровсдсltllЯ
1I
1\ 11терпрет;!.ЦJ! It
1.7). В чаСПЮСТlI, необходимо
YCTClHOBIITb способность CP<lthlll'-СЛЬНОГ() нсслеДО(l<lll l-l Я обllаРУЖ lln аТ I> раЗЛI1ЧIIЯ мсж­
T<lK как 1I ОТСУТСТВНС T<tKoii
I.:lIoc06"oCTII [юлу ',еllll ые результаты будут н еllадеЖII ЫМ 11.
ду llСКЭРСТВСllllЫМII препаратамtI, еСЛlI таковые IIМСЮТСЯ,
4,3.3,
ОБЪСКТII811ОСТЬ сраИ II С llltй
для обеСllеЧ{' IНlЯ II НФОРМilТI1IJНОСТ1t CpalJtlllTCJlbllblX IIССЛСДОВ<lНl1ii в 'l acT LI оце1l­
К" 6езолаСlIOСТlI tt (IIЛ ") эффеКТ lI lJtlOСТII 01111 долж 111,1 быть объ скт 1t BII ы.\i 11 : услов" я
Itсслед()в"""я 11(.' ДОЛЖ IIЫ неmlдлежаЩIIМ образом бл а гопрнятство о аТ I> nltllnMY Itз
CpaUtlllllaeM I.J Х ,1екарствен ltы Х п рс"аратов. J 1а n р а кт" КС, "сследоваНIIЯ ЭКВIt lIilЛС I П1I0C'-11 11 lIе меlll.>шеt"1 эффСКТIШНОСТII с IIСПОЛЬЗQuаНI1СМ aKTIIUHorn кон троля, IIРО­
BO/tl lMbIe для подтвсрждеЕll1Я ЭффСКТ11ВltОСТl I , почт" всеl·да ДОJIЖНI.>I оБССПС' ll luаТI.
06ъеК Т\IIнt ОС СРЭ(lltС llll е эффеКТI1DttОСТIt с КОllТролем, так как любые сомнеН Ll Я
u
Сlll)соБНОСТII акт" оного конт роля в р ам ках It ССЛСДОВ il" Itя n роя влять CIIOI1 ТII 1111 'lHblC
CBoi1cTua будут Bbl;JbllI<lTt. СОМllе tlll Я о ilнаЛIIТII'l сско ii ЧУВСТОllТслыtOСТ I I Ilсследова­
tt11Я (С.\!. Р<lЗДСЛ -1.4).
64
4.13.1.
Доза
ПРII сравнснии 11сслеJlуемого лекарственного препарата с аКТI1ВНЫМ контролем
важно выбрать ПР;ШJJJIЫI)'Ю дозу 11 режим ДО311РОIШШ1Я 1'01'0 И другого. ПРII анаЛJIЗС
резулыатов сравнения
JljjYX
лекарственных НРСllаратов важно рассмотреть, не при­
менялея л 1I лекарствеllllЫ ii 11ренарат с кажушсiiся
lIeJlOcTaTO'llIoii
СЛ11ШКОМ НИЗК1IХ дозах, а лскаРСТВСllllыti IIрспарат с кажушсficя
стью
-
::IффСКТIIВIIОСТЬЮ в
BI>JCOKOii
токсично­
в СJlIIШКОМ высоких. В некоторых случаях для уосдllтелыlгоo подтверждеНIIЯ
превосходства по эффеКТИВНОСПI 1IЛ11 безопасности IIсобходl!МО IlровеСПI I1ССJlСЛО8аllll(' с lIеСКОЛЬК11МII дозам
11
активного контроля
l1,
возможно, несколькими ДОЗ3.\I11
Ilсследуемого лекаРСТВСllllОГО п репа рата.
4.3.3.2_
ЛОnУJlЯЦUЯ nацuешnов
Выбор суб1,ектов в Ilсследование с аКТIIВНЫМ контролем может ПОВЛIIЯТЬ на IICXOды, поэтому прн оценке результатов исследоваНIIЯ неоБХОДIIМО тщательно 11ЗУЧIIТЬ
ПОПУЛЯЦ11Ю паЦllентов. НаПРIIМСР, если БОЛЬШllllСТВО субъектов по ре3УЛl,татам ранее
проведенных I1ссле-доваlllllt
It('
отвеТIIЛII на тераПIIЮ
aKTltlJltblM
контролем, ВОЗНIIК­
нет СllстемаТ1I'lеская ошибка. благоприятствующая IIсследуемому лекарственному
препарату. Результаты TaKOl'O исследования нельзя экстраПОЛ11ровать на mЩIJСIПОn.
ранее не получаВШJ1Х ЛСЧСIНlе. Тем не менее, подтверждеll1lС превосходства ноl.Iого лс­
карственного препарата будет служить доказательством его эффеКТIIIШОСТI! у Ilссле­
AOBalllloii
ПОI1УЛЯltll11 паIlIlСIIТОВ. ПО
CYTII,
нсследоваНII(' НОВОГО лекарственного I1ре­
парата у пациснтов, не отвеТlIВШИХ на ДРУl'оН метод тсраПIIII, в котором послеДНI1Х
раНДОМIIЗI1РУЮТ в I'РУППУ ltсследуе.\lОГО препарата
1I
группу тсраПllll, которая ранее
оказалась неэффеКТllВ l ЮЙ (сели такое Ilсследоnание lIе представляет угрозу 6езопас­
IIОСТI1). может доказать ценность 1I0ВОГО лекарстnеllllОГО препарата у таКIIХ Jlа!щен­
тов. ЧТОЯ8ЛЯСТСЯ КЛННlI'lеСКJlваЖllоii
H;lxOAKOii.
АнаЛОГIl'lIlО этому в некоторых СЛУ'lаях удается выявить IIOДl'Py"IIY оаЦИСIIТОII
с более 11.'111 менее бла ГОПРIIЯТIII.1 м ил 11 небла гоп рШПII Ы ~I ответом на опрсделеllll ы ii
лекаРСТВСНllыii Ilрепарат. Н,lIIример, неГРОI1ДЫ , как правило I]ЛОХО отвечают на
1'11-
потеНЗJlВIIЫЙ эффект p-аДРС l lоблокаторов 1111111"lбl1ТОРОВ анпютеIlЗllнпрсuраЩ;IЮ­
щего фермента, поэтом у ера IЩСН IIC нового ГI I 110T('1131IBIIO I'0 лекарствеllllОГО средства
с преДСТil.Вl1теЛЯМJl обозначенных I!wше подгрупп у даlН/ОЙ категорJIIJ пацнентов
будет БЛ<lГОllР"ЯТСТВОВ<lТЬ Ilревосходству IIОВОГО лскарствеНllОГО Ilреllарата над
III1MII. Однако оБЩIIН вывод о I1ревосходстве НОIIОГО лскаРСТlIеШIОI-0 ЛрСllара'-<1 в
цслом В даflllOМ СЛУ'lае будет неверным. Тем не менее, 11сследоваll11е IJ IIOД1'РУПllе с
nOHIIM<lIIJleM
его Jlсдостаткоn
11
ограllllчеНl1Й в ОТНОШСll1111 выводов может оказаться
IIнформа'-IIВI1ЫМ.
4.3.3.3.
Выбор
11
сроки КО1IСЧIlЫХ точек
llрнменеНllе двух лекарствеllН ы х п реl1аратов пр" одном 11 том же заболевав 1111 ил"
СОСТОЯНИII можст раЗ.'1I1'IНЫМ образом ВЛIIЯТI> на Jlсследуемыс I'СХОдЫ, особеН110 если
01lИ принадлежат раЗЛIIЧНЫ.\! фармакотерапеllТ1JчеСК11М группам или обладают Р<.lз­
ЛНЧНЫМ MexaH1I3~/OM деЙСТIIIIЯ. Поэтому пр" IIХ сравнеНII11 в рамках КЛI1Н11ческого
!lсслсдоваНIIЯ выбор конечных точек 11 срок" их IIзмсреНlIЯ могут благоприятство­
вать одному I1З сраИlIнваемых JlекарстпеllllЫХ препараТОIJ. I-I аllр " мер,
nplIMCHCHlle
ТРО~160ЛlIТlIКОВ Пр1l OCTpO~1 11нфаркте мнокарда может снижать летальность, 110 110вышать PIICK ГС.\lOрраГ1I'IССКОГО Ilнсульта. Если сраВlllшаются HOBbIl1 фармаКО.'1огиче­
скн 60лееаКТIIВllыii тром60Лl1П1К с хорошо IlзвеС1"IIЬ1.\I, первыН может казаТI>СЯ более
преДПО'IТlпе.'lЫIЫМ с точки зрения летаЛЬНОСПI,
110 менее
преДIlQЧТllТСЛЫIЫМ, ССЛ!I в
качеСТllе конечно!! ТОЧЮI выбраны 11 летаЛ1>lIOСТI>,!I частота IЮЗJII1ЮIQuеlШЯ 1111831111ДИЗIIРУЮЩ('ГО 11Ilсулыа. АнаЛОПIЧНО Прll сравнении 11ВУХ аllаЛЬJ'еТl!КОI! для куtшро­
ваllllЯ зубной БОЛIl пр"даНllе 60ЛЫllеil знаЧIIМОСТИ БОЛII в раннсм пеР"0ДС будет бла-
6"
ГОJ1Р('IIЯТСТlюва1Ъ аllаЛЫ'СТllКУ с UЫС1'IЩМ Н:I'lалом ДСlkТIIJlЯ, а ЩНlдilННС БЩlI,ШСГО
всса ОТСУТСТВIIЮ 60Лl1 на ПUЗДIIIIХ сроках ~ аllаЛLГСТllКУ с 60ЛЫUОli 11родолжLrтелыl-­
СТLЮ flt'iicTI:III Я,
4, 4,
АНАЛИТИЧЕ С К А Я Ч У В С ТВИТ ЕЛ ЬНО С ТЬ
АllаЛlIтическая tlувспштеJlыruсть -
это свойство КЛLIН1I'IССКOi'О LIССЛСДОВ;1НIIЯ
отлнчать эффеКТ1fВlIЫЙ лскаРСТВСНIIЫli ПрСllарат ОТ мс н ее ::tффСКТ1LJНlОI'О I1ЩI НС эф­
ФСКПIIНШГО, Аl1аЛИТJJ'IССК<IЯ 'Iуuстul1телыQстLo является В<lЖllоii хараКТСРIIСТl1КОН
для )11<)601'0 IIСС)lсдооаlILIЯ, 110 I1грает раЗЛIIЧIlУЮ роль в LIССJlСДОВ<lIIIIЯХ, 113ПР<l01lеll­
IIЫХ на ВЫЯВЛ('IIIIС раЗЛlIчнii м('жду cpalНlHBaCMbJMII лекарСl'ВСIIIIЫМI! ПРСllаратаМ/I
(1IССЛt'JЮllаItIНI 11PCBOCxoIlCTua), 1, IIСС,~С!10ваНlIЯХ, направленных lIа подтверждеllllе
IIС МСIIЫllей эффеКТ IIIIIЮСПl, ЕСЛII IICCJleIlOBilIIHe, Н1I1IраВЛСIIJlое на доказаТСJI ЬСТВО
эффеКТLIШIO('ТII IIYTCM rlОДТВСРЖДС!lllЯ IIрсвосходстnа 11ССЛСДУСМОI"О лскаРСТВt'НIIОГО
"РСl1араТiI над контролем, 11~lceT НIIЗКУЮ :НI<\ЛIIТLI'IССКУЮ tIУIИ'Тi.llIтеJlЫroсl'Ь,
0110
не
сможст продемонстрнровать лревосходсТlЮ I1сследуе~IОI'О лекаРС'ГВСННОl'О Ilрепара­
та, то есть lIе IIОДТОСРДIIТ его эффСКТII8!ЮСТЬ, С ДPY ГO~1 стороны, CCJl!I LIСС.'lСДОl3аЮIС,
IlапраUЛСН!lое ]lа доказательствu эффеКТ]IВ I IOСТI I "уте,'l подтверждсния Ile МСIIl>ш('11
эффеКТl1ll1ЮСТl1 11сследуе~IO I'0 ПРСl1арата по Ср<lОIlСIILIЮ С aKTllBllt..IM контролем, IIMeCT
1I1l:.lКУЮ iI наЛНТl1ческу ю ЧУВСТIНIТСЛ ыlсть , ' то будет покаЗ<lIlО, ЧТО IIс:;нIJфектшшое ле­
чеllLI(' lIе УСТУПilСТ aKTIIBIIOMY кorпролю 11 будет сделан ОUll1бо t lныii вывод 06 зффек­
ТL1811ОСТ1II1сследуемnго лек;rРСТ ВСНIЮI'О препарата,
ЕСЛI1 по результатам НССllеДОВ3! IIl Я пок;rЗilва раЗЛIIЧН;1Я эффеКТIIВIIОСТl. двух ле­
KapCTUeJll1 ы Х 11 pelrapal'ou (OIlJIH ПО ЭффСКТI1fi11ОСТ11 11 peBocxoДlIT .'1РУl'оН), такая lIаход­
ка сама по себе подтверждает, что I1сслсдоваllLIС обладает ,шаЛIl1'LlчеСКОII ЧУВСТОll­
т('лыroСТL>Ю, С другOJ'\ СТОРОIIЫ, УСllСШllое IIсслеДОВ<lIIII(' l1е МСIlЫIЗСН ЭффСКТllIIllOСТII
(0.111111 ЛСК1IРСТПСllllыii препар:п по эффеКТ l lUlЮСТl l llС УСТ У,lает ДРУI'ОМУ) LIЛII HCYIl:tBшееся IlсслеДОП<lllll1:' прсоосходства не Я8ляется IlРИМLo.IМ СВllдетел LoСТВОМ lIаЛIIЧLlЯ у
IIССJJедоваllllЯ <lнаЛН1' I IЧССКОI1 ЧУВСПllIтел ыспI,'
4.4, 1,
АIШ Л ИТlI'lс с к а я Ч У В С ТВIIТ С ЛЫЮ СТЬ в 11 сс л едоваllltя х
IIС м е ньшсii Э ффС К ТИDliO С Т1f 11 Э КDlIва ле ll Т IIО С ТlI
I l ал IIчне в нсслеДОlJа,шях не М{'II Llueii эффеКТl!шroСТlI 1I ЭКВllllалсн т носТl! :\IIал L1Тl1че­
cKoii 'IУПСТВIIТСЛЫЮСТЬЮ можетбыть YCTallOBJlel1Q двумя 11УТЯ~111,
Во-вервых, ретроспективным 110дтверждеНLlем lIаЛLlЧLlЯ чУВt'Т8IlТеЛЬНОСТl I к эффек­
там лекарстnенноJ'О препарата: анаЛС1ГII'IIIО СПЛ1lНllРОВdllllые ItсслсдоваНIIЯ, I1jЮведе l lные
ранее, реГУЛИрllО !IОЗВОЛЯЛIt ОТЛ11ЧIIТЬ эффСКТIIDl l ыil лекаРСТВСНI I I>.1j'j преl1арат от Mellct::
эффеКТl I Вlюm LIЛLII[(':)ффеКТJIIШОI'О,
Во-вторых, lI<1длсжаЩIIМ ПРОIIСЛСНIIСМ IIССЛСДОВЩШЯ: IIРОПСД{'НItС JtсслеДОl3аlШЯ не
нарушало его спосо6Н(lСТt.. ОТЛI I 'I(I.ТЬ :iффеКТlIВIIЫ ii JICKapCTBel1111.011\ np('llap3T от мс н ее эф­
ФСКТIIВ1JО]'О IIЛ l lllсэффеКТИВIIОГО,
РеТРОСI!(,КТllшюе шщтвеРЖДeflll{' II<1Л I IЧIIЯ 'Iу"ствrrтел bHOCТl I К эффскr.IМ лекаРСТВСII-
1101'0 нреварата можно II нмБХОДНМQ оценнтьдо начала 11сследоваllLIЯ lIе МClII>шеii эффt'к­
ТlIRHOCТLI" В чаСТl!ОСТlI, неоБХОДIШО IJ l-fсследуеМОlr КЛIIIIIIЧССКОr'i облаСТllllаl~IТII надлежа­
UILIМ ()браЗО~1 сплаl l l l pDванныс It ПIЮllеДС/lНЫ{' I lсслеДОВ<llII I Я, в которых \ l сrЮЛЬЗОIШЛСЯ
опредеЛС l llrыil аКТl l ЩIЫ ii лекаРСТВ СIiI]ыli прспарат LI1I11 ДРУПlе лекарстuеНIIЫС IJpefl1lp<lTbl
с 11ОД06I1Ы~111 cHoiiCTB<lMII, 1\ было ДUСТОllерlIО показано II<1Л I I'lЩ' у 111lX эффСКТ'J., В идеалс
это 1l0дтверждается РСЗУЛЬТ'J.таМII I1ССJlСДОВ<ljlllЯ,II KOTOP'>.IX 11лаllLlрус",ыii К LIСIJOЛЬ30IJа­
НILЮ в качеств!.' <II(ПIВIЮI'О контроля JlCKapCTBeIllIWI'\ llрен;),рат достоверно показал СIIОС
преоосходстоо I , ад плаце60, Такого РОД<l lIаХ()ДЮI являются РСl'РQСlll.:'КПllIlIЫМ lюдтоерж­
Д('1I11ем ваЛllЧItЯ 'IУ"СТШ l l'еЛЫЮСТII к эффекТ'J.М лекарственного rrpCLlapaTiI у аl]а,'!ОПIЧ­
вым 06раЗО~1 Сllлаll Щ>ОI;l:tIlНЫХ J1ССЖ'Д08аIШ 11 с aKТl18HLo.IM контролсм (см, раздел >1 А ,1.1),
66
ПОЛIЮСТЬЮ оцеНIIТI,. I1РОВСДСIIO J!II IIсследоваllllе надлсжащнм образом, МОЖНО
ТО_'ЬКО (10 завершеlllllJ IJсследоt!'1]! ня !Ее мен ьwей эффеКТJ1I11ЮСТII с
aKT l llII1 ым
контро­
лем. В IIсслсдоваflllЯХ не .\lclIbIlJeii эффеКТIIВIIОСТlIlIСТОЛЬКОДllзаiil1 должен совпадать
стаковым
pallee
IIРОВСДСIIНЫХ IlсслеJlOllаНl1ii. I I СПОЛI,зованных для рстрОСШ'КТ]IВIIОГО
подтверждеНI!Я чувствIIтслыiстI!! к зффсктам лекарстве ' llIОГО I1репарата (например.
"ритеР"!1 8КЛЮ'lеllIIЯ, р<lЗрСШСIII[;НI СО'lутствующая тсраПIIЯ), но также IIco6xonIIMO
оцеtllПЬ
11
саму
11сследуе:\IУЮ
ПОПУЛЯЦIIЮ, участвов;шшую
11
IIсследоваllНlI, сопут­
ствующую тсраlШЮ. которая J}!leM IIСllользоnалась, 11 1'.11., чтобы убедиться. что [IРО­
ведеllllС IIсслеДОВ<IIIIIЯ деiicТВ1tтелыlO не ОТЛllчалось о,. IlреДЫДУЩ I IХ, Качество не­
следования должно быт], Jl.ОСl'аl'ОЧIIО BblCOКlIM (ВКЛЮ'lilЯ [II>lСОКУЮ "РlIвержеНIIОСТЬ 11
1IIIэкое ВL.lбывtlнве субъсктов). Н аряду с ретроспеКТlIlНlЫМ lIодтверждеНllем чувств,,­
теЛЫlостн к эффектам лекарствеНIIОГО
В311JIЯ (раздсл
/JpCllaptlTa
надлеж:нцсе проведеНllе IIССJIСДО­
<1.4 .1,2) обсспсч 11 BtlCT наДСЖIIУЮ а нал IIТllческую чувствнтел bIlOCTb НО­
JlOrO IIсслеДОll3Н IIЯ
с
aKTII ВНЫМ
контролем.
ТаlOlМ образом, 1111<11111 рОВ,IIIIIС I! ПРОllеДСШIС исследования "С меJlьшсii эффекТlШ­
!!OCТlE IJКЛЮ'lаст СЛСДУЮЩIIС четырс ключевых элемснта.
1.
УстановлеНJlе, ЧТО Ilмеется реТРОСПСКТНIIНОС подтверждснне чуuствlIтелыl--
СПI к эффектам лt'карСТUСIIIIОI'О преПДР;lта. Без
HCI'O
подтвеРЖДСl lII С эффеКТJllНIОСТI-I
I!УТСМ доказательства lIе меlll,шсi; эффеКТНВНОСТIIItСВОЗ~IОЖНО
1I Ile ДОЛЖНО
прсдпрн-
1I11~lаться,
2.
то
ПлаНllропаllllе IIсследоваНIIЯ. Важные CTOPOlIbI ДJ I З,lйна IIсслеJl.ОВ<1 I I1IЯ. как
IIсслеДУС.\lая
ПОПУЛЯI1JlЯ, сопутствующая
ТСЛЬJlЫЙ период ДОЛЖIIЫ маКСllМtlлыlO
тераПIIЯ,
конечные точкн,
COOTBCTCTIIOBtlTh
ПОДГОТОВII­
Д11заiiну IIсследова!III];,
IIC-
ПОЛЬЗОRаJlНЫХ для установлеНIIЯ, что имеется ретроспективное ПUДТ8сржденне чув­
СТDIIтеЛЫЮСТII к эффСКТ:JМ лскаРСТВСllllOl'О преllаРtlта.
3.
УстзновлеllНС границ, ПРННlшая во BltIlMallllC ретроспеКТIIВНЫС Jl.tlHHbIe 11
IIМСЮЩIlС опюшеJlIIС к пр06ле.\lС КЛl1llllчесКl!('
.'>10 YCT<lIIOBLlТb
4.
11
CTtlTIICТll'lCCKlle факторы. неоБХОl1lt­
ПРLН'МЛСМЫС граннцы не мсньшей Эфф(,КТJlВIIOСТLI,
ПроведеНllе LlсслеllоваНJlЯ, ПРОRСllСJOlе 11сследоваНJlе должно как можно
меllЬШС ОТJIIIЧ<lТЬСЯ от
pallce IlpOBenCllHWX 1111:\ICTh высокое
качество.
4.4. ' .1. Ре тРО С ll е кmив1l0 е nодтв ержд е uu е
ч увс m в uт СЛ ЫlO с тu к э фф е ктам л с кар с mв е ""оzо 1lреnарата
u вы. бор ZРOlIUЦ lI е .м С 1l ьш е Й э фф е ктuвuо с тu
Как указывало(;ь ])tlllec. БОЛI.ШННСТВО исследоваН"11 ЭКВИ8<IЛСIIТlЮСТLI с аКПIВIIЫМ
контролем
-
ссть IlсслсдuваШIЯ НС меньшей эффеКТLlвtlОСТLl, направленные lIа уста­
lIовлеllLlе эффеКТJ.lВlЮСТlI нового лекарственного IJрепарата. ЛнаЛJlЭ результатов НС­
СЛСДОIШIIнii нс мсньшей эффеКП'ВНОСТlI представлен в главс 6 настоящеl"О вздаllllЯ
е Структура и содержаНI!е отчетов о КЛLIНL1чеСКI1Х LlсслеДОВ3Н!LЯХ. 1I в главе 5 настоя­
щего IIздаlll1Я . СтаТIIСТIIЧССКIIС ПРI1JЩIIIII>l прОВСДСlIlIЯ КЛIlНLI'lескltх LlсслсдоваtшЙ •.
СхемаТl1чеСКLI в TaKL!X LlсследоваНllЯХ сраВlIlIваются Ilсследусмwii лекарствеllНЫЙ
Щ>('парат 11 а кт" ВII 1>1 ii контроль, До IItlчала I !ССЛСJl.ОП,Шltя ВI>lбнрается граннца эк­
ВlIвалеНтtЮСТII LIЛII "с MCHbIJlcii эффСКТIIВНОСТJl, НIIОГДЗ называемая дельта (.6.). Эта
I'раllllца представляет собоij CTeHCI'J, меньшеi"i эффеКПIВIЮСТJI нсследуемого лекар'
ствеJlllOГО преШlрата 110 сраВllеJJlIЮ с КОJlтролем. которую в IIсследоваllllllнеобходн­
мо стаПLСПIЧССКlI IIСКЛЮ'IIIТЬ. ЕСЛLl довеРllтельный ннтервал для раЭIIIIЦЫ между
IIсслеllуеМI>IМ лекарствеllllЫМ ПР('lIаратом и КОI[тролем
11(' ВКЛЮ'lает степень МСНЬШСII
эффеКПIВllOСПI IIсследуемого лекарственного преП<Jрата, 110 ВСJllI'JJlне равную "ЛИ
I1ревышающую l'раJIIЩУ, Llсслсдуе~lыjj лекарстuеlllll>llt IТрt'пар,п можно
Elpl13HaTb
не
меllсе эффеКТI1UII Ы:\I; есл Ll довернтел ьн 1>111 интервал UКЛ ЮЧ,l ет раЗJIIЩУ, по вел 11 ч IIне
соотвстствующую граннце, Llсследуемыij лскарствеНllыji I1репарат не с'щтается не
Щ'lIее эффекти BIII>IM,
67
lЗы611раемая rpallllJifl в IIсслеllО!lal1НII IH~ Мt'III.шсil :lффеКТIШI/ОСПI не мож('т FlpeВЬШlать .\lItI\\lмаЛЫFУЮ Вt'"НIЧIllIУ эффекта аКТIIВIlОГО КОНТРОЛ:fI, которая, как ОЖН­
Д:Jется, достоверно IlабllюдалаСI. 61,1, ССЛlI в I lсследоваllllС было включено IIлаI1('60.
Еслн раЗllIlLlа между а КТ1I8111>1 1\1 КОlпролем 1I110ВЫМ лекарствеlllll>lМ Ilрепаратом бла­
l'OllP"~TcTByeT КОIIТРnЛЮ
110
СТСIIСIIII
patllloil
IIЛII Ilр t'ВЫlllающей I·Р<l I1J ЩУ. то Iювwil
лекарствеl l llыii преlшрат МОЖСТ вовсе IIC обладап, IIllKaKllMl1 эффектаМII. УстаIIOВЛ('­
'IIIС МlIlIlIмаЛl>llOii ВСЛIIЧIIНW эффекта i1КПIВIIO ГО контроля, которая, как ОЖllлается,
достоверно Ilаблюдалась бы ООЗМОЖIЮ Т01l(,КО nplI Н<lЛIIЧ IIII рстрО(: ПСКПIОIIOI'О под­
тверждеНllЯ 'IУSСТlIllТеЛЫIOСТII к эффектам л('каРСТlIеIIIIОГО препар<'lта. УСТ<JНОRЛСНllе
гр<'lНIЩЫ, на сам()м деле,
11
основаllО на таком ПОДТIIСРЖДСII1I1I. Граlll1ЦУ, как flраВJ\ЛО,
устаllаВЛllвают. ОСIIOВЫВ<lЯс.ь II[! реЗУЛI.Т<lтах ранее проведеН III,IХ IIЛ<lцсБО-К{)IПРО­
лнруемых IIССЛ('.'I.0ваН!1ii с К<lЧССТВСlltlьш ДlI .1aiilloM
ЛО811Я
110
IlлtlШIРУСМОI'О I/ССJJсдонаНIIЯ,
D УСJlОUIIЯХ.
IlаnОi\lIIнаЮЩIIХ ус­
ЭТlI С8СДСIН1Я также дnпуск[!ется
'lepm:lTb
нз
нсслсдова1Jl1il доза - эффект 11 IIСС!!СДОllаlшii Ilрсносходстна с ,lI'ПНIIIIЫМ КОIIТРО.'1ем
НсзаntlСllМО ОТ IIСПОJlhЗОВ<lНllOГU КOIIТРОЛЯ 11 rtреДЫДУЩllХ IIСС1l>сдоваIIIIЯХ. IICKOMbl~[
ЗН<I'I('IIIIСМ
111>11
онреДСЛСlllllJ
rpallllUbl
ЯВЛ$lется
CTelJeHb
Ilрспосходстпа лекаРСТnСIIIЮ­
ГО прсnарата над el-o контролем, а IIC IIСКОIIТРОЛllруемыс c llOc06bl J1змереНI1Н, как то
I1зм!:':неllllе /Ю ОПlOlIJен III(J к I\СХОДII bI~1
:IH<I'IC/l11 я М.
Следуст
OTMCTIITb,
что А IIIIСТОЯ ЩIIХ
.'vIeToдll'!CCКlJX реКО~lендаl{J[ЯХ "С IlрсдстаАлены способы расчета l'раIН1ЦЫ, а В lIaY'I-
11011 Лllтературс TaKI,," CBeneJlllii
IlедостаТQЧНО.
ОllреДСЛСllllе гра lН ЩЫ R IIССЛСД{)Jlаllllll не меllьшеl\ эффеКТllВIIОСТН ОСIЮШIНО как
11<'1 стаП'СПI'IССКIIХ соо6Р;ОКСIIИЯХ, так 11 КЛНllllческоfi ОЦСI/ке; tНЮ ДО.'lЖIЮ отражап,
IН~Оl1редслеlIIЮСТЬ apl'YM('IITOB, на которых ОСНОlJlolllается выбор, 11 6ып. ПРl1емлсмо
КОllсерпаПIВII(,IМ. ЕСЛII все сделаllO IJраВIIЛ1>1I0, УС1'аНОВЛСtlJlС, 'ITO довеР lпе.1ЫIЫt'1
НlIтервал для P;13111111bI между 1I0llЫМ лекарственным препараТО~1 11 аКТIIВIIЫМ KUII1'ролем не включает праВI1ЛЫIО выбранную граНlЩУ. }ltJляе1'СЯ ПОД1'llержлсю[('м. 'ITO
эффект IIсследусмого лекарствеlllЮГО 11репарата uольше нуля. ]] (} IlpaKTIIKe I.IbI6p;1I1ная граlllluа Н(" мсньшеii эффеКТНАlIOСТ1I, как праВI1ЛО, м('ньше IIрсдполагае~tOН MIIНllмалыlOЙ ВСЛIIЧIIIIЫ эффекта aKTJIlIlIOfO контроля, так как Ilсс:леДОВ<lТl.'леii больше
1IIIТepecyeT наЛI1Чllе КJlllI\нчеСКJI ПРllеМЛСМОLI веЛIIЧllIIЫ эффекта (НЛII ДОЛI1 ОТ RСЛН­
'1IIIIbl эффекта КОIIТРОЛЯ). HallpllMI.'P, D Ilсследоваllllll летаJlЫЮСТll, IlаправлеII1l0.\1Н<i
подтвержлеllllС IIC меJIl>шей :JффеКТlIОIIОСТН. D цслом, СЧllтастся IlcnpIIC~[m:~lblM дока­
затеJII,СТnО, что эффект IFСС!1едуемого пре1lарата 60JII,ше нуля; целыо НССJlеЛОI.I(lIIllЯ,
как ПР;I8I1ЛО, является IIOJtТlIеРЖДСIIIIС, 'ITO I\сследуемый препз,рат обладает знаЧII­
теЛЫIOi1 долеii ЭффСКТlllltIОСТII аКТ1IВ1ЮГО контроля в ОПlOшеll11l1 смеРТНОСТII. Это
также было бы Сl1равеДЛIJВО для IIсслеДОВ3IНIЯ, ОСllOlIlЮЙ целыо которого является
IIзуч.СI/II(" сраllillfТСJlЫЮl1 ЭффСКТIfВНОСТl1 Ilсследуемого лекарствснного препарата
11
(C.\I. раздсл 4.3.2), когда целью 11OIICK08 является подтвсржденщо>
сопостаВIIМОСТlI cpaBII1I8<1eMbIX прспаратов. а lIе доказате1l 1,СТВО IlаЛll'llIЯ у IЮDОI'ОЛС'
каРСТ"СIIJЮГО nperlapaT<I какоii-Лll60 а К1'II8 11ОС111.
аКПIВНОГn КOIIТРОЛЯ
ТОТ факт, 'ПО 8ыбор гр" IIIЩЫ, IН.II1лежащеii IIСКЛ Ю'lеllll ю, основан на реТРОСIlt'КТ1Ш­
IlыхдаllllЫХ. сБЛllжает IIсслсдоваШlе НС MCl1bIlleii Эфф('КТI1BJlOCТl1 с IlсслеДОШ'iНIIЯ.\111 с
IIСТОР"ЧССКIIi\1 (I111СIIJ 1111 М) KOlrтpOJlC,\!. Д ll за 11 tl I1сследопаllllЯ
СТII СЧl1тается Ilадлежащн,ч
11
ДОСТО8('РНЫМ ТОЛl.ко
g
TO~I
IIC МСllloIIJей эффективно­
CJlY'lac, еСЛ/l реТРОСlJеКТIIВ'
lIая онснка "еJIIIЧI1lIЫ эффекта лекаРСТIIС llН ОГО лрспаР<lта хорошо IlОдтnерждастся
CCbIJlKaMl lll a
бранного
[1
результаты нреДЫДУЩIIХ исследоваНllti лекарствснного 11рспарата. вы­
качеСТ[lе КОНТРОЛЯ. Из результатоu ЭПIХ IIсслеДОВ<lНllii должен вытекать
вывод, что в IlселсдоваШIЯХ с достаТОЧllоii мощностью 11 Дllзаi1ном, нодобным днзаif·
ну рассмаТРШJаемого J1сследоваIlIIЯ,
aKTIIRllblf1
контрол ь осегда .\IОЖНО ОТlIJlЧI1ТI. от
Гlлаl(ебо, 11 '!то Ila OCl108<1111111 ЭТlIХ результаТОLl можно устаН081lТЬ мннllмалыlюю lIе­
.1111 '1 11 IIУ эффскта аКПIВIIОI'О КОFlТРО.~я, которая, как ОЖllдается, достоверно наблюда­
лаСI, бы. ЕСЛII по результатам IlлацеБО-КОНТРОЛIIРУСМЫХ I1сслеrюваlшii С ДII:щiiIlОi\I.
68
1lОдо6ны:о.1 ДIt:1иНну рассматрlIваемого IIсследонання , раЗЛll'lJIЯ между предлагаС:\l61М
aKТlIBHЫ~! контродем 11 Ilдdllебu нередко Н(' ВЫЯВЛЯЮТСЯ, 11 ЭТО нево.::ШОЖlro оБЪЯСlIllТЬ
осоБЫМIf xapaKTepl1CTI1Ka:\1!1 таКIIХ нсслеДованrlii, Ilнтерпретацни подлежат только
IIСС.'IеДОВ<lНlIЯ, в которых было показarro превосходство J1сследуеМQГО лекаРСТВ('IIИQ­
]'0 прсларата.
УстановлеНIIС Ilа Лl!tJИЯ
pCTpocneKTIIBHblX
полтвеРЖДСllllil tlУВСТВllТеЛЫIОСПI К
эффе ктам лекарственного прспарата в каждом KOHKPCTHO~I СЛУ'lае IIOCIIТ в иеко­
торой степени субl.еКТ ИВllыii характер, В некоторых СЛУtlаях 'IУВСТI,IJtТ('ЛЫIOСТh к
эффектам лекаРСТВСIII!ОП) препарата явствует IIЗ стоНких однородных результатов
Irредыдущих Ilлацебо-контролируемых IIССJlсдоваllJlii НМI 13 СIIЛУ болы.UIlХ раз­
Лllчнi1 между всходам!! заболеваН IIЯ, fIOДll('РГНУТОГО 11 не подвергнутого лечеНIIЮ,
Нuпример, в T("1('1IIIe краТКОСРОЧllЫХ I1ССЛ('ДОlJаmli1 'lucToTa I1злечеН IIЯ от БОЛh­
ШlIнства IIнфеКЦllOНllhlХ заБUЛСUdlшii вследствие тrРlIмеllеНIIЯ эффеКТIIВНОЙ тера­
П!III знаЧlIтелыю прсвышают частоту са~юпро\(зволы/Ого выздоровления. Однако
Ilмеется м 1101'0 СОСТОЯНllii,
не удастся
npll
cllcTeMaTH'I('cKII
которых в хорошо контролируемых IIсс ледоваll ИЯХ
ПОДТllерДIIТЬ превосходство lIекаРСТВI~шrol'О препарата,
счнтающегося эффеКПIВIIЫМ, над плацсбо, Поэтому в таких случаях невозможно
достоверно оп редел IJП• .\IIIнlJмалыlijj эф фект лекарственного препарата, которыl!
должен n роя IН\ ться В УСJlОВIIЯ Х оп ределсн нога нсслеДОl3а IIIIЯ. ЭТII Сl1туа ц!1 11 Onbl" 110
8031111 к<lют 11 ри состоя н IIЯ Х, П рll которых отм('чаются зна'! ительное УJlУ'! шен lIе н ва­
рнаЦIIЯ 13 ]' рУI1 нах плацебо II JШ когда эффекты lI("lеНIIЯ Ilебольш 1I е 11)] I1 113Mell ч 11 вы,
как то деllрессия, тревога, демеНIЩЯ, стенокардия, СI1.\IJJТомаТl1чеСК;НI ХРОlll\ческая
сердечная недостаточность,
CC30 111l1.1('
аЛllеРП111
11
СII:.tптоматическая гастро:);юфа­
гсаЛЫlая рефлюксная болезнь,
Пр" всех ЭТ11 х СОСТОЯII IIЯХ без сом "ения ста IlnapTllbIe методы т('раПIIJI являются эф­
ФеКТlIIЩЫМII, так как I1меется м ножеСТIlО хороuю контролируемых IlсслеДОВ<lIIIlr'i, под­
тверждающих эффеКТlНI!-!ОСТI. всех Прllмсняемых при ЭТIIХ СОСТОЯНIIЯХ лекарствен­
ных препаратов, Однако, ОСIIOВI.luаясь на имеюще~IСЯ ОlJыте, сложно описать УСЛОШIЯ
IIсслеДОВ<lIIIIЯ, Ilpll которых JleKapCTBeHllbIii Ilрепарат Mor' бы ПРОЯI3Нtть хотя бы МJIIШ­
мальныi'j эффею' (т,е, УСJlОI3I!Я, IIPI! которых отмечается рстроспеКТ1113110е подтвсржде­
HIIC чувствитсльност]] к эффеКl'а м лекаРСТВСJllЮГО 1!репарата) 11 которые в связи С этим
МОЖIЮ было бы II СllOдьзовать для определеlНlЯ праllllль![оij грашщы, В некоторых
слу чаях опыт, на каТОРО:'1 основано опредеЛСНJlС peTpOCneKТlll3HOrO Jlодтверждеl1llЯ
чувствнтеЛЫIOСПI к эффскта~ 1 лекарствснного прспарата, является СО~llIllТельным,
наIlРIIМСР. еСЛ~1 стандарты Дllаl' ]ЮСТНКН
,\I СIll I Л IICI> (В качеСТl3е
II рll мера
11 ле'-lСН ия С тсчением вре:о.'С I ш ЗIJ<l'ШТСЛ ЫЮ IIЗ­
4.4.2,9), [сл 11 В Ilсследоваlll1 и с 011 рсделеНllоi'i
см, раздел
граtНЩСЙ немсtll>шей ЭФФСКПIВ1ЮСПIIIСIюльзованиеаКТJ1ВIIОГО контроля н дизаi'lна не
меНЫlJей эффеКТlIIlI!ОСТII 11(' может БЫТI> дОСТ<lТОЧНО оБОСlIоваllО путем РСТРОСIIСКТII13наго подтверждения 'IУВСТl3I l теЛЫIОСТJ1 к эффектам лекарствеllноео Ilрепарата. под­
тверждеtlllе такой не меньшсii эффеКПIВНОСТIIНС с'штаетсJ.l достаТОЧIJЬШ,
Как указывалось.
устаНОВЛСII!1е
ретроспеКТllВIЮГО
подтвеРЖДСНIIЯ
ЧУВСТВ и­
телы!ости к эффектам ле кар стве нного преларата ПРJlмеНllМО только В ОТlюшеНJlII
rtсследований с опрсдеЛСНllЫМ lLfl:ЫlrIЮМ, КлючеlJ61С эле~lеlrты Д iнзаi'!на плаН!IРУС­
",ого 11с слсдова llllЯ не
.\lclI6Iueii
эффеКПII3IЮСТИ, ЧУ6СТВIIТСЛЫ1ОС1 Ъ к ::Jффекта.\1 дс­
каРСТВСНIIО\'О IIj)cllapaTa KOTOI>OI'O lюдобна предыдушим, ]te ДОЛЖ]I6I отличап,ся от та­
ковых у рансе
11 pOBenel1н ых
IIсслсдова н tI ij, К
IleKoTopl'] м
нз таКJlХ ЭJlСМСНТОll диза й на
относятся: Kpl1TCp11ll IIклю'tСtlllЯ (тлжеСТI. заБОJJСI3аНIIЯ, сопутствующая паТОЛОПIЯ,
методы дllаПЮС 1'lIюr), доза 11 реЖIIМ ДОЗl lроваНIIЯ аКТIIВНОГО контр-оля, разрешенная
СОllутствующая тераПJlЯ,
KOIIC'!I!ble
ТОЧКII
11
срокн IIХ оценки, а также IIСПОЛЬ3013аЮIС
OT~!ЫBO'II1OГO псрнода для и ск лючения некоторых
nalIIICHTOB.
Ес.'!!! различия по ДlI­
заiiн у IIсследоваllllЯ НСliзбеЖIII.J IIЛJl 01111 желатеЛЫIЫ (н<шример, в CIIJlY теХНОЛОГlI­
ческо]'о J\ЛII МСДIЩJIIIСКО)"О прО!'рссса), lIеоБХQ/tIfМО paccMOTpeTI. все вытекаЮЩII(' 11З
69
этого послеДСТВIIЯ llОЗНllЮIЮЩllХ раЗЛИЧllii
cneKTllllH()rO подтверждеНllЯ
та 11 выбора границы.
4. 4 .1.2 .
Ilpll
OIlределеНlll1 11(:'IIЗ~I('НIIОСТII рстро­
lJУIIСТllIПСJlbJюс.ТJI к эффектам
JI('KapCTU('HJ!OI'O I1pCllap<J'
На длеж а щ е е "ров еде llи е u ссле д о вшшя
даже IIpll J!;JЛIfЧJl11 реТРОСШ'КТIfВIIОГО п()дтверждеНIIЯ lJУI1СТl1l1ТСJJЫIOСПI к
эффектам ЛСК,IРС"ГIIСJlНОГО препарата 11 сопостаВIt.\IОС П I Дllзаiillil нового Ilссле­
ДОllаНJlЯ с ранее ПРОllсдеННЫМII анаЛl11"l1'lеская lJУВСТВlIтеЛ1>!IOСТ(> может быть
СНllжена характером НРО8сдення Ilсслсдованнн. для обеСl1е'Н~НIIЯ I lадлежащej:i
анаЛllтическоii ЧУВСТlIlIтеЛ(>JlОСПI LlсследоваНllЯ ОIЮ ДОЛЖНО !1РОUОДIIТЬ(Я на вы­
СОКО:'>1 у РОВНС, а критеРН]J вкл lO'lен и я па 11IIСНТОВ, п рl1 мсняемое ЛС'IСllllе (за иск)] ю­
че.Нllем JlсследуеМО I'О лекаРСТllе l lllОГО препарата)
11
его анаЛllЗ lIеоБХОДllМО осу­
ществлять CXOДIIЫ~I с НССJlСДОII:ШI!Я.\lII, lIа ОСII08аllllll которых было определено
ретроспективное подтвержденне ЧУВСТВllтеЛ(>1I0СТII к ::Iффектам
JlCKapCTBelllloro
препарата, образом.
Существует множество УСЛОВIIЙ 11ровеДСlllfЯ IlсслеДОВ:!JII I Я, которые способны
СНIIЗI!ТЬ наБJlЮДilе.\lЫС раЗЛII'IIIЯ ,\lеж/l,У ::IффеКТIII.IНЫМ лекарственны.\l I1рспаратом 11
менее эффеКТIIВНЫ~1 или !!еэффективным 11 которым могут УМСIlЬШI1ТЬ анаЛJIТlI'lе­
скую ЧУВСТВIIТСJlЫIОСТl, IIсследоваНIIЯ, как то:
низкая при вержеlll!ОСТЬ к тераПI1I1:
недостато'шая реакция ЛiЩI1СНТОВ на эффекты лекарственногu п реl!арата:
ПРl1менеlН!е J1екарствеJШЫХ
препаратов
flЛl1 ДРУПIХ
методо!} JJС'IС'IIНЯ.
не отра·
женных I! протоколе, которые преllЯТСТВУIOТ деiiспНJЮ IIсслсдуемIOГО лекарственного
препарата J.lЛII.Сl1ижают стспень ПОТСIIЦl I <1ЛЫЮГО ответа на его !lрllмеНСIIИС;
па ЦlICIITbJ СКJlОННЫ к
caMOII РUНЗВОJl ы!Ому
IН>lЗДUРОnЛСIIIIЮ, не ()ставл яя возможно­
СПI лекарствеl!1I0~IУ препарату проявить СВОII терапевтические
ceoikTBa:
lIеудовлеТВОРllтеJlы!Ое нспол ьзова IIllе дна 1·IIОСТllчеСКilХ Крll териев (вкл lO'I('lIlIе
пациеllТОВ, у которых отсутствует искомос за60леваНJ1С);
предвзятая оцснка КОltечнwх точек, ОСllOванная на убеЖДСIНШ, что все naЦlICJlTbl
ГlРIIНlI,\lают потснцналы!О эфф~КТlIвныjj лскарственный препарат, напрнмер, тен'
денция Ilнтерпре.Тl1ровать результаты Ilзмерс!\ня артернаЛЫlOгодавлеНIIЯ в качестве
НОР~lаЛЫIЫХ, что потенциалыю СElJlжает раЗЛII'lIIЯ между ИССJlсдуеМW~1 лекарствсн­
ным преllаратом и контролем.
КлшНtчсскне IIсследоваТСЛll11 спонсоры IlсслеДОJJаНШI склонны прОВОД I IТh высо·
кокачсетвеJlllЫС IlсслсдоваllllЯ, IIЭЛIIЧIIС РУКОВОДСТllа по Надлсжащсй КЛIIIII!ЧССКОЙ
праКТIIКС ( Н :щнонаЛЫlhIЙ CTaltДapT Росснflской ФедеРilUИ II
ГОСТ Р
52379-2005
.Надлежашая КЛJIIшчсская HpaKTIIKa~) будет этому способствовать. Тем НС мснсе,
следует УЧIIТЫВЗТЬ. что В IICСЛСДОВЗI!IIЯХ, напраВJlСIIJlЫХ
между лекаРСТВСНIIЫ~1II
на выявлеJlllе раЗЛl1ЧIlI',
препарата~1II, существуют всскис доводы
Ilспользовать ка­
чественны!i Дllзаiiн II МIIJ1J1ЩIЗllровать IIсследоватеЛЬСКIIС ошибюl, так как ~lIЮПlе
HeдoCTaTКlI I!сследоваН l 1Л УUСЛllЧШlают веРОЯТ ! IОСТЬ не
lIal1TII
раЗl1И<шii между ле·
KapcТlleHHI.IMII препаратаМII там. I'де 01111 IIмеются. Пр!! IlpOnellellJl1I Jlлацс60-КОН­
TpOJJJIPYC;\IЫX нсслеловаНIIЙ, для обеспечеНllЯ lюз.чОЖJlОСТJI наХОЖДСНJIЯ раЗЛllЧllЙ
между эффеКТlIII!JЫ.\\ лекарственным препаратом 11 плацс60, IIРI!Лаl'астся МIIOЖССПIО
УСIIJlиi; с ц('лью IlOвыщеlШЯ ПРlIвержеllllОСТJJ If УВСЛИ'lення всроятности ТОГО. что па·
ШIСНТЫ будут рсаГllровать 11<'\ аффекты л('карствеllНОГО IIрепара-га. T~.\! 11е .\lCHCC, ВО
~IIIОПIХ случаях, I l есмотря на вескне ПРIIЧИIIЫ II Зll(iЧJ\тельны(' УСШIIIЯ для оОеС!1С­
чею!я высокого УРОВIIЯ 1!сслсдоваНIIЯ
11
:1наJIIIТl 1 чсскоl'l <IYBCTBIITe.~bHOCTII, КЛlIIII!Ч{"
скис IIССЛС1IОВ<lШIН зачастую lIе способны достоверно lIi\iiTI! раЗЛIlЧIIЯ между эффек,
ПIllНЬШ лекарствснным "репаратом 11 плацебо.
С ДругоН стороны, в IlсслсдоваНIIЯХ, II<НlраВЛСlIl l ЫХ на ШЩТВСРЖДСНllе отеУТСТВllЯ
раЗJlIIЧI1i'r опрсделеlНlоii веЛIIЧllНЫ (11C ~lеl!ьшеii эффеКТlIВIЮСТII) между ДВУ~IЯ ле-
70
к"рствеНII ы м 11 преllара1';I~!!I. 110311 икает еще ~Iell ьше п 1'11 Ч 11 11 11 рllла ГOl1'1> бол ЬШ " нстио
113 TilK'lX УСIIЛllii. чтобы обеспеЧIIТЬ Ki'l'ICCTBO IIсслеДОlJаЩIЯ. которо(' 1I0,\lO" 3 JIO бы
8ЫЯ8ЛЯТI. IIt)З\lОЖI/Щ~ Р'М.lll'IIIЯ. то ССП. об('СПСЧIIDало бы ана.1"ТI1ческую <'увсТlЩ­
телыlOСТЬ. BllдI>I О\UllБОk IIССЛt'доваНIIЯ, СНllжаЮШIIХ lIа(iЛЮl1аС,\l'>lе раЗЛlIЧ l lЯ межлу
Cp3 BHHnat',\IblMIt лек"рстнеНIIЫ~1II преларатаМI1 (напрнмср. IIl1зкая I,РLlIJСl'жеIllIOСТЬ,
КhlСОК;IЯ ре<lКl\llЯ 11;1 111I<lце60. определенные BlIllbI СОIIУТСТПУkJщсii т('рзшш, lIеlll)З-
811,1Ыlая "PYI1l1llI)OBK3 "сходов). являются предметом осо60го беспокоiicтва н ОТlIo­
щеllllllllОддержаШIЯ 3Н3ЛItТllческоi; 'IYHCTUItTC1lbI/oCTII. В ТО же орсмя IIpll 113ЛII'111I1
T8Cp.1011 YBCPCIIHOCTII, что I/OHbIl1 лскарственный ПРСl1зра1' IlРСIЮСХОД111' КОIl1'РОЛЬ.
ВО311J1кают 8ССК"е ПРIIЧltllы ]'РОООДII1'I> BbIcoKoKa'ICCTBCIIIH"(' JlССЛ(':lOна IllIЯ, чтобы С
БОЛЬШОii долеil В('РОЯТl/ОСПI IIСКЛЮ'lIlТI> rpaH]II!Y 11(' MCHbluci; ЭФФСКТIIНIIОСТ',. Сле­
.1у('т также OTM('TllТb. '!то IIСКОТОРЫ(' Bllnbl 01ll1160K IIССЛСДОiJа',IIЯ мо"ут УВСЛII'",вать
в:tрl!аНIIЮ, которая
Il}'TCM
раСШIlР('ШIЯ Д08ср"телыюго 11I1Т('РiJзла может СIIIIЗIIТЬ ве­
роятность 1I0,'lТВСРЖД('IIIIЯ Ile ~IСlIl>шеil ЭффСКТlIIJI!ОСПI. в рсзультат(' чего раЗЛIIЧIIЯ
между IlCследуемым лскаРСТВСllНЫ,\l ПР('П<lраТО.\I
11
контрол('м. IlреНЫlJ]аЮЩllе
rpallll-
цу. не будут IIСКЛЮЧС]II". В этоН С8ЯЗ" ври прОiJсдеН l ll1 IlсследоваНII"; 11(' ме"ыией эф­
фСkПI В'IOСТН IIОЯ IJЯТСЯ веСКllе основа 'IIIЯ умен ьш IlТb та КШ' IIСТОЧ 1111 к" lIарllа ЦlIII, ка к
lIеК<lчеСТПСН]lOе осущеСТllлеllllе IIЗ~l среlllli·l.
Как укаЭЫllалось pal\e~, JIЛЯ определеНIIЯ, что l , сслеДО'I<IIII1С ,1(' М('\II.шсI; эфф('к­
ТIIВ! I ОСПI "1)QIIСДС'Ю наДЛ('жащ"М образом, IIc06XOДH~1O уБСДIIТ1,СЯ, 'ITO УСЛОIJIIЯ,
которые могли
заТРУДJlIIТЬ IНМlВлеllllС раЗЛllчиii
между CIJalJllltllaCMbl~1I1 лскар­
CTIJCJ[]lblMII IIр('паратаМII, 11 УСЛОllllЯ, которые МОГЛII IIOСJlУЖIIТI. I1PII<.]IIIOi; Р:1З1l11'111"'1
~Iежду paCCM:1Tpll васм 1.] м IIСС.11сдоваllllСМ 11 Ilсследова 1111 я М 11. "а ОСIIОl)аllll1' которы х
была выбрана !' );1НIIЩI 11(' М('НЫНС(! эффСКТIIВIIОСТlI, не 80:'11111ка.11lI. В чаСТIIОСТlI, IIe·
оБХОДIIМО YCTilIlOI!IITb, ,\101'111 1 лll 01'мсчаемыt" раЗЛIIЧIIЯ между IIССЛ('ДУСМЫ~111 паЦII­
('IITaMII, сопутстuукнцеii 1'СР;НlllеН. IIР,IВСРЖСIIIIОСТЫQ к ЛС'IС I IIIЮ 11 С1'('пенью 11 Врll­
чltl13М1I В'>lхода I'з IIССЛСДОlJаllllЯ lIeraTItBllbIM 06разо:.! скаЗ;t1'I.СЯ "а аIl3ЛIIТlI'I ССJ<ОЙ
чувств"теЛЫIOСТII. Даже еС1I11 кажется, 'IТО ..1.1 ' З:1I;н 1I НР08('деIIllЯ ttсслсдоваllllЯ до­
статочно 1I0ХОЖll1lа IIСС1lСДОВ<tllllЯ, на ОСНОВ3'1I111 которых была выбрана "IЩIIIЩ3 не
lIf'lьшеil эфф('КТI18110СТlI, IIСХОДЫ, 'lа6людасмые после ПР"Мt'lIеIIIlЯ aKT'IBIIOrO KO'-I'
троля. ЯВЛЯЮЩIIССЯ ЯВ"О IIСТlIПIt'lllЫМII (наПРIIМСР. 11('061>1'11/0 высокая IIЛII IIlIзкая
зффеКТIIВIIОСТЬ u 1Н:С1lсдов аНlIII all1'1I6110TIIK3). могут свндt'ТСЛI.ствоuать о IlаЛII'11111
важных раЗЛI'ЧIli1.
4.4.2.
ч увств lI тел ыl стьb в II сслеДО R 3 111IЯ Х , lI а l l р аВЛСlIlIЫХ
lIа 1I 0дт в е р жде llll е пр е u осхо дс т ва
Проблсма аllаЛIIТII'IССJ<оii '1УВСТЩIТ('.'lЫ/ОСТlI. OC06CIIIIO ваЖllая для IIсследова]'II,.i
11(' МСIlЬШеii эффеК1'II1ИIОСТIt. ;НПУ3Лl>на для любого IIССЛСДОIШIIIIЯ. IIССllособllОГО ны1'IBIITb
раЗЛIIЧIIЯ между cpaIll1ll8at:~lbIMII ЛСКЗРСТRеIIllЫМIlIlРСllарат:t~III, 8ключая r, ла·
цеБО'КОIIТРОJlllруемые IlсследоваНJIЯ 11 IIсследоu:tIlIlЯ доза-эффект. IlаПРlIмер. ССЛII
8 IIССЛСДОllаllllllllС УJЩЛОСI> IlРОДСМОIIСТРllроиать "РСВОСХОДС1'lJilнад IIлацс60. это ЗII<1-
ЧIIТ, 'ITO л 1160 )lеЧСIIII(' окззаJlОСI, нсэффСКПI 1\11 Ы м. Лll60 IIСС1IеДОII<1" IIС С 1'а КIIМ Дllзаii­
II0~I 11 TaKItM спос060М IIРОfIСJ(СНIIЯ 11(' СI10С06НО ВЫЯВIIТЬ раЗЛIIЧIIЯ между эффеКТIIU­
IIЫМ ЛСКilРСТI!С]IIIЫ.\lIlРСllаратом 11 ПЛ<1цсбо.
ПолеЗIII.]:.! подходом для OIlellKII анаЛI I ТII"сскоi; '.УIIСТВ"Т('ЛЫIOСТlI IIССЛ('ДО 'J311I1i;
С "KTilllIIl.IM контролем 11 IIлаuс6Q'КОlIтрол"руе~IЫХ IIСС1lСД()IIЗНllii ЯRляется трехсто'
РOllllсе IIссле/t08аllll('. IIключающс(' как плац('60. так 11 <lKTII 'IIII>1"\ контроль - T3KOii
J(lIзаiiн имеет ряд "РСJlМУЩССТО. В этом IIсследоваНlI1I можно yC1'311OВlIТb ВСЛIIЧIIIIУ
эффf'kта (lIсследуемого лекарственного Ilрепзрата JЮ CP<lUIICIllIIO С П1l<ll(С60) 11 срав'
'1IITb IIсследуем ы ii лt'карСТIIСIII\ ы й 11 реllарат с аКТlIlIНЫМ КUlIтролем 11 УСЛОIl11ЯХ, когда
3113.'1I1Т1lческая
'IYIIC1'81ITC!lbI!OCTb
С П,1ацеОО (см. раздел
опредеЛСII;t путем
cp3BllellllJ.! <lKTIIBIIOrO
КОIIТРОЛЯ
".4 .2.2). ДадСt' 6удут рассмотрсны J)<IЗJlII '1 11 Ы(' 1II1ДЫ контроля.
71
4.4.2.1.
Оlllи:Оllие (C,II, fmздел
ПЛal~е60 ко,т,роль
".2.3.1)
В плацеБО-КOIIТРU)]llруемых l!Сслсд()ваНIIЯХ субъектов распределяют ПОЧТ11 всег­
да IJУТСМ ра HДO~1 J1заЦlI 11 л ибо в "РУ I1 Н У 1I СС1/едусмо го лекарствен нот 11 реиарата, л ибо
в " руппу плацсбо. Ilлацсбо ]'редстi'lВЛЯ('Т с()боi'i "пуст,,]шку., которая ТЮ Ф]IЗIIЧССКI1М
cBoi'kTuaM: цвсту, массе, вкусу 11 З,I/Iаху. ДОJlжна бып. как ~IОЖIIО 60л"ше ,roхожа на
I1ССЛСДУС.\!l)lii I1репар<lТ, 110 111)11 этом не содерЖI1Т ст. В нскоторых 11ССЛСДOlJаНJ1ЯХ
]IЗУ'Jастся (I('СКОЛЬКО I\ОЗ Ilсследуемого лекарстве'llЮГО пре парата IIЛII 11 1111:1: I1мсется
11 rlлацебо, IJ aKTJllJJJblii КОIПРОJlЬ. В TaKllX СЛУ'I<lЯХ IIIlогда проще J1СПОЛЬЗОllать ие­
сколько плаце60 ("ДD(l]ll1ая пустышка.). ЧС ~I I1ытат"ся nБССl1е'lНТI.> О/llшаконые ха­
раКТСРИСТIIКН ,'lЛЯ
'Icex
IIСПО,lL>ЗУСМ ЫХ в 11СС)]l'Д<.Шilllltll агснто!!. И СПОЛl,ЗОlI<lНl1С I1Л:l­
uсбо УСIIЛЩIЗСТСЯ П'Хlll1коii ДIlОНIlОГО О('JlСIТЛСIТJ1Я (I1Boi111011 маСКIlРОВКН), которые,
как Лр;t]НlЛО, вссгда сопровождают дру"
IlPyril. РаЗЛl1Ч11Я н 11cxo/tax ~IСЖДУ rpYll1laMII
аКТIIIIIIОГО лекарственного IIрСllарата 11 ПЛ;jце60 ЯIIЛЯЮТСЯ '\!cpoii теР:iПСВТII'IССКОГО
эффекта, IЮ31111кающего 11 услотН!ях IIССЛСДОllаНlIЯ. В рамках IIредстаllле lШОI -0 06-
щего ОПIIС31111Я ШJделяют бол"шое м ножсствu УСIН.'ШIl0 lIСflОЛЬЗУСМЫХ ДllзаiillUII: па'
раллеЛЫlыii 11Л]1 IlepeKpeCTНlJ11 (см, главу
5
lI<1СТОЯЩСГО 11ЗД<lНJlЯ "СТ3Т1 IСТIIЧССКllС
ПрlIlIШSnl.>1 провеДСlIlIЯ КЛllll l l'lССКllл ItССЛI:'ДоuаI111Й.), с ОД 11 0Н ДQзоii 11ЛII ТllтраЦIIСЙ
акт\! 8НОГО лекарстнсн IIОГО п рспарата, II('СКОЛI,К 11 М 11 доза~lIl. 1II1ЖС будет дано ОI1I1С<l­
I1lle IIССКОЛ иКlI,\1 заСЛУЖl1ваЮЩllМ особое 111111.'1<1 II11С д н за ii lIам. Слсдуст OTMCTII Tb, "то
IIС все 11сследоваНIIЯ, nКЛЮЧi'lЮЩllе I1.~<l1!c60, являются пла цс60-КОIПРОЛ l lруеМЫМII.
НаПРltмер, IIlIсслсдоuаll]1II с aKТlIU!Ebl~1 КОlIтролем с цеЛI,Ю ТТОВЫШСIНlЯ K;\ 'JCCTHa ос­
лепления можст IIСfIOЛI.>ЗОВ<lТt.ся плацебо каждого н з
cpaBlIll Hae.\lbIX лекарственных
препаратов ( .. двойная пустышка .), сго следуст рассмаТрllвать как Ilсследоваllие с
aKTIIUlIbIM контролем, а lIе плаце60-КОIlТРОЛI 1руемое. В I1лацеБО-КОНТРОЛIlРУСМОМ IIС­
с.ле.'l,ОВilНII II сраП llllваютс.ll эффекты ЛС'IСIIIIЯ [1Jlаце60 Jt nеч е IIIlJII1 ССЛС/\УСМЬШ лекар'
CTBelllJbIM
препаратом,
Следует также отмеТIПI.>. 'ПО не НС(' НЛ<l1lС60 IJOЛIIQСТL>Ю tIНСjПНЫ. Н аПРI I МСР, НС­
которые мазсв ы с (кремовыс 11 др.) ОСIIОВЫ, IIСЛQЛL>зуемые в l1сследова1l 1 111 лекаРСТВСIl­
tlIJX прспара тон ДЛЯ IlаРУЖIIОГО ПРI1.\lеIIСIIНЯ, могут оБЛ<lдать тюлеЗllt.l~11 1 cHoiicTUaMI1.
OAllaKo он 11 не Сllllжают слосо6110СТII дl l заii на J1З~IСРЯТl. TepaТТCBТl I '1eCKII fi эффект IIС­
слсдуемого лекаРСТВС 'l lIОГО препараТiI. ВОЗI JII кают ОПРСДСЛI:'IIJIЫС заТРУДI I С 'II1 $1, ССJlН
мазевая основа обладаст не6ла['О I[РJlЯТНЫ ,\1I1 :JффСКТ<аМII, В TaKllX случаях с [1ОМО'
ЩЬЮ j'РУППЫ . бсз лс"еНIIЯ. lIеоБХОДIШО нэмеРI I ТL> COBOKYflll!)(' IIЛl lЯ l lll е lIсслсдуемого
al-еIlТ;t
11
мазевой
OCllOlibl.
Миllи.АlиЗaJ~1I я систематически:r ош и бок
I1 лацсБО-КО1пролнруеМL>IС JlсслеДОВ<lIIЕI}!, U которых [I СПО1ТЬЗУЮТСЯ раНДО~111заЦJIЯ
11 осnс(]леIllIС. как праПIIЛО , МННIIМIIЗI'РУЮТ C1 1 CTCM aТl l'I CCKlle ОШ ll БКJI су61, С К 1"<I11 IIС­
следоватсnя. ОДllако такнс Ilсследоваl!IIЯ остаются УЯЗВ IIМЫМ1 1 к СIIЯТ11Ю ос_"еfI1е НIIЯ
вследствие раСПОЗII<lваНltЯ фаРМi'lКОЛОГ II 'lССК IЕ Х эффсктов ОДJюго
11 3 cpaBlllloaeMblx
агентов, 11 в ЭТIfХ случ ая х 00 ltэ6СЖ31111(' С II СТС.\tаТllческоii ОШ ll бк !! можно 11СIЮЛЬЗО­
ваТи ОСJlсплеНl l УЮ OJtCIIKY 11СХОДОВ. OIIJIC<lllt/bIi\ 110ДХОД ос06еll] 1О 311 3'1]IM IIl1срекрсст­
ных IIСС1ТСДО U3 11I1ЯХ .
Этическиt! аспекты
11 pll
исслсдооа 1111 J1 IЮНОГО лскаРСТВСIIIIО]'О IIрспарата IIрl1 состом IIItН. 11 ОТНОШСШIII
которого нет IIЗJ!l'СТI1ЫХ эффСКТIIJ!IIIoJХ ~lеТОiЮEl1Те'lеНl I Я, ЭТII"{'СКIIХ заТРУДl1еll lr ii, 06условленных cpaO ll clНleM II ОВOI'О ЛСК<lРСТIIС IIII ОГО IlpCllapaTa с I1Л'lllе60, как 'lраВlIЛО,
не ВОЗlIllкаст, Однако поп РОС ЭТII 'IНОСТJI, ПРI I СМЛ(>МОСПII1 ДOllУСТ IШ ОСТlI использова­
Н II Я IIлацебо ПОЗIIIIК<lСТ А случае, если для I1Л<lIIllI>УС,\1(1 " о к II ЗУ'I СI JIIJ() Н 11ССJJедонаИ1J1t
72
tОСТОЯllШI Р:lзработ;шы эффСКТIIRI1ые ~I('TOДЫ ЛСЧСEl"Я. В елу'.аях. когда IIмеЮЩIIССЯ
.\,стоды 1Iе'I<:IIIIЯ ПОЗВОЛЯIQТ IIзбеЖ:1ТЬ у II сслсдусмоii поrtуЛЯЦlI1I серьезного вреnа, как
то C~lepTJ, IIЛ'I "еобратимые ОСЛОЖ"С'IIIIЯ, IIСПОЛl>эопаНIIС I1ланеБО -КOIIТРОЛЯ, в IICЛО~I,
СЧllтается ,,('допуст,lМt.I~', Te~, "е менее, существуют реДКllе IIСК J'Ю ЧС"ILЯ, ШШР'lмер,
('СЛII стандаРТlJая теР311J1Я может обладать TaKoii тяжелоil ТОКСIIЧ'IOСТЬЮ. что боль­
ШIIIIСТВО IJaII.tC'[TOB от нес отказываются.
В дру,'IIХ СIIТУ3НIIЯХ, когда "ст угрозы серьезных ОСЛОЖIIСlIнii, 8 целом, <tTIt'leCKII
IIР"смлемым С'l'lТается "реД JЮЖIIТЬ lJaLLllellTaM IlрllllЯТЬ Y'laCTII(' в IIлаl1еБО-КОIIТРО­
Лllрусмом ItСС 1lедоuаllllll, даже еСЛII по ero результата~1 у IIIIХ может 80ЗIНlК'IУТЬ дllе­
комфорт (ПРlIIllIмая ВО BIIII~tall"C. что та кос 11 реДJlОЖСI'НС lIе было [IР'tllуД'IТСЛЬ"Ы~',
а lIal111CIITbI БЫЛII rlOЛIIОСТЬЮ OCBe,'l0~'1Ie~lhI об IIмеющнхся методах ЛС'IСIIIIЯ It послед­
ств"ях отсрОЧКl1 Tepall"II). IlеОtОТРЯ Ita ЗТllческую rlРllемлсмость. TaKIIC I,сследова­
III[Я могут обладать сущеСТВ('ННЫМI' rJpaKТll'lCCKItMl' IlellOCT1ITKaMII. 11;1l1p'IMep, ОТ­
срочеНlюе ку"'[рооаJlНС 60ЛIIIIЛII ДРУПIХ CIIMnTOMOII может 6ыть I [СIlРllсмлемым ДЛЯ
паЦIIСIIТОВ ttлlt Bpa'lel1, поэтому 01111 могут откаЭ1lТI,СЯ ОТ учаеТllЯ о ItсслеДО8<1юtJt. n
котором такое трсбоnаllllе Яllляется OДl'!IM 113 УСЛОВlti; его ПРОВСДС!!!IЯ, II РIIСМЛСМОСТЬ
"скоторого JlJtа'LсБО-КОIlТРОЛllруемого 11сслеДОВ1I1IIIЯ 1101101'0 лекаРСТIJСIIJЮI-О препа­
рата для субъеКТОII 11 "сследователей n рll ltаЛltчltJl эффеКТJlВlJI.tх методов лсчеНIIЯ
являстся КО~111('ТСНЦНСЙ [tССЛСДОRатсля. natL!leHT:1 . ЭКС I ,еРТI1О1- 0 COIH'Ta оргаНI , эаЦI'J1/
Нез;ltlItСIIМОГО Эl'll'lССКОГО КОМlIтета: 011;1 может ОТЛll'l аться от стран ", к CTpalle. Как
будет 1I0каЗ3110 IIIIЖС, такая 'lР I !е~,лемоеТ I, может заВIIССТ I, от особых :меМСJlТОВ lIlIзаiiltа ItССЛСДОflаllllЯ 11 ПО!1УЛЯЦlIlIнаЦllеIlТОВ (СМ. раздсл 4..1.2.1),
ЭТlIЧIIОСТI> II('K01'OPOI-O плацеБО-КОНТРОЛllруемого ItсслеД{)8<1II1IЯ может запltсеТI.
от ОЖllдаеМbJХ .КЛ IlIl'I'lеСКIIХ результатов 11 определенных обстоятельств ItCCJICllOваllllЯ. Ha[lp'IMCP, кра1'КОСРОЧ'lое плаце60-КОlIтролltрусмое tlсследование нового
ГI,II0ТСilЗIIВlIОГО средства у 1l1lЦl.eIiToB е ,1erKol1 эеССНЦllаЛЫlоir артеРJl1lльноi i f l l[lepтсltЗllеii u OTCYTI.:TBlle поражен"я органов-м 11 шенсii в цслом может С'lltтатьея I1plteMле~tЫм, то'-да как болсе Д1llIТе,1ЫЮС I1ссл("доваllllе 11111. IIсслсдоваНIIС у nаЦJlеIlТОВ.
lIаХОДЯЩIIХСЯ n болес тяжелом СОСТОЯIIIIII, таковым С'IlIтаться "е будет.
Следует ос060 rIOДЧ('РКIlУТh. '!ТО IIспользоваllllе пл;щебо 111111 КОIIТроля с отсут­
CTDlleM лечеНIIЯ не ОЗllа4ае1', что П<ЩIIСIП лишиться тераПСВТJI'lеСКО'-о сопровожде­
НIIЯ. 1111 n р"мер, в oJt06PC'III ых К ПР(JведеllllЮ О,lкоJtОГIIЧССЮIХ IIсслеДОО1l1lllНХ без ак,
ПIВНОГО лекарственнш·о IIрепарата как паиII("НТ3М IIЗ I'Pyrl1lbI ПЛЗl1ебо (ГРУJI11Ы без
ле'lСIIIIЯ), так 11 rtaЦltCIITaM IIЗ группы Ilсслеnуемого лекаРСТI!СllJЮГО "рСIl1lрЗТЗ будет
оказываться llаЛЛШIП'lIlIая помощь. ка]( то анаЛЫ-СТIIКII 11 соотвеТСТВУЮЩIIЙ уход,
Mllorlle плаuеБО-КОНТРОЛI'руемые IIсследоваНllЯ проподятся как пКЛЮ'lСlIные, KOI-да
все l1ацltс ,пы ПОЛУ'lают определенную стандартную теРЗПIIIQ IIЛН тера11 IIЮ, BhI6pall"ую врачом IIЛ I ' IIсслсдоватеЛЬСКIIМ центром (СМ. разnел <1 .4.2. t).
Польза IIлat,с60-/(онmролuруеМblХ uсследО6а//uu u lIадежносmь 6Ь160дО6
в оnределеlll/ЫХ сumуm{IIЯХ
I1сttQЛI,ЗОllllнttе пла!tсБО-КОНТРОЛllруемых IIсслсдо"а.tl,i; для 1J0дruсрждеНIIН зф­
феКТltВlIОСТl1 лскаРСТВСН l lUJ'О IIрепаР<lта ЯIIЛЯСТСЯ способом. 'IС НУЖД<lЮЩ I [МСЯ ВО
DII('ШIIIIХ (ПОЛУ'IСIIНЫХ вне "сследоваll"Я) допущен"ях 11 I1рСДI101l0ЖСIIIIЯХ. БОЛЬШIШ­
ство Уllущеllllri [1Рll I1Л<lIll'роваНIIII IIЛII прОIlСДСНlIl 1 II сслеДОВ:ШIlЯ повышает IIСРОЯТ'
IЮСТЬ НС lIaiiTII р:tЗJlН'Iнii МСЖ/IУ сраВJПlваСМЫМJt лскарственным" IIрСШlрата~ш (11
TaKIIM образом не IlOAT8CPJlIITb эффеКТlIlJносrь), а пл:щеБО-КО l lТролнру('мые I!сследо­
ван"я имсют IJСТРОСIIIIУЮ мотItR<!.ЦНЮДЛ.я высокого уровня IIХ провсдеНIIЯ. Д .. же се1l"
OCIIOBI'OI1 IIСЛI,Ю ]lсслеД01l:1'IIIЯ Яllляется cpaBHCIII[C двух aKTIIBllbIX лекаРСТВ("IIНЫХ
IJpel1i1paTOB 'IЛII OllellKa доэа -э ффt.'кr, добавлеНllе I1лацсбо стаllОВIIТСЯ UllутреllШ'М
стандартом. СI10соБСТВУЮЩIIМ llO.~У'lеlll,Ю 8Ы80ДОВ, котор,ме можно ПОЛУЧltТЬ, IIPOUOдя другltс сраВllеllJtя.
73
ПлацеБU-КПlПРОЛI'русмые Ilt·СЛСДОl.lа,шя также 06еСПСЧIIнают 1t"'IЛУЧШУЮ lIOЗ­
МОЖI,оет",
раС!IOЗllат!.
Ilсжсл;пелыыыe
ЯnЛСIIIIЯ.
oI IOCpenOn;}II!lbfe
Лl'К(J]JСТllе!IНЫМ
препарато,\[. от опосрсдоиаlllll>!Х ra~IIIM эаБОllсваНIIС.\1 IIЛII СОПУТСТВУЮlllllМl1 СОСТ()1\11111\.\1/1. Следуст, однако. OTMCTItYl •. что лрlt IIСIIОЛЬЗ0наНIIII IIХ для 1I0ДПН'РЖДl'III'Я
сопост;! IНI
MOCTlt
ДНУ Х мстодон лечен ня, lIа
Hptl.\ICP,
Д()К;lзатсл
I>CTua, 'ITO
лекарстве!!-
11ЫН прt'(1ар;,lТ IIС оБЩlДаст опредеЛСIIIII>1МI I нежелателыIым1 ЯВЛСIНIЯ,\llt путс,\[
CpaElI[CHII}\ onllllaKoBbfii частоты IЮЗНllкноuеlll,}! ЯlJле l tl,il В rpynr!iiX !lсслеДУС~lot·о
лскаРСТI.IСIIIIUJ'О IlpenapaTa 11 Ilлац('бо, n ОТ110ШСIIIIII [lлацеnО-КUIIТРОЛIIРУСМЫХ IICСЛСДОВ<lНllii BO:НI 11 ка ют тс же проблсмы аllалtlПlческой ЧУUСТlJlIтеЛl>1I0Сl'Il, 'ITO I! 01'ношеНII Jt любого IlсслеДОilа IIIIЯ ЭКIНI ваЛСНТIIОСТLI 11 не МСII ... шеii эффеКТl1 I}HO(TII (см.
раздел <1.4.1). Лля IIнтерп рста 1\1111 рсэул I>татов IIсобходltмо 311<1.1'1.0, '11'0 еел 11 ItССЛt'ду­
('Mblti лскарственныil I]Р(,I1"рат 13Ы:IВ;,IЛ lI('ж('ла т слы!Ос ЯОЛСIIII(', ТО ОНО ДО.1ЖНО было
НРОЯlillТЬСЯ. 06bf'IHO такое Ilссле/l,оваl Ш (' нключает тераПllЮ аКПIIНII>Ш КОltтролем.
которыН 1,(' !JЫЗЫО;lСТ paCCMaTpIIJ:laCMO(' нежелатеЛLo1lОе Яllлеllllе, 110 в некоторых
случаях можно заКлючит .... '!то IIССЛСIЮII(lIIl'(' обладает аmlЛl I ТII'Iсскоii 'IYBCTBIIтелыlOСП,Ю 110 ОТllошеНIIЮ к этому эффекту путе~! УСТ<lНОllдеШIЯ для КОlIкретного
Дllзаi'iна Ilсследовання "PCTPOCIICKl'l,13110ii "УНСТ13l1теЛ I, НОСТII к !lеЖСлатеЛЫIЫ~' ЯВ­
лсниям лскаРСТНС!НIОГО прспарата •.
4.4,2,2,
МодuфUКat<Шl ди з аuuо llлоце60 ко"mрол я
и КQ,м6ШЩРО8tl1lUе с друuмщ вllда"lШ КОllmроля для р е ш е llUЯ
этич ес ких 11 1l1){IКl1luч еС Кll Х во"росов и ра з uо1.ЛО С UЙ ПО выводам
Зачастую для СШIТШI ЭТI"IССКIIХ 11 ПР;IКПlчеСКlIХ оr'раIIllЧСIШi'i, НРI,СУЩIIХ Ilлаl\С60-КОIIТРОЛ I IРУС~IЫ.\1 IIССЛСll,Оll(llIIIЯМ, МОЖI1U liСl10Лl>ЗОllать МОДIJФIIЦllРUО:lllllые lI,JIЗ<lЙНЫ, которые сохраняют преllмущсства T<lIOIX IIсслсдоваНlli'i EI [IOC1']1uelllll1 ВЕНЮ-
11.011. К TO.\lY Ж(', МОЖJIОДОСТ] I 'II. nОЛ!.1I!еii 1 1 1!формаТl I ОIIОСТII плацеБО-КOIIТРОЛ IIPYCMblX
I'ССЛСДОВ<lIIIIЙ I.IКЛЮ'I('III'('М ДОЛОЛIIIIТСЛ"'НЫХ групп с р аВIIСI1I1Я, как то IIt'СКОЛl,КО ДОЗ
Ilсслсдуемого лекарственного прспарата нл!! аl\П I ВНЫН КОНТРОЛI,.
ТреХGmО]Юllllllе UGследоваIlUJ/, !lд[.щебо и (l/"mI6I1blU КОIIIll/JOЛЬ
Как указано u разделе
4.4.1. TPCXCTOPOIIIlIlC I'ССЛСДОII<,1l!ltя, "КЛЮ'lаЮЩ J t(' aKTlllJllbIii
КОIIТРОJl 1> 11 пла uебо, IlОЗООЛЯ ют оп редел IIП" яuл ЯСТСЯ
)! 11 отсутспНlС Р<l:JЛ 11'1 11 ii .\IСЖДУ
плацсбо It исследуем ым лскарствеl l l!LoI~1 I1pC[lapaTOM СlщдеТСЛl>СТВОМ I lt'эффСКПIНIIО­
СПI ПОСЛСДII('['О IIЛII неспособнос1'LoЮ J l сследоваl!"Я В I>JЯRЛЯП, ДСiiстоующсе вещсство.
CpaHlleHI,e плацебо 1, стаtlдарТlЮГО лскаРСТ8СI I НОГО ПРСllарата в T:.tKII X IIССЛ('ДОIJ:.tIl I IИХ
оБСС llсчltвает 811YTpC l ll l ee подтвсрждеН!IС IlаЛJ"IIIЯ анаЛ'IТН'lескоii ЧУВСТlIltтеЛЫIU­
CT II . С целью JЮВЫШСIIL'Я ТОЧ1!Остlt CpaBItClILli\ aKTltВlII.IX лека рстоеJIIIыx IIpl'l1<ipaTUIJ.
при TaKoi, lI('оБХQДII.\!ОСТII, грулпы. КОТОРЫМ 0 1111 lIаЗllа'lаются, можно Уllt'JlIIЧltтl> по
сраВllеtIJtю с rPYllIJoii плацебо. TilKOil ДJlзаil1l11ОЭllоляет nOBblCltтl> ПРIIСМЛСМОСТI, IIС­
СЛ(,ДОВ<lIIIIЯ для паЦ II СllТОВ IIl1с('ледоватеJJСt'i, так как шанс СllучаiilЮ I'О попадаllllЯ в
ГРУ'IПУ Гlлаце6u СIIIJжастся.
ДО1l0ЛllumеЛЫIl1lе дозы
РаllДОМl l заЦJIЯ в ['руплы с раЗЛI!Ч II ЫМII /tO;laMI I IIССЛСДУСМОГО лскаРСТВСIl 1l 01·0
преП<lрата в дополнеНlIС к I111аце60 1I0зволяет OIlCII II TI> ОТII ОШ\::Шlе доза-эффект, ' ITO
осо6еш1О полезно для обссне'JСНJlЯ оБЪt'КТII1IНОСТII реЗУЛl>татов СР,ШIIСНlIi,i в TaКlIX
IIсследоваНlIЯХ (см. МСТОДIIЧССКlIС PCKOMCI1/tilЦLIIIIIO n роведе Н l l Ю KJН"III' I ~CK II X IIССЛ('­
ДОВ3IHIII С uеЛl>Ю !lодбора дозы лекарственных I!penapaTOIJ (о разрабоl'Кt:'».
ФакmQрные i)/J.JQUI/bI
Факторные AJ1:tall1lbI IIС IЮЛl>ЗУЮТ дЛЯ IIЗУ Ч СНIIЯ эффеКТНВIIОСТL I р<lЗЛII'!tIЫХ /tuз
IIССЛСДУС~IОГО .'lCK;JpCTIJCIHlOro преl1арата как в монотсра[1II11. так и IJ кuмб tl Н<Lllltll С
74
rI
раЗ.1I1ЧШ>lМII .10:ШМII другого .1скаРСТВСНlЮI'О IIРСllарата, с KOTOPI.oI~1 IIрСДIIО.'Тагастся
ОДllQВРСМl,'llное ПРНМСНС'IIIН'. Одно такое IIССЛСДОВ311 11 С позволяет опреДСЛIIТЬ IIрll'
~eltl''''OCTb ра;IJltlчltых КQ:>.rбrllшшrl1. Их обычно IIPOUQJJ>lT ТlPI! разрабuтке IIООЫХ
гrlllOТСJlЗlIstrых лскарСТОСIIIII>tХ нреl1аратов, Щ) ошr IЩI<аззrIЫ 11 любых СlIтуаЩ I ЯХ, о
котар, .. >: I1реДIIQnагается КО~lбllllll рооаНllая тера!1 111'1. На I1 рll,\l{,р. D ОJllШМ 113 таЮI:': lIе­
(11('110831111 ii был rlQкаЗ<J,11 11('33 OIICII~lbl ii annllТlIBII ыН эффект ацспrлс аЛII ЦIIЛQ80ii КIIС­
JlОТЫ 11 сТрt:IТТОКIIJl3ЭЫ о С IIIIЖСIIIIII летаЛЫIQСТl1 lюсле I1lrфаркта Мlюкарда.
4.4.2.3.
Л л ац е6 0 - ко"ml)О.ll uру емо е вК./l ю., е lшо е u сс л ед ов Dlш е ,
э а.м ес mum е .ll ы lяя mС/)ОIШЯ
8К,1ЮЧСIllIOС IIССЛСДОR,IIfIlС -
это такое нсслеДОВ'lIIl1е 1I0Horo лекаРСТIIСllllоrо
препарата, и котором паШIСIIТЗМ, получаЮЩIIМ стаНдiiРТIlУЮ тt:раntlЮ, добаDЛЯЮТ
п.1аце60'I.:ОIIТРОЛЬ, 110:\OUIII>le IlссдеДОН<lIIIIЯ OC06CIIII0 IIОЛ('3111>!. КОI'ла IIмсется до­
ступна,., тераrlllЯ для IIредотораЩСlIIlЯ л('таЛI>IIЫХ IIСХОЛОП IIЛllllсо(iраТIIМЫХ ОСЛОЖ­
lIeHl\ii 11/111 КОI'да IIссл~допаНIIЯ не мен ьшеii эффект" UIIOCTII СО CTiillnapTIIOII Tcpiil1l1eii
11
качсстве ЗКТII8НОI'О контроля IIСВОЗМОЖНI>! IIЛ\\ IIХ рсзультаТI>I ТРУДlIO 110ДДЗЮТСЯ
1IIITepnpeTaЦlIII (см. раЗЛСJI
4.4). 01111 Тl l П l lЧlН>lllрl1 разработке
IIP0l'lIB00l1yxOJlenbIx,
ПрОТllвосудорОЖlII>lХ ep~ACTIJ J\ средсто ДJlЯ лечt'IIIIЯ cepne'llIufi I ~СДОСП!ТОЧНОСТII.
ТакоН Jlllзаiiн уместсн TOJlbKO 11 случае. еСЛ l 1 стаНД:J.ртная ТСР:J.IIIIЯ "е ЯIJJlяется "
IЮЛlюii мере эффеКТI1IJlюii (11,\\('11110 так Ч:J.СТО 11 БЫDает), 110 011 также 11МССТ "рен'
мущеСТЩl1I 11])11 Щ)СДСТ:J.влеl1ll1l доказательстп улучщеl1llЯ КЛI1!111ЧССКIIХ НСХОДОll (а
I/е ТО.lI>КО CII POCTOM" IIOATBCPiICJIClllll1 не MCI II>Uleii эффеКТIIU I IОСТН). ЭФФСКТIIUIIОСТЬ
в TaKIIX 11ССЛСДОВ31111ЯХ. разуместся, 110ДТDсрждаСТCJ.1 ТОЛI>КО для КClм611111tроnаН1юl1
Tepallllll. 3
доза для
;\I0110Tcpa111111
Ilсследуемым лскаРСТВС I ШЫМ ПРСllаратом можст
ОТЛllчаться от устаll08JIСl1lюii Ilj)ll el'o Itр"ыенеШIII в ком6111laЦIIII, В цслом, успех
)'казаllllО ГО подхода возможен ЛIIШЬ в случаях. когда 11сследуемыii ЛСКЗРСТ8еllllЫlf
преllарат \1 стандартная теР31111Я обладают раЗНЫМ ! 1 Mexall1l3M3~tJ l деiiсl'UНЯ, тсм
не MCllce. сеть 11 IIСКЛЮЧСIIIIЯ. НаllРlшер. ком611Нllроваllllая тсраПlIЯ ЛIЩ СО СПИД
фармаКОЛОI'II'lеСКII 6J1113К11MII ПРСllараТ3;\1II может оказаться ПОЛ('З lюii в СIIЛУ более
ПОЗДIIСI'О раЗDI1ТllЯ YCToii ч 1180CTII .
РаЗII0811/1,110СТЬЮ такого Дllзаi\на, которые IIIlогда дают 110леJllУЮ IIIIФОРМ3ЦIIЮ о
MOHOTepallll11 11 oc06ellll0 уместны 8 УСЛОВI1ЯХ леЧСllIIЯ XjJOIllI'lecKoro за60леВ3111lЯ,
являстся IIсследооаlШС с замеЩСllllем,
8
котором IШЦ11СНТ3М, 1l0луч аЮ Щ!I,\1 стандарт-
11)'10 тсраПllЮ н эффСКТIIВIIЫХ дозах, случаЙIIЫМ 06разо.\l ItaЭllзчают Щ'следуеМЫli
.1еКЗРС1'О('1I111>111 IlрСllзрат I1ЛII плацс60, 3 СТ3lfдаРТI1УЮ тсраrlltю IIOCTCrtellllO ОПlе­
няют, Ззтем. РУКО80ДСТНУЯСЬ зарансе устаllОНЛСlllIl>!МIt КР11ТСРIIЯМII, наблюдают за
Сl\осоБНОСТI.ю 11ССЛСДУСМОГО JlCKapCTnCJIJ/OI'O I1Р('llзратз 1/ IIлаllс60 поддсржаТI> IICXOA'
ное СUСТUЯ !lIlе субъекта. Этот П])I1С,\I IIСllOJlhзовался в lIеслеДОЩШI\}I Х 110 замеЩС IН1Ю
KOP1'llKocTepOllAOIJ у КОРТIIКОСТСjlI10ДЗЗllIIС"МЬ\Х naIIJlt.'IITOIJ, 011 I I QЗВQ/lяет l\з6ежать
II(XOA11011 отмены KOPTIIKOCTCpOJIJlOn 1I 060СТРС l ll1Я CI IMIITOM3TJIK I I U OTMblIIO'l flbli,
IН.'Р "Од , Его такжс II( П О/lьзооаЛII пр" IIз)'чеll11l1 MOllOTcpall1111 1I\)ОТ\IВОСУДОРОЖНЫМII
CpeIl(TUaMJI.
4. 4 .2. 4 .
., РаllllUи выход • • ll с оm л ожltая mсрur/llJl
СУЩI:СТlJует IIOЗМОЖIIOСТI, npClIycMoTpeTb n Дllзаiillе IIсследоuаlll1Я p:J.11Il11ii "ЫХОД
IIЗ ГРУ'Il1Ы С IlеэффСКТIIВllоii тер.нщеii. Под раllНIIМ иыходом 1I01lIlМ:J.СТСИ немеДJlСН­
ное 11СКЛЮЧСllllе су61.ектон IIЗ IIССJlедоваllJ/Я, чсii КЛIIНII'lескнii статус ухудщается
IIЛII IIC )'лучш ается до 011 редслеmюго уровня (В 011 РСДСЛСIIIII>!С СI>Оl.: 11 lIе удастся уста­
HOBIITI>
КОIIТРОЛ
1.
над аРТСРllаЛЫII>I;\1
IlaBJ1elll1CM, 'laCTOTa
судорOl'
IIP('(II>! Ш:J.СТ заДЗlIlIЫС
знаЧ('IIIJЯ, артерН3Лl>lюе даОЛСlil1е 1I0вышастся до 0I1рсдсле11l1l>!Х Зllа'IСIIIШ, частота
пр"ступов
CTeIlOKapIlI\11
прсвышаст заДйllllые ЗllаЧСIIIIЯ,
OTCYTCTBII('
к
orlpencJlCIlI!O;\IY
1o!OMCIIТY upeMCll1I lIормаЛIIЗ3Ц\111 аКПlIJlIОСТlI JIt~ЧСIЮЧIIЫХ ФСРМ('IIТОII у It;ЩIIСIlТОD с
75
•
!'emITIITO~!), у которых Iшерные IJQ:IШII<;;J.СТ явление, на nРОфllлаКТllКУ которого было
!lаllраВЛСIIО ЛСЧСIIIН,' (rН~РШ,l ii pCIl1tдlla неСТ<lбllJ1Ыlоli С ТСlIокарДIIII, б()Jlыtюii судорож­
HWi1 ПРllпаllОК, rШРОКСLIЗМ<tЛЫI3J.1 IlаджеЛУДОЧКQвая тахикардия), 111111 KOTOPhlC ПО
IШЫМ "РНЧlllrам нуждаются
IJ
Ilсотложtюii Т('Р<1ЛIIII. l-IеоБХОДIlМОСТ(' з амены теР,Н1IШ
в TaKllX случаях ста l ЮВLIТСЯ коне'lIiОН TO'IKoI1. НеоБХОдllМО праВllЛЫЮ ус.;ПНIOIНfТЬ
KPIITC])IIII, СВliдеТСЛЬСТВУЮЩltс о ДОСТI !Ж{'IIII f1 ЭЛIХ КОllеЧ llЫХ точек, а срок!! JlХ IIЗМС ­
РСI!!!Я должны гараllПlровать, ЧТО паUIIСllТЫ IIC останутся без эффекпrВIIO/'1 1'ераПIII',
когда заболеваlll!С не поддастся ле'rеШ 1Ю 11 сслсдуе ~IЫМII лекарствеШIЫ,\lН I1рспара­
Т<1.\I11. ОСIIОВfIЬШ "еудо6ством тако!'О ДlJзаНllа является (посо6носп. J J (следоваНIIЯ
прсдставить НllформаНJJЮ ТDЛI>КО о KpaTKocpO<llIoii эффеКТlIВI/ОСТlI. I [lIфОР~lаЦIIЮ о
долгосрочно]i эффеКТllВllOСТlI слос0611О l]реДСТ<lIШ'-Ь IIсслt'ДОll;JIЩС с Р'НlДО;\IIIЗIIРО­
uaHHoi,
отменоН (см. раздел
4 .4 _2_5 .
4.4.2.6).
[II{ОТОРУЮ включены эле;\lенты раннсго выхода.
О г РUlщч е Щlыii " срuод 1iРU.JIIС 1l е 1lUЯ " л о це 60
в СJlУ'lаях. когда ДЛ11телы!Ое ПРII'\\СlJеНlН~ планебо IIСIlРИСМJlСМО. кр,IТКОСРОЧllое
IIСПОJIL>зоваНl1е I'РУПI]Ы I]лацсбо 11 начале IICC JJCJtOBallllJ.l с аКТIIЩIЫ;\1 КОlIтроле;\1 может
]IOЗI1О1ll1ТЬ подтвердить lIали'tJtс анаЛIIТllческоii ЧУВСТnl lТ еЛЫЮСТlI
(K:IK .\111IIIIMYM,
IJ
ОТIIOШСIIIIII краткосрочных эффектов). Далее IIсследоваll11С lIJюдолжается без IJp'IMeнеНJlЯ плаuс60,
4 .4.2. 6.
13
РОllдо."IU З UРООUlmая оm .Jlt е 1l0
11сслеlЮВ<lНIII1 с раllДОМIIЗllроваllНОЙ ОПICiюii. субъектов. получаЮЩIIХ 11ссле­
дуем ы 1'1 лск арстпеll]J w!i n рснарат, сл уча Ii н ы ~I образом расл редел я ют 1.1 гру 11 rI у. П ро­
должающую IIрllllllмать Ilсследусмыii препар-ат. и группу пл;щебо (т.е. терапия ле­
карствеШIЫМ препаратом отменяется). Субl.ектов для такого lIсследования оБЫ'I НО
набирают IIЗ УПОРЯJtоченного открытого односторщiliе 1'Q IIССJlе/tОВ(l.IIIIЯ. Оllрсделеll~
lюii КЛJ1llrrческоi1 KOI'O\HbI (НО 06bl'IHO С предусмотреННЫ.\1 ПРОТОКОЛО.\! ОПIL>ШО'IНЫ;\I
JlepIIOAoM
для УСТ:J.НОВJI('JIIIЯ IICXOAHbl:~ ЗII:J.чсrll,i, тераПСIJ,-нческнх пt'реМСJIJIWХ), ак­
ТJ1ВIЮЙ гру"пы КОНТРОЛlrруе~юl"O IIсследоваЩIЯ
1'.'111
одной
11.'111
обе!!х ГРУПllllССЛСДО­
ваШIЯ с (l.Ю·'IВНЫМ контролем. Любые раЗlllI'IШI. 1.I0ЗНIIкаЮЩIIС .\!сжду группоii. про ­
ДОJlЖ:J.ЮЩ('Й IlpllllllMaTb aKТJ1BHыH Ilрспар<1Т. 11 группоlt, получаЮJLlсii пдаlrсбо. будет
СDJ1детеЛL>ствовать об эффектах 11сследуе~юго лекарствеllНОI'О ПРСlщраТ<I. \ [РС11Р311ДОМIIЗ:J.ЦlЮНJlыlI период лечеllllЯ ~roжет I1МСТI> любую ЩЮДОЛЖllтеЛL>НОСТL>. IЮ:;liОМУ
тако]; подход ПОЗIJОJJЯСТ YCTaIIOIlIlТl.> JJaЛIIЧНС ДОЛl'оtРО'IIIОЙ эффСКТIIВIIОСТН. когда
ДЛllтелыtOе ПРlшеНСНllе плаuс60 IIсuелесо06Р<JЗIIО.
ПРОДОЛЖJ1ТСЛL>НОСТl.o 11I,:plmna
lIа6людеШIЯ после отмены .\tQжет БЫl'Ь ФНКСIlРОЩlНlIоli. JlЛ11 могут IIСJJОЛl.ЗОllап.ся
подходы раннего fJblxona 11 времеНII до В03JН1кновеlШЯ явления (напрнмер. pCIllInHna
делреСС I !l1). Как
11 II случае с Дllз:аI"IIIО/.1 Р,Шllего I:tыхода, неоБХОДllМО уделltТl, особое
BHII;\1aHHe проuедура;\1 lIа6:JюдеJIIIЯ за паЦl1снт:амн I1 оцеНЮI IIсслеДУС~IЫХ консчных
точек, которые позволят своеВРС;\lеlllЮ выяuлять лаЦIIСНТОВ. у которых назначенное
ЛСЧСНllе окажется не эффеКТlIВIIЫМ.
Подход. ОСНОВ<lННW(lпа раНДО.\lIlЗIlРОВ:Шllоi.j oHICHe. полсзен в IIССКОЛ!.>КIIХ tllTyaUIIЯХ, Во-первых, ОН уместен Прll 11зу'rеНIII1 лекаРСТIJСНIIЫХ ПрСllаратоl.I. С'JlIтаЮЩIlХСJ.l
эффСКПIВНЫМI1 ДЛJ.l разрешеНLlЯ ЭПIIЗЮДОВ РСЦl1дJtвирующего заболевания (1IаПРII ­
мер. аНТJlдеп peCCaHTI>I). IJ та ком СЛУ'lае IIсследtJва IIlIe с отменоН фа КТII чсски является
IIсследов:аllllем ПРОПllJореUИДIIВНОН эффеКТJIIIНОСТII. ВО-ВТОРЫХ. С 1'О можно I I СЛОЛ!.>­
зоват!.> в ОТJЮШСl111J , лекарствеl111ЫХ препар<t.ТОIЗ. СНllжающнх С'I/>IПТО;\lаТIIКУ (хро­
IIII'Jеская боль , :артернаЛL>ная J·IIJн~ртеll:mя. стенокаРДLlЯ), ПРОIJСДСНJ1С ДЛ~1Тслын.:rХ
плаl(еБО-КОНТРОЛl1руе;\IЫХ JlсслеД("II!<lIШЙ с KOTOPЫ~I II заТРУДНIIТСЛI,НО: в таком случае
Jlсследован 11С ПОЗIIОЛ ~ICT YCTarlQBIITb ЛОЛ гоеро'! rr ую эффеКТ I IВ1ЮСТJ •. B-трСТblIХ. т;;а Koii
днзаl'iн особенно полезсн для определеНIIЯ ДJlJtтеЛJ.,JЮСТrt тсраЛl 1 11 (шmрнмер. ЛС'lе­
нне j3-адреIl06локатора~111 mЩJlеJlТОВ. псреJJе<;ШIIХ II н фаркт миокарда).
76
ОБЩII,\1 ПРС/I;о.IУЩССТllо;о.J ДIJзаlilIQiI с раНllОМliЗllроuаllноii
OTMCIIOIi,
,,(пользуемых
совместно с конt,:ч"оii точкоii palllH'I'O выхода, как то возо6"О13ленlН,' СIIМПТUМ;ПIIКlI.
является KOPOTKllii период ПРНМСНСlllfЯ IJлацебо. на которое нацнентыне реаr'IIРУЮТ,
TaKoii Дllзаii,l можно непОЛI.зовать для подбора дозы, !10слетOI'О, как все II:щненты
lIаЧllУТ 11pllllllMilTb ОДlIнаковую IlачаЛЫIУЮ дозу, n фазе OTMeHL>lllX МОЖIIO в случаii/юм
порядке распреДСЛ/IТЬ в груllПЫ С различным" дозаМII (и том Чllсле n ['РУШIУ плацебо),
этот llOДХОД особе/lНО rЮJlезен, ССЛ" 11 реДl10лагается. что в СIIЛУ Фар,\I<lКОДlIнам LlчеСКIIХ
Щ)ltЧН/1 IIЛII 311аЧIIтслыюii КУМУЛЯЦIIII аКТIIВНОГО агента, 06УСЛОВЛСlшоii ДЛlIIIНЬШ пе­
р"од ПО.1увывсден IIЯ "СХОД11ОГО соеДllllеНllЯ 11.'111 его aKTllНllblX ;о./еТdбоЛlПОВ. начtlЛ ы!зя
J[
ПОДlI.ержltвающая ДОЗЫ раЗЛllчаются, С,lе..lУСТ
OTMeTIITb,
что
110 OKOII'lallllll
110
ОО'КОIIТРОЛIIРУС,\lОГО фазы дозы TllТpalIlIll (см. MCTOЛIl'leCKlle peKOMellnaЦlIJI
плаце­
нрове­
ДСIIIIЮ кл ItНllчеСКIIХ IIсследованнй С цел ью подбора дозы лекарствеНIIЫХ прснаратон (в
разработке)
Дllзаiiн с рандо;о.lн;шроваН l юii
OTMCIIOii
МОЖIIО нсrlОЛ1.30R;JТI. для оценки
взаllМОС8ЯЗ1l доза - эффект. I1сслеД08аlНlе ТltтраШI1l дозы Я8ляется деЙственны;о.t СIIО­
собом устаНОВЛСНIfЯ эффеКТI181ЮСТII, но в боЛЫllllIIСТВС случаен 0110 IIОЭВОЛЯСТ тюлу­
ЧIIТЬ Ka'leCTlleHllbIe данные о взаимосвязи лоза-эффект, Фаза раllЛОМlI:mрованноii
ОТМСIШ у лаЦJlСJlТОВ
11
случаiilю;о.l порядке распределеllНI.JХ
11
группы раЗЛIIЧllЫХ доз
11
ллаllебо lIо;шоляет с I3blCOKOJ1 то'шостью JlЗУЧllТЬ взаIlМОСВЯ3l> доза-эффект. оставляя
80зможtЮСТ I, "РОВСДС/lIIЯ II сследоваНIIЯ с Дl1заi;IЮМ Т1tтpaЦIII' ДОЗ в НilчаЛЫIQi! фазе,
Пр" IIспользоваНIН[ Дllзаiiноn с раНДОМlIз нроваНIl ОН отменой важно ПОНl1мать
IIО3МОЖIIОСТI, ее осущестnлеНIIЯ 1"1 учитывать нсоБХОДIIМОСТЬ постепенного с"нже-
111111 JtOJI.. , Может оказаться, 'I ТО у пацне"1'а 130ЗЮIКЛО ПРIlIJI,lканне к деliСТНIIЮ ле­
KapCTBellllol'o прспарата, 'ITO не позволяет зареГliCтрrrрО/!;JТЬ знаЧ IIМ УЮ IIQЛЬЗУ от СГО
прrlмснеНIIЯ, 'lOотмсна может ПРИllеСПI к обострению заболевания 11 ЯlНtться пр"­
Чl!lюii необосltОВ<111110 l'О оывода о наЛНЧНlI эффеКТllUlIОСТlI, Важно также nOHIIMaTb,
чтоэффскты лскарствснного препарата, наблюдаемые в таЮIХ JIССЛС,10ваНIIЯХ, MOI'YT
оказаТЬ",1 более зна'штеЛЫIЫМlt, чем в общей популяЦlНl, так как ttсследоваllllЯ с
раНДОЩl311РОl.lанноН от;о.lеlЮi'i .. обогащаются. паЦИСlIтаМlI, отве'lающJtМII "а лекар­
CTBt'llJIbIli 11 репарат, тогда
как паЦIIСНТЫ с непереllОСltмостью IIЗ IIсслеД06аШIЯ Itсклю­
чаются. ЭТО явлеШlе возникаст
BCJ,encTBIIC
намеРСIIJЮГО ВКЛЮЧСШIЯ
D IIсследованне
субъектов. отвеТНВШllХ на лечеНIIС IIЛII ЛIЩ, завеРШllВШIIХ IlреД I"ДУЩУЮ фазу нссле­
дован"я ('!то зачастую яuляется 110казателем хорошего ответа 11 УДОDJlСТВОРJtтелыюй
лере.IIОСIlМОСТII), Для исследован" й, направленных на установление НОЗМОЖllоii про­
ДОЛЖIIТСЛI>IIОСТII лсчения.
TaKlle KpllTepll1l
ВКЛЮ'lеНIIЯ х,lрактерltзуlOТ IIсследус;о.lУЮ
ПОIlУ.1ЯЦII ю 11 обеСI1С'lltвают I,ско;о.lOС сравнсние.
4.4 .2.7.
Иllые дu заU IIЫ UСС.llедоваllUЯ
Любое Ilлац('БО-КО lrтР ОЛllруе"lOе IIсследонаНJlе С нсраll1lФlсрноii раНДОМИЗ3ILllеi't
(например,
2:1
Т'рунп лекаРСТDенного I1репарата 11 плаце60, COOTDCTCTBellllO) может
увеЛllчltть обl,бl nal ll lbIX по безопаСIIОСТII 11 быТ!, более ПРll uлекаТСЛЫIЫМ для lIaUI,е/пов
11 (IIJIIJ)
IIсследоватедеii.
4.4.2.8, Преимущества tlлацебо-коmtl(Jолuру ем ых uссл е доваllUU
ВОЗМОЖIIОGmь IIодmоерждеllUЯ эффекmuв//осmu
Как 11 друг!!с IIсслсдования прсвосходства, плаltсБО-КОIlТРОJllJруемому IIССЛСДО­
ваllJrю Прlrсуща аJlаЛIIТ II ' l сская ЧУВСТВllтелыlOСТЬ, Пр" 06Н<1ружеllllll раЗЛII'IIIН 01 111
поддаются 1IIITepnpeT3lIIIII без 06ращеНIIЯ к внеШlllIМ IIСТОЧIJJlкам.
Jlз.lIl!fJl'нuе .о6содюmIlQЙ" эффекmuвносmllll 6еЗОllаСНQсmll
Пла1LеБО-КОНТРОЛllрусмые IIсследоваlllrя
113МСрЯЮТ оБЩllii фармаКОJЮПlчеСКII
опосредованный эффект лсчеllltя. В "РОТlIвОПОЛОЖIIОСТЬ ЭТОМУ IIсследоваlJlIЯ сак·
77
тивным контролем или исследоваНIlЯ сравнения доз измеряют относительный по
отношению друг другу эффект. Плацебо-контролируемые исследования также по­
разграничить нежелательные явления, обусловленные лекарственным
препаратом от обусловленных самим заболеванием или «фоном;,. Сведения об аб­
зволяют
солютной величине эффекта являются ценными и в трехстороннем исследовании
(исследуемый лекарственный препарат, плацебо, активный контроль), даже если
основной его целью является сравнение исследуемого лекарственного препарата и
активного контроля.
Экономичность/продуктивность
Плацебо-контролируемые исследования более экономичны/продуктивны, так
как они позволяют обнаружить эффекты лекарственного препарата менее на круп­
ных выборках, чем другие исследования с конкурентным контролем.
Минимизаu,ия влияния, вызваuuоlO ожидания.АtU субъектов и исследователей
Использование плацебо в ослепленных исследованиях может снизить степень
улучшений, возникающих вследствие ожиданий субъекта или исследователя, в силу
осведомленности, что некоторые субъекты не будут получать активного агента. Это
увеличивает способность исследования обнаруживать истинные эффекты лекар­
ственного препарата.
4.4.2.9.
Недостатки nлацебо-контролируе-мых
исследований
Этические аспекты (см. раздел
4.4.2.1)
Если известно, что для предотвращения летальных исходов или необратимых ос­
ложнений у определенной популяции пациентов существуют эффективные методы
лечения; с этической точки зрения таких пациентов не следует включать в плаце­
бо-контролируемое исследование. Непосредственные условия и группы пациентов,
в отношении которых это утверждение справедливо, небесспорны. Этическая нас­
тороженность может склонять исследования к изучению пациентов с более легким
заболеванием или оценке краткосрочных конечных точек, тогда как наибольший
интерес представляют долгосрочные. Если плацебо-контролируемое исследование
является неэтичным, а исследование с активным контролем не заслуживает доверия,
изучение нового лекарственного препарата может стать непростой задачей. Напри­
мер, считается эти чески неприемлемым изучение в плацебо-контролируемом иссле­
довании тромболитического средства у пациентов с острым инфарктом миокарда.
Однако в текущих условиях затруднительно, основываясь на ретроспективных дан­
ных, достоверно установить границу не меньшей эффективности, так как появились
процедуры быстрой реваскуляризации, которые могут повлиять на оценку степени
полезности тромболитиков. В некоторых из таких случаев можно использовать ди­
зайны, описанные в разделе
4.4.2.2.
Практические вопросы: nаu,иеuты и врачи
Даже понимая, что приостановка или отсрочка лечения не нанесут ущерба, паци­
енты и (или) лечащие их врачи могут не хотеть включения пациента в группу плаце­
бо. Пациентам, которым кажется, что их состояние не улучшается, могут покидать
исследование, приписывая отсутствие эффекта тому, что они получают плацебо; это
еще больше осложняет анализ. Тем не менее, в некоторых случаях с осторожностью
можно использовать дизайн отмены, выбрав в качестве конечной точки недостаточ­
ную эффективность. Несмотря на то, что такое исследование является источником
определенных сведений об эффективности лекарственного препарата, такая инфор-
78
~lаЦlIЯ явля('т(я MCII('e ТОЧНОI', чем данны(' о КЛIII111'IССКОМ СОС1'ОЯНII]1 субl.('ктuв, по­
JlУЧ3ЮЩ11Х на.lна'IСШ!ОС
fI УСJlОDltях IIССЛСIlО8<!1ШЯ ЛСЧСIIJlС.
Обобщае.IIOl т!> реЗ!l.'lыnаmов исследования
в некоторых СЛУ'Iаях УТllерждается, ЧТ(J любос КОНТРОЛl1руемое IIССЛ(,ДОl!аНl1е, а
8 особеlllЮСТII ПЛ'lllс60-КОНТРОЛllрусмое, 11рсдставляет собоii IIСК УССТНI.' IШ УЮ среду,
<1 {'I'O I>еЗУЛhтаты ОТЛllчаются от IICTlIlIHOii эффеКТIIВIIОСТII . pea,1hIl01·(} Мl1ра •. ЕСЛII
IIСС.1едуемая IIОПУ_1ЯЩIЯ IIлацсБО-КОНТРОЛllруеМОI'О IIССЛСДОВ3ШIЯ I!СЛС/lСТВI1С :;ITI1'le·
CKIIX 11.1" IIраКТlIЧССКllХ oc06CIIIIOCTCii является IlереllрезснтаТIIВlюil. могут ПОЗIIIIК'
"уть СОМII{'IШЯ ОТНОСllТеnыю обо6щаС~ЮСТII РСЗУЛ1>татов Jl сслсдова llllЯ . Н;I.IIРlIмер,
naUIICIIТbl с тяже.1ЫМII формами заболевания могут быть IIСКЛЮЧСIIЫ II.J Ilлацсбо,кон­
IlсслеДОВз'III1Я IIРОТОКОЛОМ. 11сследователем IIЛI1 по J)ОЛt' l1attlICIITa.
TPOJlIlP~'CMOro
13 II{'КОТlфl>lХ СnУЧ<lЯХ тол!>ко ОI'раШIЧСIIШIЯ
ПОПУЛЯЦIIЯ паНIIСIIТОIIII.1'1 lIеМIЮI' lIе цен­
тры могут соглаС I!Т!>СЯ учаСТRоваТl> в IIсслсдоваllllll. Ile н :шеСТ IIО , u какоН CTellClll1 ЭТII
оБСТ(JЯТ{'JI ьства огра 1111 '111 ва ют обо6щае~IOСТ!> резул !>татов С IIраКТlI ческоi, точ КII зре·
НIIЯ (В IIРОТIIВОВСС теОРСТIIЧССКOII).
ОтСУlI/ствис сра(J/шmСJ/ЫIOU U/lформацuи
IlлацсБО'КОIIТРОЛIIРУСМЫС IIссnеДОllаtlllЯ. npOBonll,\1ble без включе1111~1 aKTJlllllOl'O
КОIIТРОЛЯ. 111.' дают I IOЛСЗ l lOli 1II I фОР~Iэ.II" 11 о сраВlI l lтеЛЫlOii эффеКТIIDltOСТII, СllедеllllЯ
О KOTOpoil во МНОПIХ слу',аях наЖ lI l>Il1 нсоБХОДllМЫ. ДОСТОВСРIЮ се ПО JIУ'!lIТI>. сраОIlI1вая IIССЛ СДО llаlНlЯ между собоli.IIСIIОЗМОЖIIО. так как УСЛОIIIIЯ cpalllHlIIaCMbIX "сслсдо-
8allllii MOl'yT С IIЛЫIО раЗЛII'l аться.
4 .4.2, 10. napU./l./le./l bIlblll
конmро./l Ь с от сут С Щ(Jll е,М ./I е ч е JlUЯ
(см . ра з де./l
4.2.3,2)
Раll ДОМIIЗ ltРОllаllllые КОIl1'РОЛllруе~lые IIсследоваНIIЯ с
OTCyTCTBllCM лечен']Я по
CBOIIM свшlст вам, IIреll;\lуществам 11 недостаткам в целом СХОЖ" с tlm1llс60-КОНТРО­
Лllруе МЫМl1l1сследоваllllЯМII. Тем IIС менсе. 11 отл11 Чllе от послеДНIIХ в III1Х IIСВОЗМОЖ110 IЮЛIIОСТЬЮ осущеСТ811ТЬ ОС.'IеплеJlIIС, что можст ПОIlЛIIЯТ!> 11<1 cBoiicTBa " ссдедона­
IIIIЯ, I.Iк.' КJчая ynepACa lllle суБЪСКТОII, ведеlll.е /13\1111.'111'08 11 lIec злемеllТЫ lIабл IOдеllllЯ
(см. раЗД{'JI 4.2.2). TaKoil Дllзаiill у местен ВО всех СlJучаях, когда можно "POBCCTII
П.'lацеБО-IiОIlТРОЛllруемое IIсслеД08аНIIt', 11{) ослеl1леllllе невозможно IIЛII lIецслесо·
061),1ЗIIO. 11 рll IIСIIОЛ !>ЗОJlа 111111 ~TOГO ДIIЗ<lij 113 желатеn ыl,' чтобl>l та Klle lIаЖllые реше­
IШЯ. как НКJ1ючеll!tс субъектов. IIзмеРСНllе КОIIСЧIIЫХ точек 11 IIзмеll{'lIl1е в BeAe11l1ll
паНllентов, ПР"llllмаЛ1lСЬ ослеllлеllНI>lМ исследователем. РеШСIIIIЯ, ВЛIIЯЮЩllе 11<1
аШIЛll3 .13HII!>IX, как то выбор l1аЦllеllТОН. 1I0длежаЩIIХ анаЛIlЗУ, также ДОЛЖ II Ы 111Ш'
IIЮI<lТЬСЯ mJ1ЩМ, не IIМСЮЩIIМ доступа к плану раНДОМ l lзаЦ I III. Более подробllО см.
гла8У
6 настоящего
нздаНIIЯ .СтаТIIСТllчеСКllе ПРIIНЦНПЫ "РООСДСIIIIЯ КЛlШllческ н х
нсслеДОIШlI1I Н •.
4.4,2 .11.
пара./l./lе./l ыluu KOlllnPO./lb до з а -э ффект
(см . разде./l 4,2.3.3)
Оn/lса/те
В HCCJl('AOOallllll доза-эффект субъекты n случаilllОМ порядке ра,нредсляются
одое 1IЛ11 60Jle(> груlШЫ раЭЛllЧIIЫХ доз, а также в группу IIлаце60 ILЛН бсз TaKoooii.
IIССЛСДОllilllllЯ доза-эффект IIр080ДЯТ с I(ел!>ю УСТ<!1I0IlлеIlIIЯ ВЗ<lIlМОСОЯЗН ",ежду
доэоii 11 JффеКТIIВIIОСТI>Ю " нежеJl<lтеЛЫIЫМ11 ЯВЛСНJIЯМII 11 (IIЛII) для LtодтвеjJЖДС­
III1Я ЭффСК1'lllIltОСТII. Первое рассматр"вается в ~le1'OIll1'H:'CK IIX РСКО"'СllдаIlIlЯХ 110
проведt'tllIЮ I\ЛlIIIII'IеСКIIХ I1сслсдоваllllil с цслью подбора дозы лекаРСТ8еllllЫХ пре­
парато" (11 Р<l1ра60тке), IIpOBeJlelll1e TaKllx IICC.1cnooallllii для lюдт"срждеllllЯ эф-
79
фективности
-
преДIl"ет настоящих методических рекомендаций. Подтверждением
эффективности могут служить значительные различия при парных сравнениях
между группа1llИ с различными дозами или между группами с различными дозами,
с одной стороны, и с плаце ба, с другой, а также ярко выраженная положительная
тенденция, отмечаемая при увеличении дозы, даже если при парных сравнениях
значительных отличий не наблюдается. В последнем случае могут понадобиться
дополнительные исслсдования для подтверждения эффективности низких доз.
Как указано в главе
6 настоящего
издания «Статистические принципы проведения
клинических исследований>-), подход к анализу первичной эффективности необхо­
димо оговорить заранее.
В отношении исследования, в которых сравниваемые группы различаются по
режиму дозирования, справедливы те же положения, что для исследований доза­
эффект. В силу того, что использование исследований с контролем по режиму для
подтверждения эффективности
-
явление нечастое, ниже рассматриваются только
исследования доза-эффект.
Существует несколько преимуществ включения группы плацебо (нулевая доза) в
исследование доза-эффект. Во-первых, это позволяет избежать неинтерпретируемо­
сти результатов исследования в силу того, что все дозы оказывают сходное действие,
что не позволяет оценить, являются ли все дозы одинаково эффективными или оди­
наково неэффективными. Во-вторых, группа плацебо позволяет оценить общий фар­
макалогически опосредованный эффект лечения, хотя оценка может быть не очень
точной вследствие небольшага размера групп. В-третьих, из-за того, что различия
между лекарственным препаратом и плацебо более выражены, чем между различны­
ми дозами лекарственного препарата, использование плацебо позволяет снизить раз­
мер выборюi. Размер групп с различными дозаllIИ может быть неодинаКОВЫllI, напри­
мер, большие выборки можпо использовать для более точного определения эффекта
меньших доз или для повышения мощности исследования для точного подтвержде­
ния эффекта предполагаемой оптимальной дозы. Исследования доза-эффект могут
включать одну или более доз активного контроля. Для распределения субъектов по
группа~1 с различными дозами допускается использовать дизайны с рандомизиро­
ванной отменой.
МИlIимизация систематических ошибок
Если исследоваНIIе доза-эффект ослепленное, то оно, подобно другим рандоми­
зированным и ослепленным исследованиям, способно минимизировать субъектив­
ность субъекта и исследователя. Если лекарственный препарат обладает фармако­
логическими свойствами, способными снять ослепление с некоторых пациентов или
исследователей, в исследованиях доза-эффект проще сохрапить ослспление, чем в
плацебо-контролируемых. Для маскировки лекарственных препаратuв может по­
требоваться множество пустышек или обеспечение одинакового внешнего вида всем
дозам.
Этические аспекты
Этические и практические аспекты исследований доза-эффект подобны плаце­
ба-контролируемым. При наличии эффективных методов предотвращения леталь­
ных исходов или необратимых осложнений преднамеренное включение пациентов
в группы с субэффективными доза1llИ, подобно назначению плацеба, является неэ­
тичным. Если терапия направлена на лечение менее серьезных состояний или ток­
сичность лекарственного препарата сопоставима с его пользой, проведение иссле­
дования доза-эффект с потенциально менее эффективными и менее токсичными
дозами или плацебо может быть приемлемым как для пациентов, так и для иссле­
дователей.
80
Польза uсслеrJовmшu доза-эффект
u uпдеЖllосmь выводов в 01JределеllllЫХ
сumу(щuях
Слепые Ilсследования доза-эффект. в llеJЮ~I, IljЩГОДIIЫ для устаfюuлеНJlЯ эффек­
ТlIШЮСПI IIбеЗОП<lСllОСТI1 в ТСХ же СI!Т)'ilI1l1ЯХ. что 11 плаце60-контролируемые нссле­
доваНIIЯ. 1I облаД:J.ЮТСОПОСТillllоюii с 1НШИ н;!дСЖ 'iQС Т ЬЮ (см . раздел 4.4.2.1).
4.4,2.12.
Модификации дuзаUllа и ко.мБUlluроваllие с apYZUMU видами
контроля для решеllUЯ этических и nрактиче ск их вопросов
и раЗ1/02ласиu по выв одам
Разновндности МОДllфикаЦI!И плацсбо,контрол нруемых исследован,!I!. направ'
ЛСIIНЫХ
Ila
решеНllе ЭТII чеСКIIХ
11
пра КПlЧССКlI х воп росоп
11
с"ятl1 Я раЗllоглаСII й по вы·
вода~l. по СУПI. ПРШlеНIШЫ I! к IIсс л сдоваНLIЯМ доза-эффект (см. разде л 4.4.2.]).
4.4.2.13.
Преимущества ис следов а1/иu доза-эффект
ЭКOI/О,\fUЧ lIосm 1>/11 родукm u в "ост ь
]]есмотря на то что Срсlllненнс BblCOKO,i. полностью эффеКП1IНЮЙ дозы с плацсбо
является ~!аКСII~lально лсiiствеШ-ll.>IМ спосоБО~1 устаllОllления эффеКТI[]J[[ОСТLt, такой
д,!заiiн "'ожет СЛУЖ 1 IП, ПРI1ЧliНОЙ fIСПР'It.'млемоii ТОКСIIЧНОСТИ и
IIC
ПРОЛНll<l.ТЬ свет на
ОТНОШСIIне доза-эффект. Е сли отношеНLlе доза-эффект монотонное. IlсслсдоваЮIС
доза - эффект с ВЫСОКОII надежностью ПОЗlюляет ВЫЯВISТI.> наЛLlч]!е эффекп!Вности.
110 OflO также представляет САедеНllЯ об отношеН lll1 доза-эф фе кт. ЕСЛII ОППI;>lаЛЫt<tЯ
доза не IIЗВ{'СТII<t, считается более целесообраЗ!lLI.\I IIзучение Д ll а ll азона доз, чем вы­
бор одноii дозы. которая .\lожет оказаться су60rтТИ.\JаЛЫIOII нли nызыnать lIеприемле­
мые liсжелатеЛЫlые явлеНI IЯ .
ВОЗ.4!QЖllые этические "реu,\/ущеСIll8П
В некоторых случаях, особенно в тех, в которых может ПРОЯ ВllТься дозозаАII­
с"мая эффективност ь ~IЛII требующая lII11I.\lаШIЯ дозозаВIIснмая ТОКСI1Ч~IOСТЬ, IIС­
следоваllllС лоза-эффект МОЖСТ ОК;lзаТI,СЯ способным выявлять таКl1е раЗJШЧШI и
оставап,ся Прl1 этом ЭПI'lеСКII
11
прак ти чсски ПР'lсмлемы м лаже в тех случаях,
KOI'na
плацебо-контролируемое tlсследоваllllе не CllOc06110 удовлетворять указанным тре­
бован"ям. Это объясняется тем, что naLllteHTbI 11 IIсследователи ОХОТlIеесоглашаются
на меНЫllУЮ эффеКПlDlЮСТЬ II обмен H<t большую безопасность.
4.4.2.14.
Недостатки исследовшшu доза -э ффеюn
ПОТСНЦLI3Лl>lюii нроблемоii, о котороО необходимо 110,\lIIIITb. является то. ЧТU
ПОЗLIПl8ная тенденция доза-эффект (выокаяя корреляц ия между дозо i·!
11
исходом,
опредеЛЯЮЩIIМ эффеКТIlВНОСТЬ), без ~lножеСТlJеl!!!ЫХ rlapHblx сравнений . .\lOжет пыя­
ВНТЬ эффеКТНПНОСТI. (СМ. раздел 4.4.2.11), 110 JlocTonepl1O не укажет, кзк н е дозы (ПОМLI­
МО Ilаllвысшеii) также являются эффеКТ!IВ!JЫМ~I. Разумеется, в нсследоваllНИ С одно""!
дозоii UОЗНlIкаетта же пробле.\lа fI отношеНИII более НИЗКИХ доз. НО он п р" этом не дает
IIllK<lKOii IllIформаЩНI об ЭТI IХ дозах.
Слсдует также УЧL!тываl'l.>, что зачастую в нсследовашJИ доза-эффект раЗJlL1'111Я
межлу дозами не выяuляются. Если В "сследование не пключена ,'pYlllla пл ацебо. та­
KOl1
"сход С'lllтается НСlIнформ а ТIIВIIЫ.\!,
Есл II,-ерапеВТll ческиii диапазон вовсе Ilе IIЗllестен, дllзаiiн .\lожет оказат ься неэ ф '
феКТIIВIIЫМ, так как БОЛi>lIllIJlСТ ВУ паЦIIСН ТОв ~IOГYT быть н азначены суб- или СУ'lра'
терапеВТI!ческие дозы.
П о сраВН{'Ш1Ю с плацеБО-КО II ТРОЛl!руе М I.>'М~1 диза йн аМ II титрацни доз ДLlзаllНbI
дuза-эффект MOI'YT быть Mel!Ce эффеКТI I lJJ!Ы 11 способност и обнаРУЖllвать эффекты
лекарствеlllЮГО Ilрепарата. но IJ БОЛЫ(J!1I1C1·ве случаев 01111 представляют более каче-
81
ственные данные о зависимости 7J:оза-эффект (см. главу
6 настоящего издания
«Ста­
тистические ПРИНЦIlПЫ прове7J:ения клинических исследований",).
4.4.2.15.
Активный контроль (СМ. раздел
4.2.3.4)
Описание
В исследовании с активным (положительны~!) контролем исследуемый лекар­
ственный препарат сравнивают с лекарственным препаратом с доказанной эффек­
тивностыо (стандартом). Такие исследования обычно являются ДВОЙIlЫМИ слепыми
раНДОМИЗИРОlЗаннымн. Ключевая сторона дизайна
-
направлено ли исследование
на выявление различий между двумя лекарственными препаратами или на под­
тверждение не меньшей эффективности или эквивалентности. Если исследование
направлено на подтвеРЖ7J:ение эффективности путем подтверждения не меньшей
эффективности исследуемого лекарственного препарата по сравнению со стандар­
том, необходимо учитывать вопросы аналитической чувствительности, описаНIIые в
разделе
4.4.
Для исследований не меньшей эффективности и эквивалентности необ­
ходимо в отношении активного контроля заранее подтвердить эффективность дозы
и применимость его в условиях планируемого исследования (см. главе
6 настоящего
издания ~Статистические принципы проведения клинических исследований»). Это
обычно означает, что лекарственный препарат сравнения должен быть зарегистри­
рован по тому же показанию к применению и с тем же режимом дозирования, кото­
рые планируются в исследовании, на территории Российской Федерации. С другой
стороны, исследования превосходства, результаты которого благоприятствуют ис­
следуемому леf\:арственному препарату, с легкостью поддаются интерпретации в ка­
честве подтверждения эффективпости, даже если доза активного контроля слишком
низкая или он представляет неопределенпую пользу (но при этом он не должен на­
носить вред). Однако такие результаты (исследование превосходства исследуемого
лекарственного препарата над контролем) принимаются в качестве истинных иссле­
дований превосходства исследуемого лекарственного препарата над контролем толь­
ко при условии, что активный контроль при меняется у надлежащей группы пациен­
тов в разрешенных дозах по одобренному режиму дозирования (раздел
4.3.3).
Если
превосходство исследуемого лекарственного препарата не доказано, ненадлежащее
применение активного контроля делает непригодным рассмотрение исследования в
качестве исследования не меньшей эффективности, так как для последнего необхо­
димо подтвердить его аналитическую чувствительность (см. раздел
4.4.2).
Минимизация систематических ошибок
Рандомизированные ослепленные исследования с активным контролем в целом
минимизируют субъективность субъекта и исследователя, но все же необходимо со­
хранять бдительность. В исслеДОВqНИЯХ не меньшей эффективности и исследователь,
и субъект знают, что все субъекты принимают активные лекарственные препараты,
им неизвестна только схема распределения. Это может способствовать тенденции от­
несения пограничных случаев при их частичной субъективной оценке к успешным,
например, в исследовании антидепрессантов может наблюдаться меньше различий
между сравниваемыми препаратами, а возникающая вследствие этого более высокая
вероятность подтверждения не меньшей эффективности не будет служить доказа­
тельством эффективности исследуемого лекарственного препарата.
Этические аспекты
В силу того, что все субъекты исследования получают лечение активными лекар­
ственными препаратами, 110 сравпению с плацебо-контролируемыми исследования с
активным контролеl\! вызывают меньше этических И практических затруднений. Тем
82
11(' Melle~, сл('дует Y"IITI.II!<I.Tb, 'ITO субы:,кты, /10ЛУЧ31О1ll1 1 С ле'!СIlне 110111,1:'1 JICl<apCTUellным IIp~r!ilpaTO~I. lIе lюлучают СТ3НДi1РТНУIO тсра1111Ю (:шаЛО!'II'I!IО ]'РУПГIС !lлац(60),
а также сам IlсслеIlУС~lыi'l лскарствеllны ii nрепарат ~10ЖСТ оказать lIе:JффСКТI!Ш!l>I~!
tt.~11 TOKCJI'IHbI~l. Это особеllНО ваЖIIО, ССЛII тсрапия ЗКТlIВlIЫМ КОНТРОЛС~I улучшает
ПЫЖllllаС~IOСТ1> 11Л11 СНllжает частоту В03Н11К1lОвеIlНЯ IIсобраТ I IМЫХ ОС.llОЖllе1llIЙ, то
есть тех СОСТОЯllllii. nРII которых ПРJl~IС}{СIНIС плацсбо 11.1111 Дllзаi;ва с ОТСУТСТВII('М
МЧ('IIJlЯ ЯВ!lЯЛОСЬ бы lIеllРllсмлемым. Ilоэтому неоБХОДIIМО IlредстаUIIТI. IlаДСЖllЫС
060СIIОИ31111f! UОЗМU'ЖIIОСТlI I I ЗУ'IСII I IЯ Ilсследуемого лскарствеllllOl'О IlРСllарата. ЕСЛII
отсутствует твеРllая
уnереllllOСТЬ. что от IIсследуемоrо лекарствсшlOl'O IlреП<1рата
)IOЖIIО ОЖl1!tзть не меllьщсii
110
сраВllеНIIЮ СО CTallДapTlloii тераl1l1СЙ аКТlННЮСТlt. в
заВllСIIМОСТII от УСЛОВllii следует рассмотреть UОЗ~IOЖIIОСТЬ про u едеll11Я ВКЛЮЧ('lllIоrо
IlсслсдоваНllЯ
(4.4.2.3).
Польза иссnедооо//ий с (l/(тUБIlЫ,1I /(о//тролем u l/адеЖl/ость fJЫбодОб
в оnреде.ле/f/lbiХ сиmуаци ЯХ
Ес.l11111)(~II~lущестuа IlCследуеМОI'О лекаРСТВС II IIОI'О JlpCl1apaTa n ревы шают та ковыс
а"ТllllllOГО КОIIТРОЛЯ, "ак 1111 ОТНОILlСII II И любого исслсдоваН l lЯ П Р С lI осходства. эффск­
ТIш!!ость С'l l lтаCl'СЯ доказанной (пр!! уС Л ОВ J111 бсзопаСIIОС Тl I аКТ II IЩОГО контроля).
Пр!! 1!сtIOJIJ.ЗОВ(lНI!II IIССЛ('ДОВ'II ШЙ С аКТJlВНЫМ контроле м для llO.'1Т Il СРЖДt'1II1J.1 эф­
фСКТ1lВJlОСТI1 HYTe~ 1 обоснован !! я II C меНI>шеi'r эффеКТlI lН lOСТ II 1I0ЗJII1кает ряд вопро­
сов к 3l1аЛI1Тl1ческоi1 ЧУВСТШIТСЛЫIOСПI,
paCC:'IQ1'pCII II l>JX u
разделс
1.7, ]] plllla.lll1'1I11 1
311аЛIПIIчсскоii ЧУJJСТU11ТСJlЫЮСТI1 1 IсследоваН I IЯ с аКТllВIIЫМ КОIIТРОЛС~I допускается
I"ПОЛI>ЗОU<11'1> для
OI(CIII(II
сраЩIIlтеЛЫlOl1 эффеКТl I В1ЮСТI I .
Модuфu/(m~uu дuзаiша u ком6Иllирова l/ ие с друшм u видtl.lfllКОIIIII/JOЛЯ для реше//и 11
этuческих и пра/(тически.!: вопросов и раЗ//ОlJIOСИЙ 1/0 БыJодамM
Как указано paJICC (раздел
4.4 .2.2), в IIсследоваlll1Я caKTHВllblM КО I IТРОЛСМ допуска­
ется включать ГРУIlIIЫ !lлацсбо, J'РУППЫ раЗЛIIЧНЫХ доз Ilсследусмого лекарствеНllO l'О
препарата
11 ,111
aKТlIBllOrO контроля. СраВНIПСЛЬНЫС Ilсслсдоваll ll Я доза -эффект, в
которых I1зу"аются ра3Лl1Чllыедозы как 11сследуе~10голскаРСТIIС II II01'0 препарата, так
11 aKTI\8110rO
КОIIТРОЛЯ, ТlIПI\Ч"Ы аля аll3.льгетI1КОВ. Доза ilKТlIB l lOfO КОIIТРОЛЯ может
быть как зараllес устаIlОВЛСIllIOii., так 11 поаБJ1 раться в ходе IIсследова IIIIЯ (ТlIтра ЦIIЯ);
ДОIIускаются оба Дllзаii lIа l"следоuаIlJIЯ: IJзраллеЛЫI ый 11 11срекреСТI1 ы i'i. для обеспс­
ЧСI1I1Я ана,1I1ТII'IССКОЙ чувствителыlст1I в КОllце IIсследооаl1l1Я не МСllьшей эффск­
ТIIВJlОСПI ~IOЖIIO Ilредусмотрсп. фазу плаце60-КОIlТ РОЛ ll русмоii раllДОМllЗllрооаНllOii
отмсны (c~\. ра.здел
разд('л
4.4.2.5).
4.4.2.6)
I I ЯII KOPOTKll i i /1СрIIОД сраВНС Н IIЯ с IIлацсБО!l начале (C~ I .
ИсслсдоваllИЯ n р свосходс.Т В <1 с aKT11811 1.1 1'.1 контролем в Оllределеllll ЫХ
ГРУl1l1Зх паЩIСllТОВ (mщнс н тов. не ОТВС'JaЮЩИХ на ДРУГlIС
JJ IIII,J.I
JJС' I СIIШI ШIII акТlШ­
IIЫН КОIIТРОЛ 1.) MOJ-YT быть очеllЬ 110леЗII ы 11 обы'! 110 ле'-ко 11 0ддаются ItIlTep!l peTaUII I!,
однако рсзультат ы MOI'Y1' б ыт ь необ06щаеМЫ МI I .
4.4.2.16.
Лреu.мущесmво uсс.ле.довUIlUЙ с ак"швllыM КOIШlро.лем
Эmllче(~/(uе и II/Ю/(II/U'lССЮU! nр е UАlущестQ,'1
!1ССЛСДОU<1I1IIЯ с aKТlllJ11blM контроле~1. lI езаВIIСIIМО от IIX цеЛ II (ПОДТЩ:РЖДСIllIС lIе
MCIIb!I]cii эффСКПIВIIОСП[, ЭКВ lI в а лсн т нос.ТII I1 Я II IlреВО СХОДСПI<1), у м е ll Ыllают Э1'II'IС'
C"lle заТРУДIIСIIIIЯ. 11031\ II каЮЩIIС n С8ЯЗ I I I l еП03~IOЖIЮСП.ю 11])lJМСIIЯТЬ лска Р СТВС I !IIЫС
lIJ>спараты с доказаНllоji 110.11 1.3011. ОЮI такжс УЧlIтывают БСС lюкоiiство паЦНСlIта 11
врача. вызванно(' неIlОЗМОЖНОСТl.Ю пр!\менен"я до"аза н но й эффСКТIIОllоii тсрашш.
lIабор lIattlI('JITUU 11 одоБРС Н J1е со стороны ЭСОj ll ЭК ~ЮI'УТ п р от('кать быстрее: по­
является 1I0З~IOЖНОСТЬ IIр080ДIIТЬ более крупные исслсдования. BI.lxo}], субъектов IIЗ
IIсследоuаll JIJ.I ВСЛСДСТВIIС l1е:JффеКТII BIIOCTII .\10Жет отм счаться реже.
83
Содержание инфОРJ,fдции
Если превосходство над активным контролем установлено, исследования с ак­
тивным контролем легко поддаются интерпретации как подтверждающие эффек­
тивность. Дизайн с активным контролем более удобен и приемлем для проведения
крупных исследований, иногда являющихся необходимым этапом разработки; такие
исследования являются источником более подробной информации по безопасности.
При правильном подборе дизайна, исследования с активным контролем подходят
для установления относительной эффективности.
4.4.2.17.
Недостатки исследований с активным контролем
Содержание информации
Вопросы аналитической чувствительности и способности исследований не мень­
шей эффективности и эквивалентности подтверждать эффективность рассмотрены
в разделе
4.4.
Даже если обеспечена аналитическая чувствительность, и исследо­
вание позволяет установить эффективность, оно не способно определить величину
эффекта, а количественная оценка безопасности поддается более сложному расчету.
Большие простые исследования
Для достоверного определения предела, который не превышал бы минималь­
ную величину эффекта активного контроля, которая, как ожидается, достоверно
наблюдалась бы, границу не меньшей эффективности, подлежащую исключению,
как правило, выбирают консервативно. В ДОIIолнение к этому, обычно из-за желания
исключить потерю более чем определенной доли эффекта активного контроля (см.
раздел
4.4.1),
устанавливают еще меньшую границу не меньшей эффективности. Та­
кой выбор границы считается консервативным и требует проведения исследования
на большой выборке. В исследовании превосходства с активным контролем ожидае­
мая разница между двумя лекарственными препаратами всегда меньшей ожидаемой
разницы между исследуемым лекарственным препаратом и плацебо, что также при­
водит к увеличению размера выборки.
4.4.2.18. Внешний контроль
(включая исторический, см. раздел
4.2.3.5)
Описание
При внешне контролируемом исследовании контрольная группа пациентов не
является частью рандомизированного исследования исследуемого лекарственного
препарата, Т.е. оно не является параллельно контролируемым. Таким образом, кон­
трольная группа формируется не из той же популяции, что и исследуемая. Контроль­
ной группой обычно служит хорошо описанная популяция пациентов, подвергнутая
наблюдению ранее (исторический контроль), но такой группой может являться по­
пуляция пациентов из другого центра или даже группа из того же центра, за которой
наблюдение введется параллельно, но она при этом не является частью исследова­
ния. Исследования превосходства (например, сравнение с группой, не получавшей
лечения) и исследования не меньшей эффективности могут быть внешне контроли­
руемыми. В некоторых случаях на основании предыдущего большого опыта наблю­
дения в силу сходства с группой лечения в качестве контрольной группы выбирают
отдельных пациентов; иногда предпринимаются попытки их точного сопоставления
с пациентами из исследуемой группы.
В так называемых исследованиях с исходным контролем состояние пациента
сравнивают с наблюдавшимся ранее. Несмотря на то что такие исследования ино­
гда называют -«пациент как собственный контроль», это в действительности не вну-
84
rpcllllrrH KOrrTpO!lI,. Скоре(.', IrзмснеrlllЯ rrСХОДIЮГО состоянrfЯ c paOllfr оаются с Oll(.'IIKOI"I
I1реДIJола1"ае.\lоr·о состояrrlfЯ IrацrrСIIта в ОТСУТСТIJНС IrРIIМСIIСllrlЯ IlсслсдуеМОt'О лскар­
СТЩ~1fIroго "pClrapaTa. Как нсследовання с IlcxonrrbI~1 КOIIТРОЛСМ, так 1I болес сложные
flсслсдоиаllllЯ послсдооаrслыr ы м дизаl'lrroм "ВКЛЮЧСН IIС - ОЫКЛ ЮЧСIIIIС-ВКЛЮЧСН 11('''
(.1eKapCroellllblii 11рсозрат. IIланебо, ЛСКЗРСТВf'tlllыii Itрепарат), IIC 8КЛКNаЮЩIIС па­
ралле,1ЫIУЮ р,fндомrlЗllроuаllllУЮ I"РУIfПУ, относятся к TaKII,\I IЮДВllдам Ilсследова­
IIIIЯ. Как укаЗЫlJалось, 8 TaKr lX rlсслеДОDаНJIЯХ наблюдаС~II>lе ИЗМСfl('IIIIЯ ОТ IIСХОДIЮГО
IIЛII между IrеРLtолаМII IlсслсдооаJllfЯ, как МJIIIIШУМ косвенно, СР,lВlIlIваются с прсд­
l!Олагасмы)! состоянrlем. КОТОРОС могл06Ыllа6людаться в ОТСУТСТUIlС вмешательства.
TaK'Ie СУЖДСIIIIЯ, как [lраВflЛО, основываются lIа 06ЩIIХ :шаllIlЯХ 11 IlрсдстаВЛСIIIIЯХ,
IIIIC СВЯЗII С kakoii-ЛLlбо КОlrтРОЛЬНОI1 rpynnoii. Ilссмотря ,[а то, что в IICKOTOPblX слу­
чаях это яоно опраllДаНIIО, Н<lllрЮlер, когда наблюда('тся ;JнаЧllтеlll>llыii :>ффект, ко·
Topblii ВОЗIНIкает сразу после начала ЛС'IСllr lЯ. а всроятrlOСТI, CI'O саМОllрОl l ЗflОJll>!lОГО
ООЗIIJIКНОII('lfIIЯ Ilнзкая (общая аНССТСЗIIЯ. каРДllOвеРСIIЯ, ЗllаЧlrтСЛЫIОС У М СIlЬШСIIIIС
UIlУХОЛII 11 др.). J! БОЛbJJJlfIIСТ8С случаев 31'0 Ile столь O'ICJJIIAHO 11 требуст с раШI СНIIЯ С
ОlrРСДСЛС НllЫМ 11 реТРОСIlСКТН 8НЫМ 11 дан Bbl .\lII. 11 1'11 дllзаi\ не 11 аllал f.t ЗС таки х II ССЛСДО­
ОЗllllii нсобходимо IIOMHIIТI, об огра 1llIЧ('НIJЯХ IIсслсдоваНlllt с I.II1СШНlI,\l КОlIтрОЛС~1 11
61>1ТЬ готовым 060CIIOВ<IТb IIX II СП(JльзоваНIIС.
ЛlUIlIl,lfuзаl~IIЯ с u сmе.маmuческuх ошибок
IlеСlюсобflOСТI, КОIIТРОЛ I! ровать CI1CTe~laTII'lecKIIC ОlU11БК11 я IfЛЯСТСЯ I'лаnll ым ПРI[­
Зl!3111!ЫМ IICAOCT3TKO,\l 11I1СШIIС контрОЛllРУС~II.rх Il сслеДОflаlllf ii , 'ITO в БОЛl.olIIllНСТflе
случасв дсласт TClKOi; Дllза iiн IIСПРllемлемl.oШ. ВСl'гда сложно, а fI 60JII,UJШIстuе слу­
'[ЗСfll1('iJО;I.\IОЖII.О. 06<:CIII;" IIITI> СОПОС1"аВ II~IOСТЬ ГРУПII 11("1('11115111 КОII1"РОЛЯ. ТО CCTJ, вы­
IЮЛIlJlТЬ ОСIЮВНУЮ цсль КOIlТролыюi"i группы (см. раздел. ~.2). 11 0"'10,10 раЗЛII'"li1 в
110 ряду npyrllx
ПР"ЗIl3КОО. которыс ,\IOI'YT JЮОJIIIЯТЬ lIа IIСХОД, в ТОМ ЧIIСЛС ДСМОI'рафLI'IССКltМ характс­
PIICTIIK:lM. ДltaГIЮСТIIЧССКlIМ КрllТСрllЯМ, стаДl1II 11 СТСНСШ I ТЯЖССТIf заБОЛСШIIIIIЯ, со­
путствующсii тсраПlIII 11 услов " я.\! нзблюдеllllЯ (II311РII.\[СР, .\!eTOД3~1 ОЦСIIКIIIIСХОДОО,
ожltдаНJIЯМ Ilсслсдовзтслсii). TaKlle разлltЧIIЯ .\IOI'ут включать ваЖllЫС IIсраcrЮЗlfаll'
CP301 1 llВCICMblX лскаРСТllСllIIЫХ Ilрспаратах. ГРУIIIIЫ .\I01"УТ ОТЛJIЧ;ПI.oСЯ
"ые IIропroСТllчеСКII(' факторы. которыс вслеДСТ811С зтого IIС IIЗ~"13Л:IIСЬ. При IIСIIОЛЬ'
11 раНДОМllзаЦ11II с цепью MIIIIII-
зоваНШI ВllеШllСl'О КОIIТРОЛЯ прООСДСIIIIС ослеllЛСНliЯ
МIIЗ3Ц1111 СIIстемаТllчеСКllХ ОШJlбок нсвозможно. ДОКУМСIIТЗnl.>lIО эафllКС llроо ано, что
в I' PYIll13X IIСТОРНЧССКОI'О контроля, "С лол:учаВШIlХ Л("IСIIIIС, 11аБЛЮJ1астся теllдеlЩIIЯ
к раЭ811ПIЮ менсе блаГОПРllЯТIIWХ IIСХОДОВ, 'leM в сопоставимой по ('BoiicTBa~1 ГРУППС
контроля раllllОМllЗllрооаllllOГО IIсслеДОН311I1Я, что, ВОЗ.\lОЖltO, яплястся ПрIIЭН3КОМ CIIстемаТllЧССКОЙ ощr l 6КII отбора. В раllДОМllзl'роваllllOМ IlсслсдоваНlll1 ГРУПllЫ KOIITPOля ДОЛЖ НЫ удовлстворять опрсдслснным крrlтеРllЯМ отбора, которые в ЦСЛО~I болсе
СТРОПIС 11 1I0зnоляютотобраТI> МСllсеболеЗllеlll1ЫХ IIaЦlICIITOO, чсм KpJITCplIll, характер­
Ilble для IIс сл{'допа llll1! с 8неШШIМ КОIIТРОЛСМ. 3ачаС1'УЮ I'РУПIIЫ IIIIСШIIС"О контроля
lroдбllрают РСТРОСПСКПIВlfO, что являстся потенцrlаЛЫIЫМ IICTO'IIIIII<OM CIIC1'e~laTlftIC'
скоН ошнБКII отбора. ПОСЛСДСТВliС,\l доказаllноf; IIссrrособrЮСТJt КОlIтроJtltрооап, CII-
стсмаПf'lССКlIС ОШllБКII является то, что IJOТСIIЦliaЛl>llая у6СДlIТСJ1I>1ИОСТ!, результатов
ОIIСШН(' КOIIТРОЛIIРУСМЫХ Il сследоваНl ll1заВIfСflТОТ ПОJlучеllllЯ болес l~ыраЖСIIIIЫХ CT<ITIIC1"lI 'IC CK IIX IM;J}III'rlli1 11 Зllач1tТСЛbJЮ БОJll>шей раЗlIlЩЫ между IIССЛСДУС,\lЫ~11I J'PYnIr:tM 11, 'I{'.\I ЭТО IIс06ХОIIIIМО В параллеЛbfЮ контрол IIРУСМ 1>1 Х Ilсслсдоваllll я х.
HeClloCO()110CTb KOIITpO.'ll1 ровзть СllстсмаТllЧССК IIC 0111 116KII аграlll· 1 ч rl васт ПjНlМ('lIе­
Ill1е lIi1заii llа с tlНСШlII1М контролсм до Сlпуаfll1ii. КОl"да эффект тсраlilЩ ПРОЯ6J1ЯСТСЯ
рсзко, а тн 1111'1 НОС Т('Ч('II IIС за60ЛСl.lаl1 11Я высоко rlрСДСfo;азусмо. В ДОПОЛl IСllllе к этом у,
IlспользоваНIIС ВlIСШ IIfl'O контроля должно 6ыть ограШIЧС11Q СЛУ'I<lЯМ 11, "огда КОffСЧ­
IlbIC ТОЧКII 110ддаются абъеКТI IНIЮ.\I У IlзмеРСIIIIЮ. а 8ЛIIЯlfllС IIСХОД IfЫХ иарамстров 11
эффектов лсчеlll l Я lIа IIIIX хорошо OllllcallO.
85
Как ОПIС'lалоCl,. OTCYTCTIJIIC раIIДОМl1заШIII!1 ОСlIенлеllllJ.1 с ПQслелующеН l1евоз;\юж­
ностью обссrк",{'ния COlIl)CTilllJlMOCTJI rlсслеДУС~IОlr 11 контрольной '-рупп JtеЛ<lСТ 11I1заl';11
УЯЗВ".\IЫМ к во:,J.\[()жIIы1M БОЛЫll1lМ СIIсте.ЩIТ1lчеСКIIМ ОJJН!бкам без ВОЗМОЖНОСТI1 IIX ко­
Лl1честuсш!О]-u IIз;\нфеНlrл. Тем не меl1ес, некоторые подходы к Д!1зайну
11
Il ро веДСНIIЮ
внсшне КОНТРОЛllруе~II>IХ Ilссле,10ва 1111 ij позволя ЮТ сделат], ИХ более убешпелыI;\11 1 11
_\1СIIС(' суБЪСКТШШЫМII. Вr,lбранная КОНТрОЛЫlая группа должна быть хорошо ОПllсана,
ВКЛJOчая пр"
IlсоБХОДI!,\IOСТ11 JIНДIIВllдуаЛЫlые демографllЧССКI]С данные. свсдеllJlЯ об
JlCXOДHO~1 СОСТОЯIlII1I. СОI1УТСТВУlOщсii тсраПl111
rr
курсс лсчеНIIЯ . Jlациенты КОНТрОJII,­
ной группы должны быть МilКСШ,I:lЛЫЮ ГIОХОЖII 11(1 ПОПУЛЯЦlIЮ, которой. как ОЖlrда­
стся. будет 11азна'JСII I1ССЛ('ДУСМЫllllСЮРСТВСНIII,I!1 IIрепарат: IIХ лt'ЧСНllе должно осу­
ществлят ь ся в похожrrх УСЛОIJIIЯХ с I1СI1ОЛ l>зоваНlIем I!ОХОЖIlХ ."етодов (груп п ы должны
раЗЛl1чаТl>СЯ ТОЛl>КО по
CpilBIII1BaeMblM JJCKapCTB('HllblM rrpt'lIapaT<lM).
ДЛЯ СНJ!ЖСНIIЯ СII­
CTCMaТlI'JeCKoii оwи6кТL отбора выбор контролы/нH ГРУПI1Ы IlсоБХОДlI.\1O QСУЩССТ8JIТl>ДО
IЫ'lала сра!IНIIП'ЛЬНЫХ ;\rrilJlIIЭОВ , однако :'lТo не ВССГДil возможно ВСЛСДСТlще наЛII'IIIЯ
It З 1IIITepaTypHbJX IICTO'IIIIIKOB ДаНIIЫХ об нсходах 11 КОI!ТРnЛЫlОii группе. Jlюбое сопо­
стаЮlеlllrе Крlперl!СВ RЮТЮ'IС]IJIЯ IIЛ 1I ДРУГIIХ способов ПРIIСJ1Осо6J1еНI1Я. IшrrраПЛС111l ЫХ
на YCTpaТlCHIIC раЗJIIJЧIIII между IЮПУЛЯlIIIЯМII необходимо OfOBOPIIТl> до lJыбора КОII­
тролыюi'l группы
1I
!Iачала II(СJlсдоваНIIЯ. ПР" lIа1ll1'1I1I1
O'ICBlfltHOfO ОДJIНОЧ!ЮГ(l ОПТII­
BlleWHe КОIIТРОЛllруе~Il>IС
;\Iалыю['о внсшнего КОIIТРОЛЯ рекомеllдуется JIЗУЧL[П, ДРУI' ILС
группы нр" УСЛОВI11I, ч то В !l!laHI:'-:шаЛIIЭС установлсно, как на OCHOBaнrl1! даНIIЫХ о ка­
ждоii будут делаться выводы (Шll1рнмер, для эаКЛЮЧСllIIЯ о lIаJI11Чlllf эффСКТНВНОСТII
IIсследуе;\lая группа должна зна'lнтелыlO IIpeIJOCXOдlI1"!> группу, показ:шшую ШII!ЛУЧ­
шнс результаты), В некоторых СЛУ'lаях Р СКО~lеIIДУСТСЯ ВКЛЮ'[IIТl> в IJсслсдование не­
зависимый ОI~СIIОЧllыi1 ко~штст, ОСЛСllлеНElЬJЙ согласно обlllСПрlШЯТЬШ требоваIШЯ~\,
для перспроверК1t конечных
TO'JI:'K
в Jlсследусмой JI К()"ТРОЛЫlOli J'руппах.
Эmuцескuе асuеюnы
ЕСЛIl лскарстве нны й прспарат II<lправлсн на лсчен не тяжелого Зilболева ни я. для
которого до lIастоящего
BpC.\l CIII!
не разработано удовлеТВОР llТ СЛЫIЫХ методов лече­
I!ИЯ , oc06CI[1I0 ('С ]IИ HOBbli; лскаРСТ В СНtlыi i прспарат на ОСlюваl!1I11 теореТ1tЧССКL!Х рас­
сужденнй, J10КЛIIН1tчеСК1tх
11
ранее провсдеНIIЫХ КЛI!НltчеСК ~IХ IIсследоваНllf; показал
обнаДСЖlшающис реЭУЛI,таты, нежеJl<lНIIС ПРОllеДСlll1Я сраllНlIтелы!ых IlсслеДQВ:ШJlii
с параллеЛЫlO11 КОIIТРОЛЫЮII rpyrтrroii 11aUIICIIТoB,
KOl'0pl>le
не получат
IIOBOI'O
лечс-
1!J'Я, оБЪЯСIIJlМО. Еслн реальны]! шанс ДОСТ QвеРJЮ]'О 110/1ТВСРЖДСШН! ::JффеКПIВIЮ­
C1'1 1 лекарствснного
прспарата отсутствует, провеДСllllС КЛ111111ческнх IlсслсдоваНllii
СЧllтается безотвеТСТВСIIНl>IМ If IIСЭП!'IНЫМ. Слсдуст 11OMHltтb, ЧТО ПО реЗУЛ l>татам
КО!IТРОЛ I !РУСМЫХ IICслсдоваlrJJr1 МlIOжеСТ80 МJюго06сщаЮЩIIХ
lIeKapCTn/;'IIHblx
IIре­
паратов ПРОЯВЛЯЛ1l ЛIlШЬ t!езнаЧ1JтеЛЫIЫi't эффект !lЛН ока~алltсь 11 ВОlJсе IIсэффек­
Т1IВНЫ;\!II. В TilКJ!X СIПУ<lЦIIЯХ IIССJlсдоватеЛl1 могут СТОЛКНУТЬСЯ с очень тяжеJlЫ~1
lIыбором. В I IСКЛЮЧlпе.rrьных случаях можст быть эа~lаll'II ' ВЫМ, надеяс!.> на Н<IЛJIЧI I I:'
знаЧИl'еЛl>IIOГО эффекта. ШIIЩIIНр ОВ"ТЬ внешнс KOHTpOJl1tpyeMoe нсслсдоваНIIЙ С бы­
Сl'рЫМ lIереХОДО~1 на раllДОМlIзнронаНllое пр" IlеIЮДТllсрждеНI!III-ll!lотезы.
Однако [1Р" I1зучеНlI1I тяжелых з аболеваIШ!I. дЛЯ KOTOPl>JX lIе раЗРilБОТ:lIIО удов­
летворнтеJI l>IIЫХ методов леЧСНIIЯ, а
TC'[CII IIC БОJJСЗНI[
неlюз~tUЖIIО точно 11рсдсказать.
даже на ран!!!!х этапах разработкrr. оБЩIНI ТlраВIIЛО~1 ЯIIЛЯСТСЯ проведеНIlt' Р<lIlДОМН­
Э llроваllНЫХ l !сследоваН II [1, Такое обычно возможно, ссл 11 IIсслеДОllаll1lЯ "роводятся
до nОЗ]!1I кноnен IIЯ общс!'О Вllсчат JJCII JIЯ об ЭффI:'Кl'IIВIIОСТ!! лекарствен НОГО !1 репарата.
l-1 еЗilВI1С1lМl>II[ 1\0.\lIПСТ по м()шпорн11 гу да" ны х может ОСУЩССТIIЛЯТЬ на6людеНII(' за
I,сслеДоваН1!е~1 на предмет раннсго ВЫЯВЛСIIIIЯ знач " телыюii rlOЛЬЗЫ Itсследуемо]'о
лекарствешюго препарата. Внешне КОНТРОЛllруемые IJссл('доваНLIЯ позволяют бы­
С1'рО nыя!!"тl, БОJlЬillне эффекты. а также умереIlШ,]С, 110 НСС же знаЧII;\IЫ(', которыс
НСIЮЗМОЖI!О
86
nOCTOBepllo
ОЛJ)('ДCJllt1Ъ во внешне КОllТРОЛJlруем ЫХ IlсслеД(JваllllЯХ.
Польза о//еllmсlO /ШllmJJO.1Я и lIооеж//осmь выводов в оnредсле//I/Ь/хсиmуmiИЯХ
Ilроведеllllе IIНСШIIС КОIIТРОЛllруемых IIсслеловаНl1ii OllpanltallQ тол[,ко пр!! наЛII­
ЧIlИ
YBepeHHOC,.II , '11"0
Ilсслеltуемыi1 лекарстпенныii ПI)('Шlрат настолько
npcnoCXOItI,T
ВСС IIОЗМQЖllые аЛl,тсрнаТI1I1Ы. ЧТО IIмеЮЩIIССЯ }lllзаiiны С'lItтаются нснриеМЛСМЫМII,
а ttССЩ'дуе.\юс заБОЛСllаНllе ИЛI. состоянне нмсют Докумснтально подтвержденное
высоко ТlредскlI.З У С~ЮС теЧСIШС. Даже в этих случаях зачастую возможно нровсдс­
IIIIC
раIIДОЗitМI'ЗltРОU:JНIIЫХ 11араллслыlO КОНТРОЛ II РУСМЫХ IlссnсдоваllllЙ (см. раздел
'04.2.1).
ВерояТlIOСТ[, ItocToncpllOCТlI результатов внсшне КОНТРОЛIlРУСМI>lХ IIсслеД08ашtй
повышается, еС1l11 консчнысточlO' объективны, исходы в "руппе IIССЛСДУСМОI'О 11репа­
рата выражеllО ОТЛllчаЮl'СЯ от КОIПРОЛЫlоli группы, наб_1ЮДiIСТСЯ t)ысокая CTaTIICТlI­
ческая
311a'llI MOCTI,
разл 1I'lllli между сра BllifBaCM blMlt группам 11: есл 11
Konaplt aTbI,
вли­
яющие lIа IICXOn заболеАаll'IЯ, хорошо ОПllсаны, а rpY lllla КОIIТРОЛЯ БЛl13КО ПОХОДIП ,13
IIССЛСДУ('.\tуJO ПО всем Зllа'I IIМ ьш нсходньш нараметрзм, меТО,1У лечен II Я (за IIСКЛ Ю'I С­
HltCM CpaBIIIIBaC~I""x лекарстве[ШI>IХ преТ1аратоо) JI nepe.\tCIIIII>I~' IlilБЛЮДСIIIIЯ. Даже в
,aKI'x случаflХ CCTI. докумеllталыlO подтвержденные Ilрнмеры ОIllI,БО'IНЫХ выводов,
IЮЛУ'lС IIН ЫХ IIЗ подобных IIсслеДОВ311J1ii.
Если ноказано пронсденнс внсшне контролируемого IIсслсдОn;НIIIЯ, для СНIIЖС­
IIltя CIICTC~laT 11 '[сею[ х ош IIбок неоБХОДII мо уделить надлежащее ШIII М<lН не ДJlЗil ПIIУ 11
проосде ll 'lЮ I'ССJlСДОllаl[IIЯ (СМ. раздел
4.'1 .2.18).
МодuфuкаЦlI1I дllзаimа 11 ко.~,6ш,ирооаllllе с друlUЛfU бuд(ОfU КОllmроля для РВШСlfия
этических и II/юкmIlЧССКIIХ вопросов и /Ja З//Оlласuu 110 вЫбодам
Днзаi111 с В tlСШlIl!М КОlпроле~t можно дополнит ь эле.\lСlIтамн рatfДОМllзаЦlI1I
ЛСllлеllltя flY TCM nК.1ючсtlllЯ ОПllсанной ранее (с.\l. раздел
4.4.2.6)
11
ос­
фазы I1лацеБО-КОII­
Tpo_"'pye~lOii раJlДО~IIIЗIlР08анtlOii отмены с возможностью раннего выхода IIЗ нссле­
nоваllllЯ. РСЗУЛI,таты на'lалыlOГО пер,юда печения, в ТСЧСllllе которого В .... являют
11
нродолжают даЛЫJJС ле'шп, ответивших lIа лечение субъеКТ08. такнм образом. СЧII­
тают ВЗЛIIДНРQИilНllЫМl1 CTPOr ll ~1 IIССJlеДОВЗНllем, 11(' содержащltМ в большеii част!! до­
гадок 11 СlIстемаТllчеСJCllХ ош Ilбок.
Преи,чущестОQ uсследова//иu с историческим ко//тролем
OCIIOBJlblM преltМУЩССТВОМ внсшне КОНТРОЛllруеМl>lХ IIсслеДОВ31111Н является 110'
.'Y'lrlllle BceMI' паЦlIСНТ<iМI'1l0тенциалыю эффеКТIIВНОГО лскаРСТlJеllllОГО Ilреlшрата,
что делает IIХ более п 1'11 влскатеЛI,Н ым 11 для паЦl,ентов 11 0p3'lel,.
Дi,заiitl обладает рядом пренмуществ вслеДСТВllС TOI'O, ,[ТО псе П;ЩIIСIIТЫ 1I0JIIICPЖСНbI воздеiiСТВIIЮ Itсследуемого лекарственного препарата, что особеllllO важно при
lIЗучеll1Ш редюtх заболсваНilii. Тем не MetlCe, несмотря на ItСl10ЛЬЗ0ваНlIС во внеш­
не КОI[ТРОЛltруе~IOМ IIсследоваtllНt одной группы,
ouellKY
"сходов в I'РУППС 'lНешнего
контроля Ilе(JБХОДI'~1O nсегда осуществлять консервативно, что може,. потрсБОВ<IТЬ
большс,'О pa:JMepa III.J60IЖI', 'ICM В IIлацсБО-КОНТРОЛIIРУСМОМ l,сследоваllllJ,. J-1 собхо­
днмо соблюдать 60JJЫ I IУЮ осторожность (И<lIlРII.\.('р. пр"мсш[я БОJlСС СТРШ'IIЙ уро­
нен" ЗJlilЧ 1I.\lOCTII) В силу nоз~toжн ых как устаIIOВЛ{'Нltых, так
Ilelt:J~ICPIIM''''; раз.Т lIl'l1!ii между IIсследуемоil
11
1,
не уста ноnлен Н .... х I!л 11
КОНТРОЛЫlоii группаМII, 'шще всего
6Л<lI'ОIIРI'ЯТСТАУЮ'JLL' х Itсследус~,ому лекарств ен ному I1 рспарату.
Недостатки исследО(J(//IlIU с исторически,\f КОllfnРОЛС-"
OCIIOBlIbl~1II Щ'!lостаткаМII ОIlСШIIС КОIIТРОJlIIРУСМЫХ IIсслсдоваНIIЙ является то,
что 01111 lIе 11OДД<lютея ослеllЛСШIЮ 11 служат IIСТО'IIIИКОМ СlIстеМilТ ll чеСК II Х ОlllllБОI(
со CTOPOtlbl паЦiIСlпа, набл юдатсля It анаЛНТlIка. ЭТII проблемы можно о lIекоторо"
cтel'CIIII ослабllТЬ, 110 даже мсры, OIJ11catlJlble в разделе
носп,ю разрСШi'ТI" так как раСllределсшtС
naUllellTOB
-1.4.2.18. Ile IIOЗВОЛЯЮТ "Х JlОЛ­
'Н' случаiillО, а cortoCTanJt~IOCTb
87
групп пацнеНТQВ не может быть в ПОЛ1l011 ш~ре доеГНГllута. Хорошо установлсно. что
внешнс КОНТРОЛllрусмые асслсдоваll!НI склонны
ncpeOltClIlllJaTb
эффеКПШllOСТЬ нс­
слсдуе~IЫХ лскаРСТI3СIIIII.IХ прспаратов. Следует ]юннмать. ,!То стаТIIСТII'lеская знаЧII­
мость в TaКllx IIСС!1СДОJl;"tflIJЯХ менее ДОСТОlJер"а,
4.4.3.
В та6Л1l ЦС
'ICM n
раllдо.\IIIЗllроnаIlIlЫХ.
Выбор нараJlЛСЛЬНОГО контроля
1 [1 редстаDЛСНЫ
f1 РСlIмущества отдел Ь][ ых грут] КОIIтроJtя, Н:! рllСУII ке
1
дерево рсшеНIIЙ ПО выбору между разmlЧIJI>lМИ BJlДa.\JlI контроля. Нсt.\1Отря на то '!то
I! В табл ице. 1'1 на
PllCYHKe преДстаlJЛСllЫ мстоды выбора контролыюй ГРУППЫ с uелью
llOдтверждеНJlЯ ЭффСК1"IШIЮСТI1, нскоторые дизаiiны ПОЗВОЛЯЮТ сравни т ь IIс следус­
м 1>.1 iI лскаРСТ l3снныil ПРС/lарат с КОНТРОЛС~I. На выбор КОНТрОЛЯ ВЛlIЯЮТ nOCTYllllOCTb
методов JlсчеШIЯ 11 подходы к лечению, "рнмеНЯС~lые на теРРllТОРИI1 Россиiicкоii Фе­
де раЦJlIl.
Потенциа льные преl!~lущества основных ВJlДОI3 контроля (плаuебо. активный.
доза-эффект) в ОТДСЛЫIЫХ ситуаuиях I! для ДОСТllжеНIIЯ отдеЛЫIЫХ !(слей nРСДСТ;Ш­
лсны в табл]ще 1. Табmщей слсдует 110льзоваться вместе с оЛtlсаllllем отдельных 611ДOlI контроля. Во всех СЛУ'lаях подразумевается, что дизаiil! JlсследоваllИЯ состаплеlJ
надлсжащим образом. Внешне КОНТРОЛ]1руе~'I.lе исследования в таблице не пред­
ставлены в в[!ду резких ОТЛlIЧИЙ от других В1IДОВ контроля.
В БОЛЬШIIНс.тве случаев наИЛУЧШIIМ обоснован ием эффСКТИI.IIIости СЛУЖИТ ее
подтвержденис путем доказательства превосходства в IlссЛ('допаНIIЯХ с lIараллель­
ным контролем. Если исследование превосходства ПРОВССТllllевозможно или 0110 "С ­
целесообразно по ЭТJlчеСКlIМ или праКТИ'lССКIIМ ПрIIЧll1l3М ][ЛII еСЛII эффеКТJ1ВIIОСТЬ
аКТJ1I!1IЩ'О КОlпроля достоверно ПОДТDСРЖДСlТа (иаIlРIВlер. для 60ЛЬШIIНства <IIITII-
бltOТI1КОD), допускаетс>! IIPOBOlI lI Tb IlсследоваНl l Я IIС MCHbJHCi; :lффеКТ IIВНОСТII IIЛИ эк­
ВlшаЛСНТlЮСТJ1, которые могут быть lIOCTaTO'IHO I1нформаТI!flIIЫМII.
Таблица 1
Г/реи.мущ,ества отде.лыl."I: видов l1аралледыfOlO коmnроля в раЗЛИЧllы:r ситуациях
Вид контроля
+
Цель
IlсследоваllllЯ
ИЗ~lсреJlllе .а6со­
лютноii", ВСЛIIЧI1НЫ
д
11
н
н
11
д
н
д
д
в
11
1\
д
д
д
д
н
н
11
д
н
д
д
д
н
в
д
11
1\
н
в
11
эф фекта
ПОДТВСРЖДСIIJ1С
наличия эффекта
ПодтвсрждеНllе
FlзаllМОСRЯЗl1 доза­
эффект
СраПlIСlllIС лекар­
ственных nреnа­
раТОII
.д.
-
да,
.11_ -
НСТ .
... В . -
ВО3.\I0ЖIIО ПР!I НilЛII'11111 ретроспеКТ1II1IЮГО IЮД1"всрждt:НIIЯ
ГТВI!ТСЛЫ!ОСТI! к :'Iффекта.\1 ЛСКilРСТIIСl1 нога прспарата
88
'IYII-
Варl1ЗНl
Плацебо контроль (см.
Сушествует ли :\II.:TO.J. .'1С"jСННЯ с
hI
13ы60p~
с модифицированным
4.4)
1
дизайном , если применимо
ДокаЗ<lННОЙ :>ффсктивностыо?
НЕТ --+
Контроль доза-эффект (см.
2.3)
Активный I<ОНТРОЛЬ С целью подтверждения
превосходства исследуемого лекарственного
i
•
препарата над активным контролем (см.
2.4)
Контроль с отсутствием лечения (см.
с
2.2)
модифицированным дизайном, если применимо
t
Любые комбинации вышеперечисленного
(см.
4.2.3.6)
СНllжает ли метод лечения с
доказанной ')ффСКТИВНОСТl.Ю
Варианты выбора
летальность или предотвращает
нсобратимую инваЛI~ДНОСТЬ'?
__
ДА--+
Активный контроль; превосходство или не меньшая
эффективность при наЛИ4ИИ ретроспективного
подтверждения чувствительности к эффектам
лекарственного препарата (см
4.4)
Плацебо~контроль с надлежащей модификацией
1
дизайна (например, включенное исследование)
Контроль доза-эффект (в ограниченных случаях)
НЕТ
Имеется ли РСТРОСПС-КТJIВНОС
ВаРИаНТЫ выбора
ПОДТВСРЖ.J.СНИС чувствительности
к ')ффСJ...,.а~·r лекарственнuго
прспарат~, ПО.1УЧСННОС в
НЕТ--+
4.4)
1.7)
с модифицированным
дизайном), если применимо
Контроль доза-эффект (см.
Нi3Д,.'1СЖЗЩИ\f образо.\!
спланированных и ПРОВСДСВНЫХ
исследованиях (C\f. раз.J,С.')
__
Плацебо контроль (см.
4.4.2.11)
Активный контроль с целью подтверждения
превосходства
Контроль с отсутствием лечения (см.
4.4.2.10)
с
модифицированным дизайном, если применимо
Активный и плацебо-контроль (трехстороннее
исследование; см.
4.4.2.2)
Варианты выбора
ДА
Плацебо контроль (см.
4.4)
с модифицированным
дизайном, если применимо
Контроль доза-эффект
Активный контроль с целью подтверждения
превосхоДства
Активный и плацебо-контроль (трехстороннее
исследование; см.
4.4.2.2)
Активный контроль в исследовании не меньшей
эффективности (см.
Рис.
1. Выбор
4.4)
11ЩJШ/Л('J/Ы{()Ш КОllтроля для nодmвер;ждеllия эффектИВllости.
Здесь nредстав.'lе1lа уnрmЦСlllШЯ схе.IШ выбора К(J7/mролыюй группы. На выбор КО1lтРО!lЯ влияют
досmУ/11юсmь ..lIетодов лече7lИЯ и 110дходы к лечеllИЮ, nрu/./еllяеJlые IШ территории Российской
Федерации.
I
Включенное исследование, замена, ранний выход, короткий период с плацебо-контролем и рандомнзигюван­
ная отмена (см. раздсл
4.4.2.3).
89
л ., тсрату ра
1. C]lOicc of COJJtrol Сl'Oнр al1d Relatcd Issucs iп Clinical TJ'ials, ЕIO // IJ1Lсmаtiопаl
ConfcJ'cвce оп Наппопisаtiоп оfТссhпiсаl Requirements (ог Rеgist"аtiоп о{ Р hаппаССtJtiсаls
(ог IIшпаТ1 Use [ОфJl цнал L>Hbl ii ca ,'iT). httр:j/\\'\v\v.iсЬ.огgjfilеаdшiп/РuЫiс_\VсЬ_Sirе/
ICH_ Рl'Oduсts/Guidеliпеs/Еffiсасу/ЕI 0/Step4/EI 0_ Gtlideli пе.рdf
(дата
обращCl"'Я:
16.06.2012).
2. ФедераЛbJIЫЙ закон от 12 апреля 2010 г. М 61-ф3 .. Об обращении лскарстnен­
24 ;\щрта 2010 года с измене l НlЯМИ 11 дополнеНIIЯ­
.\111 110 СОСТQЯ'1JIЮ на б декабря 2011 г.] 11 РОССlliiская газета - ФедераЛЫJblI'i выпуск
М 5157 от 12 аиреля 2010 г.
З. НаЦlюнаЛL>llыii стандарт рф ГОСТ Р 52379-2005 .. Н адлежащая клшшческая
IIb!X средств . [ПРIIНЯТ Гос. Ду~tOii
лраКТJlкаi> (УТВ. 11lшкаЗО~1 ФедсраЛL>НОГО агентства ПО теХlIllчеСКО~IУ реГУЛIl1ЮВ,ШIIЮ
метрологии от
сурс].
1I
27
сентября
2005
г.
N
232-ст)
11 КОIIСУЛЬТilНТПЛЮС [ЭЛСКТРОllщ.,Lt ре­
ГЛАВА
5
С ТА ТИ С ТИЧ Е СКИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОВЕ ДЕ НИЯ
К Л ИНИЧЕСКИХ ИССЛЕД ОВАНИЙ
COCTABIfTBJ/J1: 10:'. 6. 11. А./I. Васильев; Е-В. Габ/)UlllUllа; д. ,и. 1I.д.В. Горячев:
д. ,11.11., профессор АЛ. МUРОlfов; К ..11. 11. Р.Р. I{uязоо;
B.IO. Порфе//ово; К. фаР,If. 11. И.В. Сакасва
5. t.
5. 1.1.
ВВЕ ДЕ НИ Е
Пр ед по с ы л ки 11 цел l.o
ЭфФеКТ11В110СТЬ 11 GезопаС11ОСТЬ лекарственных прспаратов должны БЫТ1> под­
тuерждеllЫ резул"тата~lJ1 КЛIIНJ1'lеСЮIХ IIсследаваl11lfi, ПРОllеДСННI.JХ согласно треба­
ваlll1ЯМ ] l аl\110llалыlОГО стандарта РОССllйскоli Фсдера1{1I11 ГОСТ Р
лежащая КЛIlIllI'lескал 11раКТIIка •. В ЭТО;\1 докумснте укаЗ;НIО.
52379-2005 .llan-
'ITO cl'aTI1CTIIKa
ключевую рол" ври плаНllроваllШI 11 анаЛJ!:JС КЛIlШIЧССКIIХ IlсследоваШIJ'I.
I1граст
IUllpOKOe
BllenpCIIJlC стаТ11СТllчеСЮIХ 11сследоваlllll1 в область КЛIlНllческоli разраБОТКJ1 1J3J)ЯДУ
с КЛЮЧСВОЙ ролью КЛIIНII'JССКJlХ IIсслсдован"ii для працесса государст"еllllОН реПI­
СТр,Щ1111 ЛСК<lрствеllIlЫХ прспаратов 11 здравоохранения в цслом трс6ует C;\,KOI'O до­
Ky .\lCI1Т3 ПО СТ<lПIСТllчеСКI'М вопросам КЛIIJl I 'ЧССКIIХ IIсслеДОВ311111'1. ОСJIОВlюii цеЛI>Ю
lIастоящеfi главы Руководств" является гаРМОНIIЯ ПР"IЩJIlIOВ стаТIIСТlIчсско!i мето­
ДОЛОГIIII, I1спользуемые Прl' про"еде"II!1
реПlCтраЦJIОllllЫХ КЛJlIIII'IССКIIХ
11сследова­
i/llii 11 Европс, ЯПОНIIJI 11 США.
OTllpallllOij точкой IIрll СUЗ:l'lIl1l11 lIастоящсго ДOKY~ICHT3 ЯВЛЯЛОСI. Руководство
KO.\IIITCTa 110 лскаРСТlIСll1l1>lМ прспаратам для МСДIIЦlIIIСКОГО ПРIIмеllеllllЯ по 611ОСТ3ТIIСТ1I'/{~СКOIj MCTO.,\0_10ГlIII В реПlстраЦIIОННЫХ КЛIIНI1'IССКIIХ IIССЛСДОl1аШIЯХ лекар­
CTBCIIIII>lX ПрСl1аратоl, (ДСkабрь 1994 г.). I la этот процссс также 1I0UЛl1ЯЛl1 Руковолство
ПО cTaTIICTII'leCKO;\IY аll,lЛИЗУ КЛlllшчеСКIIХ IICCJleslOoalllli'i (март 1992 1-.) J\IIIIIIICTCPстоа .IдраllоохраllСlIllЯ 1I б.lаl·0110ЛУЧИЯ ЯНОIIIIII 11 Руководство 110 формату 11 содержа1111 ю КЛllllllчеСКI1Х 1I СТ<lТIIСТllчеСК I IХ разделов реГllстраЦJlOlIlЮГО досье 01'111'" нал J.llblX
лекаРСТlJ('III1ЫХ НРСl1аратоl, США ( I IЮЛЬ 1988 г.). Н екоторыс ВОllРОСЫ стаТlIстнческо\i
МI'ТОДОЛOl· JIII такжс представлсны ОДРУ I'ИХ .\JеТОДI1чеСКIIХ рекомеllЩЩ1НIХ JI пу6ЛI l ка­
ЦlIЯХ, !I'I<lCTHOCТlI, указаtlНЫХ НJlже.
Гла 1111
6 настоя щего
слеДОllаIlIlЯХ
ГЛ:lоа
3
"зда" II Я .Структура 11 содержа н lIе отчеТОJl о кл 11 1111 'reCКllx IIC-
•.
нзстоящего "ЗД'IН"J.I сОбщне 1l])III1I1IIПЬ! провсдеrшя КЛlIIIII'I ССКlIХ НССЛС­
ДОIl311I1Й •.
MeTOHII"eCКlIC реКО.\JСНД<ЩIIII
110
провелснню КЛlIIII I ',еСКIIХ II сtлеДОU<lllllii
u
осо­
б'>lХ группах 11,1I\11('IIТО[l (н ра:Jработке).
I l аllll()IIаЛ""1>1 ii стандарт Poccll1'1cKoii ФедераЦIIII ГОСТ Р
!Цая КЛlIIIJlЧ('СК<lЯ праКТIlка
1
52379-2005
с Il адлежа­
•.
Глава 4 настuящего II:JдаШНI .СUСТ:ШЛСlше протокола контролирусмого КЛIlIllI'IС­
CKOI·O IlсслсдоuаШIЯ лекарственного [Jрепаратз (вы60Р коIIтролыli\\ группы) •.
1".'Ialla I Ilастоящего 113.'\<1 1I1'я. .ДОКЛJIIIII'lеСКIJ(' I l сследоuаIIJ!J.I 6СЗOl[<lСIIOСТII с цел ью
НРОRС.'\СIlIlя. КЛIШII'IССКJIХ IIсследонаllнii 11 государСТВСllllOЙ pCfI!CTp:1.HJIII л"карстuеll­
IlbIX I1реl1аратон •.
91
Вопросы, освещенные в других документах, будут отдельно обозначены в тексте.
Целью настоящей главы ЯJ3ляется представление спонсорам руководства по ди­
зайну, проведению, анализу и оценке клинических исследований лекарственных
препаратов с позиций их целостной клинической разработки. Документ также при­
зван помочь специалистам в подготовке резюме по регистрационному досье и оцен­
ке доказательств эффективности If безопасности, преимущественно по результатам
клинических исследований поздних фаз разработки.
5.1.2.
Сфера применения и направление
Предметом настоящей главы являются статистические ПРИНЦИIIЫ.
рассматривается использование отдельных статистических "роцедур и
13
них не
~leTOДOB.
Обязанностью спонсора является обосновать, что использованные статистиче­
ские процедуры надлежащим образом удовлетворяют указанным принципам.
В настоящей главе обсуждается интеграция данных, полученных по результатам
клинических исслеДОJ3аний, ОДIIако эта тема ОСНОJ3ной не является. Ряд принц и­
пов И процедур, относящихся к управлеНIIЮ даННЫ~IН и мониторингу клинических
исследований, освещен в других методических рекомендациях и в настоящих не
рассматривается.
Настоящий документ предназначен для спеЦlIaЛИСТОJ3 различного профиля. Тем
не менее, согласно НаЦlIональному стандарту Российской Федерации ГОСТ Р
523792005 «Надлежащая клиническая практикаi> обязанность статистической обработки
клинических исследований возлагается на квалифицированного и опытного стати­
стика. ОбязаIIНОСТЬЮ статистика исследования (см. Глоссарий) является обеспече­
ние совместнС) с другими учаСТНIIками исследования соблюдения статистических
принципов при проведении клинических исслеДОJ3аний при разработке лекарствен­
ного преIIарата. Таким образом, статистик исследования должен обладать достаточ­
ными знаниями/умениями и опытом для реализации принципов. обозначенных в
настоящих методических рекомендациях.
Принципы, изложенные в настоящей главе, в первую очередь примеНИ~IЫ к прове­
дению клинических исследований поздних фаз разработки, большинство из которых
является исследованиями, подтверждающими эффективность. В дополнение к эф­
фективности, основной переменной подтверждающих исследований ~!OГYT служить
переменные безопасности (например, нежелательное явление, лабораторный или
инструментальный показатель), фармакодипамические или фармаКОКlIнеТIIческие
переменные (например, в подтверждающем исследовании биоэквивалеНТНОСТII). Бо­
лее того, некоторые подтверждающие данные могут быть результатом интеграции
данных различных исследований; ряд принципов обращения с такими ситуациями
рассматривается в настоящем документе. Наконец, несмотря на то что ранние фазы
разработки лекарственного препарата состоят преимущественно из поисковых ис­
следований, к ним также применимы статистические "ринципы. В этой связи по­
ложения lIастоящего документа должны, по возможности, распространяться на все
фазы клинической разработки.
Многие из описанных в настоящей главе ПРИНЦИIIОВ направлены на миними­
зацию систематических ошибок (см. Глоссарий) и максимизацию точности. В на­
стоящем документе под систематической ошибкой понимается систематическая
тенденция какого-либо аспекта дизаЙIlа, проведения, анализа или ИlIтерпретации
результатов клинического исследования отклонять оценку СJ30ЙСТВ лекарственного
препарата (см. Глоссарий) от ее истинного значения. Важно как можно полнее выя­
вить потенциальные источники систематических ошибок с целью последующей их
минимизации. Наличие систематических ошибок может значительно снизить спо­
собность получения надежных выводов по результатам проведенных клинических
исследований.
92
Неко'торы(' IIСТО'IНIIКI1 СllстсматичеСКllХ ОШl160К 11!>1)IICTCK<1IUT 1\;1 Дl 1 заiiJta []селе­
JIOBaHllfI, ШНlРНМСР. такое раслrСДСЛСIILfС субъектов 111.1 ["pyrlllaM IlсслсдоuаШIЯ, когда
часть II<lЦII('IIТQ8 с
11II3KII;\1 Р"СКОМ снстсмаТIIЧССКII 11U11<111<1('Т в группу IIССllедусмш'О
лекаРСТВСllllОГО преllарата. ДРУГlIJ.IИ IICTQ'IIIIIKa"'ll CIICrCM<1TI1'ICCKHX QШllбок служат
таКТlIка IIр08СД('I/ШI 11 анаЛllза результатов КЛlIIНlЧССКQП) I1ССЛСДОLl31111J1. Например.
наРУI1Н,' lllIЯ IIРОТQКQ1IЗ 11 11СКЛЮЧСНIIС субъектов 113 аН3ЛII:Jа, QCllO I13 11110e 1101 3113111111
'!СХОДОВ. fl8J1яется ПОТСIIЦllаnьным IIСТQЧIIIIКQ;\I С'fсrбtаТII'IССК II Х 01ll1160К, которые
МОГУТ IJOВJlI!ЯТЬ 113 ТQЧIIDСТЬ оцсн,ш эффекта .1счеlIltЯ. ВnllДУ того. ЧТQ Сllсrсмапl"С'
CKIIC ош 116КII могут быть ТРУДНО 0611аРУЖIIМЫ ~Ш IIЛII ВОЗНlIкать 110 IIСIIЗВССТlIЫМ ПРII ­
Чllllа'l, а их DЛlНIIIIIС сложно поддастся ПРЯ~Ю~IУ IIЗмСРСIIIIЮ, важно ouellllТr. надсж­
насть результатов Ii IrСРВllчtlые выводы IIсследовзш,я. lIадеЖlIостr. (устоiiЧIIООСТЬ.
I
rоЬusшсss) -
lюtlЯТIII:, связанное с чувствителr.rIOСТЬЮ 06ЩIIХ выводов к раЗ.llIIЧIIЫМ
Ш'раIlIlЧСIILIJНI110 lIолученным данным, допущеНIIЯМ
1I
подходам к анаJIIIЗУ результа­
ТОI:I. НадеЖllOСТЬ п()лразумеllает, что эффект лечеНllЯ 11 пеРВI"llIые выводы Ilсследова­
ИНЯ lIеЗltа'!ltтеJ1l.IIО IIзменяются IIрИ анализс лаll 111>.1 Х
ДОIlУЩСllllill,ЛIl с ПОМОЩЬЮ
IIIIWX
Ila
ОСIIОlJаШll r аЛЬТСРllаПIВIIЫХ
анаЛIIТllчеСКlIХ ПОДХОДОII.
I1PII
IIIITcprlpeT3ЦJIIL ста­
пrСТl1ческоri IlеОlll>еделенностн эффекта лечеНIIЯ 11 cpaBIIIIB<l~MbIX методов леч~IН'Я
IIc06xOll IIMO рассмотреть потеНЦl1алr.rrы!i вклад cl ,cTe~laTII'leCKlrx ОШ ll бок IJ ВСЛilЧl1l1У
P-3I1аЧСIIIIЯ (nеРОЯТНОСТII ОТКЛОН~JII IЯ нулевой ПIILОТСЗЫ). ДUUСРlIтелыrыii IlIlтеРllал и
ВЫВОДЫ.
ВIШДУ НРСlIмущеСТВСllllОГО IIС lюльзоваll11Я частотных стаТ 'I СТ\lчеСК I[Х мстодов
при дllзайнс 11 анализе КЛll1l1iчеСЮIХ исслсдоваНllii, 111>11 06СУЖДСIIIIII ТССТlIрова1lllЯ
пнrОТСЗl>1
11
довеРllтел",rых
ЩlТеРВilJlQU
"РСIIМУЩССТIIСI\IIО Ч;JСТОТIIЫС
;\ICTOllbl
в
настоящем
докумснте
Р<lссмаТРlluаются
(см_ Глоссарнii), что не следуст рассматр"вать
как CДltllCTOClIlIO ВОЗМОЖIIЫI'i подход: ДОlIускается IIС l\Ользовать 6аiiесопскнi1 (см.
Глоссарllii) 11 другис lIOДХОДЫ, ССЛ 11 на то имеются nOCTaTO'11I ЫС ОСIIОВ3111IЯ, а 11ОЛ учен­
ные
IIbIBOllbl
вrlOЛНС надежны_
5.2. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ РА ЗРАБО ТКИ
5.2.1.
Конте кст II сслеДО В31111Я
5 .2.1.1,
Плаll разработки
Ilа,,60лес оБЩСI'i целью процссса КЛllllllческоii раЗР<l60ТКlI IIOBOI'O лскаРСТВСII IЮ '
11 схемы лечеНIIЯ, пр" которьтх 011
11 бсзопасным в такой стеПСIII', что oTllorucll lle ОЖllдасмой
IЮЛЬЗЫ к ВОЗМОЖIIOМУ PIICKY пр"менсния будет с 'rll татJ.,СЯ блаГОl1рtIЯТНЫМ. Также 111"оБХОllllМО оп редел IITb Ilспосредственную группу паЦllеllТОВ, которая IIОЛУЧIIТ П ОЛ I.зу
от лечеНIIЯ, I1 соотвеТСТIJУЮЩ llе показания к ПРlшенеlН'Ю.
го
11pt'lIapaTa
является ПЫЯСНСllllе диапазона доз
может быт ь эффСКТllВIlЬТМ
Для удовлствореНI1Я указаlll1 ЬТ~1 целям, как праmlЛО, I,с06ХО,111"'0 реаЛlIзоваТl.
Jlрогра~шу
KlIlttllI'ICCKIIX
IlсслсдоваНIli1, каждое и з которых нрсдrrаЗII<l'lСIIО для от­
иста на опреДСЛСIlIlЬ\Й вопрос (см. главу
3
настоящего 1tЭд<tIlIlЯ .. Общ"с IIрll1lЦlIIIЫ
[11ЮJlеДСIII'II КЛIIН1I'IССКIIХ II сслсдоuан иll .). В ес ато неоБХОДII.\lО предусмотреть в пла­
"с КJII!lIl1ческоii разра60ТКII 11.1111 наборе таких планов с указаНI'СМ этапов ПРИНЯТIIЯ
pellll.'Hll1t
It ВОЗМОЖIIОСТi>Ю Itх IIзмсltеншr 11рll получеНII!! новых
nalllll>JX". При государ­
CТBCll110ii pel'IICTpalIlll! лекарствен н ого IlpenapaTa нсоБХОд1IМО 'rt' TKo опнсать OCIIOBlюе содержаНllе таКIIХ планов It вклад каждого IIсследоваНl'Я в 11)( рсаЛII:J'ЩIIЮ. 11 11тсрпретаЦllЯ 1I ОlIСIIК" доказательств, полученных после рсаЛI[:Jillllllr IlCcii "рограммы
КЛlIнltчеСКlIХ IIсследоваш,ii, вкn ючает Сll1lтез реЗУЛl>татоп, lюлу'rСlIlIЫХ
отделl.>lrr.lХ ItССЛСДО8аlшii (см. раздел
6_7.2).
11,1
ОСIIОВ:Ш I!I[
Этому СllOсобствуст Прl'IIЯТltе еДlIlIЫХ
стандартов по ряду свойств отдеЛЫIЫХ КЛIIНllчеСКIIХ IIсс.lсд()ваIЩЙ, как то словарн
меДIЩНIIСКlIХ термlt1l0В, опредслеlll'Я 11 сроки провелсн"я КЛЮ'IСIIЬ\Х IIзмсреlшii_ об-
93
ращеНIIЯ С ОТКЛО!Н'НI I ЯМ
1I
ОТ IIРUТОКОл<t
11
т. 11.. I::СЛ II
OAIIH I1
тот же
BOIIPOC
рассматри­
вастся u несколькнх IlсслсдоuаllНЯХ, то M(JI'YT быть IIНФОРМUТIШНI.I СТ<lТНСТllчсское
Р('ЗЮ~lе,обзор IIЛI I мета-анализ (C.\I. ГЛОСС'IР ll ii). Пu UОЗ~ЮЖLlUСТII такого рода анаЛIIЗЫ
неоБХОЮIМQ предусмотреть в lIюше раЗРilботкн, 'побw заранее ОllрелеЛll l'Ь зна'lllмые
КЛII 1I 1I 'lескне I1сслеДОва н ия 11 все Ilеобход)].\1 ble общ не эле~IСIIТЫ диза ij 11<1. В этом пла­
не также IlеQБХОЛII~1O преДУСМО1"!)ет", peUteHI IC I1 других OCHolml,IX cTaTllcТlI'ICCКlIX во­
просов (ПР\! ИХ II<lЛ I I'lIlI1), которые М()ГУТ НОRJlIIЯТЬ на ряд Ilсследонаlшli. ВКЛЮЧСIIIIЫХ
11 TaKOfl
план.
5,2. 1.2.
Подтверждающ ее uссл едО6 U1nuе
1l0l1.ТDсрждающее Ilсследоnаllllе -
ЭТО ItадлежаЩllМ 06P330~I КОНТРОЛl l руе.\юе IIC-
слсдоваllие, (1 KOTOI)Q~j заранее lJЫЛlllIГiLЮТСЯ ГlIпотезы с последующеi'j оценкоН по­
СЛ(:ДIIIIХ. Подтверждающие Ilсследования ПРО130ДЯТ, как I1раВIIЛО, для llOЛУЧСНIIЯ
IlаllСЖIlЫХ докаэатеm.СТlI эффСКТLIIНIOСТ11
11
безопасностн. В 'ПIКI!Х ВСС1СДОЩ\НIIЯХ
КЛЮ'lевая гвтютсза напрямую вытекаст из ОСIЮI3IЮЛ l1еЛII IIсследоuаНIIЯ. ее UWДIJII­
гают заранее, се проверка осуществляется IJеПОСРСllСТ(I(:ННО по завершсtlIllII1ССJlе/(о­
lIанш!. П О результата~1 полтвсрждаЮ1l111Х 1JсследоваНIIIi ОДllllafЮВО ваЖIЮ с BbICOKoii
ТО'IНОСТЬЮ 011еlШТЬ ВСЛIl<JIIНУ 11Сследусмого эффекта лечеНIIЯ
11
ее КЛЩЩЧССКУЮ Зllа­
ЧIIМОСТЬ.
Пол.твt'рждаЮIЦllе IIсследоваНllЯ II<lПРН(lЛСНЫ Ila об(:СIIС'lсrlllе над(:жrlЫХ доказа­
тельств ВЫДВIIНУТЫ х ГL1Потез,
11
11 СТiLНдарТIIЫ~1
ПО;)ТОМУ [IРllвеРЖСIllIOСТЬ протоколу
опер,ЩllOl1НЫМ I1роисдурам является особенно важноi'i. Необходщю оБЪЯСIIНТЬ 11
ДОКУМСНТllРОВ3П' НСllзбежные IIЗМСIIСIНlЯ 11 11ЗУЧ1lТЬ 11Х ВЛ1!Яlше. В ПРОТОКQле IIС­
оБХОДII~1O npClICTaBIITb оБОСIIOВ;t!1J1С л.нза(rна каждого такого JlССЛСllован НЛ. а также
п роч
IIC
lIаЖ!l ыс стаТIIСТllчеСКIIС
<lCnCKTbI,
ка к то о сновные
fl apa мстры
IIла н ~I руе.\Ю I'О
а1l3Л1l3<1. В каждом LlсследоваllШI необходимо рассмаТРllllать ЛIlIUЬ огрarlll'LСlIныi'j
круг 1I0ПРОСОВ.
дЛЯ надежного 1I0дтверждення I3ЫДЩIНУТЫХ пrнuтез необходнмо, '1Тобы реЗ)'.'II,­
таты нодтвсрждаЮЩl1 х кл 1I1111'ICCI01 Х IIсслеДОllа HII (1 СШIДСТt;'Л [,СТ80вал 11 о lIа.l1II'[ 1111
КJILII111ческоl! пол[,зы исследуемогu ЛСI(арствt'НIIOJ'О лрспарат;}. В С13я:ш с 'lе~1 рез)'ЛI,­
таты IЮДТ(lеРЖД<1ЮЩIIХ КЛIН1l1ческнх 11сследоваНltii ДОЛЖIIt>l бt.lт[,
AOCTaTO'tllbIM!1
для
ОТ13ста 1-1;1 кажды(r постаШIСILIII.lii КЛЮЧСВОI! К.I1lll ll lчеСКIIi't вопрос, Heo(jXOIlII~lbIii для
ясного 11 однозначного докаЗ,J.Тсльства эффеКТI!UIIОСТlI и бсзопасности, К TO~IY же,
113ЖНО, '!тобы основания обобЩ;lСМОСТlI (см. ГлоссаР]!!I) РС3УЛI,таТО(lI1С(,.~СЛО!l<:tНIIЯ в
от!!ошеШ1ll
paCCMaTpJ1Ba('Moi'l
популяции naЦlICJlT08 былlt НОIIЯТI!W
11
оБЪЯСIIIВIW, это
может также ПОВЛIIЯТЬ lIа КОЛ1I' I ССТlIO L! ШЩ нсобход "м ых uell TpoB (l!anpIIMep, CIH'1I1I-
ализированные IIЛН общей IlраКТJ.IКИ) 11 (IIЛIl) Ilсследоваlшii. Результаты ГIОДТ(lСРЖ­
дающих IIсследоваШlii ДОЛЖIIЫ БЫТI, надежными, В IIcKoTopr.I:, CJlY'IMIX достаточно
проведеllllЯ одного ПОДl'lJсрждающегu IIССJlеДОЩIII II Я.
5 .2.1.3.
ПОll СКО8Qе u сследQо аlluе
ОСIIQI!31111Я 11 Дllзаi1н подтверждаЮЩIIХ КЛI1IНI'lеСКJ1Х 11CCJJ(~lIUHaHllii ПОЧ1"l1 Bcel'да ЛРОlIстекают НЗ ранее
11
IlpOBCnelllll.lx
поисковых КЛИlllРlеСЮIХ 11сследованнii. Как
в ОТLlошенни 1111ЫХ КЛШILI' l еСК!IХ IlсслеДОUЗlшii., ПОLlСКО1JWС IIССJlедова ' llIЯ ДQЛЖIII.I
11~ICTb ясные и ТО'lные цеЛII. Однако в OTJIII'IIIC от подтвержд<tЮЩНх IIсследuваНI1Н IIX
цеЛhЮ не вссгда является .просто('~ TCCTl lpnBallll(: заР<tllес Вf,lраБОТ<lНllоii 1'lНlОтезы.
К тому ЖС ПОLlСКОВl.IС IlCслсдоваНII~ IIНОI'да требуют более гибкого ДJlЗilИllа, чтобы
поз вол 11ТЬ IIЗ.\lенять его по резул ыаТЮI на ка пли вающ нх ся да 111 IЫХ. И Х а lIал II З ~lOжет
заключаться в изучеНlIlI даНIIЫХ, в ПРIIНЦJше, ~lОжет быт[, ПРС>l!сдеllО тестированис
ПIПОТСЗЫ. но се выбор заВl!СIIТ от ПОЛУ'lаемых данных. Такого р ода 11сследоваl1LIЯ не
могут служить формальнw~t {)CHOBallllCM подтвсрждеНllЯ эффеКТIIIШQСТI!. хотя ОНLI
могут ВIIОСIIТТ, определеННЫI! вклаJ\ R обllll!ij ,\laCCIIB данных 110 эффеКТIIВ1ЮСТII.
94
Любо(' Ilсследоваml<.' может состоять 113 1IOIICK08bIX 1I fJOДТflсрждаЮЩltХ OLCJJeKTOB.
1-lаllрIIМСр. рtзультаты БОЛЫ1Jllщ;тва подтвсрждаЮЩllХ IlсслеДОВ<Шlti1
pacCMaTpllBa-
ют(}! с IIОЗJЩllii flOILCKOllOfO аllаЛltЗ;1 обllаружеllНЫХ данных 11 даЛЫl еiiшеii выработк!!
1I08ЫХ гипотсз для ПОСЛСДУЮЩIIХ 11сслсдоваllllii. В протоколе IlеоБХОДllМО четко обо­
;mач
IITb lIодт"ерждаЮЩllе аспекты .1
5.2.2.
аспекты, которыс подлежат
ItOllCKOBOMY аllаЛIIЗУ.
Параметры Ilс слсдо ваllllЙ
5.2_2 .1_
"ОnУЛЯЦIlЯ
I-Iа !XJ.IIIIII х :этапах разра60ткIt лекарственного прспарата на выбор субъектов кл 11IlIlческого IIсслtдоваlШя. может существенно IlOвл1tЯТЬ lIамсреllllС
ItOJ)blCIITb
вероят­
IЮСТЬ 81>1ЯВЛСIIIIЯ ItСКОМЫХ К!lIIНllчеСКlIХ эффектов, RслеДСТВ II С чего IIЗ)"IСIIIIЮ будст
подвергаться узкая подгруппа лацнснтов. 110 ера"НСIII I Ю с обще li ПОI1УЛЯНllсii, кото­
poii будст ЛРСДllаЗllаЧСIIО лсчеШIС. Однако ко IIРС~IСIШ Щ>ОlIедеllllЯ ПОДТllеРЖД<lЮЩllХ
IlсслеДОllаlll1 ii IIX субъекты /l,nЛЖIIЫ в большеii степеН11 отражать цслсвуюпопуЛЯЦIIЮ.
В этой С8Я31 1 дЛЯ TaKllx исследований целесо06разно маКСlIмалl.>НО осла611ТI.> КРllте­
pllll I.IКЛЮ'lеIlIlЯ 11 IIСВКЛЮ'lеIJIlЯ D OTIIOIIICH ItJl целеllоtl ПОlIуляЦ!ttt, JlО/l,держJtвая Щ)tI
ЭТО.\I достаточную ОДIIОРОДlЮСТЬ с 1\("ЛЬЮ TO'llJoii OitelJK l1 тсраПС 8Т1I'I ССКОГО эффекта.
IЗ силу IЮ.lМОЖIj()I·О J·СОГР;lфll'lеСКОI·О .\lеСТОIIOЛОЖСIIIIЯ. вреМСНlII1РОВСДСНIIЯ, IIснтрОIl
11
ПОДХОДОII IIССJlС/I,оватслеii к ле'IСНИЮ
11
т. д.
1111
одно отдслыLO uзятое кJtLtIIl l ческое
IIсслсдоuаlШ(' 111.' спосо6110 ПОJIlIOСТI.>Ю отраЗIIТЬ xapaKTcpIICTltKl l ВССХ БУДУЩIIХ паЦII­
СJlТОВ. Тсм не менес, по ВОЗ.\IOЖIIОСТlI, не06ХОДIIМО СIII I Э/lТЬ UЛIIЯI[II(" указан н ых ф<lК­
тарон. а Тi1кже проана)IIIЗllроватl.> их ПР llll llтеРllретаЩlJ1 резуJtL,таТОII flсслеДОllЭНltЯ.
5.2 .2. 2.
1I ерв uчm~е Il втОРUЧllые ll ере.и е ШIl». е
ПСРIJII'lНая псремеlшая (.целевая. перемснная, IIСРВIIЧ/l<lЯ КОIIС'I II<lЯ TO'IKa) - это
псреМСIIНOLЯ, (1I0с0611ая обеспеЧlfТЬ наибольшую КЛllIlНческую знаЧIIМОСТЬ If убе­
дllтеЛЫlOе /l,оказаТСЛЬСТIJО. IlаllрЯМУЮ относящееся к ОСIЮllllOii цеЛl1 IrсслсдоваНIIЯ.
РСКО\lсндуется IIС[lользовать только одну пеРВIIЧНУЮ l1ерсмеJlНУЮ. Обычно это не­
РС.\lСНllая эффеКТIIВIIОСТll. T<lK как основной целью БОЛЬШllIIСТllа IlодтверждаЮЩIIХ
IIсслеДОВЗllllii являстся обеСПСЧСllие СТРОП I Х научных доказательств эффеКТIIВIIО­
СПI. В некоторых ел У'Iаях IIеРlIlIЧllоii l1еремеlllюii могут служить 6еЗОllаСНОСТЬ/11ере­
IIQСIIМОСП., которые uссгда яв.,яются важно" составляющеii. ОllрсделеllllС ка'lества
ЖIIЗIIII ]1 фармаКОЭКОНОМII'lеской ItелссообраЗIЮСТII в даЛЫlсliшсм также могут стать
пеРВllЧlIымlt нсрсмеНIIЫМII. Выбор пеРВ I IЧНОЙ lIepcMelllloii /l,ОЛЖСII отражать обще­
I1рllIIятые HOPMI.oI 11 стандарты в СООТ8стствующсii области IIселедованltя. Рекомен­
дуется 11СПОЛ I.ЗОRаТI. IlаДСЖIIУЮ, uаЛIIДllрОllЭНl l УЮ псреМetlНУЮ,
u ОТllOШСllll11 котороН
l]Qol}"leJl опыт 110 рансс IIрОDедеt1JlЫМ КЛ llll1l чеСКIIМ IIсследоuаllllЯМ [IЛII которая ОПlI­
call<! 11 01Iу6ЛIIК08i1]lllоii Л lll·ературе_ J-IеоБХОДII~tО 060cllOllaTb, ' fTO IIСРВII'l lIая l]epC~tCII­
Ilая способна надежно 1I с 8blCOKoi·[ степенью UОСПРО II З80ДJlМОСТlI IIзмеРЯТl, НСКО'-О­
рую uажную, КЛllllllческ1t зна'IЮIУЮ терапевтическую пn;rьзу у ГРУ[1IIЫ пацltеН'-ОIJ,
oxapak,-еРllзоваНllУЮ КРILТСРllЯ~IН IIКЛЮ'IСН I IЯ 1I НСВКЛЮ'IС1IJLЯ. П<.'I)IIIIЧНУЮ lIepC~ICH­
"ую, как [lраllllла, IIСI"lOЛI.ЗУЮТ для опрсделt'III1Я размера lIыБОРКII.
!ЗО M1IOI·'IX СЛУ'lаях, подход, оснопаШIl,J i i lIа оценке IIСХОДОВ субъектоu, может
оказаться ltеОДIIОЗIli1Ч 111.01 м 11 потре60uать тщатеJlыюm 0[1 нсаllllЯ. Ilallpll МСР, J\СДQПУ­
CТlIMO без достаточных раЗЪЯСllеНllii выбllрать CMCpTlIOCТl. (лсталыюст/» fI качестве
[lеРIШ'lноii IICpeMCltlLoii, так как ес ~IОЖ1Ю выраЗILТЬ, сраlllllll1ая ДОЛЮ жltllЫХ 11 ollpe;1C,1CIIIII>l1i момснт IIpe~It'1I1I IIЛII сопоставляя общее распределеllllе ВЫЖlIвасмоеТII за
IleKOTopMii III~pIIOД. В Кi1чеСТ8е другого [lpllMCpa можно рассмотреть РСЦllД ll Dllрующее
явлеllие: так мсроП TCpanCI1TI I '[CCKOrO эффекта ~lогут6l>1ТЬ I[ростая персмеl l ная с дву­
мя lI("ходаМII (ВОЗIIIIКIIOВСllllt' явлt'IНIЯ 11.111 его ОТСУТСТВllе 8 теЧСlIlIС ОllрсделеlllЮГО
[Iромсжутка времен 11), врсмя до первого RОЗllI1К1IО8('1I11 я ЯL!ЛСI[IIЯ, частота его 80ЗIIII к-
95
новения (количество явлений за единицу времени наблюдения) и т. д. llри И:Jучении
хронических заболеваний необходимость оценки функционального CTaTYCi1. во вре­
мени может также затруднить выбор первичной переменной. Существует ряд под­
ходов: сравнение оценок в начале и в конце наблюдения; сравнение углов наклона,
рассчитанных на основании всех оценок, полученных за период наблюдения; сравне­
ние долей субъектов, достигающих или не достигающих некоторого порога: сравне­
ние, основанное на методах, разработанных для множественных измерений и т. д. Во
избежание проблем с множественными сравнениями, возникающих в силу опреде­
ления первичной переменной по полученным результатам, в протоколе необходимо
дать точное определение первичной переменной, которая будет использоваться в ста­
тистическом анализе. К тому же в протоколе необходимо описать и обосновать кли­
ническую значимость выбранной первичной переменной и подтвердить IIРИГОДНОСТЬ
соответствующих процедур измерения.
В протоколе необходимо указать первичную переменную, а также о()основать
ее выбор. За редким исключением, пересмотр первичной переменной Ilосле снятия
ослепления
недопустим,
так
как
возникающие
вследствие этого
систематические
ошибки трудно поддаются оценке. Если клинический эффект, указанный в основной
цели будет измеряться разными способами, в протоколе на основании клинической
значимости, важности, объективности и (или) других значимых характеристик не­
обходимо один из них указать в качестве первичной переменной, если такой выбор
правомочен.
Вторичными переменными являются вспомогательные способы измерения до­
стижения первичной цели ИЛlI способы измерения, относящиеся к вторичным це­
лям. В протоколе необходимо заранее их обозначить, а также обосновать их относи­
тельную значимость и роль в интерпретации результатов исследований. Количество
вторичных переменных должно быть ограничено, они должны относиться к ограни­
ченному числу вопросов, рассматриваемых в исследовании.
5.2.2.3.
Составные переменные
Если первичную переменную невозможно выбрать из множества способов изме­
рений достижения основной цели, в качестве альтернативы допускается интегриро­
вать или совместить несколько способов измерения в одну «состаВНУЮ1> переменную
на основании заранее определенного алгоритма. В действительности, fJ некоторых
случаях первичные переменные представляют собой комбинацию нескольких спо­
собов измерений (например, оценочные шкалы, используемые при артрите, психиче­
ских расстройствах и др.). Такой подход позволяет решить проблему множественных
измерений без введения поправки на ошибку
1 рода.
В протоколе необходимо пред­
ставить метод совмещения нескольких способов измерения, а также интерпретацию
полученной в результате шкалы с точки зрения величины клинически значимой
пользы. Если составная переменная используется в качестве первичной, в некото­
рых случаях допускается отдельный анализ составляющих такой переменной, если
это клинически правомочно и целесообразно. Если в качестве первичной переменной
используется рейтинговая шкала, особенно важно рассмотреть такие факторы, как
содержательная валидность (см. Глоссарий), межэкспертная и ВНУТРИЭКСIIертная на­
дежность (см. Глоссарий) и способность реагировать на изменения в зависимости от
тяжести заболевания.
5.2.2.4.
'.'
Переменные общей
(global)
оценки
в некоторых случаях для измерения совокупной безопасности, совокупной эф­
фективности 11 (или) иной совокупной пользы разрабатывают переменные «общей
оцеНКИ1> (см. Глоссарий). Этот вид переменных включает в себя объективные пере­
менные и общее впечатление исследователя о состоянии или изменении состояния
96
субъекта, дли '1('1'0 061.1'1110 11СIIОJlЬЗУЮТСЯ поридкuвые IIЛl1 каТСГОРIНlЛI.>III,IС шкалы.
В 11екоторых оБJlастих, T<lKIIX как НСНРОЛОГIIЯ 11 IlCIIXl1aTjJml, меТОДО!IOПIИ осущест­
влеНI1И 06щсй ОIlСIII(II СОlJОКУlшоi"t эффСКТIIВIIUСТlI хuрошо Р<lзработаll<t.
ОGЫ'IIЮ щ:рсмеllllЫС ОUЩСlllщеllКII IJКЛЮ'lают субъеКТlIIНlI>lii KOМlIOIICIIT. ПРII IIС1I0ЛЬ301lЗIIlIlIIl('реМСllllоlt общ('ii оценю! в качестве IIСРШ1ЧIЮНI1Л11 НТОРIIЧllоfi. 11 про­
ТОКО.'(' JlССЛСДОВ<lllltя IIc06XO.'(IIMO более 11011p0611O OIlIlC<lТl. ПIКУЮ шкалу, а \0.11.'11110:
3I1аЧIIМОСТI> шкалы Щ>I! Оl1еllке ncpBII'III01t I1ет! IIСCJIеловаlt11Я;
lIaIIIlLoI~, IlодтвеРЖJl<lЮЩI!С U<lЛltДItОСТI>
It IlаДСЖIЮСТI> шка.1Ы;
Сlюсоб обраЩСllltя с .,aIlHI.J~III. IЮЛУЧСIIНЫМlI ототдслыюго субъекта, с I(СЛl>Ю npllCBOelll! я сму 011 редеЛСII Hoii катеГОРНII по 1<1 кой шкал(';
СI1Ос06 n РIIСНОСIIJlЯ cy(j1.('KTa~1 оп рсдслеlllЮl1 ю:аТСГОРIIII 110 ш KaJle С IIсдостаЮЩIIМ 11
данным" IIЛlllIlIоi; С11О(06 IIХ OIleHКEI.
ЕеЛl1 ПрlI осущt:ствлеlll!11 uбщеii ОШ'НКI111ссл('доватслем рассмаТРl1ваются 06ъек­
ТlIIIIШС псре~lеllllые, то T<lKIIC псремеllНЫС неоБХОЛII~IО Р<lссмаТРlIваТI> как дorЮЛIIII'
ТСЛЫlые
nepBII'I11 ыс lIЛ 11, ка к м It 1111 М ум, важные ВТОРJlЧ lIые "ерсмеllные.
Общая OI\CIIKa 1I0ЛЕ,3Ы включает в се6я как пользу, так 11 рltск 11 отражает процесс
ПРIIШIТШI РСIЩ'Шlii ЛС'I ,IIЦСI'О врача. KOTOpl,lI! должеll COIIOCT381 1Tb 1I0Лl,ЗУ 11 PIICK 11р"
ПР"ШIТJllI рС'ШСIII!Я О 1I<13I1a'I('1I1111 ЛСЮlРСТRСlIlIОГО IlРСllilрата. IlcnOCTaTOK IlсрСМС"III1ЫХ
общеii оцеll KII П ОJl 1>31>1 З<l кл Ю'lастся в TO.\I. ЧТО В нскоторы Х сл учая х IIХ I!СПОЛ "З0ва Ill1e
может 11pIIВCCTJI к IН,JIIОДУ 06 ЭКВ lIвал еНТНОСТII двух сраШlltllаеl\lL>JХ лскарственных
ПРСIJiI]ЫТUII. uблаll;JIOЩIIХ резко QТ)[IIЧ<lЮЩИМIIСЯ ПРОфllЛЯМ11 :JФФСКТI1ВIIОС1'11 11 безо­
naCHOCTII. Ila ГI pll МСр. суждеllllС lIа OCllOUaJillll общсii ОЦСII KII, что лекаРСТIIСIIIII.11t 11 рс­
парат :ЖlJlluаЛСIIТСII 11.'111 n ревосходит ал ьтернаТJlНУ, ",ожет MaCКEII)OIJtt.Тb IIIIЗКУЮ зф·
ФеКТЕI ВIIОСП, (11JIII СС ОТСУТСТ1IJtС) первого пр!! IIс60Л ыиO~1 кол 11 'ICCTUC lIежслаТСЛJ..,lI ых
ЯRЛСIII!ii. [103TO""y в качеСТllе пеРШl'шоii nepCMClIlIOii не рскомсндустся lIСПОЛI,З0вать
Ilepe~lelll\YКJ 06щсii ПОЛl>3Ы. ECJiI! 06щая Iюльза Прl!IIЯТ<I за IIСРВII'IIIУЮ перемеll ll УЮ. в
Ka'I('CTHC .101lOЛlIIIТСЛЫll.olХ Щ~РВI1Ч"ЫХ nepCMCIIIIblX OTltCJlbIlQ "еоБХОдllМО предусмот'
реть IIJучеllllе JlСХОдов по ЭффСКТlIllIIОСПI IJ 6езопаСIIОСТl!.
5.2.2.5.
~f"ожесtn8еIflU:>lе lIер8UЧllы е IIсрс.м С IШЫ С
В II('КОТОРЫХ СJlучаях желательно Ilспользовать нескоЛl,КО 11CPIIII'IIIblX псре~lен'
IIЫХ. каждая 113 КОТОРЫХ (liЛII IIХ ПОД~lножество) ~tOжет БЫТI> достаТО'I1I0ii для IIЗУ­
чеll11Я ряда эффектов лекарственных преларатоu. IIeo6xonIIMO тщателыlO OI'OBOPIITb
заllлаllllРОН,lIIlll>l11 способ I,lIтеР"РСТЗЦIIII ,dKOrO рода доказательств. Ilсобходнмо
четко 060311<IЧ IITI>, что 6удет сч lI"аТI>СЯ ДОСТlIЖСJillем целей IIсслсдопаНII~: H:t~It:II('lIlIe
ОДlюii, lIеКОТОРОI"О МНIIlшума IIЛII всех rtCpC~leHllblX. IIe06xollIIMO ТОЧIIО 060ЗllаЧ1IТЬ
ПСj>В1tЧIIУЮ Гl1l10тезу (ГI1l10тезы) 11 pacCMaTpllBaeMble 11араметры ('Iilпрltмер. срсднес,
дол~, раСllредеЛСllllе) с ТОЧКЕI ЗРСIIIIЯ выбраllНЫХ J1еРШI'IIIL>JХ lIерсмеllllЫХ 1I11редста8ле1llIQГО CT<lTIIC1'II'ICCKOrO 1I0дхода. ВИI1ДУ IJOТСllЦllаЛЫЮl'О эффекта МНОЖССТВ(' I IIIОСТI1
(СМ. раЗДСJI 6.5.6) IIсоБХОД II ~to ра3ЪЯСIIIIТЬ влltЯНl1е 01lJ1tБК11 j рода. Сllосо6 КUIl1'j>ОЛЯ
"ал "cii "соБХОДItМО ОIН1саТI> I! протоколе. При оцСНКС fJJiJlИIIШI ОlJll1БК1! 1 рода IIс06ХО.111.\11) 011 HcaTI. CTCIICH 1, IIза 11 ~IIIOi'1 коррел я ШI 11 .щ:жлу IIреДЛUЖ(' 1 11I L>I м 11 IIСрВI' Ч 11 ЫМII
IJcpeMCIHI ы ~HI. Есл 11 НС)tJ,Ю 11CCJ!CltOlJall ilЯ я fJляе1"СЯ 11OД1" 1JСРЖДСIIIIС UЛ 11 Я III1Я на ВСС
IJредусщ)треllllL>JС ВСРШI'IIII.IС IICpC.\lCItIlL>lC. тогда IЮllравку на Оlllllбку 1 РOlЩ BIIOAJ!TI>
11(' ТРl'бустся. Oд l I<IKO IIc06XOIIII,\lO подробно OnllcaTb U/III И'I I I(' 01111,6KII !! р ода 11 разме­
ра выБОРКllllа ЭТII показаН·ЛII.
5 ,2.2.6. CyppozamllbIe
nepeMCllllble
ЕСЛII напрямую O(leIlIlTI> К)tIШl1ческую IIОJlЬЗУ для субъекта "УТСМ lIа6людеllllЯ
;Ia реаЛЫlоii KJ! IIIIII 'ICCKOii эффеКТIIUIIOСТI>Ю lIеВОЗМОЖIIO, допускается IIСllOльзооать
lI('IIРЯМI.Jе крнтерl1l1 -
суррогаТllые JlepeMCllElble (см. ГЛОСС<lР llii) . IlРIII!ЗУЧСIIIIII ряда
пок;tЗ<illl1ii .1СIiОJlI,ЗУЮТСЯ оБЩСI1j>llllятыесуррогатные llepCMellllble. которые, как СЧII-
97
тается, способны надежно прогнозировать клиническую пользу. Существуют два
основных опасения использования суррогатных перемепных. Во-первых, они могут
не являться истинным предиктором исследуемого клинического исхода. Например,
можно изучать активность терапии на основании определенного фармакологиче­
ского ~fеханизма, который может не давать полной информации о всевозможных эф­
фектах и ключевых показателях лечения, независимо от того, положительные они
или отрицательные. Существует множество примеров, когда лекарственный препа­
рат, оказывая выраженное благотворное влияние на предложенную суррогатную
точку, приводил к неблагоприятному клиническому исходу у субъекта и, наоборот,
в некоторых случаях лекарственный препарат приносил клиническую пользу без
значимого влияния на предложенные суррогатные точки. Во-вторых, предложен­
ные суррогатные переменные могут не давать количественной оценки клинической
пользы, которую можно было бы напрямую сопоставить с нежелательными явлени­
ями. Предложены статистические критерии валидации суррогатных пере1l1енных,
но опыт их использования достаточно ограничен. На практике доказательная сила
суррогатных переменных зависит от
(1)
биологического правдоподобия взаимос­
вязи [между суррогатной и конечной переменными],
(2)
подтверждения по резуль­
татам эпидемиологических исследований нрогностической ценности суррогатных
переменных в отношении клинического исхода и
(3)
доказательства по результатам
клинических исследований, что влияние лекарственного препарата на суррогатные
переменные соотносится с влиянием на клинический исход. Наличие взаИl\IOСВЯЗИ
между клиническими и суррогатными переменными для одного лекарственного пре­
парата необязательно является справедливым для лекарственного препарата с дру­
гим механизмом действия, применяющегося для лечения того же заболевания.
5.2.2.7.
Каmеlорuальные nере.менные
В некоторых случаях желательно осуществлять дихотомическое деление или
иное распределение по категориям непрерывных и порядковых (ранговых) перемен­
ных. Хорошо известным примером дихотомий являются критерии <\успех>.> и <\ответ>.>,
которые при этом требуют точного описания, например, минимальная доля улучше­
ний (по сравнению с исходным состоянием) для непрерывной переl\lенной или ранго­
вая категория, соответствующая или превышающая определенный порог (например,
<\хорошо») для порядковой рейтинговой шкалы.
Общеизвестным ПРИl\lером дихотомического деления служит снижение диасто­
лического давления ниже
90 мм рт. ст. Распределение по категориям наиболее цен­
но, когда такие категории имеют клиническую значимость. В протоколе неоБХОДИI\lО
описать и объяснить критерии распределения по категориям, так как осведомлен­
ность о результатах исследования может легко внести систематические ошибки при
выборе таких критериев. В силу того, что распределение по категориям приводит к
потере данных, его следствием является снижение мощности анализа, что необходи­
мо учитывать при расчете размера выборки.
5.2.3.
Подходы к дизайну с целью недопущения систеrJатических ошибок
Наиболее важными элементами дизайна, служащими для минимизации система­
тических ошибок в клинических IIсследованиях, являются ослепление и рандомиза­
ция, которые должны стать стандартом для большинства контролируемых клиниче­
ских исследований, результаты которых будут включены в регистрационное досье.
В большинстве таких исследований используется метод двойного ослепления, при
которой лекарственные препараты заранее упаковываются по соответствующей схе­
ме рандомизаЦIIИ и доставляются в центр(ы), маркированные только номером субъ­
екта If периодом лечения таким образом, чтобы ни один из участников исследования
не был осведомлен о распределении субъектов по сравнивае~IЫМ группам (в том чис-
98
ле u з;н.:аДI'РDfI"lIно:,t IНtllC). ТакоН подход оп I1саН1I раз/tсле 5.2.3.1 11 более lюд ро6но u
ра:щелс
5.2.3.2,
IICКJlЮЧСIIIIЯ II:J п ранил п РНRQllЯТСЯ 11 ко нце р аздел а .
СНСТС.\tilПlч"ск"е ошнБЮI ,\IQЖ/Ю МIIIIIШIIЗllровать на :П<lI1С IIЛiil ll tpОllаНIIЯ Llееле'
ПОUilllШI ПУТ('М uнсдреНIIЯ о протокол 11ронеду р , II<ШjJаВЛСIIIli>IХ на МlllIlШL l заЩ I Ю ЛЮ·
бых ОQЗМQIIОIЫХ I'ПКЛОIIСlшii D Ilpooenellllll IIсследоваllllii, KOTOP'>I(>
113
.\torYT
сказаться
осущеСТИЛС1 11 111 11ра8llЛI>IIQГО анализа. включая раЗЛl lЧНЫ С lIаРУШСllIIЛ Ilротокола,
R'>iбываllllЯ 113 ItССЛСДООilН НЯ 11 IIсдостаЮЩLН' данные. В протоколе Hco6xOдll МО Н реду­
оютреть способы СIIIIЖСIIIIЯ частоты так"х С llТ у,щиi;
СI\1'У;ЩIIЯ м
11 11031\11 1<11111"' 11 11
ходе аllа}! "за
5.2.3.1.
11 метОд!.! обращеНIIЯ с таКlШII
na llll ых.
Ослеnлеlluе
Осm;ОП.'lСШlе ЩILI маСКНРОDка HaHpaB.'CIIO на о граllllЧСlIlIС U031111КIIОIIСIIШI YML>lW'
ЛСIIIIЫХ 11.'111 НСУМI>lШЛСIIIIЫХ С l lстсмаТllчеСКllХ ОШllбок Прll ПI>ОIIСДСI II III КЛIIII11'IССКОГО
IIССЛСДOlI;Н!ЮIII IIJпсрпрстаНI!Jt его РСЗУ.'lЬТ<lТОU, ВОЗIIIIкаЮЩIlХ ВСЛСДСТВJlС UЛIIЯ1llIЯ,
() 1I<t3l1uчеllllОМ лскаРСТОС11110М ПРСl1арате 11<1
Itабор It раСllрсделеНIIС субъектов. ПОСЛСДУЮЩllii уход за IIIIMII, ОТ НОШ С I IIIС субъеКТОII
к лскареТОСIIII I.t м IlрспаР;ПilМ, оценку консчных тuчек, СJ1Особ обраЩСllIlН с выбыва­
IIIIC~I, IIСКЛ ЮЧСIIIIС да НIIЫХ 11 3 <illaJI II:J;\ 11 т. Д. КЛ IOчеIJ<lЯ цсл 1, - 11 penoТllp" ЩСJlIIС IIД('II­
TIH!JII KaU ll1I JI(:K<lpCTBCII II bI Х 11рспаратоп до МЩIСН1·а, но ка lIе м II11y ют ВСС ВОЗ.Щ)ЖIIОСТII
которос может оказать ОСlIсдомленность
ДЛЯ U031111J{1ЮJlеllllЯ СlIстемаТ llче СЮIХ ошнбок.
[tBoiiIlO(' СЛ('110(' ItCслеДОВ"Нllе - это такое IIсслеllОВ"IIIIС, 111'11 котором 1!I1 субъскт,
1111 UДllllllЗ IIССJН'ДОll<lтелсii 111111 преДст<t1Нtтелеii спонсuр<t, ВОJJ1Iе'IСIШblХ 11 ttРОВСДСВltе
11.111 КЛllllllческую оценку субъектuв, lIе знают о IЮЛУ'lа е~IOМ суб1.оСКТОМ JlекаРСТlIСИ­
НЩI tlРСlщраrс, К IIII~I . llO~IIIMO IIрочего. относятсн осе Лllца, ОПРСДСJlЯЮЩ II С J'ОД11ОСТЬ
субъектов, ОЦСНIIJ),I ЮЩ II С КОНСЧllые ТОЧКII IIЛII IlРОВСРНЮЩllе IIРНВСРЖСIlIIOСТЬ прото­
колу. Так,!.}1 СТСllеllЬ ослеllлен"я поддсрживается на протяжеFНIII всего хода НСС.'!е­
ДОВilFШЯ.
еШIТltе ОСЛС II ЛСIШЯ осуществляется, когда
КОЛII' I ССТОО данных достнгаст
JlplleM.'e~tOI'O УРО IШЯ. ЕеЛl1 с предстаl:lllтелсli спонсор .. , не ВОIIЛСЧСIIIIЫХ 11 .I1счеl lll С 11.111
КЛlIllIlЧССКУrJ oLleHKY субъектов, IlеоБХОДII~tО СIIЯТЬ ОСЛСПЛeJ Ш С (malplIMCp, 6 11О311а­
11 ОllовеЩСIIIIС о ееРl>езных lIежелаТСЛl>IlЫХ ЯВ­
ЛltтIlКlI, аУдltтОры, Лltllа, оовлеЧСllltые
ЛСI11IЯХ), спонсор должен IIреllусмотреть соотвстствующую ста IIдарТIlУЮ опсраl1l1ОIl­
IIУЮ rrpoucnypy для ЗilЩIIТЫ ОТ неllаД.'1еЖilЩСГО раСКрЫТlIЯ кодов ЛС'I С/lIIЯ. В 11 ростом
С.1СПЩI I1ССЛСllОВilllltJI Il сслеllователь 1I (11.'111) предстаВlIтеЛl1 спо н сора, IIQ 11(: субъект,
осn('дом.,еIlЫ о лскарствеlll/ОМ Ilрепар .. п', IIЛllllао60РОТ, В ОТКРЫТОМ ItCCJICAOBallll1l о
IIР'lмеIlЯСМО\l лскаРСТВСlIlЮМ I1репарате ОСIIСдо~tлены вес y'laCTIIIIKII. ОflТlIмаЛЫIЫМ
подходом являстся llВОЙНОС слспое IIсслеДОВillше. Для :этого IIсuбход"мо, чтобы ,'11.'-
I
KapCTIICI I/II.te IIрепараты, I1Р ll меняемые 11. IIсслеДОВ<lIIII1I, БЫЛlIнеОТЛ II'II1МI>I (по внеш­
нему BltllY, BI:YCY II11Р.) Jlltбо ДО, л 1160 во ире~IЯ ВИСllе" IIЯ , а само ОСЛСIlЛСIlI1С по/tдеРЖII­
ваЛОСl, Ila прt>ТЯЖСНllIl всего IIсслеllОВilШ!Я.
J 'а ПУТI! 1I.0СТIIЖСНJI Я Jtuoiil!oro ослспления MOJ'yT II.ОЗIII1КIIУТЬ tlрсItЯТСТlIIIЯ: срав­
IIIШilСМ ЫС мстою,] л('чен IIЯ MOI·YT сущестиеll110 ра зл fl Ч"ТI,СЯ 110 сnое/'I l1pl!pOllC, н а n РН­
мер, Х"рУРI·IIЯ I! фаР~ t аКОТСР,НIIIЯ; дпа лекарственных IlpCllapaTa МОГУТ ОТЮIЧ"ТЬСЯ
110 лскаРСТnСlIноii форме, 11 хотя нх .\tОЖIЮ сделать lIеотл!!чнмым!! друг от друга ПУ·
тем ПО~lещеll"Я 11 к .. псул!.]. CMC II<I лск аРСТU СН lюii фuр~!ы можст 110 С Jl УЖ IlТI, пр"'! 1111011
113МСII('JtIIЯ фаР~I(lКОКlll!еТII'I('СКlIХ fl (11.'111) фаРМilКОДlIнаМII'lеСКlIХ cRoikTB 11 11Отре60l"'Tb IIОДТliерж/tеlIllН бllО3КВlшалеllТIIОСП I таКflХ лекарствеНllblХ форм; ОТЛlI'lIiЯ
также MOI'YT закJtЮ'ШТЬСЯ в суточном режимс ДОЗllроuаllllЯ двух лекарствеllllblХ
ttpellapilTOH. В таких случ .. ях для ДОСТНЖСIIIIЯ ДВОI1IЮГО ослеПЛС IIII Я можн о "СПОЛЬ­
З0ll.ать метод .. ДJюiillоii IIУСТЫШКlI. (см. ГЛОССЩ)l[ii). В н екоторых случаях этот м('тод
вынуждает I:СlюльзооаТl, достаТО'III О I/сс.тilндартныЙ реЖIIМ llОЭ llр08 <lIlIIЯ, ЧТО может
нсб.'''I'ОПРIIЯТIЮ сказаТЬС1111 а MOТllliilllllJt 11 ПРНВСРЖСIIIЮСТlI субъсктоо. Также могут
возltlllШУТЬ ЗТllчеСК II С затруднения, IlаПрllмер. 11 СПЯЗ!\ С проосдеНIlСМ nОЖIII>!Х 011('-
99
,]"
раIЩЙ (операций-пустышек). Тем не менее, для преодоления указанных трудностей
необходимо приложить максиыум усилий.
Двойное ослепление в некоторых клинических исследованиях ]\южет быть ча­
стично снято ввиду явных терапевтических эффектов. В таких случаях ослепление
можно частично повысить путем введения скрытия результатов некоторых иссле­
дований (например, определенных лабораторпых показателей) для исследоuателей
и предстаВJ!телей спонсора. Подобные IJОДХОДЫ (см. ниже) для минимизации систе­
матических ошибок в открытых исследовапиях необходимо предусмотреть, где уни­
кальные или редкпе терапевтические эффекты могут привести к СJIЯТIIЮ ослеплепия
с отдельных пациентов.
Если двойное ослепление неприменимо, необходимо воспользоuаться простым
ослепление~f. В некоторых случаях с практических и этических позиций возможны
только открытые псследования. Простые слепые и открытые исследования предо­
ставляют дополнительную гибкость, однако важно, чтобы осведомленность иссле­
дователя о предполагаемом лечении не повлияла на решение о включении субъекта
в исследование; такое решение должно предшествовать осведомленности о назнача­
емой терапии. Для таких исследований необходимо предусмотреть централизован­
ную процедуру рандомизации, например, телефонную рандомизацию, по группам
сраuнения. В дополнение необходимо, чтобы клиническую оценку осуществлял
медицинский персонал, не вовлеченный в лечение пациентов, который остается ос­
лепленным к выбранному методу лечения. При проведении простых слепых и от­
крытых исследований необходимо всеми возможными способами минимизировать
источники систематических ошибок, а первичные переменные должны быть макси­
мально объективными. Предполагаемую степень ослепления, а также другие спо­
собы для минимизации систематических ошибок необходимо описать в протоколе.
Например, спонсор обязан предусмотреть стандартную операционную процедуру,
которая обеспечивала бы ограничение доступа к раНДОМI!зационным кодам во uремя
подготовки базы данных к анализу полученных результатоu.
Снятие ослепления (с отдельного субъекта) допускается только тогда, когда зна­
ние лечащего врача о принимаемом субъектом лекарственном препарате необходимо
в интересах последнего. О любом намеренном или случайном снятии ослепления
необходимо сообщить и объяснить его по завершении исследования, независимо от
его причин. Необходимо документировать процедуру и сроки вскрытия рандомиза­
ционных кодов.
В настоящем документе под проверкой данных без снятия ослепления (см. Глос­
сарий) подразумевается рассмотрение результатов исследования в период между его
завершением (последнее наблюдение (ВIIЗИТ) за последним субъектом) и снятием ос­
лепления.
t
5.2.3.2.
\
Рандомизация
Рандомизация намеренно вводит элемент случайности при распределении субъ­
ектов клинического исследования по группам сравнения. В ходе последующего ана­
лиза результатов исследования это обеспечивает надежную статистическую основу
количественной оценки наличия эффектов лекарственного препарата. Это также
способствует выравниванию сравниваемых групп по установленным и неустанов­
ленным прогностическим факторам. Вместе с ослеплением рандомизация позволяет
избежать возможных систематических ошибок при выборе и распределении субъек­
тов, которые могли бы возникнуть в случае осведомленности о получаемом пациен­
том лекарственном препарате.
В схеме раНДОl\1изации клинического I1сследования отражают случайное рас­
пределение субъектов по сравниваемым группам. В наиболее простом случае
-
это
упорядоченный перечень сравниваемых лекарственных препаратов (или групп срав-
100
Нt'IIIIЯ U 11('Р('КРССТIЮМ 1IССЛСДUЩННIII) IIЛII KOAOU 11 СООТВСТСТUУЮJlЩХ 11.\1 ном еров [1 3 -
I!l!t'lITOD. ЛОГ II СТlIка Ш'КОl'ОРЫХ IIcc)[(-'доuаНllii, нащнlМСР.
фаза
CKjHIIILIHra,
[1
которых преДУОlOТРСll3
может УСЛОЖНIIТ!> раНДОМl1заЦlIЮ, однако все ЭТО не должно отра­
жаться 11<1 3UIIJla llll pOUal[HQ:\! раt:llредслеНIIII субъектов по ГРУI1 113М cpaUIICII ИЯ. Разно­
ВIIДНОСТЬ IrpOIICAYp. ГСIIСРI 'РУЮЩНХ схему раНДОМllзаЦIllI, заВ ll СllТ от I1 ll заiillЗ иссле­
ДОII:IIШЯ. Схема р,lIIДQМllЗ,ЩШI i\олжна быть ВОСПРОIIЗВО.:нI.\IОЙ (ПРllllсоБХОДIIМОСТlI).
Несмотря
1101
ТО '[ТО IlСОГj)зrlllченная раllДОМllзаЦlIЯ допустима. осущсствлеНIIС
БЛОК080Й раIIДОМIIЗ;ЩII II JlМ(,СТ некоторые преимущества. ЭТО IЮ3001lЯСТ IIQBbICllТb
СОlюстаОllМОСТЬ CpaUHJt8aCMblx ГРУIШ, особеНIIО еС.111 xapaKTepllCTIIKl1 субъсктов мо'
ГУТ IlзмеНЯТI>СЯ ВО времеНII, например, как результат 11 :lм~неНl IЯ ПОЛIIТlIКlI набора
субъектов в IIСС.lе,10паНllе. Она также обеспе'швает почт!! OAIIH3KOllbIii размер ера в­
IIllsaCMblx ГРУПI1. В персКрССТIIЫХ II СС.1едоваНIIЯХ блоковая раll.,омнзаЦJIЯ IIOЗВО!lяет
сба.,аIlСIlРОП;:lТЬ дll:tаЙн. поtJыщая его эффеКТНDliOСТI> 11 оБССl1е'lIIпая более простую
I
IIIперпрстаЦIIЮ рсзу.l1t,татов. llсоБХОдllМО тщателыiO подбllраТI, р:tЗ.\lС!> блоков: он
ДОЛЖСII 6ЫТI> достаточно маЛСНЬКIIМ, чтобы rlредот uраТllТЬ 110ТСIIЦLlаЛЫIУЮ не(ба­
,1<I 1I(lIpOl.laIIlIOCTb, JI достаточно БОЛI>ШI!~!, 'Iтобы избежат!. Ilрсдсказусмост!! npl! за­
I.IСРШСНIIII заllОЛllеlll lЯ 6ЛОЮ:l. JJсслсдоватеЛI!
11
ДРУП l е за IIII ТСРССО1JаI IНЫС
CTopOlrbI
IIсслеДQваllШI lIе должны знать о раЗ~lере блока (ДОЛЖIII>I БЫТI> ОСJlеплены), этого
можно ДОСТIIЧI •. IIСПОЛI>ЗУЯ БЛОКII различного Р;lЗ~lера 11 выбllрая IIХ в случаii ном по­
рядке (пре/lскаЗУСМОСТh в ABoiiHO~1 слеПФI
HCCJlCAOB<iIlII1I,
тсорСТlIЧССКII. "С Я lJ ляется
заТРУД Il СII II С~I, OllJl<lI(Q фармаКОЛОI'\lческнс эффекты могут IЮСЛУЖIlТI, ПрL!ЧllllOii до­
гадок о схсме rаllДЩI LlзаЦllll).
В МНОГОЦl'llТРОIIЫХ IIССЛС/IоваIlIIЯХ (см. ГЛОСС;lрнii) IIсоБХQДllМО HpeДYCMOTpcТl. цен­
траЛIIЗОllаIlI1УЮ.
IJpOi lcnyPY
раllllО~J l lЗаЦII LI. Рекомсндустся IIСПОЛl>зовать ОТДСЛЫIУЮ
раl1ДОМllза1ll101lllУЮ схему llЛЯ каждого центра, то CCTI, осущсствить стратнфнкаЩIЮ
rю IlellTpy JlЛII раснрсдс,1НТI> IIССКОЛI>КО IIOЛIIЫХ блоков 11 Кilждыii центр. Обобщая:
страТIIФIIК3Ц1IЯ 110 зараllСС устано вленным ВilЖIIЫМ ПРОГНОСТJlЧССКJlМ факторам (на­
JlРЮIСР, тяжесть заболевания, возраст. пол JI др.) может оказаться IICllI\blM способом
1I0DышеНIIЯ сбал:t IlСlljЮI!аНIIОСПI раС!lределеНJlЯ в пределах страты: 01101 более волсз­
на в IIс60ЛЫU"": IIССJlсдованнях. Рсдко ПРIIХОДИТСЯ II СТJО!ll>зовать болес
2-3 факторов
страТIIФlIкаЦIIII. что, к тому же. затрудняет ДОСТIIЖСllllе с6алаНCll роваllllОСПI 11 труд­
JlоосущеСТВIIМО л()пrСТII'IССКII. 11СllOльзоваllllС процсдуры
llll llilMII 'leCKoro paCllpcAe-
J1I:IIIIЯ (см. IIIIЖС) может ПОЗВОЛJlТЬ сба.1аНСllровать IIССКОЛ !.ко IIСПОЛЬЗУСМЫХ факторов
страТНФJlК,ЩlIlI,
OCTaJli>llblC
IIС110.1 I>зуе~lые в НСС ледоваlllll1 прОllедуры можно адаПТlI­
ровать. чтобы IIРЩ;1I0с06111"1> Дllзаiill к такому подходу. В ходе последующсго аllаЛllза
IIсоБХОДllМО y'ICC1"1> факторы. по KOTOPI>lM была проведен" страТ II Фl1каШIЯ.
КаЖ/lОI'(! последующего субъекта. подлежащего Р:llIДОМllзаЦIIII, IIc06X01lllMO рас­
IlpC_,CJВITb u I·РУI1I1У. соответст в ующую очсредному свободному 1I0~II.'PY. 11редусмо­
треll1/0МУ в ]ЩIIДОМllзаЦIЮllllоii схеме ( В соотвеТСТIJУЮЩУЮ страту. ССЛIl предусмо­
трена страТlнfIllК:НЩЯ ) . СООТllеТСТПУЮЩll ii номер прн сваllUilется субъ екту. 11 сго
раСJI])сдеЛflЮТ в СООТ])СТС1'ВУЮЩУЮ l'рУ"ПУ TOJlI.KO после !10лучеllllЯ 110дтвеРЖДСIIJ1Я,
'ITO 011 i\К,lLЮ"СII Н Р"НДО МII :11Ij)Qва НII УЮ част!. IlсслеДОlJ311l1Я. D протоколе Н С /tОЛЖIIО
содержаТ I>СЯ ПОllроБНОI'О ОПllсаll1lЯ схемы раllДОМIIЗ;ll1llll, которос lЮIJI>I1UilЛО бы се
предсказуем(!сть (lIilПj>Юlер, размер блоков). Сло всор " л и неЗilВlIСllмая т ретья сто ­
рона ДОЛЖНiI храllllП. схему раНДОМllзаЦ1II1 в закрытом Доступс. обеСIIС'Jllвая надле­
жащее ОСJl сплеJlIIС 11<1 протяжеlllШ Hcel'O IIсслсдоваlШЯ. IlРII ЭТОМ нсоБХОДIIМО преду­
смотреТI> IJOЗ.\IQЖ ltОСТh ЭКСТРСIIНОI'О /lоступа к схеме рандо." 11за ШIII, 'Iтобы обеС ПС'IIIТЬ
ВОЗМОЖIIОСТI, СIIЯТII}L ОСJI('1I!I СШIЯ С любого субъекта. В 1IjЮТОКОЛС lIеобходимо ОПII­
caТl. ПРЩIСДУРУ С11ЯТlrя ослеllЛСIIIIЯ. СOlIРОВОДlIтеЛ ЫI УЮ документаll ll Ю. оказаlrlfое
ВI10,леДСТНllll ле'IСIIIIС 11 TeXllllKY оцеllКI' IICXOll08 субъекта.
Л.'1I>тср"аТlIвоii ЯIIЛЯСТСЯ ,111Н3Ш 1 ческое распределеН1IС. npll котором распредсле­
IIIle субъеКТUII 110 сраВНlIваемым группа.\! заВllСIIТ от текущсН сбilлаllСIlРОllаllllOСТlI
101
распределения, а при наличии стратификации по стратам и внутри них. Необходи­
мо избегать детерминированного динамического распределения, а при его осущест­
влении необходимо использовать надлежащую степень рандомизации. Необходимо
приложить все возможные усилия для поддержания ДВОЙНОГО ослепления исследо­
вания. Например, осведомленность о схеме рандомизации должна быть ограничена
центральным офисом исследования, из которого осуществляется контроль над ди­
намическим распределением, как правило, путем телефонного контакта. Это, в свою
очередь, позволяет ввести дополнительный контроль над включением в исследова­
ние, что крайне желательно для некоторых разновидностей многоцентровых иссле­
дований. Допускается использовать обычную для двойного слепого исследования
схему предварительной упаковки и маркировки исследуемых лекарственных препа­
ратов, но порядок их включения в исследование перестает быть последовательным.
Рекомендуется использовать соответствующие компьютерные алгоритмы, чтобы со­
трудники центрального офиса исследования оставались ослепленными в отношении
схемы рандомизации. При планировании динамического распределения необходи1\10 тщательно продумать сложность логистики и оценить его потенциальное влияние
на анализ результатов.
5.3. ВОПРОСЫ ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ
5.3.1.
5.3.1.1.
Конфигурация дизайна
Параллельный дизайн
Наиболее частым дизайном контролируемых клиничсских исследований явля­
ется параллельный, при котором субъекты распредсляются в одну ИЗ двух или более
групп сравнения, при этом каждая из сравниваемых групп получает различные ме­
тоды лечения. К таким различиям относятся назначение исследуемого лекарствен­
ного препарата в одной или более дозах и в одной и более сравниваемых группах,
как то: плацебо и (или) активный контроль. Предпосылки, лежащие в основе такого
дизайна, по сравнению с другими, более простые. Однако, как и при других дизай­
нах, некоторые дополнительные свойства исследования могут затруднить анализ и
интерпретацию результатов (например, ковариаты, повторные измерения, взаимо­
действие различных факторов дизайна, нарушеIIИЯ протокола, выбывание (см. Глос­
сарий) и исключение из исследования).
5.3.1.2.
Перекрестный дизайн
При перекрестном дизайне каждого субъекта рандомизируют в последователь­
ность из двух или более методов лечения, таким образом, он служит контролем само­
му себе по сравниваемым методам лечения. Этот простой маневр привлекателен тем,
что позволяет снизить (в некоторых случаях существенно) размер выборки и количе­
ство измерений, необходимых для достижения заданной мощности. В наиболее про­
стом случае при перекресте 2х2 каждый субъект в случайном порядке получает оба
сравниваемых лекарственных препарата в рамках двухэтапного исследования, кото­
рое часто разделено ОТ:\IЫВОЧНЫМ периодом. В общем виде при перекрестном дизайне
сравниваются п (п > 2) методов лечения в ходе п этапов, при этом каждый субъект
получает все п методов лечения. Существуют различные вариации дизайна, при ко­
торых каждому субъекту назначают подмножество множества 11 методов лечения, или
каждому субъекту несколько раз назначают одни и те же лекарственные препараты.
у псрекрестных исследований есть несколько недостатков, которыс могут по­
влиять на их результаты. Основным является перенос
-
остаточное влияние пре­
дыдущего лскарственного препарата на последующие. В аддитивной модели эффект
неравномерного переноса вносит систематическую ошибку ПрII прямом сравнении
.102
IIсслеДУС~IЫХ лскаРСТ IJСJ!II!>lХ препаратов. В Дllзаiiнс 2><2 эффскт !1 ереноса I I СllОЗМОЖ110 стаТIIСТllчеСКII ОТЛ "Ч" ТhОТ nЛllЯJilIЯ IlрепаjJ;зта 11 этапа, I!ОСКОЛhКУ тес ты обладают
достаТОЧllоi; МОЩIiОСТI,Ю JIII IU 1, для обнаружеНllЯ DЛIIЯIIIIЯ IЮСЛСД1!llХ днух фаКТОРОD
на суБЪСКТ08. Эта Ilроблсма НС СТОIП так остро ПР'I IIСПUJlhзоu<tllllll ДllзаiiJlОn болсе
BblCOKl1 х
JJp!!
1I0РЯJ1КОIJ,
110 1I
В этом С.'Jучае ес нельзя IIОЛIfОСТI,Ю 11СКЛ ЮЧ
IITb.
11СiЮЛhЗОН3111111 11срекрсстного днзаiiна нсоБХОДI I ~IО стараТL>СЯ IIСКЛЮЧIIТL>
I1CpellOc. НаJlЛУ'llUIШ 06разо.\! это достигается п/lатслыhlмM lIыбором Дllзаiiна, ру­
КОIЮДСТIlУЯСЬ lIС(.'~Ш AOCTYlIIlblMlt Зl1аllIlЯ~1II о заболеваlНШ 11 IIОНОМ лекаРСТRеllllO~1
препаратс, ЗаболеuаШlе должно IIМСТЬ ХРОIIIIЧССКО(' СТ<lБIlЛЫlOе течеllllе. Искомые
зфф('кты лекарствеНIIОГО препарата ДОЛЖНЫ IIOЛIIОСТt.ю ЩЮЯIНlТL>СЯ в течеlЩ(' пер"­
ода .,счеНltя. JIЛllтеЛЫЮСТL> ОТ.\IЫВОЧIIО ГО пер"ода должна быть /10стаТОЧIIОi'i. 'IT06w
эффекты лекарственного препарата полностью прекраТlIЛI1СЬ. IlсоБХОдilМО зарансс
оБССIIСЧI1ТЬ с06ЛЮДС1111е указаltных УСЛОВIIЙ путем прсдстаUЛСllllЯ соотвеТСТВУЮЩIIХ
AaHHl>lx.
СущеСТllУЮТ 11 другllt.~ затруднеНIIЯ, тре6УЮЩIIС lювъrшеllltOго Оllllмаlll1Я к псре­
креСПIЫ м дllзаii нам. На н60лес знач "мы ~! является услож неll "е ПРОВС/1еIIIlЯ ,шал "за
1IIIIIТСРIIj)СТ<1Ц1Ш (.'го рсзулы'аl'ОВ вслеДСТВllе выбъrЩНll1Я субъектоu. К тому же веро­
ЯПlOсть
IICpeHOC;)
заТРУДIIЯСТ
O'-llecelll le нежелате ЛЫIЫХ
ЯIIЛСlllli1, которые ВОЗllllкают
IЮСЛСДУlOщltх ЭТдllах, к одному IIЗ сравниваемых лекарстоеlllll>lХ прспараТОEl. Эти
11 ЛРУГIIС вопросы ОПllгаllЫ 11 JC H Е4. ПереКРССПIL>lii AII:JaIIH нсоБХОДIIМО НС/ЮJII,ЗОJjj
11;11'1, ТОЛL>КО 1\ тех случаях, ССЛ!\ ожидасмое КОЛИЧСствО !lъrбы !lа/шii IIЗ IIсслсдоватlЯ
неБОЛI,шое.
!lа,,60лсе чзсто 11 в целом с удовлетворI1телыlмII РСЗУЛI,татаМII лщ)скре СТllыi i
д"зtll!1t 2><2 IIСПUЛl>ЗУЮТ дЛЯ ПОДТВСРЖДСНfIЯ БИО:JквивалеНТltОСТII ДIlУХ лскарствен­
ных препаратов.
D указанном
частно.\l случае ВЛIIЯНllе эффек та nepettOca на нссле­
дуt'~lые ФаР~lаКОКllltеП1чеСКllе napa~ICTpw у здоровых доброuольцсu ма ЛОlJеРОЯТllO,
если Д.1IпелЪ1ЮСТЬ отмывочного периода ~Iежду зтапаМII "сследования достаточ на.
Те.\! не ~leHcc, оаЖltO провеРЯТI> указанное допущенис
11
ХОДС а!lаJillза,
R чаСТllOспt,
IIYTe~1 1I0"твсрждеIlIlЯ, что на момент начала каждого II З этаllОВ IlCследуемые лекар­
CTOetllll>le IlpellapaTbl в KPOBII lIе обllаРУЖllваются.
5.3.1.3.
ФактQРllwе дuзайIIы
ИСПО_~hзооаНllе фаКТОРIIОГО дllзаiiна направлено lIа IIзучеНllе двух 11 более ле'
карственных препаратов,
которые назначаются OnIIORPC~ICIIIIO в
раЗЛll'ШЫХ
KO~1'
Ultнаultях. lJанболее npOCTI>I'" является факторныii ДНЗiilil1 2)(2. KOI'Aa су6ъектов
R с.,учаiiIlОМ
"орядке распределяют в ОДНУ из четырех групп двух лекарственных
"реl1аратов, lIarlp"~lcp А 11 В: только Л; ТОЛL>КО В; 11 А, 11 В; IIlt А, ItII о. В О .\lIIОП IХ
С.1У'lа ях этот Лllзаi;н направлен 11а выявление RзаllмодеiicПllIЯ между Л 11 В. Ста1"IICTII'lecKIIH тест на наличие взаll~lOдсiiСТRИЯ может БЫТ I, IIСДОС1"а1"0'1II0 МОЩНЫМ
для его выяnленнл. ССЛII размер выборк!! раСС'llПЫRаJJСЯ для оцснки ОСIIОI!НЫХ аф­
фектов. Это ЯIIJlяе1"СЯ важным оБС1"оятеЛhСТI)ОМ. есл!! II сследопаllltС lIаправлсtlO на
УС1'аНО IJЛ('lIIlе совокупных эффеКТОII А 11 о , U 'laCTtIOCTII, 111'11 высокой uс р оятностн
комбllttllроuаНllоii Tc]>alllll1.
ПРУГlIМ II;JЖIIЫМ ПР!!МСllе/ш{'м фаКТОРНОI'О Дllзайна является Е)ЫЯIJле Il IlС взаимос­
ВЯЗII доза-эффект Прll OAJlOUpCMel1110M ПР"~ l еllеlllll! лскаРСТII~IIНЫХ препараТОII С 11 О,
oc06e101O, есл!! рансе 6ыла устаllоnлеllа эффеКТllВlIОСТЬ каЖДОJ'О II З III1Х в МОlIотера1I"lt. ВыбllР<lЮТСЯ 111 дОЗ С, как праВIIЛО, включая нулевую дозу (lIлзuс60) Lt ТО'III0 так
Жl; 11 доз D. I1сслс/юваllltе состои т Llз III><П групп сраlНlе l lНЯ, каждая "з которых полу­
чает комБLlllаЦlIЮ С 11 О В раЗЛ ll ЧIIЫХ дозах. Затем реЗУЛhТllРУЮЩУЮ оценку :JффСЮ'а
(поuеРХllоспt ОТКЛlIка, response su rface) используют для устаliOВЛСlII l Я оllтltмалыJ!!
комб,ltlаllltll С 11 D для КЛlItIIIЧССКОГО ПрlIМСIIСlIlIЯ (см, меТОД I I'IССЮlе реКОМСllдаЦlIII
110 IIроведеНII ю KJIIII1I1 чеСЮIХ IIсследоваНIIЙ с uелью под60 ра дозы).
103
В некоторых случаях дизайн 2х2 используют для «экономии» субъсктов иссле­
дования при изучении эффективности двух лекарственных препаратов на одной и
той же выборке, размер которой потребовался бы для установления каждого из них.
Эта стратегия подтвердила свою ценность для крупных исследований IЮ изучению
смертности. Эффективность и надежность такого подхода зависит от отсутствия
такого взаимодействия между лекарственными препаратами А и В, когда влияние
А и В на первичные переменные эффективности соответствует аддитивной модели
и, таким образом, эффект А фактически не зависит от дополнительного применсния
В. Так же, как и для перекреСТIIОГО исследования на основании имеющихся данных,
необходимо заранее удостовериться в соблюдении указанного условия.
5.3.2.
Многоцентровые исследования
Многоцентровые исследования проводят по двум OCHOBHЫ~I причинам. Во-пер­
вых, многоцентровое исследование
-
приемлемый способ более рационального изу­
чения нового лекарственного препарата; в некоторых случаях это единственно воз­
можный путь набора достаточного для достижения поставленных целей количества
субъектов в течение приемлемого срока. Такого рода многоцентровые исследования
допускается проводить на любом этапе клинической разработки. Центров может
быть несколько с большим количеством субъектов в каждом или, для редких заболе­
ваний, множество центров с несколькими субъектами в каждом.
Во-вторых, исследование планируется в качестве многоцентрового (с множе­
ством исследователей) в основном для более надежной IIоследующей обобщаемости
полученных результатов. Этому способствует возможность набора субъектов из об­
щей популяции й применения лекарственного препарата в различных клиничеСКIIХ
условиях, таким образом, экспериментально моделируется ситуация, которая боль­
ше соответствует будущим условиям прииенения. ВовлеЧСIlие большего количества
исследователей также способствует более широкой клинической оценке пользы
лекарственного препарата. Такого рода исследование является подтверждающим
и проводится на поздних этапах разработки лекарственного препарата, оно часто
включает в себя множество исследователей и центров. С целью еще большего повы­
шения обобщаеыости (см. ГлоссаРIIЙ) исследование в некоторых случаях проводится
в разных странах.
Для правильной интерпретации и экстраполяции результатов многоцентрового
исследования его протокол должен однозначно трактоваться, а исследование должно
проводиться единообразно во всех центрах. Более того, стандартный расчет размера
выборки и вычисление мощности основываются на допущении, что различия меж­
ду сравниваемыми лекарственными препаратами в центрах
-
равные несмещенные
количественные характеристики. Необходимо создать общий протокол и проводить
исследование с учетом этого. Все процедуры необходимо максимально стандартизи­
ровать. Разночтения в оценке критериев и схемах можно снизить, организуя встречи
исследователей, заранее обучая персонал 11 осуществляя надлежащий мониторинг
исследования. Целью надлежащего дизайна в целом должно служить достижение
равномерного распределсния субъектов по группам сравнения внутри центра, ука­
занная цель должна поддерживаться эффективным управлением.
I3
исследованиях,
ПРОВОДIIМЫХ с участием относительно большого числа крупных центров с незначи­
тельными отличиями по числу субъектов, есть существенное преимущество: возни­
кает возможность учета гетерогенности между исследовательскими центрами, так
как в таких случаях уменьшаются различия между разными взвешенными оценка­
ми терапевтического эффекта (это указание не относится к исслсдованиям с мно­
жеством небольших центров, в которых свойство <iцентр» не включается в анализ).
В сложных случаях неспособность соб"'[IOСТI1 указанные предосторожности вместе с
сомнениями оп!Осительно ОДНОРОДIIОСТИ результатов может снизить ценность МНО-
104
I'ОНСН1'РOlЮГ() IfCC)ICJIOlI<IHIIJ' В TaKoil ('теl1еШI , ЧТО результаты ~\OJ'YT ,11"
111>1.111111',11",\1[,1(' l'lll!()тезы (;IIО1,('ора,
В IIPOC1'OM МIIОГОЦСНlров(),\! JlсслсдоиаН.IН каЖ/lЫЙ .,сследоватсль
IЮДТ1Iерднп..
[,СССТ
01'111"1'-
СТВСIIIЮСТЬ за ,у6ъсктов, на()раНIIЫХ и ОДНОМ лечебно-проqJllлаКТII<IССКОМ учрсж­
ACflLlIl, таlЩ~1 обраЗО,\I, одному центру COOТlH'T('TBYCT ОДIII, ш:слеД01lатсль IIЛII ОДIIО
ЛСЧl:'БНО-ПРОфllлаКТIIЧССКОС У'lре.ж/~ен.,е. OAllaKo во МНОПIХ СЛУ 'lilЯХ IIа6людастся
более СЛОЖII<lЯ KapT"II;), ОД11I1 IIссле/l,Oватель ~южст набllрать субъектов IIЗ III.'СКОIIl>­
ких лсчс6IЮ-IIРОфllлаКТIIЧССКIIХ У'lрежде.Н] Ii\ , он также может rlрещ:таИЛЯТI> команду
КЛIIIIIII!IIСТUn (СОlLсслсдовап:леi'), набираЮЩIIХ субъектов .t:I CllOlI Х пра KTIIK в pa~IKax
ОДНОГО ЛС'lсбно-профнлаКТII'IССКОГО учреждения " ЛII IIССКОЛЬКНХ связанных У 'l рС;.к­
ne'lIIii.
Во осех случаях, когда в (таТIIСТllческоi, модеЛII опредеЛС lIIl С . цеIlТР . может
трактоваться дв{)яко. о стаТIIСТlI"ССКОМ разделе протокола (СМ. раздел
5.5,1)
It('обхо­
ДЮЮ
11<11'], 1'0'1110(' ОП реДСЛСlIlIС (lIап Рlшер, по нсслсдоват('л Ю, расnоложеllllЮ Itл 11 рс­
rlIOIIY) II ОТIIО1UСII[Ш рассмаТРllнаемого [Iсследования. В БО.'lЬШltllстое СЛУ'Iilев цснтр
О[IР('Д('ЛЯ('ТСЯ mIЛIIЧНС~1 исследователя, а в НаЦJЮl13ЛЫЮМ стандарте POCClliicKOf'l
ФсдеР,ЩIIII ГОСТ Р 52379-2005 .1-1 '1д лежащ а я КЛI1lШ'lеская l]раКТlIка. 11<1. этот C'I CT
!JрсдстаnЛСНl>llIеобходимыс раЗЪЯСIlСI[IIЯ. В СО~IНIIтеЛЫIЫХ случаях цель IlраUIIЛЫIО­
['О 011рС.1слсmНI ПОНЯТJlЯ .Ц('II ТР . заключается JI ДПСТIIЖ('Ш/I I О/l,l/О]ЮДI!ОСТlI ваЖllЫХ
факторов, ОЛ IIЯЮII(IIХ на IIЗМСРСllllе пеРВIIЧНЫХ ПСрС~IСIШЫХ 11 оценку эффСКТО!J CPilBHlIlJaCMI>IX лскарственных препаратов, В протоколе, [10 1I0ЗМОЖliОСТlI, нсобходн,\IО за­
рансе ОПllсать I1 оБОСllOlJать ПР'I(!.1Iла объеДllllСIIJ I Я центров 11 oml l l ;)lI<1)IIIЗ , Как бы то
1111 было, РСШС] III С () Jlpll IIЯТИ JJ такого нодхода нсоБХОДII,\1O п pllllll ~lilTI> ДО СНЯТII Я осле­
п.~еJlИЯ. II<1IIР",\[СР, 11 ходе П])ОВСрКII данны х без СНЯТ ИЯ ОСЛСJIЛ('IIШI,
В протоколе неоБХОДl1 МО 01111С 3П, стаТИ СТl IЧ ССКУЮ ,\lодел ь. которая будст II СIЮЛ I>ЗО­
ваться ДЛЯ ОЦ('IIКIIII teCTllponatll-l Я (проверкн) эффсктов лскаРСТВС lIlIЫ Х прспаратоu.
ВII<I'Iалс ОСIIOUIIОЙ лекарСТ6СIIIIЫЙ эффект допускается Ilзучать, I! СПОЛЬЗУЯ модель,
110ЗВОЛЯЮJЦУЮ учссть раЗЛJl'lllЯ ~Iежду QeJlTpa~IIJ,
IIpll
этом
0113
может lIе UllредеЛЯТ I,
оззнмодсi'tСТllIlС факторов леК<l.рствеJIIlы ~i ПРСJtараТ - Цt'I1ТР, ЕСЛII TepalICBТlI'IeCKllii
эффект во оссх цеllтрах "роявляется однородно, то шаблонное ВКJJЮ'lеНllС Оllредслс­
II I IЯ взаНМО.1сii\"'IIIЯ D стаТIIСТlI'IССКУЮ ,\юдель СН IIЖ<lет СlюсоБНОСТI> IН>lJНI ,'Я Тl. ОСIIОВ­
ные эффекты, ]-] pll ' I<IЛ II'IIIII IJСТl.НIIОЙ reTepol'CIIIIOCTIl в теРilllеJlТllчеСКIIХ эффектах
ШJТСРПРСТ'ЩIIЯ OCIIORlIbl Х 113 IIIIX является нсоднозна'lноi!.
В некоторых IIсслеДОRаНIIЯХ, напримср, крупных IIсследоваllllЯХ по IIЗУ'lе-IIIIЮ
смертности с 1I('60ЛЫШНI КОЛ]IЧ('('ТIJО~I субъсктов 113 центр, как IIpaBIIJlO, lIет ВрllЧIIII
ОЖIl.lаТI> I1ЛIIЯIIIIЯ нсltтра на JlеРВIIЧllые
1.
ВТОР"'lиые персмеlllll>lе, так как 11ОЗМОЖllOе
ВЛIIЯIIIIС, скорес 'ICCrO, не Jlмеет к.1lШII'Jескоii ЗllаЧllМОСТll, В JlPyrll X случаях З<lраllсе
~lожет6'>lТ', II:ше СТНII, что ввиду orpallll'lCIIHoro КОllllчеСТвiI субъектов в цснтре вклю­
ЧСII]IС эффекта .ЦС IIТР . в стаТIIСТ IlЧ е.скую модель II сцелесообразно, В этнх слу' , а ях
ВК1[ ючаТЕ. ка"СГОРII ю .I1СIIТ])II' R модель IIС праВIIЛЬНО, а [1 pOBOJlIJТI, стратщlНlЮ:ЩII ю ПО
UCIITpa,\1 IJC l'рсбуется,
Если 11ОЛОЖIIтеJlЫlые l'ерапсвт нч еС Кllе эффеКТI>I отмсч аются у ЗllачнтелыiOГО
КОЛII'lССТВ<1 паЩIСllТО!I I.! ОДНОМ центре, как праВIIЛО. нсоБ ХОД IIМО II :JУ ЧII ТЬ I'етс р оген­
IIOСТЬ ТСР1ШСIП llЧ ССК lI Х эффектов ~Iежду цен тра,\II I , так как
Oll a
может IIОDЛlIЯЛ.
11(1
обобщаеМОСТI. lJbIHOJlOB. Существснную "СТСРОГС"IIОСТЬ м ожно IIЫ ЯШlТь С 1l 0~IОЩJ. ю
графII'IССКО['О [lредставлеНJlЯ резу.тн,татов по отдел ы!ым цснтрам IIЛII с П О~ I ОЩ I,Ю
опредсле н ных
,\lСТОДОВ ана Лllза,
наПрllмер, с
1I0МОЩl>Ю
КрllТСрLlЯ
ЗI-l1l'IIIМОС"11
по
взаимодсiicТВlIЮ лск аРСТО СlI ныii преllарат-цснтр, ПРII IIСПОЛloзоваНlII1 тако г о К РII­
тсрия знаЧIIМОСТLI IIсоБХОЛJlМО ntJl1I1:\13Tb, ЧТО он .JM eCT низкую '1УВСТ\Jl l теЛ Ы JOСТI>
в 1I(с''1СДОIJ<lШ[II, направлснном на ВЫЯВ.'1еНIIС ОСНОВНЫХ эффектов _1еЮLРСТIIСIllJOI'0
преllарата.
•
Ес"" ОU l lаРУЖLlвастся ["eTeporC'JIIQCTI> тераПСОТIIЧССКllХ эффектов, 1"(' неоБХОДII­
мо JlOдробllО IIЗУЧIПI,
I!
осущеСТО II ТЬ тщательныii
HOIJCK
ПР 'I'IIIII ес ОО:JIIIIК\ЮDt'IIIIЯ.
105
зависящих от управления исследованием или характеристик субъектов. Такое объ­
яснение, как I1равило, представляет собой дальнейший анализ и интерпретацию ре­
зультатов. В отсутствие объяснения выявленная гетерогенность эффектов лечения,
подтверждающаяся, например, выраженными количеСТВСIlНЫМИ взаl1модеiiствиями
(см. Глоссарий), свидетеЛЬСТIзует о необходимости использования альтернативной
оценки терапевтических эффектов, в том числе присвоения различных весов цен­
трам с целью повышения достоверности оценки терапевтических эффектов. Еще
более важно понять причины гетерогенности, характеризующейся выраженными
количественными взаимодействиями (см. ГлоссариiI), а не способность найти ей объ­
яснение может потребовать проведения новых КЛlIнических исследований с целью
надежного обоснования терапевтических эффектов.
До настоящего момента описывались многоцентровые исследования, основанные
на использовании моделей фиксированных эффектов. Для изучения гетерогенности
терапевтического эффекта также используют смешанные иодели. В таких моделях
эффекты центра и лекарственного препарата на центр принимаются за случайные,
что особен но значимо при высоком количестве исследовательских центров.
5.3.3.
5.3.3.1.
Виды сравнений
Исследования nревосходства
С научной точки зрения иаличие эффективности убедительно подтверждается
превосходством исследуемого лекарственного препарата над плацебо в плацебо-кон­
тролируемом исследовании, превосходством над активным контролем или наличием
взаимосвя:ш доза-эффект. Эти исследования отиосятся к исследованиям "превос­
ходства1> (см. Глоссарий). В настоящей главе в основном рассматриваются исследова­
ния превосходства, если отдельно не указывается иное.
В сложных случаях, когда существует лекарственный препарат, подтвердивший
свою эффективность в исследованиях превосходства, проведение IIлацебо-контро­
лируемых исследований может быть неэффективно. В этих случаях необходимо
предусмотреть проведение научно обоснованного исследования с активным контро­
лем. Выбор между плацебо и активным контролем необходимо осуществлять в инди­
видуальном порядке.
5.з.з. 2. Исследования эквивалентности и не .меньшей
эффективности (безопасности)
В некоторых случйях исследуемый лекарственный ПРСIlарат СОIlостаВ.'IЯЮТ с ле­
'карственным препаратом сравнения, не стремясь подтвердить превосходство. Такие
исследования, в соответствии с поставленной целью, делятся на две ОСНОВlIые кате­
гории: первое
-
исследование "эквивалеНТНОСТИ1> (см. Глоссарий), второе
-
исследо­
вание не меньшей эффективности (безопасности) (см. Глоссарий).
Исследование биоэквнвалентности подпадает под первую категорию. В некото­
рых случаях исследования клинической эквивалентности проводятся по иным ос­
нованиям, как то подтверждение клинической эквивалентности воспроизведенного
лекарственного
препарата
ранее зарегистрированному лекарственному
препарату,
когда действующее вещество не абсорбируется и не попадает в кровоток.
Многие исследования с активным контролем направлены на подтверждение не
меньшей эффективности исследуе1\ЮГО лекарственного препарата активному кон­
тролю, таким образом, они попадают во вторую категорию. Другим примером служит
исследование,
в
котором
различные дозы
исследуемого лекарственного препарата
сравнивают с рекомендуемой или множеством доз лекарственного препарата сравне­
ния. Цель такого дизайна
-
единовременное подтверждение взаимосвязи доза-эф­
фект исследуемого лекарственного прспарата и сравненис его с активным контролем.
106
IIccJ1eJlon<Jllll~ JКIНШ<lЛ('JlТIIОСТII 11 'Н' МСIII,шеii ЭффСКТlIВJЮСТIl с (\KT I1!JItI>lM 1(011-
ТРО.1{'М МОI'УТ lJКJ\Ю'I<lТЬ IIСJюл(,зоваНIIС nЛ'll1сбо. '{ТО оБЪСДlIIlЯСТ IH~CKOJlbKO цслеii 13
O.1.1IU~I Ilсслt:ДОllilIIIIJI.
Ilal1pllMCp. с
11O~IOШЬЮТ:tКОГО Ilссл{'дОRаlll'~1 МОЖIIО 1I0дтверДIIТЬ
IIреIlОСХОДСТ(lО над IJланебо 11 таким образом uаЛl1ДllрОllап, Дllзаiill 11 ОдllOвремеНIIО
otICIllIТl>. l!аСКОJlЬКО :эффСКТIIIШОСТЬ IL беЗОГl<tОIOСТ L. Ilссm."аус~IOГО Jlекарственного
"I}CHapaT;' COOT8CTCTUYCT таковым аКТIIВIIОГО КQIIТjЮЛЯ. IlедостаП{l1 IIсслеДОВ:lllllii
JKt3J[Ua,1eIfТlIOCTII
(11
не М{'lIъшеii эффеКТI!IИlОСТII) с aKТlIBllbL~1 контролем, в которых
1/(' JfСIIQЛI.ЗУСТСЯ IIлацс60 111111 не рассмаТРlIвается DзаllМОСВЯ3Ь ДО:Jа-эффскт. хоро­
шо 113DCCTlIbl. 01111 обусловлены xapaKTepHЫ~' Д,1Я таКJlХ IIСС.'lедоваlll'iТ OTCYTCTBIIC~I
IIllYTpelllleii ва.'lllДIIОСТII (В 01'Л 11'1 IIС от IIсслсдова 1l1I" [] РСВОСХОДСТllа), что требует [1 ро­
ведеllllЯ Вltеш Ilей ваЛllдаЦIIII. IlсслсдоваllllС эк"l' валеllТllOстlt (11 lIе меньшей эффt'К­
Т1III1tОСТII) не является КОIIссрваТII811ЫМ по cBoeii природе, 1I0ЭТОМУ MlIOГlle IIСДО'I('ТЫ
при n.~allllpoBal, 1111 1111 РОIIСДСIIИII IJсслс"оваНI1 я СflосоБСТIIУЮТ ВОЗНII ЮIOВСIШЮ СlIсте­
~lilTIt'leCKI'X 0111 "бок, которыс склоня ют выводы IJ С1'ОрОIIУ lIал 11'111$1 э KIIII ваЛСIIТItОСТlI.
ВСII}!зlt с ЭТ]I.\' коеобе l llIOСТЯ.\. Дllзаii]lа TaKllX I1сследоваlll[j; Ilc06XO/1,IIMO прсдъяплять
повышенное BIIII.\.aIlIlC, а ю; провслсJtJtС следует осуществляТl, с ос060Н тщатсльно,
СТЬЮ. l!allpIIMep. особо ваЖIЮ МI.,[IIМII:ШРОВilТЬ <,астоту Ilсс06люJtС]IIIЯ КРI!ТСрtIСВ
отбора, ОТСУТСТОIIЯ ПР'lвеРЖСIlIIOС1"I', IIсключеНllii, lIеIlОЗ~IOЖIIOС1''' 1I0СЛСДУЮШСГО
lIilблю.'Н'НIIЯ. IIСЛОС1"аЮЩI1Х даШII,IХ 11 ДРУГIIХ ОТКЛОН('lIlIii от протокола, а также ~laK'
СltмалыН)
01'p,III11'1I1TI,
ВХ ВЛIIЯJIIIС "а послсдующнi! ;III;JЛII:I.
I I ('оБХОДII~1O тщат{'лыrо [юдбl'Р;"lП, аКТИlJныii КОН1"РОЛl>. П РllМСРОМ подходящего
аКТ[Ш]ЮI'О контрОЛlI ~lOжет слуЖIJТ Ь широкu ПРI1~IСlIясмыii .\lСТОД леЧСII Н Я, 'rl>Я эф·
феКТIIВIIOС1"I. 110 раСС~lа1"РI1вас~IOМУ показаllllЮ бl>lJlа IНIдСЖIIO flOдтпсрждсна 11 11:1ме­
рена КОЛlfчееТВСllflО в хорошо СПЛ<1I111роваНI1ЫХ JI !lадлежаЩI1~1 образом ДОКУМСIIТИ~
роваНJlЫХ l,сследоваlll.ЯХ прсвосходства, от которого МОЖНО с нап.СЖ I IОСТI>Ю ОЖllдать
ЩJОЯВЛСIIШI СХОДIIОli ЭффСКПIВНОСТlI 8 намеченном IIсследоваJIIIII с активным KOII~
тролем.
13 СIНIЗII с ЭПIМ плаНllруемое IICC-'1сдоваtlНС должно 11.\\('ТЬ те ЖС ключе"ыс эле·
~IСIПЫ Дllзаiillа (пеРIlIIЧIIЫС nepCMellllbIC, доза аКТIIВНОГО контроля, КрllТС])IIН отбора
11 т. д.), что 11 pallcc провсдСllllые IIсслеДОВ31111Я П])СВОСХОДСТlliI, п которых аКТIIВНЫ"
КОНТрОЛЬ достовсрно проявил К;1ШlllчеСЮI з]taЧI I МУЮ зффеКТIIВIIОСТЬ, rlрllllllмая ВО
81111MallllC ДОСТl1жеllllЯ в ~lеДII ЦIlIlС 11 cTaТllcТlIK(', значим ые для 110001'0 11ССЛСДOlШIlI1Я,
Kpaiillc 8ажно. '11"061.01 11 протоколе 11сслеловаllllЯ, Н311равлеltllого на подтосржде­
IШСЭКВI10а;1СIIТIIОСТIIIIЛ" нс МСllьшей эффекпнщостн, содержалось ЧСТКОС yKa:lallllC,
'1то ЭТО его основная цель. В протоколе "еоБХОЛI1~IО прсдстаАНТЬ Гp<l11I1I1Y ЭК8Iша­
,1еIlТIIОСТ1I. Эта граlllща - ссть Щlllбол bIlJce разmlЧIIС, которое СЧ l!Тастся КЛНIIII '1ССЮI
ДОПУСТ11МЫМ: 0113 ЛО.1Жllа быть ~lеllы1l,' чем раЗЛН'tt.я, ОТМС'lаВlIIlIеся Ill1сслсдоваНII­
ях npcl!OCXO!ICTlliI С ilКТНIJНЫМ контролем. для IIсслсдоваllllЯ ЗКlJlшалеllТIIОСТlJ с ак­
TIlIlIlI.oI~1 контролем IIсоБХОДIIМЫ как верхняя, так 11 II"ЖНЯЯ l'раШIII.Ы, тогда как для
IJсслеДOlt;lllllя 11(' Мt'lIьшt'ii эффеКТI11111ОСТ11 - только III'ЖI[ЯЯ. Выбор rpaltllltbl ЭКВlllJа­
Л('IIТ110СТII IIc06XORII мо обосновать с кл 1111 [1 ЧССК1'Х IIQЗIJЦIli!.
I
CTaTI1CTII'ICCKlIii ;"I"<lЛIl3, как правнло, основывается на IIСПОЛI,зооаIШII довсри­
Н'Лi>I1ЫХ интсрваЛОII (см. раЗl1ел 5.5.5), Для I1ССЛСДОВ3Шli'l 3КIIIIII<lЛ('II1'IIOСТ]1 "со6хо1111.\10 11С[tc)ЛI,зовап. ЛIIУСТ ОР Оlllllli, довеР IlТС ЛЫlыii 11I1ТСрlI"Л. ЭКII11ЩIЛСl1ТНОСТЬ СЧII­
тается доказаllнui i , сел 11 довеРllТсл ы[ыii It11ТСР"<lЛ ПО.'IIIОСТI.Ю УМССТIIЛСЯ Н границы
:/КОIIЩI.ЛСl1ТНОСТl1 (НС 8ышел за граlllЩЫ ЭКВI!наЛС/l1'1I0СТJI). С ТСХl1И l{ ('скоii TO'IKII зре~
НIЕЛ, ЭТО ЭКlIIIваЛСIIТ110 ОЛIIОВрС,\lСННО,\1У IIСlIользоваllllЮ JIIIYX ОЛIIOСТО])ОIl I [IIХ 1'естов
для 11РОВСРК" (COCTtl81t0ii) lIулсвоii ГIШОТСЗЫ О том, 'ITO раЗЛll'lIIЯ ;\Iежду "руппами
СР<lllltеllllЯ выходят за граlllЩЫ Экt.lllвалеIlТIIОСТIJ. ПРОТI'В (составноН) альтсрнаТIIВ­
IIOЙ ПIl101'('ЗЫ о TO~I, 'IТO раЗЛIIЧIfЯ мсжду группаМlIlIаходян: я в пределах УК<tз.ШIIЫХ
граНIIН.
BIIHny того что две нулевые Гl1потеЗЫllсзаlШСНМЫ, ошltбка [ рода нахоДlIТСЯ
'IOД контролсм, для IICC.~CnOlbllIl[ii IIC MeHblllcii ::JффеКТIII1IЮСПI IrСIIОЛЬЗУЮТ ОДIIОС1'О­
POllllllti доuеРIIТСЛl>llыii IIl1тсрnал. j\'!етод 110веРI I 1'СЛЫIЫХ ~11IТ('РlJаЛ()1I IIMecT аЛI,Н'Р-
107
наТ!шу
-
одностороннюю проверку ГИl!Отезы для тестирования нулевой ГИl!Отезы о
том, что различия между лекарственными препаратами (исследуемый лекарствен­
НЫ(I препарат минус контроль) не больше нижней границы эквивалеНТIIОСТ!! IIРОТИВ
альтернативы
-
различия между лекарственными препаратами больше, чем нижняя
граница эквивалентности. Выбор ошибки
1 рода не должен зависеть от того, ОДIIО­
или двусторонний тест будет применяться в анализе. На этих методах основан расчет
размера выборки (см. раздел 5.3.4).
Заключение о подтверждеНИIl эквивалентности или не меньшей эффективности,
основанное на незначимых результатах тестирования нулевой гипотезы о тоы, что
разница между исследуеJ\IЫJ\I лекарственным препаратом и активным контролем от­
сутствует, недопустимо.
Имеется ряд особенностей при выборе СОВОКУПlIостей, подлежащих анаЛIIЗУ. Вы­
БЫВШllе IIЛИ исключенные субъекты из исследуемой или контрольной группы будут
склонны к ОТСУТСТВIIЮ ответа на лечение, в связи с чем результаты анализа полной со­
вокупности, подлежащей анализу (см. Глоссарий), могут вводить систематическую
ошибку в пользу подтверждения эквивалентности (см. раздел
5.5.2.3).
5.з.з.з. Исследования взаимосвязи доза-эффект
Ответ на вопрос о том, как на эффекты исследуемого лекарственного препарата
влияет его доза, можно получить на всех этапах разработки с помощью различных
подходов (см. методические рекомеIlдации по проведению клинических исследова­
ний с целью подбора дозы лекарственных преllаратов). ИсследоваllИЯ доза-эффект
могут
преследовать
различные
формы и расположения
(location)
цели:
подтверждение
эффективности,
изучение
кривой доза-эффект, определение оптимальной
начальной дозы, установление оптимального способа подбора дозы у отдельного па­
циента, выявление максимальной дозы, превышеН!Iе которой не приносит дополни­
тельной пользы. Эти цели необходимо рассматривать, используя полученные дап­
ные при назначении исследуемых доз, включая при необходимости пл ацебо (нулевая
доза). Использование процедур оценки взаимосвязи между дозой и ответом, вклю­
чая построение доверительных интервалов и использование графических методов,
для этих целей так же важно, как и статистических тестов. Может понадобиться при­
способить используемые методы тестирования гипотезы к естественноыу порядку
назначения доз или к задачам ОllределеНIIЯ формы кривой доза-эффект (наПРИJ\lер,
ее монотонность). В протоколе необходимо представить подробное описание плаНII­
руемых статистических процедур.
5.3.3.4.
Групповой последовательный дизайн
(Group Sequential Designs)
Групповые последовательные дизайны используют для облегчения проведения
промежуточного анализа (см. раздел
5.4.5 и
Глоссарий). Несмотря lIа то что групповые
последовательные дизайны не единственный приемлемый вид дизайна, позволяюще­
го проведение промежуточного анализа, их используют наиболее часто ввиду большей
практичности оценки групповых исходов через определенные интервалы в течение IIС­
следования, чем непрерывные данные от каждого становящегося доступным субъекта.
Необходимо полностью описать планируемые статистические процедуры до получения
данных об исходах лечения и распределении субъектов по сравниваемым группам (то
есть до снятия ослепления, см. раздел 5.4.6). Указанный дизайн наиболее часто и с вы­
сокой результативностью используется в крупных длительных исследованиях смерт­
ности
IIJlII
основных нековечных точек летальности, однако его значимость в других
областях также повышается. В частности, общепризнано, что во всех исследованиях
следует оценивать безопасность, поэтому необходимо иметь формальные процедуры,
позволяющие досрочно прекратить исследование по соображениям безопасности.
108
5.3.4.
Ра з м е р u ы БОР КlI
KO_111'ICCTIIO суБЪСКТОII. У'lаСТIlУЮЩIIХ в КЛIIIlII'1ССКОМ IIССЛС/l.ОЩIIIII11. всегда долж1/0 б .... тЬ nOCr,JTO'lIlO 60_1 ьш II~ I . 'IТQбы l[раВI\Л 1>1/0 OTBCTIIТI.. lIа [!Оста IMrHII ые ВО[1 росы.
ЭТО KO,111'ICCTIIO. как "Р<lВII.10. UЛРСllСJlЯЮТ на ОСlюваJtlttl ОСltоrшоii Ц('/l1/ "ССJТС/lОВ<I­
IIIfЯ. ЕслJt pac'ltoт разм(:'ра BIoI60PKI1 осущсствлялся с rlО~IОЩI,Ю ДРУГIIХ мстодоо, на зто
tlео6ХО.1IIЩ'l открыто укаЗ<:iТI> 11 OIlOCIIOn<lTb его. НаЛРIIМСР , IIсслсдоnаlше, pa:.lМcp вы­
борки "ОТОРО['О l>аСС'ВIТЫllается с [lСЛЬЮ IIЗУЧСIIIIЯ БСЗОllаСl/ОСТII IIJIII важных BTQPII'IIfЫХ Itслсii. можст лотре60ваТI> 6QЛI,шего КО.1"чсстuа су6ЪС"ТО8. '/ем IIсслсдоuаНIIС,
I
разчер O.... 60pКlI которого определяется I1CpU/l'l/Ioii псреМСlllюii зффСКТII1JIЮСТ/I (см.,
RЧЗСТ/ЮСТII, ICB Е1).
IlplI IIСI1Ользопаllllll стандарТlЮГО метоза paC'lcтa размера оы60РКII ltеоБХОДllМО
учIIтыатl.. слеДУЮIЦIIС "арамстры: пеРВlIчная псреМСllllая, стаТIIСТllчеСКllii тест, НУ­
Щ'/I;!J'I гщютсза. аЛl>тернаТlI811ая (.рабочая.) ГlI110тсза для В .... 6р""l/ыХ до) (Y'BITblпающая
IIодnсжащсс
UЫЯВЛСII11Ю IIЛJI
отклонсtlllЮ
TcpallcBTll'lCCKOC
раЗЛII'llIе Прll
оrтРСJlСЛ('I/IЮЙ .10)С У ОI1РСДСЛСl/lюii rpYIlllbI ШЩllеIrТОВ), веРОЯТ/lОСТЬ О1lJ1I60'I1IОГО
ОТКЛОIIСIIIIЯ lIулсuоii 1'/lfТотезы (ОШ1l6ка 1 рода) 11 "СРОЯТIЮСТЬ ОШ1l60'l1l0 ПрllllЛТЬ НУ­
JlСDУЮ Гlнютезу (ОШllбка J[ рода). а также cl1oc06ы обраЩСН/НI С IIСКJlЮ'IСIIIIЫ~Ш nal,IIЫ~tll 11 II"РУIJJ(.'IIIIЯ~II111ротокола. В н"которых случаях 'I<lCTOTa ЯIIЛСII/lЯ служ"т ос­
I/oBoii для р"счеТiI мощности, для этого зад"ют Оllреl\"ЛС/ll/ое КQЛII'IССТIIО ЛНЛСlIlIii 11
"iI OCllOlla111l1l ЭТО I'О UЫ'IIIСЛЯЮТ размер выБОРКlI.
В протоколс IIco6xonIIMO лреllСТilВIIТЬ С110С06 paC'ICTa размера IJbl60pKII. 3 также
ОСС IIСПОЛI,)уемыс !\ расчстах I1cpe~IClIllbJC (как то nJIC/1CPCIII1, CPCJIIIIIC, частота отве­
тов, 't:lСТО'';' явлеНlIll, "СКОМЫС ра3.11НЧIIН) с 060CHOBilHIIC~1 IIХ ЗШI'IСIlIlIr. !lсоБХОДIIМО
orт РСДСЛIIТI. 'IУU'СТlIIlтел bl/OCTI> размера выБОРКII к разлн '111 Ы~I ОТКЛОНСН I/Я ~I от ВЫДВН­
"утых ДОПУЩСlIнii. ЧТО можно осущеСТВIIТЬ, IIредстаВlIе l,а60Р раЭЛН'lIlЫХ раЗ~IСРОВ
выборок. соотuеТСТВУЮЩIIХ обоснованному ряду ОТКЛОtlСllllli от указаllllЫХ дorlУ­
ЩСllllli. В подтuерждаЮЩIIХ IlсслсдоваНllЯХ таЮI(' ДОIlУЩСНIIЯ /lоnжtlы OCIIOlIblB3Tb-
СЯ "а олу6ЛIIкоuаlmых данных 11.11" реЗУЛI.татах ранс(' IlpooenClIlIblX "сслсдоваll"lr.
Ilcко~юс Tt.'parl('BTII·ICCKOC pa3.'III'IIIC может основыuаться "а IIРСДIIОЛОЖСIIIIII О M I IIIIIмаЛЫIОМ эффсктс, IIМl'ЮЩСМ к.1ШШ4ескую Зllа4"МОСТЬ 111'11 RCJICIIIIII паЩIСIIТОВ 1/11/1
СУЖДСII"I. 06 ОЖIIЗ<lСМОМ эффект(' IIОВOI'О л('каРСТII('/lIIОГО IlpCn;'lpaTa, CC.'!I! 011 6оЛЫIIС
l/epIIOI'O. Тра.11ЩIIОlltю веРОЯТIIОСТI> ОШllБКII 1 рода ПРШllшастся за
5%
11 MCII('C 11.111
В COIJTO('TCTBIIII 1I0llра "кам /1. I/соБХОДIIМ I.tM 11 для У'I('та м lIожеСТВСlIl/ОСТl1 IIзмсреtlllЙ.
Ila TO'III .... ii uыБQР е«.' BC,1I1'llIl/bl ИЛ "Я ют rtредварllтелышя IIСРОЯТНОСТЬ 11 раВIIЛЫЮСТII
рассмаТРlIвасмоi'1I' IIIIОТСЗЫ" ЖС.1асмого ВЛIIЯНIIЯ результатоu, ВСРОЯТIIОСТI> OlU1I6K1I
1I рода oGbl'ltf() I1fНtlllIмастся за 10 11.1111 20%, В IШТСР('С3Х спонсора - ПР"/lСРЖllllаться
lIaltMCH I>шей IIO:Ш()Жllllii B('JI/I'IIIII ы. особенно в случас ТРУД//ОСТII IIЛII l/("возможноеТII
I1(ШТОРI/ОJ'О "РОВСДСIII1Я IIсслсдоuаllllЯ. В н('которых СЛУ'Iаях IlрlIСМЛСМЫ 11 nажс пр~д­
[ЮЧТIIТСЛЫIЫ аЛI,теР I [(lТI I ВI[ЫС ЗII<1'1СНI[Я оБЩСПР'IIIЯТЫМ УРОП l lЯМ 01ll1160K
J 1/
1 [ рО/lа.
PaC'l CT размера uыБОРКII осуществл я ют U целях UCHOUIIOrO ,llIa.ll 1l 3<1. ЕСJlI' это "нол­
lIая COIlQKY"IIOCTI" lIодлежащая аtl3ЛIIЗУ., ТО З Il <lЧСIIШI U('Л/l'l I Illt.1 эффекта могут nо­
тре601l<lП, УМСIIЫIlСIIIIЯ 1/0 ср"внеНIIЮ с с()воку п t!ОСТI>Ю по IlрОТQКОЛУ (см. ГЛОГС"Рllii).
Это осущсствлястся дЛЯ УМСНЫJJ('Ш I Я ВJI II ЯIII/Я TeparICBTII'I('CKOt·O эффекта. n03l1ика­
ющеrо IICJI СЩ'ТlIIIС UКЛЮЧСШIЯ данных 01' IIСКЛЮ'lСII1II>lХ IIЛ11 С1Iа60 Ilрlluсрже"ных ЛС­
ЧСIIIIЮ lI<1ttllt.'IITOII. ЛОllущеllllЯ о вар"аШ!1I такжс MOI'YT lютребоваТ I, н('рссмотра.
Размср выборкlt JlССJlслоuаН11Я ЭКВllDаЛClПIЮСТII IIЛII НС M('11 bllleii эффеКТ1ItlllОСТII
(см. раздел 5.3.3.2), как I1раUIIЛО. основывается на нсоGХО/lЩIUСТl 1 110ЛУ'I СНIIЯ /1011('рIIТСЛЫЮГt) IIIIТСР"ilЛi/ Д.~Я раЗlIllЦЫ тсраIIС6ТIIЧ('СКOI'0 :Iффt'кта. IЮДТIIСРЖ/l<IЮЩСГО.
что л('каРСТRСIIIII.>I(' Ilрспараты ()ТЛII '[а ЮТСЯ н{' более 'I('~I 113 кл !!IIII'I('CKII rrР'[СМJlСМ),Ю
uеЛ"'111I1У. Есл!! МОЩllOСТI> IIсслсдоваНIIJ1 ЭКlIllваЛСIIТIЮСТl1 РilССЧJIТЫIJа"тся .'IJlЯ раз­
ЛIIЧllil, pa8t11>1X нулю (ОТСУТСТВIIС раз.111'1111r). то раЗМl'j) IlbI6oPKII, tle06X0.1"~lblr, Д.1Я
ДОСТlIЖ('IIIIЯ )'казанноii МОЩIIОСТJI, будет за1lIlЖСII. ('СЛ 1/ I/CTIIIIIII>lC ра:lЛ 1/'IItH ОТ.'lIIЧ!! Ы
109
ОТ нуля. Если мощность исследования не меньшей эффективности рассчитывается
для нулевых различий, то раЗ:llер выборки, необходимый для достижения заданной
МОЩНОСТI! будет занижен, если эффект исследуемого лекарственного преIlарата бу­
дет меньше, чем у активного контроля. Выбор «клинически приемлемого» различия
требует обоснования с позиций интересов потенциальных пациентов, оно может
быть меньше описанного выше «клинически значимого>.> различия, изучаемого в ис­
следованиях превосходства, направленных на выявление такого различия.
Заранее рассчитать точный размер выборки в групповом последовательном ис­
следовании невозможно ввиду влияния случая, а также принятых КРIlтериев оста­
новки исследования и истинного различия между сравниваемыми лекарственными
препаратами. При составлении правил остановки необходимо учитывать последую­
щее распределение количества пациентов (выборки), заключающееся, как правило, в
ОЖIlдаемом и максимальном размере выборки.
Если частота явлений ниже ожидаемой или ее вариабельность выше предусмо­
тренной протоколом, существуют методы перерасчета размера выборки без снятия
ослепления или сравнения лекарственных препаратов (СМ. раздел
5.3.5.
5.4.4).
Сбор и обработка данных
Сбор данных и передача их от исследователя спонсору может осуществляться
различными способаJIIИ, включая БУJllажные индивидуальные регистрационные кар­
ты, удаленные системы мониторинга, компьютерные медицинские системы и элек­
тронную передачу данных. Какой бы метод сбора данных не использовался, форма
и содержание полученных сведений должны полностью соответствовать протоколу,
требования к нему пеобходимо оговорить до начала про ведения исследования. Сле­
дует сосредоточиться на данных, необходимых для проведения предусмотренного
анализа, включая фоновые обстоятельства (как то сроки осуществления оценки в
зависимости от приема лекарственного препарата), требуемые для подтверждения
соблюдения протокола и выявления важных отклонений от него. Необходимо отли­
чать «недостающие значения»
от «нулевых>.> и «отсутствия, преДУСJIIотренного прото­
колом>.> (characteristic absent).
Процесс сбора данных до закрытия базы данных необходимо проводить в соот­
ветствии с правила~1И Надлежащей клинической практики (см. ра:щел
ного стандарта Российской Федерации ГОСТ Р
52379-2005
5 Нащюналь­
«Надлежащая клиниче­
ская практика>.». В частности необходимо предусмотреть своевременные и надежные
процессы регистрации данных, исправления ошибок и упущений, чтобы обеспечить
высокое качество заполнения базы данных и достичь целей исследования за счет
проведения предусмотренного анализа.
5.4.
5.4.1.
ВОПРОСЫ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Мониторинг исследования и промежуточный анализ
Качественное проведение исследования согласно протоколу оказывает ключевое
влияние на достоверность результатов (СМ. Национальный стандарт Российской Фе­
дерации ГОСТ Р
52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»). Тщательный
мониторинг обеспечивает раIlнее выявление ошибок и снижает вероятность их по­
вторного возникновения.
Выделяют два разных вида мониторинга, характерных для подтверждающих кли­
нических исследоваIlИЙ, спонсируемых фармацевтической отраслью. Первый вид за­
ключается в надзоре за качеством исследования, тогда как второй включает снятие
ослепления с целью сравнения лекарственных препаратов (то есть ПРОlllежуточный
анализ). Указанные виды мониторинга исследования в дополнение к различным
обязанностям персонала имеют различный уровень доступа к документам и данным,
110
IItHTU~IY К
11 II ~I
Ilj)lшеllЯ ют разл
11 ч 11 1:>1(' 111'1111 Ш!П W КОIIТРОЛ Я
IЮТ('llllllаЛЫ I
1,1 Х
стаТНСТII­
чеСКllХ 11 ОIl('Р,IIlI1Q1I11ЫХ СIIСТ('.\IаПIЧССКI1Х ОШllбок.
С целью надзора за ка'J('СТlЮ~1 IIсследоваШIЯ прооеРКlI, осуществляемые в х{!Де
МОIIIПОрlllll"~. могут IIКJ1ючать ПрОlIерку соБJ1ЮДСI11IЯ I1ротокола, Пр"С.\I)1('МОСТII со­
(illpae\lblX ДJ'IIIЫХ, УСl1еШllОСТII цеЛСIIЫХ показ<tтелеii Iшбора 11аЩIСIIТО», I1paBII.1bltuстн ;).'t('\leIIТClo Дl1заfillа. СllОсобllОСПI удерживать rr<tНllellТoo u IIсс.лСДОI\,iIII111 11 т. д.
(01 , разделы 5.4.2-5.'1.4). Этот IШД МОllIIТОРlшга не требует дОСТУП<1 к ЛЮIIIЫМ сравнн­
теЛЫIЫХ Тt'ра IIСНПIЧССКlIХ эффсктов 11 СНЯТIIЯ ос ..1ctIЛСНIIЯ. таКIШ 06ра :IOМ. не ВЛIIЯЯ
113 ОШllбку
J рода,
Указаllllыii МОНlIТОРIШГ является обяза1llЮСТI.ю CllOlIcopa (см. На­
Ultollальныii стандарт POCClliicKOii Федсраtt1Н1 ГОСТ Р
52379·2005 .. Надлсжащая
К.1111111ческая npaKTIIKa . ) 11 можст ПРОUОДIIТЬСЯ II~I С<1мостоятелыlО IIЛ II С I1Р"RлечеНII­
см IlсзаUIIСII~IЫХ .IIIIЦ, Та Koii MOII1lTOPНlI/' lIа'IIIЩIСТСЯ IIСllOсреДСТВСllIlО 110сле выбора
IIСС~С:IO"атеЛЬСI(IIХ центров 11 закаll'lиuается сбором lIuызеркоii данных последнсго
су6ъ('кта.
f\IOltltтOptlНl', осущсст"лясмыii в целях промеЖУТОЧ1l0ГО знаЛlIЗ<l, включает рас­
CMOTpelll1C результатов сраВНСll!IЯ лскаРСТВСШIЫХ ПРСl1аратон. Промежуточtlыii а1lа­
Лl13 требует открытого (то ССТI> нсослеплеНIIОГО) доступа к раСПРСДСЛСlIllЮ субъектов
110 сраu!tlшаСМI.ш I'РУI1Пам 11 сраВlштельн ос рез юм С 110 CpaB/lIIB<1CMbl~1 группам. Для
этогu IIllротоколе (НЛIIU соотвстс.:твующеЙ 11011 Р1l вке, ВВСДС/lноii до перво го аllаЛIIЗ3)
ДОЛЖС'I содержаться CT,tТlICTl1'lecKll ij план ПРО:-IСЖУТО'JIIОI'О ,шаЛllза, lIаllраВЛСIIJlt.lii
11<1 I1РСJlОТllраЩСllllе IIОЭIIIIКIЮВСНIIЯ IleKoTopbIX ВИДОll Сllсте.\"tТIIЧССКIIХ otJJ llбок. 'ITO
5.4.5 11 5.4.6.
uбсуждается 8 !>,,;)делах
5.4.2.
И з м с rr с rrllЯ KpllTCpllCB ВКЛЮ'lСIIIIЯ 1I II СВКЛЮ 'l С IIII Я
На протяжеltllll всего пеРllода lIабора субъектов КрllТСрИИ ВКЛЮ'Н'НIIЯ 11 IIСВКЛЮ'
ЧСIIIIЯ ДО.1ЖIIЫ оставаться IIСlIзмеll/lЫМII 11 COOTBCTCTI;IOU<lTJ. ГlрОТLlКОЛУ. Изрсдка до­
пускаются IIСКЛЮЧСIIIIЯ. HanplI.\lep, ,1ЛЯ ДЛlIтеЛЫIЫХ IIССЛСДОН<lIIIIН, когда lIаКОГIЛ('lIlIе
)IеДIIЦlIlIСКlIХ данных. получасмых I,IlIе IlсслеДОВ<lШIЯ IIЛII по рсзультатам IlрОМСЖУ­
ТО'IIЮГО а,tаЛllза, МОЖСТ nOTpe60uaTb IIзме11СIIIIЯ укаэ<tIIНЫХ Kp"TCpIICB. ИзмеНС'lllЯ
могут 6'>lTI. BlleCCIIbI, ССЛIl MOHlItopa:-1II выявляются РСI'УЛЯРНЫС ItаРУШСIШЯ кр"те­
рисв отбора IIлlt ввиду Itх строгости отмечается I1l1зкая CKOpOCTI. lIа60ра субъектов,
"ЗМСllеltllя необходимо осущеСТВЛЯТh без СИЯТlIЯ ОСJJСIIЛСIIIIЯ, IIX нсоБХОДIIМО 0I111~
сать н 1IQ11paBKC к протоколу. в которой следует прсдстаНIIТЬ псе стаТlIСТllчеСКllе 110СЛ"ДСТОIIЯ. как т() lI;)мснеllие размера BI>l60pKII. обусловлснное раЗЛН'lIIОfi 'laCTOTofi
ВОЗIl1tКIIОВСНlIЯ ЯНJJСII 11 Ii. IIЛII КОРРСКЦltЯ заl l ЛilНIlРОlJаНIЮГО аllаЛllза, IlartpllMep, раз­
деЛС/IIlС аttализа u COOT"CTCTBIIII с МОДIIФllЦllроваllllЫМl1 КРIПСРIlЯМII IJКЛЮЧСIIIIЯ 11
нсвкл ЮЧСIIIIЯ,
5.4.3.
Скорост ь набора субъсктов
В IlсслСДОll il1111 ЯХ С /tlllпе.о1ЫIЫМ набором субъектов нсоБХОдrlМО осуществ лять
МОIIIIТОРIЩГ C
: KOPOCTII T<lKOI'O набора, 11 сслн она опускается :l1I;)'1"1'с1lыlo ннжс за·
11Л<lIlIlРОII;)1II1О11, нсобходrшо выяВl1ТЬ причины IlРОJlсходящеГQ 11 IlрIlIlЯТI> шаПI к
11Х )'<:1'p,IIICIIII Ю, чтобы сохра lll1ТЬ ~ЮII(НОСТЬ IfсслеДО llан 1151 11 С ШI З I 1ТЬ озаБО'IС нt Юсть
в ОТlЮШСIIJIII II:J6I1раТСJJЫЮГО IIКЛЮ'Н~IIIIЯ ШЩllеllТОВ 11 ДРУПIХ aCHeKTUII КД'lест u а IICСЛС,'tО",ШIIЯ. IJ MIIOI'OI\('''''POlIblX IlсслеДОВ<lIIIIЯХ ЭЛI факторы IIс06ХОДII.\Ю учесть для
отдсльных IIL'IITpOB,
5.4.4. ИзменеН1Iе (КОРРСКЦИЯ) размера вы БО РК11
В
д.'lIIТСЛЫ I ЫХ
IIсслсдоваШIЯХ
за't llСТУЮ
IЮЯВЛЯСТСЯ
80ЗМОЖНОСТЬ
провернть
IIРСдlIOСЫЛКII, 11<1 которых ОСlIовы"алltСЬ выбор IIСХОдlЮГО JlIIзаi ill а It paC'lCT размера
8ыБОРКII, ЭТО особешto uаЖIЮ, есл" Дtlзаiill IIсслt'ДОRаIIJlЯ бы.' СОСТ<lВЛСII на предва­
рительных 11 (IIЛII) НСОllредеЛСlIlIЫХ допущеНIIЯХ. J1РО.\lСЖУТО'lIlЫН аllаЛIIЗ. осущсст-
111
вленный на ослепленных данных, может выявить, что общие переменные ответа,
частота явления или выживаемость не соответствуют ожидаемым. Допускается на
основании исправленных допущений произвести перерасчет размера выборки, ко­
торый необходимо обосновать и представить в поправке к протоколу и отчете о кли­
ническом исследовании. Необходимо обосновать меры, принятые для сохраненпя
ослепления, и описать влияние, если таковое обнаружено, на ошибку 1 рода и шири­
ну доверительных интервалов. По возможности, в протоколе необходимо оговорить
потенциальную необходимость перерасчета размера выборки (см. раздел
5.4.5.
5.3.4).
Промежуточный анализ и досрочное прекращение
Промежуточный анализ
-
это любой анализ, направленный на сравнение ис­
следуемых групп в отношении показателей эффективности или безопасности, осу­
ществляемый до момента официального завершения исследования. Ввиду того, что
количество, методы и послеДСТВIIЯ таких сравнений влияют на интерпретацию ре­
зультатов исследования, все промежуточные анализы необходимо заранее тщатель­
но спланировать и описать в протоколе. Ряд обстоятельств может потребовать про­
ведения не предусмотренного протоколом промежуточного анализа. В этом случае,
до снятия ослепления с целью анализа данных, необходимо составить поправку к
протоколу, описывающую промежуточный анализ. Промежуточный анализ. прово­
димый с целью решения вопроса о продолжении или прекращении исследования, ре­
ализуется, как правило, с помощью группового последовательного дизайна, в кото­
ром используются соответствующие статистические схемы мониторинга (см. раздел
5.3.3.4).
Целью такого промежуточного анализа является раннее прекращение ис­
следования, е<;ли превосходство лекарственного препарата достоверно подтвержда­
ется; если обнаруживается, что значимое терапевтическое различие маловероятно
или неприемлемо; если возникают недопустимые нежелательные явления. В целом,
для досрочного прекращения исследования критерии подтверждения эффективно­
сти требуют большего обоснования (то есть они более консервативны), чем крите­
рии безопасности. Если дизайн исследования и цель мониторинга основываются на
множестве конечных точек, то эту множественность также необходимо принимать во
внимание.
В протоколе необходимо описать схему промежуточного анализа или, как мини­
мум, принципы его проведения, например, будет ли использоваться подход, осно­
ванный на гибкой функции зависимости вероятности ошибки 1 рода от полученного
объема данных. Более подробные сведения допускается представить в поправке к
протоколу непосредственно перед первым промежуточным анализом. В IIротоколе
или поправках необходимо четко описать критерии остановки п их особенности.
Необходимо рассмотреть возможное влияние ранней остановки на анализ прочих
важных переменных. Это должен осуществить или утвердить Комитет по монито­
рингу данных (см. раздел
5.4.6), если таковой предусмотрен. Отклонения от заплани­
рованных процедур способны исказить результаты исследования. Если изменения
в исследовании необходимы, то последующую коррекцию стаТJ!стических процедур
необходимо как можно раньше описать в поправке к протоколу, особенно в части об­
суждения влияния на анализ или выводы, которые такие изменения могут привне­
сти. Выбранные процедуры должны всегда гарантировать, что полная (совокупная)
вероятность ошибки
1 рода находится
под контролем.
ОсуществлеНJ!е промежуточного анализа должно носить конфиденциальный
характер, так как открывается доступ к неослепленным данным и результатам. Ни
одно лицо, участвующее в проведении исследования, не должно знать о результатах
таких анализов, так как это может повлиять на отношение к исследованию и вызвать
изменение характеристик вновь включаемых пациентов или ввести систематические
ошибки при сравнении лекарствеIlНЫХ препаратов. Этот принцип справедлив в от-
112
1
I/ОШСIIIIII IJCCI'O НССJlСДОllЗТСЛl.СКОГ() IIСРСQllала 11 нредстаuнтеJlсii Сlю tl сора, за I1СКЛЮ­
ЧСIlIIСМ )111IL, вы ГЮ,~ 11 IIЮЩIIХ нромежуто'tн L>I й анал НЗ, j !сСJlСДОО;1ТС)1ЯМ IIсобходимо со­
общать л IIШ 1. Q решсн 1111 п рекрат!!т!' 11.'111 продолжить IIсследона IlIlt' IIJlII ОСУЩССТВl1Ть
l1З.\IСllt'IIIIС его ЛРОIlСДУР.
БОЛЬШIIНС1' ОО КЛIIII IIЧС СКIIХ l1Сс леДQваНl lii , напра8ленllыx Jla IIОДТВСРЖДСIIIIС эф­
феКПIВIIОСПI 11 6(,З0Il<lСIIО(ТII IICСЛ('ДУС~IQru лскаРСТВСIIIЮI'O IIpCHapaT,I, ДQЛЖ IIL>l IIPO-
должап,ся до ОКЛЮ'/СIIНЯ "сего за ll Jl <J.llllроваllНОГО количества су61.сктов, дОСРОЧИОС
IlрекраЩС/!llе IIсслеДОII<НIIIЯ допускастся только по ЭПI'lеСКlIМ сообраЖСlI llЯМ I!ЛII
Ilpll nб'I(\РУЖI:'IIIIII, что .\\Ощность IIСС!lсдоваllJlЯ НСПРllе~l'lе\l;t ОДl\аlЮ оБЩ/'1 1 31\Iч"rнл,
ЧТU IJ ходе разраБОТКiL лекаРСТUСIIIЮГО прст'рата спонсору ПО РЗЗЛIIЧIII>lМ I1рll'lШШМ
МОЖСТ IlQllадобl11'hСЯ доступ к Д3HHЫ~I Il сследоnаНIIЯ, Il<IlIpIlM('P, С ЦСJI].Ю Il l tallJlPO-
8аllllЯ rIOС.'IСДУЮЩIIХ, Такжс ПРlfзнается, ЧТО TOJ:tbKO 'laCTb IIССЛСДОll31111ii ВКЛЮ'lзет
IIЗУЧСIIIIС ТЯЖС.'II>lХ, угрожаЮЩ1lХ ЖIIЗНII IIСХОДОВ IIЛII СМСjПIюспt, ЧТО можст нотре-
60BaТl. 1I0С"СДОUЗП'ЛЫIQI'О МОlllIТОРllш'а накаПЛlIваЮЩIIХСЯ сраВНlLтеЛ ЬНL>lХ JlallHblX
110 ЭТIIЧССКИМ соображсн [IЯМ, 11 1>11 любой IIЗ ЭПIХ СI!туаЦII i"i, 11.0 СII ЯТ!!Я ослеll)IСНIIЯ СО
сраВIIIlтел ЫIЫХ даllll ых, в протоколс IIЛII поораllках к нсму l[соБХОДIIМО О[lllсать II лан
IlрО~lсжуТО'1I10I'О СТ<l1'IIСПI'IССКШ'О ..ша;шза. чтоБЫIIРСДУI1РСДIIТI. UO:IIII1KIIOII""IIC 110:1-
МОЖIIWХ CTaTI[ CT~I'leCKllx IIЛII опер3111ЮННWХ СIIстсмаТIIЧССКllХ ОЩllбок.
дЛЯ ~НIUПIХ КЛIШII'lССКIIХ НССЛСДОUЗНllii I\OIJI>IX лекаРСТllеННL>lХ IIpCllapaTOU, оса-
6еШlО оказыщtЮl lЩХ Зll аЧII~IOС IIЛНJ.JНИС li<l обutеСТIJСНllОС ,1дорОIl1>(', обяа<lllllОСТЬ
сра811СIIIIЯ IICXOAOB эффСКТlIlШОСПI 11 (НЛII) 6СЗQпаСIIОСП.
n ходс МОllIIторJIIlга ДОJlЖ­
lIа 80зла 1'<lТI,СЯ 11" BIICII! IIЮЮ нс:щ I1IICII.\I)' ю ['ру n 11 у, часто Ilaaw IJ;II~МУЮ ] ]СЗ<lШIСI1.\I L>I ii
ком н тет ПО ,\IOIIIITOPIIIII'Y Д<lI!Н ЫХ, КО,\IIIССIIЯ ПО MOIIIITOPII"ry даllНЫХ 11 БСЗОПi.lСltо·
сп l IIЛII ](омltте,Т 110 MOIIIITOPIIIIГY данных, ЧЫI обязаlШОСТlI ДОЛЖIII.I БЫТI, хорошо
QIII1C311 I>1 ,
ЕеЛl1 СIIОIIСО]) осуществляст М(НШТОРШIГ сраВllеНIIЯ ЭффСКТllUlIОСТl1 II!Ш бсзопас­
'IOСТIIII, Т<lКlШ образом, IIMCCT доступ к неОС)!СllлеllIlЫМ сраlНlIl ТСЛ l>IlЫМ AilllllblM, не­
обхо.'t"МО ПРШIЯТ1> особые ~ICP'" осторОЖIIОСТII, чт06ы ЗttЩIIТllТЬ НСЛОСТIIОСТЬ II ССЛС­
дова'IIIЯ 11 lIадл('жаЩIШ обрзаом IICIIO_' ьзовать 11 OГP<lIlII Ч 11 oaТl, lIолучеНII ые СUСДСIIJlЯ,
СПOlIСОР оБЯ3;1.11 06CCIIC'IIIT1> 11 докумсItт3_1ыlo ПОnТ8еРдlIТЬ, '11'0 ОIlУТРСlllllli'I KO~\lITCT
по MOIIIITOPIIIIГY дсiiстuовал в COOTBCTCTBIIII С nIlCI,,\I('IIIII>I,\I11 CTallnapТllblMIt операЦII­
ОIIlIЫ,\lIIl1роцсnураМНIIIIСЛ IIРОТОКОЛ 33СС,1,аШlii [10 "РIIIIЯ Т IIЮ РСШСllllii, включая за­
IIIICII
о IIРО~lеЖУТОЧIIЫХ результатах,
Jlюбоii JlЛОХО СllлаНlljЮВ31111ыii ПРО~IСЖУТО'lIIыii аllаЛIIЭ (с носледующltМ досроч­
"Ы~I "рскраЩСI!lIСМ IIСС_'lсдоваШIЯ IIЛlI без такового) МОЖСТ II скаЗ ll Т Ь реЗУЛ1>таты IIC С_'С.10ваНII}] 11 осла6НТ I, надежность IЮЛУЧСIIIIЫХ 6Ы80ДОВ, IIОЭТОМ У такнх 3113Лll306
IlеоБХОДllМО IlзбсгаТl" [СЛIlIlРОВСДСllllсзаплаНI1РОВ3Нllыii IIРОМСЖУТО'lIIыii <lllаЛJlЗ, в
отчете о КЛ"НJ!'IССКОМ HCCJlCAOUall l HI следует 060СIЮII(\ТI, сго Jl е06ХОДII~IUСТI., СТС IIСШ.
СIIЯТНЯ ОСЛС]]JIСIIIIЯ, 11 рсдстаШlТh оценку потсв ЦI I <J.Л bl/OI; 8СЛ IIЧ 1111 L>I ООЗII IJ KIIIIIX ('LlСl'е­
\liIТJlЧССКI[Х ош 1160К 11 ВЛIIЯIIIIС, которое 011 J! оказаЛII на 1IIITCpn реТ<I 1111 ю резул !>татов,
5.4,6.
Рою, lI e:la lllt C II ~toгo комитета 110 MOНlITOPJlIII'Y да llllЫ Х (НКМД)
(см. разделы
{,25
JI
5,52
ГО СТ)
СПOl[СОР 1JllраВ('У'lрСДIIТL.11 кr-,'IД с целью реГУЛЯРlюii OIlellKII теЧСlll l Я КЛIIIIIIЧССКО­
ГО IlсеJlеЩШiLНIIЯ, даНIIЫХ 110 бсзопаСНОСТl1 11 КЛЮ'IСВЫХ переменных :JффСКТLlIШОСТII 1I
СОСТ<tUЛСIIIIЯ реКОМСllдаЩlii СI1ОII('ОРУ о IlродолжеllШI, .\IОДllфllК<l11II1I IIЛII Ilрскращс-
111111 IН:СЛСДОIJaIIIIЯ, для ]]КМД IIсоБХОдll.\1O СОСТЗ0llТЬ ПIIСЫIСIlIlУЮ ОllсраЦlIОlIlIУЮ
IIPOI1Cny])y 11 IIССТII 3<11111СII IJCCX его 8CТPC'I, RКЛЮЧ<lЯ пром ежуТОЧIIЫ~ резулы'аты, По
заlJеРШС IIIIIIII ССЛСДОВ;IIIIIЯ ,:11'11 :I<lOIICII должны БЫТЬДОСТУlIlIЫ для О:JII<tкомлеIlIIЯ, Не­
заВ ll С llМ ОСТЬ ]] КМЛ lIilораnЛСllа 11<1 контроль над paCKpblTlleM II<lЖIIL>lХ сраШIIIТСЛЬ­
ных
JlaJl III>JX 11
заЩI1ТУ ЦС)10СТIIОСТ" КЛllllllческого IIССЛСJIОО"II"Я от НСЖСJlаТСЛЫЮl'О
IIЛIIЯJlНЯ. 06УСJlООЛСllllOГО ДОСТУIЮМ К IIl1формаЦlIl1 06 IlсслеnО8i1III1I1, 1] кмд lIе свя-
113
зан с Этическим совеТО;\1 организации (ЭСО) и Незавиrимым этическим комитетом
(НЭК), в его состав должны входить специалисты в отдельных областях клиниче­
ских исследований, включая статистиков.
Если в НКМД входят представителн спонсора, их роль необходимо четко ОПIlсать
в операционной процедуре комитета (например, указание на право голоса при рас­
смотрении ключевых вопросов). Ввиду того что представители спонсора получают
доступ к неослепленным данным, в процедуре также необходимо описать способ
контроля над распространением промежуточных результатов исследования среди
персоналаспонсора.
5.5.
5.5.1.
ВОПРОСЫ АНАЛИЗА ДАННЫХ
Предварительное описание анализа
11 ри
планировании клинического исследования ключевые аспекты последую­
щего статистического анализа необходимо описать в статистическом разделе про­
токола. В нем необходимо представить все основные элементы предполагаемого
подтверждающего анализа первичных переменных и пути преодоления возможных
аналитических затруднений. Для поисковых исследований допускается ограничить­
ся более общими принципами и указаниями.
План статистического анализа (см. Глоссарий) может быть представлен в виде от­
дельного от протокола документа. В него включаются более подробные технические
детали основных принципов, отраженных в протоколе (см. раздел
5.7.1).
План может
включать подробное описание процедур выполнения статистического анализа пер­
вичных и ВТОРИ'lных переменных и других данных. План необходимо проверить, воз­
можно, обновить по результатам проверки данных без снятия ослепления (опреде­
ление представлено в разделе
5.7.1)
и окончательно оформить до снятия ослепления.
Необходимо сохранить документы, подтверждающие дату заверщения плана стати­
стического анализа, а также дату последующего снятия ослепления.
Если по результатам проверки данных без снятия ослепления возникает необхо­
димость в коррекции ключевых аспектов, обозначенных в протоколе, ее осуществля­
ют путем представления поправки к протоколу. В иных случаях достаточно обновить
план статистического анализа в соответствии с итогами проверки данных без снятия
ослепления. Подтверждающими результатами признаются лишь такие, которые по­
лучены на основании предусмотренных протоколом (включая поправки) анализов.
В статистическом разделе отчета о клиническом исследовании необходимо
подробно описать статистическую методологию, включая этапы принятия реше­
ний, затрагивающих методологию проведения клинического исследования (см.
главу б настоящего тома «Структура и содержание отчетов о клинических иссле­
дованиях»
).
5.5.2.
Совокупность, подлежащая анализу
В статистическом разделе протокола необходимо обозначить совокупность
субъектов, чьи данные будут включены в основной анализ. В дополнение к этому
рекомендуется представить документацию по всем субъектам, в отношении кото­
рых были использованы исследовательские процедуры (наIIример, подготовитель­
ный период). Содержание документации о субъекте зависит от особенностей от­
дельного исследования, тем не менее, по воз:v!Ожности во всех случаях необхоДТlМО
обладать как минимум демографическими данными и исходными данными о :забо­
левании.
Если все включенные в клиническое исследование субъекты удовлетворяют всем
критериям отбора, успешно прошли все процедуры исследования с ПОЛIIоценным по­
следующим наблюдением. по ним Иl\Iеется полный набор данных, то сов()купность
114
субъектоu, НОД.'IСЖiIЩIlХ IJКЛЮ'lеlШЮ в анаЛlfЗ, очевидна. Дl1заiiн 11 ('Го рсаЛ11заllИЯ
ДОЛЖIIЫ сгюсоб'Тl.lоnать ~lаксIIмалыIмуy соотвеТСТnl l Ю указаllllОМУ IIдсалу, OAltaKO
в деfiПl.IlIтеЛJ.,lЮ'ТtI ПОЛНОС ДОСl·ltжеIШС такоil цеЛII маловсроятно. В СШIЗIl С ЭТIIМ В
cтaT"cTII'lecKoM разделе протокола He06XOAIIMO заранее ОТР.IЗ I IТЬ (l!Особы решеlЕНЯ
ОЖllДаС~IЬС'l: З.IТРУДНСlllli! (" IJОЗllцltЙIIХ влияния на субъектоn и даlШl>lе, lюдлежаЩllе
<lllаЛ!IЗУ. В протоколс также IIсоБХОДIШО предусмотреть проuедуры. Iшправлеltllые
113 IIСД ОIIУ III('1111(' аж Ilдасмых затруднеНl1 " в п РОllсден It 11 IlсслсдоваllllЯ. Cl1OCo6111.o1 х по·
мсшать IlраllllЛЫIЩIУ аllаЛIIЗУ. IIключая различные I.I11ДЫ 11Щ)УШСIll1Й протокола, IIC'
К.'Ю'1СНIIЯ 11З J1сслсдонаllllЯ 1IIIедостаЮШllе дallIlы •. В Ilротоколе Ilс06ХОДII~Ю ОПllсать
11 способы СIIJlжеll1lЯ 'laCTOTLJ TaKIlX заТРУДШ'IШII, 11 методы решеlll1Я IIQЗllltКШl1Х во
время 311аЛllза лаНIIЫХ проблсм. По результатам провеРКII данных 6('З СIIЯТIIЯ осле­
n.1СНШI с.1СДУСТ раСОlQтреть IIс06ХОДI!~ЮСП, IJнесеНlIЯ попраuок с цслью корреКШIII
3113Лllза в ("ВЯЗI1 С нарушеНIIЯМН протокола. Рекомендуется устаllОI.lIlП, все важные
113РУШСIIIIЯ Ilротокола с Y"CTO~I врсмеНII IIХ IЮЗIIIIКIIОВСIIIIЯ, IlрllЧIl11
11
1JЛШШIIЯ на
резу.%таты IIсслеЛОIШН"Я. В отчете о КЛИНlI'lеском IlсслсдоваНll1I IIеоБХОЛ11.\10 ука·
зат!> 'IiIСТОТУ 11 1т" нарушсн,,'-! протокола, недостающие данные I1 ДРУI'IIС пр06ЛС~II",
1I031111KI1III(:' n
ходс IIССЛСДОU,Шltя, а также ОПltсать IIХ ПОТСIIЦl1t1лыюс RЛIlЯНllе lIа ре·
зультаты "СС леJ1.0 IJ;l11 IIЯ (см. МСТОДII 'leCKlte реКОМСllда ЦlI 11 ПО СТРУ КТУРС
OT'1CTOU
11 содсржаlll1 ю
о КЛ 11 [( 1t' I CCКiIX IIсслсдоuа 1111 я х ) .
РСШСI!IН.' О lJl"боре СОВОКУПНОСТII, подлежашей анализу, ПР"IIIIмаетсJ.l на oCllolla111111 СЛ('ДУЮЩI1Х "Р ' IIЩIIПОВ: (1) ~IIIНLШLlзаЦIIЯ СlIстемаТИ'I ССКiIХ Оlllltбок, (2) IIСДОПУ­
щеllllС увеЛlI'IСIIIНI 0111 116к" 1 рода.
5.5.~, f, "ОЛ IIQЯ с овОКУnllо с т ь, "о длеЖQlцая QlUlАU З У
ПРIIJlIШII .. по lIамеРСlIl l Ю леЧIIП•• (itltепtiОI1 to trcat, см. ГлоссаРIIЙ) - это ПР'IIЩIIIl,
соглаСl10 которому в пеРВII'tныi'\ анаЛIIЗ включают всех раlfДОЗ II МIIЗIlРОllаllllЫХ наци·
СIПОВ. ПРlIвеРЖСlIlIОСТЬ указаllllОМУ Прlll1ЩШУ потребуст наБЛЮДСНJlЯ з<l UCCМlI ран·
!lОМIIЗI'РUl.lаllllblМII су6ъектаМII l1а прсдмст IIССЛСДУСМЫХ "сходо!). В дсii:стIIIIтслыl'·
СПI этот IIдеал 110 It IIжеопltСi'!1111 w ~I IlрllЧ ИI13М праКТIIЧССКII неДОСТIIЖIlМ. В настоящем
.. полная COBOKyllllOCTt., подлежащая аllаЛll3У_ IIСIlОЛhЗУСТСЯ лля
COIIOKYIIIIOCTII. нодлежаЩСI1 анаЛIIЗУ. которая максlIмалыlo полно соотиет­
ствуст COIIOKY"110CTII ВССХ раНДОМ11ЗllроваllllЫХ субъсктов. 1l0ддсржаllllС lIачал!>ноii
раЕIДОМlIзаlЩl1 в аllаЛIIЗС IIсоБХОДIIМО для предотвращения CIICTCM3T1I'ICCKIIX ОШllбок
nOKY~lellTe ПОНЯТIIС
ОПllС1I1111Я
It
обсспеЧ('II1IЯ базы для стаТlIСТlIЧССКlIХ тестов. ВО МIЮПIХ КЛIIIШЧССКIIХ IIсследова­
IIИЯХ liСIIОЛI.308аllllС nОЛllоii С080КУIIIЮСТII. lIодлежащсit анализу, 06ССI1СЧl1васт кон·
сеРl.lаПIШlыli 'IQДХОД. Зачастую зто 110ЗIIОЛЯСТ 1I0ЛУЧIIТh ОЦСIIКИ тсраПСНТII'lеСКIIХ эф­
феКТОlI, КОТОРЫС лучше отражают рсальную КЛIIIIIIЧССКУЮ "paKТlIKY.
111'11'111111>1 IlсключеllllЯ раllДОМltзнронаllllЫХ субъектов IIЗ пол н ой COUOKY'1110C1"II,
o l'pal l ll'ICIlI>l 11 IIКЛЮ'lают; IIccooTBeTCTlIllC OCIIOl.IlIbIM KpIlTCpllЯМ отбора (II<'1РУ"IСllllеотбора субъсктов), субъсктом IIС ПРJIIlята 1111 одна доза ItССЛС­
nYC.\lt.IX лскаР(ТАС/lНЫХ ПРСllаратон (lIлацебо), отсутствуют каКllе'Лllбо данные по­
сле раНЛОМl1эаЦIIII. !ЗО I.Iссх случаях указанные IIсключеllИЯ lIсоБХОдllМО оБЪЯСН1I ТI •.
подлсжащсt'i аllаЛ11ЗУ,
Субъекты. нс УДОВJlСl'НОРЛ ЮIlНlе кр"териям отбора, М()!'ут быть IIСКЛ ю'tСIII>l IП анали·
за бсз 1I0(лсдующего ЛОЗIIIIКIIОIIСНlIЯ CHCTCMaTJI'leCKJlX ОШ ll бок ТОJI.I,КО Ifpll следую·
ЩIIХ 06СТОЯТСЛЬСТnilХ:
KPIITcp"ii IIКJtЮ'IСIIIIЯ был определен до раIlДОМllза!JИlJ:
ВI>lЯIIЛСНIIС СООТllетствующего нарушеНIIЯ отбора полностью оБЪСКТIIВНО;
11роиерку с06людеllllЯ KpllTepllCI.I отбора У всех субъектов выполняют o/lllBaKoBO
(это тяжсло 06ССIIС'Llшается в открытых IIсследоваВIIЯХ, а также I! ДIIОйных слспых,
ССЛII СIIЯТIIС ослеПЛСНllЯ ПРОIIЗОIJIЛО до про верки, что указываст на ваЖliOСТЬ
npollcp·
КI1 па 1111 ЫХ без СII ЯТl,я ОСЛСIlЛСIIIIЯ);
ВСС выя BJlCI' вые наРУШСllllЯ определенного КРllТеР llЯ отбора YCTpallellbI.
115
В некоторых случаях уместно исключить из совокупности всех тех рандомизи­
рованных субъектов, кто не принял ни одну дозу лекарственного препарата. Несмо­
тря на исключение таких субъектов, ПрИНЦИII 110 намерению лечить в этом случае не
нарушится, еСЛJ1, к примеру, на решеНllе о lIачале лечения не может повлиять осве­
домлешюсть о распределении субъектов по группам. В других ситуациях может воз­
никнуть необходи~юсть исключения из совокупности всех тех рандомизированных
субъектов, у которых отсутствуют какие-либо данные после рандомизации. Анализ
считается неПОЛНЫ~f, есЛl] не учтены систематические ошибки, возникающие в связи
с указанными обстоятельствами.
Если используется полная совокупность субъектов, подлежащих анализу, наруше­
ния протокола, возникшие после рандомизации, могут оказать влияние на качество
данных и ВЫВОДЫ, особенно если возникновение связано с распределением субъек­
тов по группам. В большинстве случаев включение данных таких субъектов в ана­
лиз допустимо и соответствует ПРИНЦИllУ по намерению лечить. Особые затруднения
возникают в отношении субъектов, исключенных из исследования после получения
одной или более доз лекарственного препарата, данные которых после исключения
отсутствуют, а также других субъектов, последующее наблюдение которых невозмож­
но по иным причинам, так как невозможность включить указанных субъектов в пол­
ную совокупность, подлежащую анализу, может резко подорвать указанный подход.
В этой связи важным является измерение первичных переменных, произведенное
при невозможности по каким-либо причинам последующего наблюдения за субъек­
том, или последующий сбор данных в соответствии с намеченной протоколом схемой
оценки. Последующий сбор данных особенно важен для исследований, в которых
первичной переменной является смертность или тяжелая ннвалидность. В протоколе
необходимо описать на~!ерение осуществлять сбор данных таким способоы. С целью
замещения недостающих данных допускается при менять вычислительные методы:
от использования результатов последнего наблюдения до сложных математических
моделей. Другие методы, направленные на обеспечение доступности значений пер­
I
вичных переменных каждого субъекта в полной совокупности, подлежащей анализу,
могут потребовать определенных допущений об исходах субъектов или упрощенного
выбора между исходами (например, успех/неуспех). в статистическом разделе прото­
кола необходимо описать и обосновать использование любой из указанных стратегий
и разъясннть допущения, лежащие в основе любых запланированных математиче­
ских моделей. Необходимо подтвердить надежность соответствующих результатов
анализа, особенно если рассматриваемая стратегия сама способна вводить система­
тические ошибки в оценку терапевтических эффектов.
Ввиду непредсказуемости ряда проблем в некоторых случаях предпочтительно
отложить детальное описание способов обращения с затруднениями до проверки
данных без снятия ослепления, проводимой в конце исследований. Этот подход не­
обходимо описать в протоколе.
5.5.2.2.
Совокупность ~no nротоколу~
Совокупность субъектов ~по протоколу» (рег pгotocol, «соответствующие прото­
колу», ~надлежащие единицы», выборка ~эффективности», выборка ~субъектов, ко­
торых можно оценить»)
-
подмножество субъектов полной совокупности, подлежа­
щей анализу, которые были значимо близки к требованиям протокола; ей присущи
следующие свойства:
соблюдение заранее оговоренного режима дозирования с применением МИIIИ­
мальных доз:
доступность значений первичных переменных;
отсутствие каких-либо значительных нарушений протокола, включая нарушение
критериев отбора.
116
IlеIIОСРf.:ДС1·иt:' IIНI>lе Прll'llllll>1 IIСКЛЮЧ/:,НIIИ су6ъеКТUI) 1 1 З СUВОКУIIIЮСТI1IIО IIPOTfJKUлу IlсоБХОЛ11.\1О IIОЛНОСТl>Ю ОПI1Сать 11 документировать до С"ЯПIЯ ОСJlСllЛСfll1Я Н CUOT-
BCTCTJlIIII С осо6СIIIЮСТЯ.\111 ОТДСЛbJЮГО KJlI1I111'I/:'CKOI'0 I1ССЛСДОIJiIНIIЯ.
I1СflОJlЬЗQва llllе CU BOKYIIIIOCТlI по ПрОТОКОЛУ МОЖСТ У8СЛl1ЧIIТЬ ВСРОЯТlюсть под­
ТIIСРЖ.1СIIШ! зффеК1'I18JIОСТII нового лскарстнеННОI'О ПРСllараТiI в аН<t ,1 ИЗС. Olla такжс
11311БОJrес ТО'I '1Q ОТР3Жilет IIi1УЧIIУЮ МОДСЛI,.:l3ЛQЖ/:,ШIУЮ В 11РОТUК(lЛ. Однако в за8НСII­
МОСТ" от IIсслеДОl)аllllЯ соотвстствуюшее
T"CTI1pOBaIlI1C
Г1lпотеЗI>l
11
оценка тера1lев­
Тllческого эффекта ~IOI'YT ОК<lзаться IICKollcepBaTIIBllblMI1. СllстсмаТllчеСКllе ОШIl6КII.
которые могут оказаться лостаТОЧIIО 60лыlllмIt.. ВОЗIIIIК<lЮТ 11 С~IЛУ того, что ПрlllIСр­
жеllllОСТЬ [lрОТОКОJlУ ItсслеДQljаllllЯ ;\юж"т быть обусловлена лскаРСТВСIIНЫМ Ilрепа­
ратом
IIIICXOJIOM.
l-IеоБХОДI1МО ПОЛНОСТI>Ю 8ЫЯВIIТЬ 11 обобlШIТI> все затруднеНI1Я. 11j>lшеДllше К IIC-
КЛЮ'lСIlI1Ю субl.ектов С ЦСЛ I,Ю фор.\l1lроваIlIlЯ СОВОКУIlJIOСТJI 110 ПI)Оl'ОКОЛУ 1I ДРУПIМ
113jJУЩСIIIIЯМ IIротокола. К таКIIМ наРУ1UelIIJЯ;\I , в 'laCТlIOCTI1, 01'lНlСЯТСЯ ОUJllБКII IIР"
jJаснреДСЛШl l ll1 lIаШIСIIТОВ по
I'PY ппа~l, nplBlellCH IIС
Ilс ра:lрешеlllll>l Х
.\!('TOIIOII
JlС'I('IIIIЯ.
Нl1зкая гtрIIВСрЖСIIIIОСТЬ, II('ВОЗМОЖIIOСТЬ ПОС,~СДУЮЩС I'О IIа6ЛЮдСl111Я 11 IIСIIОСТ"ЮЩIIС
Д<нmыс, Ilадлежащсii Ilрактикоii является выявлеНJtе заКО1l0меРllоtТ11 IЮЗIII ' КIIОII('­
IIIIЯ таКIIХ нроблем 110 'laCTOTC 11 BPCMCIIl1 11Х ВОЗIIIIКlЮВСНIIЯ 11 Э(iВI I СIIМОСТ11 ОТ груllllЫ
.'С'lСНIIЯ.
5.5.23,
В
З llllчеlluе розл/lчItыx C06Qli:ym lQCm eu, 1l0дл е ЖlllЧUХ 111l0ЛIIЗУ
liСЛО~\.
рекомендустся
IlOlITBCPДlITb ОТСУТСТВ1IС ЧУUСТ]!IПСЛ Ы IОСТ I I OCHOBHI,IX
IJ"3y)lt,TaTOIJ IIССЛСдОВaJlJIЯ к выбору совокупности субъеКТ08. [IОДJlсжаЩIIХ i'llIаJlIIЗУ.
В "ОДТllсрждаЮЩIIХ IlсслсдоваllllЯХ рекомсндуется провеС"11 аll<1ЛI[.l как nОЛllQi; СОВО­
КУI1lЮСТLI, так 11 СQВОКУПIIОСТ I I 110 J1jЮТОКОЛУ: ВI,JЯlJлеlшые j)"ЗЛII'ШЯ ."сжлу COBOK),[I-
IЮСТЯМ11 ПОДJlсжат ОТКРЫТОМУ обсуждеllНIU l' II1IТt:'рl1реташtll. В IICKOTOI)l>lX СJlучаях
Ilслссоо6раЗJlО IIРСДПРIШЯТI> болсе глубокос IIзучеllllС ЧУВСТВl1l'СЛl>JlQСТII Bt.lBOJl08 к
выбору С080КУllllOСТII субъсктоu, ПОД!lсжаШIIХ аllаЛIIЗУ. ЕСЛII аllаЛl I З I IQЛJlоi'i СОIЮ­
КУIllЮСТI1
11 COBOKYI1lIOCTII
по протоколу IIР"80ДII1' К ОДL l llаКОВhШ,
11
СУЩIIОСТJI,
111>1110-
дам, то lIадеЖIJQСТЬ результаТ08 IIссле.'lоваlШЯ 1lОвышастся, У'OtТЫJlая I1pll ЭТО~I, 'ITO
IIсоБХОJ.IIМОСТI, IIСКЛЮ'lеIIIIЯ Зllа'lllтеЛI>JJQii IlO"I! субъектов из (lllализа 110 протоколу
11щtры васт общую ДОСТОВСРНОСТI> результатов IIСС,1сдова l 'J1Я.
110.11J<1Я сопоКУПIIОСт\" подлежащая аI1<lЛIIЗУ. 11 COHOKyJtllQCTb 110 IIРОТОКОЛУ 11['рают
раЗЛII'lIIУЮ j)ОЛI>
1)
JlСС.,едов;:шJtях I1ревосходства (цеп 1, которых заКЛЮ'lается в под­
ТВСрЖДСlllll1 Ilрсвосходстuа LIССЛСДУСМОГu лекаРСТВСllНОГО Ilреllарата) с IJДIlОН сторо­
HI>III В 11с<,ле/lОll аШIЯХ ЭК8L1IJаЛСIПIIОСТИ IIlIe меНl>шей эффСКПШIЮСТJ1 (цсль которых
заключается в llOдтвеРЖД"ВII I I C0I10CTalJlI~10CTII 11ССЛСДУСМО ГО JlCKilPCTIICl1110fO "рсна­
рата с контролем) с Ilpymi i. В 11сследоваllJlЯХ "рсвосходства IlOлная СОIIОК),[1IIОСТI>,
110ДЛt,'жащая "lIа1lI1ЗУ, IIСПОЛl>зуется (за реЛК11М IIСКЛЮЧСIIIIСМ) 11 ОСНОВНОМ <llIал1tзе,
так как ;НО позволяет I1збежа1'1> чрезмерно ОПТИМIIСТ1t'I IIЫХ OI!CJ10K ЭффСКТI!ВIIQстJt,
ВОЗllllкаЮILl1IХ Прl1 осущеСl'ВЛСНI111 анаJII l за 110 протоколу. так как IIКЛЮ'iсшtс субъ­
СКТОВ С 111 1;JKOii IlРl1l1ержеН l lOСТI>Ю в поmlУЮ С080КУПIЮСТI>, I IОЛJlсжащую аIШ.JIIIЗУ, в
цс.1 0.\1 y~ICIII . lIIaC1' оценку терапеВТ ll ческого эффекта. O'lII(IKO u II ССЛСДОJlаНIIЯХ ЭК­
ВlшаЛС l l l' lЮСТН 11 не MCHI>IJlcii '.IффСКТl IIНIOСТII IICПОЛI,ЗОЩlll l1 (' JlОЛllоi! COIIOKyJ1lIOCT1t.
IЮДЛСЖ<Jlllt:'Й ОЦСIIКС, В цслом. IIСЯВЛЯСТСЯ KO HcepBaT II D1 lbJ M lIOДХОДОМ, поэтому се IIС­
lюльзова l [ItС I 1 соБХОДI I МО IIOJIp0611O оБОСIЮU;ПЬ.
5,5,3,
I lсдостаЮЩllС Д;ШIII>I(' u
Нсдо стающис д аllllые 11 ны6ро с ы
КЛIIННЧССКО;\\
IICC-'l еnоваlllll l ЯВЛЯЮТСЯ 1I0ТСIIЦl1аЛЫIЫМ
IICTO'lIllIKOM С l lсте~"IТ1IЧССКIIХ ошибок. В СВЯЗII С ЭПШ II с06ХОд1IМО IIрltllЯТЬ IIССI1О3-
.\ЮЖ IIЫt' меры. 'JT06bl С06ЛЮСТ!1 IIсетре60ваllllЯ протокола ОТlЮС ll тслы/Осбора 11 06ра­
ЩСIIIIЯ С данным 11. ОДllа ко u дсiiСТВI I Т~Л ЫJOСТLI почт" вссгда IIIJ11ХОitllТСЯ стал КJшаТl,-
117
ся с недостающими данными. Тем не ,,'!енее, результаты исследования признаются
достоверными, если применяются рациональные методы обращения с недостающи­
ми данными, в особенности, если они заранее описаны в протоколе. Указанные ме­
тоды могут уточняться при коррекции плана статистического анализа по результа­
та1\1 проверки данных без снятия ослепления. К сожалению, универсальных методов
обращения с недостаЮЩЮIИ данными не существует. Необходимо изучить чувстви­
тельность результатов аlIализа к методу обработки недостающих данных, особенно
если объем таких данных значительный.
Аналогичный подход необходимо принять прн определении влияния выбросов,
статистическое определение которых, в некоторой степени, условно. Однозначное
признание некоторого значения в качестве выброса наиболее убедительно, если оно
объясняется и с медицинских, и со статистических позиций, тогда, руководствуясь
медицинскими обстоятельствами, предпринимаются необходимые действия. Ни­
какая из
процедур протокола и плана статистического анализа, направленная
на
обращение с выбросами, не должна а prioгi благоприятствовать какому-либо срав­
ниваемому лекарственному препарату. Если в протоколе исследования процедура
обращения с выбросами не предусмотрена, необходимо провести анализ со всеми по­
лученными значениями и не менее одного анализа после снижения или исключения
влияния выбросов; полученные различия подлежат обсуждению.
5.5.4. Трансформация данных
Решение о трансформации ключевых переменных до анализа необходимо при­
нять на этапе планирования исследования на основании аналогичных данных, по­
лученных по результатам ранее проведенных клинических исследований. В прото­
коле необходимо описать вид трансформации (например, извлечение квадратного
корня, логарифмирование) и объяснить его выбор, особенно в отношении первич­
ных переменных. Общие принципы использования трансформации с целью обе­
спечения допущений, лежащих в ОСIIове статистических методов, представлены в
соответствующих статистических руководствах. В ряде отдельных клинических
исследований разработаны стандартные подходы к определенным переменным.
При решении о необходимости и способе трансформации переменных необходимо
учитывать предпочтительную шкалу, способствующую клинической интерпрета­
ции результатов.
Те же рассуждения справедливы для других производных IIеременных, как то из­
менение по сравнению с исходным, доля изменения по сравнению с исходным, «пло­
щадь под кривой» повторных ИЗ1lfерений, отношение двух различных IIеременных.
Необходимо подробно объяснить последующую клиническую интерпретацию ре­
6.2.2.2 описа­
зультатов, в протоколе необходимо обосновать их получение. В разделе
ны вопросы, близкие к обсуждаемой тематике.
5.5.5. Оценка, доверительные интервалы и тестирование (проверка)
гипотезы
В статистическом разделе протокола необходимо представить тестируемые ги­
потезы и (или) терапевтические эффекты, подлежащие оценке для достижения пер­
вичных целей исследования. Для первичных (и желательно вторичных) переменных
необходимо описать статистические методы, направленные на выполнение указан­
ных задач, и охарактеризовать статистическую модель, лежащую в ее основе. Для
значений терапеВТIIческих эффектов необходимо, по возможности, указать довери­
тельные интервалы и способы их вычисления. Необходимо оговорить намерение
использовать исходные данные для улучщения точности или поправки оценок на
потенциальны~ различия в исходных характеристиках, например, с помощью кова­
рIlацнонного анализа.
118
I
I [соБХОД1IМU указ"тt,: ОД][О- ]IЛВ Д8УСТОРОНН11С тесты будут IIСПОЛI.аоваТI.ся для
уста11О8ЛСНII» стаТIIСТllческоl1 Зliа'I]IМОСТII 11 заранее 060СIIОl)ат!' IIСIIОJlЬЗОШ'lIII\С од­
HOCTOPOIIItIlX ТССТОВ. ЕСЛII ТССТI1[юв,,"ие ГlllютеЗС'llIтается IIСllадлсжаЩIIМ. lIе06ХОДII­
МО IIредстаllllТЬ аJ1],тсриаТllllllые методы IЮЛУ'IСIlIlЯ стаПIСТIIЧССКI-f;': 1I1>11ЮДОВ. Про6ЛСМ<t IIСIЮЛI.ЗОЩШIIЯ ОДIIО-
11
1I,ВУСТОрОllll1lХ подходов для
Н I>lЯНЛС!llIЯ
в~аI1МОСВЯЗII
ПрОТlIВОрСЧlll1а, п стаТIIС1·1lческоii ЛlIтератур(' IlредстаВЛСll l ol РilЗЛII'IIII.IС мнеНIIЯ ']а
ceii счет. С рсrУ_1ЯТОРllоii ТОЧКII зреll1lЯ ВСЛIIЧIII1У ОШ116К11 [ pOllil Д)lЯ 01l,IIO(TOPOIIIIIIX
теСТ08 РСКОМСIIДУСТСЯ 1I[)]IlIlшать как IЮЛОВILIIУ веЛIIЧlll1l.l ОШllБКlI [рода для двусто­
роНlt11Х ТССТОВ. ЭТО повышает СОlюстаIЩМОСТI. CllBYCTOPOIlIlII;\1II ДQIIСРIIП'.,,,,IЬШIIIIII­
тервалаМlI, которые, в целом, подходят для oIIellKl1 003МОЖllоii веЛ11ЧIIIII>l раЗЛlI'lllii
между Д8УМЯ лекарствеlllll'" М]I
11 реПilРilтам 1[.
Выбранная стаТlIСТllческая ;\!ОдеЛЬДОЛЖllil отражать теКУЩIIС MCAI\JIJIIICKIIC 1I ста­
TIICTII'leCI(Jle I1ЗГЛЯlli>l на аllа.rI1lЗIlРУБIЫС 11cpeMCIIIII.lC 11 стаТl I стltЧССКllii IIлаl1 IIссле­
до!!аIlIIЯ. Ilсu6ХОД1IМО всесторонне Оllltсать ОСС эффекты, 110длежаЩ]lе UКJlючеllllЮ D
alla_1 IIЗ (11<'111 Р" ~ICp. AllcnepCIIOHI1 ы ii а "ализ), а также 061.ЯСI1It1"ь способ МОllНфl1 ка Цl1l1
СОIЮКУ"IЮСТJI эффектов (ест l 011 "меет .\[ссто) в ОТИСТ lIа nрсдnаРJпеЛЫII.I С резуль­
таты. эт1I трс60паllltя сnравсдливы 11 для совокупности KOllap"aT. \lключаемыx А ко­
lIаРJlаЦlЮ1l11ыii аllатlЗ (СМ. такжс раздел
5.5.7).
Ilpl1 выборе CT;.JTIIC1·II'l eCKItX моделеii
lI('оБХОДII~IО УДСЛ11'-1. должнос BllJ I M<llIlle стаТI1СТIIЧССКО~JУ ра(llреД('Л('Н]IЮ как [[ер'
011'1 IIЫ Х. так It ВТОРIIЧIlI,]Х перемснных. Прll осущеСТВЛI.:Шll1lJl>lбора (наПРII.\lер. мсжду
napaMCTp]!'I('CKII.\111 11 IlепаР;l~ l еТР I 1'lеСКIIМII модеЛЯМII) слсдуст 1]0,\/ 11 11 1'1> о I/соБХОДI , ­
MOCTII []j)едста1J )l е Il IIЯ пеЛI1'11111Ы стаТИСТl1ЧССКIIХ оц('нок ТСРНIlСIJТ I " н,:СЮIХ эффск тов
R~ICCTC с ДОВ('Р"l·СЛ ЫI W~11I IIнтсрвалам 11 (В ДОnОЛIIСНIlС К ТССТIlРОllаl!1I ю КрllтерШI Зllа­
'III~IOCTII).
IIсоБХОДIIМО чстко разграllll'lIПЬ ОСIIОВIlОН анаJl"З lIеРВIIЧllоii IIСРt'.\Iе1llюii от
RCI10,\/oraTC.1bIlblX ;НШЛIIЗОВ lIеIШII'ШЬ!Х 11 ВТОРИЧI/ЫХ JICpC~lellllblX. В СТ(\1"IIСТllческом
разделе IIротокола IIЛII ПЛ;l Il С стаТИСТIIЧССКОJ'О анализа ]lеоБХОД1I~IО Т;lкже IIЗЛОЖIIТЬ
(1I0соб обобщеН!IЯ 11 прсдостаВ.1С I [IIЯ OT'leTllOCTl1 ПО данным. Ilе ОТlЮСЯЩI!;\IСЯ к lIер­
DI1ЧIIЫМ 11 BTOP"'I IIWM пеРСМС]IНЫ,\/. Для соБЛЮДСНIIЯ IlPCC,\ICTIICIl1l0CTII между раз­
.'IIЧIIЫМII IIССЛСДOlldНlIЯМIt. lIапр"мер, по даllНЫМ 6еЗОllаСIIОСТII. лю6ые принятыс
ПО,1ХОДЫ для РСШСllltя указаllНЫХ задач. IIсобхоДItМО 060СIIовать соотвеТСТВУЮЩII;\111
ССЫ.,каМllllа JtСТОЧIIIIКII.
~leTOllbl модеЛllроваНIIЯ, ОКЛЮ'lаЮIllНС сведения 06 ItЗУЧСIII1Ы;О: фармаколоrllЧС­
CK IIX 1Iэраметрах, степенн пр"вержеIlIЮСТ[1 ПРОТОКQЛУ отделыllхx субl.СКТО8 IIЛ 11 na]l-
]lJ.Iх О бllо_,оrlt'IССКIIХ эффектах, могут СЛУЖI1ТЬ ueHHI.lM IIСТОЧIIIIКОМ IIl1формаUlI1l о
рса.%ноН IIл1t IlОтеlЩllilЛЫlOii эффСКТIIIНIOСТII, ос06еllll0 ВО IIЭalВIОСВЯЗII С OlleHKoii
Т('p<lПСВТllчеСКIIХ эффектов. ] [еоБХОД I IМО чеТКQ 0603113 ' 1111'1. ДОllущеllllЯ. лежаЩ1lе в
ОСlюв"таКIIХ молслеii. 11 ЛОllр06но ОПllсать ограllllчеНI I Я
5.5. 6.
ЕСЛIl
1)
ОТItОШСНItII 81>1НО1101.l.
llo ll paoKa на з наЧ ll МО С ТЬ 11 дов е рlt ТСJl" Н Ы С У I)Q IНШ
Itщ;-еl· МССТО м i lOжеСТl.lен1I0СТЬ, то чаСТОТli ы fi подход к ,I1I аЛll3У lIaHlIblX
КЛllllll'IССКОI·О l1сслеДОI.I<1I1I1Я может Ilотребовать ПОll раВКI1 н а ОJJl ll бку [ рода. МНО­
жсстuеllllОСТ",
(СМ. раэдел
к
JlpllMepy, 1I0Зll"кас:г пр" НСС КОЛ I.К![х l1еРВI1Чl l i>lХ пере.\Н'>I!НЫХ
множсствс СРЭIJНСllllfi. IlOlIl·0pllWX оценках 110 Bpe~1e1l1l 11 (IIJI11 )
5.2.2.2).
вслеДСТВ1Iе НРОЩ:'ЖУТО'lllоrо а наЛllза (СМ. раздел
умеtlЫUСlIIlЯ
М]IOЖССТnСIIIIОСТII
в
5.4.5).
IIСКОТОРЫХ СJlУ 'I3ЯХ
С lIел ыо lIеДОllущеllШI ItЛII
преIlПО 'ПllrСЛI>IIО
II СIlОЛЬЗО­
пап. опредслеНIIЫС методы, как то выбор КЛЮ'lевоii ПСРВII'lIюi; rlсреМСНlюii «('(-ЛНIIХ
II('СКОЛЬКО). выбор одного крltТI1ЧССКОГО KOIITpacTiI (cpaDlICIlItC прОВОДIIТСЯ только с
НИМ). IIСIIОЛЬЗОllilllllе об06щаЮЩI[Х ;\lетодов, напр"мер, ·ЩJ10 ЩЭДIl ]1011. Kpllrlf)1i. (для
Пn8ТОРНЫХ IIЗМ('РСII!lii). 13 подтверждающсм аllаЛ II ЗС все вопросы ~ I IOЖССТIJСIl I IOСТlI,
сохраllЯЮЩllеся l !Осле ПРН"ЯТlIЯ указаllНЫХ мер. Be06XOll lI ;\1O II ЗЛQжtlТЬ в II[ЮТОКО­
Л('. 130 всех случаях lIе06Х01l.II.\10 предус;\tOтреть поправки. а в планс Ilссм'доваНltя
119
описать подробности процедуры внесения поправок или объяснения, почему они не
были произведеlIЫ.
5.5.7. Подгруппы, взаимодействия и ковариаты
Первичные переыенные зачастую зависят от влияния факторов, не ОТНОСЯЩIIХСЯ к
лекарственному преllарату. Например, возможна взаимосвязь с ковариатами, как то:
возраст и пол, или возможны различия между определеННЫJIIИ подгруппами субъек­
тов, например, проходящих лечение в различных центрах многоцентрового исследо­
вания. В некоторых случаях поправки на влияние ковариат или эффекты подгрупп
являются неотъемлемой частью запланированного анаЛIlза, что требует описания их
в протоколе. С целью повышения точности и достижения баланса между сравнива­
емыми группа~1И необходимо заранее выявить ковариаты и факторы, которые могут
значимо повлиять на первичные переменные, а также предложить способы их учета в
анализе. Если для стратификации дизайна используются один или более факторов,
необходимо учесть такие факторы в анализе. Если конкретное значение поправочно­
го коэффициента не найдено, анализ без введеlIИЯ поправок реКОJllендуется предста­
вить как основной, а анализ после введения поправок - как вспомогательный. Необ­
ходимо уделить особое внимание эффектам центров и влиянию значений исходных
измерений на первичную переменную. Не рекомендуется вводить в основные анали­
зы поправки на коваРl1аты, выявленные после рандомизации. так как они могут быть
подвержены влиянию исследуемых лекарственных препаратов.
Терапевтический эффект сам может варьировать в зависимости от подгрупп или
ковариат, например, эффект может снижаться с возрастом или быть более выражен
у субъектов с определенным диагнозом. В некоторых случаях такие изменения ожи­
даемы или являются предметом изучения (например, пожилые), в связи с чем анализ
подгрупп или статистическая модель, учитывающая взаимодействие, является ча­
стью намеченного подтверждающего анализа. Однако в большинстве случаев анали­
зы подгрупп и взаимодействий являются поисковыми и требуют ясного указания на
сей счет. С их помощью выявляется единообразие всех терапевтических эффектов в
целом. Как правило, такие анализы осуществляются за счет добавления параметра
~взаимодеЙствие>.> в рассматриваемую статистическую модель, а затем она дополня­
ется вспомогательным ПОIIСКОВЫМ анализом в соответствующих подгруппах субъ­
ектов или стратах, составленных по ковариатам. Будучи поисковыми, результаты
таких анализов требуют тщательной интерпретации; выводы о терапевтической эф­
фективности (или ее отсутствии) или безопасности, основанные исключительно на
поисковых анализах подгрупп, неприемлемы.
5.5.8.
Целостность данных и надежность программного обеспечения
Достоверность численных результатов анализа зависит от качества и надежности
методов и программного обеспечения (созданного самостоятельно или приобретен­
ного), использованных для управления данными (ввод, хранение, верификация, кор­
рекция и извлечение) и их статистической обработки. В связи с этим деятельность по
управлению данными должна основываться на продуманных и действенных стан­
дартных операционных процедурах. Для управления данными и статистического
анализа, сопровождаемого документацией о надлежащих Ilроцедурах его тестирова­
ния, необходимо использовать надежное программное обеспечение.
5.6.
ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ
5.6.1.
Объем оценки
Важным элементом всех клинических исследований является оценка безопас­
ности и переносимости (см. Глоссарий). На ранних фазах такая оценка носит пре-
120
ItмущеСТIIСIl1tО
nnacKulJbIij
характер
LI
ЧУIКТRltтеЛЫI<l
TOlll>KO
к яultЫМ ПРОНllЛСIШJНt
TOKCII'IJ/OCТl!. ТОГД,I как на ПОЗДНIIХ фазах НРОфltЛь безопасностlt I! HCPCHOCIlMOCТl!
лскарственного пренар,па ОПllсыnается более IIOдр06110 на 60ЛЫlюii uыборке субъек­
тов. КоtlТРОЛllруемыс ItсследuваllllЯ болес поздю!х фаз являются оаЖIIЫМ сн()собо~!
06ъeKTltElHOro выявлсн!!я НОВЫХ ПОТСНllнальных нежелатеЛЫIЫХ ЯUЛСНllii. даже еСЛII
J>ЮЩIЮСТЬ Itсс л сдо"аllllЯ Ilсдост,tТОЧllа для :ПI\Х I(елсii.
OnpColC)lCllllhIe IlсслсдоваllllЯ плаВllРУЮТ С IlеЛI.ю IЮДТliерждеlllrя превосходства
11,111 ЭК81Iuа ,1СIIТIIОСТII о ОТllошеllJ1II беЗОllаСНОСТlI 11 IIсрсносltМОСТII 110 сраНllеНltю с
дру ГIIМ ле"<lрствеНllblМ IlреltараТО;\1 (1)111 IIlюii дозоii Ilсследуемого лскаРСТUСIIНОГО
IlpellapaTa. ЭТII ГllllОтезы должны подтверждаться СООТНСТСТВУЮЩII;\III naHIIЫ.\ll1 IIЗ
IюдтоерждаЮЩllХ IIсслсдоnаllllГ' подобно том)'. как пuдтверждают эффеКТlIВIIОСТЬ.
5.6.2.
Вы б ор п еремеll ll ЫХ 11 сбо р даl lllЫ Х
В каждом КЛJIIIII'Iе'СКОМ IIсследоваН l l1I мстоды OUCIIKII беЗОll3СIIОСТII IlllеРСIЮСltМо­
СТII .1скарстиеllНОГО нреllарата заВLlСЯТ от ряда факторов. J)КЛЮ'IClЯ :mаШНI
u
I!СЖС)lа­
тельных ЯВlIСlI1lЯХ lюдст"сJtlН>lХ лскаРСТВСНIIЫХ прспараТОIJ, данные 1I0КЛIIIIII'IССКИХ
I! pallCC ЛРОIJСДСIII11>1Х КЛIIII11'IССКIIХ IIсслеДОIЫllllli. IЮЗМОЖIIЫС 1I0СЛСДСТJ)lrя фзр-"ако­
1I фаРJ>Iа кок" IICTJ\ 'ICCKII Х CIJOГtCTB отдел bIlOrO лскарСТВС!IIIОI'О Itрспара­
та, "уть 1J1IСДСIШЯ. НССllсдуе~lая 1t0П)'ЛЯЦIIЯ субl>СКТОВ 11 ДЛI!телыюсть IIсследова1lL!Я.
OC"Qlllloi; IIJI(ICT даllllЫХ о бсзопаС1l0СТII 1I ПСРСНОС I IМf)СТII ФОР;\IIIРУЮТ РСЗУЛI>ТilТЫ
лабораторных "ССЛСIIОllаll1tli D 'lacTII КЛltl1Itчсскоii биохJtМlI1I It КЛIIIIII'IССКIIХ анаЛII­
зов KP08ll. воказатсли ЖlIзнсдсятеЛЫЮСТII J[ КЛlIIIИЧССКlIС нежслаТСЛl>llые явления
(заБОЛСВ311I1Я, признак !! 11 CIIMIITOMbl). осuбснно ваЖl10 PCrlICTpllpOBaTI> ССРI>(>ЗIIЫС
IIСЖСЛ<lТСЛЫlые ЯВЛСIIIIЯ 11 OT.\Ietly тсраШlL1 ВСЛСДСТDIIС I/сжелаТСЛЫIЫХ ЯВЛСlILlii (см.
lCJJ Е2Л 11 методичсскне рекомс н даu"и по структуре и СОдСРЖiШIIЮ отчета о КЛIIIIII­
Д11113.'I I1 '!CCKII Х
чеСКIIХ IIсслсдоваIll I ЯХ).
Более того, с целью объеДllнеНII я
ilaHllblx
IIЗ разл IIЧIIЫХ Llсслсдоваll llii pCKoMeIIДY­
е'ТСЯ IIеlЮЛЬЗО8ать СДIIНУЮ мстодологию сбора I1 OllellKII Il<lHlIblX на протяжеlШII всеН
программ ы кл 11 Н Ilчсскоii разраБОТКlI. Структур"о такоН словар!, ПОЗflОЛЯСТ обобшать
Д<lIIНЫе'О нсжслаТС.'IЫIЫХ ЯВЛС!IIIЯХ 110 трем Р33ЛIIЧIIЫМ уровням: системно-органныli
класс. Ilрсдrloчтllтелыliii тср~шн 11 ВКЛЮЧСIIНЫГt терм,,!! (см. Глоссариii). ПРСДПОЧТlI­
теЛЫ!loIii терМll11 -
TCPMltllbI.
уровень обобшеll~IЯ lIежелатеЛЬНhlХ ЯВJ1t:llllii. предllQчтIпслыlсc
IlРI!lIitдлсжзщltе ОДНО:\IУ
"
тому же cllcteMIIO-оргаНIIОМУ классу допускает­
ся 061.еДIIIIЯТЬ U;\ICeTC С целью Оl1l1сательного лредстаВЛСIIIIЯ Д,III11ЫХ (см.
5.6.3.
ICII
М 1).
CO llOKY llllO CT b суб ъек тов, п одлежа ща я OI\CIIKC.
11 пр едс та в ле Н IIС да llllЫ Х
для ItTOr080ii оцеllКИ бсзопасностlt 11 "еРСНОСIНIOСПI СОВОКУШIQСТЬ субъектов,
IЮД ,lежаlllая u61>сдItНСIIIIЮ, как правнло. ВКЛЮ'lает "ссх, кто ПР"IВIЛ хотя бы одну дозу
I!сслсдуемого лекарственного прспарата. У указанных субl>СКТОD IIсоБХОДI!~1O Н<IlIбо ­
лес 110)1110 собl1рать данныс оперсменных безонаС II QСТLI 11 11СРСItОСItМОСТН. включая
81\Д н(.'жслатслыII·оo явления. тяжесть, IIремя 1I<I'I <lла 11 ПРОДQлжltтеЛЫIOСТI> (см. так­
жс руконодство 'С Н Е2В). У особых групп Л<lUIlСIIТQВ, как то жсItЩI I НЫ. rlОЖIIЛЫС (см.
меТОЛl!чсскне рекомендаЦШI по ЩЮВСДСШIЮ КЛL!ШI'!сск lt х IIсслеДО8,1I111ii n особых
группах flaIlII(>IITOB), тяжело60лыыы,' ПОЛУЧUЮU(I'С стандартную СОIlУТСТ IIУЮ!I(УЮ те­
раllllЮ. МОЖСТ Iютрс60В,IТЬСЯ ДОllOЛlIнтсльная OI1CIIKa беЗО!!ilсностlt II ПСРСIIОСII.\lОСТII.
ЭТlr OIICIIKJI требуют раССМОТРСllI!Я неСКОЛЬКIIХ особых 1IOI11)0COO (см. MCTOДll'lCCKlte
рСКО.\IСllдаЦIIII 110 структуре Lt содсржан Ltю OPICT3 О кл 1111 LlчеСК\I х Ilсслсдоваl! 1I I1Х).
Во "IН' МИ ()НСIIК\I нее lIеРС~Jеlшые бсзоrrаСJlост1t 11I1CpCI10CII;\IOCT1t требуют НlIl1ма­
IIIIЯ. для ЭТОГО IJ IIРОТОКОЛС IIСС.'lсдоnаНIIЯ IIсобхuдимо 11Р'II/ЯТЬ ШllРОКllii IlUдход. llе­
обходим!) (оо6щать 060 "сех нежелатеЛЫl1>lХ Я"ЛСIIIIЯХ. IIсзаtШСIIМО от ТО'·О. связаны
011]1 Jl.'1II не снязаны с лекарствеНIIЫ~1 IlpenapaTOM. ДЛЯ {!ЦСНЮI IIсоБХОДllМО IIСIIОЛЬ-
121
зовать все имеющиеся данные об исследуемой популяции. Необходимо тщательно
подбирать определения единицам измерения и диапазоны сравнения лабораторных
переменных. Если в одном и том же исследовании используются различные едини­
цы или различные диапазоны сравнения (например, при вовлеченности нескольких
лабораторий), то их необходимо надлежащим образом стандартизовать с целью уни­
фицированной оценки. Использование шкалы токсичности необходимо заранее ого­
ворить и обосновать.
Частоту возникновения определенных нежелательных явлений обычно выража­
ют в виде отношения количества субъектов, у которых оно возникло, к количеству
субъектов, подверженных риску. Однако способ оценки частоты не всегда очеви­
ден. Например, в зависимости от ситуации за знаменатель может приниматься ко­
личество субъектов, подвеРГШIfХСЯ ЭКСПОЗIЩИИ, или степень экспозиции (в челове­
ко-годах). Независимо от того, является ли целью вычисление величины риска или
сравнение между исследуемыми группами, в протоколе необходимо описать способ
расчета частоты. Это особенно важно для длительного лечения, в котором ожидается
большое количество выбываний и смертей. Для таких случаев, во избежание риска
недооценки, необходимо предусмотреть анализ выживаемости и вычислить КУ1\!УЛЯ­
тивную частоту нежелательных явлений.
Если имеется значительное количество признаков и симптомов
-
так называемый
фоновый шум (например, в психиатрических исследованиях), для оценки риска раз­
личных нежелательных явлений необходимо предусмотреть методы его коррекции.
Одним из таких методов является использование концепци!! «вызванное лечением'>
(см. Глоссарий), согласно которой нежелательное явление учитывается только в слу­
чае его ВОЗНИКН0вения или усугубления по сравнению с периодом до начала лечения.
Другими методами снижения фонового шу]\!а являются игнорирование нсжела­
тельных явлений легкой степени или требование к его сохранению па протяжении
ряда визитов, чтобы его можно было включить в числитель. В протоколе необходимо
описать и обосновать указанные методы.
5.6.4.
Статистическая оценка
Изучение безопасности и переносимости
-
комплексная проблема. Несмотря
на то, что определенные нежелательные явления,
как правило, ожидаемы,
и в
от­
ношении любого лекарственного препарата за ними устанавливается наблюдение.
Диапазон возможных нежелательных явлений достаточно большой, поэтому всег­
да возможны новые, непредсказуемые явления. Более того, нежелателыюе явление,
возникшее вследствие нарушения протокола, как то применение неразрешенного ле­
карственного препарата, может стать источником систематических ошибок. Все это
служит причиной статистических затруднений, связанных с аналитической оценкой
безопасности и переносимости лекарственных препаратов, таким образом, ОДlIознач­
ные выводы, полученные по результатам подтверждающих клинических исследова­
ний, скорее, исключение, чем правило.
IЗ большинстве клинических исследований вопросы безопасности и переноси­
мости наилучшим образом решаются с помощью методов описательной статистики
с расчетом, при необходимости, доверительных интервалов. Также рекомендуется
использовать графики, в которых закономерность частоты нежелательных ЯВJIеllИЙ
отражена как между сравниваемыми группами, так и между субъектами.
В некоторых случаях вычисление р-значений полезно либо для содействия в
оценке интересующих различий, либо в качестве маркера, при меняемого при боль­
шом количестве перемениых безопасности и переносимости, с целью обозначения
различий, требующих повышенного внимания. Это особенно эффективно в отноше­
нии лабораторных данных, которые трудно группировать иным образом. Рекоменду­
ется подвергать лабораторные данные как количественному анализу, например, оце-
122
I
1111 II<ПЬ T('I)<lllt'I:IТlI чес Кl1e средн lIe, так 11 KCI'ICCTBCH [{ому. 11 рс! KOTOPO~I paCC'IIIYbI BtI ЮТСЯ
долн ЯВЛСlшii. Н<I'l:ОЛЯЩНХСЯ выше ИЛ l lllиже определенного пuрога.
Еслн теСТlIРУСТ(:Я ГLrлотеза, IIсоБХОДНМQ ВI:IССТII стаТllстнчеСКl1С ПОПР3НКJ1I1<1 .'(111)-
ЖССТIIСIIIIQСТI, С 1!(.'ЛЫО щl/tлежащс,'О КОltТРОЛЯ ощи6Кlt
требует БолыlJ'I'о
l
рода. однако QUII16K<I
11
рода
1IIIIIМlIIIJtя. Следует осторожно IIIIтеРПРСТllРОН3ТЬ предполагаемые
СТ3ТILСТllчеСКLI знаЧII ...lые резуnьтаты, если ЛQllравка
11<1
МIIОЖССТВСIIJЮСТЬ н(' ПРIIМ('­
вялась.
DОЛЬШIIIIСТ8U IIСС.1едованнlI направлены 113 доказательство того. ,,то КЛllllllчеСКII
IIспрнс.\tлсмые раЗЛllЧllЯ по 6езопаСllOСТ11 11 HencpCIIOCII~IOCTII 1:1 CP<lI.III('1II111 С аКТlIII­
Ilbl~1 контролем
111111
Ilлаuсбо отсутствуют. Также как
11
ддя подтоерждения эффек­
ТlIDIIOCTII с помощью IIССJlедоваllllЙ ЭКОlIвалеНТlIOСПI н IIС меl l l.>щеii эффеКТIIВНОСТИ
Д.,Я ТССПlрОIНIНllЯ ГlIПОТСЗЫ рекомендуется I[СПОЛl.>зоваТЬДООСРllтеЛ!.>lIЫС Ilнтсрвалы.
ОДllако в TaKO~1 СЛУ'lае отмечается большая ,,('определенностl.>, оБУСЛОUЛСНН<lЯ 11113-
Koii
'lастотоН IIОЗIIIIКIIОВС'ШЯ нсжеJlателl.>НЫХ ЯВЛСIlI1i1.
5. 6.5. О б общ е нн ое
р сз юм е
Профиль беЗОllаСIIОСТII 11 l1epeHOCI1MOCTli лекарстuеl1lЮ l'О 1lре н арата на Ilротяже·
111111 его разработки 11, u особеllllOСТII, в пеРIIОД l'осудаРСТIIСНlюil реЛIСТ]ШЦIIII посто­
янно 1 1QII!lСРI'астся l1ерссмотру по реЗУЛl>татам КЛНlНI'IССКlIХ IIССЛСДОllilllllii. ОДllако
польза такого рСЗЮМС заUIIСl1Т от отделыыыx хорошо КОНТРОЛI ' РУСМЫХ II сследоваНlli'I С
IIbICOKII~1
Ka'lCCl'lJOM llallHblX.
ВО "ССХ СЛУ'Iаях совоку"ная пол(,за лекаРСТВСIIIIОI'О Ilрепарата ГlредстаllJlЯСТ со­
бой баланс между РIIСКШ., 11 пол(,зоЙ. IIЗУ'lеНIIС которого .'ЮЖ1Ю прсдусмотреТI, 11 u
отдельном HCCJtenOBalll1l1, Ilес~IOТРЯ на то, 'lто OUt'I1KY ОТНОlllеl1J1Я ОЖ l lдаемой пользы
к IIОЗМОЖНО~IУ РНСКУ осуществляют по СОВОКУП1IЫМ реЗУJ1ьтатам всех ПРОllеденных
КЛIIIIII'lескнх IIсслеДОRаllll1! (см. раздел
5.7.2.2).
Более детзлыю ОТ'Iепюстъ по безопасности 11 ПСРСI/ОС I IМОСТИ I1редстаВЛСШI в гла­
ве
6 настоящего
0311I1ЯХ
IIЗДilllllЯ .Структура 11 содержаНllе отчето» о КЛIlI1II ЧССКlIХ IIсследо-
•.
5.7.
5. 7.1 .
Как указано
1:10 B8eneHI\II,
Оценка 11 отч ет н ос ть
структура 11 содсржаН\lе отчето» о К/1ИI1II'IССКОМ иесле­
ДОllа11111\ ЯIIJlЯЮТСЯ "peД,\lCTO~1 главы
01"1('1'011
ОТЧЕТНО СТЬ
6 настоящего НЗДill[IIЯ
.Структура 11 содержаllll('
о КЛIl1111'IССКl,Х исследованиях., В них 8cecTopOНlIC
OIll\Calla
стаТIIСТllч('екая
отчеТIIQСТ(" которая должным образом 8за1lмосвязана с клlltlll'lССКIIМII И "P0'lIlMII
/Щ/lIIЫМII. В СПЯ:Ш с ЭТIIМ настоящий раздел ОТIIОСlIтеЛi>1I0 I1С60ЛЫ1l011.
Пр" 11лаllllроваНII1I IIССЛСДО8аНIIЯ в протоколе lIеоБХОЛIIМО отраЗl l ТI> ОШlсаl1ные
11 разделе 5.5 настоящей глапы ключе8ые элементы ;шаЛllза. ПО заВСРШС lI l l 1I I1ссле­
KOM!lOHOBKI[ даllll(,IХ для предваРI , теЛЫIOГQ l[зу'lСII I IЯ рекомсндуется
дОВ<lIII!Я, IЮСJIС
ОСУЩССТВIIТI, проверку ПОД)lсжаЩIJ х анал I I ЗУ даJlНЫ х бсз СII ЯПIЯ ослеллеllllЯ, описан­
ную 11 ]>iI:!дСJlС 5.5. Такая I1рсдварнтеЛЫlая IIpOIJCpKa бсз СНЯТIIЯ QСJlСПЛСIIШ[ /10ЛЖllа
QхuаТЫЩIТ1, :m;I'lIlмые реШСt-IIIЯ, 11allpll~lep, об IIсклю'tеНIIII суб'i>СКТОIIIIJLII l1.allltl,IX из
COIIOKY11HOCTII, ЛО/1лежащci'1 анал и зу; в се pa~IKax определяется щ:оБХОДI\МОСТ(' транс­
ФОР.\lаl1llll, 11 8wявmlЮТСЯ пыбросы; в ~lOдель могут /106"B \[TI>CI'I КОШlрllаТhI, обll<1РУ­
Ж('НIIЬ!{, В рансе II]JOBenCНlIWX ИССЛС/10Ва!IIIЯХ: пересмаТРIIвастся решеНllе об IIСI1ОЛI>­
зоuаlllllll1араМСТРII'lеСК11Х IIЛII непарамеТрИ'lССКIIХ ~leToltoB. ПРIIШIТЫС на этом этапе
решеНI1Я lIt'обходlШО отраЗIПЬ в отчете, [IХ необходимо ОТлЕ ..... тl, от рсшеllllЙ. пр"ня­
тых СТ3ТIIСПIКQ,\\ IЮСЛС раСКРЫТlIЯ КО/100 раНДОМIIЗ;ЩНII. так
K;l.K
I1JJ1tIIятые нслепую
решеНIIЯ ВВОДЯТ меньше С l lстемаТllчеСКIIХ OU1ll60K, СТ3ПIСПIКОU 11 ДРУГОI! перСQllад,
npIIHII~\aIl11l11 ii
Y'EaCTlle u IIсоелеплеllllО~1
промежуточ 'IO~I
.11101.01 IIзе,
IIСЛi>ЗЯ ДОI1УСКЗТ(, К
123
проверке данных без снятия ослепления или коррекции плана статистического ана­
лиза. Если ослепление может быть под УГРОЗОЙ ввиду явных лекарственных эффек­
тов, прослеживающихся в документах, необходимо с особой осторожностью подхо­
дить к проверке данных без снятия ослеплеlIИЯ.
Многие вопросы представления данных и составление таблиц необходимо закон­
чить к моменту проверки данных без снятия ослепления, чтобы к моменту начала
анализа был готов полный план, включающий все I!нтересующие вопросы, в том чис­
ле отбор субъектов, выбор данных и их модификацию, обобщенные и табличные дан­
ные, оценку и тестирование гипотезы. После завершения валидации данных анализ
проводится согласно намеченному плану; чем больше анализ соответствует плану,
тем выше достоверность полученных результатов. Необходимо уделить особое вни­
мание различиям между запланированным (в протоколе, поправка к протоколу или
обновленном по результатам проверки данных без снятия ослепления плане стати­
стического анализа) и реальным анализом. Необходимо представить подробные обо­
снования всем отклонениям от запланированного анализа.
В отчете об исследовании неоБХОдl!МО описать всех субъектов, включенных в
исследование, независимо от того, попали они в анализ или нет. Необходимо доку­
ментировать все основания исключения из анализа, а также основания исключения
субъектов, вошедших в полную совокупность, подлежащую анализу, из совокуп­
ности ПО протоколу. Точно так же для всех субъектов, включенных в совокупность,
подлежащую анализу, необходимо учесть значения всех важных переменных во всех
значимых временных точках.
Необходимо подробно описать влияние на анализ первичных I!еременных всех
случаев невозможности последующего наблюдения, недостающих данных, ИСКЛIQ­
чеНIIЙ субъектов из исследования и основных нарушений протокола. Необходимо
идентифицировать субъектов, за которыми было невозможно установить наблюде­
ние, исключенных из исследования и грубо нарушавших протокол, представить их
описательный анализ, включая причины их выбывания и взаимосвязь между прини­
~Iавшимся лекарственны~! препаратом
I!
исходом.
Описательная статистика является непреложной частью отчетов. В соответству­
ющих таблицах и (или) на графиках необходимо четко представить важные свойства
первичных и вторичных переменных, а также ключевые прогностичеСКIIе и lIе~]()гра­
фические переменные. Предметом особо тщательного описания должны являться
результаты основных анализов, ОТIIOсящихся к целям исследоваlIИЯ. При описании
результатов тестов на значимость необходи~ю указывать точные р-значения (напри­
мер, р=О,ОЗ4), а не ограничиваться ссылкой на критические значения.
Несмотря на то что ОСIlОВНОЙ задачей анализа клинического исследования явля­
ется ответ на вопросы, диктуемые основными целями, в ходе неослепленного ана­
лиза полученных данных могут возникнуть новые вопросы. Это может потребовать
дополнительного, возможно, более сложного статистического анализа. В отчете не­
обходимо четко обозначить все дополнительные действия, не запланированные про­
токолом.
Существует вероятность возникновения непредвиденного дисбаланса между
сравниваемыми группами в части исходных показателей, не предусмотренных в ка­
честве ковариат в планируемом анализе, но, тем не менее, обладающих определенной
прогностической ценностью. Лучшим способом решения такой проблемы в этом слу­
чае служит подтверждение, что дополнительный анализ, учитывающий указанный
дисбаланс, приводит к тем же заключениям, что и запланированный. Если этого сде­
лать не удается, необходимо вынести на обсуждение влияние дисбаланса на выводы.
В целом, желательно воздерживаться от незапланированных анализов. Такие
анализы обычно проводятся, когда предполагается, что терапевтический эффект мо­
жет изменяться в зависимости от иных факторов. В этом случае следует попытаться
124
УСТ<tIЮDltТ!. ПQIlI'РУПIII>I, ЛJlJl которых эффект QК3З<t.'IСjj ttal16mLc(' [ЮJ1С:1СII. П отсttЦII­
ал 1,111>1(; угро:н.! '1 Pt':I~IClmo ()[IТНМ нети '111011 IIlIтерпрета 1111 1I ре:rулътаТОII IIсэа 11113 1I JI ро­
lIillftlbl Х аll3Л 11:108 ПОДГРУllt! хорошо н:щсспr ы (C~t. также ра3/tсл ."i.5.7), поэтому 11 Х СЛС­
Ilует I1ЗбегаТI>. I [ссмотря на то , , то тс же затруднеНIIЯ IIрll IIIITCPII рстаЦlI1I во:ш 11 К3 ЮТ.
ее.111 лскаРСТВСНllыii преllзрат оказывается нсзффеКТIIIIIII.IМ
11.1111
QкаЗl.lllает I/ежсла­
п'лыюс яuЛ('tlt,е u rтonrp)' I IIIC субъектов, IIco6xOдll.\lO ItздлежащttМ обj}<IЗОМ оцеНIПЬ
такую I!ОЗ~ЮЖIIОСТI) II/tОЛЖIIЫМ 06Р3:1О;\1 отраЗl l ТЬ 8се 1:1 UT'ICTC.
ОКОl lч ат(' Jlbllble CT3TIICТlI'teCKIIC вы воды должны ОСlюпыuаться tta 311ал IIзе. IIIfTep"РСТ:ЩIIIIII предста 8леllllll результатов КЛI1I1I1 чсского НССJlеДОDЗIIIIЯ, До этого MO~!C!I­
I
та СТЗТ II СТlIК IIССЛI."ДОО.ШIIЯ должен ВХОДIIТЬ
8
команду, ОТl:l~ТСТRСIШУЮ за
110nl'OTODKY
отчета о КЛII IIII'ICCKOM IIсследоваН IIII , 011 обязан завеРIIТЬ I."I"U,
5,7,2,
О бобЩС IШ С КЛ IIНllч еско ii баз ... A3 HIIbI X
В реГIlСТР,ЩIЩlIlIОМ досье He06XO/l,llMO ПР('ДСТЗ0НТI. 0606ЩСllllое резюмс 11 С "l1 тез
оссх 1I.01(33<11"(,}]I>СТО по 6еЗ0l1аС11ОСТII JI ЭффСI(ТlIIНIOСТII, IlQлучеlШЫХ 110 реЗУЛI.татам
ВССХ IlредстаОЛСllllЫХ КЛ IIНl1 чеСКIIХ Ilсс леДОНЗII l llI (О"чет СIlСЦllаЛIIСта). В соотиет'
СТIlУЮЩI I Х СJI У'lаях 11 ДОПОЛ I IСН IIС ДОllускается прсдстаВЛЯТI, С"а ТI I СТ IIЧС СКУЮ KO.\1611наШIЮ результато".
В рамках РI."ЗЮ~IС IIOЗН II кает ря д ItJlTCPCCIlblX с ТО'IКII зреllllЯ С1'аТIIСТlIl(1I вопросо,,:
(ННlсаIШС II.t'мографlll! 11 КЛIIIIII'lеСКIIХ хаРilКТСРIlСТ11К ПUI1УЛЯЦIIII, ПОЛУ'l авшеii .111."'1('-
"не во время 11poz'paMMbI клrll[II'[сскоii разра60ТК1I: Р;lССМО1'реI111С КЛЮ'I('ВЫХ аС[I СКТОВ
эффСКТIII1НОСТ11 с rтpolICJtCllllCM сопостаВЛСllllЯ ре:JУЛhтаТОI1 Зllа'I IIМЫХ (как Пр<lIНIЛО,
КОIIТРОЛ 1I русм Ы х) IIССЛСДOl~а Illlii 11 06раШСIIIIС~1 в" и ~lа![IIЯ lIа стСпt:t\ ь IIХ IIзаIlМОДОЛОЛ­
IIС1I11Я IIЛ 1I 11\)QТlIвО!>е'I1IЯ друг дру г у: 060бщен l1е дани ых по безонаС II ОСТII, lIOCTY I11I1.!X
113 06ЪСДIIIIСIIНоii 6<13Ы Д:ШIIЫХ I1сех ItССЛСДОВЗIIIII[, рсзультаты которых Зllа'III МI>I для
perlICTpaIIItOJlНorO досье 11 указывают на ПОТСIII(llз,11>1tые угрозы бсзопаClЮСТII, Во
IIрС~IЯ ЛЛ31[11 РОВillIllЯ КЛII1-tIIЧССКОГО IIсследоваllllЯ He06xOДl[,\IO удеЛIIТЬ ос060е 01[11,\1<1IIIIС едltllOQбраЗllЮ ОПРСДСЛС1lJ1l1 1I еД IIНlIl1l1 змереНllii, которое будст Сllособствооать
пос.'1сдующсi'1 IIIIТСР[lрстаIIIШ РСЗУ.llьтзтов ГРУППЫ IIссл{'доваllllii, OC06('11I1O ССЛ11 01111
связаllЫ между couoii. Не06ХОД11МО IIСI1Qльзовать еДНIlУЮ ТСРМIIIIОЛОI'ИЮ для оедеllИЯ
33пtlсеii (] II<1ЗllаЧil{'МО~1 .IIC'ICIIIIII, анамнезе IIl1ежелателыlхx ЯIIЛС!ll[ЯХ. ," ОЧТII Bce l'Aa
Ilc"ecno6pa:11 10 06щее Оllрсдслеl[ II С пеРВIIЧ IIЫХ 11 RТОРIIЧ 111,1 Х ПСРС~IСII 11b1 Х. 0110 особснно
ваЖIIО для меТi\,ЗII<lЛllза,
CllOc06
измерсния КЛЮЧСDЫХ I1CpCMell1lWX эффеКТlIОIIОСТII,
срокн ()Ц('НЮI В ЗЗШIСIШОСТII от Р<lнд.о~tJ\ЗЗЦ1II1/0КЛЮ'lе/llIЯ. 06раЩСllllе с lIаРУШСШIЯ­
МJlII ОТКЛОlIl'1I11ЯМII от протокола 11, ВОЗ~IOЖliO, определеНllС прОГlЮСТIIЧССЮIХ факто­
!ЮН - nci.' это дОЛЖl-lобl~ТЬ СДlIно06разно, есл\\ толькотому lIeTo6oCIIOBall11bIX ПР"ЧIШ.
Ilc06xol\ll.\l0 водробllO O[lltCaTb СТ<IТIIСТllчеСКI1е процедуры, IIсволI>зусмы1c для
06ъеДIIIIСllllЯ nallllbIX разных Ilс следова1lllii. Н е06хоДимо VДСЛIIТЬ DlIlIMall1lC возмож,
НОМУ ВОЗIIIIК' IIQIIСIIIIЮ СIIстсмаТll ч еСКIIХ ОШ1160К, 06УСЛОII-ЛСI IIII>lХ вы60РОМ I[сследо6allllll, 01t ll ОРОДIIОСТI.ю IIХ рсзультаТОD 11 lIа длеЖ<lЩ IIМ MOIlC)l1lp01JaIlIlCM Р<lЗЛII'ШЫХ
IIСТОЧ I [I[КОВ варllаЦllii. /-Ic 06XOдl 1MO IIЗУЧИТЬ ЧУ,IСТ81IтеЛЫIОСТЬ выводов к допущеНl1Я.\!
1I
пр1tIIJ.11ы1M Р('ШСIIIВIМ.
5.7.2. 1.
д О1ты е по ;, фф еЮnll6l lО сmu
Отделыюс КЛlllш"еское IlCследооанис всегда должно 6ыть nOCTaTO'111() БОJ[I>IUlI~I,
чтобы AOCT II"I> 1I0CT311J1ell1tbIX lIe.ll('II. 06ЪСДIIIIЯЯ ряд КЛlllt1l'I('СКItХ IIССЛСДОВ<lШfii, В
KOTOPI,IX Р<lссмаТРll11аЛ1IСЬ ItДСIIТlIЧIIЫС ключсвыt' ,ICII('K1'b1 эффСКТII1JIIОСТ Н, можно
НОЛУ'!II'·I. ДО1IОЛ 1tIITCJlI>Jty Ю ценную IIl1фОР~lаЦII Ю. Чт06ы ОСУЩССТRIIТЬ Cp<lllHCII ШI., ос­
IIOBllble РСЗУЛt.таТI>I Т3КО'I СОВОКУПНОСТlIIIССЛСДО031Н1ii необходимо flpcJtCTallllTb
1)
од­
"ОН 11 Toi\ же ( IJOp~lc. 06ы '1110 о 01IдеТ<l6ЛI[Ц 111111 графllКОО. n которых УК<lЗI>Iв а ЮТС$! ОЦ('II­
КII 11 11:< доверIIтслыl Ь1с rp<l1m 111". I1crlOЛЬЗОВ31111е mcta-<llIал Ilза с [11.".11 ью об,.СДIIIIСШIЯ
указаНIII.!Х оцснок я
11,'1 ястся
flОлезным до[юлнеllllем. так как это lIозооляет ПОЛУЧIIТЬ
125
более точную общую оценку величины терапевтических эффектов и обеспечивает
полное и всестороннее обобщение результатов исследований. В исключительных
случаях этот подход может служить наиболее подходящим (или даже единственно
воз.\10ЖНЫМ) способом обеспечеНIIЯ совокупного подтверждения эффективности пу­
тем тестирования общей гипотезы. При использовании мета-анализа с этой целью
для него необходимо составить отдельный протокол.
5.7.2.2.
Данные по безопасности
При обобщении данных по бе:Jопасности необходимо подробно изучить базу дан­
ных по безопасности с целью обнаружения признаков потенциальной токсичности и
последующего наблюдения за любыми признаками путем регистрации любых свя­
занных закономерностей из указанных наблюдений. Объединение данных по без­
опасности от всех лиц, подвергнувшихся воздействию лекарственного препарата,
является важным ИСТОЧНИКОМ данных, так как такой размер выборки повышает веро­
ятность обнаружения более редких нежелательных явлений и, возможно, позволяет
установить их частоту. Однако из-за отсутствия группы сравнения на основании та­
кой базы данных сложно оценить частоту, поэтому данные сравнительных исследо­
ваний имеют особую ценность для преодоления указанных затруднений. Результаты
исследований, в которых используется стандартный способ сравнения (плацебо или
активный контроль), необходимо объединить и представить отдельно по каждому
способу, обеспечивая достаточный объем данных.
Необходимо сообщать обо всех признаках потенциальной токсичности, обна­
руживаемых по результатам изучения данных. При оценке реалистичности таких
потенциальных· нежелательных явлений необходимо учитывать проблему множе­
ственности, возникающую в связи с неоднократными сравнениями. При оценке не­
обходимо также надлежащим образом применять методы анализа выживаемости
для использования потенциального ОТIIошеШIЯ частоты нежелательных явлений к
длительности экспозиции и (или) наблюдения. Необходимо надлежащим образом
рассчитать риски, обусловленные выявленными нежелательными явлениями, чтобы
обеспечить надлежащую оценку отношения ожидаемой пользы к возможному риску.
ГЛОССАРИЙ
Баuесовские подходы
(Bayesian
Арргоас!zеs)
Подходы к анализу данных, обеспечивающие апостериорную вероятность рас­
пределения некоторого параметра (наПРИ1\Iер, терапевтического эффекта) на осно­
вании наблюдений и априорной вероятности распределения этого пара метра. Затем
апостериорную вероятность используют для построения статистических выводов.
Систе.матическая ошибка (статистическая и операционная)
(Bias (Statistica! & Opemtional))
Систематическая тенденция каких-либо элементов дизайна, проведения, анализа и
оценки результатов клинического исследования отклонять оценку терапевтического эф­
фекта от ее истинного значения. Системати ческие ошибки, возникающие в связи с откло­
нениями в проведении исследования, именуются «операционными!>. Систематические
ошибки, возникающие из других вышеуказанных источников,
Проверка даниых без снятия ослепления
-
статистические.
(Blind Rеviеш)
Проверка и оценка данных в промежуток времени между завершением исследо­
вания (последнее наблюдение последнего субъекта) и снятием ослепления в целях
финализации запланированного анализа.
126
r
СодержаlЛl!ЛЫI(IJl ООЛUI)//Q/"mь (COnle//t ValitlilY)
Способное1"!> ПСРСМСlнmii (напрнмср, рсliПIНГUВОЙ IIIК<tЛЫ) JlЗ.".'СР1IТЬ ТО, ЧТО Оllа
JtОЛЖltа IIЗМСРЯП"
дооimая lIустышка
(Vouble-Dumm.ll)
Метод СОХР<lII('IIIIЯ ослеплеНllЯ в КЛl1ll1lЧССКОМ ItсслсдоваНlIlI, КОГIlЗ 1I('1103МОЖIЮ
.10СПIЧЬ IIДСIIТlI'IIЮСТII nпух сраВНlIваемых лекаРСТВСltttl>lХ прсrlзраТОII. Для этих цс­
леii для лекарственного ВРСrlзрата Л готовят не ОТЛl IЧII~lыii от
IICI'O IIлзце60, Р0811О
как 11 для лекарственного прспарата В готовя т 11<." OTJlI"III.".lblii ОТ II{'I'O IIлацс60. Затем
субъекты получают два набора лекарствен ных преларатов: Лllбо Л (aKТlIIHlblii) 11 В
(плаuе60) ..111 60 Л
(IIJ1auc6o) 11
В (активн ыll).
8ыбываllUС (DГОРQШ)
Субъект KJlIIIIII чсского Ilсследования, который по каIШ.\l-ЛJl60 Прlt ч IIнам lI е слосо­
бсн продолжаТI, 11ССЛСДОП<lJJI1С до заl1лаll llропаНll О l'О 11РОТОКQЛО.\l 1I0слеДIIСГО Вl'ЗllТа,
Исследовmmс эквuоалсmnllОС /l/U (EquilJa'~nce nia/)
ИсслеДОВ<lIIIIС, ОСIIОВIlОН ЦСЛЬЮ которого является подтвсрждеlll!е, что эффект
двух 11 болсс лскаРСТIIСlIlIЫХ прспаратов не ОТЛllчастся д руг от Jlpyra на КЛllllllчеСКII
:Jlta'II!МУЮ lIе1l1' ч 1111 у, ОБЫ'lIIО <lТО ДОСТl1гается llOДТIJ ержде llllСМ TOI'O, '!то l1 CT I1111101: ТС­
paIICBTJI'ICCKoe раЗJlII'lllе укладывается п ItJITepUaJl, OI'pallll'ICHllhIi'i IJcpXllCii] 1 Illtжнсii
гра llllU;I~11I ЭКВII ВiiлеНТНОСl'll, 11 СЧ I1тается клин н чеСКII lIOIIYCTIIM ы М,
Частотllые ,I/ omoaw (H-equenlist MelJlOds)
СтаП I СТl l ЧССКI1С методы, как то: Kpl1TCplll' ЗJlаЧl lМО СТ JlI! lIO UCPIIH~ JlbIlblC III1ТСР ­
валы, которые МОЖНО OHCIIIITI, С 1I0ЗНЦllii ',астоты 1I0ЗIIIIКIIОIIСНIIЯ опрсделенных
,!Сходов, ВОЗlIlIкаЮЩIIХ
R
ГlI п оте1'l1чеСКl IХ ПОВ1'ОРСIIIIЯХ
0111101'0 11
того же экспеРII­
,\lellT3,
Полная СОООКУllllOсmь, nадЛСЖllщая анализу (Ри" Analysis 50!)
COIlOKYlIIlOCTh субъектов, которая маКСlIмально СООТDстстпует IIдеалу совокуп 110СП! .по намеРСlIlIЮ леЧIIТЬ",
Обо6щасщ)стl>, lf'//('радuзацuя
(Cenera/isabi/ilY, Cenera/i$llliOlI)
CTCIIC/II" с KOTOpoii !){'зультаты клItНllчеСКОI·О IIсслсдовatlllJ.1 можно Itа дсж]1O :ЖС­
тра]IОЛllроuатьс субъеКТОlI, в нсм у частв оваВШllХ , Ilа БОЛЫElУЮ ПОI1УЛЯЦI1Ю ]!aЦll eIlToB
11 более 11111 рОКIIС КЛ 11111] ЧССКllе УСЛОВII Я,
Пере,lIе/f//QЯ общей OI~eIlKU (С/оЬаl Assessmenl Variable)
ЕД IIНая IIсре~I С lllraя , обычно ЯВJlяющаяся категор"аЛЫlо]'j pciiTllllroRoii шкалой,
котора$ll.lКЛ Ю'I3СТ объект" 1111 ыс IlереыеШlые]1 общсе IIпечаТЛСllllС II ССJlСДОU;]ТСJlЯ о со­
СТОЯl tlш IIЛII IlзмеНСН1II1 состояния субъекта,
I/езавuсuмыu KO,llumem по AfVlIlIlIIOPUlIlY QaJllIblX (Н КМД) (Ko.l/lIccUJI
IJOMo/lumOpIIJflY allllllblX u безопаС llосmи, KOMuт elllnOAf OItUтOPuIIlY,
KO,I!Ulllem 110 ,IIOllumopllIIlY tЭmlllblx) (Independcnt Оаш J\;{ollito/';ng CoтmiUee (10МС)
(Оа/-а
a"d 5afclY Mo//il06ng Boanl, Moniloring Commiaec, Datll MOllito";ng Commiuce))
I [сзаВI!СI""Ы ji КОМ 1'1'eT 110 ~IOH IIТОР" Н гу дан!! ы Х, которыН может у ч реДIIП. спо н сор
с цслью ОЦСНЮI 'Iсрез регулярныс !!lIтсрвалы ТС'I {'IШЯ КЛllIIlI'lеСКОl'О IIССЛСДОl.lаНIIЯ,
1I3111thlX 110 б{'ЗОllаСIIОСТII, ключсвые конечные ТОЧКlI эффеКПllНЮСТII 11 составлеНIIЯ
peKo~ICH.'1alllli'i для Сllош'ора о не06ХОДIIМОСТ" ПРОДОЛЖСIIIIЯ, МО/llIФIlК;ЩШI II Лlll1ре­
краЩСII"Я IIССЛСДОllаНIIЯ,
127
Принциn <то налирению лечить»
(Intention-to- Тгеаt Pl'incip/e, ITn
Принцип, устанавливающий, что наилучшей совокупностью для оценки терапев­
тического эффекта является совокупность субъектов, которых намеревались лечить
(то есть Ilланируемый режим), а не совокупность, фактически получившая лечение.
Вследствие этого, необходимо наблюдать, оценивать и анализировать всех рандоми­
зированных субъектов, JIезависимо от привержснности их предусмотренному рсжиыу.
Взаи_модействие (качественное и количествеmiOе)
(Intemction (Qualitati,'e &
Quantitative))
Ситуация, когда различие терапевтических эффектов (например, различие меж­
ду исследуемым лекарственным препаратом и контролем) зависит от другого фак­
тора (например, центра). Под количественным взаИl\Iодействием подразумевается
такое, когда степень различий зависит от степени влияния фактора, тогда как при
качественном взаимодействии разная степень различий может наблюдаться при не­
изменности фактора.
Межэкспертная надежность (Inta-Rateг
Reliability)
Способность получать эквивалентные результаты различными экспертами в раз­
личных условиях.
Внутриэкспертная надежность
(Intra-Rater Reliability)
Способность получать эквивалентные результаты одним и тем же экспертом в
различных условиях.
Про."fежуточныU анализ
(Intaim Ana(ysis)
Любой анализ, направленный на сравнение исследуемых групп по эффеКТИВI-IО­
сп! или безопасности в любой !lюмент до формального завершения JIсследования.
Мета-анализ
(Meta-Analysis)
Формальная оценка количественного подтверждения, полученного из двух и бо­
лее исследований, проведенных с одной и той же целью. Наиболее часто он заклю­
чается в статистичеСКОl\I объединении статистических резюме различных исследо­
ваний, но в некоторых случаях могут объединяться и исходные (не06работанные)
данные.
Многоцеuтровое исследовmmе (Миltiсеntге Тгiаl)
Клиническое исследование, проведенное по единому протоколу более чем в одном
центре, в котором таким образом принимали участие более одного исс ледователя.
Исследование не лtеньшей эффективности (безопасности)
(Non- In!егiогitу
Тгiаl)
Исследование, основной целью которого является подтверждение, что эффект ис­
следуемого лекарственного преJIарата с клинической точки зрения не меньше, чем
лекарственного препарата сравнения (активного контроля или плацебо).
Предпочтительные и включенные термины (Рге!е1Теd and Included Тепns)
В иерархическом медицинском словаре, например,
MedDRA, включенный термин
является термином низшего уровня, с помощью которого кодируется описание ис­
следователя. Предпочтительный термин
-
уровень группировки включенных тер­
минов, используемый для описания частоты возникновения явления. Например,
указание исследователя следующего содержания: «Боль в левой PYKe~ может быть
закодировано включенным термином как «Боль в CYCTaBe~, которому соответствует
предпочтительный термин
128
-
«Артралгия~.
Совокупность
«110
протоколу» (<<соответствующие протоколу>.>, «надлежащие еди­
ницы>.>, выборка «эффективности», выборка «субъектов, которых можно оценить>.»
(Ра Ргоtосо/ Set, РР (Va/id Cases, Еffiсас.ч Sample, Еvа/иаЫе SиЬjесts Sample))
Совокупность данных, полученная от подмножества субъектов, приверженных
протоколу в достаточной степени, чтобы подтвердить, что согласно таким данным,
исходя из предложенной научной модели, эффекты лекарствеНI!ОГО препарата под­
тверждаются. Под привеРЖСIlНОСТЫО подразумевается применение лекарственного
прспарата, доступность результатов измерений, отсутствие серьезных нарушений
протокола.
Безопасность и переносимость
(Sa.fety
и
Tolembility)
Безопасность лекарственного препарата заключается в медицинском риске для
субъектов, оцениваемом, как правило, по результатам лабораторных исследований
(включая клиническую биохимию и клинические анализы крови), показателям жиз­
недеятельности, клиническим нежелательным явлениям (заболеваниям, признакам и
симптомам) и другим исследованиям безопасности (например, ЭКГ, данные офталь­
мологического обследования). Переносимость лекарственного препарата означает
способность субъекта переносить явно наблюдающиеся нежелательные явления.
Статистический план анализа
(Statistical Analysis Plan)
План статистического анализа
-
документ, содержащий более подробlIые тех­
нические детали основных элементов анализа, описанных в протоколе; он включа­
ет подробное описание процедур пр()ведения статистического анализа первичных и
вторичных переменных и других даШII,J Х.
Исследование превосходства (Sиреl'iо'-iUj
T,-ial)
Исследование, основной целью которого является подтверждение, что эффект ис­
следуемого лекарственного препарата преВОСХОДIIТ таковой лекарственного препара­
та сравнения (активного контроля или плацебо).
Суррогатная переменная (SИ1Тоg'аtе VШ'iаЫе)
Переменная, обеспечивающая непрямое измерение эффекта в случаях, когда пря­
мое измерение клинического эффекта невозможно или нецелесообразно.
Терапевтический эффект
(7i'eatment Effect)
Эффект лекарственного препарата, проявляющийся в клиническом исследова­
нии. В большинстве клинических исследований искомый терапеВТИ'jеский эффект
заключается в сравнении (или противопоставлении) двух и более лекарственных
препаратов.
Вызванный лечение.М (П-еаtтепt EmCГf!;ent)
Явление, возникающее в период лечения, отсутствующее до его начала, или кото­
рое усугубляется относительно состояния, наблюдавшегося перед лечением.
Статистик исследования
(T,-ial Statistician)
Статистик, обладающий знаниями/умениями и опытом, достаточным для реали­
зации принципов, обозначенных в настоящем документе, и ответственный за стати­
стическую сторону исследования.
129
Литература
1. Statistical PIinciplesfoг Clinical TIials, Е9 /jInteгnational COllfeIellceoll HaImonisation
of Techllical Rеqlliгешеllts foI Registration ()f Рhагшасеlltiсаls foI Н llmап Use [официаль­
ный саЙт]. httр//\\тw\v.iсh.org/filеаdшil1 /PlIblic _Web_ Site/ICH_ Ргоdllсts/Gllidеliпеs/
Efficacy/E9/Step4/E9 _ Gllidеliпе.рdf (дата обращсния: 17.09.2012).
2. Клиническая эпидемиология, ОСНОIЗы доказательной .\1едицины Р. Флетчср, С.
Флетчер, Э. Вагнер / Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998.352 с.
3. Сергиенко В.И., БондареIЗа И.Б. Математическая статистика IЗ клинических ис­
следованиях. 2-е изд., перераб. и доп. М., ГЭОТАР-Медиа, 2006. 304 с.
4. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. М., Практика, 1998.
459 с.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение ШlКе­
та прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002. 312 с.
6. Ланг ТА. Как описывать статистику в медицине. АННОТИРОIЗанное РУКОIЗодство
для авторов, редакторов и рецензентоIЗ / ТА. Ланг, М. Сесик / Пер. сангл. / Под ред.
в.п. Леонова. М.: Практическая медицина, 2011. 480 с.
7. ТllОшаs D. Cook, David L DeMets. IlltIodllctioll to Statistical MetllOds foг Clinical
Тгiаls (Сhаршаll & Hall / CRC Texts ill Statistical Sciellce). СЬарmаll alld Hall / CRC;
1 editioll (NоvешЬег 19, 2007). 464 р.
8. Olga Korosteleva. Сliпiсаl Statistics: Jlltгоdllсillg Clillical Trials, Sшviуаl Allalysis,
апd LOllgitlldillal Data Апаlуsis // jOlles & Bartlett Pllblishers; 1 editioll (NоvешЬег 18,
2008). 120 р.
9. Alall Agresti. Categoгical Data Allalysis (\Vilcy Series ill РгоЬаЫlitу alld Statistics).
Wiley-Illtersciellce; 2 editioll (Jllly 22, 2002). 734 р.
10. joseph Tal. stгаtеgу alld Statistics ill Clillical TIials: А 11Оп-stаtistiсiаllS gllide to
thil1kiпg, desigllil1g alld ехеСlltiпg // Асаdешiс Ргеss; 1 editioll (Jllly 28, 2011). 278 р.
11. Stevell A.jllliolls. Sample Sizes foJ' Clillical Trials // СЬаршаl1 alld Hall/CRC; 1 editioll
(AlIgllSt 26, 2009). 317 р.
12. jozef Nallta. Statistics ill Clillical Vaccille TIials. SprillgeI; 1" editioll (OctobeI 26,
2010). 171 р.
ГЛАВА
6
С ТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ОТЧЕТОВ
О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАИИЯХ
СОСТАВИТЕJlJ1: к.
К . •11.
11.
6. 11. A./I. Васильев; Е.В. ГавРUШllllа; д. ,1,. 1/. ДН.
А.и. Гу6е//ко; ТВ. Epe.lfcIIKoea;
ГQрячев;
a.""I. и., IIlюфес("ор A./I. МUIЮlIов;
К. ,11. 11. Р.Р. lIиязов; N. фаР,I'. 11. И.В. Сакаева
6.1.
ВВЕДЕНИЕ
Ilелью настоящсii ['лапы является помощь в составлсttl11l e1\l11l01'O от'[ста о КЛII-
1I!f'I('CKOM IIССЛСДОI1:1НJ1II, удовлетворяющего трс60nаll L 1ЯМ УТ1QJ1НОМО'IСННОГО органа.
Особые трс60П<llШЯ ОТДСЛЫII,[х УII()Л IIОМО'IСIIIIОГО oprall<l /l,ОЛЖНI>I СОСТОЯТ], 113 моду­
лсi1, Р;JссмаТГНlJJабlЫХ IJ IOl'lCCTIIC НРIIЛОЖСIIIli'I, котар/,/с ДОЛЖIII,/ IlрСJlСТ~I1J.~ят"СЛ ПО
IIX ;j:lIIPOCY.
О,'чет о КЛIШII'Н,'СКО.\1 I l сследоваНlIII, ОПIIСЫIl3С:>lыii 11 ШI.СТОJНI(IIХ .\IСТОДII'I ССКIIХ
РСКОМ{.'II/ШШНIХ является ПОЛIIЫМ .о60БЩСllftl..IМt> OT'rCTOM uб отдеЛЫl0~1 КЛIII/II'IС0:0,\1 IIССЛС.'10ваi!ll1l IrCLI\CCTIJ, IIрIlМСIIЯС:-'IЫХ ДЛЯ ПРОФIlЛ<lКТIIКII, 1l11<1rIIOCТlIKJt IIЛII
"е'lсJtIIЯ 3<1болеВ<l1I11i1 (далее Jlекарствснных l]реllаР<lТОII) у 1I<11111CtlTOJJ, 11 котором
КМtllltчсскос Jt стаТIIСПIЧССКО{' Оllllсаtше, данные It аll<lЛlIЗЫ l]рсдстаНJlЯЮТ c060i;
C.llll1blii ltOKYMetlT, пключаЮIЦlli; таблицы 11 схемы (как в тексте, так It I:i КОIЩС него),
а такжс содержаЩllС IIРОТОКОЛ, 06разеu 1111,],IIвllдуалыli;; PCI'IICTpaItIIO]lllOii карты,
свеДСНIIЯ 06исслеДОIJатслях, СIIСllСlIIlЯ 06 IIССЛСДУСМЫХ IJрспаратах, UКЛЮ'lая препа­
раты сраUllСНIIЯ, теХlIllЧССКУIO стаТIIСТIIЧССt{УIOДОКУМСllтаЦIIЮ, IIу6ЛIIК<lUl1 1 1 110 Te:-'Ie.
lIереЧJIII il<lllllbIX о паннс"т;!х IL TCXHII'ICCKIIC CTaTltCTII'ICCKIIC I1Oilp0611OCT II , ]lЗПРII­
,\lер, ОТКЛОIIСJIIIЯ, ВЫЧIIС,1СНIIЯ, <1113.'1113, rтporpa~IMIIOC 06eCII("IClllle 11 т. д, Прн ЭТОМ
JfIlT('fPIlPOfl,I IIIIl.lii II0ЛJlыi1 О"'II'Т 111.' должеll составляТl.ся простым 061>e':0IlleIl1le:-'1
КЛltJIJf'IССКОГО 11 стаТI1СТllЧССКOI'О отчстов, Нссмотря Ila то '!то настоящес руковод­
ство 0P]ICIIT II POU<l]10 11рСllмущеСТIIСlfНО Ilа IIССЛСДОllаllllЯ эффСКТlllJlIОСТII ] 1 бе:юпас­
IIOСПI, ос"овныс ОНlIсываемы(' IIрltlllll!ПЫ 11 структура MOI'YT быт" rrplIMCIIII:-.tbl It к
ДРУПI М раЗ1l0UllдtЮСтям Ilсследова 1111 Й, II;Ш рlIмер, IlсслеДОIli11t IL 11 KJlIII III Ч('СКОJ1 фар­
\laKO.10ГlIII, О заВJ1СI0IOСТII от npllpoitbl 11 ваЖIIОСТJ1таЮIХ IlсслеДОII<11111ii 01111 могут
быт'], ~tCIICC lIOitpo611 Ы М 11,
дОКУМt'нт ДОЛЖСII 110,\10'1" Cl101Kopa~ 1 COCT<lnIlT" 1I0ЛНI.Ji;, IJСЛllуе~ll>Iсле l lll[.lii, ХОРО1110 (JjJl',1II1IЗОlJаНllыii 11 ЛСI't{о IlРОllеРЯСМI.IЙ отч ет. Что()ы IICКЛЮ 'JIIТI, любую tICJ.lelloeTb,
01"1l'T 1l0ЛЖС'1I 'J CTKO 06ЪJ.lСIIЯТI" как образом ш.lбllраЛII<,:" КЛЮ'IСUЫС .')ЛСЩ:IIТЫ Лllзаi;­
на, СОllt'ржаТI. дост;rто'шо сuеД('lIIlir о планс, мстодах 11 rтpoucitClIlIl1 IlссJtСДОП<1ttlfя.
Отчет r IIКЛЮ'IСIttI"ШI1 u I1СГО 11РllJ10ЖСIШЯМll ЛОJlжt' l[ содержаТl, nOCT<lTO'lIlbli; объем
CB('nellllii об J1НД1l1lIlЛ,уал],J[ЫХ nallllCtlTaX, IJ том 'ще лс Дt'МОГР<lфНЧССК II С 11 11СХОДIIЫС
.1<1JlllbIe,1I llOдробlJOеПL ilНilЛlIТlI' l ССКQГО мстода, чтобы 1Iрll IIC06xO/lI1MOCTII УПОЛ lio ­
МОЧС'llныii оргаl1 ~IOГ IJОСЩJOlIзвсстlt КЛЮЧСIJЫС виды анаЛItЗ()ll, I I C ~tCllec uажltо 'leTKO
укаЗЕ.ll1i1Т"
KOHKPCrtlblC l·p)'lllll.1
ItаШIСJlТОВ, ДЛЯ которых I IРОI.I0/lI1Л1lr " еоотuеТСТIIУЮ­
Щllе ;\1[<1,11131.1. СОСТ;1 UЛЯЛ1fС" таfi!tlЩы I[ схеШ>I (11 11 тексте, 11 11 Щ1ДС I1РllЛОЖСНII й),
13
зarнrСJJМОСТI1 ОТ IIOЛIIТIIКII IJ облаСТII :жсrlеРТ II ЗЫ У]IОЛlIомочеlllЮГО Opt'all3 для
IIСКОIIТрОЛllруеМl>lХ 11 I1I1ЫХ I1CCJlCJlOBilHllii , НС lIаllравлеНlIЫХ 11<1 уетаНОIJJlСНllС эф­
феКТlIlIlIОСТl1 (за IIСt{ЛЮ'[СIIJI('М КОIIТРОЛIIРУСМЫХ II ССЛСДОlJаJIIlil, 1Ii111равлеIlJIЫХ
"а
t3t
установление безопасности), неполноценных или прекращенных исследований или
исследований, цели которых не связаны с целью подачи заявителем заявления о го­
сударственной регистрации лекарственного препарата, допустимы сокращенные от­
четы на основе обобщенных данных или без некоторых разделов. Несмотря на это, во
всех случаях необходимо представить полное описание всех аспектов безопаСIIОСТИ.
При представлении сокращенного отчета, он должен включать достаточно сведений
о дизайне и результатах исследования, чтобы уполномоченный орган мог определить
необходимость в представлении полного отчета. Если возникают вопросы о необхо­
димости представления отчетов, следует связаться с уполномоченным органом.
Представляя подробное описание пропеденного исследования, допустимо повтор­
но излагать особенности начального протокола. Однако, зачастую, методологию ис­
следования можно представить в отдельном документе. В каждом разделе описания
дизайна и проведения исследования особенно важно охарактеризовать его детали,
которые мало описаны в протоколе; указать отличия между проведенным исследова­
нием и протоколом, а также рассмотреть статистические методы и анализы, которые
бы учитывали соответствующие отклонения от запланированного протокола.
Полный обобщенный отчет отдельного клинического исследования должен
включать подробное описание индивидуальных нежелательных явлений или лабо­
раторных отклонений, однако данные сведения необходимо ПОВТОрlIО рассмотреть
при проведении общего анализа безопасности по всем имеющимся источникам ре­
гистрационного досье.
В отчете необходимо описать демографические и другие потенциальные прогно­
стические характеристики исследуемой популяЦIШ и, если позволяет размер выбор­
ки, привести данные по демографическим (например, возраст, пол, раса, масса тела)
и другим (например, функция почек или печени) подгруппам, чтобы можно было
выявить возможные различия в эффективности или безопасности. Однако обычно
изучение подгрупп про водится на основании большей базы данных в рамках целост­
ного анализа.
Перечень данных по пациентам как часть отчета (обычно в виде приложения)
представляется для подтверждения ключевых анализов. Перечень данных по паци­
ентам, являющийся частью отчета, должен быть в удобочитаемом для эксперта виде.
Поэтому, несмотря на намерение включить множество переменных в единый пере­
чень (с целью экономии места), оно не должно идти в ущерб ясности изложения. Не
следует злоупотреблять символами вместо слов, понятных аббревиатур, пиктограмм
и т. д. В таком случае предпочтительно составить несколько перечнеЙ.
Степень детализации данных в отчете необходимо разделить на несколько уров­
ней: итоговые обобщенные схемы и таблицы по важным демографическим пере~Iен­
ным и переменным эффективности и безопасности могут быть представлены в ос­
новном тексте; прочие обобщенные схемы, таблицы и перечни по демографическим
переменным и переменным эффективности и безопасности необходимо представить
в разделе
группам,
14; данные по индивидуальным пациентам, относящимся к определенным
- в перечнях приложения 5.18; всю информацию по индивидуальным па­
циентам (архивные списки требуются лишь в США) необходимо представить в при­
ложении
5.20.
Необходимо четко пометить оценочные и рассчитанные значения, используемые
в таблицах, схемах и перечнях. Необходимо представить подробные объяснеlIИЯ, как
они были получены и на чем основаны.
Настоящая глава достаточно подробна и информирует заявителя обо всех потен­
циально требуемых сведениях, которые обычно необходимо представить, чтобы ми­
нимизировать количество запросов с целью их уточнения и анализа. Тем не менее,
особые требования к представлению данных или анализу могут быть оБУСЛОВ.'Iены
определенными ситуациями и могут возникать со временем,
132
отличаться в зависи-
.\ЮСТ!! от ФармаКОТСР<lПСIПIl'lсскоii ГРУПI]Ы II сследуе~1UI 'О лекаРСТIIСIIIIОГО Ilре11арата.
Поэтому, по ВОЗ.\IОЖНОСТJt, нсоБХОДllМО уч IIТLШ<tТL трсбова 11 11 Н СI]('ЦI]аЛI>Н 1,1 х КЛ I!Н 11-
'ICCKIIX МСТОДllчеСКlIХ p('Ko~leIlJl;Hl!!ii, обсуждаТI, прсдстаВЛСlllIС nall ll l,IX 11 аllаЛl1ЗЫ с
УПОЛIIО~lочеll][Ы~1 ОРГ<lIIШI.
Каждый ОТ'lет должен содержаТI> и[е о[[иса!!НL]~ ниже раЗ/lелы (за НСКЛЮЧСНIIС.\!
случаев. КШ'да он!! яuно I]е требуются). пр!! ЭТО~I для отраж t'ltLLя ЛQI'ИКl! KOHKpeTlIoго IlсследоuаllllЯ лопуска('ТСЯ
IIЗ~IСllеllllе 11Х
последоватеЛl>JlQСТl1 I1ЛII
I'PYIII111pOBKII.
!/екоторые сведеlШЯ ПРШ1Оже1l1lii являются осоБЫМI1 треБОВ<lНI'I>lМII Шlрсделенных
УПОЛIIОМОЧСIIIIЫХ органов 11 должны преДСТ<JВJ1ЯТLСЯ ПРllllео6ХОД1ШОСПI.
для КРУПIl0~lасштаб1t 1>1 Х IlсследоваШI I1 нскоторые трсбоuа н ня дан 1101'0 доку .\IСlIта
МОГУТ быть 1]('ВLIПОЛl1IШLI IIЛII IIсцелссоо6разны. Il!)!! IIХ плаl!Llроваl!l1!! 11 npCnC1'aIJлеl1И1I рсзультатов следуст обраПIТLСЯ 11 УllОЛНОМоtlСНllЫЙ 01'['<111 L1 оБСУДIIТ1, фОР~lа,.
ОТ'lеТiI.
Требования IlаСТQЯlJ\сii глаlJ1,1 необходимо раССМ<lТРlшаТI> в КО~lI1лексе с ДРУПI~llI
.IIСТОДllчеСКlI~Ш реКОМСllдаЩIЯМlll1 доку.\lеl1таМI1.
6.2. CTPYIC[YPA
И СОДЕРЖАНИЕ ОТЧЕТОВ
О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
6.2.1.
Титульный 1I1ICT
ТllТУЛЫlыii JlIICT ДОЛЖСII содержать следующие СUСДСIIIIЯ:
назваН1IС IIССЛСllоваIlIIЯ;
наЗR311НС нсслеДУбlОГО лскаРСТlIСIll\ОГО препарата:
11зучае~tOе rIQK;J.:l3Н1tC к ПРJ1менеIIlIЮ;
Прll ОТСУТСТIJJII1 в наЗЩ:ШИI1 краткое
(1 - 2
I1реДЛОЖСIl1IЯ) 01111С;ШIlС
AIl:laiilla
(l1арз л­
леЛbllыii. IlcpcKpecTlIbI(l. ос )]сплеНllе, rандо~шзаЦltя). контроля (пщщебо. аКТI1ВlIыii,
доза-эффект), ДЛllтеЛl>ltOстн, дозы
lIазваllllС
11 IlccJlcnyeMOI\
110ПУЛ>lШ ! II:
CJ10HCopa;
I1дСII ТIIФIIIШЦllОl1l1 ы ii 110.l1ер протокола:
фаза КЛll1lLlчсскоii разраБОТКJ1;
дата начала I\сслсдовання (110 ПСРI.IО~IУ вк лючен ному П;:ЩIIСIIТУ IIЛlI люБО~IУ дру-
I·Q.\IY КРllтеРJIЮ):
дата досро'! 110]'0 11 peKp3I1jC]! IIЯ
11сслеДОВ3]IIIЯ (ес л 11 п РIIмеll ll .\ю):
дата заВСРСIСl 1 Ш] J1сслсдоваlll1Я (по I1QСЛСДНС~1 У па IIl1енту);
нмена 11 ДО_1Ж Il0СТlI !'ла1JtIЫХ IIЛII КООРДIIlШРУЮШI1Х
1101'0 СПOl!соро.\l .IIСДНЩIIIСКО[·О эксперта;
исследовател ей lиНI наЗJ1а'lеll-
IlазваНI1С компаНlm/ЛIIЦО, ПОДПllсавшсс ДOKY~[CHT ОТ IIМСШI СПОllсора (на Тl!туле
IIД11 в ЗilЯIIJlе Юl1I необходн.\1Q оБОЗН;lЧIIТI, лицо, отвстственнос за составлснис ОТ'/С­
та об IIсследоваШI11 со стороны KO~1I1aНJIJ1/cIIOHcopa, с УК <tзаlше .\1 11МСIШ, телефона Lt
факса контактного лица КО~1ПаНII1I/СJlОllсора. к которому ~IОЖIIО обратиться для вы·
ЯСIIСIII!Я вопросов. IЮЗНllКШllХ В ходе ЭКСllеРТ!IЗLI документа);
УКilЗilНIН' () TO~I. прОIlОДI[ЛОСI> Лll IlсслсдопаНIIС в COOTBCTCTВLIJI с требоваНIНJ.\III
lIал.лежащсii КЛIlll!l'lескоii Пр3КТlIКII (ССР). включая ;tРХJlваЦIIЮ КЛЮЧСВЫХ доку­
ментов;
дата СОСТalJЛСllllЯ ОТ'lCта (для ндеllТliФllкашш более ранних O"f'ICTOB по TO~IY же
IIССЛСДОВ<t I1 ию).
6.2.2.
Краткиii обзор (сииопсис)
IlеоБХОДII.IЮ прсдстаВl1ТЬ Kp;tТk:TIII (061)1'1110 около 3 страllИlt) обзор. обобщаЮЩllii
СВС.'lеlНIЯ 06 IIсс леДОВ<lН!111 (см. ДОПОЛIIСIНIС
1. n которо.\! прсдстаВJlеll фОР~lат кратко1'0 обзор;t ). С uслью отраЗIIТЬ результаты, краТКJJЙ обзор должсн ОКЛЮ'lаТI> ЧllСJlQвые
данные. <1 не ТОЛ [.ко текст 11 P-Зli3·IСI1lIЯ.
133
6.2.3.
Краткое содержание отчета о клиническом исследовании
Краткое содержание должно включать:
номера страниц или другие сведения, позволяющие локализовать каждый раздел,
включая итоговые таблицы, cxe~lbI и графllКИ;
перечень и расположение приложений, табличных данных и всех представленных
индивидуальных регистрационных карт.
6.2.4.
Список аббревиатур, условных сокращений и определений
Необходимо представить перечень аббревиатур и условных сокращений, а также
список определений специальных или редко встречающихся терминов и встречаю­
щихся единиц измерения. При первом указании в тексте сокращенный термин при-.
водится полностью, а аббревиатура указывается в скобках.
6.2.5.
6.2.5.1.
Этика
Независимый этический комитет (НЭК)
или экспертный совет ОРlанизации (ЭСО)
Необходимо представить соответствующие подтверждения, что исследование и
поправки к нему рассматривались Независимым этическим комитетом или Эксперт­
ным советом организации (или их эквивалентом). Перечень всех НЭК и ЭСО, рас­
сматривавших исследование, должен быть представлен в приложении
16.1.3, а также,
если того требует уполномоченный орган, имена председателей комитетов.
6.2.5.2.
Этические аспекты проведения исследования
Необходимо представить подтверждение, что проведение исследования соответ­
ствовало этическим принципам, отраженным в Хельсинкской декларации.
6.2.5.3.
Информированное СOlласие
Необходимо указать, когда и при каких условиях было получено информирован­
ное согласие на включение пациента в исследование (например, ПрИ распределении,
перед началом скрининга).
В приложении 5.17.4 необходимо представить образец информации для пациента
(если составлялась) и образец формы информированного согласия.
6.2.6.
Исследователи и административная структура исследования
В основном тексте руководства необходимо кратко представить административ­
ную структуру исследования (включая главного исследователя, координирующего
исследователя, организационного комитета, администрации, комитетов по монито­
рингу и оценке, клинических центров, статистиков, учреждения централизованной
лаборатории, контрактную исследовательскую организацию [КИО], управление по
обеспечению клинического исследования расходными материалами).
В приложении 5.17.5 необходимо представить перечень исследователей с указа­
нием их должностей, роли в исследовании и квалификации (резюме или биография).
Сведения о других лицах, принимавших участие в исследоваНИII, необходимо пред­
,ставить там же. Для больших исследований с участием большого КОЛIIчества иссле­
дователей вышеуказанные требования можно сократить до общих сведений о квали­
фикации лиц, проводящих исследование, с указанием имени, ученой степени, места
работы и роли каждого из исследователей или других участников.
Перечень должен включать:
(а)
исследователей;
(Ь)
других лиц, наблюдавших за первичными или другими важными переменны-
ми, как то: медицинские сестры, помощники врача, клинические психологи, клиниче-
134
СКI1(' фармаколш'Н
IIJIII Bpa'lll,
посещаВШII~ m!ЦlI('нта
Ila
дому. JlLЩ, сыгрзвшю,:
ЭПИ30ДIIЧССКУЮ РОЛh В LlсслсдоваНIIII, ШШрLШСР, врача, ощюкраТIIО
JIIIII[ I>
IIOC(.'TIIllIUC[·O па­
Цllента ВСЛСДСТВlLС [I0311НКIIJСГО у lIослеДIIСГО нсжелатеЛЫ[Qii рсаКШIII, IIЛI' IIреМСIIНО
заМСЩ3ВIJIIIХ ВЫЩСОf]ИСЗНI I ЫХ ЛIIЦ. IIКJ]ючаТi. в II<1Н\lЫЙ L1СРСЧСНЬ Il со6Я3<lТСЛЫIО.
(с)
авторов OT'leTa, включая ответственных бllостаТIIСТLlКОВ.
EC.~II по треБОНi'lНIIЮ УПОЛ IIO~IO'ICIIHblX opra l [QB необходимы llO:1I11ICII l'лаВII ых IIЛII
КООРДIIIЩРУIUЩIIХ IIССJLСДОllателсй, 01111 предстзвляются 11 flРLfЛОЖСIНlII
6.17.6
(см. До·
IIOЛlfеШlе J[ о фОР.\lе заIlОЛllеIIllЯ). Если ОН!! не требуются, то о пр"ложешш
Ilредставлястся
110III1IICI.
IlаЗII<l'lенного
CIIOIICOPOM
6.2.7.
6.17.6
Meдll Ц1II1СКОГО экспсрта.
Вв едение
Во ВОСДСllllllllеоБХОДIIМО npeIICTaBIITb краткую (маКСIIМУМ на ОДНУ страшlЦУ) 1111фор~[аULfЮ об IlсследоваНlll1 в контексте разраБОТКl1 Ilсследусмого лскаРСТВ('Н I ЮГО
преl1аРOlта, 11СРСЧIIС.,]IТI, КЛЮ'lеоыс особе]IНОСТ I I Il сследоваНllЯ (о том 'IНСЛС целесо+
06pa311OCTI. 11 ЦСЛII rтровеДСНJlЯ Ifсслсдоваll1tя, целевую 11QI1УЛЯЦIIЮ, мстод лечеШ I Я.
ДЛlIтеЛI>lIOСТI, IIсслсдоваНIIЯ, пеРВLlчные точки). Н еобх одимо указаТI. псс документы,
на ОСlюве которых разра6атывался протокол. II ЛJl любые ДРУ I'ИС эна'llIмы е ДЛЯ дан­
Iforo "сследоваНJlЯ СОI"Jlашсния IIЛJJ ДОI'овореННОСТII мсжду с[]онсором!компаЩlсii ]1
У110ЛНОМО'IСIIIlЬШII oРI·аШIМII.
6.2,8.
Ц ел и IIсследоваНIIЯ
НсоБХОДLf мо 11 peДCl'aBILТb оп НС31111 е
6.2.9.
6 .2 .9.1.
OCIIOIm ых
цслсii IlССЛСДОLlillll1 я.
Пл ан ис слсдо вания
ОnUСЙJlи е 06щеzо дизаliна
u
nл.Йllа u ссл.едовmmя
IlеоБХОДllМО нрсдстаВIIТЬ краткое. но четкое OllllcallllC обще l'О плаllа 11 Дllзаii­
lIа (КОllфнгураЦIIН) LlсслсдопаllllЯ (lIanplI.\l(.'p, lIараллеЛЫlыii НЛII псрскреСТllыii)
С IIСПОЛЪЗ0ваннсм ври неоБХОДIIМОСТ" блок· схем 11 днаграмм. ЕСЛII в ДРУГIIХ IIС­
слеловаllilЯХ IIСIIольэоваЛLlСЬ подобные протоколы, то ЭТО IlеоБХОДllМО OT.\fCТlITb
11 указать 11<1. Р<l.ЭЛIIЧНЯ между II11МII. В I1Р"ЛОЖСIIIIС
6.17.2 IIсоБХОДIIМО ВКЛЮЧIIТЬ
IIРОТОКОЛ 11 любыс попраВК1I к нему, а образец IIНJlLtВllдуаЛЫlOii PCI'L\CTpaUIIOHHoii
карты (только УlfнкаЛЫlые страlll1ЦЫ, т.е. не нужно ПКЛЮ'lать IIJlСIIТIIЧНЫС стра­
I\IIЦI>I карты llJlЯ раЗЛlIЧIIЫХ оцснок IIЛJl ВIIЗIIТОВ) В IlР"ЛОЖС/ШС
.\10
6.17.3.
IIсоБХОДII­
01lllC3TI.o любую IIIlформаЦIIЮ lIастоящего раздела, получснную 113 IICTO'II-IIIKOB,
I1I1ЫХ чем протокол.
COCJICIIIOI должны оключать:
Lfсслсдуемыс OLIJIbl JlС'IСliIlЯ (лекарст вснные препараты, дозы 11 пронеIlУРЫ);
IIсслсдуемую 1IОПУЛЯЦl'Ю паЦlIСIПОВ
I1I1X
КОЛ
11 чеСТIЮ,
ВКЛЮ'lеlfllOС в IIсслсдоваlllfе;
CTCHCIII,1I метод QСЛСПЛСIIIIЯ!~lаСКlIРQВКII ("аПРII~!СР , ОТКРЫТОС, двойнос СЛСllОе,
простос слепое, ОСЛСПJLСШIС аналитиков JJ неОСJJСIlЛСlIllС JJaUJJCHTolJ LI (LfЛН) нсслсдо'
nаl'слсii);
1lI1Д КQII Т\)ОШI (шшрнмср. ПЛ<lцебо, отсутствие ВМСll1аl'еЛЬС1'ва, aKТlLlJIII.lii кон·
Tp01l1>, доза-эффект. НСТОРНЧССКlIl1)
J\ КОНфlll'УР;ЩI I Ю ,",ССЛСДОIШНIIЯ (lIараJI ЛСЛI>![аSi,
ncpCKpccТlla и);
МСТОд распрсдслсния
1\0слеДОllаТСЛl.]JОСТЬ
110
JI
группам ле'lеНllЯ (рандомнзаЦJ\Я, стратнфнкацня);
lt1JIITC1JbIIQCTb
всех
этапоn
IIССJLСДОlJаIIlIЯ,
nКЛЮ'Iая
ОРСllраllДОМl l заllllОllllыii )тап 11 этап после З311еРWС/lIIЯ ЛС 'lеIl Il Я, ЭТ;111 отмены l'epa~
1]1111, а такжс этапы с просты~) 1I IInoiillbl~' ослеплеНllем. IlсоБХОJl1IМО указать момс"т
раIlДО.\!"3<11(1I11 11<1 [{IICI/TQB. РеКОМСllдуется указаТI> ДLlэаii 11 в 611ДС гр:нl)ll ческоii схе+
~Ibl. вк,1Ю' l ающсii ХРОIIОЛOl'IIЮ I1роведеШIbIХ оценок (В качестве прнмсра СМ. ДОI1QЛ+
II('IIIIC I lla [[ Illb).
135
все КО,1Iпеты по мониторингу безопасности. данных или особые наблюдательные
или экспертные комитеты;
любые промежуточныс анализы.
Обсуждение дизайна исследования,
включая выбор lPYnnbl сравнения
6.2.9.2.
Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования. Неко­
торые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлсны
ниже.
В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы срав­
нения): плацебо-контроль, контроль в виде отсутствия вмешательства, активный
контроль, подбор дозы и исторически й контроль. В дополнение к разновидности кон­
троля, ДРУГИМl! ключевыми особенностями дизайна считаются использование пере­
крестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями
в анамнезе: например,
ЧУВСТВIпельностью или резистентностью к определенному
лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не приме­
нялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для ис­
ключения систематической ошибки отбора (sуstешаtiс
selectioI1 bias).
Необходимо с позиций изучаемого заболевания или при меняемого вида лечения
объяснить потенциальные или заранее известные трудности, обусловленные вы­
бранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрсстного
дизайна, в числе прочих, следует прел:усмотреть возможность в ходе исследования
спонташIOГО ИЗ~Iенения течения заболевания и ВОЗНИЮIOвепия эффектов переноса.
Если методоы установления эффективности выбрано подтверждение эквивалент­
ности, когда эффективность нового вида лечения не ниже определенного порога по
сравнению с признанным видом лечения, необходимо рассмотреть возможные за­
труднения в связи с выбранным дизайном исследования. В особенности, необходимо
обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия между эффектив­
ной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подоб­
'IЫC, р;шсс I1РUDСДI:!11J111С НU~J1(ЩUlldНШJ в контексте ключевых особенностей дизайна
(выбор пациентов, конечные точки, ДЛIпельность, л:оза активного контроля, сопут­
ствующая терапия и т. п.), подтверждающие стойкую способность выявлять превос­
ходство активного контроля над плацебо. Необходимо ОПIlсать :\1етоды выявления
различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием
эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведснных
исслел:ований) между группой лечения и популяцией, не получавшей лекарствен ный
препарат. Мерой эффективпости может служить изменение значения показателя от
исходного или другой критерий, например, количество выздоровлений или выжи­
ваемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследо­
вания установить различия между эффективным и неэффективным лекарственным
препаратом. Необхол:имо также обосновать, что исслел:ование не вышло за границу
эквивалентности терапии (часто называемой дельтой).
Ограничения исторического контроля хорошо известны (сложность обеспечения
сопоставимости сравниваемых групп, невозможность «ослепления» исследователей,
изменение подходов к лечению I!ЛИ течеllИЯ заболевания, различия, обусловленные
эффектом плацебо) и заслуживают особого внимания.
Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обосно­
вания, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода
II
длительности
периода лечения, что особенно важно для хронических заболеваний. Если это не
очеШIДНО, то необходимо также обосновать выбор дозы н интервала дозирования.
Например, приеы один раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом
полувыведения, чей эффект тесно свя:зан с его концентрацией в плазме, обычно не-
136
эффективен. Если в раыках исследования применяется такой режим дозирования,
то его необходимо обосновать, например, Te~!, что продолжительность фарма коди­
намического эффекта превышает длительность нахождения действующего вещества
в крови. Необходимо описать процедуры, направленные па установление эффекта
«ускользания!> от действия препарата в конце интервала дозирования, например,
определение действия препарата перед приемом очередной дозы. Аналогично в ис­
следовании по подбору дозы с параллельным дизайном необходимо обосновать вы­
бранный диапазон доз.
6.2.3.
Выбор популяции исследования
6.2.3.1.
Критерии включения
Необходимо описать популяцию пациентов и критерии отбора, использованные
для включения их в исследование, и рассмотреть соответствие выбранной популя­
ции целям исследования. Необходимо представить конкретные диагностические
критерии и нозологические формы (например, определенная тяжесть или длитель­
ность заболевания, результаты определенных исследований, шкал или физикально­
го обследования, определенные особенности анамнеза, включая эффективность или
неэффективность предыдущей терапии или другие потенциальные ПРОГНОСТJ1ческие
факторы и любые возрастные, половые или этнические нараметры).
Необходимо описать критерии отбора и любые дополнительные условия рандо­
мизации или включения пациента в основной этап исследования. Если есть основа­
ния полагать, что могли быть дополнительные критерии включения, не описанные в
протоколе, то необходимо рассмотреть возникшие последствия. Например, некото­
рые исследователи могли исключать (или включать в другие исследования) пациен­
тов с тяжелым течением заболевания или особыми ИСХОДНЫМИ характеристиками.
I
'1
j
6.2.3.2.
Критерии невключения
Необходиыо пре1l.ставить критерии невключения в исследование и обосновать их
(например, с позиций безопасности, административных причин или несоответствия
условиям исследования). Влияние невключения на обобщаемость результатов ис­
следования необходимо представить в разделе 13 отчета или в обзоре эффективности
и безопасности.
Критерии исключения из клинической
или аналитической части исследования
6.2.3.3.
Необходимо представить заранее определенные причины исключения пациентов
из исследования или анализа, а также особенности и длительность наблюдения за
такими пациентами после их исключения.
6.3.
6.3.1.
ЛЕЧЕНИЕ
Назначенное лечение
Для каждой группы и периода исследоваНIIЯ необходимо описать назначенные
лекарственные препараты, включая диагностические, в том числе указать способ и
метод применения, дозу и режим дозирования.
6.3.2.
Описание исследуемых лекарственных препаратов
Необходимо кратко описать исследуемые лекарственные препараты (лекар­
ственную форму, дозировку и номера серий). Если применялась более чем одна се­
рия, в приложении 5.17.7 неоБХОДИl\!О представить пациентов, получавших различ­
ныесерии.
137
НеоБХОllИМО указать источники получения плацебо или препаратоIЗ сраIЗнения.
Необходимо описать любые преобраЗОIЗания, которые осущестIЗЛЯЛИСЬ над препа­
ратами сравнения, а также меры, принятые для сохранения биодоступности неиэ­
менной.
Для длительных исследований, IЗ которых изучались лекаРСТIЗенные препараты
с коротким сроком годности или неполными данными по стабильности, необходимо
описать логистику восстановления запасов препаратов. Необходиыо указать, проис­
ходило ли IIстечеш!е срока годности исследуемых лекарственных препаратоIЗ, а так­
же обозначить пациентов, приниыавших их. Если к условиям хранения предъявля­
лись особые требования, их необходимо описать.
6.3.3.
Метод распределения пациентов по группам лечения
Необходимо описать методы, использованные для распределения пациентов по
группам
сравнения,
например,
централизованное
распределение,
распределение
внутри исследовательских центров, адаптивное распределение (т. е. распределение
на основании предыдущего распределения или исхода), а также, если испольэова­
лись в исследовании, стратификацию и БЛОКОIЗое распределение. Необходимо опи­
сать все нестандартные процедуры.
В приложении
6.17.8
необходимо представить детальное описание метода рандо­
мизсщии, включая технику ее проведения, с указанием при необходимости ссылок.
В него также необходимо включить таблицу, содержащую рандомизационные коды,
идентификационные номера пациентов и назначенное каждому из них лечение. Для
многоцентроIЗЫХ исследований такие СIЗедения IIредстаIЗЛЯЮТСЯ по каждому центру.
Необходимо описать метод генеРИРОIЗания случайных чисел.
Для исследований с историческим контролем необходимо объяснить, на основа­
нии чего был выбран конкретный контроль, какие другие исторические группы срав­
нения рассматривались и как эти сведения сравни вались с выбраН!IЫ:l! контролем.
6.3.4.
Выбор доз в исследовании
Необходимо укаэать дозы или диапазон доз для каждой группы сраIЗнения, а так­
же описать, на основании чего они были выбраны (например, предыдущий опыт у
чеЛОIЗека, исследования на животных).
6.3.5.
Выбор дозы и режима дозирования для каждого пациента
Для каждого пациента необходимо описать процедуру подбора лоэы исследуемо­
го препарата и препарата сравнения. Такие процедуры могут эаключаться как в про­
стом случайном выборе фИКСИРОIЗан!!ой дозы или режима дuэирования, так и особой
титрации дозы или детально раэработанном механиэме отбора, основанном на инди­
видуальной реакции паци-ента, например, когда повышение дозы происходит вплоть
до максимальной переносимой или определенного результата. Если предусмотрена
тактика снижения дозы, ее также необходимо описать.
Необходимо описать режим доэирования (время примепения, интервал между
применением) и его зависи~1ОСТЬ от приема пищи, если последнее не предусмотрено,
на это необходимо четко указать.
Необходимо описать рекомендации пациентам, как и когда необходимо приме­
нять препарат.
6.3.6.
Ослепление
Необходимо описать особенности процедур, испольэованных для ослепления
(например, спосuб маркировки флаконов, маркировку, выявляющую снятие осле­
пления, список запечатанных колов/конвертов, технику двойной маскироIЗКИ (ими­
тации», включая обстuятельства, при которых снимается ослепление с одного или
всех
138
пациентов,
например,
серьеэ!!ые
нежелательные
явления,
испольэованные
J
процедуры и лица, имевшие доступ к кодам пациентов. Если в рамках исследования
некоторые IIсследователи не были ослеплены (например, чтобы корректировать ме­
дикаментозную терапию), необходимо объяснить, каким образом остальные [осле­
пленные] исследователи были от этого защищены. Необходимо описать меры, приня­
тые для того, чтобы исследуемый лекарственный препарат и плацебо не отличались,
а также доказательства того, что они были неотличимы (по внешнему виду, форме,
запаху и вкусу). Необходимо описать меры для предотвращения снятия ослепления
лабораторными измерениями, если таковые использовались. При наличии комитета
по мониториигу данных, имевшего доступ к незамаскированной информации, необ­
ходи~ю описать процедуры, проведенные с целью сохранения маскировки исследо­
вания. Необходимо описать процедуры поддержания ослепления при проведении
uромежуточного анализа.
Необходимо объяснить, почему для снижения субъективности ослепления неко­
торых или всех наблюдений не требовалось, например, использование сфигмомано­
метра со случайным нулем (гапdош-zего) устраняет возможную исследовательскую
субъективность при интерпретации величины артериального давления, а ленты,
полученные
при холтеровском
мониторировании,
зачастую расшифровываются
автоматически, что, предположительно, позволяет избежать исследовательской
субъективности. Если ослепление было желаемым, но невозможным, необходимо
объяснить причины и рассмотреть последствия. В некоторых случаях ослепление
проводится, но заранее известно о его несовершенстве вследствие очевидных лекар­
ственных реакций как минимум у части пациентов (сухость во рту, брадикардия,
лихорадка, реа,КЦИИ в месте введения, изменение лабораторных показателеЙ). Тако­
го рода проблемы или потенциальные затруднения необходимо заранее выявить и
описать, предпринимались ли попытки оценить их величину или решить их (напри­
мер, некоторые измерения могли проводиться лицами, которые были ограждены от
вскрытия ослепления).
6.3.7.
Предшествующая и сопутствующая терапии
Необходимо описать, какие лекарственные препараты и процедуры были раз­
решены до и в ходе исследования, фиксировалось ли и как их применение, и любые
другие отдельные правила и меры, затрагивающие разрешенную и запрещенную со­
путствующую терапию. Необходимо разъяснить, как разрешенная сопутствующая
терапия вследствие лекарственных взаимодействий или в силу прямого воздействия
на исследуемые параметры могла повлиять на исходы, а также каким образом разгра­
ничивались эффекты сопутствующей и исследуемой терапий.
6.3.8.
Приверженность лечению
Необходимо описать меры, принятые для подтверждения и документирования
приверженности лечению, например, учет лекарственных препаратов, дневники па­
циентов, определение содержания лекарственного средства в крови, моче или других
биологических жидкостях, мониторинг приема лекарственного препарата.
J
6.4.
ПЕРЕМЕННЫЕ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
И БЕЗОПАСНОСТЬ
6.4.1.
Исследуемые параметры эффективности и безопасности,
схема исследования
Необходимо описать исследуемые параметры эффективности и безопасности,
проводимые лабораторные исследования, их схему (день, время, зависимость от при~
ема пищи, график ключевых измерений по отношению к применению исследуемого
лекарственного препарата, например, до приема очередной дозы, через два часа после
139
приема), методы их измерения и лиц, ответственных за измерения. Необходимо со­
общить, были ли изменения в составе персонала, проводящем ключевые измерения.
Рекомендуется представить графическую схему исследования
ние
IJI
(см. Дополне­
настоящих методических рекомендаций) с указанием частоты и графика из­
мерения парамстрав эффективности и безопасности; количество визитов и время их
проведения или только время их проведения (изолированные сведения о количестве
визитов сложно интерпретировать). Необходимо отметить, использовались ли паци­
ентами какие-либо инструкции (например, руководства или дневники).
Необходимо ПОЛI-IОСТЫО представить любые определения, исполь:юванные для
описания исхода (например, критерии диагностики острого инфаркта миокарда,
определение его локализации, разделение инсульта на тромботический или гемор­
рагический, разгранпчение транзиторной ишемической атаки и инсульта, установ­
ление причины смерти). Необходимо также описать любые технические приемы,
использованные для стандартизации или сравнения результатов лабораторных ис­
следований или других клинических измерений (например, ЭКГ, рентгенография
грудной клетки), что особенно важно для многоцентровых исследований.
Если кто-то, помимо исследователя, осуществлял оценку клинических исходов
(например, спонсор или внешпяя КОМИССИЯ оценивалп peHTreHorpa~IMbI или ЭКГ I!ЛИ
определяли наличие у пациента инсульта, острого инфаркта или внезапной смерти),
таких лиц необходимо открыто идентифицировать. Необходимо полностью описать
процедуры, включая способы поддержания ослепления и централизованного прове­
дения измерений и интерпретации их результатов.
Необходимо описать методы сбора данных о нежелательных явлениях (ca~!OTe­
ком, анкета, расспрос), а также любые использованные оценочные шкалы и разрабо­
танные процедуры последующего наблюдения за нежелательными явлениями или
процедуры повторного применения препарата.
Необходимо описать любой способ оценки нежелательных явлений исследовате­
лем, спонсором или внешней КО~fиссией (например, градацию степени тяжести или
шкалу причинно-следственной связи). Необходимо представить критерии такой
оценки и четко указать стороны, ответственные за ее про ведение. Еслн :эффектив­
ность или безопасность оцеиивались по категориальной или ЧИСЛОВОЙ шкале и т. П.,
необходимо представить критерни присвоення значений каждому делению шкалы
(например, определения дслений шкалы). Для многоцентровых исследований ука­
зать, каким образом осуществлялась стандартизация 1IIетодов.
6.4.2.
Обоснованность выбранных исследуемых параметров
Если любая из оценок эффективности или бсзопасности были нестандаРТНЫМI!,
то есть не являлись широко используемыми и не были общепризнанными в качестве
надежных, точных и уместных (по способности выявлять различия между эффек­
тивными и пеэффеКТИВIIЫМИ средствами), их надежность, точность и уместность
необходимо ДОКУ~1ентально подтвердить. Рекомендуется описать рассмотренные, но
отклоненные альтернативы.
Необходимо обосновать использование в качестве конечной точки исследова­
ния суррогатную конечную точку (лабораторный или физикальный показатель или
признак, не ЯВЛЯЮЩИЙСЯ прямой мерой клинической пользы), например, эталонны­
ми клиническими данными, публикациями, методическими рекомендациями или
предшествующими действиями уполномоченного органа.
6.4.3.
Первичные параметры эффективности
Необходимо подробно перечислить первичные показатели и конечные точки,
использованные для установления эффективности. Несмотря на то, что ключевые
показатели эффективности могvт казаться очевидными, при наличии множества
140
пере.\r сшrых rrлrr r]ри их пorпорноы JlзмсреНlН! в IIротоколе IlсобхоДlШО указать rlep·
6И'lJlые (с 06аСllоuзrlllСМ IIX выбора) I!ЛII ()прслелrIТl, набор знач и мых пара метров
ИЛII лругоij .\((~ТОIlI·РУ']ПIlРОВКJ r И1lфОР~lа1!lIl!, который можно IlнтерllрСТllровап, как
показатеJlI, эффеКПIВНОСТII. ЕСЛI! пе]Ш JI'IНI,lе rlOказатеЛJI в протоколе не указаны, то
в отчетt' об щ:слсдоваli!tIt нсоБХОДlI~ro ПРСЛСТ<IDИТЬ объяснения, как эти ключевые
Iюказатели БЫЛII отобраны (наПjнmер, на осноиаШI!J пу6лнкаUИII, меТОЛI1'1ССКJIХ ре·
ко~rСllдаЦlIИ
JrJlJl
предшеСТВУЮЩНМII деiiСТВlIЯ уполномоченного органа)
I1
когда
01111
БЫЛII обнаружен ы (то есть до I r л I! после :IаВСРШСll lr я IIССЛСJlовани я 11 СIIЯТН Я ослепле­
ШIЯ), НеоБХОДJI.\1O указать, был Л I! порог эффеКТlIВНОСТ I! щН!сан в п ро токоле.
6.4. .4..
Определе llllе КОНI~ е нтраЦIfИ л ек а рственного препарата
Н соБХОдll МО ОПllсать измсряемые KOHucrrTpalll1 и лскарствеrr ного 11 ренарата , врсмя
rr пеРJIQДЫ отбора образцов 110 отношению к его при~rСllе~I!!Ю. НсоБХОДlI.\fО также опи­
сать любую ВЗ(lI1,\IОСUЯЗЬ между ПРJtмеllе l !l l е~r лекарстuе]IНОГО препарата ]1 UpeMe]le~r
отбора образцов, с одной стороны, I! I1риеМО~1 ГШШI!, ПОЛ ОЖСllllе.'о1 т(;'ла и ВОЗ.\tOЖНЫМit
::rффектаМI! rопутствующеii меДlI к аментозной терапии,
flplleMOM
аЛКОI'ОЛЯ, употре­
блением кофеllна IIЛlI KypeНlIC.'ol, с друго!r. С целью меТОДОЛОПIЧССКОII детаЛllзации
lIеоБХОДJlЫО ОШlсать IIсследованную биологическую ЖИДКОСТЬ, способ обращс]IНЯ с
се образцами 1I методику I!з ... rсреll l! Я с учсто~ r опуБJllIкоnаНllо f! 1I (или ) BIlYTpellHeii
JlOKYMCHTaUl\II
по валидаШ !II анаЛИТllчеСКО11 ~ leTOJlIIКlI. Если ДЛЯ оценки фармаКОКI!·
неТlIКИ С'lIlТаются важными
11
ДРУПlе пара"'lетры (например, раСТВОРИ.'оrые ШlрКУЛ И ·
руюumс рецепторы, Функuия почек или пеЧС I IИ ) , нсоБХОДJlМ О olНlcaTb
cxe...ry 1I
методы
11Х ОllредслеНJIЯ.
6.5.
ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА
ПРЕДСТАВЛЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ
Необхоюrмо кратко описат ь CHCTe"'IY обеспечения 11 контроля качества. внедрсн­
IIУЮ ДЛЯ rapaHТlHI качества полученных данных . ЕСЛII таковая не ИСПОJlьзовалась,
Ila это Heo{)xoДlI.\tO открыто указать. 13 ПР1lЛОЖСН I 1И 5.17.11 нсоБХОдll.\ro прсдстаВl r ть
доку~rеllТ31\1lЮ по стандаРТilзаЦ l 1I! методов 11 обеспечеНl IЯ качсства процедур .\Iежду
лаборатор]rЯМII, ССЛII таковая I !спользовалась.
НеоБХОДllМО ()Iшсать все ме р ы, ПР lI нятые в щ:следовательском uell Tpe IIЛИ центра­
ЛИЗОВ<lIII/О с целью стандартизаЦ! 1 11 тер.\IIIIIOJIOI"IШ и сбора то'lных, сопостаВIIМЫХ,
ПО.~IIЫХ и надежных данных, как то оБУ'lаЮЩ l lе семинары, ... tOIIJIТОРIШГ исследоватс­
лей перСОН<lЛЩI СПOllсора, ру ководства по п р овсдснню Ilсслсдовання, ие р ифнкация
данных, перекреСТlI Ы!: проnерки, исп ользоваНllе централизова Н НО l1 лабораТОРlI l 1 ДJlЯ
опреДСЛСШIЫХ IIсслсдоваНIIЙ, центраЛJlзоnаНIЮI1 JIIlТерпреТ,ЩIIИ ЭК!' НЛII аудит дан­
ных. НеоБХОДI!~ro Or]HCaTb меРОПРИ Я ПI Я по ПОДl·отовке Itсс л едователей It стандартн­
заЦИ11 провсдення. как то собрание IIсслсловатслеi i 11 др.
Есл 11 CIIOIICOPOM I!СJlОЛЬЗОВ3JIII I;I, rrезавис и мые шrутрсшшс !l шr ВllеШII ие процеду­
ры ауднта, IIХ I/собхоЛlНtO кратко ОПllсать в настоящем разделе
11
подробrro
n
прило­
ЖСНltн5.17.9; Прll II(lЛII'l1ll1 ССРП l фJ1катов аУДllта, IIX необходимо представить в том ж(;'
ПР'I.10жеНI I ]!.
6.5.1.
С таТIIС Т IIЧС С Кllе методы, у казанные в протоколе,
11 определение размера выБОРЮI
6,5,1.1.
Статистичес кий nла" и nла" аllализа
В протоколе неоБХОДllМО описать план СТ 3Т II СТ II 'IССКОГО ,шаЛllза [l
J]
юбые cr·o IIЗ·
~!еI!СНI!Я, осущеСТll яеllНwе ДО ПОЛУ'lСН II Я д<lIIныx об IJCXOJIax. В наСТОЯЩС~1 Р<1зделе
нсоБХОill!.\/О CJICJlaTb упор на запла"ироuаllllЫХ аl!аЛl1зах. сраВНСIIIIЯХ и стаТIJСПI'lС-
141
CK IIX тсстах, а нс НiI Р"<I.'IЫIO IIСЛО.'lЬ :lOuа IIIlblX, 11 соБХО:111 ЩI об031 1;1Ч 111"1>, 11 РUlНЩI1Л IICI>
ЛI( 11 змсреНIIЯ ключевых !lоказателеii более ОДlЮI'О р<11<1, JlСI)("IIIСJlIIТЬ KOHhpeTlIbl('
113.Щ:РСII11 я (на [1 [)11 мер. СРСЮlес lIеСКQЛJ.,ЮI х 113Mepl'll It
ii
n т('чение t1Ct:I'O IIССЛСДОВ<l 1111 Я.
311<1"С llll Л 1:1 OIlPCJIC.llCllllble врсмснIlы1e ТО'lКII, Эllа'I('IIШI только для эаllСрШIIОШIIХ "с­
CJICJIOlla1llle суб1,('КТОВ 11.1111 значеНIIЯ, зареГlIСТРIlРОО<1III1ЫС В I\О IЩС ТСI>аll1l11). 1<111.'1t1IIщ>оваllllые как ОСIIОО<l. ДЛЯ cpaOIlC111l11 между J1CC!1{'ДYCMЫ~I лскаРСТlJеllllЫМ Гlреп;!­
ратом 11 контролем, СХОДIIЫМ образом IIРН 1I<1!1I1'11I1I 60лее одного :l.наЛIIТIlЧСГКОГО
подхода. НtlПр"МСр.
113MeHCHI!{'
от НСХОД1l0ГО ЗllачеНIIЯ,
,111<1.11113
lIаклона КРIlI1ЫХ,
<111<1'
ЛIIЗ та6Л11Ц CM('PTI!OCТlI, IICQ6XOltlI~!O 060ЗllаЧIIП. заllЛ;lllllроваllllыii 110ДХО:l, Также
IIco6xoltI'MO yka:laTb, 6ыла дll предусмотрена в рамках I\СРI.I II ЧI!ОI'О аllа.'I[З<l поправка
11<1
KOB<lP"~TЫ,
II со6ХОДlша 011l1сать, БЫЛII ЛI I заl1Л31111РОВ3НЫ ОСIIОl.lаll~IЯ ,1ЛЯ I1СКЛЮ'IСIIIIЯ IIЗ ана­
Л ll за паIНI{'IIТОВ с собраНIlЫ,\! 11 данными, IlеоБХОД'lМО указать, был!' .1111 I1Р{'ДУСМО­
трены IIОДI'руппы, ЧЫI результаты аиаЛIfЗllрОl.lilЛIIСI, (lТД"ЛЫIO, I:СЛII 111"11 ;шаЛIIЗt' ре­
ЗУЛl,Тil.ТОU IIСI10Л',30В3ЛIIСЬ К<lтсгориальны(' шкаЛl>l (гло6альныс оцсночны(' UlкаЛhl.
СТСПСIШ ТЯЖССТlI, рсзультаты ОГlредеЛ('lIIюii lIеЛII'lIIl-lЫ), IIХ IIс06ХОДIIМО 'ICTKO оп ре­
lIСЛllТЬ,
IIc06xOItII,\lO О lшсап. заплаНllрованный MOlIlITopllHr результатов IIССЛ('!lОI.l3111t11,
ECJII, J.lССЛСДОlJаIlItС~1 был нрел ус мотрен KO~IIITeT 110 ,\lOIНIТOP"III'y Д<lННЫХ, ПОДКОIf­
Т IЮЛ !,IIl.] ii 1I.11JI IIСПnДКОIIТРОЛl>1lыii спонсору, lIсоБХОДII~1O orlll caТl. его состап 11 опс­
Р31\110111lЫ(' IIроцслуры, а также процслуры, 06ССПС'IIIII<lЮЩII(' ослеl1леllllС IIссле/tОI.lЗ·
IIШI, Il еоБХОДIIМО OII11С<lТI, '1аС1'ОТУ ]1 суп, любого за план!! POIIiIIlIlOI'O п ромсжуточ 1101'0
<111<1.1113<1, любы{' ОI'ОIЮРСIlIlЫС оБСТОЯТ{'ЛЬСТII;I, О СlГлу которых IIсслеДОU11I1IIС ДОЛЖIIО
6bl'Г l, []рскраЩСIIO, 11 любые BHoclI~'ыe по РСЗУЛI.таТ<lМ ПРО~IСЖУТU'IIIОI'оаll(l.'IlIза статн­
СТ l l'lССЮlе
KOPPCKTIIUbl,
6.5,1,2, 01lределеltuе раЗо\lерCl вы60РКIl
IIс06ХО1l.IIМО 11рсдста811ТЬ заплаllllронаJlllыlt размер оы60РКН 11 ClIOc06 сго 8ЫЧIIС­
леllllЯ, как то CTaТlICTII'j('CKlle расчеты 11.'111 праКПI'IССКllе ограll]IЧСIIIIЯ, Н арязу с ме­
TonaMl1 расчета размера выБОРКlI Ilсобходнмо ГlpCIlCTaBllTb 060Cl108all11e Р<lсчетов 11.111
ССI>IЛКII на такое 060c110Balllle. IlеоБХОДIIМО l'pC,1CTaIlIITI. OUCIIKII, IIСI10ЛЬЗОRаIlIlЫt' в
paC'It'Tax, 11 06ъяснсния, как эти ОЦСНКII 61>1.'111 1IОЛУЧСIIЫ, В IIССJlСДОВiIllIlЯХ, Н311р38-
ЛСlIlIl>IХ на ЛС~lOlIгтраUII 10 рззличиii мсжду ~'CToдaMH ле'I('II I1 Я, IIс06ХО.'111 ~IO OI'OBOPllТb
ВСЛII'IIIIIУ выявляемоlt разющы, В 1tсслеДОВ3111IЯХ с 110,'()ЖllТСЛ",II>IМ "онтролем, IlaНр<lllлеIГIIЫХ на IIОДТВСРЖДСllllС lIе меНl>шей эффеКТllntlUСТII по сраllllСlIlIЮ со CTall-
даРПlO ii тсраТlllеl1. опрсделснис размера oы60PKIГ ДОЛЖIIO IIКЛЮЧilТI> ра:НIlIllУ МСЖ.1У
CpaUII!IOaCMblMII MeTonaMII, которая С'Il тта ется IIСIIРIIСМДСМQ 60Лl>шоii 11 МОЖСТ UI>lTI,
IIСКЛ Ю'IСЩI
R
6.6.
рам ках за 11лаllll р опа н
1101'0
Jl сслеllоuаllllЯ,
ИЗМЕНЕНИИ В IlРQВЕДЕНИИ ИС СЛЕДО ВАНИЯ или
ЗЛПЛАНИРОВАННОМ АНЛЛИЗЕ
IJcоБХОJLII.\IО О1Гllс ап. люб,.н: IIЗ~IСIIСНИЯ 1:1 ПрОI.lСЩ~НIIII IIССЛЕ'llооаIlIlЯ IL.'III заl1ла,
IIl1pouaHIIO~1 ,llIаЛII:IС (например, IIсключеllllС ОДllОЛ IIЗ ГРУI1П, I1змеllСllllt' KpIlTt'pIlCR
UК1!Ю'lеIlIlЯ 11.'111 РСЖlI.\lа ДОЗllРОО31111Я, КОРРСКПIРОlIка раз~,сра 1!Ы60PКl1 11 др,), ВН('­
ССIIII I,I(: IIОСЛС 1l<I'lала IIССЛСДОВ<lIIIIЯ, I-I СЗ11ВIIСIIМО от того, Яllляется ЛIII I ЗМСIIСIIIIС фор­
МtlЛЫlO11 Jlопраокоii к протоколу 111111 lIет (IIЗМСII{'III1С COCTal.la пеРСОllала lIе трсбует
внссеНllЯ 11011paUOK), Iн:оБХОДlIМО Ol1llC<lTb "РСМЯ 11 I1pll'lIl1lbl JlЗМСШ,'lllIii; процсдуры ,
IIС[IOЛ J.,ЗОllаllllые 1I.Л я ПР"IIЯТlIЯ реШС'1I1I я о IIHecelllll1 113~IСIIСШljj; л 'IЦ IIЛ 11 груlll] у л 11 Ц,
oTDeTCTUellllbIX за IIзменеll1lЯ: суть 11 содержаll ll С ДОСТУIII,ЫХ даШIЫХ (с укаЗ31111СМ
ЛIЩ, IIМСЮЩIIХ ДОIlУСК К TaKIIM лаlfll1>1М), прн которых были 0lleCCllbIllOllpa8К1" Лю­
бые НОЗМОЖIIЫС IJ()С.'('ДСТI.II 'Я внесенных 113MeHCII],ii, НЛIIЯЮЩII(' 11<1 1I,IТСРl1ретаllllЮ
142
результатов исследования, необходимо кратко описать в настоящем разделе, более
подробные сведения необходимо представить в соответствующих разделах отчета.
В каждом разделе отчета необходимо четко разграничить условия (процедуры), за­
планированные протоколом и поправками или дополнениями к нему. В целом счита­
ется, что изменения
13
планируемом анализе, внесенные до снятия ослепления мало
влияют на интерпретацию результатов исследования. 110ЭТОМУ критически важно,
чтобы время внесения изменений было четко указано по отношению к моменту спя­
тия ослепления и доступности результатов исследования.
6.7.
ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ
6.7.1.
Распределение пациентов
Используя рисунки или таблицы, 13 отчете необходимо представить четкие сведе­
ния обо всех пациентах, включеНIiЫХ в исследование. Необходимо указать количе­
ство рандомизированных пациентов, количество пациентов, включенных в каждый
этап исследования (или по каждой неделе/месяцу исследования) и завершивших его;
а также причины всех пострандомизаЦИОНI!ЫХ исключений из исследования, сгруп­
пированных по группе лечения и основной причине исключения (невозможность
последующего наблюдения вследствие потери контакта с пациентом, нежелательное
явление, низкая приверженность и так далее). Также, если это поможет правильно по­
добрать популяцию пациентов для последующего начала лечения, может иметь значе­
ние количество пациентов, подвергнутых скринингу с целью включения в исследова­
ние, и нарушеНl;Iе правил исключения пациептов 130 время скрининга. В таких случаях
рекомендуется представить блок-схему (в качестве примера см. Дополнения lVa и IVb
настоящего руководства). Необходимо четко указать, осуществлялось ли наблюдение
за пациентами в течение исследования, даже если лечение было отменено.
В приложении
6.18.1
необходимо представить список всех пациентов, прекра­
тивших участие в исследовании после их включения, распределенных по исследо­
вательским центрам и группам лечения, с указанием идентификационных данных
пациента, причину исключения, вид лечения (лекарственный препарат и его дозу),
кумулятивную дозу (при необходимости) и длительность лечения до исключения.
Необходимо указать, было ли снято ослепление с пациента в момент его исключения.
Рекомендуется представить дополнительную информацию, как то: важные демогра­
фические характеристики (например, возраст, пол, раса), сопутствующая терапия и
значения основных переменных ответа на лечение в момент прекращения. При мер
такого списка представлен в Дополнении У.
6.7.2.
Отклонения от протокола
Необходимо описать все важные отклонения, затрагивающие критерии включе­
ния иневключения, проведение исследования, ведение пациентов и оценку их состо­
яния.
В основной части отчета необходимо должным образом обобщить отклонения от
протокола по исследовательским центрам и сгруппировать по категориям, например:
пациенты, вошедшие в исследование, несмотря на то что они не подпадали под
критерии включения;
пациенты, у которых в течение исследования возникли критерии исключения, но
они не были исключены;
пациенты, получавшие ошибочное лечение или неправильную дозу;
пациенты, получавшие запрещенную сопутствующую терапию.
Сведения о пациентах, отклонившихся от протокола, необходимо представить в
приложении
6.18.2, распределив их для многоцентровых исследоваНIIЙ по исследова­
тельским центрам.
143
6 .8.
ОЦЕНКЛ Э ФФЕКТИВI!О СТlI
6.8. 1. C O BOKY IIIIOCT II д а 11 н Ы Х ,
П ОД1lежа щи н е а Н3 11 11 3У
IIсо6хоЛll.\tO ТОЧНО УКЗ:l:ЗТI,. K3KIIC I I МСIШО П3ШIСIIТt.I 61>1ЛII ВКЛЮЧСНЫ О каЖ.'lыii
знат l З эффеКТII8НОСТI" II,HlpIlMep, ВСС llацIIСIIТЫ. ПО.~учившltс любоii IIЗ 'IССЛСДУС'
.\lblX прспаРllТОВ; все lIаЦI1СIIТЫ ( любыми nal/lIblMl1 110 Эфф~КТlIВНОСТII IIЛII С OllpC'
ДСЛСII I IЫ~I ."III1I1~1аЛЫIЫМ КОllll'lССТВОМ lIаБЛЮДСlIнii: II<ЩНСIIТЬ!. :швеРIIIJ!IЩI1IС 111;СЛ('ДОЩiIlIIС; псе П;Щ)1еIIТW. 1I<16ЛЮДЗШlJl1ССЛ в 011\Н'ДСЛСlllll.olil пrЮ~I('ЖУТUК BPt>M('II1I;
11<11(IICI I1'I>1 С оt:lредеЛС l lllОi'1 стеПСIII,Ю П РI IВСРЖС II IЮСТI I 11 так далее. IIe06xonIIMO ЛСIЮ
указатl.o, ССЛ!! это НС 01111саll0 в протокОЛС IIсслсдоваllllЯ. 1(0['да (по О1'lIОШellll1O К СIIЛ'
Тl! Ю ОС.ll(>lIле11] IЯ) 11 как 6ыл 11 сФорм 11 рооаны КР[ПСРIlIl включеllllя 11 невключеllllЯ Д .'Я
11 роанал НЗII рован fI ы Х COBOKY l 1110CTCii даНIIЫХ. В UСЛО~I. дзже еСЛII перОIIЧ 111>111 ;ll1ал LlJ.
11редлаг;t('мыii заЯВllтеЛС~I. 0(1108<1.lIlIa ограНIIЧСННОМ KO.'II'ICCT8(, паll11('''ТОВ, IIсобхо·
nLlMO 11рСДПрIIIIЯТЬ IlOнытку УСТ311ОвдеН11Я ЭффСКТlIВIIОСТl1 с 1I0~IОIЦI.oЮ ДОПОЛI[llте.~I,·
НОГО аН<I..11l1за е НСПО11 I.oЗОН<J ШIСМ JIilllllblX всех Р;ЩДО~III~ЩР08:ШIIЫХ (IIЛII включеНlIl>lХ
I1IIЫМ образом) l1аШlеJlТОП с люБЫ~1 06ъe~IOM JlallllblX.
IЗ пр"ложеНLlII
6.18.3 щ:оБХОЛIIМО предстаlШТЬ таБЛJl',"ыii СПIIСОК Ilсех lIа]III('II1'08.
1I11ЗJlТОП 11 lIa6JI ЮД(:'1I11 Й. IIСКЛ Ю'IСIIIIЫХ IIЗ аllаЛl1за эффеКТII 8110С1'II (о кач('стве 11 pll мера
01. ДОIIО.ll I IСIIНС V1НilСТОЯЩl1Х .\IСТОД l lчеСКllХ PCKOMCII/I,<lUIIH). П РII " IIIIЫ IIСКl1Ю'/t'IIJlЯ
та кжс должны бы т ь 11 pOall<lJI J1ЗLl ])011<1 IIЫ дЛЯ всей груп 111>] 11(" 1('11 LI Я BIlLlllaM LI КС (В Ka'I('СТПС 111'11 мера см. ДОПQЛ Jlе!! liC
6.8 .1.1.
V 11 ""стол щ и х МС1'ОДII чеСКL1 х РСКQМ('l l даци ii).
Де.мQlрафuч ес кu е 1I apyzuc и сходЩ>l С характ ери с тики
В lIilСТОЛЩf:М разделе 11(.'06ХОДIIМО предетаВIIТЬ "P,'I" I \OBbIe даllllые по ваЖllсiilllllЧ
демографllчес."КНМ I[ IICXOIlIlI>1~1 хаРЗКТСРIIСТlIка~1 П3ЦI1СIlТОВ. 3 такжс ДРУПIС факторы.
ВО)ШIКlJlllе
u ходе IIсслеДОllаllllЯ.
которыс могnи П08ЛIIЯТЬ lIа "СХОllЫ; в рзздеЛI:
6.15.1
IIсоGХОДIШО 11редстаllllТI, COIIOCT;l8L1MOCTb "рупп Л("/t>III1Я 110 несм II~IСЮЩIIМ )II;1'/СIШ('
xapaKTepL1CТlI кам с IiСIЮЛI.oЗСЩlllI нсм Т<l6ЛII Ц 11 граф" ков. СIIЗ'Iала 1I('06ХОДIШО ШIнсать
дан ные длл па l1иеllТОIJ. окл ючеllll w х в грул пы 4вее па ц!Н.'IIТЫ с даll]]ЫМ 11 •. Да.1t'(' МО'
гут СЛ('1I0"аТI> данныс по ДРУI'lIМ грУlJпа~l, ВКl1ЮЧСНIII.rм в
OC IIUlJllbIC
а!IЗЛLlЗЫ. кзк ТО
ЗllаJJ I I) 4110 протоколу. 11 ДРУГ1 I С. II,tП РL IМСР, ГРУППl>1, отuбраll l lые 110 ПРIIвеРЖС11110СТlI
к JtС 'IСIII[Ю. СОIIУТСТВУЮII1СМУ заБUl1Сllа 1l 11ю/JtСЧСIIIIЮ I I 1LII !lсмографllчеСК1I.\1j IIСХОЛ111.01.\1 xapaK 1'epI 'CTI1KaM. Ilpll ]lспользова Н II I I таК11Х групп. J I L'оБХЩ(IIМО [lrCJIC1'aIlIITl>
nalJllbIe JЮ ДОПОЛНЯЮЩIВI I I Х IIСК1LЮ'lеIlIII.olМ ГРУl1нам. IЗ "Н()ГОНСIIТРОНЫХ ILCCJll:ltOll;J'
I/IIЯХ eonoeTallllMOC1'I.o, ПО IЮЗМОЖIIОСТII, не06ходимо OIl"I/JlTI. как Вllу1'рll цеllтра. та ...
IJ
между I (СIПрilМlI.
lIe06xoAIBIO IIpCIlCT<l8I1TI.o IlII<lrpa~IMY. отражающую взаIШОСВЯЗI, ~IСЖДУ Bceii 111..1'
боркой 11 каждоii аllаЛll311руемоii ГРУlIIюII.
ВаЖIIСIIШllе перемеНJI ыс заUJlСЯТ от n РIlРОДЫ заболена 1111Я 11 требоваll]1 ii I1Рй'-ОКОпа, 110 к III1М обычно ОТlЮСЯ'-;
ДСМOI'рафll ' IССКl l е персмt:IIIIЫС:
80:Iра ст.
IЮЛ.
раса;
факторw)аболсваНIIЯ:
особые кр"тер,," IIКЛ ЮЧСIIIJЯ (ССЛII 01111 11(' У" ll ф ll llIlРОВ'lIIt.I). дл IпеJlЫIOСТh, стад"я
11 тяжесть за60лсоаllllЯ 11 ДРУГIIС ПIIДЫ "J111НIIЧССКIIХ к.'IаССI1ФНКЗЦLlii LI ГРУППlI])ОВ"II.
которыс ',асто IIСI10ЛЬЗУЮ'-СЯ I IЛ
LI
IIМСЮТ
n
РОГlЮСТlI'lескую
3113'1 Il~юеть;
J1CXOIlll ы{' ЗllаЧСlll1Я ОСНОВНЫХ КЛlllt II'I{'CKIIX II )MCpellll Н. ПРОllе/\Сlt11ых в ходе нссле·
доваJIIIЯ
11
ПР " JlЯТЫХ как ваЖllые ноказзтеЛII ПРОПlOза
11)1 11
ответа lIа JLсчеНIIС:
СОIlУТСТВУЮЩIIС заБОЛСВ311L1Я 8 lIачале IIселедова1l1 1 Я, как то: 11ОЧСЧНЭЯ lI('дОСТ<lТО'/'
IЮСТЬ. сахарный Дl t з6ст. СС ])J(С'llIая lIедостаточ]юсть;
- ------
-----~
Зllil'IIIМЫС заБОЛСfJаllllЯ в <lна.\!lIСЗС;
311аЧllмая рансе Гlj)Q!JОJlII~lая теР;) IIII Я з;)БОЛ{.'l,\аIIIlЯ, для ЛС'tеНIfЯ кото рого прOfЮ­
III I ТСЯ l/ilСТОЯЩ('С IIССЛСДОUi\IIIIС:
прОВОДJlмая сопутствующая тсраllНЯ, Д;)ЖС Прll II ЗМСIIСНJ1I1 реЖllма ДОЗJlроваflJlЯ
II
ходс II СCJlсдОВ(I!I!IЯ,
включая !·ОР:>IОII<IЛL.IIУЮ КОlIтраЦСIIЦ1IЮ
111J11
за).IССТIПСЛL.IIУЮ
ГОР~lOlIаЛL.IIУЮ тераПIIЮ; прскращеlll!ОС IIЛ f t IIЗ~IС][СIIIIО(:' лсчt'НJ1С llСЛСДСТlllIС
Ila'!ilJliJ
!lССЛСДОВ<lIl I IЯ.
П]) ОЧНС факторы, KOTUPt.lC .\lOrYT 1I0НЛIIЯТL. на ответ на Л(''1СIНIС (haIlPI1)'-IСР. ~Iact'a
тела, jH'!!IllIOnbl i" статус. t'uдсрЖ;II1IIС illl"LlН'Л, мстаБО1J 11 ЧССКlI Й статус);
I1P0'lII('. верОЯТIIO, ЗllаЧ II~I ЫС lIepC~ICllllblC ( ltaПРIIМСР. KypCIII I C, потрс6ЛСНllе <1011(0гол я, особые Дl1еты) 11, ДЛ я жеll ШJlН, менструал ыI ы ii статус JI дата послед!!]] х .\lCIICT]>yаЩI ii (ссл 11 умсстно для .11<1 1I110ГО IIсс)](·доваIlI1Я).
В ЛОПОЛIIСIJJ!С к таБЛlщам 11 графнкам с д;Нtllt.IМ]] по укаЗilllНЫМ нсходны." пере­
меНIIЫМ, в ПрИЛОЖСll l ll1
6.18.4
не06ХОДИ~IО IlpeJIcTaBI I TL. таБЛllЧllые данныс по IIМСЮ­
ЩIlМ :mаЧIl~!ОСТL. !!11;t;JlIН1/lуаЛЫIЫМ лсмографНЧ"СКIШ 11 IIСХОЛНЫМ xapaKiepllcТlIKaM,
ВКЛЮ'Jан лаGораТОРllые 110казаТСJ/II 11 псе СОПУТСТВУЮЩI[е лскаРСТ ВСI!llые пре!1араты
по каждому раl[ДО~IIIЗJjjюваII!IOМУ l1aЦlICHTY ( 110 видам ле'Н.·I!I!Я, а для MIIOI'Oll('HTPOвых I~Cc.~eIlOBaHllii J\ по 11е ll т])а",). llеоlOТРЯ lIа то, что некоторые ylloJ!IIo).-IочсIllIыe
орган ы заПР;)WIIU<lIOТ псе IIСХОДllые 11<1.1111[,1(' [} ВlIllе таблиц, IJ IIРШЮЖСНIIJ1 к отчсту 06
исследонаllllll lI('оБХОДIШО указап, толL.ко СВСДСНI!Я, 1I.\lеЮЩIIС нан60ЛЫllУЮ значи·
,\IOCT 1"
В
как праIJIIЛО, это пере~IСIIНЫС, псреЧI\СЛСlIные выше.
6.8.1.2. Из.мсрсuuс nР"ОСРЖС//l/осmu ле.,е"uю
IlрllЛОЖСlllII1 6.18.5 неоБХОДIIМО обобЩIIТL., нроаналItЗIlj)QВ"ТЬ по
'1СIllIЯ 11 BPC.\tCll!lblM I1нтервалам 11 ГlpeДCTa]Jl!Tb
1,\
Ilрl!в<'ржеIIIIОСТII ОТДСЛЫIOI'О ваЦIIСllта к исследуемо."у рсжJtму терашш
I[IIЯ
KOlluellTpaUlll1
6.9,
лекаРСТlIе]IIIOI'О преП<lрата
IJ
ГРУflла~1 ле­
таGЛ!lЧНО~1 Ul1де любые нзмерения
fJ
Оllределс­
ЖJIДКОСТЯХ орга"IIЗ).-lil.
РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕ ДЕЛЕ НИЯ Э ФФЕКТИВНОСТИ И С ВОД НЫ Е
ТАБЛИЦЫ ИI-I Д ИВИДУА JI ЫIЫХ С ВЕДЕ НИЙ О П А ЦИЕНТАХ
6.9.1.
АнаЛIIЗ ЗффСКТlIВIIОСПI
li<:обхоДН~1О cpaBIIII'-L. все ГРУШIt.1 лечения 110 вссм ваЖllЫМ показатеJ]Я~1 эффск­
il!lНЮСТl1 (Н:IУЧСllllt.I.\I 11Срnl1'1НЫМ 11 ВiОРИ'lIlЫ ~1 конечным точкам, любым фарма"о~
дннаМLtЧССКIIМ конеЧIIЫ~1 точкам). а такжс оценке ОЖllдасмоii пользы к ВОЗ~IОЖ!ННIУ
PIICKY ДllЯ каЖДОI'О HaЦl I (' H ia, (:'Cllll Т<lковая осущеСТВЛЯЛ<lct,. В цсло.\!, В IIсслеДОlJа·
IIIIЯХ, направленных 11<1 устаlЮВlIСl111е эффеКТНIJJIOСПI, IIсоБХОДIIМО нрсдстаВI!Ть ре­
ЗУЛI.Т<lТЫ всех ззплаllIJ ров;) нных
]J
протоколе ;шал
11301111
<llIаllIlЗ<l, вкл юча ющего всех
П;.JЦIН'IIТОU с IIсследус.\I ы м 11 JI"IIII Ы М 11. В <Il1аЛllзе IlсоБХОДII.\lО отразитL. вел 11 ч I! 11 У (1'0'IC'IlIаЯ оценка) ра~Л I I'lllii ,"('жду ГРУЛП<ШllllСЧСIIШl, СI.IЯЗ<lllныi, с IIcii ДОIJСjJIIтел bIlbll!
IlIIтсрвал
11
резулыаты ТССТIII)()В<lIII1Я ГllПотезы, ССЛlI таковая BbIJIIН1ra:laCb.
АнаJlНЗt.l, основаllные lIа непрерывных (Hallpll~ICp. cpe:tl1ce арТСрlli!.Лt.lЮС давлс­
III1С 11 балл 110 шкале деПРСССl1l1) \! катсгорнаЛЫIЫХ перС.\I СIII!ЫХ (нанрнмер. КУIШIЮ­
[la н Ш' 11I1фе"ЦI! ]1). ~IOI·YT бы 1'1> ul\Il1!a КОВО 11 ра [lOMO ' J11 Ы. Ка к 11 раВIIЛО, оба 1IЗ н 11 Х IIс06ХОДII~IО прсдстаНIIТL., есл
1101111
плаllllроваЛllСЬ
11 110
II1\М 11~lеЮiСЯ ДОСТУПllые
ЕСЛII каТС I 'ОР]1И БЫЛlI разработаны IIlIеРllые (1"0 ссть. не ВКЛЮЧСIIЫ
llalllll>1c.
CTaTIICTl1 t lCCKllii
план), нсоБХОДIШО оБЪЯСII JJТ L. ПРСДIЮСЫЛКlI Itх создаl!lIЯ. Лажс еСЛl1 ОСIIОIНЮ(' BIIII[1
~[аllJlе У/IСЛЯС'-СЯ ОдНОН !ICpe.\lCllJ!oi'l (напр~IМ('Р, в 11сслеJIова!1ll11 110 аРТСРI!алыlO­
му Д;IВЛСНlIIО 1'<1 КОJЮИ .~lOж('т бытL. I1СЛIlЧllllа артерН<lЛЫIOГО даВЛСIIJ1Я в положен 11 11
.. лежа на СП1111еl> 11<\ нсделс х). flеоБХОДII~IО, как MJ[1II1MY~I кратко, оцt::НI1Т1, 11 ДРУПJе
lIаЖIl ые п<\ра.чеТРI,J (lIаll jJIJ.\lej), артеРl!ал 1,lIoe Д;)IIЛ('II
11('
в !tOЛОЖСIIJIII 4СТОЯl> JJ 11 дру­
ПIХ npCMCfl1lt.lX T()'IKax). К тому жс, ПО IIОЗ~!ОЖ Il 0СТ!i. IIC06xOJtJ1MO ОПllсатL. JIllllaMJ1KY
ответа
11<1
лечен
IIC
во времсн 1-1. для
.\1 ногоцентровых
JlССЛСДОВ<lНИ
i;.
Прll неоБХ()ДII,\lО­
СПI, с цслt.ю ПРСДСТ<lDлеНIIЯ ЯСIIUJ' картины ПО каждому центру, особенно крупн(щу,
1"10 ваЖНЫ:\1 J]epe~leHHI,HI lIеоБХОДIНIO [lредстаtзIIТl.> lIЗIНlые 11 результаты ;1II<1ЛIl3<1 110
каждому центру.
ЕСЛI1 ваЖЩ,IС IJзмеjН'IIIIЯ IIЛlI оценки "СХОДОВ эффеКТНПНЩ·ПI 111111 бе:юпаClIOСТJ1
осущеСТВЛЯЛJIСЬ 601lее ЧС~I О!tlюi'1 CTOPUHOII (например. 11 IIСС1lСДОII<lТСЛI" 11 Кn~Н!ССI1Я
экспертов ~1O["ла BblCKa;lilT1, ~[IJeIlH{' о Н<lЛlI'I11I1IIЛН ОТСУТСТВ I I1I У mЩIIСIlТа ОСТ[JOГО IIН­
фаркта Мlюкарда), IIсоБХОДII.\10 отраЗIПЬ JIТОГОlше раЗЛ!IЧIIЯ n оценках с УК<lзаllllе~1
каждого mщнеllта с IIССОl"лаСУЮЩН.ЩJСЯ
OlIeIIK3M II.
В каждо.\\ анализе lIеоБХОДII~1O
четко ОПllе<lТЬ Сl10соб оцеНКI1.
ВО ~IНОП'Х Сllуча~I Х трудно IlponeeTJ1 граннцу межд у показатеЛЯМI' эффективно­
ет " и безопасности (наприме р . лстаllЫlые IIСХОлы в flсслсдоваНlН1 смертелыюго забо ­
леваН1IЯ ). БОЛI.>ШIIllСТIIО I I З IIИЖС ОПIIСЫВiJС:\IЫХ ПРИНЩIfТ!)В нсоБХОil. JlМО np"~leIlHTI . 11
пр" оценке ваЖIlt.JХ покаЗ<lтслеi; безопасности .
6 .9 .2.
С таТ 1f С ТII 'lс с ки е/аllа Л И Т ll ческ и е р езультаты
Для "кспертов ПО КЛI1НJlческо i i н CTaTJtCTlj'ICCKOii ЧilСТЯМ IIсслеДОJJН\lJlН в oPICTe
IlеоБХОДIIМО оП![сатl.> стаТIIСТI1ЧССКIIЙ анали з; в 111)JIЛОЖСIlIlI1 6.17.10 неоБХО/lll~1О IIред­
CTaВlITI.> детаЮ·,ЗllроnаIШУЮ докумснтаЦIIЮ по стаТIIСТИ'IССКIIМ мепща~1
(01.
ЛОПОЛIIС­
IIНC 'Х). Необходимо OllllC,lТb lIажныс элсменты ilIt<JЛI,за, включая I'СI!ОЛI.> ЗОВ<lНll ые
методы, J!ОпраВКlI lIа демографllЧССКllе 11 IIСХОДllые
xapaKTcpllCTIIKII
JlЛИ сопутству­
ющую тераПIIЮ, обращеНJlС с выБЫВilIIНЯ.\IН 11 ОТСУТСТnУЮ1JЩ,\'" naJlllbl~llI, 1l0npaBKII
на МllожестnСtlные сраВНСIIIIЯ. особые анаЛIIЗЫ для
MllOrOIICIITpOBblX
Ilссле/l.Оll<.IШIII
11 IlOпраВКII на П])Q~IСЖУ1·0'!1Iыll ;щаЛIIЗ. J-1соБХОДIlМО прсдстаШIТЬ СВСl1е ll1lЯ о любых
11jJщ[эведеllllЫХ
IIЗМСНСIIИЯХ в анал I[зе,
после снятия ослеплен ия.
В ДОПОЛНСl ше к общему обсуждению неоБХОДIIМО рассмотреть слеДУЮЩ ll е вопро­
сы (если
01111
ЩЩ,\IСIIIШЫ):
6 .9 .2 ,1.
ПО7lравка
'Ia
ковариаты
В отчсте неоБХОДIШО прслстаВllТЬ обl.яеНСНIIЯ выбора 11 nonpalloK Н3 демографll·
чеСКIJС и I!СХОДllые характеР"СПIК1', СОIIУТСТВУЮЩУЮ ТСр31111Ю 11 любые дI}УПlе КОIШ­
р"аТЫIlЛ!1 ПРОГНОСТII'IССЮIС факторы, а мстоды осущеетвлеНJlЯ нонравок, рсзулt.тзты
<lнаЛIIЗОВ
11
вспомогательны е СВСДСIIIIЯ (наПРIВlер, ковариаЦl1ОНlIы;1 анаJ1I1З, значс­
rшя рсгреССИlI Кокса) IIсоБХUдll:\1Q 6КЛЮЧI!'тЬ В детаJIIIЗllронаllllУЮ ДОКУМСJlТаЦlIЮ 110
стаТliстичеСКII:\' ~Iетодам. ЕСЛJ I KOUapJlilTb! 11ЛН методы, IfСIТ ОЛЬЗОlJ.IIII/ЫС в данных
анализах, ОТЛИ'lаются от ЗllплаНllроваllllt.I Х
11меЮЩIIССЯ раЗЛIIЧНЯ
11. 110
в протоколе, неоf)ХОДIIМQ
оБЪЯСНIIТЬ
IIOЗМОЖIЮСТI, 1-1 неоБХОДllмое'-l1. предсташlТЬ реэультаты
ЗilПЛ31111РОВ<lНlIЫХ аН<lЛНЗОВ. Не являясь частью отделыlOГО 01"'leTa об IIсслсдоваНIII'.
сравнеllие fюпра130К на
KOBapllaTbl 11
ПРОГНОСТllчеСКIIХ фак,-ор()в между ОТJ\еЛЫII.:t~11I
J!сследоnаlllJЯМII МОжет быТ!, информативным 11 резюме 110 даНllЫМ КЛlllшческuii эф­
фСКПIВ1IОСТН.
6 .9 .2.2.
06ращ е uu е с вы6 ы ваltuями илu
от с ут с твующими aallIlыMuu
Существует неСКОЛЬКО факторов, которые могут ГI06ЛJ'ЯТЬ lIа частоту lIыбыпаllиii.
J( инм относятся: lIЛI!ТСЛI,IIОСТЬ l,с слсдо nаIlИЯ , Прliрnда заболсваllllЯ. аффСКТJ I В­
н ость
11
ТОКСIl'ШОСТЬ I'С СJlсдуемого лскарственного прснарата
ОТ1ЮСЯЩI,еся к Тt:РЗ'IIII1.
nocTpoeHIIC
I1rIl0pl!pOBa!lHC
11
другие факторы,
11('
11
.\10-
naЦllellToB, выБЫIIШНХ ИЗ нсслсдоваllllЯ
flЫIIОДОII I I СКJlЮЧlпелЬ!ю на IНlЦliCllТax, завсршrrВШllХ IlCслеДОН<1НIIL',
жет JlPIIBCCTIJ к lIеПРi1UIIJlЫ!ЫМ IIt.JВОДЗ.\1. Однако Болыlt1 обl.ем выБЫlJаlllEi\, даже
IIключенных в анаJНIЗ, .\lUжет ввееТII В заблуждеllllе, особенно t'СJШ 11 ОДllоii 113 ГРУПlI
сра.ВJ1еIl ШI было ~IIЮI'О ра '! IIIiХ IIbJбы II;1.H J! ii J1Л 11 J1 р!!ч I111Ы Ilыбы 1I<lIII'Я оБУСJlОllлены JIC-
146
!
чеНltСМ 1!лlt сго IICX{)J\<lMI1. Несмотря на ТО, что ВЛIIЯI\IIС paHI1I\X выБЫВ<lIшi111 в неко­
торых случаях лаже суть (ЩII,nки бl,нI<lСТ трудно устаtJOШIТI., возможное
rlx ВЛLlЯНIIС
н('оБХQДJtМО расо.lOТРСТЬ K<lK ~Н)ЖНО lIOJl1!се. Рекомендуется 113У'IIIТЬ IlаблюдаШIШСс.я
случаl! в различные времеllllые ТОЧКII ИЛI!, сел,! выбыnаltllЯ были J\OCTaTO'Jl/O часты­
М!!. СКQIЩСI1ТРJ1роваться на ,Ш<lЛfIЗ<lХ в точке , когда 60J1ЫUЩIСТIЗО 113ЦJI('IIT08 все еще
IlаХQдlIЮ!СЬ ПОЛ наблюлсннс.\1
ЛРСЛ<lрата. Для оцсн кн такой
зоватъ ~!ОлеJll!рова
11
когда ЛjЮЯВllЛСЯ rlОЛ!Н,Ii1 эффект ЛСК<J.рстuенного
IICl101I J!oi',
совоку л IIОСПI да н 11 Ы Х рекомендуется IIСПОЛ Ь­
IIIle.
!-IеоБХОJ1I1МО оцеН II Т!> результаты КЛIIJНIЧССКQГQ IIсслеДQВi,l I IИЯ не ТО/16КО для под­
груnпы П;ЩI!СJПQВ, З,ШСРШI1IJШJIХ ИССЛСДОlJilFII1Я, JЮ 11 ДЛЯ UCCl1 рандо.\ШЗJlрованноii
IJОIFУЛЯЦlIII паЦJlСНТОU 1IJ1J!, как ~Ш1JII.\IУ~\, для Toi! се части, в отношеНJlН KOTOpoi;
ОСУЩ~СТВЛЯЛI1СЬ хоть какщ:-то измереНIIЯ. пр!\ ана.1J1зе ВЛШШНЯ uыбываннii следует
учитывать 11 сраВIIИАаТI) IIССКОЛЬКО факторов IIССЛСII.УСМЫХ ГРУI1П: IIРIIЧI1НI,1 Jlыбыва­
IIJIЯ, вре." я до выбы ваН11Л, дол Я 13ыбы 13111 и х В Ilсследуем ых груп Гlax в разл I!Ч 11 ые IIРО­
меЖУТКIII1РС.\lеllll.
I-IсоБХОJllIМО 0I1!1саТ1> процедуры обращсНl!Я с отсутствующи:.rll дaHl1bI M I'I. напри­
~Iep, IКlIОЛ 1>З08:11111(' ож ",1асм ых IIЛ Ii I1 JЮIlЗIЮДНЫХ дан н ЫХ. IlеоБХОДlI мо п реДСТilВ"ТЬ
дстаЛЫ10соБЪЯСIIСIIIIС, как TaK1IC ОЦСНКII IIЛIIIIРОИЗВОДIIЫС БЫЛl1 ПОДУЧС I [Ы IllIa каких
ДUПУЩС I ШЯХ
01111
основаШ>l.
6.9_2.3.
ПромсжуmОЧIIЫЙ Qllалuз u .MOllUmOpU ll l. дallllыx
Лроцесс раСОIOТРСНIIЯ 11 ilFJaЛIl3i1 данных, ПОJJ)"IСIlНЫХ в рамках KJIIIHII'/CCKoro
IlсслсдоваНJIЯ (фор.\lалыю "1111 Jlсфо:р малыю) может ВВОЛl1Т1> CllcTC:'laTll'lt'cКll(' ошвб 1\11 I! (I!ЛI!) УUСЛJlчиuать ошнбку ! рода. Поэтому нсоБХОд!lМО IЮJ1НОСП,Ю OJIIlcaTI> все
промеЖУТО'IНЫ(' :1наЛIIЗЫ, фор~lалыl>Jеe I1J1 11 IlеформаЛЫIЫС, заПn;'lI/!lроваl l llые 1111 11
cllTyaTJ\BHwe, ОСУШССТВЛЯВШIIССН люБО11 CTOPOIIOii 11сслеДQlJаllИЯ. IlРСllстаВ l lТеЛЯМII
сп онсора IIЛ 11 ком JlССIIСI1 по ~1011 IПОР И нгу дан н 1>1 х, дажс ССЮI груп пы лечения не был I!
IIДtПlПlфнцнроваНI>I. Слсдует УЧJlТываТI> нсоБХОДlШОСТl, нвеДСНllЯ стаТI1СТI1ЧССКllХ
l!Оправок вслеДСТВllе таКIIХ анаЮIЗО!I. ] lеоБХОД l lМО UШtсаТI> любые ШIСТРУКЦlIII [ I ЛН
IIРОЦСДУРЫ. IIСIЮЛЬЗОIЫННЫС для провеДСНl l Я таКIIХ анаЛll30В. Протоколы заССД:1111111
люGои КОМIIССIIII по МОJJIIТОРIlЮ·У да!/l IЫХ 111111 от четы но раССМОТРСНIIЫ:'! на таКIIХ за­
ССД<lIlIlЯХ данным, особенно еСЛJl заседаВllЯ ПРIШСJIII к IIЗ~IСНСlllrям н протоколе 11)111
дuсрочному пр('краЩСIIIIIQ I1сслеДОlJаНIIЯ, МОI'утокаЗ:lТ 1> СЯ полеЗНЫМ l l 11 должны бып,
предстаВЛСIIЫ в IlрllложеlШll 6.17.10. Не06ХОII.11.\1O ОIlIlС<lТ1> МОIIl1ТОРII1lГ данных, осу­
ществдясмыi"i бсз вскрытия кодов, дажс сеЛLl С'lI lТастся, что такого рода МОНIIТОРI1НГ
111:' увеЛI!'! [[наст ОllJl1бк)' 1 рода.
6.9.2.4_
МIIОl.Q;ЦСШnРО8ЫС uсслсдоваflUЯ
Многоцентровос Ilссл еДОВilIIЩ: -
это II ССЛСДОllаНI!С, llРОIJОДI1.\\Ое 110 единому про­
токолу, ЩСЛЮ4ающсс неСКОЛl>КО lIССJlсдоваТf"Л1>СКllХ цснтроn ( 11<1IIP11.\lCI>, КЛИНLlК, по­
ЮIКЛII1НIК. БОЛЫIIIЦ), IIPl ! КОТОРО.\! собранные Д:ОIIIЫС 6удут анаЛIIЗllроваться как
eIlII!IOC целос ( в ОТЛII'lllе от 110следующего РСШСJlILЯ СОВМССТ И ТI, llallНl>Jc IIЛlI резуль­
таты отдеЛЫIЫХ ILССЛСЛОВ<IН l lii). НсобхоДимо прсдстаВIП1> результаты по каждому
цснтру; однако, по ВО3МОЖНОСТI1, lIa!lpllMCp, когда 11 центрах удовлеТВОРllТСЛ ЫlOе ко­
Л!I'!ССТIJО llа!{JlСИТ()В с IIСllЫО IIОllышеШIЯ ЦСIШQСТ JI T<FKOI·O аllаЛ! l эа, IlсоБХUДJВIQ уста ­
IЮВIIТЬ JI:.JлJt'ше качествснной ИЮ ! КС)Лll'IССТllСllноli DзаllМQС II ЯЗll между НССllсдуе.\lЫ­
~111 груп Гla~! Н, Прll rrаДJlеЖ,НЦlI.\I 11 раЗJl Ы~I центрам. Нс06ходи]\\0 Оll исаТ1> IL оБЪЯСI\ нть
,1юб ltlе резко ОТКЛОНЯЮЩIIССЯ IIЛll ПРОПIВОllOJl ОЖНЫС рсзультаты между ltCHTpaMI!,
Ilрllllllмая такую ВОЗМОЖI!ОСТI, как Р:)ЗЛIlЧIIЯ в ПР08СДСШlllllсслеДОВ:НIlIЯ, xapaKTepltСП Iках паШIСНТОВ 111111 КJlllНllчсеКlIХ базах. CpaBHCJlIIC ['])УI1П должно включать ана­
.1 I1ЗЫ, которые позволяют ВЫЯllНТЬ раЗЛII'!I I }] ~ l ежду ЦС I IТР:ШII II ОТIIОШСIIII11 ответа
на ЛСЧСfl l IС. ! 10 ВОЗ~IОЖIЮСТ!I. неоБХОДIШО п р сдстаВIIТЬ дсмографllЧССКIIС, IICXOJIllbH' 11
I1TOr01Jble (резульТilТ изменеflllН IICXOnHI.IX) данные. <1 такж(' mHJНhlC эфф{'КТI1В!!ОСТII,
по каждом у lIеllТру, даже ('СЛII комбllll JI рованны IUI ilнал IIЗ я вля~тся нерви '1 н Ы"1 ,
6.9.2.5.
М 1l0жесmое//l/ые сраОIlСI/IlЯ/ М 1I0жесmвСIIIIQсmь
По ~Iepe увеЛII'rСIllIЯ KOJIII'leCTH<I IIРОlJеДСIII!ЫХ тестов НiI :щаЧIВIOСП. (КОЛIIЧССП3il
сравнениii). УIIСЛll'lIIвастся '111[ЛО ЛQЖIЮПОЛОЖ llТСilЫIЫХ реЗУЛ1,татоu. ЕСЛII IIM e,~ac[,
более чем OJII1<1 ПСРUfltlная конечная точка (персм еНII<1Я ,кхода). 60лее че.\1 ОДI1Н (lНa­
JIIIЗ конкретной КОII("IНОЙ ТОЧКfI 11ЛII еСЛI1 б"JЛО множество IlсслеДУС.\IЫХ ГРУПП IIЛlI
подгрупп оБСJJсдоnаlll[ЫХ naUIICIITOH. в CTaT[ICT[!'ICCKO'" illlализс Ile06xonlI~10 ОТР"ЗIПI,
эту множсстнеНIIОСП. н Л!,бо НРСДСТi\ВI1ТI, стаТIIСТllческую поправку для IIрелотвра­
Щ('IIIIЯ УВСЛl1'JеН!tя ошиБК1I 1 рода. mlбо ПРШJеСПI оБЪЯСlIе 1ШЯ , 11O'](.'.\lY такая 1I0нрав­
ка н(' была ПРСЛУОIUТРСllа.
6.9.2.6.
ИСrlОДЬ308U111l€
noazpy,mbl nal4uellmoe,
у которых 110казаuа эффекmllо"осmь
1-lсобхоЛlШ О УJtеЛIIТl, осuбое IЩllмаН11С ВЛJIЯIШЮ 1JыБЫВШIJХ 113 анаЛllза Ilацш.·Н·
тон с IIмеЮЩllМJIСЯ Д<1.ШIWМII ВСЛ('ДСТIIJ1С Н!lЗКОl1 rrРI!ВСРЖСННОСТ1!, проrlуска IН! ЗIIТОВ,
нссоответспщя тр('БОВ<1I111Л~1 l!СследоиаllllЯ IIЛII по лю6ым друпш ПРII'I]1на~l. Как
указано 1Jыше, для всех нс следоваНllii . ЦСЛI.ю которых является устаllОIIЛСIII!(' эффск­
TIJBHOCTJ!, неоБХОДII~10 !ljЮВССПI анаЛI'3. t1СlIOЛЬ3УЯ зсе IВlеющнсся данные, даже ССЛI'
TaKoii анаЛIIЗ не предусмотрен заявителе~1 в качеСТlJе lIеРВIIЧI/О['О. В целом, peKO~lel!­
дуется lюдтвеРДI1ТЬ надежность ОСНОВНЫХ выводов 11сслеДО8i1НIIЯ 11<1 Прl,мсре аЛI.тер­
на1'lIВНОЙ анализируемо!'i ПОГIУЛЯШ!11 па I IИСIIТОВ. Jlюбые зна'I I IТСЛЫlые расхождения,
ВОЗШIкаЮЩIIС
вслеДСТВJlе 11З.\fеIIСIШЯ
ПОI1УЛЯЦI\11
паЦI1СI/ТОВ для
аНilЛJlза.
ЛОлжны
CTaTI. преJlмеТО~1 подробllОl'О оБСУЖДСIIIIЯ.
6.9.2.7.
ИсследовОllUЯ ЭК8uвале mпuо сmu с акmllоиы.М коmпрол е.м
Если IIсследоваl/lIС с акl'llIшы.\I контролем направлено на подтнеРЖДСJll1е :!КIШ­
валентност!! (ТО есть ОТСУТСТВl1е заранее
OI'oHopeHIIOrl ВСЛl1'1IIНbl раЗЛI,tIНЙ) ~Iежду
11 акТlШНЫМ контроле~I/ЛСК<lрствеIIНЫМ
11 репаратом СРalщеНIJЯ. в ilнал 11зе нсоБХОДII.\lО отраЗll1'[, довеРllтел [,111.1 ii интервал lt.lIЯ
это!'о сравнеlШЯ между /tвумя JJска !JCтвеННЬШII прспарата~1I1 по важнеiillll1~1 KOIIC'Iным точкам 11 ОТIIОШ('Шlе ЭТОГО J!llТервала к заранее оговоренной ст('пени MCllbllleil
эффеКТИВIЮСТI1 (БСЗОll<1СltOСТII), которая СЧ!IТilется неЛРIIt'''lл емоii (ocIIOnl[ble уСЛОВ!IЯ
11СЛО ЛЬЗ0ваlll1Я аКТIIВНОГО контроля 11 I1сследоваl1l1ЯХ ЭКВlшалеНТ110СТII предстаllле­
I!сследуемьш ЛСКilрс"иеНIIЫМ
ны в разделе
прспаратом
6.2.9.2).
6,9,2.8.
Изуче1/uе
noazpynn
I:C1l11 позволяет размер I1сслеll.ОВ<lIIIIЯ, lIe06xolI.lI,\I0 IIЗУ'IIПI, ПОДl'ру[1I1Ы, сформн­
рованные по важным демографнчесКl!М III!СХОДНЫ~I характерltСТl1кам, на предм('т не'
ОЖI!/tаl!НО ВЫСОК1IХ
IIJflI
III1ЗК~IХ ответов
11
нрсдстаlНПЬ соответствующие результаты,
иа 11 рll мер, сра Вllеll НС ИЛI [я IIIIЯ возраста, пола ил н расы. CT('IIC'III тяжеСТII заболсва I1IIЯ
IIЛII IlPOrIIOCTII'ICCКlIX факторов, ана.'!неза предыдущего лсчения лскаРСТВСННЫМII
препарата~111 того же класса
11
т.д. Есл ! ! lJыдвнгалаCl. Гl1fютеза о наЛIIЧl111 раЗЛIIЧllii
между IIСКОТОРЫ.\! 11 пою'ру!! 11ам Н. I'Н [1O"('за \1 ее 11 ровсркз ДОЛЖI\ Ы быТ!. частью ста ТII ­
СПIЧС СКОГО анаЛllза.
6.9.3,
Сводные таБЛIIЦЫ данных 1II IдIнIндуалыlхx ответов
В .10110Л IH.'H 11е к табли цa~1 11 I'рафl! кам даllН ы х 110 ['PY"II" М В таБЛllцах IIсоБХОДlIМО
прсдстаШIП. СIIСДСII IIЯ оп !'I!дlI13Iщуалыlхx OTIICT<lX 11 11РОЧУI(III~lеющую Зllачн~IОСТ[,
ДJlЯ !IССJlеДОВ<lII!IЯ 11НфОР~lаl[11Ю. Некоторые УПОЛIЮ~10'IСllllые органы ~lorYT требо­
вать IlallHbIC по все", паЦlН~lfта.'1 в BII/lC Щ)ХIIRIIЫХ таБЛIЩ по К:IЖД(ШУ ШЩllенту. Тр('-
148
бования к содержанию ОТ'1ета могут варьировать от исследования к исследованию
и от одного класса лекарственных препаратов к другому, поэтому заявитель обязан
определить, по возможности, после консультации с регуляторным ведомством, что
IIменно ВКЛЮ'1IIТЬ в приложеIlI1е отчета об исследовании. В ОТ'1ете об исследовании
необходимо отразить, какие данные включены в качестве прил()жения, что представ­
лено в более подробных архивных таблицах по отдельному пациенту, требуемых ре­
ГУЛЯТОРIIЫМ ведомством, и что доступно по запросу.
Б контролируемых исследованиях, в которых важнейшие измерения и оценки эф­
фекТIШНОСТИ (наПРИ~lер, посевы крови и мочи, функциональные исследования лег­
ких, '1астота приступов стенокардии или общие оценки) периодически повторяются,
перечни данных для
кажЛ,ого пациента,
прилагаемых к
отчету, должны
включать:
идентификатор пациента, все измереIlные и наблюдавшиеся ЗIlачения важнейших
1I0казателей, включая исходные, с указанием времени проведения (например, день
терапии и время суток, если это имеет значение) измерений, лекарственный препа­
рат/дозу (при необходимости в мг/кг), любые определения приверженности и любую
сопутствующую терапию на момент определения (оценки) или близкий к нему про­
межуток времени. Если помимо повторных оценок в исследовании проводились срав­
нения ответивших и не ответивших на лечение пациентов (бактериологическое из­
ле'1ение или неудача), их необходимо описать. В дополнение к описанию важнейших
измерений в таблицах необходимо указать сведения о том, был ли пациент включен в
анализ эффективности (и в который из них, если их было несколько); представить ин­
формацию о привержеННОСТIl пациеIlта к лечению, если таковая собиралась; и ссылку
на соответствующие индивидуальные регистрационные карты, если таковые вклю­
чены в отчет. Также полезна важная исходная информация, как то пол, возраст, масса
тела, исследуемое заболевание (если в исследование включены пациенты с различны­
ми заболеваниями), его стадия и тяжесть. При оценке эффективности исходные зна­
'1ення важнейших измерений обычно указываются в качестве нулевых.
Описанные табличные данные необходимо представить в приложении 6.18.6 от­
чета об исследовании, вместо того, чтобы включать туда более объемные таблицы
по индивидуальным регистрационным картам, требуемым некоторыми регулятор­
ными ведомствами, так как они представляют собой базовые данные по эффектив­
ности, на основании которых строятся обобщенные таблицами. Однако такого рода
громоздкие таблицы могут быть неудобны при проведении экспертизы, и ожидается,
'1ТО имеющие практический IIIперес данные будут представлены. Например, если
сообщается о проведении множества измерений, таблицы отдельных пациентов с
важнейшими I1змерениями будут полезны для контроля индивидуальных результа­
тов исследования, в которых ответ каждого пациента обобщен в одной строке или
небольшом количестве строк.
6.9.4.
Взаимосвязь между дозой лекарственного "репарата,
его концентрацией и ответом
Если доза у каждого пациента может варьировать, необходимо описать фактиче­
ски полученные пациентом дозы и отразить в табличных данных все величины доз,
назна'1енные в рамках исследования. IIесмотря на то, что в исследованиях, не на­
правленных на изучение взаимосвязи доза-эффект, возможность выявить взаимос­
вязь между дозой и эффектом ограничена, необходнмо проанализировать доступные
данные на предмет нали'1ИЯ такой взаимосвязи. При изучении влияния доза-эф­
фект рекомендуется вычислить ее величину в мг/кг массы тела или мг/м 2 площади
поверхности тела.
Сведения о концентрации лекарственного средства, при их наличии, необходимо
отразить в табличных данных (прнложение
неТИ'1еских параметров
11,
6.18.5),
включая указание фармакоки­
по воз;\южности, во взаимосвязи с клиническим ответом.
119
Более llOдрuбные Щ)JtНЦlIIIЫ дизаiiна II анализа I1сследоваНJ1i1, напраllленнr.,IХ на
выявление ВJIIIЯНIIЯ дозы
Ila
эффект
11.'111
коннентраЦНII lIа эффект IIредставле l lЫ fI
Щ'ТОДII'lеСКlIХ рекомеllД<ЩНЯХ ПО rrроведеlll l Ю КJlИIlI1'lеских IIсследоnаннif с целью
IlOлбора дозы лекарственных rrpcrlapaToB.
6 .9. 5. Лска Р СТ IJ С llНы е
11
I:I з аимоде й с тви я
8 JIIIЯI I И С с оп утст в ую щи х з а бо л ев аНIIЙ
Необхuдн мо указап, на нал 11 ЧIIС любой П реДПОЛ<lгасмоi"r вза IШОСВЯЗИ между отве­
том 11 СОllутствующей тераПllеti IIЛII "РСДЫДУЩIIМИ I1Л/l теКУЩIВl1I соrIУТСТВУЮЩL1МII
заБОJ\('lIаНIIЯМII.
6.9.6.
Пр едеТ<lI:IЛС IIJl е д анны х п о каждому п а цlt С llТ У
Несмотря на то, что данные по каЖДО~IУ паЦllенту обычно отражаются 11 таБЛllцах,
11 некоторых случаях рекомендуется составлять ПРОфl1ЛI1 отдельных паЩlеllТОВ А
llPYГlIX форматах, например. в mlде граф ll КОI3. Это. IlаПРII~lер, ;\IОЖСТ опреДСЛllТЬ зна­
чеНIj{' конкретного параметра(ов) во вре~Н"J11I, дозу лскаРСТВСIШОГО нрепарата за тот
же пернод
11
врсмя наступления опрсделеl1ВЫХ явлений
(lIallplJ.\!ep,
нежслаТСЛЫJЫХ
явлений нли смены СОПУТСТl3ующсij тераПIIII). Есл и в ОСНОIНЮМ аналнзе IIСllOЛЬЗО­
ваны усредненныс групповые данные, то такого рода 411звлсчеНIIС I1ндlJвндуалыlхx
даНIIЫХ<) имеет небольшое значение; ОДнако еСЛllНIЩИ!lllдуаЛЫJые ответы являются
важной 'rастью анализа, таКllе даtJllые могут быть полезны.
6.9 .7. З а К ЛЮ 'l е IllIС
об з фф е К Т ИВНО СТl1
1-lеобходllМО как можно полнсе прсдстаВIIТI, важные вывuлы об эффСКТIIВНОСТlI,
nключая ОПlrсаllJJе
IIИРОUi\ННЫХ
11
nepB II'lHbIX 11 BTOPII ЧII ых
КОllечны х
TO'JCK.
альтсрнаТI'IВIIWХ CTa1"I I CTIPlecКllx подходов
с '[с пол ьзоnаНllСМ за пла­
11
реЗУЛl>Татuв ПОIlСКОВОГО
<lнаJIllза.
6.10.
ОЦ Е НКА Б Е ЗОП АС НО СТИ
Аналнз данных безопаСНОСТJ[ можно "poBeCTII на трех уровнях. Н а перво.\!. с ЦСЛЬЮ
определеНllЯ стеПСИ1 1 безопасности, которую можно ouell l lTb в рамках нсследоваНlrя.
неоБХОдl1МО I IЗУЧIIТЬ DеЛII'О!НУ воздеЙСТВIIЯ (доза, ДЛIПСЛЫIOСТЬ. КОЛIlЧС,ТВО пацнеll­
топ). На ВТОРО~lнеоБХОЛJlМО указать нежелател ьн 1,Ie явлеНlIЯ, IIЗ~lе"еIlIIЯ ла60раТОРII ых
показате.llеЙ н тому подобнuе. СГРУlI!lJIрован"ыс 110 каКО~lу-лJtбо III!ЯТI!О~!У IIPJl31/<rKY.
между срапннваеМЫМII группа.\II1 11 проаllаЛli3НРОВ:J.Н!lЬЩ прlt Heo(ixoJIIIMOCTfI. с уче­
том факторов, которые могут помлнять на частоту Ilежелатслыr.,Iхx реаКUllii/ЯВЛСIIJlii.
как то врсмеНl1<iя ЗilВIIСI1МОСТЬ, взаll~ЮСВЯЗЬ с деМО!'рatlmчеСКII~ !l 1 хараКТСРИСТllкаМII.
дозоii JtЛ!! КО"ЦСllтрашrеii лскаРСТВСIНlОГО средства 11 так далее. HaKoHeu, !lСОUХОДIШО
указать серьеЗllые нежелатсЛ!,ные явления
11
другие ЗII<l'Н1Мые нежеllаТСЛl,ные явле­
НI1Я, обычно с тщательньш обследоваl\lIС~1 паUllентов. которые досрочно прекраТJlJlI1
учаСТllе в Ilсследоваllllll МСJJеДСТВIJС IlежелатеЛЫI ых яuлеlll[li. IlезаШIСII.\Ю от TOI'O, был [.[
ЛI! QЮ! обусловлены ПРllеМО~1 лекаРСТllеllJlОГО преllарата 1I.11l1l1е,.. 111111 СКOIiчаЛIIСЬ.
В руководстве
JlСНlIЯ
11
ICH
.УпраВ1IеJIIlе даlllJЫМII КJJllllllческоi'l безопаСНОСТlI. опрсде­
стандарты сопрОПОДJ1ТеЛl>IЮГО отчета. содеРЖI1ТСЯ следующее овреде.llСlше
сеРЬСЗllr.,IХ Ilежелателы\!хx ЯВЛСllllii: -есеры~зное IlежслатеЛI,IIОС явлеНl l е.
(Ollbl") 1IJ111
реак IlI!Я - это Л ю60с нсбла гопри ятнос .\lСДII Цl111ское соБЫТllе. которое IIсзаВIlСl1 ~IO от
дозы прJ1130ДI1Т к OlepTll. является угрожаЮЩIIМ ЖIl3НII, требует ГUСlIlIтаЛllзаШll1 111111
ее продлеНIIЯ, /1Р1ШОДJll' к CTO(IKOi! Н1II1 зна'll1телыliii неТРУДОСlюсо6НОС1"l1/l1IшаЛlI;t·
НОСТII
11.'111
I!рождеllНЫ~1 аIlО~lаЛНЯМ/1l0РОК<lМ раЗВНПIЯ.
В целях lIастояще(\ I'JJаJJЫ под 4npo'lI!~1JI ::шаЧIl~IЫ~1 1 1 IIсжелаТСЛI>IJЫМl1 Я8JJеШIЯ'
-'1[[. подразумеваются выраженныс I'СЩI ТОJ\ОГIIЧССКllе
1.50
11 ДРУГIlС лабоrаТОРllые lIару-
шения и любые нежелательные явления, которые ПРIIВОДЯТ к вмешательству, вклю­
чая отмену лекарственной терапии, снижение дозы или назначение дополнительной
Тfрашш.
В послеllУЮЩИХ разделах необходимо проапализировать и представить следую­
щие сведения:
обобщенные данные с использованием таблиц и графиков, представляемых в основной части отчета;
перечни данных по отдельным пациентам;
комментарии к явлениям, представляющим особый интерес.
Во всех таблицах и анализах необходимо представить сведения о явлениях, обу­
словленных исследуемым лекарственным препаратом или контролем.
6.10.1.
Степень воздействия
Необходимо охарактеризовать степень воздействия исследуемого лекарственного
препарата, а также активного контроля и плацебо, с указанием количества пациен­
тов, подвергшихся воздействию, длительности воздействия и воздействующей дозы.
Длительность. Длительность воздействия (экспозиции) какой-либо дозы может
быть выражена 1\Iедианой или средним, однако также рекомендуется указать количе­
ство пациентов, подвергшихся воздействию за определенный промежуток времени,
например, один день и менее, от двух дней до одной недели, от одной недели до одного
месяца, от одного до шести месяцев и так далее. Количество пациентов, подвергших­
ся воздействию исследуемого лекарственного препарата, необходимо распределить
по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параме­
трам, как то заболевание (если в исследование включены пациенты с различными
заболеваниями), его тяжесть, сопутствующая патология.
Доза. Необходимо представить среднее или медиану использованной в исследо­
вании дозы и количество пациентов, которым она была назначена; дозу, воздействию
которой пациенты подвергались наиболее длительно или среднюю суточную дозу.
Зачастую рекомендуется представить комбинированную информацию доза-дли­
тельность, как то: количество пациентов, наиболее часто подвергавшихся воздей­
ствию используемой дозой в течение заданного периода времени, максимальной дозе,
максимально рекомендуемой дозе и так далее. В некоторых случаях важна кумуля­
тивная доза. Величину дозы в зависимости от обстоятельств можно выразить в виде
фактической суточной дозы, в мг/кг или В мг/м 2 . Всех пациентов, подвергшихся воз­
действию различными дозами, необходимо сгруппировать по возрасту, полу, расовой
принадлежности и другим имеющим значение пара метрам.
Концентрация лекарственного препарата. При наличии данных о концентрации
лекарственного препарата (например, концентрация во время определенного явле­
НlIЯ, максимальная плазменная концентрация, площадь под кривой «концентра­
ция-время») последняя может оказаться полезной для выявления связи между не­
желательным явлеНllем или изменением лабораторных показателей и применением
исследуемого лекарствеНIIОГО преIIарата у отдельных пациентов (приложение 6.18.5).
Предполагается, что все пациенты, вошедшие в исследование и получившие хотя
бы одну дозу исследуемого препарата, будут включены в анализ безопасности, если
это условие не выполняется, необходимо представить соответствующие объяснения.
6.10.2.
6.10.2.1.
Нежелательные явления
Краткое резюме по нежелательным явлениям
Необходимо представить краткое резюме по всем нежелательным явлениям
(НЯ), зарегистрированным в ходе исследования (с представлением в других разде­
лах детализированных таблиц и анализов). В таких таблицах и анализах необходимо
151
отраз!!Ть н ВЛ('Н ИЯ. обусловле!11I ые как [!сследусм Ь! М лскаРСТllt'![[[ Ы.\! n рс[[а paT().\I, та к
Н коtl Т ]ЮЛС~I .
6.10.2.2.
Предст(l8л е l/u е да//l/ЫХ о llежелателыlыx явлеllUЯХ
В сводных таблицах (раздсл
6.15,4)
нсобход и мо отраЗIIТI, АСС IIсжсдатедьны('
ЯВJlСНIIЯ, IЮЗIIIIКIUII(' послс начала !!jJllмеНСНJlЯ нсследуемых лскарственных ПРСl1а­
P<lTOB (включая ЯUЛСIIIОI, скорес BCf'ro, оБУСЛОНJlСНlIЫС саМIШ заБОJ!СВiНIIIСМ I!1I11 со­
путстnуюU!сii паТОЛОГllсii, ССЛII ТОЛL>КО С реГУЛЯТОРIIl>IМ BeДO~ICTBO." заранее не было
ДОСПIГНУТО соглаШСI[lfЯ об
OTHeceHlllI OJ'OBOpCJIHl>IX
ЯВЛСll11ii к оБУСЛОDЛСНI[btМ забо­
лt.'llаНlfЯ~I), Т<lБЛIlЦbt ДОЛЖНЫ включать свсдеlJИЯ об IIЗ~lеJ]t'JШII Dнталы!ых Iшраме­
трав 11 любыс I ! З.\IСI!("JJIIЯ лабораТОРllЫХ показаТСЛСIЧI, которы(' ра('смаТРНВ<lЮТСЯ как
ccpьe:;lНЫC Ilсжслатсльные ЯlJлеНI1Я IIЛJI
npo'IJ1C ЗllаЧII~IЫС
нсжслаТСЛЫIЫС явлеНllЯ,
В БОЛЬШИНСТllе случаев в таКJlХ таБЛ]lцах РСКО~lсндуется отраЗI!ТI, 4;пр"знаКII [1
СIШПТОМЫ, IЮЗШIКШl1е
D ходс
леЧСНIIЯэ> ( п ев]])
-
это такне ПРl1знак !! I! CIIMIITO~lbI,
которые нс БЫJIII зареl'llСТ Рl1рованы до на'JаЛ<l исследования IIЛИ которые усугуби­
Л I !СЬ в теЧСНJ1С исслсдоuання, еСJlН ОJ-!1I1ВIСЛI1 МССТО до его начала,
В таБЛIIНС J-!ео6хоn ! I.\!О переЧl1СЛl11Ъ вес нежслательныс ЯВЛСJIНЯ, КОЛ!I'I ССТDО nal(l l '
ентов в каЖДОI~1 группеле'I СНIIЯ,ВКОТОРОI[ ВОЗIlI!КЛ ! ! IIеЖС1IаТСЛЫ1ЫС явлеНJIЯ, 11 частоту
IIХ ВОЗНIIКIIОDeJШЯ, Если лсчеНllе НОС]!Т ЦI1КЛl1чеСКI1!:'1 характср, наПРlшер, противоо­
пухолсвая ХI!.'lиотс раl Н1 Я, то так и е РСЗУЛL>таты рекомендуется прсдстаВllТЬ для К<lЖ­
дого Шlкла отдел ы ю. Нежелате1lЫlые ЯIIЛСIII ! Я нсоБХnДllМО СГРУПП l lроват[, по снсте­
М,а'\! opl'aHOJ), Зате~l, еСJlIlJlспользуется CI'ICTC~la градаЦШI стелен!! ТЯЖССПI (l!anpJ1~ICP,
лсгк<lя, срсднеf'r степеll!!. тяжелая). то каждuе Яllлсние ДОlIускается охарактеРIIЗОDаТl,С
этой точки зреl!IIЯ, В таБЛI I Ц<lХ также допускается распре/1е1l I IТЬ I!сжсJI(iтелL>ныc ЯDле­
ния по степен 11 11])11 Ч I! Нlю-слсдственной СВЯЗ!!, Н<lПрН ~lep, J)ОЗМОЖНО обусловлены '! 1!{'
обусловлены шш 11СЛQльзовать ДРУГУЮ IIIкалу. как то нс связаНl>IIIЛII возможно, веро·
ЯПIО, оп редеЛС!lJ1O связа I! ы, Jlаже пр)! 11СI101l ьзован 1111 ОЦСII КlI ПРI!Ч IllIho-следствен но!''\
связ!! в табл!!цы )н.'оБХQЛIIМО ВКЛЮ'Н1ТЬ все нсжеЛ<lтсльные ЯВЛСIН!Я. IНlC З<lI.llIСII,\lОСТI1
от степени взаllМОСВЯЗI1 с П])ИlIJl м аемьаl лскарст в еННl>IМ препараТО.\I, включая Яllле­
IIIIЯ. которые сч IIта Юl'СЯ 11 РОJ.lВЛСН lIe~1 11 нтеркурреНТIIЫ х зэnолснаН]J Й. [[ОСЛСДУЮЩllе
анал!!зы 11сслсдоваНIIЯ I1ЛI! C110/111011 базы nallllblx 6СЗОl13СIЮСТ JI могут ПОМОЧl> ВЫЯВI1Т I,
JlежелатеЛI,НЫС ЯВnСIIИЯ, которые обусловлеllЫ J I ЛII Ile оБУСЛОDЛСllЫ !Iсслсдуемым ле'
КЭРСТDСН I IЫМ ПрСllаратом. Поэтому для <lllаЛl1за
YCTaIlOBIITl>
[1ouellKl 1 даllllЫХ таких таБЛl l Ц
uаЖIЮ
каждого паЦl1еНТ<I. у которого nUЗJIIIКJIO рассматриваемое Ilежелателыюе
ЯВЛСJIJIС. Н JJже [! реДСl'анлсн прн ме р TaKoii таблицы.
Та6ЛUI{fl1
Cpcllllcii
Jlсгквс НЯ
СвязаllЫ·
Орган
СТСIIСIШ Н Я
НС·
С1IнзаНbI
не
Итого
Тяжелыс J[Я
СnЯЗ,НtЫ
"С
Связаны
Всего
НС
C-t- J[ C
CII-
стемы Л
Явление
ЯВЛСJlIIС
.
• IIC -
1
6 (12 ,,{,)
NI\"
2 (<1%)
1'0:21
N22
3 (6%)
3 (6%)
NЗI
1 (2 %)
NЗ2
'41
N3З
152
1 (2 %)
N61
120<1%) <1 (8 ':")
2
~IIC СII~Зillll~~:
rrall;111111I
.ClIII:I,IIIIJ~ ~,шкст fiJJTb
lJCPOIIТllU,
••
N51
N52
N53
IIДСI I Тllф!1 К" IIIЮIIIIIJ
(;
IЮЩ:Р
1[;'III!l'lIlil,
j),ICIIII'j)CH:"
как ТО ()f1j)СIIСЛСНО. lJо~.\ЮЖIIO,
В дополнение к таким полным таблицам, в основной части отчета необходимо
представить дополнительную сводную таблицу, в которой сраВНIIвались бы иссле­
дуемая 11 контрольная группы, без указания идентификационных номеров паци­
ентоп, ограннчивающуюся частыми нежелательными явлениями (например, теми,
которые возникали не менее чем у
J
1 % пацнентов
группы).
Чтобы установить истинную частоту нежелательных явлений, при их описании
необходимо не только отразить оригинальное определение, данное исследователем,
но и попытаться сгруппировать взаимосвязанные явления (т. е. явления, которые,
возможно, представляют собой один и тот же феномен). Одним из способов является
использование стандартного словаря нежслатеЛЫIЫХ реакций/явлений.
6.10.2.3.
Анализ нежелаmеЛЬНblХ явлений
Базовые сведения о частоте нежелательных явлений, описанные
(и представленные в раздсле
6.15.4)
JJ разделе 6.10.3.2
отчета, необходимо использовать для сравнения
исследуемой группы и группы контроля. Для такого анализа рекомендуется объе­
динить все явления, незавнсимо от тяжести и причинно-следственной обусловлен­
ности, с целью более простого параллельного сопоставления сравниваемых групп.
К тому же, несмотря на то, что обычно такое осуществляют при целостном анали­
зе безопасности, если позволяют размер исследования и его дизайн, рекомендуется
изучить более частые нежелательные явления, которые подозреваются как обуслов­
ленные лечением, на предмет их возникновения в зависимости дозы (в том числе в
МljKf или МГ/1\1 2 ); режима дозирования; длительности лечения; общей дозы; демо­
графичесюiх характеристик, как то: возраст, пол, раса; прочих исходных признаков
(например, функция почек); исходов эффективности и концентрации лекарственно­
го препарата. Также рекомендуется изучить время возникновсния нежелательных
явлений и их длительность. ОСНОJJываясь на результатах исследовапий или фарма­
кологическихсвойствах исследуемого лекарственного препара та, дополнительно до­
пускается проводить ряд других анализов.
Проведение тщательной статистической оценки каждого нежелательного явле­
ния не требуется. При первичном представлении и изучении данных можно выявить,
что значительная часть явлений не обусловлена демографическими и прочим и ис­
ходными параметрами. Если исследование маленькое, а количество явлений отно­
сительное небольшое, бывает достаточным ограничиться анализом сравнения групп
лечения и контроля.
llри определенных обстоятельствах по сравнению с представлением общей часто­
ты нежелательных явлений более информативными могут оказаться таблицы смерт­
ности или другие подобного рода анализы. При цикличности лечения, например, при
противоопухолевой химиотерапии, рекомендуется провести анализ результатов в
рамках каждого отдельного цикла.
6.10.2.4.
Перечень нежелаmеЛЬНblХ явлений
по каждому nациенmу
В приложении
каждому
6.18.7
пациенту,
необходимо перечислить все нежелательные явления по
включая
одно
и то
же явление,
возникшее
несколько
раз,
с
указанием как предпочтительного, так и данного исследователем оригинально­
го термина. Перечень составляется по исследователю и группе лечения и должен
включать:
идентификатор пациента;
возраст, расу, пол, массу тела (рост, если имеет значение);
расположение ИРК в отчете, если представлена;
нежелателыюе явление (предпочтительный термин, оригинальный термин);
длительность нежелательного явления;
153
тяжесть (наПРll.\fер, легкая. среднеfl степенн, тяжелая) ;
сеРL>\~ЗIIOС ть (с С'])ьезн ое/иесе р I,езное) ;
предпринятые меры (без вмеluатеЛl,ства, снижение дозы. прекраЩ('IJIIС ле'I('НIIЯ,
назначение ДОПОЛlIlIтельноiJ тс ра n 1111
исходы (наПРШlер, в формате
11
Т. д.);
C IOMS);
оцснку IIРIIЧllНно - следствеНllOii связ]! (HanpI I MCp, связана/не связана), В таБЛllце
и л и ДPYГlB! обраЗО~1 неоБХОДII.\IО ollll caTb аЛI'ОРIlТМ се п ро ведеlll1Я.
JJ<lTY ВОЗННКНОВСIIIIЯ JIЛII дату IНfЗJlта , при котором было ВЫЯВЛСНО неже.llатеЛЫlOе
явлсние;
врсмя ВОЗНlIКНОВСIШЯ нежелателыlOГО явления по отношеИI1Ю к
nOC.'lcnJ!cii
при ­
IJятоii дозе исследусмого лекаРСТВСIIНОГО препарата (если ПРl1меиимо) :
тераllИЮ на ~1O.\leIlT IJОЗIII1КIЮВСНlJЯ li.'lинедавно IIроuсдеНIIУЮ терапию:
ВСЛIIЧIIНУ дозы исследуемого лекарственного прспарата в аБСОЛ](J1"I1O~1 выраже-
I1I1И. В МГ/КГ 111111 мг/м 2 в момснт D03НIIкновеШIЯ явлсния;
КОltцентраЦII ю
JlCKapCTBCIIHoro
препарата (ССJlIl
1l3BCC1'lla);
.\111 pellapaTO,\I :
длительность лсченltя II сследуем Ы,\/ лскаРСТИСJtJt ы
сопутствующую тсраШIЮ во ире:'IЯ IIселедоваШIЯ.
В начаJlе пс р сч ня IIЛ И ПРСЛ:ПQЧТIПСJI ьно на каждой CTpaHI ) Ilе необходи~1O раСIJI Jlф­
рова1"l.> все аббревиатуры 11 условные сокращения.
6.10 .3.
Летальные и сходы, прочие се рI.е з ные н ежелатеЛ ЫIЫС явления
н д р угие значимые и ежслаТСJf l>ны е явлеllИЯ
I !еоБХОд]IМО удеЛl!ТЬ особое ВJJllмаШlелеталыrым Itсходам. другим сеРl>еэным lIе­
желатеЛЫ!Ы.\1 явления.\! и ПроЧнм 3I!аЧII~IЫ.\l нежеЩlтеJlЫIЫ~1 ЯВЛСII I IЯМ.
6.10-3_1.
ПеречеllЬ лсmалыlхx исходов, прочих ССрЬСЗIlЫХ
lIсжелоmслыlхx JI(JлеJ/UU и других з "очи,мых
Ilежелатель"ых явлеuиu
В ОТllOшеНllН IIllжеуказаllllЫХ ЯВЛСНlli i IlеоБХОДlIМО прсдстаВJIТЬ переЧIIII, содс р­
жащие 11I1фОР:'lаЦ]1Ю, описанную в разделе
6_103.2.
В раЭ/lеле
6.15.5
6.10.3.4.
леmалыlеe исходы
по каЖДО.\IУ паЦllенту lJеоБХОДlf;\IО IJе р еЧJ\СJlИТЬ все летал ьнь] с
ИСХОДЫ, зареГIIСТР llрованные в ходс IIсследоватlЯ, включая ГJCрrюд наБЛЮДСНIIЯ по
'завершеНIШ терапи
'laTO)'O
11, а также ЛСТ<IЛ ы!сc
НСХОДЫ, возн!! КШIJС ВСЛ(';IСТВI
re
процесса. на­
во время исследования.
6_10-3-3_
В разделс
6.]5.5
Прочи е серьезиые lIеж елаm елыlеe ЯБJlе1fIlЯ
IfсоБХОДlrмо предстаJНI"J"Ь все серьезные нежелателыrыс ЯВЛСНJlЯ
(ПО:'НВIO лстальных исходов, но IJключая серьезные нежелатеЛЫJые явления, сnя­
;за 11 JJ ыс во вреМСll11
11.11 11 11 редшсствующJtс смерпr).
В псречсн 1, необходJt~f(] IJКЛ Ю'lIlТЬ
лабораторны с наРУШСНIIЯ. паТОЛОГl1чеСКII И:Jмеllеиные ЖIIзнеН110 ваЖIIЫ(' Iюказатс­
.1111 rr
патологичеСКllе данные осмотра, расцененные как серьезные
IlежслаТСЛЫlые
явлеJlНЯ.
6_10-3.4_
В разделе
ДрУlие ЗIIQЧ!Оfые 1IсжелаmеЛЫlые яаЛСllUЯ
6.15.5 неоБХОДII~IО IlрсдстаfJI1ТЬ выражснныс
гсматолопrчссюrе 11 прочие
.11абораТОРIIЫ(' иаРУШСlIllЯ (по~щ.,ю ЯВЛСIIнi!. подпадающих под опрсдслt'Нllе серьез­
ных) It Л])УП lе события, которые привели к вмешаТСЛL,С Т ВУ, включая отмену терапии
~lсследуемым лекарС'-ВСIII! ы.\! препараТО~I, СНllжеН~IЮ дозы или зиаЧIIтелыюii ДOlЮJl­
ШПСЛl,ноii СОJlутст вующеii
Te])<l.IIII11,
ных нежелательных ЯIJЛСl ш ii.
154
которые 11е подпадают лод ОllредеJlеfше серьез ­
6.10.4.
ОПllсаlше летальных ИСХО Д Ов , прочих серьезных IIсж ел атслыlх x
ЯDЛС lшii
11
ДРУ ГИХ Зllачимых неже ла тсльных ЯВЛСНltii
]lеоБХQД I IМО npeJICT<llIflTb К]ЫТКО(' OllllC<lllJle каждого л('таЛЫIОГО IlcXOJIa, К;\Ж1l0-
1'0
ПРОЧ('го серьезного нежелателыlI'оo явлеНIIЯ, а также ДРУГИХ ЗllаЧllМЫХ lIежела­
ТСЛЫIЫХ явлений. которые
pacuellClIbl как IfМСЮЩllе особыij шперсс вследствие IIХ
1<11111111 чсскоl1 Зlta'll 1мости. В ЗilВIIСIШОСТlI от кол 11 честна та КlIC Ollllcall 11 я неоБХОДII мо
IIРСДСТ:НЩТЬ лнбо в основной части отчета, Лllбо н разделс
однозначно IIС связаны с нсследусмым лекарствеllНЫ~1
6.[5.6.
ЯНЛ СIIIIЯ, которыс
IIрепараТО.\I, допускается не
Оlшсывать 111111 ОПllсать ОЧt'НЬ кратко. В tte1l0~1, описанис должно содержат" следу­
ющую JlllформаЦIIЮ: лрнроду 11 выражснность явления: TC'leHlle З<lболеваНIlЛ, пр"­
ведшее к явлен ню с У казаllllем
Bpe.\!CIII! Bl3enCll11 я
!IССЛСДУС~IО1'О лека рствеl[IIОГО IIре­
lIарата: знаЧIIМ[.:tс лабораторные rюказателн; отмснялся ЛII лекарственны й IIреl1арат
11 когда: КОtПР~IСРЫ: H<lXOlIKH на
nРИМСIII'I~IО) в
QTHOIIICIl IIII
BCKPblT!!II;
Шlсние Ilсследователя 11 спонсора (ссл и
ПРII'!ННlю-слеДСТВСIlIIОI! связн.
В ЛOlIOЛIIСlше к ЭТО~[у,lIеобходнмо представить следующую 11IfфОРМ;ЩIIЮ:
IIЛСIIТllфJlкатор паЦllеllта;
возраст
11
пол паЦllента;
общее КЛИIIII'l ескос СОСТОЯ lше lIattJJCIITa (ес л и ПРlIмеНIIМО):
заболеваll l!е , 110 НОIIОДУ которого паЦllент был I3КЛЮЧС/I 11 I1сслсдоваНllе (ССЛII для
всех пацнснтов 0110 совпадает, то его не указывают). с указаllJ1ем er'o ДЛlIтеЛЫ\оСТlI
(текущего эпизода):
ЗttаЧlfмые сопутствующиеjпс р енесснныс заболевания с указаНflС~ 1 npCMell1l I1Х
11 ДJJJlТСЛЫiOСПI:
ВОЗIllIКНОВСНIIЯ
ЗIJ<I'lI!мая сопутствующая/преДШССТIlУЮЩ;,\Я меДJlка~IСlIтозная тераЛlIЯ с указа­
IIIICM
реЖllМОВ ДОЗ l1роваНIIЯ;
назначенный
IIccJlelIyeMblli
лекарственныii ПрСП<Ij)3Т, его доза (еСJШ Оllа отлича­
лась от паЦllClIта к паЦJlСНТУ) Jt длительность п Р"МСIIСII II Я.
6.10.5.
АнаЛlt3 11 оБСУЖДСliие летальных II СХОДОII, IIpO'IIIX серьезных
"ежслательных яв ле ний 11 друг и х значим ы х
нежслатслыlхx Яllле Нl1 ii
!lco6xoJI I1~10 во пзаИМОСllЯЗII с безопасностью [lсслеДУС~IОГО лекарствеНI!Q I·О "ре­
парата оценить ЗII<l'III.\10СТЬ летаЛЫIЫХ
я IIЛСIIII Й
11
"сходов, ПрО'I"Х серьез ных
IIсжеЛ<lтелы!ых
ДРУГIIХ зна'! 11 м Ы х lI{'желатеJJ bIlbIX яuлен 11 li, "р" uедш IIХ к отмсне IIсследуе­
мого лскарствеllllОГО прспарата, СНI1ЖСНIIЮ его ДОЗЫIIЛI1 IlРИМСНСНIlIO вспомогатсль-
11011
терап[[и. НсоБХОДIJМО УДСЛIIТl. особое ВlIIIMaHJle, не япляется Л II какос-либо из
ЭТIIХ явлСJtиii рансе HcnpenBIIJJCII][bl~[ важным нсжслаТСJIЫIЫ~1 ЯllлеШIСМ I1сслсдуе­
.\ЮГО лекарственного препар"та. В отноwеШIII серьезн ы х ,,('желательных я 8J1СJl11 I! это
обстоятельство "гра ст особо важную рол],: рекомсндуется для ВЫЯВЛСIНIЯ nзаll~IОС­
ВЯЗI1 по врсмсни пр" м{'"нсн IIЯ IIССЛСДУСМОГО лекарствснного прспарата
'! оцеНКII
р"ска
во времсни IIСПОЛI.зоnаТl. таблицы смерТlIOСТИ "ЛИ подобllые аllализы.
6,11. ОЦЕНКА ЛАБОРАТОРНЫХ nОКАЗАТЕЛЕЙ
6.11.1.
Псре'IСНЬ IIНДllВllдуаЛЬНbJХ лабораторных да llllЫ Х по каждому
JI ОТКЛОIIСШI i1 лабораТОРII Ы х д аllНЬ\Х ОТ нормы (6.15.7)
Ila ЦllеllТ У (6.18_8)
ПО требоваНIIЮ регуляторных всдомств результаты вссх IIМСЮIЦIfХ ОТlIOШСIIIJС К
бсзопасности лаfiораторн ых IIССЛСДОllа "11 й долж Н ы быть доступ" ы в Вllде таБЛ]J ч 11 ых
переЧllеl! 11 СЛСДУf()ще~1 фОР .\I;'\ТС: каЖДЫI! рЯJl представляет собоi"t B[1311T nalIlICHTa, в
теЧСllIIС которого ОСУЩССТВЛЯЛIIСh лабораторныс исследования. в котором п<ЩI1СН­
ТЫ crPY""l1p08allbl по Llсслс/(Оватслю (ССЛИ он не ОДИН) JI ГРУllпе ЛС'IСIIIIЯ; каЖlll.>!l!
стол6ен включает 113ЖIIЫС J1.е~I ОI·раф! l чеСКIIС да![IIЫС, (lIеД{'I!I[Я о дозе лекаР(ТВСНlIOI'О
155
rtpCllapaТ<lIl рсзультаты лаБОР<lТОРl1blХ НССJlСДОII<l.lш1i. И з-за TOI'O, ЧТО не Ilce Jlсслед()·
В,НlIIЯ могут у.\IССТlIТI>СЯ В ОДlюii таБЛl1ЦС, 11)( н('оБХОдllМО JЮПIЧССКl I СГРУПIII11)Qвать
(t"СМ,IТОЛОГlIЧССКLlе I1ССЛСДО IШIlIIЯ, БНОХIIМII,.. II('Ч('IIII, элеКТрОЛIIТЫ, ,IIНIЛlIЗЫ МDЧI] 1I
так .'1<1Л('С). ] leo(ixoIIII.\LQ с ЩНIQI.ЦЬЮ ПОД'lеРКlIваIШЯ, заключеllllЯ 11 скобки 111111 JlltI>I~1
образом ВЫ;lСЛIIТЬ все ОТКЛОIIЯЮЩIIССЯ ОТ I/UP~lbl 31IаЧ('IIIIЯ. ЕСЛI1 TOI'O требует регуля­
тор. 11("P("I('III, IIсо6ХОДIIМО lI одать как часть РСПlстраШIOIIIЮI"U досье, 111160 011 должен
быть II01I"OT08(' В случае запроса.
Та6.1ИI(О 2
Перечень лаоораmОРIllЛ' дО/тых
."
Доза,
АСТ
Щф
V\'
\'5
У9
У2
\'6
У\О
'1'2
V3
У7
У"
ТЗ
У'
V8
VJ2
У\ 3
\'1б
V\9
1'21
У"
У"
\'20
ТЗ2
У"
У\8
\'21
Вре~IЯ
Возраст
l"I ол
Раса
М\
ТО
70
"
Е
ТI
N! 2
~ I acca
АJП
llаЩН:IIТ
ТlO
65
Ж
11
тела, кг
70
'00
50
для uccx рсгу.1ЯТОРНЫХ lJеДО~IСТlI в раздсл('
300
6.15.7.
"
Т.Д .
I1Сl10ЛЬЗУЯ l:IышсопнсаНllыii
фОР~I"'Т. необходимо врсдетаВlIТЬ переЧСIlЬ "сех лабораТОРlll>IХ OTIOIU"CIllIii: II{) ка­
ЖДО~IУ l1аЦIIСIIТУ. По J1:\бораторным ОТКJlоtlt'I1Ш/М. 11МСЮЩIIМ особую ЗII<l'IIIМ{)СТЬ
(.'1абораТОР"I>IС ОТКЛОIIСIIlIЯ. I1МСЮЩIIС nОП"lIlll1аЛЫ I УЮ КЛlIIIII'lсекую ЗllаЧI1.\lоеть).
рскомсндустся
прсдстаЯllТЬ ДОПО.'lНllТСДЫlые СIIСДСIIIIЯ, как то
II0P'-I:\:lbllble
ЗI1:\'I("­
IIJ1Я до 11 ноелс ОТКЛОIIСlIнii. :mа'IСI1I1Я, Rзаlt.\lОСRязаННI>lХ лабораторных 1I0казате­
.1еli. В "СКОТОРЫХ случаях жслатеЛl>IIО lIеКJlючltТЬ ОIlРСДСЛСI1I11>Н' лабораторныс
ОТКJlОIlСIIШ' IIЗ IlOслсдующего аналlt)а. H allpll,.ICp. I1ЗОЛI1РОII<1.III1ЫС. 11(' IЮВТОРЯЮЩJ!'
t'ся IIС{)О,1I,ШII(' ОТКJlОllеlШЯ IIСКОТОРЫХ .1;JБОР;JТОРIIЫХ парз.\1СТРОВ (н;щрнмср, кон­
ЦСlIтраlll1Я ,\Iоч('воl'1 кtlСЛОТЫ 11.'111 элеКТРОЛI1ТОU) 11.'111 случаi'IIIЫС 1111:IКlIC 311<1'1I'IIIIЯ
некоторых лабораторных Ilсслсдоваlll1i'l (lIаПРI1МСР. аКТllIlIЮСТII тр,шеа"'1II13З. щс­
ЛО'lноii фосФаТilЗI,j. содсржаН1IЯ азота .\IO'lCl:llOlbl крови 11 ",IK дil.lt'С) молою расце-
11111'1. К.1К, IJCP0J.lTIIO КЛllllll'lеСКl1l1еЗН<I'IIIМЫ(' I1I1СКЛЮ'IIIТI,. Однако Jlюбы(' РСШСIIШI
TaKO I'O рола IIсоБХОДlIМО '/стко оБОСНОIl3ТЬ. а о npCnCTaOJlClIlIOM (11.'111 ДОСТУПlЮ.\! ПО
запросу УПОЛIIОМОЧСНIIОГО ор гана) IЮЛНОМ II('pC'IIIC Зllа'IСltl1ii II с{)БХОДII~1O УК;JЗ,IТЬ
каждое ла60раТОРII(JС ОТКЛОIIСНIIС.
6.11.2.
Оце н ка К::1ЖДОГО ла60раТОР II О I' О lIока :МТСJ!Я
] ] соБХОДIНI3Я ОIlСlIка дабораТОРIIl>IХ 311<1'11:1111ii должна. OPI<lCTI1, ОТ1РСДСЛJ.lТI,СЯ
наU:lюдаСМЫМII РСЗУЛl>татаМI1, однако. в целом. IIсобхоJtlI.\lО 11])OI1('CTII I1 l1жеОПНС<ttI­
l,ыН 311;'\ЛIIЗ. Лля каждого лабораторного IIССЛСДОII<НIIIЯ IIс06ХОДII"'0 ПРОI:IССТlI. если
"P'IMCIlI1MO 11 l1031ЮЛЯСТ раз.\tСр исслсдоuаНI1Я, ep;ll1fl('lIItC ,-tСЖДУ I1ССЛСД)'С_\I0ii 11 кон­
ТРОЛЫlоii группа~111, В ДOJЮЛJlСJlI I С В ана.l l ЦС 11{'оБХОДII.\lО УК;J:ЩТЬ диаllазон lюрмаЛI,­
IIЫХ :lIIа'lСННН каждого Jlilбораторного показатсля.
6.11. 2 .1.
Дшш.,\/UКll ЛllБQраmорltых nока з йm ел е й во врем е ""
По каЖ,1{)\IУ П;1рамстру 11 каждыii Щ·рIlО,'1. lIJ)t'\lCIIII 11:\ 11РОТЯЖСIIIIII "ссго IIССЛСД{)­
IJallltJ.l (Halll)II.\lCp. 11<1 каждом IIIIЗlIте) lIеобхо.1JtМО npcneTalJllTb слсдующис .1аШIЫС:
156
I
зна'!('ВIIЯ j'pynrlOlJoii t:рслнсii 11;111 MCдllaHbl, раЗ.'!а;>; ЗН(I'IсtmЙ. КОЛII'lССТIJО П<Щllентов
с (ПК./IОНЯЮЩIIМI1СЯ ОТ нор.\lЫ ЗН;JЧСННЯ.\11I IIЛfI С ()ТКЛОНЯЮЩIIМI1СЯ
11<1.
О!lреДСJJСННУЮ
веЛII'IIII1У знаЧСllllЯМII (наПРllмер, лвукраТ!lО ПРСI1ЫUlilЮЩIlМJI веРХllЮЮ граНIIЦУ нор­
МЫ. в пять раз вы шс гра 11f t цы HUPMbl: l/('оБХОЮI ~IO оfiОСIIОВЗТl> та Koii выбор). ДОПУСК<t­
стен IIСIIОJ]I,зоваТI> графllКII.
6.11.2.2.
иu д uвuдуа лы l еe Il з.м е ll е ll U Я
!-IеоБХОД1I~1O предстаВIIТЬ аltаЛIIЗ l11!дllUllllуалыrых лабораторных ИЗМСIIСllllii [10
каЖ1l0ij НССЛСllус~юii группе. ДЛЯ ЭТОГО допускается IIСПОЛЬ:10ваТI, разные подходы.
tlКЛЮ'IЗЯ ннжсоредстаВЛСННI.JС.
1.•ТаБЛl!tLы СДВШ'ОIJI> u пределах 111Ш
ЩIIХСЯ IНlже,
таблнцы. отражаЮЩII{' КОЛlIЧССТВО паЦIIСIIТОn, находя­
nЫШ(' нормальных значеlll!!i 11/1алее через овределеllные
ПРО.\IСЖУТК11 nремени.
11. таБлIlIIы' отражаЮЩllе
КОЛII'l ество 11.1111 долю паЦllентоn с 11З~lеllеН]lем Л<lбора­
торного ]lOказателя lIа заранее ус.тащщлеllНУЮ веЛJ1ЧНIIУ через ОIl])еделеНllые про:.щ­
ЖУТКII времеlll!.
I 1311 РIJ мер, для азота ~lочевl!tll>l КРОВ1I ~lOгло быт], Прlll!ЯТО решен и(' О
el'o ОI111СllllllЯ, еел]] lIзмеНСНllе превышает 10 МГ!ДJl. ПО этому l1арамс­
тру JlеоБХОдll~1O было бы предста8lПЬ КОЛI1'lеСТIIО паЦl1ентов с н;шеllеllllем, Ile превы­
тающим 11.1111 преВЫШ<lЮUll\.\1 даЮI)'Ю ['Р31111ЦУ, 11<1 ОДII{);\I IIЛl1 более 81IЗIIТОВ, обычно
11alO1ellTOn I'РУIIПИРУЮТ отдельно в заlНlСllМОСПI от IICXOIIHoro знаЧСJ!IIЯ азота .\lOче­
нсоБХОдllмоетн
IJllIIbl кровlt (1I0Р~lалыlOГО IIЛII IIOВI>JшеIJIIОГО). Возможным ПрСI1муществом тако['о
Сllособа []редставлеIlI!Я по сраВllению с таБЛlща.\1I1 СДВIIГОВ является сrюсоб!IOСТI>
уловнть lIЗ~IеllеlШЯ определенно!! веJlНЧJIIIЫ, даже ССЛ!!
KOHC'IHoe
значеНllе является
1I0рмаЛЫIЫМ.
1[1. Граф, сопоста ВЛЯЮIIЩ ii IIСХОЛJЮС ;JнаЧСlll!е
!\ значения лабораТОРII LdX l1apa~le­
трав, наблюдаемых в ХОДС ле'lеНJlЯ по каждому нацненту с указаНllСМ TO'[КlI, соответ­
ствующей IIСХО/ЩО~1 у зна'lеШIЮ на ОСJI абсцисс, 11 последу ющне зна'IеШIЯ на ОСI! ОРДII­
нат. Есn 11 изменений не НРОIIСХОДJlТ, TO'IIOI. 11 редстаВJI я ЮlЦая каждого па ЦIIСlIта, будет
lIаХОДIIТhСЯ lIа ЛНН 1111
45". Общи jj CJtBI!f В сторону BbICOKl1 Х 3l1a'leH нй
проя вится lJ виде
О
СКОП.~еНI!Я точек (кластера) II<:lft ЛJ1НllеI'I 45 , ВtlllДУ того, что Т<lКОЙ способ [lpenCTaB'
леllllЯ обычно отражает толt.ко ОДIlУ врсмеШIУЮ точку для одной грУГН1Ы, С целью
IштеРI1 ретаЦlI1! дан!! ых потребуется
cepllll T<lКlIX
графов
110 nремеНII для
исследуемоi!
JI КОIIТрОЛЫЮЙ групп. С другоii стороны, указаннып способ IIредставлеllНЯ позволяет
I
отраЗIIТ!> IlcxoJIHoe н "анболее ОТКЛОllяющееся ЗllаЧСНl1е, Он лсгко выялляет резко
ОТКЛОllяющltсся значеНIIЯ (для TaКllx значеlШЙ рскmlС!lлуется указывать IIДСНТllфll­
каторы пацнеIlТОВ).
6 .11.2.3,
Клu"uч ес кu Зllйчu.чые ullдu в uдуа л ыIыc QтКЛQIl С llUЯ
IlеоБХОДII .\1O IlроанаЛIIЗl1роuать КЛllllllчеСКII "З~lеllеIlIlЯ, опредслеНIlt.]с заЯШI­
телем как ЗllаЧIIМЫС. В разделах 6.10.5 11 6.15.6 Hc06xoIlIIJ.1O преДСТ:IВI!Тh ОПllсаНIIС
каждого naHIICHTa, ЧЫI лабораторные откл()неНlIЯ были расценены как сеРI,сзное не­
желательное явлеНllе
11,
в некоторых случаях, как [lрочсе ЗllаЧIIМОС I]СЖСЛ<lтслыюе
ЯВЛСНIIС, Пр!! JlСПОЛt.ЗОn,Н!I!Н шкалы степеНII ТОКСIIЧJlОСТI1 (HanpIIMCp, воз, щкала
Н3ЦIIОllаЛl>НОГQ IIlIститута рака СUIЛ), необходимо lIезаlЩСII~1O от степеНII тяжеСПI
охарактеризовать l1:шенеНIIЯ. кваЛIIФIIЦllроваllllые
K<lK тяжелые, ПО каждом)' ,]ара­
.\I('Tpy IIсоБХОДII.\1O IIpe/ICTaIJlIТb анализ КJllIничеСКlI зна']И~IЫХ 11ЗМСНСI!lll1 11 краткое
011l1C;).IIIIC ОПIСНbI тераlШИ [10 резулt.татам лабораторных H:1MepCllllii, НеоБХОДII.\1O
OueJlIITt. ЗllаЧIIМОСТЬ IlзмеllеlШ!'i 11 IIХ ПРIIЧllнно-слеДСТВСНIIУЮ связь с исследуемоii
TepallllcH, lIаl]ример. с помощью аllаЛllза TaKllX ПРlIзнаков как взаIШОСnЯЗt. с дозоii.
KOIlI1CHTpaUlleJ'i лекарственного п рспарата, 1!С'IеЗllоuеlше в течен lIе н'рап 11 11, полож 11'
телt.llая рсаКЦIIЯ lIа OT~IeIlY, IЮЛОЖI1ТеJII,lIая реаКЦIIЯ на возобновление 11 характер
СОIIУТСТВУЮUtеii TCpal]IIII.
157
6.12.
ЖИЗНЕННО ВАЖНЫ Е ПОКАЗАТЕЛИ , дАННЫЕ ОБЪЕКТИВНЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ И ПРОЧИЕ НАБЛЮДЕНИЯ, ЗАТРАГИВАЮЩИЕ
БЕЗОПАСНОСТЬ
Гlодобl!О лабораторным ""рамстр"м нсобхолJt.\IО проа!!<1ЛJ ! Зllровать 11 npencT,I·
IШТЬ t:UСДС!II!Я 11 Ж!!ЗIН.'НIЮ (l<'IЖНl,JХ ПОК(lЗ;ПСЛЯХ, прочих дан!!!,)х оБЪСКТll BJlblX J!ССЛС­
ДОn;.J.llllii]1 ЛРУПIХ Н<lБЛЮДСНI ! ЯХ, заТр<tГllвающих безопаСIЮСТЬ. ЕСЛII IIМСЮТСЯ дока­
зательства JlаЛJJЧИЯ ф<JРМ;)КОЛО]'IIЧССКОГО эффекта, неоБХОДllМО УСТilНОВllТЬ лю6ую
заllllСНМОСТЬ от
ltO::Ibl
11Л
11 KOII центра lIll J1
ЛСКЩ)СТRе ll НОГО
n репарата
IlЛ
I! Rз;) 11~IOС[IЯЗЬ С
характерист!! К,lМИ I1<ЩНСНТ<I (нап рИ~I\~ р. заболеU<lН lICM, lte~lOгpil(l)IJ ,/сским 11 дан IIЫМ 11,
СОПУТСТllующеi1 тераПJlсi'j), а такжс ОПIIС<1ТЬ КЛIII1I1'lескую Зllа'IIIМОСТЬ наБЛЮДСН1lii.
lI€обходи~1O удеЛlIТЬ особое ВI!IIМ<1l1llе нзменеllllЯМ. которые не ПРНЧllслены к пере­
~leJHIL1~1 ЭффСКТlfВJЮСТl! 11 тем самым, расцененным как IIсжелатеЛЫIЫС явления.
6.13.
I IсоБХОДll.\IО
ЗАКЛЮЧЕНИЕ О БЕЗОПАСНОСТИ
ПРО;lllаЛ]IЗII pouaTb общу ю 6СЗОП;lСIIОСТЬ Ilсслед уемого ЛСlCаРСТВСIIНО·
1'0 Ilрепзратз, уделив nсобос B!lIIMil!lI!C явлсНl!ЯМ, ВОЗ1l1lкшюr вСЛСllСТ13J1С !lЗ~!NIСНIIЯ
дозы. He06XOДlI.\IO(TII СОГJутстнующсi·1 тсрап 1111, серьезным нсжслаТСЛЬJl [.I~! ЯВЛС'II IIЯМ,
Я влеШI ЯМ. ВОЗНIIКШ IШ
n отпет на отмен у тсраl1 НН,
11 летал ЫI [,1 ~[ исхода.\I. IIt'оБХОJ1Il.\1O
PIICKY. придав
особос значсние ПОТСНЦllалыlO УЯЗUJВlLIМ IIЗ HIIX, KOTOPWC ,\IUI·Y1" бып, IIреlll:тавлснw
ВblЯВIIТЬ всех l1аинентов 1IЛ1IIIХ ГРУIШЫ. 1I0двержеl!НЫХ ПОВL!шеllll()МУ
нсБОЛI,WII~1 КОЛllчt'(ТВОМ, IlаПРIНIСР. дстя,\!. БСРСМСНJ!IJМ, ослаБ ЛСlltlЫ.\1 ПОЖII.'JЫМ,
IlaUIICIITaM со 3I!аЧllтеЛЬНЫ~IJ1 lIаРУШСIIIIЯ ~lетаБОJlIIЗМ;I 11 1JL![)сдсtIIIЯ лекаРСТВСНIIWХ
cpellCTn]1 Т. д. liеобходJtМО O]lllcaTI. ПОСJlСДС1'ВIIЯ ОЦСНКI] 6e30113CIIO(1'11 воз~t(JЖIIOI'U
ПрНМСllСIIIНI лскарствеllllо r·о IIрепаР<Jта.
6.Н. ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
IIc06xoдlrMO со ссылкаМl1 lIа ВLlШСОПllса]IНLlе таБЛIIЦЫ, схемы 11 разделы (по ~Iepe
нсоБХОДfI.\IOСТlI) кратко обобЩllТЬ I1 оБСУДJIТЬ рсзультаты IIЗУЧСНJlЯ эфф('КТlIlIIЮСТII
11 безопаС1IОСТJlII ОТНОlJlеШlе ОЖJlдаt:~lOj, ПОЛI.ЗЫ IC IIОЗ.\IOЖНО.\IУ рнску. ПРIIЧl'.\1 ,)ТО lIе
должно быть IlpOCTblM повтореНllем ОПllсаНlIЫХ рсзультатоu, 110 1I 11(' быть IIOBI.>I,\III ре­
зультатаМII.
В обсуждеllШI I1 выводах lIеоБХОДllМО чстко указать lIа любые llOпые 11.111 !lспре,,\­
ВIiЛСIIН I>le наХОДКII. KO~1 м(']паРIII1 IЮ поводу IIХ Зllа'l 11 мост!! JI pacc~тTpCТl.> л юб['l(' IIU·
ТСНЦllалыrые заТРУllнеНI1Я, как то прОТIIВОРС'IIIВОСП. взаИМОСIlЯЗ<FJIII[,IХ
IIPI13I1;1KOII.
liеоБХОДJ1~!О P<l.CC~IOTPCTb КЛlllltlЧССКУЮ ЗI!аЧ!I~IОСТЬ 11 ваЖIIОСТЬ Р(':IУЛl.таТUJJ fJ свсте
llPY ]'IIX 1Il\lеЮЩIIХСЯ Д;:Ш]IЫХ. НеобхоДlШО указать ]Ia DСЮ !lOJlЬЗУ И особые меры пре­
досторожности
для
llациеllТОВ
IIЛИ
I·РУIlI1
риска 1IЛ11
все последствия ЛI>ОIIСДСНIIЯ
I1сслеДОВ<ltlllii в будущем. С npymi'l СТОрОНЫ, такого рода оБСУЖД('IIIIЯ ~IOГYT быть
преДС1'аIlЛ('НЫ в СВОЛНЫХ даНI1ЫХ по бсзопаСНОСТII 11 эффеКПIВIЮСТJ1 Bccr·o досье (11]1ТСгрJlропаJ[JIЫС CBOJlllble даttные).
6.15.
ТАБЛИЦЫ, СХЕМЫ И ГРАФИКИ, ОПИСАННЫЕ В ОТЧЕТЕ ,
НО НЕ ВКЛЮЧEl-НI ЫЕ В НЕГО
Для ВllзуаЛЫlOt·о обобщеНIIЯ ваЖIIWХ результатов IIЛ!! с UСJlЬЮ ПUЯ('Н СНIIЯ Р('­
зультатов. которые сложно ВLlЧЛСНIПЬ нз таUЛl1Ц, неоБХОДIIМО [IСП ОЛ [,зовать РНСУН­
КlI (сх емы ).
ВаЖ]lые де~ !ОI·раф flЧССКJlе ll<l.][JII,IC, nallHbIe [10 эффеКТllВНОСТIl1I безопаСJ!ОСТН IIС­
оБХОlllI~1O преl1.стаRIПЬ в виде обобщающJtх схе.\! 11 табmщ в тсксте uтчета. OдllaKO,
158
еС.11111 еиnу БОJ]!.>UlI!Х размеров 1IЛI! КОЛll4t'стна нредстаВЛel!l!е так н х сведеНIII! II TeK~
(1'('
заТРУJlНJJтелыlО, их, НClряду СО RСПО~Ю!'атсл ь ныы!! ! ! ли ДОПОЛlштельными cxe~la­
~111, таБJ1111\;ВIII I I Л 11 переЧli я м 11, неоБХОЛl I М() 11 редстаШJТ1> в Ilаст()я lI\е~1 разделе С пере­
крестным!! ссылка~1L1 на текст отчета.
Д е мографllчеСКllС д анные
6.15.1.
СВОдllые сх('мы 11 1'аБЛlIЦЫ.
Данные
6.15.2.
110 ;)ффеКТIIВ НОСТИ
Сводные схемы JI таблицы.
6.15.3.
Да llны е по безопаСНОСТII
CBonH!.>Je схем!.>] 11 та6лltllЫ.
6.15.4.
6.15.5.
Пр едставление дан ны х о нсже л аТСЛЫIЫХ яn л еllllЯХ
ПеРСЧСIlЬ л етальных и с ходов , ПРОЧIIХ серьсзн ы х 11 ЗIШ'IИМЫХ
lIежелате Л ЫIЫХ явле llllii
6.15.6.
Опи с аНll е л етальных IIСХО ДОВ, прочих серьезных н еже л ате л ьных
яп л еllllii и ДР У ГlI Х значимых н ежс л атслыJхx я в л ений
6.1 5.7.
Пере'l е нь л абораторных по казателей, ОТКЛОНЯIOЩIIХСЯ от IIОРМЫ
(по каждом у пациеllТ У )
6.16.
ССЫЛI{И НА ЛИТЕРАТУРУ
IlеоБХОДIJМО н редстаИIJТЬ СIIIJСОК научных статей, uаЖ]l !.>]Х для оцеНКII I!сслсдона·
I!IIЯ. Копии важных пуБJllIкаЦИII неоБХОДIJ.\1O прсдстаll ll ТI, в (tиде IIрIlЛОЖСШlii. Ссыn ·
ки IIсо6ходи~tO ОФОРМJ1ТЬ В соотвеТСТIII!1I С утвсрждеlШЬШI1 ~IIIPOlIblMI! CTaHдapTaM~1
ДСКJlараlll1И Ванкувера
1979 ['.
о ~EДIlHЫX требоваНШI Х к РУКОПIlСЯМ, IIредставляе·
.\lbI.\\ 6 6 1 IОмеД]ЩШIСЮIС жу р наЛ!.>I. I1Л11 в COOTBCTCTli11l1 С C~ICTeMoii. IIспол ь зуе.\юll в
~X I! ~III 'Iсеки Х рефератах. (Cllcll1ical Abstracts Scr\'ice, СЛS ) ,
6,17.
ПРИJlQЖЕНИЯ
в начал(' раздела неоБХОДIШО указать 1I0JlIII,]ii lIepC'JC!I!.> ЛРLlJlоже]шi! OT'I('Ta об IICСЛС;l.Oван 11 и.
IleKOTopbIe
из указанны Х
11 РJ1 JlOжеНlI i\
ДОПУСТIIМО. по разрешен I! Ю регу·
ляторных lIеДФ I СТlI, нс прсдставля1'Ь B~ICCTe с О1'чето~(, а держать наготове на случаii
заllроса . Гlоэтому JаЯf.lllТСJlЬ обязан 'leTKo указ а п.> ПРИЛОЖ('НIIЯ, KOTOpl.]C прсдстаllЛС'
вы
u о т чете.
N.D.
Чтоб!.>1 ПРJ1ложеНJ1Я БЫ Л I! ДОСТУПlIl,IМ I ! по запросу, НХ ПОJII'ОТОВКУ необходимо
заВСРШ]IТ I, на
MOMe!IT
ПОДГОТОIJКII реПlстраlОЮНIЮГО ДОСЬС
6.17.1 .
Информация об Itссле доваllllll
6.17.2.
6.17.3.
]Ia IloJta'JY.
Протокол 11 ПОl1рЗВКI! К нем у
Образец индивид у а л ьной регистраЦlIонноii карты
(толь к о У lII lКа)lЬ!lЫ С с т раНIIЦЫ)
6.17.4.
Типовая IIl1формаЦIIЯ , IIр едс тандяемая паЦIIСilтам,
IE образец формы IEElфОР~lIIроваНJlОГО соглаСIIЯ
159
6.17.5.
Перечень и характеристика исследователей и других важных участ­
ников исследования, включая краткое (на одну страницу) резюме или его
эквивалент, подтверждающий квалификацию и опыт в проведении
данного клинического исследования
6.17.6.
Подписи главных или координирующих исследователей
и представителя спонсора
6.17.7. Перечень пацнентов, получавших исследуемые лекарственные
препараты из особых серий, при использовании более чем одной серии
6.17.8.
Схема рандомизации и коды (идентификация пациентов
и распределение по группам лечения)
Свидетельство об аудите (если имеется)
6.17.9.
Документация по статистическим методам
6.17.10.
Документация по стандартизации между различными
6.17.11.
лабораториями и обеспечению качества процедур (если использовалась)
6.17.12.
Публикации, основанные на исследовании
6.17.13.
Важные публикации, отраженные в отчете
6.18.
6.18.1.
Перечень данных по пациентам
Пациенты, прекратившие исследование
6.18.2.
6.18.3.
Пациенты, исключенные из анализа эффективности
6.18.4.
6.18.5.
Демографические данные
Приверженность к лечению и/или сведения о концентрации
лекарственного препарата (если имеются)
6.18.6.
6.18.7.
Отклонения от протокола
Данные об индивидуальной эффективности
Перечень нежелательных явлений (по каждому пациенту)
6.18.8.
Перечень индивидуальных лабораторных данных
по каждому пациенту
6.19.
6.19.1.
Индивидуальные регистрационные карты
ИРК при летальных исходах, прочих серьезных
нежелательных явлениях и отмене исследуемых лекарственных
препаратов вследствие нежелательных явлений
6.19.2.
6.20.
160
Прочие представленные ИРК
Перечень данных по каждому пациенту
ДО llОлнеl Ш С I
КРЛТК ] IЙ ОБЗО Р
11:13Halll'C
CIIOII CO]);I/ KOM нан 1111·
I ]]I,лltlmДУ:1ЛЫIМI
'lа С 1"I ,Ю
] ] а з ваllltе ГОТ080ro
Т:1БЛllца
JJс слсдова l l l !Я, являющаяс"
(ТОЛ!>КО
Д.'JЯ
1I:1Ц1юнаЛ I ,'
"ЫХ рсгуляторов)
i l.OCl,C
том :
.~cKapcT BeIlIlOI·o
!lpCmlp aTa :
Наз ваlll1е
CTpalllllla :
дсй ству ющего
в с щ с с т ва :
]13 З U31111 С IIссл едоваНJ\ ,, :
11сслсдоuатсл 11:
l1cc лсдовзтел !>СКНй(С) IlCIITp(bl):
ПуБЛlI К 3ШШ (CC w .1КlI):
Ilcс лсдусмыii
Фа з а Р<l з раБОТК It :
IICpJlOn (I"О:Щ) :
(lI<1та IIСРВОГО
lJКЛЮЧ С Jl I IOJ "О)
(Д:I1"<IIIОСЛСJ1 1 1 е го
з ав е РllI1l HНf C ГO)
HC_~ II :
М стодология:
КОЛ II'I С СТJЮ lIallllCllTOB (заllлаllllР О U,IIIIIЫХ 11 нроаIl3ЛIIЗIlРОВ<lIlНЫХ) :
/11I<lГlIOЗ 1, OCI!Olll lblC К])IIТСРIIIl 1I1С'I Ю'lСJiIl":
I1 cc_~C_'lycMblii лскаРСТВСII 11 1>1 ii 11pClI31>aT, лоза , П У Т!> 88СДСIШЯ , IIOMCP СЩН I1I :
ДЛlt ТС.'J ЫI ОСТ!> .lС'lСII11Я :
Тсрi\ННЯ сра811Сllltя , доза , П У Т!> 88CДCIIII ", IЮМС ]> ССРIШ:
16 1
Дополнение
Название
Индивидуальная
спонсора/компаНIIИ:
исслсдованпя, являющаяся
частью досье
Название готового
Том:
лекарственного
препарата:
Название
Страшща:
действующего
вещества:
Критерии оценки:
Эффективность:
Безопасность:
Статистические методы:
РЕЗЮМЕ-ВЫВОДЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ:
РЕЗУЛЬТАТЫ БЕЗОПАСНОСТИ:
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Дата отчета:
162
таблица
(Только
1 (продолжение)
для
напиональ-
ных регуляторов)
ДоrroЛ!lеlllН~
11
ПОДПИСЬ ГЛАI3НОГО(ЫХ) ИЛИ
КООРДИН И РУЮЩЕ I'О(ИХ) ИССЛЕДОВАТЕЛЯ(ЕЙ)
ИЛИ НАЗНАЧЕННОГО
CnOllCOPOM
МЕД И ЦИНСКОГО ЭКСПЕРТА
НАЗВАНИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ:
АВТОР(Ы)
ИССЛЕДОВАНИЯ:
я прочел l/остояlЦUЙ отчет u nодтверждою, что, 1/0 U,4rеющu.мся у ,4rеllЯ
сведе/IUЯ,4/, 0// точно отражает 1/}Jоведеlluе u результоты uсследОООIlUЯ
ис слЕдОВАТЕлЬ , _ _ _ _ _ _ _ ПОдПисЬ(и) _ _ __
_
ИЛИ НА З НАЧЕННЫЙ СПОНСОРОМ
МЕДИЦИНСКИЙ ЭКСПЕРТ
ОРгАllизА1lия: _ _ _ __
ДЛТk
163
Дurюлнеlllr~
ДИЗЛйI[ ИССЛЕДОВАНИЯ И СХЕМА ОЦЕII КИ
ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ
А
в
"
с1
Исследуем.., ..
Иссnедvемый
"репарат Д
препарат А
S М,
10м,
SM'
ИССllедvемый
препарат
Недсnи
Ви}ит
Наrрузочная проба
24
ч
8
ОбъеМТИВИblЙ осмотр
•
'"
•
S
,
•
•
•
•
16'
"
•
•
л .. б_ даинь'е
Нежеnатеllы.ые яме .... "
10 мГ
•
1
,
•
SM'
3
3
Истор .. я боnезни
8
,
,
.'
препарат
,
-2 (-3)
.'
10м'
ИСCJIсдvемый
10мт
SM'
с2
•
•
•
•
111<1
ДОIЮЛIIСII"е
1I Ib
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И СХЕМАОUЕI-IКИ
Двойкое
осле~lII~кие
~л~це60
Простое
осле~лекие
Скрикикг
Прием плацебо
1
3
2
Доз~
1
,,
н
Визит
(7д)
[7д)
(7д)
(7д)
Доза
(7д)
5
"
2
(7д)
б
[7д)
7
"А
(7д)
8 9
(65
•
Скри-
Вклю-
нuнг
ченuе
-2
-1
Оценка
До лечения
Лечение
Последующее наблюдение
Неделя
О
2
3
4
5
х
х
х
х
х
х
б
8
х
х
исследования
Информированное согласие
Анамнез
х
Объективный
х
осмотр
3ффективность:
Первичные
переменные
Вторичные
переменные
Безопасность:
Нежелательные
х
х
х
явления
Лабораторные
х
показатели
Масса тела
166
х
х
х
ДОnОЛIIСIIЩ, ]Уа
I'ЛСПl'ЕЩ:ЛЕН~IЕ П Л ЦIIЕНТ ОВ
N ~
]724.
ПЛЦИЕНТЫ. ПОДВЕРГНУТЫЕ
nВОЙНОМУ ОСЛШЛЕНИЮ
I
I
I
I
N= 340
N",340
N - 340
N"'340
N = 340
РЕЖИМ Л
РЕЖIII\IЛ
РЕЖИМ Л
РЕЖИМ А
РЕЖИМ Л
I
I
N _ IXI
JЛllfiРШ!1Л11
Щ'СЛЕ110IlAlIIIЕ
fJЕЖЕЛА TEI!bflbiE ~ВЛЕНII~
(20)
IIEYДO/lll . ltCXOII
'JффЫСТ l t6IЮС"ТЬ
lbil
N _ '9
IIПЛIUЧЕ~ЫI
,.I
I
I
,.
IIККЛIU'I(IIЫ
ЗАВПШllllll
,.
[,
ЭДВ[~Шllllll
I!ОСЛEJ\О~ЛН!IЕ
IIЕЖЕЛА ТFЛЫlыt ~ВЛЕНIIR
(19)
ЭФФ[КТltВI1ОСТЬ
(1)
I
[, ,.
1АВЕРШIIЛII
IIIПЛЮ'lElIЫ
1!('СЛЕДОМfIIIЕ
IIЕЖFЛАТЕЛЫ!l,lf ~ВЛЕfJIIЯ (Щ
НЕЖЕЛА ТЕЛЫII.I[ ЯВЛЕIIIIЯ
IIНДОВЛ.IIСХОД
JlСХОД
(1)
ЭФФ[КТIЩllO(ТЬ
,.
IIСКЛ IU'IEIIЫ
(J4)
НЕЖЕЛАТЕЛЬfJЫЕ Я8ЛЕfJIIJI
(1)
ЭФФ[КТИВI1(><.'Ь (О)
IIЕllmмоJКJЮСТЬ ОТL"ЛЕдIIТЬ
(6)
ИЕIlОЭМОЖtКX.-ТЬ ОТСЛFЛНТЬ Щ
fJfllUЗ~ОЖtКX.-ТЬ отt'ЛЕдllТЫЬJ
ИЕВОJМQЖНОСТЬ ОТ('ЛЕдНТЬ
Ш!ОЕ МЕД. CO&bfТlIE(I)
I!tЮЕ МEJ\. tUБЫТНЕ(')
I!IIOE
IIHO[ HE~IEд , (ОБЫТI!Е (')
fJАРVШШllЕ I1РОТОКОЛА (10)
IIIЮЕ НЕМEII. СОБЫТI!( (~)
IШОЕ IIЕМЩ('ОБЫТlIЕ('J
ItlЮЕ IJEMEд. t'06blTI!E
HArYIII[IIII[ I1Р()ТОК(ША т
I1U !\ОЛЕ ПАЦIIF.НТА [lJ)
fJАРVШ[НItЕ nl'OТlЖОЛА
HAPVW[ltIIE
(7)
МЕд
N=1361
I!IЮ[ МЕд. CU!>ЫПIЕ(14 )
«)1)bITIIE(I)
ПО ВUЛЕ IТАщtЕНfЛ(J1)
ПЛЩIЕНТОIl ЗЛВЕРШНЛI111ССJ1ЕДОВЛIIIН::
(42)
IIEvnOM. IICXOII
ItllOE; МЕд. (Т!SЫТЩ (J)
II!!OE IIEMEIi- ("{)f;bIТlIE(5)
НАРVIJЮII!Е !IJ'QТОКОЛА (10)
I!О ВОЛЕ I1АЦlIШТА 111)
ПО ВОЛЕ ПАI(IIЕIIТА(IQ)
IIF.ВО3МОЖIIОСТЬ ОТСЛFДlПЬ
,.
1МIF.РIЩIlllI
If«(ЛE/lОПЛfllfЕ
IIEY /lОВЛ.
ЭФФ[КТI!IIНОСТЬ
(l)
I
,.
,.,[
IК'КЛЮ'lF.11ЫI
ИСl'ЛЕ,ДОМIIItЕ
Н[УДООЛ.II<.:ХОД
(1)
I
,.
I
[
(")
(1)
(14)
ПР()1UКОЛА
ТЮ ВОЛЕ ПАЦIIЕНТА(IJ)
ДОПU:ШСlIJrе IVI)
РА С ПР ЕДЕЛЕ НИЕ ПЛЦИЕНТОR
N - 2670
11 РОШ Ед Ш IIE CKI' III rllllr
I
I
N-
17Н
I'А IIДО;\IIIЗIII'О8 л llll
.... Е
I
N · 9) 8
11. npo"'/lM
п",'"""
..
~"p''''N"r
()ОО)
_ _ (271)
N- ,
II E ПОЛУ'lI I JШ
КАкого.ЛI ,Б О
N - I724
111'(IIАРАТЛ
IIАЦ'IЕНТЫ. подВЕРГНУТЫЕ
Пр""""
nBOlllJOMY ОСЛЕЛЛЕн,rю
..
(2)
!',
(2)
I '-
I'ЕЖII\! А
I
I
r
N-
з..1~ОШII""
I
1Г N _
I
·1 Г 11<:~~",ч,""
1
IIЕжЕЛАТEJr .... I~IЕ яwrЕНI ' Я (20)
IIЕУДОIIJl OTOI:Т(32)
..
T~ .
.... .
.1 •
мТ •
168
I,-
I
РЕЖИМ в
Г
Г
I
I
I
I
I'
I
I
I
РЕЖII"lС
I
I
I
I I
I I
I
I
j
I
ДUJ10ЛНСНl l е
И ССЛЕдаВАIIИЕ
( И J\СНТllфикаШIЯ набора
V
N:!
H<1llllblX)
ПЕРЕЧ ЕI-IЬ П АЦИЕIIТОВ, IlРЕКРЛТИВШИХ
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА
IICII1'jJ:
BIIJt
l1aILIICI11·
Л~Ч~IIIIЯ
N,
По"
BO:I[J~C1'
Посл.
ДЛIIТСЛI,-
III1З'П
HI/c·rh
доза
COII)'1'CТlIY -
ПrmЧI1НЫ
ЮЩ.1'сраl1'IЯ
01'.\1Cllbl
ИееilС/lуеМldii
Нсжсла ·
лскаРСТПСllllыii
ТСЛЫlая
рсаКIIIIЯ·
IIРСllарп
•
•
•
IIc:JффСКТlIПIЮСТI,
TCP;!IIIIII
Бlln
11,II(IICII1'
ЛСЧСIIIIЯ
N~
По"
BO:lpac1'
По"
]30зраст
Посл.
дJI И1'СЛ 1,-
ПI1ЗIIТ
IЮСТ],
Поел.
ДЛI1ТСJ!I,-
1111:1111'
1I0СП,
ДО:lа
COIIYTCTII.V-
ПРII'lIlIIЫ
IOщ.тсраll\JЯ
O1'.\1CIII'
COIIYTeTB.V-
ПРIIЧIIIIЫ
ющ . тсраllИlI
O1'MClIbl
AKТlIUlJblii
KOIITPOill,j
IIPCII~PH
cpaВlIC111II1
BIIJt
l1aljllCll1'
ЛСЧСI II1Я
'"
Доза
Ilmще60
·РсаКЦII я, НРII I:IСДUlая к OT~ICI!C тераП1l11
(Поumорum/;>
(J
оmllОШСU!lU друшх цеlImров)
169
Дополнение
ИССЛЕДОВАНИЕ
N!
(Идентификация набора данных)
ПЕРЕЧЕIIЬ ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ,
ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ
I!CIIТP:
Паl(ИСIIТ N~
ВИДЛСЧСIIИЯ
Пол
Возраст
ИсключсНl!ОС
lIаБЛЮДСIIИС
ПРИЧИllа(ы)
ИССJlСЦУСМ ЫЙ лскаРСТIЗСНlLыii II]1ClLapaT
ВИДЛСЧСILИЯ
П;ЩИСJlТ N~
Пол
Возраст
Исключсннос
наблюдснис
ПРILЧИllа(ы)
АКТН!JIIЫЙ КОНТРОЛЬ/llрепарат сраВlIСIIИЯ
Вид ЛСЧСllИЯ
Паписнт
N9
Пол
Воэраст
ИСКЛЮЧСНlIОС
наблюдсние
Плацсбо
(Повторить в отношении других центров)
Таблицы ссылок
Всего:
170
ПРI1ЧИllа(ы)
VI
ДОПОЛlIСIIIIС
ИССJI ЕДОВАН ИЕ
VI]
N.>
(И1I.СIJТllфН KalIlln набора 1I.аlll1 ых)
КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ,
И СКЛЮ ЧЕННЫХ ИЗ А Н АЛИЗОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ
ИССJIСJ\УСМ bIii лскаР<.;ТIIСIIII ы ii IlpCllapaT
NНсдс л n
Прll'III113
2
4
8
Ито!"!)
(Для дРУlИХ lpynn lIео6ходи.мо также составить подобные таблuцы)
171
ДnlЮJlнеffflе VIII
Р ук оводс тво к ра зд с лу
6 .9 .2.
(стаТII СТIIЧ ССК llс/аllа Л II Т II ' I ССК IIС р сзул ьтаты )
6.17. j О
11 I1\НlЛО ЖС IIIIЮ
л СmпmllгmllliеСКlII1 (lII(I.'U3
В IIрllЛОЖСНll1I lIeo6xoдllMO предстаnlПЬ детал 11 CTaTIICTJI чеСkОГО а lIал IIза каждоii
пеРIIIIЧllоi1 псреМСlllюii эффеКТI!lНIOСТН. МШf[шаЛl>1l1..1е трсБОllаllllЯ к детаЛ1l3НРО­
nаlШОМУ отчету:
стаТIIСТ]I'I(."Ская МОДСЛ!>, лежащая 8 ОСIIО8С а lIаЛllза. Оllа ]ЮДЛСЖIIТ ТОЧНО)I У 11
<1)
IlQЛIIОМУ ОПllеаllIIЮ. I1pll liе06ХОДlшоеТlI со ссылкаМl1 lIа ЛIПС:Р,пуру;
Ь)
ФОРМУЛllровка Ilсслсдуемого КЛJlllllчееКОl'О IlреДIIОЛОЖСIIIIЯ. IJыражеllllая u
кон КРСТII Ы Х СП1Т1JСПIЧССКН Х ТСРМНllах, на" РlIмер.
J)
фОРМС lIуле llОЙ 11 :-'Л\,ТСРllаТIIНIIOII
"II11О1·С:I:
с)
статнстнческне .\IСТОЛЫ, IIСI10Лl>ЗОIJ31I11ые для оцеНКII эффекта. построен"Я
ДОНСР"ТСЛ\,IIЫХ IIIIТСР8алов 11 др, В СООТIJСТСТВУЮЩII Х СЛУ'Iаях IleouxoJtII~IO укаэыuа1"\'
ССЫЛКII на ЛlIтсратуру:
/tопущеl ll lЯ, лежаЩllС в OCIIOIJC CTaTIICTII'ICCKI I X мстодов. Ilco6xOДlIMO. 1[<1-
d)
С КОЛJ,КО
:ITO ПОЗIIОЛЯЮТ cT3TlteTI 1'[CCKHC JJыклаДК I I, [[окаЗ:lТ[,. '[TU nall"r.rc УДОВЛСТВОРЯ­
ют КJlЮЧ('8r.rм ДОI]УЩt'III!}JМ, ос06('1I11О Прll JJcoGxoJtJIMQCTl1 110ДТf!еРЖIIС"I[Я ()UЩ:IIован­
I[ OCTII :1<1 кл Ю'IСI] Jt 11. Есл 11 зая ВlIтеле.\! 11 ровелс!! r.r 06ш JI рll 1,1(, CT<lTIICTIt ' I CCКlIC а нал IIЗЫ.
Balh 110
рассмотреть СТС[[СН
1, 11 Х
СООТПСТСТПII Я за плаJ I Ilропа
1IIIbl .\1
до [ЮЛУ'Н~III[» реЗУJl!>­
татов 1tССЛСДОl\аШIЯ, н сеЛIl ОН [[ [[е СООТВСТСТ8УЮТ друг другу, IIсо6ход1НЮ Оllне:lТ!>. ка­
КЩluбраЗ0М для [[еклю'н~"ия суБЪf'КТ"lJноii ОШll6КII (су6"СКТIIUlIOСТII) 61>1ЛН lIыбра11 ы КОIII\РСТНЫС BlllIl,1 :llIаЛ[lза с цел\'ю IIОСТРОf'НИЯ nыводОВ. ЭТО OC06CIlIf{J IШЖIIО дЛЯ
:lнаЛIIЗО6 rlOIII'pYIIlI, так как Ce-'lll ОIlIlIlС 6ЫЛII заплаllllроваllЫ, такоп) РОД<l 3I1аЛI1ЗЫ.
каl\ IljJ<lUIIЛО. lIе оБССllеЧllвают IlаДСЖIIЫХ ОСllOпаlllll"t ДЛЯ ОДllО:"lllа'llIЫХ IJЫВОДО8.
(i) ССЛII IIal[]II>lC о соБЫТIIЯХ lюдвеРI'<tЛIIС\' тра"сформаЦIIII. слсдует IIрсдстаВ1IТ\,
оБОСlIоваllllС lI('обход 11 МОСТII траllСфОР.\l;Щl1l1 дан"ы х,,, та кжс I1IIП'РП ретаЦII ю ОЦСIIО"
.:IффСКТОII леЧ('III1Я, ОСII08а""ых lIа траНСфОРЩJ ponalllllol х да 1111 ЫХ;
(ii)
оuсуждСни(' ПРalЩ;lЫIОСТlI [шборз стаТIIСТJIЧССКIIХ ЩЮI(С.l\'Р 11 оБОСIIfШ311,1:1$1 стаТ11(·ТIIК<I
110(· ТЬ CT<lTIICTI I'ICeKI[X ззкл ючеllltii будут ЯПЛЯП,СЯ ОТl1раШlOii точкоii
РСI'У.1ЯТОРIIОГО Ilсдомстиа 11pll ОI1JН'Дf'ЛClIIIII JlеоБХnДJI~ItlСТII IЮDТО!>IIIII'О 3113.111З3 да1l­
IIЫХ:
с)
KPIIТCPJII' 31IаЧII~toСТ1I, lIыБОРОЧltOС распреДСЛ('IШС КРI[lСРIIЯ Зllа'1I1.\10СТIJ при
спраВt'ЛЛlluоеТII IIУЛСllоi1 Г1llютеЗlol, 311<tче 1 11lЯ КрllТСрllЯ ЗII<J'I"МОСТII, yp08ell l, 3I1аЧII­
MOCТlI (т. с. P-ЗIl1l' I СIIl1С) 1I 11РОМ('ЖУТОЧIIЫ(' СВОДftЫf' Д31111ЫС IJ фор~нпс, IIII:ЩОЛЯЮЩf'М
CT;}TItCTIIKY РСI'УЛЯТОРIЮI'О всдомства быстро 11 лс ,'ко IIСР"ФIЩllроnат\, РС3УЛ!>Т1IТЫ
а [ЫJlIIЗ<l. I I соБХOJIIIМО указат\', я 1I.'1ЯЮТСЯ л!! Р-311"'1I.'IIIIЯ ОДНО' !!ЛI[ ;\IIYCToprIllIlIlM [[.
I lео6ходшlO ПРСlIста nlIП. 060CIIOII<! Н 11 Я IIСI1QЛ 1.301Jа1l1tЯ ОДIIOСТUРUНIIIIХ КРllтеРIlСВ.
I I а I1 pll мер,;! II<1ЛI13, ОСНОIJ;! [1 1[1,[
i, JI3 П pI I .\lf'] l e"lll[ Кр11ТСр11 я Сп.юдеtIТ;] (t -KPI[T('P[! 1\)
/lОЛЖi.'1I содсржат!> 311,I'1Сl1llЯ t -СТ;}ТIIСТ''КII, связ;},," ЫС С IIСЙ CTC'IH'IНJ Сllобо/tl>l. P-ЗII<l.'If'1111C. вел 11 чин I>J днух В!>160РОК (гру" 11). срсд[[с!.' 11 ДIIСIIС:РС" ю ка Ж/lоii 113 lЗыборок, об1>­
t'nlIII!.'II11 ую оцс" КУ д1ICПСРСIIII, Доку мента 1111 я М НОГОЦСIIТРОIiЫХ IIсСЛСДОIJ<I 1111 i l , 11 роа­
[lа"" ' :IIIРОllаllll<l.Я с ПО~ЮЩ\,Ю ДllспеРСJЮllIЮГО аllа.~lIза должна 8КЛЮ'1а1Ъ СЛСДУЮЩllе
~11t IIltмал I>III>IC СIJt'ДСН 11»: та6л 11 цу JlIICnCpCIIOIlI10l'O а lIал IIза с l!],[}lC: ICIIIICM I\CltTpon. лс­
K<lPCTIICIIIII>IX [lрспараТQU. :'Iффекта 1i331IЩ)дf'iiСТIIIIЯ ЭТIIХ факторов. ()стаТОЧIIУЮ 11 06II\УЮ nllC]lepCIIII. для Ilсслсдоnаlllll'i С Пf']>екр('ет"ым Дllзаiil[О~I ДОКУМСIIТ;JЦI!Я должна
nК.1tЮ'I<lТЬ СВСД(' I [IIЯ О ПОСЛСДОllатеЛЫIОСТЯХ ВК.1ЮЧСJII I Я
n3UIICIITOIJ,
I1<1ЦJlt'IITax
IJI\YT]1"
lIослсдоt!;}тслыюетсii, IIcxomllolX ЗII<1'lеIlIlЯХ в начале кзждого IlcpllOlIa, OTMbIEIKf' 11 ее
дЛllте_''''ЮСТII, ВЫII<1ДСЕIIIЯХ
n
ТСЧf'II[IС каждOl·О пеРIЮД;}, лекаРСТIIСlllllolХ
ElpCllap:rT"X,
"срвод<rх. lIlICIICPCllIl, обус.101IЛСН1юii взаlвюдеiiСТIIII('М ЭТI1Х ф"1'торои (лскаРСТUСII-
172
j
[
Q
Z
ных нрепаратов и периодов), остаточной 11 общей дисперсиях. Для каждого источни­
ка изменчивости, исключая общую дисперсию, в таблице необходимо указать степе­
ни свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное, соответствующий критерий
F,
р-значение и среднее значение суммы квадратов.
В каждый момент наблюдений промежуточные сводные данные должны отражать
демографические характеристики и данные об ответах на лечение (усредненные или
сгруппированные иным образом) по каждой комбинации центр-вид лечения (или
другому элеиенту дизайна, как то последовательность).
В. Фор.мат и содер.жание требуемой информации, 110давае.МОЙ
110 запросу статистика регуляторного ведо.~tства
В отчете каждого контролируемого клинического исследования необходимо
указывать перечни данных (табличные) о пациентах, использованных спонсором в
статистических анализах, и таблицы, подтверждающие выводы и основные находки.
Эти перечни данных требуются статистику регуляторного ведомства: спонсора мо­
гут попросить их представить в распознаваемом компьютером формате.
Литература
1. Structuгe and Content of C!inica! Study Reports, ЕЗ // lnternationa! Conference оп
Harmonisation ofTechnica! Rеquiгеmеllts for Registratioll оfРhагmасеlltiса!s for Нuшап Use
[официальный саЙт]. !lttр:j/\v\\'\\'.iС!1.Огg/fi!еаdшiП/Рllbliс _Web_ SitejICH _ Products/
Guidе!iпеs/Еffiсасу/ЕЗ/ЕЗ _ Guideline.pdf (дата обращения: 17.09.2012).
,.i".
.
"
....
ГЛАВА
7
ИЗУЧЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ВОСПР' ОИ3ВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
СОС7itВИТEJIИ: д. .'f.
11.,
профессор А.Н Мuро//ов;
акадеJoIUК РАМН, профессор в.г Кукес; акадеАШК PAM/I, профессор В.И. '/етрав;
к . .<11.
11 .
А.Л. КУЗllецов;д ..М.
11.
д.в. Горячев; к. М.
11.
Р.Р. Ниязов;
профессор А.Б. l7рокофьев, профессор св. J-Jедоюда;
к . .'f . 11. М.Ю. Фролов; А. 1lI1/0йдер
7.1.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
в настоящей. главе рассмаТРJlАаются требования к ДllзаllНУ, ПРОВ('ДСННЮ 11 оцеЕlке
IIсследаваниii 6ИОЭКIНшаЛСНТIIUСТJt ЛСК<lРСТDСIIIIЫХ фор~t С немедлеННl>lМ высвобо­
ждеНIJ('." систе~lltОГО дсiiСТIНIЯ.
7.1.1.
Предпосылки
/[ва лекарственных I1petlapaT3, содержащих ОДИII(lКОВО€' КОЛIIЧССТВО деiiствующе­
го вещества, считаются БIIOЭКllI!валеНТIIЫ~Ш. еСЛIl анн являются фармаЦСВТllческн­
.\111 ЭКВI!Dалснта~!I1I1ЛI! фаР~lацевтн'[еСКII альтернаТI1ВНЫМII IIIIX БИОДОСТУПJlО СТ Ь (по
скорост!! !! степе!!ll) ПОСЛС ПРlшеНСНIIЯ u одинаковой МОЛЯРltO{1 дозе укладывастся в
зарансе YCTatJOBJJCf lHbIC ДОПУСТlшые пределы. 3тн пределы установле н ы для обсспс­
чеШIЯ сраВНIIМС'СТИ исслеДОU,НlIIII in vivo. то есть сопостаВII~IОСТII [10 эффСКТIIВ!lОСТ[1
11 безопасности.
Для опредслсния скорости 11 CTCHCHII абсорбции в I l сследованшо: БJInЭКlНшалеl1Т­
наСЛI обычно IIСJЮJJЬЗУСl"СЯ Крllвая ·щлазмен ная концснтрация - время •. Определсн11 ые фармаКОКl1 нети 'Iеские пара1'>IСТрЫ и заранее устаllOВЛСII 11 ыс гра 1111!{bl ДО!I YCTIIM Ы Х
ОТКЛОНСНllii поз воля ют судит ь о БНОЭКВlшаJJСIIТIIОСТIi сравн 11 tI;}СМЫХ лекарствс!! ных
прспаратов. AUC ( площадь под KPllBOii .g КОlщснтраЦJ1я-время .) отражаt"т стеПСlI1.>
ВОЗДСIIСТlЩЯ (ЭКСJ10ЗI1ЦШI). С,,, .. (~lаКСIIМ<lЛI.>J1ая КОlJцснтрация в плаЛlе) и ' ."" (врсмн
ДОСПIЖС"ИЯ М<I~:СII~I<1ЛЫlOii концентрации в плаЗ~lе) ЯВЛЯЮТСЯ пара~l етраМI!, на кото­
рые ВЛJ1яет степ ен 1.> абсорбШI I I.
Цсль !taстоя щсго докумснта
- 011редеЛJПЬ требоваllИЯ к Дllзаll11У, про"сдеНJIЮ 11
оцеJJКС JtсследоваllJ111 бlЮЭКВ ll валеНТНОСТJi, В НIIХ также рас сматриваются УСЛОВIIЯ,
ко!'да IIССЛСДОВ<lНI1Я i ll
7.1.2.
vivo
могутбыть заменены Jlсс ледопаНJJЯМI1
ill vitl"O.
РеrllстраЦIIЯ воспрОllзведенных лекарственных прспаратов
80СПjЮIIзведеНJ!l.>lii лекарствеНI I Ыt'i нрепарат должсн имсть I IДС!lТlIчныii каче­
ствснны1!
11 КОЛJIЧССТJIСllllыii состав деikтвуюIННХ веществ
1\ ту жс лскарстпеll " УЮ
форму, что 1I ле t,аРС'-ВС ll ныi'1 !"!р еПilрат сраВllСНl l Я, I1 чья бlю.эКВJlвал снтностl.> с лекар­
стееин ым
[1 РС[Iа.ратом
сравне Н IIЯ подтверждена соотвеТСТВУЮЩII.\I
11
I1сслсдова 1I11Я~111
БIIОДОСТУIJНОСПI.
I1 PII ре/"llстраЦШI 1I0СllРОJlЗIIСДl'Н 1IЫХ лскарс тв снных ПРСП<lратов КОllцеПЦlIЯ 6110ЭКВllвалеllТllОСТJI является ФУllдамснтаЛЫIOl'i. Цель подтверждеНllЯ 6110ЭКВllвалснт1I0СПI
-
доказать ЭКDlI13<1ЛСНТJlОСТЬ ВОСllроизвеДСllllОГО лскаРСТВСНIЮП) прснарата ле­
KapcTBCI1HO~IY 11 репарату cpalHlCHII:-1 JJO каЧССТllУ, чтобы ;,JКСТР<lJJОЛJlровать результаты
174
доклинических и клинических исследований, проведенных в отношении препарата
сравнения, на воспроизведенный препарат.
Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры и их смеси, комплексы или
производные действующего начала признаются тем же действующим веществом,
если между ними нет существенных различий по эффективности и (или) безопасно­
сти. Более того, различные лекарственные формы для приема внутрь снемедленным
высвобождением в рамках изучения биодоступности признаются одной и той же ле­
карственной формой.
7.1.3.
Другие цели проведения исследования биоэквивалентности
Для других видов регистрационных работ, включая внесение изменений в реги­
страционное досье на зарегистрированный лекарственный препарат, регистрацию
дополнительных лекарственных форм, также необходимо подтверждение биоэкви­
валентности.
Рекомендации по дизайну и проведению исследований биоэквивалентности,
приведенные в данной главе, также могут применяться для сравнительных исследо­
ваний с целью оценки биодоступности различных лекарственных форм в процесс е
разработки нового лекарственного препарата, содержащего новое химическое соеди­
нение, и для сравнительных исследований биодоступности препаратов с целью ре­
гистрации дополнительных лекарственных форм, или регистрацию лекарственных
препаратов, эффективность и безопасность которых основана, помимо результатов
биоэквивалентности, на результатах других клинических исследований.
7.2.·СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ДОКУМЕНТА
В данной главе основное внимание уделяется вопросам изучения биоэквивалент­
ности лекарственных препаратов с немедленным высвобождением системного дей­
ствия, устанавливаются критерии, когда исследования биодоступности не требуют­
ся (дополнительные дозировки [раздел
7.4.1.6]).
Сфера применения документа ограничена лекарственными препаратами, действу­
ющие вещества которых представляют собой синтетические химические соединения.
Требования к исследованиям биоэквивалентности для лекарственных препара­
тов с модифицированным высвобождением, трансдермальных и ингаляционных
препаратов [при ингаляции через рот] в настоящей главе не представлены (см. раз­
дел
7.3.).
В исключительных случаях, когда, основываясь на концентрации действующе­
го вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно, необходимо проводить
клинические исследования с использованием фармакодинамических или клиниче­
ских конечных точек. Данная ситуация в настоящих методических рекомендациях
не рассматривается.
Хотя концепция биоэквивалентности может быть применима к лекарственным
препаратам растительного происхождения, основные принципы, отраженные в на­
стоящем
руководстве,
не
применимы к лекарственным препаратам растительного
происхождения, действующие вещества которых, по сравнению с химическими сое­
динениями, описаны недостаточно.
7.3.
НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящий документ распространяется на воспроизведенные лекарственные
препараты для медицинского применения, подпадающие под определение Феде­
ралыюго закона от
12.04.2010
г.
N2
61-ФЗ «Об обрашении лекарственных средств»
с изменениями. Положения документа также могут частично применяться в ОТНО-
175
шен 1111 oPIII-llllал 1>11 ых лскаРСТВСlll1 ы х n РСlТарэтов, лекарствснн ы х 11 репараТОII С фlIК­
СИРОjjанноii комБШJauией деl'kТIJУЮЩllХ веществ, а также ври реГJ.lстраШ111 лолол­
н I!теJl hllblX лекарствен НЫХ фОР~1 лекарствеllllОГО п рсларата
11 IJHCC(;'1111 11
IIЗ~lеНСIIII
'! 11
реГIIСТР<lllИО1l1l0е досье.
НаС"ГОЯЩIIЙ документ lIepaJpbIBIIO связа!1 с СООТUСП;ТIJУЮЩН.\l11
PYKOJloncTBaMllllo
качеС,-jjУ лекаРСТD('ННt.!Х средств.
ДОКУМСIIТ IIOДГОТОDЛСН
11<1 основаlll l ll:
ФСi(ерального закона от
12.04.2 010
1-•
.N2
61-ф3 « Об обращеШll1 лекарствснных
cpeДCTfI~ С IfзменеНIIЯШI;
!lаШlOllального стандарта ГОСТ
r
52379-2005 ... Над лсжащая
КЛlIlI!lческая ПР<lК­
тика~;
Руководства по IIССJfсдоuан 11 ю БJ10ЭКНII валс н тности.Ni! СРМ
Rcv. 1/ САП. УТi!ерждеНllOГО 20.01.2010
P/EW P/QW Р/ 140 1/98
KOMl1TeTO~1 по лскарственным
.\l e.1I1I1I1IJCKOГO ЛРII;\lснеНl1Я EBp OlТeiicKoro
;IreHTCTBa
npellapaTaM ДЛЯ
cpencT8a.\I.
по лекарствеlllll,1 м
! Iсследона IШЯ бllоэкшшалеllТНОСТll, ЩЮВОД l шые lIа теРРIfТОРИ!\
ФедераНIIII.
12.04.2010
lIеоБХОдll~IО
Росс\! Нск ой
ЛРОВОдlпь н соотuстстuи!! С <1>едераЛI>IIЫМ законом от
г. N9 61 -Ф З " Об обраЩСI!J1 li лскаРС'-UСI!I!ЫХ средств. 11 l!аЦllОlIаЛЬНI,!.\1
стандартом ГОСТ Р
52379-2005
. Надлежащая КЛШIII'1еская праКТllка •.
7.4. основной ТЕКСТ
7_4.1_
Д ll за йн , ПРОВСДС IIIIС 11 Ol~снка Il сслсдо в а llllii
БИОЭКВII на ЛС НТlЮ С ТII
Кол 11 'leCTUO Ifсследова 1111 ,"1
11 11 Х
Дllза ЙН IIсоБХОДIНIO обосновать фIlЗIIКО-Х 11 ~шчс­
CKIIMII 11 фармаКОК1IНСТlI'lеСКIIМII CBoikTlJa.\lH действующего вещсства (ф арманеIJ­
ТlI'ICCKoii субстаНЦlIII) 11 IlРОПОРUIIОllалыlOСТЬЮ состава лскарственного прСl1арата.
В частности, следует У'!IIТЫВ<lТЬ ЛJlнеЙllOСТЬ фаР~lаКОК1!НСТlIК1I, неоБХОДIIМОСТЬ про·
ВСДСIIIIЯ I1сс}]е~оваНIIЯ в заlll!С l!.\lОСТII от пр"сма ГlИЩII, аН<lЛllза Эllа!lТl!О~I('РОВ
11 11('-
лесоо6разность ПРОUСДСIIl1Я JlССJlеДОВ<llIиii ДОЛOJIНIIТСJLЬНЫХ ДОЗI1РОВОК (C:o.I. ра:lдеJlЫ
7.4.1.4,7.4.1.511 7.4.1.6).
В реГl1СТР,Щ1l0llНОМ досье необходи МО !I реДСТilВИТЬ реЗУJl J,TaTL1 всех IIССЛСДОllаl1li ii
(lIеЗilВJlСI1МО ОТ JlХ j}езулыil.ТОВ), проuедеlШЫХ с IIсследусмым лекаРСТDС"НЫМ прсп;'l­
рато.\l. наllример_ IIССJfеДОШ\НIIЯ бllОЭКllIшаЛСНТIIОСТII с целью сраВНСН1\}! IICCJ!('n:-,с­
.\101'0
лекаРСТВСll!IОГО Ilрспарата (1IМСЮЩС I'О оДllllаковыii состав
1I
процесс "1)ОIIЗIIО/I­
ства) с лскаРСТUСIIНblМ прспаратом сраIНlСIIIIЯ, заРСПIСТРIIР()I1аIlIlW~1 на TeppllТOp"1I
Россн iiCKoii Ф едера ЦИII.
] ] е C'lI-lТая ЛlIЛОТJlI>IХ IIсслеДОIJi.llI J1 ii. лл якоторы х достаточ 110
KpaTKlIii uбзор, ДЛЯ всех IIсследованнii неоБХОДIIМО J1pcnCTilBIITI, НХ ПОЛllые
отчсты. Ilол Ilbl Ji отчст о 11 IIЛОТНI.I Х I1ССJlt:доuа н IIЯ х нсоБХUД11 ~IO Л PC1(CTi.lIJ II1"b 110 требо­
ван "ю. В реГlIстра UIlOH"oe досье /le06XOIl1-1 ~IO также IJКЛ Ю'I IIТЬ кра ТКIlН обзор отчетов
06 IlсследоuаllJlЯХ б1l0эквнвалеНТНОСТII IIЛII срашIIIтслыli1 бllОЛОСТУПНОСТl1, прове­
дснных lIа CTall lll1 раэраБОТКlI JlСК;JРСТUСlшоi i фор:о.I Ы. Гlредставлеllllсотчста 06 исслс­
npllHeCТlI
ДUlli.lН!Ш БIlО:.lКШlllалеIlТIIОСТII, п]ювеДСl1НОI-О за руБСЖО~1 с IlрспараТО~1 сраJlIIС lIlIЯ , не
зареl-IIСТРllрованным U Poccl1iicKoi"i ФсдераUlIII, жслатсльно, 110 нсдостаточно.
7.4.1.1.
ДuзаЙII UСС.llсдоваllUЯ
Лllзаiil1 II сслсдоuа lШЯ IJe06xoAII.\lO Сl1лаlШРОIJаТI> TaKII.\1 образом. чтобы UЛJlЯlI1IС
лскарствеlllЮН форм",
I1 cocl'allCI
ЛС!«lрстuеl lllОГО Ilрепар"та на фармаКОКllнеТII'IеСКIIС
лара.\lСТРЫ ~IОЖIIО было отл11'1 IПI> ОТ ВЛIIЯНШI JtРУГIIХ факторон.
CmOl/vapmllblu дUЗОllll
[ [ pll
сра вне!! I111 ДВУХ ЛСКilРСТIJСl 1 Н Ы Х
11 рспаратuв
рскомсндуется
МI1ЗllроuаНllое, дuухзтапнос. лере крестное IIсСЛСJtОUi\НlIе
176
U двух
n РОВОДIIТЬ
раJlДО­
группах с nIНlc.\lo,\I
однокраТНОl1 дозы. ЭтаllЫ должны БЫl'!> РUЗДСЛСIIЫ ОТМhIIlОЧНЫ.\1 ncpllOnOM, AOCTaTO'IItЫ~1 для СIIIIЖСIIIIЯ концентраШIff ДСЙСТllУЮЩСI'О всщсств;} 11I1ЖС ПОРОI'а бl10анаЛIfТlI­
'lccKoro 011РСД('ЛСНIIН у IIсех субъеКТОII в 1I<1'lале второго этапа I1сследов а Н II Я. ОБЫЧIIО
дЛЯ этого достаточ но пнти периодов ПОЛУВЫВСДСНIIЯ .
АльmеРllаlnU(JI/Ый дUЗОЙ/l
В некоторых случаях. 11рl! УСЛОl!l l ll, ЧТО Дllзаi,н IIt.:СllС/lОВ,III11Я и cTaTl l cТlI'lccKIIi'i
аllа.1113 наУ4110 обоснованы, .\IOЖIIО pacc~laTplIBaТf, альтернаТI1ВНЫС общеПРlIзнан­
IIЫС Дl l заl1НЫ: параллелыtl,lii - для вещсств с ДЛI I теЛЬJfЫМ t 1p ; повторныli (rep!icate
dcsign) - ДЛЯlIIСЩССТII с fН>!COKO варнаБСЛЫIЫМ11 фа р маКОКlIнеПI'lеСК II МI1 пара~lетра­
мн (см. раздел
7.4.1.1 О).
ЕСМI вслеДСТВIIС ненереНОСIfМОСТII присм ОДllокраТIЮI~1 дозы :ЩОРОllЬШII добро60.%ца.ШI Ilе ДОПУСТlI~I. а ш;слсдова lше onlIOKpaTlloii дозы у паЦllеllТОВ невозможно,
допускастся
npoBcnclHIC
IIССЛСДОВUНJlЯ у llаЦJIС1ПОВ с ЩН1смом многократных доз.
В реДКIIХ СЛУ ' lаях, когда нсдостаточная '/УJlСТВlfТСЛЫЮСТ/, анаЛIIТIIЧССКОГО мето­
да ПРСПЯТСТВУ('ТТО'lНО~IУ ОПРС11слеlli'1lО плаЗ~lенноi'i K01111e1tTpaII1i11 деllСТВУЮlUего ве·
щества после пр"е~lа однократноН ДОЗl>I, а его равновесная концс/праЦIIЯ достаточно
высока лля ПОЛУЧ('1НIЯ TO'IHblX знаЧСНllii, в качествс альтсрнаТ111.1Ы IlсслсдоваНI/Ю С
IIР"СМОМ однокраТ!юй лозы ДОПУСТl1~1О "]ЮВСllСНlIС IIССЛСДОВ<llIlfЯ С [lplle.\lO~1 ~IНOГO­
кратных доз. Однако, ПРlllllшая по ВIНIЩI/IIIС, 'по IIССЛСllоваНlIЯ с ПРl!емом много­
кратных доз ~/eIlI'C IIУВСТВlIтелыtы для опрсдслсн!!я раЗЛI!'IlIii в С"", . ' IIХ /lpOIIClleHlIe
ДОIIУСПIМО тол ько В том СЛУ'lа1.:, t'СЛII зая lJ//теЛI, С~lОжет ОДIЮЗllач но доказать,
'-ITO чув­
СТВlIтеllЫЮСТЬ анаЛИТllческого мстода 11(' ~IОЖСТ быТ!, улучшена, 11 'по послс присма
ОДI!ОкраТlIоi~1 доз.ы лскаРСТВСНIIОI'О прс"арата точно !/змер/IТЬ КОJ/ЦСllТраЦI/Ю
IICXOIt-
1I0ГО соедшtСНlНI невозможно. У'IIIТЫЩ\Я, ЧТО IJ I1ССЛС/10В<IНI1ЛХ БIlОЭКВII !J аЛСНТНОСТlI
ДОПУСТlшо, предстаВlI1l СООТВСТСТВУЮUIIIС обосноваНIIЯ. IIСllользоваТ I, сверхтсрапеll­
ТlIЧ(,СКllе дозы (с.\!. также раЗДСJl
7.4.1.6).
УЧl!тывая СОВРС~IСlшые ВОЗМОЖНОСПI 6110-
анаЛllТJlческоl'i .\!СТОДОJlОПIII неВОЗ~IОЖIIОСТ" точного IIЗ~lсреНIIЯ
KOIIQCIlTpaU/111
ИС­
ХОДНОГО СОСДIIllСIIIIЯ является реДКОС1ЪЮ. T:IKIIM uбразо.\!, г1ровеДСIIне I1ССllеДОВа!IIIЯ
с ПРIIС~Ю~I М110гокраТIIЫХДОЗ IJ~ICCTO ОД110краТllоii IJ СIIЛУ IlсдостаТОЧllОН ЧУВСТВIIТСJlЬ­
HOC1'11
анаJlllПIЧССКОГО метода ДОnУСТlIМО только 1I11СКJlЮЧIIтеЛЫIЫХ случаях.
В JlсслеДОIJО1НllЯХ раВl10вес"оН KOllQcHTpalllll1 ОПIЫВО'lllыii ncpllon после np'lc~la
"'1Р..:1.'tI.;!;)"Шt'ГО препарата
.\fожет нсреКРЫВ<lТЬ
flapaCT;1If1IC
КО!ЩСIIтрации
на
Iпоро~r
этапе (npll УСЛОВIIII, что ПРОДОЛЖlIтеЛЬНQСТЬ TilKOr.o нарастаlll!Я довольно ДЛI1ТСЛl>ная
11 составляст не "'СII('С ПЯТIL KOJlC'11I Ы Х t l / l ).
7.4. 1.2.
Лр с ,шраm сра Q ll С IIU Я
11 ll сслсду е.мыЙ nр е nарат
l/pellapam сра811СIIUЯ
ПР!I !'ocynapcTBelllloi! РСГlIстраЦIII/ ВОСН РОИЗВСДСI/I/ОГО лскаРСТВСllllOГО llрс п арата
в "РОТО"ОЛС I<Л II!IIIЧССКОГО IICСЛСДОВ<tllIlЯ необходимо )'КiLЗ"Тh CCblJI КУ на дскарствсн­
Iшilпрепара. сраВНСНI1Я. В НСМ тuкжс неоБХОДIIМО преlIС1'"ВIIТ\, оБОСНОВШlIlС выбора
.1скарствеl1110ГО ПРСllарата
cpa!Jllellll Я.
ПРII репн:траШIII вослrJO//3IJСДСJlII[,IХ лскаРСТВСllНЫХ прспuратов 111111 PCI'I!CTpa-
UlIII ДОIIОЛIII1ТСЛl>ltЫХ лекаРСТВСJllIЫХ фОР~I. последн"е д.'IЯ IIССЛСДУС~IОГО ПР('[lарата
npenapaTa сра ВlIеlll' я долж 11 Ы cOBIIUIIaTb (п рll )'СЛOlIl1II l!OCTY п ност" лскарствеllJlОI'О
препарата сраВНСНI1Я на ры 11 ке).
При реПIстраН11I1 ДОIIОЛIШТСЛЫIЫХ лекарствснных ФОIНl ОР"ГlIнаЛl>НОГО лекар­
ствеllllOГО nрепарата. сеЛl1 на Pl>JIIKC 011 преДСТilВ.IIСII/J ItCCKO.'ll>KllX лскарствеНllЫХ фор­
JI
.чах. в юр/ествс .1скарствснного препарата сраВН('III I Я РСКОМ('IЩУ('ТСЯ I\СПОЛЬЗ(1l\аТ\,-ту
I\З IIIIХ. U U\\i1e КОТОРО!·I он был Bnepnble ЗUрСГIIСТрllрОIl,lI1 11 которая IIС!10льзовалась в
ЮIII"IIЧ('СКIIХ I1CClleitOll:llIllHX для подтвеРЖДСНIIЯ его эффеКТllВltOСТlI 11 6езопаСIЮСТII.
177
Выбор препарата сравнения для исследования биоэквивалентности является
обязанностью заявителя, он должен основываться на количественном содержании
действующего вещества и данных о растворении. В отсутствие иных обоснований
при использовании стандартной меТОДIIКИ для определения качества исследуемого
лекарственного препарата количественное содержание действующего вещества в се­
рии исследуемого препарата не должно отличаться более чем на
5 % от
серии препа­
рата сравнения. Выбор серии, используемой в качестве образца препарата сравнения,
необходимо документально обосновать путем количественного определения и срав­
нительного теста кинетики растворения. При выборе серии препарата сравнения для
исследования биоэквивалентности рекомендуется исследовать несколько из них.
В качестве препарата сравнения следует использовать:
а.
Соответствующий оригинальный лекарственный препарат, зарегистриро-
ванный на территории Российской Федерации;
б.
При невыполнении условия п. «а»
-
соответствующий оригинальный лекар-
ственный препарат, не зарегистрированный на территории Российской Федерации,
но зарегистрированный за рубежом ' ;
в.
При невыполнении условия п. <.\а» и «б»
-
воспроизведенный лекарственный
препарат, зарегистрированный на территории Российской Федерации, биоэквива­
лентнасть которого оригинальному лекарственному препарату установлена ранее;
г.
При невыполнении условий п. «а-в»
-
иной воспроизведенный лекарствен-
ный препарат, зарегистрированный на территории Российской Федерации.
Исследуемый nреnараm
Исследуемый препарат, используемый в исследовании биоэквивалентности, не
должен отличаться от препарата, который поступит в гражданский оборот, что долж­
но быть всесторонне проанализировано и обосновано заявителем.
Например, для твердых лекарственных форм для приема внутрь системного дей­
ствия:
а. Необходимо гарантировать, что качество производства используемой в иссле­
довании серии будет воспроизведено в промышленном масштабе;
б. Для исследуемой серии - серии, для которой показана биоэквивалентность, не­
обходимо представить характеристику и спецификацию ключевых пара метров каче­
ства лекарственного препарата, например, растворимость;
в. Образцы лекарственного препарата, полученные из дополнительного опытного
и (или) промышленного производства и предоставленные на экспертизу, необходимо
сравнивать с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалент­
насти; в соответствующих условиях должна быть показана сопоставимая кинетика
растворения
in vitm
(см. Приложение
1).
Сравнительный тест растворения должен осуществляться в отношении первых
трех промышленных серий.
Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии отсут­
ствуют, серия не должна выпускаться в оборот до завершения сравнительного теста
растворения.
Результаты необходимо предоставить по запросу Уполномоченного органа или,
при несовпадении профиля растворения, с указанием конкретных мер для преодоле­
ния возникшей ситуации.
Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного
действия необходимо представить доказательства эквивалентности качества иссле­
дуемой сеРИIl промышленным.
1При lIаЛИЧIIИ ДОКУМСIIТОВ и лаllIlЫХ, IIОДТlJсрждаlOЩIIХ эффСКТИlJllOСТЬ и БС:JОllаСIIОСТЬ ОРlIl'l1l1аль1101'0 госудаРСТIJСJlIIОI'О "рс"арата, IIС зарСI'ИСТрllроваllllОГО lIа тсрритории Российскоii Фсдсрации.
178
Упаковка сравнивае.МblХ nреnаратов
Исследуемый препарат и препарат сравнения должны быть отдельно упакованы
для каждого субъекта и этапа исследования либо перед их отправкой в исследова­
тельский центр, либо в самом исследовательском центре. Упаковка (включая марки­
ровку) должна осуществляться в соответствии с Федеральным законом от
N2
12.04.2010
61-фЗ «Об обращении лекарственных средств!> с изменениями.
Необходимо предусмотреть возможность точного установления подлинности
лекарственных препаратов, назначаемых каждому субъекту на каждом этапе иссле­
дования. Упаковка, маркировка и введение препаратов субъектам должны подроб­
но документироваться. Данная документация должна содержать описание всех мер,
предпринятых для недопущения ошибок в дозировании, а также способов выявления·
возможных ошибок. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.
7.4.1.3.
Субъекты uсследованuя
Количество субъектов
Количество субъектов, включенных в исследование, должно определяться соот­
ветствующими расчетами объема выборки. Количество включенных в анализ субъ­
ектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12.
Выбор субъектов
Подбор исследуемой популяции для изучения биоэквивалентности должен по­
зволить выявить различия между лекарственными препаратами. С целью снижения
вариации результатов, не обусловленной различиями между препаратами, иссле­
дования необходимо проводить у здоровых добровольцев, за исключением случаев,
когда препараты несут очевидную угрозу их здоровью, и делают такие исследования
неэтичными. Проведение исследования у здоровых добровольцев в большинстве
случаев считается приемлемым для установления различий между сравниваемыми
препаратами и позволяет экстраполировать результаты исследования на лиц, у кото­
рых одобрено применение препарата сравнения (пожилые, дети, пациенты с почеч­
ной или печеночной недостаточностью и т. д.).
В протоколе исследования необходимо четко прописать критерии включения/
невключения. Возраст субъектов должен быть не младше
тела, по возможности,
18
лет с индексом массы
18,5-30 кг/м 2 •
Соответствие субъектов условиям отбора необходимо подтвердить лабораторны­
ми исследованиями, анамнезом и медицинским осмотром. В зависимости от фарма­
котерапевтической группы и профиля безопасности лекарственного препарата до, во
вреыя и по окончании исследования необходимо провести специальные исследова­
ния и принять соответствующие меры предосторожности. Пол субъектов не имеет
значения, однако необходимо учитывать риск для женщин детородного возраста.
Субъекты, по возможности, должны быть не курящими; алкоголизм и наркомания (в
том числе в анамнезе) являются критериями невключения. В некоторых случаях из
соображений безопасности или в силу фармакокинетических особенностей необхо­
димо предусмотреть фенотипирование и (или) генотипирование субъектов.
При параллельном дизайне исследования группы сравнения должны быть со­
поставимы по всем значимым переменным, которые могут повлиять на фармако­
кинетику действующего вещества (включая возраст, массу тела, пол, этническую
принадлежность, курение, принадлежность к «быстрым» или «медленным!> метабо­
лизаторам). Это важное предварительное условие для подтверждения достоверности
результатов таких исследований.
Если исследуемое действующее вещество вызывает нежелательные явления и
(или) фармакологические эффекты, представляющие неприемлемые риски для здо-
179
РОВЫХ доБРnIЮЛI'IIСВ. JlOIIYCTIIMO вклю'ыт(, II IIсследование паЦllеIlТ()И. npc,11lPIIHfl8
II е06ХОЛJIмые "lepbI преДОСТОРОЖIiОСТl1 11 устаllО ВНВ соответствующее 11<lr.людеllllе.
7.4.1.4.
Проведе"llе Ilсс.ледоваUIlЯ
Ста 11 дар 111 uза 1(/1 я
Чтобы свеСТII к Mfllll!MYMY В<1РII<ЩIIЮ всех вовлечеНIIЫХ факторов, за исключеИJl­
e~1 неСВЯ3<111НЫХ со
cpaBIIHBaCMI,IM II
npCl!apaTa~J!I, УСЛОВIIЯ IlроведеllИЯ IIсслсдоваllНЯ
lIеОUХ()ДIJМQ С1'<llIдаРТ 1I311 ровап" в связи с чсм стандаРТllза ЦIIН подлежат Дllета, пр"ем
жидкости н ФIl:I1IЧССКllе наГРУЗКII.
Время Щ)IIема лекарственного препарата IIсоБХОЩI~1O YCTallOlIIl1'l, заР,lIlсе. ЕСЛlI
не указа но Шlаче, то су6ъекты НС должны ПРl1ll1lмать ПllLllУ как MJlI!IIMY~I за
приема прспарата, Поскольку
IIII~Iae~II>IX
BIIYTPb
npJleM
прспаратов через желудок, Ilсследуемый 1lреllарат
11
1 ч до и ]
до
IIpll-
препаратсрав­
lIеllllЯ IIсоБХОДII~1O заЮl вать стандартным объемом ЖIIдКОСПI (не ;"lенсс
че]lНе
8"
ЖIIДКОСПI.'ЮЖСТ П()ВЛlIЯТI, lIа ПРОХОЖДСllие
150 ~IЛ)_
В те­
'1 послсэтого npJlc~1 ЖIIДКОСПI запрещен, в остаЛI,НОМ устанавливастся
евоБодны'l Пll1'ьевоii реЖIIМ; после IJрие~lа прспарата IIрНСМ ПIIЩII ограничивают на
ЧСТ ЫРС часа. РаШIO]11I ВрбlЯ J1pIIC~la ПIIIЦII после ПРllсма препар<ата нсоБХОДllМО стан­
даРТНЗll роuап, в течешн~ достаточного периода времени (lIаПРИ~IСР,
12
ч).
Если исс ледование должно 1II)ОВОДIIТ],СЯ после еды, пр"ем препарата 11 ПНЩII осу­
ществляют в COOTBCTCTBJIII с IIIIСТРУКШIСII по npII~ICHell 11 ю Opll ПfнаЛI.НОГО лекарстве! I ­
ного препарата, Если такне сведеНIIЯ в !LНСТРУКЦИI!
110
ПРIIМСIIСНIIЮ ОР"Пll1алыюго
лскаРС1'веННОI'О препарата отсутст вуют, 1'0 субъекты должны начать присм пищи за
30 ~IJfНУТ до приема ПРСllарата
(ПРО1iОЛЖlIтелы!Ость приема ПlIЩН -
30 ~!IIHYT),
В BlIny того, '11'0 БIIQДОСТУПI-IOСТI, деl iСТIJУЮЩСГО всщества лекарствешюii формы
может заUllсеть от ДЛlll'ельност !! нрохождеllliЯ через жеЛУДОЧ1l0-Кllшечныlr тракт JI
IIнтеНСIIUlIUСПI реПlOнарного кровотока. может rюнадобl1ТЬСЯ стандаР ТJlзаЦJIЯ поло­
жения тела 11 фllзическоii aK1'lIBHOCTl1 субъекта,
В Te'J ellНe определе нного леРllOда до
11
во время flсследоваНlIЯ суБЪСКТ('1 ДОЛЖflЫ
воздерживаться от приема ЛlIЩII и напитков, которые могут ПОВЛlIЯТЬ на ФУIIКЦIIЮ
серде'1НО-СОСУ,111стоii IIЛII ПllщеваРl1теЛЫlOii cIICTeMbI, псчени 11 (11)111) JJO'ICK (наIlРИ­
мер. алкш'олыщс lIallllТKII 1IЛ1-r ИСКОТОРI,lе COKII, такие как j'реiiпфрутовыН). Субъек­
там не рекомепдуетсн ПРНJlLlмать каЮIС-Лllбо СОIlУТСТВУЮЩ lf С лекарственные "репа­
раты (включа)'1 леК<lрстuеIJfIЫ~ преll<lратЬ! растительного ПРОllсхождеНIfЯ) в l'счеflие
соотвеТСТI!УЮЩ(,ГО ПСРlюда до и во время IIсследоваНIfЯ. Однако npH,\ICIIClllle [rop.\lOJlальных] КОIIтрацеПТI1ll0В допускается, Е СЛII прнем сorIУТСТВУЮЩJ1Х лекарствеННblХ
препаратов НСllзбежен 1101111 на:шачсны субъекту для КУПIlР(}lIаJJIIЯ Ilежелательных
явлен иii (наНРII М('Р. ГОЛОВl10ii 60Л 11). то сислеш lЯ о 11 РlIменсн 1111 (доза 11 врем я пр"ме­
не]IIIЯ) и ВОЗМОЖI10~1 ВЛIIЯ11lШ на исход IIсследоваl1llЯ необходимо отраЗJlТЬ в солро1)0ДII1'еllJ.lI(,IХ доку."ентах. И зредка IIЗ соо6ражеНllii безопасности IIЛII ncpelloclIMOСПI I)сем субъектам lIазна'lают СОПУТСТI)УЮЩIIС Ilрспнраты (наЛРIl~IСР. <lIIT<lI'0!1I1CTbI
ОПIIOНДIIЫХ рецепторов. IlРОТIIВОРВОПlые с р сдства ). В этом случас 11~оБХОДII,\lО У'III­
тывать возможность лскаРСТВСll!ЮГО взаll.'юдеiiСТВIIЯ 1IЛ11 влияння lIа б'ЮНllаЛIIТII ­
ческиii ~Iетод, которые могут сказат(,ся l1а ре:IУЛЬТ<iтах J!сследоваШIЯ,
ЛекарствеШlые преllараты, которые n COOTBeTCTJНlJ1 с IIHCTpYKЦlleij 'JO ПРIШСНС­
JlНЮ ПРСlJарата сраВ l1 еНIIЯ до)]жны ПРIlМ СНЯТЬСЯ только В комбllllаЦНII с ДРУПI~I ле­
KapCTBeHHI"~1 CPCДC1'BO~I (наПРII~lер, некоторые IIHI'116I1TOPbl протсазы ВИ Ч ПР"~lеня­
ют 1'0)] I.>KO В ко.,,611Н:1II1111 С РlIтонавl, РЩI), разрешается 111'111111 мать ка к отдеllЫIO. так 11
6 комБШlаЦlI1I с pCKO~ICllityC~lbI~1 IIрепараТО~I.
ПРII ИЗУ'lеШIII бllQ;JКllllIJалеllТlIQСТII ЭНДОП' IШЫХ coeдllHCJlJlH нсобхоitll,\JО KOII1'POЛ 'lр онать факторы. Н!lJlяющне на 11)( фОllовое содерЖ<iНIН' (наПРJl.'IСР. СТI)ОПIII конт­
РОЛЬ IJршшмаемоii 1IИII\II).
180
8Р{,.lIЯ отбора оБРОЗI{ов
Jlля l'ОЧIIOГО ОПllсаНllЯ ПРОфllЛЯ .e-плаЗ~IСllllая концеllтраЦllя-вре~IЯ~ необходимо
отобрать достаточное КОЛllчество образцов. С целью ПОЛУ'IСНIIЯ точноii оцеНКI1 мак­
СllмалыlOГО воздеiiствия lIеоt')ХОДIШО преДУОlOтреТl, частыl'i отбор образцов пБЛ!!:1I1
предполаl'ае~tOl'О t",.,' В 'I(IСТIIОСТII, СХС.\1а отбора образцоп ДОЛЖllа быть составлсна
так. чтобы С.'"
lIе ЯВЛЯЛilСЬ первоii точкоii IIil KPI1Boii .e- К ОllцеIl ТР'Щllя - время •. Ко­
ЛlI'II'СТIIQ ()1'обраIIIlЫХ обраЗЦОIJ такжс должно быть достаточным. чтобы обеСllечить
надежную ouellKY ДЛIlТСЛЫJOСПI воздсikТВIIЯ. Это ДОСПIГiI('ТСЯ, когда AUC(o 1) Ilepcкрываст IIC .\lCHCe 80 % от AUC/Q.",j' С цслью IIОЛУ'IСIIIIЯ надеЖl10i1 01lCIIKIl KOJlcTal[TbI
СКОрОСПI тср.\1l1нальноii эл 11 ~ll1l1aJlIIII (неоБХОдllма ДJIЯ достовсрноii О],еIlКI1 ЛUС/ о _ ...,)
в течеНllС Т~РМIIJ!ЗЛI,НОi'l фазы c,~eдyeT отобран, не ~Iel!ee
3-4
06раЗIIОВ. ЕСЛ11 фаза
абсор61111]] для Jlскзрствен 1101'0 n репарата ДJI я ]] рIIСМ<I (lIIYTPI, С неМСДЛСlll1 ы ~I высво­
бождеllllС~1 Ilе превыwает 72 '1. для СР;ШН('III1Я ДJlllте,lЫfОСТII но;!дсiiСТВJlЯ в к<\чсстве
а ,1ьтеРН<lТНВЫ ЛUС(u_.) ~tOжст IIСIIользоваться ЛUС, усе'IСНllая до 72 ч (ЛUС(о_п.,).
Поэтому для любых лскаРСТRСНI!l,!Х ПРСП<lратов с IIС~lедле1lНЫМ Iн,]свобожденнем
lI('заUIIСIIМО от t
тре6устся,
'f1
деi"iс т вующ('го вещества отбор обраЗI108 11 Т('ЧСШIС болес 72 '1 не
В НССJlсдонаНI1ЯХ с ПРllеМО~1 ~1II0гокраПIЫХ ДОЗ для точного определсния ЛUС(n _,)
с прсддозовыЙ. образец необходимо отобрать IIСl10СРСДСТIJСllllO (В TC'I('llIIe 5 ~IIШУТ)
l1ерел ПРLlСМОМ npenapaTa, а последний образец - в тече ни е 10 МI1НУТ 11 КОlще задан­
11 я.
ECJJlI U качестве БIlОЛОГI1Ч('СI<Q('О ~laTcp]\<I)[a, в котором опрсделяется содеРЖЗIIII('
деiicтвующего вещества, ныбраН<I .\lOча, то се неоБХОЛIIМО соб] 1рап, 11 т{"rеине Ife ~ICHce
З-х t ,п дсi1сТНУlOшего вещества. OAllaKO в COOT6CTCTIIIIII с реКО.\lендаЦllя.\11I по отбору
образцов плаЗ~IЫ сбор ~IОЧII 6 ТС'IСllllебол('е 7'2 ч также не трсбуется.llля Оl1рсдеЛ('1I11Я
ного Illlтершала доз!! рова!!
CKOPOCТlI э~;скреЦl1J\ 11НТСРВЗЛЫ ~IСЖllУ сбор()м о()разцов н фазе абсорбш]и должны
быТh.ПО ВОЭ~IOЖIIOСТII, как 'IOЖIIО KOPO'IC (C~I. также раздел 7.4.1,5).
llля ЭIIДОГСIIНЫХ СОСДllllСНLlii сх('ма от60ра оt')разцов ДОЛЖllа П03110)[IIТI, ОПI I С<lТЬ IJX
фОIЮВО(' содсржан!!с ДШI каждого суБЪСКТа на К<lЖДО~1 этапс. Зачастую такос Оllре­
Jlt','t'lIlIe вu:mОЖIIО путе~1 отбора 2- 3 обраЗ1lОВ до ПРНСЩ\ прспараТ<I. Иногда, чт06ы
учссть Цllp~:aДIlЫ(, коле6а1ll lЯ фонового содсржаlШЯ ЭНДОГСIIIIОГО (;ОСДIIIIСIIIIЯ, требу­
ется рс]'ул я рllО оп рсдел ЯТI, 1'1'0
та (C~I. такжс раздl'Л
KOII цсн тр" 1111 Ю
В т('чеНIIС
1- 2 Jllleii до 1] plfe~la
преllара­
7.4.1.5),
/lрuе,lll1f1lЛощак IIЛU после еды
ИсслсловаllLlЯ бllОЭКllllllалеllТlIOСТlI, как "Р,IННЛО,IIjЮНОДЯТ натощак, так как СЧII­
тастся , что это соответствуст 1l<lllБОЛЬШ('11 ЧУВСТВI1ТСЛЫIOСТ11 ДЛЯ 6ЫЯIНlе1il1Я разлн­
ЧIIН ш:жду cpaBHIIBaC~lblM II ЛСКilРСТВСНllы.\111 I1pellapaTa~lll. ЕСЛII в IIIIСТРУКUlIИ
11pll ~ICHell 1110 лекаРСТllен НOI'О 11 pCI]apaT<l
сравнения
('1'0
110
реком('ндуется ПРlшенять на­
тuщак IIЛII НСЗЗШIСН~10 от ПРJ1е~lа IIIIЩII. то J1сследоuаШIС бllОJКlJIlВаЛСНТIIОСl'Н про­
водят II<IТ0шак, ЕСЛII согласно L111CTPYKЦl1II по ПРII~lеllе1!IIЮ прспарата сравнеНllЯ
1'\'0
следует п РИ~lеIlЯТI, 110СЛ(' ('ды, ТО 11ре11<1Р<l1' IJ ра" ка Х IlсслсдоваНII я fiI10ЭКВJlвалеНТlI0СТl111Рl1lшмают после ПРllсма ПIIЩIl,
ОДllако /lЛЯ нскоторых лекарствеllНI>IХ форм (наlljшмер. м I]КРО"~IУЛL>СIIII. твердые
ДIIСI]еРСIIИ) IlсследоваНllе БJlОЭКlНшаЛСII'ГIЮСТI1 проводят как натощак, так 11 послс
111ШС~lа
1111 щн;
У kаза 11110(' праНIJJЮ
IIC
IIР".\1СII ястс}!, ССЛII СОI'лаСII() III1CTpyKЦlI н ПО
[1 рн­
~IСНСIIIIЮ лскарствеllllыii IIреllарат lIРJ1I1IIМ<lЮТ )[1160 строго натощак, )[1160 посл(' сды.
ЕСЛI1 ТР4~бустся НРОIIСДСШt(' оБQIIХ BIJlt.OB I1сследоваНIIН, то ДOlIУС1'ШЮ !Ij)QBOJ{lll'L>
два ОТДСЛЫfЫХ
IlCpeKp"cTlIbIX
IIсслсдонаllllЯ
IJ
двух "РУПI1<IХ
LIЛII ОДНО пер"креСТllое
LlсслеДUВ;НI не Jj'lCTblPCX ГРУ[IПilХ субъектов.
В УСЛОНIIЯХ, когда JlРllб! лекаРС1'ВСIIIЮГО ПРСllарата осуществлнстсн после ПР"С­
~Ia [II1ЩII, се состав .;J,ОЛЖ"II
COOTBI'TCTLlOII<tTb
РСКОМСIIДЗЩIЯМ IIНС1'РУКЦIIII
110 11])11,\1('-
181
нению. Если в ней отсутствуют какие-либо рекомендации по ЭТО~1У IIОВОДУ, то пища
должна быть высококалорийной (800-1000 ккал), с высоким содержанием жиров
(около 50% от общей калорийности). На nелки должно приходиться 150 ккал, на
углеводы - 250 ккал и на жиры - 500-600 ккал. Необходимо описать состав пищи
ОТНОСIIтельно содержания в ней белков, жиров и углеводов в граммах, абсолютном и
относительном содержании калорий.
7.4.1.5.
Исследуемые параметры
Фармакокинетuческие свойства
При оценке фармакокинетических свойств необходимо использовать фактиче­
ское время отбора образцов. В исследованиях биоэквивалентности после приема од­
нократный дозы определяют AUC(II",)' AUC(o .. ",), остаточную площадь, С""" и t",,,,. Если
отбор образцов продолжается в течение 72 ч и в точке 72 ч концентрация действую­
щего вещества все еще определяется, то описывать
AUC(O_OO)
и остаточную площадь
нет необходимости, достаточно документировать сведения о AUC, усеченной в точке
72 ч (AUC(O_72 ,,). Дополнительно могут быть описаны константа скорости терминаль­
ной элиминации (л,) и t l / 2 •
в исследованиях биоэквивалеитности с определением равновесной концентра­
ции для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением необходимо
определять AUC(O_T)' С"ы,." и t",,,,.,,.
При использовании в качестве биологического материала мочи необходимо опре­
делять Ae(O_l) и, по возможности, R,,,ax'
Для определения фармакокинетичеСКIlХ свойств в исследованиях биоэквива­
лентности используют бескамерные модели. ИспользоваНIIе камерных моделей не­
приемлемо.
Исходное соединение (субстанция действУlOщеш вещества) или его J>tетаболиты
Общие рекомендации
В большинстве случаев оценку биоэквивалентности необходимо проводить путем
определения концентрации исходного соединения, так как для определения различий
между лекарственными препаратами по скорости абсорбции С""" исходного соедине­
ния обычно является более чувствительным показателем, чем С""" его метаболита.
НеакmивНblе пролекарства
Для неактивных пролекарств исследование биоэквивалентности также рекомен­
дуется проводить в отношении исходного соединения. Определять концентрацию
активного метаболита не требуется. Однако плазменная концентрация некоторых
пролекарств достаточно низкая, и они быстро элиминируются из кровотока, что
затрудняет подтверждение биоэквивалентности по исходному соединению. В этом
случае допускается продемонстрировать биоэквивалентность для основного актив­
ного метаболита без измерения концентрации исходного соединения. В настоящих
методических
рекомендациях
под
исходным
соединением,
ЯВЛЯЮIЦимся
неактив­
ным пролекарством, подразумеваются соединения с полным отсутствием или очень
низкой фармакологической аКТИВIIОСТЬЮ.
Использование дmlliЫХ о метаболите в.место даНIiЫХ об активном
исходном соедuнении
Использование информации о метаболите в качестве замены данных об активном
исходном соединении не рекомендуется. Такая замена допустима лишь в том слу­
чае, если заявитель сможет безоговорочно доказать, что чувствительность аналити-
182
ческого метода в отношении ИСХО1\lЮГО соединения не может быть улучшена, и что
после приема однократной дозы лекарственного препарата точно измерить концен­
трацию исходного соединения невозможно, учитывая, что в исследованиях биоэкви­
валентности допустимо нспользовать сверхтерапевтические дозы (см. также раздел
7.4.1.6).
Учитывая современные возможности биоаналитической методологии невоз­
можность точного измерения концентрации исходного соединения является редко­
стью. В связи с этим замена данных об исходном соединении данными о его метабо­
лите допустима лишь в исключительных случаях. При осуществлении такой замены
заявитель обязан представить любую имеющуюся информацию, подтверждающую,
что воздействие метаболита отражает свойства исходного соединения, и что в тера­
певтических дозах образование метаболита не является насыщаемым.
Энанmио.меры
Как правило, используются ахиральные биоаналитические методы. Однако при
выполнении всех нижеперечисленных условий необходимо измерять концентрацию
каждого энантиомера:
энантиомеры обладают различными фармакокинетическими свойствами;
фармакодинамические свойства энантиомеров существенно различаются;
соотношение
AUC
энантиомеров меняется при изменении абсорбции.
Если все вышеперечисленные условия выполняются или сведения о них отсут­
ствуют, то необходимо ИЗl\терять концентрацию каждого энантиомера. Если только
один из энантиомеров обладает фармакологической активностыо (фармакологиче­
ская активность второго энантиомера IIизкая или полностью отсутствует), то доста­
точно подтвердить биоэквивалентность только для фармакологи чески активного
энантиомера.
Использование .МОЧИ в качестве биологичсского .материала
Если достоверно определить профиль «плазменная концентрация-время» исход­
ного соединения невозможно, то для определения степени воздействия в качестве
замены плазменной концентрации допусти~1О использование данных об экскреции
с мочой. Однако необходимо четко обосновать использование мочи в качестве био­
логического материала для определения максимального воздействия. Если удается
получить достоверные сведения о Сшах в плазме, то для оценки биоэквивалентности
эти данные необходимо представить наряду со степенью воздействия, полученной
при использовании мочи. При использовании мочи в качестве биологического мате­
риала заявитель обязан представить всю имеющуюся информацию, подтверждаю­
щую, что экскреция с мочой отражает содержание вещества в плазме.
Эllдогенныс вещсства
Если исследуемое действующее вещество является эндогенным, то измерение
фармакокинетических параметров необходимо осуществлять с поправкой на его фо­
новое содержание, чтобы исследуемые фармакокинетические параметры относились
к дополнительным концентрациям, полученным вследствие приема препарата. При
условии приемлемой переносимости и если концентрацию, превосходящую фоно­
вую, достигаемую после приема препарата, можно достоверно измерить, в исследо­
ваниях биоэквивалентности эндогенных веществ допустимо применение сверхтера­
певтических доз. Если после приема разлнчных доз эндогенного вещества разница
в воздействии не была продемонстрирована ранее, ее необходимо определить либо
в пилотном исследовании, либо в рамках одного из этапов основного исследования
биоэквивалентности с использованием различных доз лекарственного препарата
сравнения при условии, что использование этих доз позволит определить потенци­
альные различия между дозами.
183
в протоколе исследования необходимо ~заранее определить и описать метол, ис­
пользуемый для поправки на фоновое содержание эндогепного вещества. В качестве
поправки преJjпочтительно использовать стандартное вычитание: вычитается либо
средняя
концентрация эндогенного вещества, определенная до приема препарата,
либо средняя
AUC.
Изредка, когда концентрация эндогенного вещества после при­
ема препарата существенно превышает фоновую, поправка на фоновое СОJjержание
эндогенного вещества не требуется.
В исследованиях БИОЭКВI1валентности эндогенных веществ напрямую оценить
эффект переноса не представляется воз~южным, поэтому необходимо соблюдать
особую осторожность при выборе длительности отмыв очного периода.
7.4.1.6.
И сследуе,мые дозировки nреnараmа
Если регистрации подлежат несколько дозировок, то в зависимости от "ропорци­
оналы-IOСТИ состава между различными дозировками и другими свойстваМII лекар­
ственного препарата, описанными ниже, исследование биоэквивалентности доста­
точно провести в отношении одной или двух из них. Выбор дозировки (дозировок)
зависит от линейности фармакокинетики действующего вещества.
Если фармакокинетика нелинейна (увеличение
AUC
непропорционально прини­
маемой дозе), чувствительность различных дозировок в определении потенциаль­
ных различий между сравниваемыми препаратами может отличаться. В рамках на­
стоящего документа линейность фармакокинетики признается, если раЗНlща между
скорректированными по дозе средними
AUC
дЛЯ исследуемой дозировки (дозиров­
ки, используемой в исследовании БИОЭКВIIваленТIIOСТИ) и дозировки (дозировок), в
отношении которой проведение исследования биоэквивалентности не планируется,
не превышает
25 %. Для оценки линейности
заявитель должен изучить и критически
оценить всю доступную научную литературу на предмет пропорционалыIOСТИ дозы.
Линейность подтверждается, если различия между скорректироваНIIЫiVlИ по дозе
AUC
находятся в пределах±25
%.
Если биоэквивалентность для дозировки (дозировок), обладающей наибольшей
чувствительностью в отношении установления различий между сравниваемыми
препаратами, подтверждена, то в проведении исследований биоэквивалентности
in vivo
с ДРУГИМII дозировками нет необходимости.
Общие критерии, когда nроведение исследования биоэквuвалеюпности
не требуется (биовейвер)
В случае подачи заявления об отсутствии необходимости проведения исследо­
вания биоэквивалентности в отношении дополнительных дозировок, должны быть
соблюдены следующие условия:
а)
производственный процесс лекарственных препаратов с различными дози-
ровками должен быть одинаковым;
б)
качественный состав лекарствениого препарата с различными дозировками
должен совпадать;
в)
состав лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть
количественно пропорционален: отношения между содержанием действующего ве­
щества (действующих веществ) и каждого из вспомогательных веществ должны со­
впадать для всех дозировок (данное требование не касается оболочек лекарственных
препаратов с немедленным высвобождением, оболочек капсул, красителей и арома­
тизаторов). Если количественная пропорциональность состава отсутствует. то усло­
вие «В1> все еще считается выполнеШIЫМ, если в отношении исследуемой дозировки
и дозировок, для которых не предполагается проведение исследования биоэквива­
лентности, соблюдаются условия
184
i и ii или i и iii:
i.
содержание действующего вещества (действующих веществ) не превышает
5% от массы ядра таблетки,
11.
массы содержимого капсулы;
количественное содержание вспомогательных вещест13 ядра таблетки или
содержимого
капсулы
совпадает для
всех регистрируеl\IЫХ
дозировок,
изменяется
лишь содержание действующего вещеСТ13а;
iii.
количественное содержание наполнителя(ей)2 изменяется в заВIIСИМОСТИ от
содержания действующего вещества; количественное содержание остальных вспо­
могательных веществ ядра или содержимого капсулы для рассматриваемых дозиро­
вок остается неизменным;
г)
данные о раствореНIIИ in yitro должны подтверждать отсутствие необходимо­
сти 13 проведении дополнительного исследования биоэквивалентности.
Линейная фармакокuнеmuка
Если описанные выше условия «а-г>.> выполняются, достаточно проведения ис­
следования биоэквивалентности в отношении одной дозировки.
Обычно исследование биоэквивалентности проводится для наибольшей дозиров­
ки. Для лекарственных препаратов с линейной фаРl\lакокинетикой при условии вы­
сокой растворимости фармацевтической субстанции исследование биоэквивалент­
насти допустимо проводить с использованием меньших дозировок. Выбор меньшей
дозировки также может быть обоснован с позиций безопасности или переносимости,
когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо.
Кроме того, если чувствительность аналитического метода не позволяет точно изме­
рить концентрацию действующего вещества при приеме наибольшей дозировки до­
ПУСТИl\1O применение более высокой дозы (предпочтительно использовать несколько
таблеток с наибольшей дозировкой). Превышение максимальной терапевтической
дозы допустимо лншь В том случае, если она хорошо переносится здоровыl\и добро­
вольцами и отсутствуют ограничения по степени абсорбции или растворимости дей­
ствующего вещества в такой дозе.
Нелинейная фар.lItакокuнеmuка
Для лекарственных препаратов снелинейной фармакокинетикой, когда в тера­
певтическом диапазоне степень увеличения
AUC больше степени увеличения дозы,
исследование биоэквивалентности обычно проводится с использованием наиболь­
шей дозировки. Как и в случае с лекарственными препаратами с линейной фармако­
кинетикой выбор меньшеii дозировки может быть обоснован с позиций безопасности
и переносимости, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев
неприемлемо. Вследствие низкой чувствительности аналитического метода для ле­
карственных препаратов снелинейной фармакокинетикой аналогично лекарствен­
ным препаратам с линейной фармакокинетикой также допускается применение бо­
лее высоких доз.
Для лекарственных препаратов, чья
AUC
в терапевтическом диапазоне увели­
чивается меньше, чем соответствующее увеличение дозы, исследование биоэкви­
валентности в большинстве случаев требуется проводить для наибольшей и для
наименьшей дозировок (или для дозировки, фармакокинетика которой находится в
линейном диапазоне), то есть в этом случае проводится два исследования биоэквива­
лентности. Если нелинейнасть не обусловлена низкой растворимостью, а объясняет­
ся, например, насыщением переносчиков и соблюдаются условия «а-Г» (описанные
выше) и сравниваемые препараты не содержат вспомогательных веществ, влияющих
на моторику желудочно-кншечного тракта или белки-переносчики, достаточно про­
ведение исследования биоэквивалентности с наименьшей дозировкой (или /\озиров'ПРII lIaJJ 11 чи И ДОI(~' МСНТОВ И да 1111 ы Х, 1I0;(ТВ<:РЖJ(а IOЩIIХ ;·)(I)(I)CKТlIВIIOCTJ, 11 Ul':HJllaCIIOCTI, ОР" Гllllаль­
IIОП) гос\'даРСТВ<:1I110ГО IIРСllарата, 11<: эаР<:ПICТРJJроваJJIIОГО lIа ТСРРНТОРIIН PocclliicKoi·j Фl'}tсрации.
185
кой, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне). Выбор других до­
зировок может быть обоснован низкой чувствительностью аналитического метода,
когда проведение исследования с наименьшей дозировкой невозможно или когда
применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо с пози­
ций безопасности или переносимости.
Ограничение числа исследовании нескольких дозировок (исследование краиних
вариантов,
bmcl,eting)
Если исследование биоэквивалентности требуется провести более 'IeM для двух
дозировок, например, вследствие различий в пропорциональности состава, исполь­
зуют подход, позволяющий ограничиться проведением исследований крайних вари­
антов. В такой ситуации допустимо проведение двух исследований биоэквивалент­
ности, если выбранные дозировки представляют собой крайние значения, например,
с максимальным и минимальным содержанием действующего вещества или наи­
более резко отличающиеся по составу (когда отличия по составу других дозировок
укладываются в эту разность).
Если оценку биоэквивалентности необходимо осуществить натощак и после при­
ема пищи и для двух дозировок вследствие нелинейной абсорбции или отклонений
от пропорциональности состава, достаточно провести исследование натощак и после
приема пищи для одной дозировки. Отсутствие необходимости проведения иссле­
дования натощак или после приема пищи для других дозировок может быть обосно­
вано данными литературы и (или) данными о фаРI\!акокинетике, получеННЫI\IИ при
изучении исследуемой дозировки из других исследований, проведенных натощак и
после приема пищи. При выборе условий проведения исследований (натощак или
после приема пищи) для изучения остальных дозировок предпочтение отдается ус­
ловиям, обладающим наибольшей чувствительностыо в выявлении возможных раз­
личий между сравниваемыми препаратами.
Лекарственные nреnараты с фиксированной ко.мбинациеЙ действующих веществ
В отношении всех лекарственных препаратов с фиксированной комбинацией
действующих веществ должны выполняться условия пропорциональности состава,
описанные выше. При расчете количественного содержания каждого действующего
вещества в фиксированной комбинации остальные действующие вещества должны
рассматриваться в качестве вспомогательных. Каждый слой двухслойных таблеток
может рассматриваться независимо.
7.4.1.7.
Биоаналитическая .методология
Биоаналитическая часть исследований биоэквивалентности должна осущест­
вляться в соответствии с принципами Надлежащей лабораторной практики
(GLP).
ДЛЯ получения надежных результатов, поддающихся удовлетворительной интер­
претации, необходимо детально описать используемые биоаналитические методы,
полностью их валидировать и документировать. В каждом аналитическом цикле в
рамках исследования необходимо провести валидацию метода с исполь:юванием об­
разцов для контроля качества.
Основными характеристиками биоаналитического метода, ЯВЛЯЮЩИI\!ИСЯ ключе­
выми для гарантии приемлемости получения аналитических данных и их достоверно­
сти, служат селективность, нижний предел количественного определения, фактор от­
клика (форма калибровочной кривой), точность, воспроизводимость и стабильность.
В виду того, что концентрация действующего вещества до приема препарата, под­
дающаяся обнаружению, должна составлять
5 % и менее от С lllах ' нижний предел коли­
чественного определения метода должен позволять определить содержание деI"rству­
ющего вещества в
186
1/20 от
С,ш или ниже (см. в разделе
7.4.1.8
"Эффекты переноса~).
в
IIP(ITOI<01l(:
I lсследова llll Я
Jlc06xOnll,\l0
11рсдусмотреть IIU3МUЖIIОСТl. 11рОRСДС1111Я
ПQвТОРI\UГО (lII:\ЛIIЗ<l L lсследусмых образцов до фактического IltI'lала такого аllаЛLlза.
В оБЫ'IIIh/Х условиях повторныJt (lнаЛlLЗ обраЗUОl:l110 фармаКОКI1L1СТl I ЧССКIIМ 11pll'lII-
lIам не ДОIIУСПI,\l, чтоособсн,1O лаЖIIОДЛЯ I[СС.~сдова" L [П бllOЭКlIlll1аЛСIIТIЮСТlI, так как
это может IIскаЗIIТЬ рСЗУЛhПlТЫ IIССЛС.10ваIlIlЯ,
:llща, осущеСТВЛЯЮЩllе анаЛIIЗ образцов, НС ДОЛЖIIЫ знать о IIpLtIIllMaCMbIX субъ­
t'KTaMLllrpcnapaTt\x.
7.4.1. 8.
Оцсu к а результатов
06Ы'III0 в IlсслеДОllаllilЯХ 6110ЭКЦIIваЛСIIТlJQСТ II для фilР~ l аКОКllllеТllчеСКIIХ пара­
метров
IIC
следует
IJIIQAIITb
поправку на раЗJllIЧIIЯ в содсржаllllil дсJtСТIlУЮЩСГО 8С­
щест1\., ",еЖllУ сеР"ЯМII IIсслсдуе~IOI'О прспарата LI npellapaTa сравнен"я, Однако в
LIСКЛЮЧIlтt'ЛЫIЫХ случаях. когда раЗЛНЧ I IЯ
IlCслсдуеМОI'О препарата не превышают
между ССРLIЯМI1 препар.па сравнеНIIЯ
5 % (см,
раздел
7,4.1.2),
такая
lto11paBKa
11
допу­
СПI~lа. 1!0l1раllКУ, Ilаряду с результатаМII КОЛII'lеСТВСJl I IQ I'О онрсделеllllЯ дсi1СТ IIУЮЩС­
го всщеСТnil 11 I l сслсдуеМО~1 препаратс 11 11 pellapaTC сраВНСIIНЯ, необходимо отраЗIIТЬ в
протоколс IlсслеДОllаllllЯ.
Отбор су6ьс"mои для (ШОЛUЗ{/
В стаТlIСТllчеСКl\l'1 311<1Лl\З неоБХОДIIМО, но IJОЗМОЖНОСТ LI , tlКJlЮ'I1IТ Ь всех субъ­
сктов, П])ННLlмаUIILIIХ прспарат. Однако субъскты, У'1 а ствонаВШllС в псрСКРССТIIОМ
IIССЛСДОII<lIIIIIl, у которых отсутствуют данные как по I1сслсдуСМО~IУ гrрс п арату, так
11 ПРСl1зрату СР.lllllеllflЯ, IIЛ1 1 субъскты. учаСТВОВ3В1I11IС в II<I])<L)I ЛСJ[ЬНОМ L[ССЛСДОtl3-
HIIII,
У которых отсутствуют данные единственного этаl1а.
IIC
ДОЛЖIIЫ tlключаТl,СЯ
в знаJIIIJ.
Обработку даllНЫХ I]CCX субъектов. nР"IIIIмаВШIIХ IIрспарат, IIсобходнмо осущсст­
влять О.1l11lаКОВЫМlI MeToдa~lН. В протоколс IIсслеДОll<l1ttlя 11С допускается предус­
маТРllпать ВКЛЮ'lсltllС данных о дуБJ1срах доБРОIЮЛЬЦСВ в аrrаЛI I З в качествс замены
nallllbIX по IIСКЛЮ'IСIIJlЫМ субъектам. Даже ССЛII в ходе IIсслсдоваltllЯ нс 6ыло lIыбы­
ваlшii IIЗ IIССJlсдонан ня, все субъекты. Н]Нlня ВIIIIIС I1реllарат, должны быть вкл Ю'IСН Ы
8
аН3Л113.
В нсслсдОВOIНItI[ с болес
IlсследонаllНС с двумя
Прll
npIICMC
натощак
11
'leM
ДВУ~IЯ l'руnпаМII СрЗ"IIСIIIIЯ (ltаIlРIIМСР, трсхэтаП1l0е
препаратаЩI сраВНСНIIЯ IIЛ II
чсты])ехзтаl1НОС
IIсслсдоваlНlе
после нрнема ПlIШII) аllа.'lllЗ по к"ждоil СР3Ш1lшаемоii паре нс­
обходll.\lO осущеСТnЩIТЬ Л!ШI I. после л редвар"тел ЫlOго I IСКЛ ючеll l lЯ дат l blX, IIC ОТ!Io­
сящllхся К сраlШl18ае~IЫМ ГРУПl1ам.
КрlllllерllllllСКЛЮЧСIfUЯ
Для оБЪСКТ!lнноii О ЦС Н Ю I результатов рандОМIIЗ I' роваНl II.JХ LlсследоваllLlJt IIсоб­
XOJI.IIMO. 'IT061>1 l1аБJlЮДСllllе 11 всденне ВССХ субъеКТОIl осущесl'ВЛЯЛОСЬ по еДlll1ЫМ
пра[lилам, ЭПI праlJила IIC долж н ы за lтССТI. от " ])]]l1 lш аемого П р Сl1арата IIЛl1 IIсхода,
IIOЭТОМУ рсшсние об IIСКЛЮЧСШШ субъекта 11З CTaТLICTII'[CCKOrO аllаЛ ll за н соБХОД II МО
nРIIIIЯТI. до 11,}'I <lла Jl аБОР<iТОР I IO I'О аllаЛllза образцов,
Любая 11 рlI '1 1111<1 .\lОЖСТ являться K])IHCPLICM LlСКJJЮ 'IС JII IЯ, ссли Оllа зарансе O[1LlCi\11<1 1I11]>ОТОКОЛС LlсслеДОllа1lllЯ. а PC1UCIIIIC об IIСКЛЮ'I С IIIШ [IРIll1ЯТО до Ilа'lала аl13Л1lза
обраЗlЮВ. OJIII<lKO вслеДСТВ ll е СIIIIЖС II IIЯ стаТ IIСТlIчсскоii мощtlОСТI1 Llсслсдова/lllЯ, а
также "]>11 IlеоБХОд1IМО~1 МI1Н l шуме в КОЛllчеСТl:lе 12 субъек тов, следует нзбегат ь J.lС­
КЛЮЧСIIIIЯ 11Х
113
Llсслсдоваrшя,
ПРLаlСРОМ крнтерllСВ I l сключеJlIIЯ субъсктон 113 I1сслсдоваllllЯ могут являться
pllOTa IIЛII дllарся, которые могут IlскаЗIIТЬ рt'зультаты IlзмсРСltllЯ плаЗМСlIноli KOII I(СI1Трацrlll. В I1СКЛЮ'lllтеJI bllblX снтуаl!1lЯХ KplITeplleJ.1 IIСКЛ ЮЧСIl1t Я ТilКЖС может слу­
ЖIIТЬ ОД11Оврсмеll1l0С rr p"MCIICIIIIC ДРУГIIХ лскаРСТВСllltых IlрспараТ08,
187
в протоколе IIсследоваНllЯ нсобхолн~1O заранее описать
ECJlll
ВОЗНl1кает снтуаl\11Я, трактуе~lая как
KplfTepl1i1
KpHTepl1l1
исключен!!я.
ИСКЛЮЧСН11Я, свеЛС1ШН о
I1CI\
IIсоБХ{ЩII~1О занеСТI1 D ННДIIВl1ЛуаЛЫiУЮ реПlстрашlOННУЮ карту в ходе провсдеlll1Я
Ilсследования. ИсключеllllС субъектов, основанное на заранее преДУС~lОтреltl\l.IХ KP II~
терня х, неоБХОдll ~1O четко отраЗI!ТЬ в отчете об Ilсслсдовани 11.
Ввиду Ilе(lОЗ~IОЖНОСТII отдеЛII"П, ВЛllЯllllе лекарственных Ilрсларатов от I1P~'ГI1X
факторов, вл IIЯIОЩНХ на фаРМ<I КОКlIНСПI ку, J1СКЛ Ю'IСII ИС дан]! ы х ТОЛI,КО на
c,-а'-IIСТllческого а вал НЗ;)
11 JIII 110 фаР~1 аКОК I! не1"ll ческ 11 ~I
OCIIOII<lllll и
Прll Ч 1, II;]~I не допускается.
Исключеtl1!ЯМ 11 11 З этого правила Щ1ЛЯ ются:
1).
Субъекты, n IIла;lМС которых концеНТР;ЩIIЯ леiiствующего вещества препара-
та сра(lНСН ня не оп редсляется tlлlt
011 редсляется л и Ш!. В незнач НТСJJЫl ых кол 11 'lсстнах .
Под нсзllачlI телыliii нлазмеllllоii КОН[lеllтрацщ~ii подразум евается такое содержаlШС
лействующего вещества, еел!! ее ЛUС !!е !!реВLlшает 5 % от среднеН гео.\lCтрнчсскоJt
ЛUС препарата е[ЦВIIСIIIIЯ (рассчнтанноii без учста выбросов). ИсключеНI1С данных
110 Э1'0'-! НРН'Jlше ДОПУС"fIIМО лишь В единичных СЛУ'lаях 1I в цело~, eT<tBIIT
11 IIC ДОСТОIIСРНОСТЬ (IJаЛIIJJ.IIОСТЬ) [] роисдеНIlОГО ItсслеДОllаllНЯ.
2).
под еОМI!С-
СубъеКТLI с фОНО(lоi'] КО1щентраНllсi'; дсiiствующего вещества, превыш<tющей
5 % ОТ Сп",. Такис Лill1НЫС I1соБХОДllМО J!СКЛ юч]!Ть ]IЗ
IlселеловаllllЯ 6ноэкн]]ваЛСIIТНО'
СТВ (см. НJ[же "Э ффекты ПСРСllOсаэ-).
По отношению к лекарствеНlIЫ~1 ПРСllaрата~1 с немеДЛС]]НЫ~1 lIысвоБОЖДСН1!е~1 (lЫ­
ШСОПJ1саНJ!ЫС Сl!туаШLlI могут IIОЗlIнкаТl,
1Ij)11
нссоблюдеШIИ субъеКТ,ШI] I)сЖII~lа
следовав],}] I1Лl! ]lсдоетаТО<IJЮ~1 ОНIЫВОЧНОМ ПСРJюде.
n пеРRО.\I
11(-
случае нсоБХОДI'.\tO
OCMOTpeTI, ротовую полосТl, субъекта, чтобы удостовериться, '1то преп<tрат был иро'
I'ЛО'I('II, IJO второ.\1 - IIрелуоютреТl.достаточныii ОТ.\lblJ)ОЧllыii l1СjШОД. ОБР<lЗЦЫ субъ­
ектов, исключенных IIЗ стаТlIСПIЧССКОГО аl{;l.Лllза. неоБХОДIt~!О прuанаЛII:ШРОRаТf>, а 1\)(
рсзультаты предстаВJIТЬ
IJ отчете об IIССЛ('1IОIl311 ]11]
(см. ],J1же . Предста влеll J1C дан 11 Ы xt).
Как указано 11 разделе 7.4..1.4. ЛUС(О _t j1l0лжна l1epeKpf>IBaTb не мснее
80 % ЛUС(D_"]'
Тем нс менее, еСJlIt это 11 раUIIЛО не ВЫ пол !tяется. субъекты не должн ы нсключатьея НЗ
стаТllСТ lIческого знаЛl1за. Однако сеЛ11 ЛUС(Q.Oj НС ncpCKrblBaCT
чем
20 % случасв,
80 % ЛUС~6.~] В более
результаты такого JJсеЛСДОВ,!!111Я должны быть поставлен!.! под со ­
~111CHIIC. Это трсбоuа1!I!(~ н с ПРl1~IСIIIШО в ОТНОШСНII!! IIсслсдОВ<lниii с ДЛltтелыlO<:ТЬЮ
отбора образцоп J) течен и е 72 ч 11 более, когда u~leCTo ЛUС(О _t) IIСIюльзустея ЛUС!" .1.)'
Аllализируе.Аlые nараЛIе!IIРЫ и допустимые предел/)(
в IIсслсдоваШ1НХ б,tOЭКlJlшалеНТJlОСП\ с ]lp'leMo~1 однокrатной ДОЗI,] к IIcc-~cдye'
~IЫ~1 фарма](ОКI'НСТllчеСКf1~' пара~lетрам ОТ1lОсятся: AUC/ u_,) I1ЛIf ЛUС / u .;?,], соотвст,
СТНСIШQ
11
С.",.
OT1IOll1Clllle
даlllJЫХ пара метро н IIсследуе.\,ого препарата к I1реllарату
сравнеli11Я должно лежать IIlIнтервалс
тслыtO~1 IIllТервалс.
rpalHtI\bl
80,00 - 125,00 % Прl1
90-пр()цеНТIЮ~' H()IJep']'
ItнтсрваЛОII округляются до ДIIУХ :Ш<tКО8 IlОсле заmпоli.
Для IIсследоваНIIi"i бllO:lКUIIВilЛСIIТIIОСТII леК;.tРСТВСJ111ЫХ IIрелараТ08 с !lсмедлен­
IIЫМ IJысвобождеНJtс.\, С опредеЛС][1JС~! pall1l0BeCH01i концентраЦ1ll1 к IIсслсдуеМI>IМ
11apa.\leTpaM от]юсятся ЛUС(о _т]
1\
С,,,,. ,,' которые должны лежать в пределах Вl>lше
orшсаНJJЫХ J11!ТСРIJалов.
В ТСХ ред кнх случаях, кота 11 качествс БНОЛОП!'lеского матернала I,СПОJ]],зуется
МО'lа, ПОК<lзатель ЛС(6 .t )дОЛЖСН лежать н ИlIтервале, ОПl,саI11l0~, д ля ЛUС(О_t)' а
R", ... -
в
Iштервалс для С",,,.
СтаТИСТl!ческая оценка
t",» не требуетсн. Однако еел!! укаЗЫllастся, что быстрос
lIысuобождеНIIС имеет КЛIIIIII'IССКУЮ З[lа'lItМОСТ1, I! IIЛllяет на начало деiicТВllЯ 11Лll
нза Ilмосвязано с нсжелатсл ЫIЫМ!! я ВЛСII1! Я ~IИ, знаЧII м ы х разл Jt 'lНI! в
(.,", 11
его вщmа­
ЦlIИ между IIССJl('ЛУС.\tы.\[ IIрепараТО.\I 1I IIреllаратом ераВJlеНIIЯ БЫТl, IН' должно.
Для лекаРСТВСНI[Ы)( 11репаратон с. УЗК11М тераl!СВ1"llчеСКII~' Дll<lпазоно.\!, ДОЛУСl"l l­
мые предслы БJJОЭКUJI ваЛСI!ТIIОСТII должны 6bITL сужены (СМ. раздсл 7.4.1.9). С ДР'уп>ii
188
стороны, J1ля лскарСТUI'ЩIЫХ прспаратов с выс(жоi! IIЩ)IШЩIСII Со." !! C)llредеЛСIJJJЫХ
С.~учаях ЭТfl граmщы ;\!OrYT быть расшнреtJЫ.
Статигтический flllОЛIIЗ
В K<I'I&TB{' OCl!OHl!Oro КРllтеРJIЯ бllОЭКОl l озлеНТIIQСПI IIСПОЛI.зуют 90-прОllеlJТНbIе
cpeJIHllx I)(следусмых
11 np{'lIapaT<I ('paollcIIIIЯ. TaKoii подхu/t р<НН!ОСIIЛСII двум ОДIЮСТОРОIIIIIIМ "ровсркам ИУЛСllоii ПIЛОТСЭЫ об
довср"т{'лыl>lсc 1111ТсрваЛI>I
для
ОТIIОШСIIIIЯ
I'COMeTpll'leCКlIX
фаР~I<lКОК1IНСТlI'IССКIIХ Л<lр<lМСТрОR для 11сследусмого "РСП<lрата
ОТСУТСТ81111 БНО)К1:I1II!аЛСВТНОСТ II (о неБIlОЭК1:I111:1<1ЛСIIТlЮСТII) Т1р" 5-IIjЮЦСI1ТIIОМ уро!!­
НСЗIJаЧIIМОСТ" для каждого теста.
CpaOllClllIC
11ССЛСДУСМЫХ ФармаКОКlllIСТIIЧССКlIХ парам{'тров прооодят с ПО~IOЩЬЮ
ДJlСПСРСIlОIIIlОГО аllаЛlIЗа (ЛNОVЛ). Для этого предвар "телыю проводят логаРllфМII­
"ескос J1рсобраЗОИ31111е даIlНЫХ, Ilосле чет прооодят JII ICJlepCIIOl1 н ый аllал IIЭ '! lIа
0('-
НОВС ero РСЗУ_1ьтатов строят ДОlJер"тсльные IIнтервалы (в ЛОГ:lJщфмическоii ШКaJlt;)
Д,1Я раЗЛII'1I1Я между сраВIIIIDае;\IWМИ "рСП<lратаМII. Затем получснные ДО"С рllтель­
Jlые Jlllтеро"лы подвергаются обрат ном у преобразо"аJIIIЮ. чтобl>l IIOCTpOIlTb жслае­
мые доuеРJlтельные IIнтервалы для ОТНQшеНIIЯ средних в IICXOAНl>lX ( Ite преобразо­
ванных) СДIJIJIIШIХ нзмеРСlI11Я. l-I епарамеТРll'н.'скве МСТОДЫ анал 113<1 IIС ДОJIускаются.
В 11ротоколе 11сследоваlll1Я неоБХОдllМО заранее IIрсдусмотреп. выбор КОlIкрепroй
стаПIСПlчсскоi i ~lОдеЛlI для ;шаЛllза. С1'аl'JlСТlJ'ЕеСКИII аlltlЛJl З должен
IIplll1l1MaTI, во
BJIIJMaJl IJ C Ttl lOIC факторы IIЗМСIiЧНlЮСТН, для которых разу~1II0 нредrЮJЮЖIIТ\. ВЛIlЯ­
III!C 11<1 KOIITPO)lIIpYCMbIe l1ереМСIIНЫС. В TaKoii модеЛII AII CrlepCJ1011I10rO аttаЛ II ;)а Пр11IIЯТО 11СПОЛ!.ЗОВ3ТЬ таЮIС факторы. как группа, субъскт ВIlУТР!1 груПlII.t. нериод н ле­
KapCTBelJIJ ы ii "I>спарат. НеоБХОд11 ~10 у честь все вы шеllе р еч IIСЛСIIII ЫС ф<l кторы.
ЭФФекmbl
nelJeHoca
ВЫЯВЛСНllе эффскта переllоса не является сущеСТВСIIIJЫМ,
11 HIIKaKlle реШСНIIЯ,
11 3 HepBoro этапа
ВЛIIЯIOЩllе lIа а lIал НЗ (II<1ПРlшер. аltал IIЗ данных. ПОЛУЧСII"ЫХ тол "ко
IIсследоваШIЯ), IJC ДОЛЖIIЫ ПР lIIlIIматься Ila ero осно п е. ВеРОЯТIJOСТЬ псрСllоса может
быть IЕаl1рЯМУЮ учтена при отборе образца плазмы до npllCMa преllарата по n1'ОРОМ
этапс IIССЛС/lоваНIIЯ ( 11 . еСЛIl IIРlIм еНIIМО, в lюслеДУЮЩIIХ).
Ее.,!! КОI!ЦСlIтраЦIIЯ дсikтвующсго вещеСТВ<I до приема Ilрепарата ПРСIЕЫШ<lСТ 5
%
от С ... ' то свеДСIIIIЯ. ПU:lучеШlые от субъекта lIа даllllОМ этаllе, IIСКЛЮЧ<lЮТСЯ IIЗ ста­
TIICTII'ICCKOI'O 0111<11111,101. ЭТО знаЧIIТ, 'ПО в рамках дuухэташюго IIсслеДOllаllllЯ такой
суБЪt'КТ uыбl>l васт IIЗ анаЛ ll за. ПРОдОЛЖСllllе JlсследоваlJIIЯ с ч IIТilСТСЯ "СI'Р"СМЛСМ ЫМ,
ес.'!" '1I1С.1О lIuдлсжаЩllХ <l1I<lЛIIЗУ субъектов оказалось менее 12. Д:III1Jыii подход lIе
"р11 MCIJII,\J к IIССЛСДОП;J.III1Ю ЭI1ДOl'еllll ых coeAlIllClI1I ji.
ДвухфаЗIIЫU дизаUII
НссJtеДu lШIJНС БIЮЗК"J1ваЛС"ТIIОСТI I ДOlIускается прОВОДIIТ I. 11 ДIIС фазы. В T<lKOM
СЛУ'lае lIа перпоii CTan 1111 можно I10ДВСРГНУТЬ ПОЗДСIJСТВl1Ю ttt\'lалыlюю группу субъек­
тов '! проаН<lЛlIЗl1РОIl3Тl> IIОЛУЧСIII1ЫС РСЗУЛl>таты. ЕСЛJl 611QЭКIII1валеllТlЮСТЬ не ПОД­
Тllt'рждастся. то можно набраТl> /lОПОЛНIIТ('ЛI>IJУЮ группу 11 оБЪСД lll1ll ТЬ PC:lYJlbTaTbl.
получснныс 11 обеl1Х группах для ОКОI!'lатслыюго анаЛllза. OJIJlaKO ССЛII выбрав та­
коН лодход. то I1УЖIЮ преДПРlll1ЯТЬ олрс}(слеllllые меры, чтобы coxpallllTI. Ilеflзмеllllоii
IIСРОЯТlIост).ОUIIJ6КI1 l рода для всего ЭКСllеРJIМСllТа, ПРII этом CTa TIICТlJ'l eCKIIC KpllTepIJ]] OCT<lIIOIIК11 IIсследопаllllЯ нсоБХОдl1МО чстко опрсдеЛI1Т!. до CI'O IJ<I'13J13. ЛltаЛIIЗ
ЮII111ЫХ. IIOЛ)"IСIIНЫХ n ходс ПСРllоii фазы. можно paccMaTj>IIBaTb как нрuмеЖУТОЧlIыlI.
11 оба анаЛllза нсоБХОДIIМО прОВОДllТЬ 110 скоррект]]рованным УРОIIНЯ.\! 3J!a'IIIMOCТlI.
Для ДОВСРI1Т{'ЛЬJlЫХ IIIпеРВi'I,10n следует IIСIЮЛЬЗОllать СКОРРСКТl1роваlllJУЮ lIероят­
ност!. IJC меllСС
90 %.
IlаПРIВlер. IIСIЮЛЬЗОВ;I1I1JС 94,12-IIРОUСIIТIJbIХ довср"тслыlхx
IlIIтервалов для оБОIlХ аllаЛllЗОU в IIcpBoii фаз{' 11 для объеДlIнеllllЫХ данных псрnоii
189
11 второй фа:l БУIlСТ ПРIlt'млс'\\ы.\I, OJIIlaKO сущсствуст Мlюжестпо ДРУГIIХ BapII<ItITUB.
1I выбор. KaKoii урове н ь знэ'щмосТJt (а) Jt СlJOЛ ЬЗЩЩТ\' IIЛЯ I1РUМСЖУТОЧ 1 1ОГО ;lltaЛllза.
являстся пр('рогативой спонсора. В протоколе нсобходимо зарансс ОПllсаТI, дl1ухфаз­
IIШ'i дl l заiill IlсслсдоваlШЯ наряду со СКОРРСКТllроваlllll ..ш ypOBHC~1 знаЧIIМОСПI.
ПРII аltаЛIIЗС объеДИIIСННЫХ lIallllblx. ПОЛУ'IСIIНЫХ R ходе двух фаз , фактор .Фа:I,Н.
I1соБХОДllМО ВКЛЮЧIПI. В модель Д l lспеРСIIО/lIIОI'О аllаЛllза.
I7рt>дсmа8леJfuе aallllbIx
Для каждого 11:1 сраВНlIваемых препаратов ДОЛЖIIЫ быть прсдставлены псе :Ш3 ЧСI1IfЯ \fНДIIВJlдуаЛЫtЫХ
KOHueHTpaU l l11 11
фармаКОКllllеТllЧССКIIХ
ItapaMeTpOB.
наря ­
ду с даllIIЫ.\l11 ОlшсатслыlOЙ СТ3Т1IСТlIКlI. IJключая ГСО.\lСТРllческое среднее, ,\\еДllаIIУ.
аРllфМСПlческос среднсе, cT3HlIapTIIQe ОТКЛОIIСIIIIС, КОЭффllЦIIСНТ Bap"3UIIII. мак­
СlIмаЛЫlые
11
мlllIlIмалыlсc ЗН3ЧСIIIIЯ. ИIIДIIIНlДУ3ЛЫ I ЫС
KpllBI>IC
.плазменная кон­
ЦСllтраЦIIЯ -lIремя. должны БЫТI. представлеНi>I 1101 ЛIIнеЙl10 ij 11 логарltф~III'lескоii
щкалах. Н еоБХОJII I МО 0I1 1 1сать метод получе ll1 lЯ фармаКОКllllеПl'l ескltх napa~l eTpoB
IIЗ 1IСХОДIIЫХ да1 1 11ЫХ
11
КОЛllчество точек в теРМlIнаЛЫЮ11 логаРllфМllческоil фазе. IIС­
IЮЛI.зоваltlн.IХ лля ОЦСНЮI константы СКОРОСТII теРМllllаЛi>llOЙ ЭЛIIМllllаЦlI1I (которая
Ilспользуется для лостовеР110ii OUCHK II AUC o_...)'
В качестве основных РСЭУЛ I,татов стаПIСТ\I'tсскоrо а ll аЛl I З<J IIЗУ'/l'Н1I1,IХ фармако­
Кlll l еТ II ЧССКIIХ Шlрамет ров следует УКil.Зi>1ЩtТЬ тО'/еЧIIЫС ОцеltК II 11 90-щ)ОцеllТllые до­
I.IСРJl ТСЛ ыl ЫС IIIIТСРl.lалы для ОТНQШСН 1111 среДlllIХ Зllа'IеНII Н.
Слсдует Т;1 кже ПРllлагать трад11 ЦlIOН 11 1>1 С р<,зул ЬПI рующнс та61111 1Щ AllcncpCllolIного :JllаЛII:lа, IJКlIlOчая результаты стаТllСТl l ЧССКIIХ TCCTOI.I для всех эффектов в нс­
ПОЛЬЗОЩl llllОli модеЛII.
ОТ'IСТ I lсоБХОДl I МО дстаЛ ll З ll ровать Н;tСТолькu , чтобы фармаКОКIII1СТIt'lеСКIII"i 11
cTaTllcTII'ICCKllii ;шаЛIIЗЫ можно 6ыло ВОС!1JЮIIЗI.IССТII. ТО ecТl, ВКЛЮЧIIТЬ точное вре­
мя от60ра образцов после ПРlJема I1рспарата, КOIщсttтраЦlIII деiicТ8УЮЩСI'0 8сщества,
311аЧСIIIIЯ фар:о./<1КОКlшетнчсскltх lIарамстров для каждого субъекта на каЖДО~1 этапе
IlсслсдоваНllЯ
11
схсму раIIДОМllзаЦILII.
Не06ХОДll:о.\О '1Одро6110 OnllcaTb всеслуча" выбываНIIЯ 11 IIСКЛЮ'lСlltlя су6ъсктов IIЗ
IIСС.1сдова IIIlЯ. 110 ВОЗМОЖНОСТII. для каждого такого cy61>(~KTa IJ отлсльном докумснте
н еобход имо прсдстапнть данные о концентраЦlI1I 11 фармаКОКlIlIСТllчеСКIIХ l1ара.\lС­
трах, 110 "е ВКJlЮ'lать IIХ в 06иlllН стаТlIстнчсскшl '1II311I1З.
В
OT'leTe
по ваЛllдашllt, представляемом до начала IIсслсдоваНIIЯ . должно содер­
жаться OllllCaJlltC 6110аllаЛIIТlI ЧССКOI'О метода. Та кжс IIсоБХОДIIМQ 11 Р"дста ВIIТЬ отчст О
б110аllаЛIIТlI ЧССКОМ :J.llаЛIIЗС, который ДUJ!ЖСII вКЛЮч,l ТЬ краткос OnIICalll!C IIСПО.'I .. :Ю­
Batllloro 6110аlНI.ЛIIТllческого метода , результаты по всем каЛllБРО60ЧНЫМ CTattlIapT<lM
11 обраЗltам , Ilспользуемы.\l для контроля Ka'lecTBa. lI еоБХОДllМО lIрсдст,Ш IIТЬ ;:(оста­
ТОЧllое кол1tчеСТ IIО xpOMaToгpaM~1 11 ДРУI'1I)\ IICXOJllIblX даlIlIЫХ, охватываЮЩII)\ вссь
lIII<lna301 1KOItI(CIITpalIllii для всех стаJщаРТОВ11 образцов, ItСПОЛI.зуеМI,IХЛЛЯ КОIIТРОЛЯ
IOl'rCCTIliI. а также НССЛ('дуемых обра зцов (ВСС хрО'\!<lтограммы от IIС ~1('lIce 'leM 20 %
су6ъектоI.I с СООТВСТСТ 8 УЮЩН М LI образцаМII для КОНТрОЛЯ качества 11 каЛIl61)QВО'III1.I­
МII CTaHnapTaMLI цltклов, включая указitllllЫХ су6м·ктов).
ЕСЛII 11 ОТIIОШСНIII I опреДСЛСll l lоii /J,ОЗIIРОВКII 0I1PClICJlC/lIIOrO лскаРСТ ВСНIIОГО ПРС­
парата прОПСДС II О нескол\,ко Il сслеДОВ,lIIllii, 'lacTb IIЗ которых lIодтвсрждает <.'1'0 6110ЭКВlluаЛСIIТIЮСТ\', а ч асть lIет, всю СОВОКУ"IIОСТЕ, Д311111,IХ tt/.:оБХОДIIМО рассматривать
как СДlIное целое. В расчет lI('оБХОДIIМО npIIHItMi1TI. ТОJII)КО IIССЛСДОllаIIIlЯ, ОПlIСi1IШЫС
в разделе
7.4. 1.
Il аЛII 'll1С Ifсследоваll l lii, IlOдтвсрждаЮII(ItХ Б I IOЭКUJluалеItТlЮСТЬ. IIС
является поводом не
paCCMaTplIBaTb
IIсслсдоваНIIЯ, в которых О ll а lIе 1I0ДТВСРЖДСНiI.
ЗаltЩ I ТСЛh ДОЛЖСJI тщателыlO проаllаЛllЗllровать "се ре:lультаты IL 060СIIОВ<lТЪ lIа.'lI­
ч lIе
61103K IIII Вil.ЛСIIТНОСТLI.
В качеств<.' ал ьтернаТlIПI,J
u дorlOЛНСlll1е
к
IIIIJIII Вllдуальн ы ~ I
IIССJ1сдопаIlIIЯМ. 110 IЮЗМОЖIIОСТl I . допускается лроведе l lllС обобщенного аllаЛllза всех
190
IlсслеДОllillшii. l-IеДОJ]УСТШtO обобщат ], lIt'следоваНIВI. НС подтверждаЮЩlJе наличие
БLЮЭКВLшаленТlЮСТИ, еСЛL! исследования, Jюдтверждающне БLtOЭКВI!ваЛСНТIЮСТ Ь , от­
сутствуют.
7.4.1.9.
Лекарсmвеmtые препараmы
с узким. mерапевmuческuм. дuапаЗО"ОJlf
для лекарственных препаратов с узкrr~1 ТСРi111еВТllчеСКlIМ 1\1I<1l1аЗОIIОМ допусти­
МЫЙ IIILтервал для АUСдолжен быть су жен до 90,00-111,11
%.
Ввиду того, 'по С ..., за ­
НlI)I~eT особое щ'сто с то'1 КlI зрения эффеКТlI BJlOCTI1 и безопасности, а также с IIОЗII­
ЦltН МОILIПОРИlLга концентраЦI!LI ДСЙСТВУЮЩСI'О вещества, ДОПУСТlLМЫIJ интервал для
nallHoro lТapaMeTpa также ДОЛЖС II быть сужеlL до 90,00-111,11
%. дат!>
четкое OJlpeAe'
lIеНllелекаРСТВСНllЫМ лрепарата~1 с УЗКlIМ тераl1свп!чесюш дI!апаЗОIlОМ невозможно,
поэтому
OTlLeCel1lle действующего
вещества к ЭТОI; группе должно решаться в Шl дll'
ВJIдуалыlOМ порядке, исходя 113 КЛИНilчеСКIIХ соображений.
7.4.'.10.
ВЫСQковарuа6ель"ые лекарсmве//llые препараmы
Лекарственные прслараты считаются высоковариабель н ыми, если BHYTPIIIIHAI,вндуа,1ы1яя варнацня фармакокинсти чсского парамстра ПРСllышает
30 %. ЕСЛII
зая­
Iптель счнтает, 'ITO лскаРСТ8СННЫЙ пренарат может обладать lIысокоill1ариацисii по
СkОРОСТИ ИЛI! ВСЛИ'lllllе абсорбции, реКО~j(~ндуется проводить nOBTOpltblC перекрест ­
вые IIсслсдавання .
для высоко ваРllа6еЛbl!ЫХ лекарственных прспараТОIJ. для КОТОРЫХ большие
piЗ.1JI'Iltя между С .." считаются клинически нсзнаЧItМЫМ11 (на основанн" глубоко­
ro научного
аналJtза). ее
ouellK3
может осуществляться на
OCHOllaHHII
расширенных
ннтервалов. В таКО.\1 случае маКСl1маЛЬ!lыi1 Шlтсрвал для оценки С,." может быТь
расширен до 69,84-143,19 %. В этом случае дизаJ!Н исследования 6ИОЭКВlIваJlСВТНО'
стн должен быть повторным и в He~1 должно быть подтвсрждено, что вариация С"'..
препарата сравнення действитсльно преuышает
30 %.
Заявитель должен доказать,
...ro 8ЫЧllсленная ВНУТРНИНДИ81щуаЛЫlая варнаl1llЯ досто верна, а не обусловлена
выбросаМII. Возможность расширения допустимого интеРllала необходимо зарансс
oroBOPltTb
в протоколе исследования.
Определение стеllеilН раСШllрения Illlтервала ОСНОllано lI а DНУТРИИlIдивндуаль­
ной вapllaЦlLlL, полученной ПО результатам IIссдедовзн и я БИОЭКВl1валеlПIЮСТlI с НС­
полыонаllием ВЗllеШСIlJlОЙ срсдней по следующей фОР:-'IУJtе:
{U, Ц " ехр [±k х s.,"R]'
где
U
верхняя граница ]IНтеРllала нрнемлемости,
ла ПРllемле~IOСТН,
k-
L-
НIIЖНЯЯ граmща интерва ­
реГУЛ1Lрующая КОНСl'аlпа, ПРИН }l тая за 0,760 н s.,.'R - BHyTp111111-
ДНВllдуальнос стаlLдаРПlOе отклонен IIС логарифм и'1сски n р ео6разоваllНЫХ Зllачсни й
С ..., лекаРСiве l lНОГО препарата cpaBHeH1LII. ИЗ прсдстаllЛС lI но/i нижс таблицы ВIIЛI\O,
как на ОСllOваlll!И
On llcaHlloil
мстодологии различная степень U'ф]IaЦlН! влияет на
rраницы IIнтервалов прнемлемости.
Таблица
В" YTPII 1111Д 11 В IIдуал Ь" ы j;
1-1 ВЖЩIЯ
ВСРХIIЯЯ
граНllца
rpa llllua
3.
80,00
125,00
35
77.23
129,48
4.
74,62
13<1,02
КОЭффl11111еllТ D~pllallHII
(%).
191
Внутри индивидуальный
Нижняя
Верхняя
граница
гранина
45
72,15
138,59
;,50
69,84
Н3,19
коэффициент вариацпи
(%)*
* СV(%)=100~е,2WR-l
Отношение геометрических
средних должно
находиться
в
пределах
80,00-
12.'),00%.
Расширение приемлемых границ биодоступности на основании 13IIУТРИИНДИВИ­
дуальной вариации не должно касаться
AUC,
границы которой вне зависимости ()т
вариации должны быть ограничены интервалом
Для повторного дизайна используют
3-
80,00-125,00 %.
или 4-этапную перекрестную схему ис­
следования.
7.4.2.
Тест растворения
in vitro
Описание теста растворения кратко представлено в Приложении
новные требования по использованию фактора подобия (f2 -тест).
7.4.2.1.
Тест растворения
I,
включая ос­
in vitro
как дополнение исследования биОдквивалентности
Для серий исследуе~IOГО препарата и препарата сравнения, использ()ванных в
исследовании биоэквивалентности, представляются результаты теста раствореНIIЯ
in vitго в трех различных буферных средах (обычно при рН 1,2; 4,5 и 6,8) и исполь­
зованной среде растворения (среда для контроля качества). Для некоторых лекар­
ственных форм, например, таблеток, диспергирующихся в I10ЛОСТИ рта, исследование
проводят в различных условиях. Отчет о результатах исследования следует пред­
ставлять в виде доли растворенного количества действующего вещества во времени с
указанием средних значений и других показателей описательной стаТИСП!КII.
В отсутствие иных обоснований технические требования к проведению теста рас­
творения
in vitm для
контроля качества исследуемого лекарственного препарата долж­
ны соответствовать кинетике растворения с('рии лекарственного препарата, биоэкви­
валентность которого с препаратом сравнения подтверждена (см. ПРИJlожение
1).
Если результаты сравнительного теста растворения
in vitго, проведенного для раз­
личных серий, не подтверждают ранее доказанную в исследованиях in l,ilJO биоэкви­
валентность, то опираются на результаты исследований in vivo. Однако необходимо
изучить и объяснить причины такого расхождения.
Тест растворения in vitro как замена исследования
биОдквивалентности для дополнительных дозировок
7.4.2.2.
Обоснованность отказа от проведения дополнительных исследований биоэквива­
лентности
in l!ivo необходимо подтвердить надлежащим тестом растворения in l!ifTO.
Если не указано иное, необходимо изучить кинетику растворения при раЗЛИЧIlЫХ
значениях рН (обычно при рН
1,2; 4,5
и
6,8).
Для всех представленных серий необ­
ХОДIIМО подтвердить сопостаВН;\10СТЬ кинетики растворения
in vitm
между дополни­
тельными дозировками и дозировкой из серии, использованной в исследовании био­
ЭКВIШ<lлентности, во всех условиях (см. Приложение
1).
При значениях рН, при которых ни для одной из дозировок не удается достичь
полного растворения
in vitm,
КJlнетика растворения между дозировками может раз­
личаться. Однако для подтверждения того, что это обусловлено свойствами действу-
192
юшего lI('щестuа. а Itt' ЛСКilрстuенноii формы, требуется rrровеДСН$lС сраurвrl'елыroго
теста paCTBOpeHlr!r с СООТUСТСТllующсii ДО:lJlроuкщ"r прензраТ<1 сра8неНII}I. В I\OIlOJlfrCнне зая rlНтеЛI> мuжст rrрсдстаurrть сопоставимость КlIНCTIIKII раСТ80РСIIII я дл jJ oдr! на­
ковых доз (11<111pII,\lep. мсжltу ДIlУ)!Я таблеткаМl1 с ДО31lровкоii.
сдознровкоii
5 MI' I! ОДllоii
таблеТкоii
10 мг).
7.4.3.
7.43. f .
Отч е т
06
О т ч е т о б Il сслеДОВ <1 111111
uс с.ледоваuuu 6uо э коuва.л С Unlllо с mu
Отчет об НССЛСДОIJOНlIIII бlЮЭКlНшалеllТНОСТII должен содержаТI, Ilce IlсоБХОЮIМl>lе
свеДСНlrя о CI'O rrротоколс. провеДСllrll1 11Ol1e]IKe. Отчет ДОЛЖСН быть составлсн [! соот­
ветсТlШН с )lетодrl'IССЮIМII РСКО~lендацrlЯМН 110 состаВЛСlllIЮ отчста о КЛllНllЧССКОМ
исследоваНll1I
[l
IIОД[lllсаIlIIССЛСII.ОII<lТ('ЛСМ.
В нсм такжс IrеоБХОДJIМО указать IIМЯ 11 )ICCTO работы OTlleTCT6el[1I01'0 Ilссле,106ате·
ля(еll) ..\leCTO 11 ДЛlIТСЛЫЮСТЬ ПРОllсдеНlIЯ IIсслсдоnаНIIЯ, сеРТllфIlК<1Т(Ы) "уднта (ПРН
lIаЛII'lIIII).
Орн:,т должен содержать Ilодтверждение того. что выбор ПрСII"lшта сравнеflllЯ со­
ответствует треБОВ,ШIНI!>\ lIilСТОЯUЩХ МСТОДl\чеСКSIХ реКОМСItДilцнii с указаНIIСМ ('ГО
торго.оого. rlilll",еНОlI;tIIIIЯ. ДОЗJtро.ВК]t, лскарстuеrrflоii фОР~IЫ. номера
ceprlrt,
П[)0 1 1.180-
ДlIТ('ЛЯ. срока r'ОДНОСПI It страны, 11 KOTOpOi'j был лрно6ретсн ПРClI<1рат.
Для IrpcaapaT;r сраВltСНI\Я указыlllстсяя его наrшеrЮВ,ШIIС, cOCTau, 06'1>С'" ССI>]III, се
11O.\lCp.
дата П\ЮIl ,IIЮДСТlliI
11.
ПО возможное"", срок ГОДJLOСПI.
Ссртнфн юны а Ilал IIза "сследуемого л релар"та
нанные 11 IlсслеДОllа 11 II 11.
II pll к;rаДЫ6аются
к
11 [[ре""рата сра ImСIIIIЯ,
OT'ICTY 11 Ul1дС 1I РIIJIOЖСН 11 Я.
11(lIOЛ Ь30-
СвеДСНIIЯ о. К()НЦСltтраЦlIЯХ. Фар.ЩIКОКJIIIСПI'I ССКlIХ rШР<.L~lстрах 11 РСЗУЛI,таl'ilХ ста·
TIICTII'ICCKOI'O <l11;I.'Illза Ilсо.БХОДII~ro rrpCllCTaBIITb 11 объеме. IIрсдусмо.треllltQМ
7..1 .1.8 .. П РСДСТ<.LUЛСIIIН.' даllll ы Х ...
7. 4 3.2.
[J
разделе
ПР О Чll е mр ебов аmlЯ "рСlu с mраЦllоm/Ом у д о с ье
ЗаЯВIIТС.'I> обязаIlIlРСДСТ,IIНlТI> подпнсаНШ>l1r Оф1tН11аЛЫ/l>lii докумеlП, rюдтnерж­
даЮЩILli. что. КО.1IIЧССТIIСllllыii со.став
парата, IIслоль :ювашюrо
парат", BblIIYCKae~lOl'o
[J
[J
I1
теХIIОЛОПIЯ ПРОlIзuодства I I t:следус~roго IIРС­
IIсслсдоваllllll бllоэквrruаЛ('IIТНОСТlI, It Itсслсдуе.'IОI·О IIР('­
обраЩСltltс, нс ОТJlllчаются. Также IIс06ХОДII!>IО Ilpll.'10ACIITb
реЗУ,11.таты сраllltllТСЛЫIOГО тсста растворе l lllЯ (см. раздел
I \('06XOдlIMO
7.4.2).
rrрсдст<!nrПl> отчст О lIаЛllдаШJtI б,юанаЛ I IТlI'lеСКОI'О мето"а.
По заJ1РОСу нсо6хо.,1l1МО врсдставltl'Ь nallllble (В ЭJLСКТРОlrIlО)1 формате). nOCTO\TO'IIrы(' Д.'IЯ 1IОСllроrr:lIl('.'!"'llltя фармаКОКJIНСПI'lеского 11 стаТlIст It ЧССКОI'О аН<lЛJlза. nКЛЮ­
'Iал n,Hlllble о BpeMeHII отбора образцоn, КОlIц(>нтраЦl1lt деiiСТIlУЮЩСI'О IIСЩССТВiI, Зllа­
'1(>lllrях фармаКОКllfIСТII'IССКIIХ нара"IСТjЮВ каждогосу6ъеКТi.1 Ira каждом :П<lПС 11 схсмс
рандом IIЗ3Ц111t.
7.4 ,4.
Вн ссе нис и:.!меllеlt и ii
IJ
реГlI с траЦlI о нное
A OCI.C
13 отсутствие ]ttlblX 060сJtОIJ(lIшii Ilpll измеНСНIII I ранее одобренного сост"ва IIЛIl
TeX]IOJJ()I'1II1 IrрОI1ЗfЮILСl'lI", которые могут rroВЛIlЯТI> lIа БIlО/IОСТУIllIOСТ". I I\ЮIIUДЛТСЯ
t1сслсдоnаНlI я 6lщ:жnrlllаJtснтrюстrl ;/1 vivo.
ЕСЛIl бllO/(ОСТУIIНОСТЬ ilз)tеНl'lrного Jlскарствешюго Щ)('НЩ);lта ранее IIЗУ'lсна I1
УСТilНОllЛСНО Irрнсмлсмnс СООТНОIJIСJlI1С .,,('жду реЗУJlьтатамtI ;11 vil'O tI раСПIOРС I III(')1
jn l';tгo, то Прll СОlroстаШlмостtl KtllICТlIКJI раСТВОРСllltя i//vil/'Q между IIЗМСItСftllЫМ ЛС­
KapcTBClrllbI!>1 II!>ClrapaTOM It рансс одоБРСItIlЫ.\I, IIсследова]шс бl!ОЭКВlшалеllТIIОСТlI
n POBOJtIIT" IIC требустся (с.\l. I lрllЛОЖСlll l С 1).
П 1'11 IIII('cellllll IIЗ.\lСIIСIII[il в реГlIстр"Itr!ОIIIIОС ДОСI>С для "PUBcnCIIIIJ'i IIсслеДОll,Ш 11$1
бllОJК8Н валеllТIЮСТII нгсста раствореllllЯ лскарственн ым 11 рспаратом ср:ниrСIIII я слу·
193
жит р;шее одоб-ренныii лекаРСТl3енныii препарат с прежним сост"вом, MCCТfH' п])оI'з­
водства,
YrI"KOEKOii
и т. П.
дЛЯ ВОСНРОIIЗНС/1енного лекарственного препарата Пр11 ВНt'ССIШ11 1lЗ~lеllеНlfii в ре­
fHcTpaUl10llHoe nОСЫ' 'lpenapaTOM СР"ВIIСIIJIЯ ДЛЯ I,сследования БНОЭКВllвалt'НТJIOСТII
СЛУЖ I1Т серия
11 pel!ap,lTa
сра IИJе!lI1Я, ЩIХОДЯ11{;IЯСЯ в гражланск{)м обороте на ."O~leIlT
IJРОВСД('JlIIЯ IIССЛ('ДОВ,Н\IIЯ. ЕСЛJl ПОДХОДЯUIIIП
11pel1apaT сравнеНllЯ отсутствует Ilа
pbIllKe, то сравнешн: /lОПУСКil('ТСЯ осуществлять с раllее олобреНIIЫМ составом вое­
J] pO!I3BenCH ного лекаРСТ!JСIIIIUI'О 11 рспарата с 11 рсдстаВЛСIJ JICM соuтвеТСТВУЮIJlеl'О обо­
сноваНI1Я.
ОнредеЛСlIllЯ
ФОJНJaцевmuческая эквuвале//11I110сmь
Jlскарственные преН<lраты СЧllТаются фаР~lацеВТllче сКl! эквивалентны;>,ш, сслн
0111 1содержаТОil1lllаковос
КОДI1'lеСТlJолеiicТВУЮЩJ l х(его) lJсщееТlJ(а) в ОДИ'lаКОlJОЙ ле·
карстиеНIlОЙ форме. соотвеТСТВУЮЩllе ОДНII<lКОВЫ.\IIIЛИ сопостаВIШW.\1 стандарта.\!.
<!)армацсвтичеекая
ЭКВllваЛС!IТНОСТЬ необязательно обеСПСЧ11вает б'10эквнва­
лентность, так '<<1К раЗЛII'1I1Я в содеРЖ<I!IНJt вспомогаТСЛЫIWХ веществ f1 (11Л11) тсх!ю'
ЛОП!11 производства мor'ут I1РИllсеп! к ускоренному IIЛ11 за~lедлеIJНО~!у всаСЫllаlШЮ
11
(ИЛИ) раеТВОРСIlIlЮ.
фЩJ,l/ацевmuческая альmер"аmUОllость
ФармацеВТl1ческн а1lЬТСРllаТlIВНЫС лекарственные ПРСlJараты -
лекарственные
прспараты в виде j)аЗЛIIЧНbJХ содеН. простых J1ЛIl сложных эфИРОВ. IIЗОМСров
111111 IIX
смесей, КО~lплексов ИЛ'I прО Il ::ШОдlIЫХ дсikТlJУЮЩСГО наЧil]]а JlЛИ ОТЛllчаЮЩllеся ле·
KapCTBeJ1l1oi"i
формоij I1ЛII ДОЗI1РОВКОЙ.
Фор.маКОКUllеmuческuе nара.метры
AC10.'1
общее содержrl1lliе !leI13MCHCIIIIOrO действующего вещества в ~юче. со·
браННOJ1 ОТ момента приема препарата до BpC~le IHI t
ЛUС(о_о площадь под KPllBOi i ~плаЗ~lеllная КО!1 центраЦIIЯ -В РСМЯ1> с ~IOMeHTa Прl1сма врепаР:J.та 110 отбора последнего образца кров!! с опрсделяе~IOН KOHlICIITpalIllci"i
аКТlIВlЮГО вещеСТllа ВО временной
TO'IKe t
ЛUС'О _~j площадь ПОД KPIIBOii ~llлаЗМСlшая ко1tцснтраЦl1я-врем~н с момента 111>11'
сма Ilрспарата до беСКОНСЧНОС1"l1
AUC(o_,j раf)НОВССII<lЯ ЛUС в IIIIтервале между очередным ПРlIмененнем прена·
рата
АUС(П .72 .) IIЛOlнащ, пол КРlIlJОЙ ~ПJJазмеНllая КОlщеJJтраЦ1!Я -В]Н'МЯ» с момента 11Рll­
ема препарата до
72
ч
С ... ,
ма~:СlIмаЛЫJaЯ плазменная концентрация
С" .., .."
равновесная маКСIJмаЛЫlая плазме!lная КОIIЦСI1Т1ЫI{IIЯ
ОстаТОЧ,lая
ПЛОllЩДЬ
I1реД!lОJJагае~lая площаД1, (AUC(o_..,) - ЛUС.~Q ,»)/AUC,u "')
R,""
маКСll~lальная скорость вьшеле!НIЯ с ;>,IOЧОI1
t,,,",
l no ....,
время достJtжеШIЯ С"".
t 12
период полувыведеllИЯ н:! IIлазмы
Л,
И
194
n
время ДОСТJIЖ('III IЯ C",.".~,
констаllта СКОРОСТII ТСРМlIналыlOЙ ЭЛIIМl1наЦlll1
IIНСТРУКЦl-1Я ГIO П Р"МСJlСН IIЮ
llРllложеНIIС]
ТЕСТ РАСТI30 Р ЕНI1Я И СОПОС ТАlЗ И МОСТЬ
КИНЕТИКИ РАСТF30РЕIIИЯ
1. Общие а с п е к т ы т еета раСТlJор е llllЯ n ClleTC Ilс следования
б llO ЭК 811 uа ле НТНОСТII
Пр!! разработке л(;'карственного прснарата ОЛНIШ нз инструментов для оцеllКИ
('1"0 ОСIIОВIIЫ Х свойств, ИЛIIЯ/ОЩI 1Х
Ila бнолосту п 1I0CТl" является тест растворения. По
заUСРШСШl/О разраБОТКII состава [[рспарата 11 ПОДГОТОВКII ПРОlIзводственного про­
цесса, тест растворенин
ленного
[J
[[3Чllllаю1' [[с пользовать для
растворения ~IСЖЛУ сеРШl.\!I1,
раствореll[[Я
TIIKII
контроля качества про~[ыщ­
РОlIзволства 11 вы rlycKa серю!. чтобы 06ecllc'II [ть СОIIОС1'аВII.\IQСТl, к [IIICTJIКlI
CepHI!,
11
для ПОДl'веРЖJН'НJIЯ,
'11'0 01111
"С ОТЛl1чаются от квае­
Ilспощ.зоваНIiЫХ в ОСIЮIIНО),l КЛIIНIIЧССКО~I JlсследоваНIILJ,
ПОМII.\IO ЭТО]"О, в некоторых случаях тест раствореJLIIЯ ~lОжет СЛУЖII Т Ь заМСI!О1! IICследованиям бllоэквнвалеНТll0СТII. ПОЭТО~IУ тест раСТllореШIЯ "Iожет преслсдовать
раЗЛllЧllые цеЛII:
пр" :)КСПСРПlзе качества лскарствеll]!О"О п реl1арата:
i-
IIОЛУЧI1ТЬ характеР"СТИКJI cepllll, IIсполr.зованноii в IlсслеДОIJ<:I.НIIЯХ б110ДОСТУПНО­
СТII/БIЮЭКВJшаЛt:'IП'НОСТI1 11 OCIIOIJIIbIX (КЛЮIJСВЫХ) КЛIIНIIIJССКl'Х IIсслсдоваНIIЯХ, что­
бы 11ОДТВСРДIIТЬ TCXIIII'ICCKIIC трс60ва 1111Я к контролю качсства:
как IIIICTPYMCIIT КОIIТРО!lЯ качества, 'IT06]'[ подтвеРДllТЬ стаБI1ЛЫЮСТ], ЛРОllесса
ПРОlIзводства;
'ЮЛУЧI1ТЬ
xapaKTepIICTIIK11
прспарата сраВНСllllН, J!СllOльзованного в IIсследо­
В<lIIIIЯХ бl10ДОСТУП I/оСТ] l /б110ЭК 'НlllаЛСIIТlЮСТII 11 ОСIIО'НI 1.1 Х кл I1 Н 11 чески х I1СС ЛСДО­
ваНJlЯХ:
ii -
как за.\lеlliJ I1сследоваНllЯМ БIlОЭКlIlIваЛСНТIIОСТН:
чтобы 1I0ДТIJСРДl1ТЬ (8 спенl1алыlo orOBOpel!lH.lx случаях) ЭКВНII<lЛСНТ]/оСТЬ раз­
ЛIIЧIlЫХ лскарственных ФОр,\1 деi iствующего ВСЩССТЩI исследуемого препарата JI
IJрспарата сраВНСlIlIЯ (отсутствне IIсоБХОДIВIOСТН прове/tСIIIIЯ I1ССЛСlI.оваНIIЯ 11 T(iKI1X
случаях, как внесение измсненн ii в
pel'IICTpalIlfOIlHoe досье,
IIЗ~lеllеll! l С состава в ходе
разраБОТКII лекарственного препарата 11 ВОСП IЮ I IЗВСЛСllllые лскарственные препара­
ТЫ, см. р;rзлел
1.4,2),
чтобы IIЫЯВIIТЬ СОПОСТill:llШОСТ Ь КII!lСПIКII раСТВОРС]IIlЯ между сеРI1ЯМJ1 I1ССЛ~ДУС­
мого препарата 11 IlрспараТiI сравнен!!я, на которых будет основываться выбор соот­
веТСТВУЮЩIIХ
ceplli·i
для 11СIIОЛЬЗОВ<lIШЯ в J1ССЛСДОВ<l.ШIЯХ;/1
vivo,
I3ышеуказанные методы необходимо разработать IIр1!~IсIштелыlo к каждому
дскарСТВСllllO~IУ препарату lIа ОСНОВ;'111I111 треб(JваJlllii оБЩIIХ 11 (11)111) сllещшлыlхx
фаР'lаКОПСЙIIЫХ тре60ваНJlЙ. ECJI1I указаlJllые требоваllJJЯ не выполнены, ИЛII ОШI
не отражают стенень раСТ\30Р~IIИЯ лекаРСТlIСlIllОГО пре]ырата
i/l vivo,
то ДОПУСТИ~IO
IIСIюльзовать альтернаТlI8J1ые МСТОдЫ, Врl1 услоВlШ l\остаТО'l1JОЙ IIзбl1ратеЛhllОСТlI1I
СПQсоБНОСПI УЛОВJlТь рюНlЩУ ~IСЖДУ С(,Р"Я~1I1 С при('млемоij!l lIеПР"С"IЛСМОii 6110ДО­
ступ 'IOСТЬ/О Л('КilРСТВС][ 1101'0 П pcrJapaTa 1:1 УСЛОВ]J}IХ in uillO. Ile06xonlt:\1O BC('J"na прни 11-
.... ать
во BIILBJaJ[lI~ соnре~[еllllую [ШФОР~lаIЩЮ , nКЛЮ'lая взаll.\lOдеЙстrJ1l~ характерн­
СТItК, ос]юваllll ы х
][<:1.
лекаРСТВСI[IJOI[ фОР1\lе.
Чтобы IIОJlУЧIlТЬ ПОЛJlОЦClJlIыii "РОфl!Л], КII"еПIКJI paCTBopCII!!}I, НlIтерваJlЫ меж­
ду отбором проб должны быть .I1.0стаТО'IIJО чаСТЫМJ1 ( IH: реже чсм каждые 15 МlIНYT),
В 1IеР1l0.l1. .\lаКСLшалыюго JlЗМСllе]шя КIII1('''IIК11 Р<l.створеl11!Я отборы проб рекомен­
дуется осуществлять сщс Ч<l.щ('.llля НОСТРО('IIШI алекваТlIоii КР1!1\("IЙ ЮIII('1'I!КlI рас­
ТВОРС1lJIЯ быстро раСТВОРЯЮUlIlХСЯ лскаРСТl:lеJIIIЫХ IIрснаратов, КОГlI.а I1Х полное рас·
твореШIС укладывастся В 30 ,\lIII1YT, отборы проб нсо6ХОДIIМО осущсствлять кажды('
5-10 ML11IYT.
195
EC)!II лсiicтвующ(,{' вещество ЯВЛЯСТСЯ ХОРОIIIО paC1"l!Qpll.\lI>!M, лскаРСТII('Нltая
фОР~lа бl>IСТРО расТlЮРН(,ТСЯ "])II фн:mОJЮПI '!сск 11 Х :m<l'!f'lt и Н х рН. а IIС IJО~lогател l>"
Itые вещ('ства не UЛНЯЮ1' на nIIUAOCTYllltOCТI" то НРСДГIOЛill'<I('ТСJI. ЧТО и('Т ОClIOВiI'
Hlli, J.!ссле,10uать 6I!ОЛОСТУIJ!IОСТЬ in Vil'O. ОДllаIЩ, ССЛI! дсJ'kТllующсе всщество
nrpa11"'IC'I110 IIЛI1 ~tilлораСТ(lОРltМО, факторn~t. лlt~IItТItРУЮЩII,\l скорnСТl, всаСЫВil'
IIНЯ , МUЖt'Т стать растворимость lleKapCTl!clllloij фОjНtы. л на .'!О,' нчtl<'IЯ СIIТуаl\ИЯ
В031111 К''II,:Т. есл 11 BCIIOMOr:lT('.'lbflblC всщсства НЛIIЯЮТ l'iI ВЫСlщ60ЖJl('JtIlС 11 последу'
ющее растворс"не деiiСТllующего в('щеСТБ". В 3TO~! СЛУ'lзе IlсоБХОдltМО "РОВОДIIТЬ
тест
KIIIICTII!OI РЗСТlюреllltя в раЗЛl I'IIIЫХ условиях с СООтuстствующсjj cxeMoii ОТ,
бора проб,
2.
С раВ'lIIТСЛЫ lая кинетика paCTBOpCIII!JI
РСЭУЛ "таты сраl,lllllТ{'Л ЫЮЕ'О тсста КlIIICTIIKII l)аСТIJОРСНItЯ 11 OC1I08<1 IIlIbl{' IШ Н IIХ БЫ­
BOAI>! (06 отсутствнн lIеоБХОДIIМОСТН n pOBcnCIII!" нсслсдоuаНIIЯ 61IОЭКВllп~леIlТIIОСТII)
Прl'Зllаю"ся оБОСlIоваНIIЫМII. если ОПIIС<l l lllе КIIIIСТИКII paCTBopCII!I}! ОСllQвывалось на
ДОСТ;\ТО'I IIОМ КОЛ!IЧССТВС НрСМСIIНЫХ точек.
Для лекарствснных фОIН! с lIе~IСДЛСНIIЫМ ВЫСD060ЖДСIIIIС~1 п ДОllOЛIlСII"С К требо­
ваllltя М, lI:Jложеllll ы м 11 разделе I [П РНЛОЖСНII Я [], IIсоБХОДIlМО НРОВСС"" сра (l1I('1I1IС (10
I!PCMClIlIOii ТОЧКС .IS ;\1НIIУП·. чтобы RЫЯСIIIIТЬ. Il]ЮIIЗОШЛО лlt П ОЛНОС раСТIJОРСНIIС до
ОПОРОЖIIСIIШ ! желулка.
ЕСЛII в TC'! Clllle
1S ~IIIHYT раСТНОР I! ЛОСЬ болсс 8S % лскаРСТIJСllllOГО препарата, КIl­
I!CТlIKa растuореlll l Я ПР"3l1астся сопостаllllмоi1 6с:! далыliilllсl'оo маТбl<lП'ЧССКОГО
аllал IIза Д(1."1I ЫХ.
ЕСЛlI 85 % л екарственного l1реП:lрilТ<I раСТfюр"ЛОСЕ, u TC'lClllle 30. а 11('
то "еоБХОд"Мbl трн IIpe~I('HHbIe точкн: до IIСТСЧСНIIЯ 15 М1IНУТ. рооно 'I срез
(15
IS м"нут.
IS МIIНут
Mltll 1 с) I1 11 ТО'IКС, когда ОК01l0 85 % дсiicтвующсго uещества перешло U раствор.
РекомсндаЦ l' 1I для лекарственных препаратоп С МОДIIФIlШIРОl:lаllllы.\1 RЫСВОбо­
ЖДСl lltе~! I'ЗЛОЖСНЫ в соотвеТСТВУЮЩIlХ MeTon'I'ICCКlIX РСКОМСllдаЦIIЯХ.
СраUllIIтеЛЫIЗЯ КJtIICТlIKa раСПЮРСIШЯ ~tOжет 6ыть опредслена с IIСIJOльэовзJtlIСМ
(2 -cTaТlaCTIIKII 110 слсдующсй формуле:
100
1+
L:::[
R(t)-T(t) ]'
n
I'ДС!] - фактор подобия. fI - КОЛlI'lестuо BpeMeHlIblX точск. R(r) - среднее КQЛJl­
чсстно (%) раСТ ElОРJlElШСГОСЯ в TO'IKe t [ПОС1Iе lIa'I<l1Ia ItсслеДОН,НIШI] препарата сраn>
ItСJlIIЯ,
T(l) -
среднее К(J)]IIЧССПЮ
(%)
раствОРll8ШСГОСЯ в т очке
t
1!сследуемого пре­
IlapaTa. долю Р,IСТВОРI ' IIШСI'ОСЯ действующего IJClltCCTIJ<l IIсо6ХОДII~I{) 011рсдеЛI1ТЬ для
оБО l 1Х c paBIIILnaC~lblX I1pellapaTOB.
Оцсн"" фактора I1Од06111НI OCIIUlJaHa на СJJСДУЮЩIIХ ДОl1ущеllIlЯХ:
МlllIlIМЗЛЫlOе КОЛllчеСТIJО Bp('~leJlJlbIX 1'O'I('K - 3 (не сч.lI"ан НУЛСllоii 1'0'11<1' отбора):
для оБОIlХ сраLНllшаNIЫХ "petlapaTOII t:lы6I1раютс}! одltЩLКU[JЫС tlрСМСНIIЫ(' ТОЧКII:
в к,lждоii B])CMeIlHOii точк~ должно быть 11(' мснее 12 Е'РУtlП c!>lIBltellltii:
для каА<дого нз ср<шltlll:lаt.'мых лекаРСl'UСIIlII>lХ Ilj)CII<lpaTOII ДОlIускастся не 60,,('('
ОДIIО1'О C!I уч.ая, когда среДII{'С зlt<L'IСllllе растпореllllЯ !IРСНЫ Ш;tСТ 85 %:
196
относительное СТаНДартное отклонение или коэффициент вариации для любого
из сравниваемых препаратов не должен превышать
10 %во
20 % в
первой временной точке и
всех последующих.
Любое значение {2 от 50 до 100 IIодтверждает СОIIоставимость кинетики растворе­
ния.
При неприемлемости f2 -статистики растворимость можно сравнить, ИСIlОЛЬЗУЯ
модельные или не~юдельные методы, включая МIIOГОl\Iсрное стаТИСТIIческое сравне­
ние параметров распределения Вейлбулла или доли растворенных лекарственных
препаратов в разных временных точках.
Альтернативные f 2 -статистике методы считаются приемлемыми, если онн стати­
стически корректны, а их использование достаточно обосновано.
Необходимо заранее определить и обосновать пределы приемлемости сравни­
тельной кинетики растворения, но при этом они не должны превышать
10
%.
Кроме
того, вариация растворения между исследуемым препаратом и препаратом сравне­
ния также должна быть сравнимой, однако более низкая вариация для исследуемого
препарата является ПРИС~IЛемоЙ.
Необходимо такжс подтвердить, что статистическое программное обеспечение
правильно работает.
Необходимо дать подробное описание и объяснение всем действиям, предприня­
тым в ходе исследования, с представлеIIием соответствующих итоговых таблиц.
IIриложение
Il
ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Несмотря на то, что настоящий документ ориентирован на лекарственные формы
с немедленным высвобождением, в Приложении 1I приводятся некоторые общие ре­
комендации по проведению исследования биоэквивалентности в отношении других
видов лекарственных форм, а также разновидностей лекарственных фор"'! с немед­
ленным высвобождением.
Если действующее вещество исследуемого препарата представляет собой другую
соль, простой: или сложный эфир, I1зомер или их смеси, комплекс или производное
действующего начала лекарственного препарата сравнения, то проводится исследо­
вание биоэквивалентности
in vivo.
1. Лекарственные формы для приема внутрь снемедленным
высвобождением системного действия
Особые рекомендации по проведению исследования в отношении таблеток,
диспергирующихся в
полости
рта, и растворов для приема внутрь при водятся
ниже.
1.1.
Таблетки, дисnсргuРУ70щиеся в полости рта
Таблетки, диспергирующиеся в полости рта (ТДП),
-
это лекарственная форма
для приема внутрь, аыстро растворяющаяся во рту. Если действующее вещество так­
же растворяется в слюне и способно всасываться через слизистую оболочку ротовой
полости, то время приема препарата и его контакта со слизистой оболочкой являются
важным фактором. В зависимости от состава препарата после проглатывания дей­
ствующего вещества, покрытгоo оболочкой, всасывание также происходит в желу­
дочно-кишечном тракте. Для таблеток, диспергирующихся в IIОЛОСТИ рта, показано
проведение исследования биоэквивалентности у человека.
Если ТДП являются дополнительной лекарственной формой к ранее зарегистри­
рованному лекарствеННО~IУ препарату для прие~]а внутрь, то проводят трехэтапное
исследование с целью оценить биодоступность действующего вещества в новой ле­
карственной форме при одновременном приеме с водой или без нее. Однако если био­
эквивалентность между ТДП, принятой без воды, и препаратом сравнения, запитого
водой, показана в двухэтапном исследовании, то биоэквивалеllТНОСТЬ ТДП, запивае­
мой водой, считается доказанной.
Если ТДП по отношению к препарату сравнения, представляющему собой ТДП,
является воспроизведенным препаратом, при планировании дизайна исследования
следует придерживаться следующих рекомендаций:
если препарат сравнения допустимо как запивать, так и не заIIивать водой, то ис­
следование биоэквивалентности лолжно проводиться без приема воды, так как это
больше соответствует способу ПРИJ\lенения препарата в реальных условиях. Это осо­
бенно важно, если действующее вещество растворяется и всасывается из полости рта.
Если биоэквивалентность без приема воды подтверждена, то биоэквивалентность с
одновременным приемом жидкости считается доказанной;
если препарат сравнения всегда либо запивают, либо не запивают водой, то иссле­
дование биоэквивалентности проводится в соответствующих условиях (со стандарт­
ным двухэтапным перекрестным дизайном);
если препарат сравнения либо запивают, либо не запивают водой, а исследуеllIЫЙ
препарат предназначен для оБОIIХ способов приема, то сравнеш!(' проводят, запивая
и не запивая исследуе~!ый препарат водой, при этом препарат Il рныеняется в со ответ-
198
ствии С рекомендованным способом (З-стороннее, З-этапное исследование в шести
группах).
В исследованиях по изучению ТдlI, если последняя не запивается водой, реко­
мендуется непосредственно перед приемом препарата смочить полость рта
воды. Прием жидкости
n течение 1 ч после приема
20
мл
препарата запрещен.
Исследование биоэквивалентности в отношении Ilленок, диспергнрующихся в
полости рта, пленок или таблеток защечных, таблеток подъязычных и таблеток же­
вательных проводится по аналогии с ТДП. В дизайне исследования необходимо учи­
тывать рекомендуемый способ применения исследуемого препарата.
1.2. Растворы для nрие.ма внутрь
В отношении растворов для приема внутрь, а также лекарственных форм, предна­
I
!
значенных для приготовления растворов для приема внутрь, проводится исследова­
ниебиоэквивалентности.
1.3. Лекарственные
nреnараты с фиксированной ко.мБИllаu,иеЙ
действующих веществ
Особенности проведения исследования представлены
n
методических рекомен­
дациях по клинической разработке лекарственных препаратоп с фиксироваНIIОЙ
комбинацией действующих веществ.
2.
Лекарственные формы с немедленным высвобождением
системного действия, не предназначенные для приема внутрь
Настоящий раздел, в частности, касается лекарственных форм для ректального
введения. Для них, как правило, проводятся исследования биоэквивалентности.
2.1.
Растворы для nарентеральноzо введения
Для растворов для парентерального введения про водится исследование терапев­
ТIIческой эквивалентности.
2.2. лиnосомалыlе,' миu,еллярные и эмульсионные лекарственные
фор.мы
для внутривеюlOZО введения
ЛUllосомальные лекарственные формы. Рекомендации по проведеншо фармако­
кинетических исследований в отношении липосомальных препаратов для внутри­
венного введения в настоящем руководстве не рассматриваются.
Эмульсии. В отношении эмульсий, как правило, требуется проведение исследова­
ния биоэквивалентности. Однако при соблюдении нижеперечисленных условий оно
не требуется:
а) препарат не является лекарственной формой с контролируемым высвобожде­
нием или распределением;
6) путь и скорость введения совпадают с зарегистрированным аналогом.
В таких случаях качественный и количественных состав препарата не должен
отличаться от зарегистрированного аналога, к тому же должны быть представлены
данные, подтверждающие, что сравниваемые препараты имеют схожие физико-хи­
~lИческие свойства, включая фраКЦИОНIIЫЙ состав дисперсной липидной фазы и дру­
гие важные характеристики эмульсии, в том числе свойства поверхности, например,
элеКТРОК!lнетический потенциал (~-потенцнал) н реологические свойства.
В отношении лиnидов для nарентераЛЪJlОZО питания (внутривенное введение)
исследование биоэквивалентности проводить не требуется, если представлены
убедительные доказательства, что сравниваемые препараты сопоставимы по физи­
ko-химичеСКIIМ свойствам. Различия в составе I\ЮГУТ быть объяснены природой и те­
рапевтическими показаниями лекарственной формы.
199
Л1ицеллообразующие nреnараты. Мицеллярные растворы для внутривенного
введения могут рассматриваться как «комплексные» растворы, в отношении
кото­
рых обычно требуется проведепне исследования биоэквивалентности. Однако при
соблодении НIIжеперечисленных условий оно не требуется:
а)
при разведении препарата происходит быстрый распад мнцелл, а сам препа-
рат не является лекарственной формой с КОНТРОЛIlруемым высвобождением или рас­
пределением;
Ь)
путь и скорость введения совпадают с зарегистрированным аналогом;
с)
вспомогательные вещества не влияют на распределение действующего веще-
ства в организме.
В таких случаях качественный и количественный состав мнцеллярной инфузии
непосредственно
перед
введением
не
должен
отличаться
от
зарегистрированного
аналога, к тому же должны быть представлены данные, подтверждающие, что срав­
ниваемые препараты имеют схожие физико-химические свойства, например, кри­
тическая концентрация мицеллообразования, способность лекарственной фОР~IЫ к
растворению (например, максимальная концентрация добавок), свободные и связан­
ные активные вещества и размер мнцелл.
Эти правила также применимы в случае неБОЛЫIIИХ изменений качественного
или количественного состава препарата, при условии, что такие изменения не затра­
гивают качественный или количественный состав поверхностно-активных веществ.
3.
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением
системного действия
3.1. Лекарственные формы с А1ОдифицироваНlIЫМ высвобождеnие.'>t
для nриеАta вllутрь или mрансдеРAlаЛЬ1iого nримене7lИЯ
В отношении таких лекарственных форм проводится исследование биоэквива­
леIfТНОСТИ.
3.2. Для внутримышечного
и подкожного введения
В отношении суспензий или любых других лекарственных форм для внутримы­
шечного или подкожного введения с пролонгированным высвобождением действу­
ющего вещества необходимо проведение исследования биоэквивалентности по пра­
вилам (см. выше), установленным для лекарственных форм с модифицированным
высвобождением с внесосудистым применением, например, трансдермальных.
4.
Лекарственные препараты местного действия,
применяемыеместно или наружно
В отношении лекарственных препаратов местного действия, при меняемых мест­
но или наружно (препараты, действующие в полости рта, препараты для интрана­
зального, ректального, вагинального введения, глазные лекарственные формы, пре­
параты для наружного применения, препараты для ингаляций [легочные] и т. д.),
проводится исследование терапевтической эквивалентности.
4.1.
Газы
Если препарат является газом для ингаляций, про водят исследование терапевти­
ческой эквивалентности.
200
IIРIIЛОЖСllllе
111
ВЛЛИДЛЦИЯ МЕТОД И КИ
f.
Полная nаЛllдаЦIIЯ аналитической метод ики
Любая аналJtТJlче,кзя мстодика. незаlJl!СИМО от того нова}! она I1ЛII известная.
rЮДЛСЖIIТ lюлltой валlt/1.аШIII.
ОСНОВНОЙ целью валltдаЦlШ MI:'TOДJIKII является lюдтверждеlШС се надеЖНОСТI1
для ОПРСДСЛС/lIIЯ концентрации анаЛltта
11
бlюлогичеСЮIХ
M3Tplluax, TaKIIX
как кров!..
сыворотка, IIлаЗ~Iа ..\lОЧ3 Jt СЛЮН<I. Болсе того. еСЛl1 прlt подготовке Jtсследуемь]х об­
раЗЦОlllIСllользовался аНТJlкоагулянт, та ко!', жс аНТllкоагулянт неоБХОДII~1Q 11СIlОЛЬ­
зовать для ВilJII[д<llll1ll. /lолная (lаЛlfДаЦIJЯ, как l]раВИJlО. прО130Дl1ТСЯ для каждого
LI
Iшда ЖIIJJОТlI ы Х
1111OI'na для
ТI1 па ~laTpIIJlW. LlСIIОЛЬЗ()В<l11 ны х (1 IIсслеЛОВ<lН
1111,
нроведеllllЯ ваЛНД,ЩIIII бывает заТРУДIIНТСЛL>lIЫМ 1IС[1Ользовать ту же
раЗНОВlЩНОС1Ъ М<lТIШЦЫ. которая IIСПОЛL,ЗОJJзлась в pa~IKax I1сследоваllLlЯ. В
T<lKIIX
СЛУ'lаях, прlt достаТОЧНО~1 обосноваНIIИ, 1l0IlYCТlI~1O ИСllол[,зовать аЛ I.тсрнативные
MaTpIIUbI. ][зп ри мер, СIIIIП: Т]I 'Iескую сп II]IIIОМОЗГО!IУЮ ЖIIДКОСТI,.
OCHOBHblMII X"P3KTCPlfcTIIKaM]1 БJIQ"]lilЛIПllческой MeTOJlHKI I, неоБХОДИМЫМI1 для
[юдтверждеНIIЯ ее приемлеМОСТII I1 II<:IдеЖНОСТII <:IllаЛI1ТI1'I ССЮIХ результатов, являют­
ся селеКТI!ВIIОСl'Ь. НLlЖlIнii Ilрсдел КОJlllчествеНIIO]'О опрсдслсНl!Я, функция ОТКЛLlка
11 каЛllБРОВОЧllыii Дllапазон (UОСПРОIIЗJJOJlII.\IОСТЬ калиБРОПОЧI/ОJ'j КРИВОЙ). ТОЧI!ОСТЬ,
преЦ!13IIОННОСТЬ, JJЛJIЯIIИС ~raТРIЩЫ (эффекты MaTpIlllbI). стаБIl Л ЬНОСТI. <11131111Т<I(ОВ)
JJ бнологнческоii ~Iатр!ще 11 стаб1lЛЫ!ОСТ1, <:I II <lЛIIТ<1(ОIl) и ВНУТРСJlllе['о C"<lIIAapT3 Прll
хранеlшlt. (1 рабmmх растворах 11 в экстрактах в TC'leНlle IIсе['о нериода храllСIIНЯ 11
обрабОТЮi.
ИЗУ'lе I IlIЮ. как праВIIЛО. ПО/1.леЖJlТ ОДIIII аllалит Itли действующсс вещество,
110
в
некоторых СJlУ'lаях опредсляют КОllцеllтраl\ILЮ неСКОЛЬКlIХ аналнтов. Это ~fOгутбыть
как два раЗII ых лекарствеНII ых средства, так 11 исходное coeдll HCII!!e с его МСТ<lБОЛlIта·
ЮIIJЛIJ ЭН<IIПIIO~lеРЫ !I1ЗО.\tсры лекаРСТВСНllOГО средства. В таКIIХ СЛУ' l аях ПРНIIЦИПЫ
валJtДО1ШllI1I 1IнаЛllза справеДJlllВЫ для всех IIсследуемых i'lнаЛJfТОВ.
1.1. CmollaapТnllble образцы
для прИГОТОВЛСIIIJЯ каЛl l БРОIIОЧIIЫХ с·гаllдарТОII. оБР<iЗЦОВ дЛЯ КО[IТРОЛЯ качества
11 06[101:111011 СТ<iбrIЛЫ!ОСПI с [(слью ПРОllсдеНIIЯ lIаЛllдаЦlII! ~ , eTOJlllКl[ 1I аllаЛI!за IIссле­
дye~н.rx 06Р<iЗЦОВ к ХОЛОСТОli 6IЮЛОl'll'lеСКОli матрице, IIСIIОЛЬЗУЯ растворы CTaIlJl<ipTIlOго(ых) образца(оu). добавляют 11сследуемыЩе) анаЛJlТ(Ы). В дополнеНllе к этому
npll обработке образцов /1.ЛЯ хроматографl l ЧССКlIХ методоп /(Оllус к ается добавлять
соотвстствующий ВНУТРСII Н Jt li cl'<I!lltapT (IЗС).
Важно УДОСl'опернться в качестве стандартного образцз 11 ВС, так как IIХ K3'lecTBa
(ЧlIстота) могут ПОВЛJlЯТЬ на результаты 3113Лllза, 11, таКlШ образом, Н3 рсзультаТЫIIС­
следования. ПО:JТому стаllлаРТIiЫС обраЗI~Ы IIСПОЛl>зуемыс для валидашш и аН3Л!lза
IIссле/lУСМЫХ образцов должны бl>JТЬ нолу чев ы IIЗ lIадеЖII ы х 11 провеРСIlI-tы х 1rсточ ни­
ков. К T3KIJM стандаРТllЫМ образцам ОПIOСJ.J'ГСЯ ССРТИ Ф lIЦllРОВ3J111ые стандарты. на­
пример, фармакопейные (ВОЗ, Ф аР.\lаКОПСl1 США, субстаl!]I II L1 сраВНСII I [Я KOMIICCI!II
EBponciicKoii
ФаРМ<lКОПСI !), KO~!~ICP'ICCКlt:C стандарты I1Л II хорошо
OIllIC<iI!Hble
стан­
дарты, ПРliготовлеllllые самостоятсльно 11Лl1 внсшней lIeKO~B,ep'IeCKOii OPI-аllll.1аЦllеЙ.
Для rюдтвеРЖДСlll1Я ЧI1СТОТЫ 11 предстаВЛСIILlЯ свеllе]шii об УСJJОВIIЯХ храНСIIIIЯ, сроке
ГО.1I-IОСТlI, IЮ~lсре cepHl 1стандартного образна необходим сеРТllфllкат е['о аllаЛllза.
ЕСЛII ПРIIГОДIIОСТЬ ВС подтвсрждена,
l[anpII.\lCp,
ОТСУ Т СТВllе~1 а] l аЛ]IТ11ческого
ВЛJLЯIIНЯ са.'юii субстаНЦ1ll l . так Ii се прнмссеJ'i, в ОТНОll1еШIll ВС IIСПОJlьзоваНllе се р ­
тнфttl1IIРОllаНIIЫХ стандартов не требустся,
13
ССРТНфllкатах <1l/аЛII.1а нст неоБХОДII­
~IОСПI.
20 1
J ] pll IIСПОЛ I,зоuа н 1111 U ЮI'Н~СТIIС био,ша,'IIIТII ческоii меТОДl1 кн :'IaCC-СIlСКlрО~IетрII11
(МС), 110 tЮЗ,\I(1жноrТI1, следует 11спользовать стаБИЛЫlые :'Iеченые I1:ЮТОJIОМ вс. Пр"
ЭТОМ ,leofixoДJI~I(I, чтобы МСЧСllыi1 С1'а!lдарт06ладал UI>ICOKoi; 1130TOlllloi; ЧIIС1'ОТОIIII!1
НСМ 11(' прОllСХОДIIЛО реаКЦ]lil ]130'1'0111101'0 об~lсна, IlеоБХОДIJМО провеСТI! проверку l!а
наЛII'llrе I1сзаЯВЛСI!НЫХ ,1Н<iJ!JlTOB, при обllаружеН"1I послеДНIIХ 1:1 pa~IKax uаЛII!lа1\1I11
меТОЛfl к
11
слсдует оцеllllТЬ возможное их ВJlII я Нl1е,
1,2,
СедеКlfIи(lllосmь (uз6uраmелыlсmь))
ЛнаЛlIт1tческая .\lСТОДlIка должна обладать спос06ностью ДllффеРСllltllровать lIС'
слсдуе~r ый а lIаЛl11' '! ВС от эндогеllН ЫХ KO~lllOlIellToB маТРJl1\Ы 11 ДРУI'lIХ ком ПОII(.'НТОВ
образца. СелеКТI1ВНОСТЬ метола необходшю подтвердltТЬ, "СПОЛЬ.ЗУЯ IIС .\Iellee б раз­
личных IJСТОЧJlI1КОВ соотвеТСТ[lующсii холостоi1 MaTpllЦbJ, каждая
1'"
lIа пред,чст ОТСУ1'СТIНtя В}[I1НI\НЯ 11а авалит.
J3
11.1
которых Itзуче-
отношеНIJН редкнх ]JaЗНОВIJДностей
маТрlЩ ДОПУСТIt~JO JtС[JOЛl>зоuать ме"ьшее КОЛII'1('С1'110
IICTO'IIIIIKOB.
OTCyTC1'ВlIC uза·
11~JOдеi1.ствия компонснтов, как праВIIЛО, считается ДОПУСТIIМ[,JМ, есл!! реЗУJJЬ1'ат по
III1Жllе.\!у пределу КОЛ!lчеСТВСНIIОJ'О опредеЛСНJIЯ не прсвышает
5%-
20 % ДЛЯ
авал"та
11
ДЛЯ пнутреннего стандарта.
В некоторых случаях ~JOжет также ПОllаl10БИТI>СЯ IIсслсдовать стспень ВЛIIЯIIИЯ
метаболитов лскарственного срсдства, ПРОДУКТОВ дсградаЦIIII, ПОЯlIllЯЮЩllХСЯ пр"
I I РIII'ОТОIIЛ('1I1111 образцов, fl ОДJюврсмеJJIJО ПРJIМt"няеМl>IХ лекаРСТВС1111ЫХ [lpellapaToB.
lIа Эl'апе ваЛIlД,lЦJ!lI аllаЛI11'1!'lсскоi'! ,\IСТОД11К11 Itлlt на этапе аllаЛliза конкретного
ан ал IIта неоБХОДIIМО п РIIIIЯП, ВО Blll1Ma IIНС лскаРСТВСII ныс n рспараты, ОДJJOВРСМСIШО
ПРIJJJlшасмыс IJсслед),емоii ПОПУЛЯU1lсi;.
ЕСЛII nplIMcllIlМO (.ltЛЯ нестаБНЛI>1!I>IХ метабоЛl!ТОU, HanplIMep, KIICJJblX метабо­
ЛIIТОII в ЭфIlРС, IIсстаБИЛЫJЬJХ N-ОКСНilОU LlЛН !'JJJQKYPOIlI1AOB, cOeilJlHel1l1ii с )lаКТОII'
IIОН cTpYIOypoii), неоБХОДIJ~Ю ОЦСНlIП, ВОЗ.\10ЖНОСТl> обраТlIоii KOHBCPCItIl (перехоnа)
метаБОЛIJта ВIIСХОДНЫI! анаJlJП на раЗЛIIl.JНWХ этаllах анаЛllза (включая процедуры
экстракцни J1ЛII ~ среде МС для анаЛllза). НеоБХОДIIМО YC1'alloBlITI> CTeIICIII> обратного
перехода и ОГОВОрlIТI> ее ВЛJlЯ1ше lIа результаты IIсслсдован I!Я. С·lIlТilСТСЯ. ЧТО на ран­
'IIIХ этапах разработки НОIЗОI'О Х]ШII'IССJ;:ОГО соединеНJ!Я, когда его ~IС1'(lБО,~IIЗМ сще
IIС изу'[сн, такую оценку осущеСl'Вl1ТЬ lIеВОЗ~IOЖIIО. Те:.!
111.'
ыснсе, f)ЖIIЛ(lС1ТЯ. '11'0 ПО
пол учен 1111 в П РОI1СССС разраБОТКlI HOBL.1 х данн ых о метаБОJJ нзм(' деiiству Юlllего пеще­
СТ[lа пробле~lа обратноii KOJlBepCLI1! буд{'т прltн"маТl>СЯ ВО ВНIt~lаlше It будет IIРО!Ю­
ДI1ТЬСЯ 'lаСТJlЧllая I3аЛI1даЦJlЯ.
В JleKOTOpl>JX случаях достаточно сложно ПОЛУ'IIIТЬ IIССЛСДУС.\I[,JС метаБОЛIIТЫ.
С другой стороны обратную КОllвеРСIIЮ мстаБОЛlIта ~IОЖIIО ОЦСIIНТl>, IIроnе;lЯ 110ВТОР­
IIbIii анаЛIIЗ выборки ранес щювсреllJlЬ!Х образцов, Однако u :)TO~1 СЛУЧ~lе lIеЛl>ЗЯ не­
КЛЮЧIIТI, обр,1ТНУЮ ко1tвеРСI1Ю в IIроцессе обрабОl'КlI 06разц<l..
13. Пере//ос
Прн разработке :'1('TOIIIIKI1 II('обходнмо npll HIIMaTb ВО ВlIlшанне 11 МIIII1IМ/IЗllРО[lать
переllОС. ПсреllОС во IIре~IЯ валrlдаЦI1J1 IlсоБХОДIIМО ОЦ('III1ТЬ, ВВОДЯ холостые обр<l.ЗЦЫ
послс образцов с I!bIcoKoii КOIщеllтр,ЩJlсil
"Jl"
каЛ1lБРОВО'JIIЫХ стандартоп uepXllel'O
предела колltчсст веllJ10ГО онредслеllJtя. l1epelloc в холостоii образец ПОСЛС стандарта
с BbICOKOii KOHI1CJlTpaUHCii не ДОЛЖСll11ревышать 20 % ВСЛllчltны Н"ЖI1СГО прсдела ко­
ЛII'lествен 1101'0 оп реДСЛСНJIЯ (] I П КО, см. ниже) It 5 % - внутрен нсго ста ндарта, Есл JI
О'/СВIIДIIО, '11'0 "ерснос н('изБСЖСII, IIсслелуем ыс обраЗЦl>1 не раIiДО~II!ЗII ру ют. Лля 1'0"0
'Iтобы ПСРСIIОС lIе ПОВЛИЯЛ на точность Jt IIРСIЩЗIIОНIIОСТЬ IlсоБХОДIIМО npcnyOIOTреть,
JJpOTeCHlpOBaTb 110
вре~IЯ uаЛI1Д'Щltllll ПР1111ЯТЬ во ВРС~IЯ анаЛIIЗ<l щ: (леДУ('~IЫХ
обраЗI\Оll СllеlНlаЛI>IIЬ!е меры. Н аПР"~lер, послс обраЗIIОU с ОЖIl/1<1СМОЙ IlbIcoKoii КОII­
цснтрацисi'i 11 110 начала анаЛJlза O'ICPCAHOГO ис(лсдусмого образца IIВОДНТЬ XOllOCTI,JC
06раЗЦI>I.
202
г
Нижний
1.4. f!и.7/СНИU предел количественного определения
предел количественного определения (НПКО) - есть наименьшая
кон­
центрация аналнта в образце, которая поддается надежному количественному опре­
делению с приеIYIJIемой точностью и преЦI1ЗИОННОСТЬЮ. НПКО считается наимень­
шим калибровочным стандартом (см. «Точность» и «Прецизионность>,». При этом
с!!Гнал аналита из образца НПКО должен не менее чем в 5 раз превосходить величи­
ну сигнала холостого образца. НПКО необходимо адаптировать к ожидаемым кон­
центрациям и цели исследования. Например, в исследовании биоэквивалентности
НПКО не должна быть выше, чем 5 % е
,тогда как столь низкий НПКО дЛЯ поиско­
вых фармакокинетических исследоваIl';~'й может и не потребоваться.
1.5. Калибровочная кривая
Необходимо оценить реакцию методики в отношении всех концентраций анали­
та; при этом оценке подлежат концентрации, принадлежащие определяемому диапа­
зону концентраций. Калибровочные стандарты готовят путем добавления аналита
с заранее известными концентрациями к холостой матрице с использованием той
же ее разновидности, которая будет получена из исследования. Каждому аналиту,
исследуемому при валидации аналитической методики, и каждому аналитическому
циклу должна соответствовать отдельная калибровочная кривая.
В идеале, до начала про ведения валидации аналитической методики необходи­
мо знать ожидаемый диапазон концентраций. Этот диапазон должен перекрываться
диапазоном калибровочной кривой; последний задается НПКО в качестве наимень­
шего калибровочного стандарта и верхним пределом количественного определения
(ВПКО) как наибольшего. Такой диапазон необходимо задать с целью надлежащего
описания фармакокинетики исследуемого аналита.
.
Помимо холостого образца (подвергнутый обработке образец матрицы, не содер­
жаший аналита или ве) и нулевых образцов (подвергнутая обработке матрица, со­
держащая Ее) необходимо использовать не менее шести различных калибровочных
концентраций. Каждый калибровочный стандарт может быть проанализирован по­
вторно.
Необходимо использовать зависимость, которая просто и надежно позволяет
описать ответ (реакцию) инструмента на различные концентрации аналита. При
вычислении параметров калибровочной кривой холостые и нулевые образцы не
учитывают.
В отчете необходимо описать параметры калибровочной КРИВОЙ (для линейной
регрессии: наклон и свободный член). Е дополнение к этому, наряду с рассчитанны­
ми средними значениями точности (определение точности см. ниже), необходимо
представить экспериментально рассчитанные концентрации калибровочных стан­
дартов. В отчете необходимо представить все имеющиеся или приемлемые кривые
(но не менее трех), полученные в ходе валидации.
Экспериментально
рассчитанные
должны лежать в пределах
концентрации
±15 % номинальных
калибровочных
дЛЯ которых эти значения могут находиться в пределах
должны соответствовать не менее
стандартов
значении (за исключением НПКО,
75 % калибровочных
±20 %).
Этому критерию
стандартов не менее чем ше­
сп! различных концентраций калибровочных стандартов. Если используются повто­
ры, этим критериям (в пределах ±15 или ±20 % дЛЯ НПКО) должны соответствовать
не менее 50 % проверенных калибровочных стандартов на каждую концентрацию.
Если калибровочный стандарт не соответствует этим критериям, от него неоБХОДIIМО
отказаться, а калибровочную кривую пересчитать без учета этого CTaH;~apTa, в том
числе провести повторный регрессионный анализ. Если все повторы калибровочных
стандартов НПКО или ВПКО были забракованы, то валидацию соответствующей
серин не проводят. Причины этого необходимо установить, а методику, при необхо-
203
димости, пересмотреть. Если валидация следующей сери н также не проходит, то до
начала новой валидации необходимо пересмотрсть методику.
Несмотря на то, что калибровочную кривую желательно строить с использовани­
ем свежеприготовленных образцов, при наличии надлежащих данных по стабиль­
ности допускается использование ранее приготовленных и подвергшихся хранению
калибровочных образцов.
1.6.
Точность
Точность аналитической методики характеризуется близостью полученных с по­
мощью нее значений к номинальным концентрациям аналита; выражается в процен­
тах. Точность необходимо оценивать по образцам для контроля качества (образцы
дЛЯ КК)
- образцам, к которым добавлсно зарансс известное количество аналита.
Образцы дЛЯ КК готовят независимо от калибровочных стандартов, используя раз­
личные заранее приготовленные исходные растворы, если только номинальные кон­
центрации последних не определены заранее.
Образцы дЛЯ КК анализируют по калибровочной кривой, экспериментальные
значения концентраций сравнивают с номинальными. В отчете точность отражают
как процент от номинальных значений. Точность необходимо определять по концен­
трациям образцов дЛЯ КК, получаемым как внутри одного цикла (точность внутри
цикла), так и между разными (точность между циклами).
С целью оценки любых BpeMeHHblx тенденций внутри одного цикла рекомендует­
ся нодтвердить точность и прсцизионность образцов дЛЯ КК в не менее чем в одном
цикле, по величине соответствующему планируемm.1У аналитическому циклу иссле­
дуемых образцов.
Точность внутри цикла. Точность внутри I(икла определяют путе~1 анализа вну­
три одного цикла не менее
5 образцов
одной концентрации для не менее чем четырех
различных концентраций, перекрывающих собой диапазон калибровочной кривой:
НПКО, тройная величина НПКО (низкий КК), около
кривой (средний КК) и не менее
75 % от
50 % диапазона калибровочной
верхнего диапазона калибровочной кривой
(высокий КК). Среднее концентраций должно находиться в пределах
15 % от
номи­
нальных значений для образцов дЛЯ КК; однако ДЛЯ НПКО пределы могут быть рас­
ширены до
20 % от
номинальных значений.
Точность между циклами. дЛЯ валидации точности между циклами необходимо
оценить НПКО, низкий, средний и высокий образцы дЛЯ КК из не менее чем трех
проанализированных циклов, проведенных в течение не менее чем ;\вух различных
дней. Среднее концентраций должно лежать в пределах
15 % от
номинальных значе­
ний для образцов дЛЯ КК; однако дЛЯ НПКО пределы могут быть расширены до
20 %
от номинальных значений.
В отчет о валидации методики и определения точности и прецизионности необ­
ходимо включить все полученные результаты, за исключением очевидных докумен­
тированных ошибок.
1.7. Прецизионность
Прецизионность аналитической методики представляет собой степень близости
значений между отдельными повторным и измерениями. П рецизионность выражают
в виде коэффициента вариации (КВ). Прецизионность необходимо подтвердить дЛЯ
НПКО, низкого, среднего и высокого образцов дЛЯ КК как внутри одного цикла, так
и между разными циклами, то есть для тех же циклов и данных, что и при подтверж­
дении точности.
Прецизионность внутри цикла. Для валидации прецизионности внутри цик­
ла необходимо использовать не мснее
5 образцов
одной концентрации для
1-1 ПКО,
низкого, среднего и высокого образцов дЛЯ КК внутри одного цикла. КВ внутри
204
одного цикла не должен превышать
превышать
15 % для
образцов дЛЯ КК; НПКО не должен
20 %.
IIрецизионность между циклами. Для валидации прецизионности между цикла­
ыи необходимо оценить НПКО, низкий, средний и высокий образцы дЛЯ КК из не
менее чем трех проанализированных циклов, проведенных в течение не менее чем
двух различных дней. КВ J\Iежду циклами не должен превышать
дЛЯ КК; НПКО не должен превышать
15 % для
образцов
20 %.
1.8. ЛинеЙ/lOсть
отклика
Степень разведения образцов не должна влиять на точность и прецизионность.
По возможности, линейность отклика необходимо подтвердить путем добавления к
матрице аналита в концентрации, выше Вl1КО, I1 разведением полученного образ­
ца холостой матрицей (проводят не менее пяти определений на фактор разведения).
Точность и прецизионность должны находиться в пределах установленных границ,
т. е.
±15 %. Линейность отклика должна перекрывать все разведения, используемые в
отношении исследуемых образцов.
Оценку линейности отклика можно оценить в рамках частичной валидации. До­
пускается использовать иную матрицу, если доказано, что она не влияет на прецизи­
онность и точность.
1.9.
Эффект .матрицы
При применеIIИИ масс-спектрометрических методов необходимо, используя не
~!eHee шести серий холостых матриц от разных доноров (источников), оцеНJlТЬ эф­
фект л!аТРI!ЦЫ.
ПутеЛI вычисления ОТIIошения максимальной площади в присутствии матрицы
(определяется путем анализа холостой матрицы, добавленной после экстракции ана­
лита) к максимальной площади в отсутствии матрицы (чистый раствор аналита) для
каждой серии матрицы всех аналитов и ве необходимо рассчитать фактор матрицы
(ФМ). Путем деления ФМ аналита на ФМ ве необходимо также рассчитать норма­
лизованныii по ФМ вс. КВ нормализованного по ФМ ве, рассчитанного по шести
сериям матрицы, не должен превышать 15 %. Измерения осуществляют для низкой
и высокой концентраций (не более трех НПКО и при значениях, близких к ВПКО,
соответственно).
IIри непримеНJJМОСТИ такого подхода, например, при приготовлении образцов в
режиме реального времени, необходимо оценить вариацию ответов между сериями
путем анализа не менее шести серий матрицы, в которую добавлен аналит с низкой и
высокой концентрацией (не более трех НПКО и при значениях, близких к ВПКО, со­
ответственно). В отчете о валидации необходимо представить площади пиков анали­
та и ве и рассчитанные концентрации каждого образца. Общий КВ, рассчитанный
для концентрации, не должен превышать
15 %.
Если матрица трудно доступна, допускается использовать менее шести различ­
ных серий матриц, однако такой подход необходимо обосновать. Несмотря ни на ка­
кие условия, необходимо оценить эффект матрицы.
Если лекарственный препарат, предназначенный для парентералыюго введе­
ния субъектам или животным, содержит вспомогательные вещества, влияющие на
эффект матрицы, например, полиэтиленгликоль или полисорбат, эффект матрицы,
в дополнение к холостой матрице, оценивают, используя матрицу, содержащую вы­
шеуказанные вспомогательные вещества. Если не доказано, что упомянутые вспо­
~1Огательные вещества подвергаются метаболизму или биотрансформации in vivo,
матрицу для анализа получают от субъектов или животных, которым вводили эти
вспомогательные вещества. Влияние вспомогательных веществ можно оценить пу­
тем вычисления ФМ или проведеIlием исследования разведения иссл(';~уемого об-
205
разца с ВЫСОКОЙ концеI!трацией холостой матрицей, не содержащей вспомогательные
вещества.
В дополнение к нормальной матрице эффект матрицы рекомендуется оценивать
на других образцах, например, образцах пшерлипидемической плазмы или плазмы,
подвергшейся гемодиализу. Если анализу подлежат образцы от особых групп паци­
ентов (например, с почечной или печеночной недостаточностью), эффект матрицы
рекомендуется оценить, используя матрицы таких пациентов.
1.10. СmаБИЛЫiOсmь
Для того чтобы удостовериться, что каждый этап подготовки образцов и их после­
дующего анализа, а также условия хранения не повлияли на концентрацию аналита,
проводят исследование стабильности.
Стабильность необходимо оценить для каждого этапа аналитической методики,
то есть удостовериться, что условия, для которых проведены исследования стабиль­
ности, как то образец матрицы, антикоаГУJJЯНТ, материалы контейнера (упаковки),
хранение и условия анализа подобны реальным условиям анализа исследуемых об­
разцов. Ссылка на источники литературы не является достаточным условием.
Стабильность аналита в исследуемой матрице оцеI!ивают, используя низкие и вы­
сокие образцы дЛЯ КК (холостая матрица, к которой добавлен аналит в концентра­
циях, не превышающих
3 НПКО, и при значениях, близких к
ВПКО, соответственно),
которые исследуют немедленно после их приготовления и после IIспользования усло­
вий хранения, подлежащих оценке. Образцы дЛЯ КК анализируют по калибровочной
кривой, рассчитанной по свежедобавленным калибровочным стандартам; получен­
ные концентрации сравнивают с номинальными. Среднее каждой из концентраций
должно находиться в пределах
±15 % от номинальной.
Для соответствующих разведений необходимо, учитывая линейность диапазона
измерения детектора, исследовать стабильность исходных и рабочих растворов.
Исследования стабильности необходимо провести для различных условий хране­
ния: по длительности равных или превышающих условия реального анализа иссле­
дуемых образов.
Необходимо провести следующие исследования стабильности:
стабильность исходных и рабочих растворов аналита и внутреннего стандарта;
стабильность замороженного и размороженного аналита в матрице, перемещен-
ной из условий заморозки в комнатную температуру или температуру условий обра­
ботки;
краткосрочная стабильность аналита в матрице при комнатной температуре или
температуре условий обработки;
долгосрочная стабильность аналита в матрице, хранящейся в условиях замо­
розки.
Дополнительно, если применимо, проводят следующие исследования:
стабильность обработаНI!ОГО образца при КОМllатной температуре или в условиях
хранения, которые будут применяться во время исследования (сухой экстракт или
фаза инжектора);
стабильность в аппарате/автоматическом дозаторе обработанных обра.зцов при
температуре инжектора или автодозатора.
Стабильность при замораживании и размораживании. Образцы дЛЯ КК хранят
замороженными II морозильнике при предусмотренной температуре и затем раэмо­
раживают при комнатной температуре или температуре обработки. После полного
раэмораживания образцы эаново замораживают в тех же условиях. В каждом цикле
образцы должны быть заморожены в течение не менее чем 12 часов до их разморажи­
вания. Количество циклов стабильности замораживания-раэмораживания должно
быть равным или превышать количество таких циклов для исследуемых обраэцов.
206
Долгосрочная стабильность замороженного в матрице аналита. Образцы дЛЯ КК
необходиыо :JаМОРОЗIlТЬ в тех же условиях и хранить в таких условиях столько же или
дольше, ЧС~'J исследуемые образцы. Для небольших молекул допускается использо­
вать подход, основанный на исследовании крайних вариантов, например, если ста­
бильность подтверждена при температурах
-70
и
-20
ос, исследовать стабильность
при температурах, попадающих в этот диапазон, не требуется. Для крупных молекул
(как то пептиды и белки) стабильность необходимо подтвердить для каждой из тем­
ператур, при которых будет осуществлять хранение образцов. В дополнение к образ­
цам дЛЯ КК допускается использовать исследуемые образцы, однако изолированное
использование исследуемых образцов считается недостаточным, так как номиналь­
ные концентрации этих образцов не известны. Результаты оценки долгосрочной ста­
бильности должны быть получены до готовности отчета.
Стабильность исходных и рабочих растворов. Подтверждать стабильность ра­
бочих растворов для каждой концентрации lIe требуется, можно ограничиться под­
тверждением стабильности крайних вариантов. Подтверждать стабильность вну­
тренних стандартов, меченых стабильными изотопами, не требуется, если показано,
что в условиях, для которых подтверждена стабильность аналита, не происходит ре­
акций ИЗОТОIIНОГО обмена.
Для исследований с множеством аналитов, включая некоторые исследования
биоэквивалентности, необходимо подтвердить стабильность аналитов в матрице, со­
держащей все из них.
С целью подтверждения, что регистрируемые аналитической методикой концен­
трации аналита отражают его истинные значения у субъекта в момент отбора образ­
цов, неоБХОДИМО'уделить особое внимание изучению стабильности аналита в матри­
це, получеlIНОЙ тотчас после отбора образцов у субъектов и в течение последующей
пробоподготовки до помещения их в условия хранения. Необходимость подтвержде­
ния такой стабильности следует рассматривать в частном порядке, ориентируясь на
структуру аналита.
2.
Частичная валидация аналитической методики
При незначительных изменениях ранее валидированной аналитической мето­
дики, в зависимости от природы таких изменений, в проведении полной валидации
нет необхоДи~юсти. К изменениям, в отношении которых допускается ограничиться
частичной валидацией относятся: передача биоаналитической методики в другую
лабораторию, замена оборудования, изменения калибровочного диапазона концен­
траций, ограниченный объем образцов, другая матрица или вид животного, замена
антикоагулянта, изменения процедуры обработки образцов, условий хранения и др.
В отчете необходимо отразить все произошедшие изменения и обосновать объем по­
вторной валидации или чаСТИЧIIОЙ валидации.
Объем частичной валидации может простираться от определения прецизионно­
сти и точности внутри цикла до почти полной валидации.
3.
Перекрестная валидация
Если данные получены разными методиками в рамках группы исследований или
в рамках одного исследования в различных лабораториях с использованием одного
и того же метода, необходимо сравнить такие данные и провести перекрестную вали­
дацию использованных методов. В рамках многоцентрового исследования различия
в подготовке образцов или использование иной аналитической методик!! ~JOжет при­
вести к различным результатам. По возможности, перекрестную валидацию необхо­
димо провести до анализа исследуемых образцов. В рамках перекрестной валидации
необходимо провести анализ образцов дЛЯ КК или исследуемых образцов с помощью
обеих аналитических методик. Для образцов дЛЯ КК полученные путем различных
207
меТОДIIК средшн' зна'/('IIIIЯ TO'IHOCTII IIС ДОЛЖНI,I раЗ./llI'liП],СЯ более '11:':-'1 Ila
15 %,
од­
IШКО, пр" достаточном обосноваllltll, QlШ ~lOгут раЗ]!llчаться на бuльшую веJНlЧIlfIу.
13
ОТllOшеН1I1I исследуемых образцап раЗJlllЧllЯ между ДПУ~IЯ Зllа'IСIНfЯ;\111 rpeItlIllX
ДОЛЖНI>I УКЛ<lДl>IваТJ,СЯ в 20-IIРОUСIIТНblii Дl1апазон для Ile менее чем
67 % "овторн(}­
cTcji. РсзультаТI>I l]epCKpCCTI1011 ваЛJJД;ЩIIlI ваЖНI>I для опрсделсння наДСЖIIОС1·Н по­
лученных данных
11
ВОЗ;\IОЖIIОСТII IIХ сраВНСIIIIJ.I 1IIIСIlОЛl>зоваНIIЯ.
4 . А II З ЛlI З II сслсдуе мы х о б ра з ц о в
по заUСРIJIСlllllI полноii валндаШll1 aHaJlIl1"l1'lCCKoii MeTOJl]IKI1 ДОПУСК<lется НРОН{'­
ДСllllе аJlаЛllза IIССЛСДУС~IЫ х образцов. до Ilа'lзла а!lаЛIIЗ3 Ilсследуемых 06Р<l:ЩОI"I IIС­
оБХОДII.\1O П POBCPllТf.> ВОСП РОIIЗВОДII,\10СТЬ бllOзнал 111"11 ческоi'1 МI:'ТОД1IКIL.
С I1СЛЫО l·щ)аНТШI IIРllемле~lOстrl анаЛIIТНЧССКОI'О Il!lкла проБОllOдГОТОВКУ IIссле­
дусмых обраЗUОll. оБР"ЗI\ОО для КК 1I каЛllБРОВОЧllЫХ CTaJJД<lpTOB IlсаБХОДllМО осу­
ществлять о СООТВСТСТIН1II С lIаЛIIДIlРОll<llllюi.j анаЛ[1Тllческоil
4.1.
MeTonlIKoii.
АIIОЛИlIIl/ческuu цикл
АнаЛIIПl'l ССЮIХ uикл СОСТОIIТ IIЗ ХОЛОСТШ'О 06разца (nOItBcprlIYTblii обработке
образсн MaTpIIIIbI, не со/t.ержаЩllii аllал IIТ;\ IIЛlI ВС) II нулеnого образца (обработан­
ная маТРlща. содержащая ВС), К"Лllбровочных станлартов для не менее 'JCM 6 К(\Н­
ЦС1!трац!ll~i. образнов для КК ДЛЯ IIС .\!снсе ЧС~I 3 КО11ЦС1праЦl1ii (НlIзкоii, cpelIHCli 11
BbICOKOii) в ДIlУХ 110llТОРНОСТЯХ (IIЛИ не :-'ICHCC 5 % ОТ КОЛlI'lсстоа I1сслеJlуемых образ­
цов, в заВIfCfНIOСТlI OT1"or·o, '/ТО больше) 11 IICCJ!C/t.'yC~!!,IX образцов, nодлсжаЩllХ al1<lЛIlЗУ. Как укаЗЫi"lаЛОСI> рансе , ссл!! НО~IИllальная(ые) концентраlll1Я(II) IICXOnHbIX
раСТIIОРОВ не УСТоllIOВЛСJ!а(ы), каЛllбровочные стандарты JI обра;щы JlJlН КК lIеоб­
ХОII.1IМО ГОТОВIIТI, отдслыю, 11С]IOЛЬЗУЯ разныс I1Р"I'отовлеIlIlЫС I!I':ХОДНЫС растворы.
Всс образцы (каЛJlБРОIIО'IlIЫ~ стандарты, образцы для КК 11 IIсследуе,\lI>JС образцы)
подлежат обработке 11 экстраКЦllИ как СДlIная серня обраЗЦО/l в 1I0рядке, II котором
ОНН ЛОЛЖIIЫ1"JКJlЮ'!!lТI>СЯ В НССJlсдоваllllС IIJtII аН<1ЛIIЗllроватъся. ЕДlIная серия IIред­
стаllляет собоii обр<tзцЫ, llOдлсжашщ~ ПРЩ'ОТОВЛСIIJIЮ в ОдlIО JI то же ВРС~IЯ, то есть
ПОСЛСДОВ<1теЛЫlOii неПРСРЫВ!lо i i обработке 0111111;\1 11 ТС:-'I жс анаЛ!lТIIКОМ С IIСПОЛЬЗО­
ваннс.\! OJ1I!H<tKOBI,IX реагснтов в OAFIQPOIt!ll.IX УСJJОllIIЯХ. Следует IIз6егаТI> анаЛIlЗ<l
раздслыю П[НlГотовлсн"ых образцов в качсстве НССКОЛЬКI1Х ccpllii. ЕСЛII ЭТОГО I1З­
бежаТI> IIС удастся. напр"мср, вслсдсТfН!С О!'ра"IIЧС""Й по стабtrЛ1>llOСП1 про(i()[10Д­
I·ОТОВКII. каждзя сер"я должна вклю'rаТI> НIIЗК]lfi, cpCJlrlll11 1I BblCOKJfii ()браЗJlЫ для
кк. КРIIТСРIIИ IIрнемЛС,\JОСТJI Bcel'U аllаЛIIТII'IССКОГО I1l1кла 11 uтдеЛЫIЫХ его cepHi;
IIсоБХОДJI~1O зарансе YCTaHollI1Tb в СтаllдарТIlОН ОЩ'раЦllOllIIоii JJ]10цслуре 11.0111 1111а1lС
IIсслсдоваНIIЯ
С цслью СllllжеШIЯ O<lpl13111111 рсзулr,таТОII аН<lЛIIЗ ВССХ образцов отодн()г() субъектз
Вllсследов<tII!!НХ бl!Q;)КШlваЛСJIТIЮ(:П! реКО.\IС!!ДУСТСЯ ()сущеСl·"ЛЯТl. в рамках OAllQrQ
ашtЛIl1"lIческого ЦIIкла. Образцы дЛЯ КК нсоБХОДIl:-'Ю распредеЛИТI> по ЦlIKJlY TaKI1.\1
оБР<l.Зо-\l, чтобы " араНПlроваТI> ТОЧIIОСТI, 11 преllIIЗНО]IНОСТI> всего Цllкла.
4.2. КРl/теРlIИ ЩJI/САfЛСАfQсmu OImЛI/IIIИ'fССКОZО цикла
В llРОТОКОЛС, плане IIССJlедоваllllЯ IIЛIl !J сап неоБХОДIIМО YCTaIlOIlJJTl. Kj)Il'-ерllll
ПРI1СМЛС.\ЮСПI IIЛII НСПРIIС.\lлеМОСТII 3HaJlIl1"l1'lt'CKO!'O Цl l кла. ЕСJlI' Becl, II!IКЛ СОСТО­
113 НССКОЛЬКlIХ cepllii, KpllTepll1l Ilplte~IJJ('~!OCTII ДОЛЖllbJ распространяться "а весь
Ц11КJI fI 11(1 каждую С<'>рI1Ю в отдеЛI>IIOСТII. UIIКЛ можст быть IJ IНlС~IЛСМ. НСС.\lОТРЯ /13
неПР I !смлемост" CCpllll, еСЛl1 в ОТJЮIJIСНI!II нсе Kp11TepH11 не соблюдаются.
ДОЛЖНЫ !JЫПОЛНЯТЬСЯ следующие KpIlTCpllll.
ТО'JI!ОСП>. ЭКСПСРJ1~lеllТаЛI>НО рассчитапные KOHUCIITpaЦJl1I каЛll6РОlJOЧJlЫХ
стандартов ДОЛЖНЫ лсжать в предслах ±15 % н(),\llIlIалыfхx зна'lсннii (за 11СI\ЛЮЧ{'­
IIlIе.\1 ! 1П 1<0, для которых ЭТII значеJ!J!Я могут наХUДllТЬСЯ в пределах ± 20 %). Этому
]11"
208
кр"теРIIЮ должны СООТ8еТСТ80вать lIе менее 75
% калибровочных
стандаРТ08 для
не менее чем шести разлнчных КОНllеlпраUllji. Если калибровочный стандарт не
сгютветстnуст ЭТИМ КРllтершш, о,. Hel'O н.еобходимо отказаться, а каmtБРОВО'lItуЮ
Крltllую нереСЧllтать без учета 3TOI'0 стандарта. 8 том Чllсле П\>О8СС1'l1 повторный ре­
rpeccllOHHblii
анализ.
ЕеЛl1 ОТКJlОllСlшыii каЛltБРОlJочныi;j стандарт является НI1КО, то для данного
atlaЛ11ПlчеСКОl'О ЦIIКJlа НllКО буде,. СJlУЖIlТЬ слеДУЮЩ lli i наllмеНЬШllii nРllемлемwii
каЛllбрmIQЧI1Ъ11! стандарт каЛllБРОВО'lноii I<РIIВОЙ. Если наНВЫСШllii калиБРО80Чllыlt
стандарт НСПРllемлсм, то для данного анаЛНТllческого цикла ВПКО буде" служнть
слеДУЮЩJlii наllБОJlЬШllii присмлс.\lыii каЛllБРОВОЧНЫI! стандарт каЛllБРOI.!О'llюii кри­
Boii. llереСЧltтаННilЯ каЛllбровочная КР!lвая дОЛЖIIi\ nepeKpblBaTl> все 06разцы для КК
(1IIIЗКIII'I, средниlt 11 8ЫСОКЮ!).
ЗначеllllЯ ТОЧI1ОСТlI образцов для КК должны лежать I:IlIределах ±15 % 'ЮМl1наль­
ных значеllllif. Этому КрllтерllЮ ДОЛЖIIЫ соответствовать не ~leJ-lec 67 % обра ЗЦОI:I для
КК 11 нс мснсе чем
50 % для
каЖДОLf концентрации. Есл и ЭТII критерии "е соблюда­
ются, 311аЛ11П1ческиН Ц1IКЛ неоБХОДIIМО забраковать. а исследуе~lые обраЗЦbl подвер­
fl/YTb 110BTOP1loii экстракции
I! ан<tл1tзу.
Пр" ОЛll0времеlШО~1 определеНl111 нескольких зналитов. каждому 11З НIIХ должна
соответствовать uтдеЛЫ1dЯ каЛl1БР080Чl1аяt КРlшая. Е слн анаЛI1ПlчеСКIIЙ ЦlIКЛ по од ­
ному IIЗ анаЛIIТОВ является ПРllе~lлеМl>I,\1, но непр"емлем
110 JЗPyrO~IY, допускается
ис­
пользовать данные прнсмлемого авалит;), однако с целью определеllJ!Я забракован­
ного аН<lлита образцы подлежат 1l0Iпор"оii. ~кстраКЦШI 11 анаЛ L IЗУ.
ЕСЛII lIрll I!ОIIТО IШО.\\ JlСJlОJJьзоваЮlI1 калнБРОIЮ'IIIЫХ стандартов ОДН !! IIЗ НJlХ НI1КО llЛl1 ВПКО -
оказывается IlеnРILсыле~IЫ~{, каЛllБРОВОЧIIЫЙ Дllаllазон не ;\Ie-
няется.
для каждоii концснтраЦ1111 IIсоБХОДIIМО Р<lссчитать оБЩltе (СРСlIIте) ТО'II1ОСТЬ 11
IIреЦ1IЗIIОНIIОСТЬ образцов для КК всех п р"е.\lле.\! ЫХ
1lI! клов 11 вкл ючJt1'i> IIX В аll<lЛ IПИ'
11 преЦII:J1101l1l0СТII 11 ревыша ют
'ICCKllil отчет, Есл 11 общие средн ие зна'lеНIIЯ точ 1I0СП'
15%, IIсоБХОДII~1O
провеСТII ДОIl0JlНlIтеЛЫIl>lе IIсслеДОl:lання с целью объяснеllllЯ таких
ОТКЛОНСН llii. Подобные результаты при И ССЛСДОl:lаниях бllОЭКВlIвалентностн ~lorYT
ПРI18еСТJ1
[(
lIеПРltсмле~IОСПI данн ых,
4.3.
J(алu6РО601l11blU дuаnаЗО/l
ЕСЛII до начала анаЛllза IIССllедусмых образцовожидается УЗКIIЙ д1lапаЗОII ков цен­
TpaUllii анаЛIIПI в HccJlclIye~lbIx образцах, то с цельiO надлежащего ОПllсаНllЯ концен­
TpaUJ\ii Itсследуемых образцов реКQ;\lенд уется Лl1бо сузить ДllаllrtЗон калибровочноii
K]>ltBoH 1I приелоеобl!ТЬ КОJlцснтраЦНII образцов дЛЯ КК, Лll60 включить (добавить)
новые образцы дЛЯ КК с соотnе"СТnУЮЩII~11I концеНl'раШIЯМИ.
ЕСЛII узкого Дllапазона результатов <JllаЛllза нс ожидается, 110011 наблюдастся 110сле начаJШ анаЛllза образцов, рекомендуется остаНОВIIТЬ анаЛ II З 11 либо сузить СТ(lII­
партныН калиБРОВОЧНЫ1! диапазон е переСМОТРО.\1 сущеСТВУЮЩIIХ концен"раЦИI1 дЛЯ
КК, Лllбо перед возобновлеНllСМ анаЛ'lза IlccJtcnye;\lbIx обраЗЦ08 ВКЛЮЧIIТl., 11 перво,\а­
'I<1m,ную КрllВУЮ образцы для КК с ДО1IОЛШlтеЛЫIЫ~1II КОIЩСIl1'раIlШ1,\JIt. 1l0l:lТОРIIЫЙ
,шаЛIIЗ образцов, ПРОilнаЛIIЗllрованных до ОIlТlIмизаЦll1I ДllапаЗОllа стандаРТНО1! Kpll-
вой IIЛII KOIILlCIITpaltLI ii для КК, не требуется.
Это 11РЮНfЛО также СllравеДЛIIDО. если ·выясняется. что большое КОЛllчество КОII­
цеНl'Р,Щllii <lнаЛlIта 11сследуемых образцuв превышаю" ВП КО. В этом СЛУ'lае. rю воз­
~JOЖНОСТII. неоБХОДIIМО раСlllНРНП, дJti\ЩlЗОII Кi\ЛllБРОIIОЧllоii KPf\lJoii 11 ВКЛЮЧIIТЬ до­
JJОЛ JJlIтел ьн ые образцы для К К IIЛ 11 1!ЗМСНIIТЬ ИХ КОII центр,щи Ю.
В дJJапазон КОllцеllтраЦlrii, устаllовленныi1 для IlccJ\cnyeMi>IX образ!tов. ДОЛЖIIЫ
IIХОДJlТЬ не Melle Д8ух КОI1 центраЦIlI! оБ Р<l ЗI.lОН}ll1 Я К К. Есл 11 ДН<lflаЗОI1 кал Itбров оч нон
KPJlBoii
изменяется, с uелью расчета ФУIIКШII1 отклика ! l lюдтвеРЖДСII11Я точности!!
209
прецизионности биоаналитическая методика подлежит повторной валидации (ча­
стичной валидации).
4.4. Повторныu
анализ исслеiJуе.мых образцов
До начала анализа образцов в протоколе, плане исследования или СОП необходи­
мо установить возможные причины повторного анализа образцов и критерllll выбо­
ра значений, подлежащих включению в отчет. В отчете об исследовании неоБХО/llIМО
объяснить количество образцов (и их долю от общего количества), подвеРГНУВI1lИХСЯ
повторномуанализ~
Ниже представлены некоторые причины повторного анализа исследуемых об­
разцов:
брак аналитического цикла вследствие невыполнения критериев приемлемостн в
отношении точности калибровочных стандартов и (или) образцов дЛЯ КК;
ответ внутренних стандартов значительно отличается от ответа калибровочных
стандартов и образцов дЛЯ КК, если такие критерии заранее оговорены в СОП;
ненадлежащая инжекция образцов или неисправность оборудования;
полученные концентрации превышают ВЛКО или не достигают НПКО цикла в
циклах, в которых наименьший стандартный образец был забракован для построе­
ния калибровочной кривой, что привело к увеличению НПКО по сравнению с дру­
гими циклами;
обнаружение поддающихся количественному определению концентраций анали­
та в образцах до начала дозирования или образцах-плацебо;
некачественное проведение хроматографии.
Для исследований биоэквивалентности повторный анализ исследуемых образцов
по фарыакокинетическим причинам обычно является неприемлемым, так как он мо­
жет повлиять и исказить результаты исследования. В этом случае повторный анализ
можно рассматривать как часть лабораторного расследования с целью выявления
возможных причин аномальных результатов и предотвращения возникновения по­
добных проблем в будущем.
Если повторный анализ проведен вследствие обнаружения аналита в образцах до
начала дозирования или по фармакокинетическим причинам, необходимо описать
образцы, подвергнувшиеся повторному анализу, и представить данные о начальных
значениях; причинах повторного анализа; значениях, полученных в ходе повторного
анализа; принятые в итоге значения; и обоснования приемлемости.
Если в ходе валидации показана воспроизводимость повторного введения и ста­
бильность в инжекторе, при неисправности оборудования допускается повторное
введение образцов. Повторное введение всего аналитического цикла или отдельных
образцов калибровочного стандарта или образцов дЛЯ КК в силу элементарного бра­
ка при калибровке или образцов дЛЯ КК без какой-либо установленной аналитиче­
ской причины не допустим.
Безопасность субъектов исследования должна превалировать над любыми дру­
гими его аспектами. Поэтому могут возникнуть иные обстоятельства, требующие
повторной экстракции и (или) повторного анализа отдельных исследуемых образ­
цов, например, если обнаружеIlЫ неожиданные или аномальные результаты, которые
могут повлиять на безопасность пациента.
4.5. Интегрирование
В СОП необходимо описать интегрирование и повторное интегрирование хрома­
тограмм. В аналитическом отчете необходимо объяснить любые отклонения от СОП.
Параметры интегрирования хроматограмм И, в случае повторного интегрирования,
начальные и конечные данные об интегрироваНI!И должны быть документированы в
лаборатории и представлены по запросу.
210
Повторный анализ ран ее ПрОПСрСlIlIЫХ обра ;щов
5.
ИСIIОЛЬЗОl.lашrс каЛlrбровочных стандартов и 06Р<lЗIIОR для КК во I.Iремя ва­
лltдашнr не всеГJlа rlMJ1TlrpyeT IrССЛСДУС.\!ые образцы. РаЗЛИЧJlЯ в связываНlI1I с
белками . обратная конверсия известных 1I неНЗВССТIIЫХ мстаболtlтоtl, неоднород­
IЮСТЬ обраЗ1l0В ttЛtl t]PII~tc]/cItJte СОПУТСТlJующltх лекарстнснных препараТОIJ ~ю­
жет в течеН]lе обработки н хранен IIЯ ПОIJЛНЯЛ, на ТОЧ11ОСТI, и прешtЗI1QIIIЮСТЬ ана­
лита в
TaKllX
образцах. iЗ СВЯЗII с ЭТIIМ рско~tеllдуется
01\C11ll8aT],
точность рансе
11РО3Н3ЛИЗllроваНIIЫХ образцов путем 11ОI.IТОРНОГО их анализа в отдельных цltклах
в ДРУПН." днн. абъе~1 IfсследоваllНЯ :JaBlrcHT ОТ аllаЛllта н Ilсследуем ых образцов 11
должен основываться на глубоком ПОII]Нlаlil!lt (lнаЛIIТIIческой
Mel'onflKIt 11
анали ­
та. Te~1 не .\[Сllее. следует ОРllентltроватf.,СЯ на следующее правшlO: если колнче­
СТВО обрззuов не превышает
еслlt превышает -
5 %.
1l0BTOP!lO~IY аllаЛllЗУ подлежат
1000,
10 % обрззuов,
Более того, следует НСIюльзовать образuы соотвеТС1"lIУЮ­
ЩI I (' С, ... 11 фазе ЭЛI1~ВtнаЦlШ.
Кон uеllтраци 11, пол учсн Н ыс Прll ПСрВIt ЧНО~I t1 ПО]ПОРНО~I анал !1зах ДОJlЖII ы лежать
в пределах
20 % от IIX
среднеголля lIе ~leHee 'H;:~I
67 % повторностей.
БОЛЫllие рааЛI! ­
ЧIIЯ могут свltдетельствовать об анаЛI1Т1I 'ICCKJ1 хнедостатках ;r подлежат изучени ю.
Еел!! nptl ,НlаЛllзе ранее проаll3JJизrrРОВ3НIIЫХ обраЗllОП выявлеНI,] разнородные
результаты. неоБХОдl1МО
I1Х нричrrНf.,1 It предпрrrllЯТЬ lIi1длежащне шагlt
yCTaHOBIITf.,
для МШII!~lIlзаЦfШ IIlIзко~i ТОЧ]ЮСТIt (и НJIзкоii преННЗIIОIIIЮСТН).
Повторныii аналltз ранее проанализнроваllllЫХ 06раЗЦОll неоБХОдllМО осуществлять, как м ИI!I1МУМ. В слеДУЮЩllХ случаях:
в ТОКСIIКОЮlН етических IIсслеДО8аНIIЯХ для каждого вltда;
для всех OCllorнiblx ИССJJеДОllаннii бllОЭквttllалеНТНОСТII;
для всех IlПерllые IlРОВОДl!.\!ЫХ КЛШШЧССЮIХ rrсследований у людей;
для вс('х впервые ПрОВОДIIМЫХ КЛИlшчеСЮIХ I!сследованrlii у пациентов;
для всех
BllepBble [1 РОВОДIIМЫХ
кл
rr 1111 ЧССК! I Х
]ICследован 11 ii У паuиеllТОR с печсноч­
IЮЙ It (НЛИ) 1I0че'III011 недостаточностью.
IЗ ОТllQшеНIНI IIсследованнlt на жJtвотных nOIlTopllыil анаЛ II З
l}aHee
IlроанаЛI1ЗИ­
рОIlЗНIIЫХ образцов может ПРОНОДlIТf.,СЯ только 8 l[сслеl\оваlllIЯХ ранней ф<l3Ы при ус­
ЛОВItIl, ЧТО
011
является репрсзентатJtlIIIЫМ для опорных нсслсдоваШJIt в ОТНОIIIС[ШИ
введенной дозы
1I
ПОЛ)"IС ll llоi'r КОllцеllтраЦI1J1.
Образцы 11С подлежат с м еШШlаНIIЮ друг с другом, так как это может OI'раIlНЧНТЪ
выявлеllllе аномаЛЫIЫХ [!аХОДОК.
6.
Отчетность
В отчет(ы) необходимо вкJtюч IIТЬ СВСДСIII!Я О проведеН)I ых аУДlIтах
6.1.
11
IfнспекцrlЯХ.
Отчет о валuдацuu
При
BblcOKOl1 Д(:'Т<lЛllзаЦIIИ сuеДСlшi"i, ОТР<lжасмых в отчете о валилаЦIIIJ, достаточ110 указатr, CCbJJlKI1 lIа сап в отношеНJtl1 соответствующих процедур, нсобходнмых
.1 ЛЯ аllа Л llза. Иначе, так!!е сап неоБХОДIIМО ПРIIЛОЖНТЬ к oT'l eTY.
Вс е ПСРВОJIСТО'JIII/КИ должны быть ЛОСТУ]!IIЫ В 11Х 11СХОДНОМ фОР~lа 1"С 1I 1"10 запросу,
Любые ОТКЛОНСIIIIЯ от протокола !l<lлндаЦI!llllеоБХОдJ lМ О документировать.
MIIII 11 ~Iал ЫI ЫС треБОВ311 I1Я к содержа 1111 ю отчета о ваЛI!Лацн 11:
реЗЮ~lе ло IIIЮ1н~деllllOii ваЛllдаЩII!;
детали IIСПОЛl,зонаllноii aJlалJtТIJчсскоii меТОЩIКl1 Н, если примеll!lМО. се I1СТ()ЧНИК
(ссыл ки ва .1l1тературу JI (I!ЛlI) МОдНфН кац !! я процедуры) :
детали l1роцелуры нсследоваНllЯ (анаЛIIТ, ВС, предваР]lТеЛЫlая обработка образ­
ца. экстракцrrя
It
анаЛ [ IЗ) ;
стандартные образцы (ПРО!lСХОЖЛСlше, НФlе р сеРJ Ш, се р т и ф ик ат анализа, ста ­
бllЛЬНОСТЬ rr УСЛОВJ1Я храНС"ItН ) ;
211
калибровочные стандарты и образцы дЛЯ КК (матрица, антикоагулянт (если применимо), подготовка с указанием дат и условия хранения);
критерии приемле~fOСТИ цикла;
анализ:
таблица всех аналитических циклов с указанием дат и успешности или брака при
их проведении с описанием причин последнего;
таблица результатов калибровки всех приемлемых аналитических циклов, вклю­
чая калибровочный диапазон, ФУНКЦИЮ отклика, экспериментально рассчитанные
концентрации и точность;
таблица результатов КК всех приемлемых аналитических циклов (прецизион­
ность и точность внутри цикла и между циклами); необходимо четко обозначить зна­
чения, находящиеся вне критериев приемле:vIОСТИ;
данные по стабильности исходных и рабочих растворов, КК, охватывающий ис­
пользованные условия хранения;
данные о селективности, I-Iпка, переносе, эффекте матрицы (если примеНIIМО) и
линейности отклика;
неожиданные результаты, полученные в ходе валидации с полным обоснованием
принятых мер;
отклонения от методики и (или) сап (описание отклонений, влияние их на ис­
следование, вспомогательные данные).
В отчете о валидации необходимо представить все измерения, проведенные с ин­
дивидуально рассчитанньnш концентрациями.
6.2.
Аналитический отчет
В аналитический отчет необходимо ВКЛЮЧIПЬ ссылку на отчет(ы) о валидацни,
соответствующий(е) анализу исследуемых образцов. Более того, в нем необходимо
представить детальное описание анализа исследуе:llЫХ образцов.
Если в анаЛИТIIческом отчете представлена детальная информация, в нем доста­
точно указать ссылку на сап, соответствующие анализу. Иначе, такие сап необхо­
димо приложить к отчету.
Все первоисточники должны быть доступны в
IIX
lIСХОДНОМ формате и по запросу.
В ана.'IJIТlfческом отчете необходимо описать все отклонения от протокола, ана­
литпческой процедуры ИЛИ сап.
Минимальные требования к содержанию аналитического отчета:
стандартные образцы (происхождение, номер серии, сертификат анализа, ста­
бильность и условия хранения);
калибровочные стандарты и образцы дЛЯ КК (условия хранения);
критерии приемлемости цикла (краткое описание, ссылка на соответствующий
протокол или сап);
процедура анализа (краткое описание);
схема движения образцов (даты приема и содержание, состояние образцов при
приеме, место и условия хранения, если применимо);
анализ исследуемых образцов:
состав аналитического цикла:
таблица по всем аналитическим циклам и исследуемым образцам с указанием дат
и результатов;
таблица результатов калибровки всех (успешных) аналитических циклов;
таблица результатов КК всех (успешных) аналитических циклов; необходимо
четко обозначить значения, находящиеся вне критериев приеJ\lлеJ\lОСТИ.
забракованные аналитические циклы (идентификационные данные, дата анали­
за, причины брака);
212
ОТКJJ()IIСНIJЯ ОТ МСТОДИКIII1 (или) сап (ОПllсаНИСОТКЛОIIСIIНЙ, ВЛlIяние lIа нсслсдо­
nalllle, ВСIюмогательные данные);
!JOBTOP!lblii анализ, за IIсключеНIIСМ повторного анализа вслеДС Т Вllе анаЛИТI1ческнх IIpll'IIIH, как то забраКОJl<lнныij ЩIКЛ (таблица ИДСНПН!НlкаЩIII образцов,
ПРII'lIIНЫ повторного анаЛllза, гrеРВllчные зна'lеНJ1Я и зна'IСНИЯ, полученные при
повторе).
РеЗУJJыаты 110ВТОрного анализа Р,ШСС проанализирОJlанных обраЗllОВ допускает­
ся прсдстаВIIТЬ в отчете о !J(lлидаЦИ]I, (lrlаЛIIТИ '!eCKO~1 отчете ил и отдел
I.HO.
В анаЛIIТllчеСКl1ii отчет IJсслеДQnаНllЙ бl!оэквиваЛСllТНQСПI необходимо включить
все хроматограммы Н:I циклоп, включающltх
щие uбразцы
1<1<
JI
20 % субъектов,
а также соответствую·
калибровочные стандаРП>l. В анаЛИТ II ЧССКОМ OPICTC остаЛЫIЫХ
IIсслсдоваНlIl1 нсоБХОД!I.\IО Jlредставить рспрезентативные xpoMaTOI'pa~JMbl. Допол­
IIllтелыlеe XPO~I<lTOrpa~IMbI должны быть доступны по запросу.
Опр еделе ния
ТОЧJ/осmь
ТОЧНОСТЬ анаЛIIТlJчеСКОl1 меТОДII КlI хараКТСрllзуется БЛIIЗОСТl.Ю пол УЧСНН ых С по­
мощью нсе значеllllii к номи валы] ы м кон центра ЦШI.\I аН<lЛ ита. Точность рассч иты па·
стся как (ПОЛУ'JеllJlое значсннс !НСТ ШillOе значение) х
100 %.
Аllадиm
Отдельное X.IIMII'!eCKOC COCltll11CIIIIC. подлсжащее опрсдсдеНIIЮ; может пред­
ставлять собоii lIеIlЗ~lене]]1I0е лекарствеНlюе средство, бl10логltческую ~tOлекулу
111111 ее ПРОlIзволное. мстаБОЛ ll Т 11
(111111) продукт деграл.ацrl11
u б110ЛОПlческои ~Ia·
ТРlще.
Аllалиmический цикл
полны]! набор анаЛIJТlIЧССЮIХ 11 IJССЛСДУСМЫХ образцов с СООТВСТСТВУЮЩIIМ ко­
ЛllчеСТlIO~1 калибровочных стандартов 11 образцов для КК для их ваЛI1Д<lЦJllf. В один
ДСIIЬ .\южет БЫТI. провсдсно несколько Ш I КЛОВ: один цикл можст длиться В теЧСНIIС
нескол ЬКIIХ
nHei;.
Аllадиmическая IIроцедура
АН3Лl1тнчсская процедура характеРllзует способ ПРОВСДСНIIЯ aHaJIII;.la. Оllа долж·
на дета льно оrшсывать этапы провеДСНIIЯ каждого анализа.
Якорные калибраторы
Якорные каЛJJБР<IТОРЫ -
это СТ;)lIдарпtl.Jе точки ВНС Дllапазона КОЛ I IЧССТВСНlIO­
го о]!рсделеНIIЯ, IIСJ1Ользуе~lwе с целью Jюдбора IICJJI1I1CiiIlO!! регреСС]111 стандз]пноii
KPIIIJOII
н IfсслеДОВ<lIIIIЯХ СВJ.lзываШIЯ Лllганда.
КалuБРО80ЧUЫЙ дuаnазоu
Диаllазон анаЛllТIJческоii процедуры -
IIНТСРВ(lЛ мс жду высоко!! 11 низкой кон·
центраШЮII (содержание.\!) <llIаЛlIта в образце (включая указанные КОНllснтрашш),
для которых показаlЮ, что аllаЛlIп!чсская ПРОllсдура удовлетворяет трсбоваШIЯ~1
rrреЦJ!ЗJ!ОIJНОСПI, ТОЧIIOСПI
11
ФУIIКЦlIII ОТКЛII ка.
КалибровОЦIIЫU сmОllдарm
Mal'I)J!IIa, к KOTOPOi! добаlНlЛl1 Jlзвсстное КОЛ ll чество аllаЛl1iа. Калибровочные
KPltuoii.
стандарты IIСПОЛJ,Зуют для ПОСТРОСНIIЯ каЛllбровочноii
213
Перенос
Перенос
-
это появление сигнала аналита в холостом образце после проведения
анализа образца с высокой концентрацией аналита.
Перекрестная валидация
Сравнение валидационных параметров двух биоаналитических методик.
Полная валидация
Установление валидационных параметров, подлежащих использованию для ана­
лиза каждого аналита в образце с помощью биоаналитической методики.
Ра1/ее nроанализирова1/ные образцы
Исследуемые образцы, полученные от субъектов или животных, которым вводи­
ли лекарственное средство.
Повторный анализ ранее проанализированных образцов
Анализ части ранее проанализированных образцов с целью определение, на­
сколько результаты первичного анализа воспроизводимы.
Внутренний стандарт
Контрольное соединение (например, структурно похожий аналог или соедине­
ние, меченное стабильным изотопом), добавляемое к калибровочным стандартам,
образцам дЛЯ КК и исследуемым образца,,'! в заранее установленных постоянных
концентрациях с целью поправки на экспериментальную вариацию при подготовке
и анализе образцов.
Нижний предел количественного определения (llПКО)
Нижний предел количественного определения отдельной аналитической проце­
дуры - есть наименьшее количество аналита в образце, которое поддается КОЛl!че­
ственному определению с заранее заданной прецизионностью и точностью.
Эффект матрицы
Прямое или непря"юе влияние или воздействие на результаты анализа вслед­
ствие содержания в образце непредусмотренных анаЛИЗО,,1 аналитов или иных вли­
яющих на него веществ.
Номинальная концентрация
Теоретическая или ожидаемая концентрация.
Частичная валидация
Серии аналитических экспериментов, в которых после модификации валидиро­
ванной биоаналитической методики валидации подвергаются лишь определенные
ее части.
Преци вионность
Прецизионность аналитической процедуры представляет собой степень согласия
(разброса) между сериями измерений, проведенных в заранее установленных усло­
виях. Прецизионность
-- есть отношение стандартного отклонения к среднему, выра­
жаемое в процентах.
Образец для контроля качества (КК)
Образец, содержащий аналит, используемый для наблюдения за поведением био­
анаЛИТIIческой методики и оценки целостности и правнльности результатов анализа
образцов из одной серни, с неизвестной концентрацией аналита.
214
Функция отклика
Функция отклика
.~.
-
это функция, которая надлежащим образом описывает взаи­
мосвязь между результатами эксперимента (например, площадь пика или отношение
высот) и концентрацией (содержанием) аналита в образце. Функция отклика опре­
деляется в заданном диапазоне.
Селективность
Селективность
-
это способность биоаналитической l\Iетодики измерять и разли­
чать исследуемый аналит и внутренний стандарт в присутствии компонентов, кото­
рые, как ожидается, содержатся в образце.
Специфичность
Специфичность
это способность однозначно измерять аналит в присутствии
других соединений (эндогенных или экзогенных) в матрице.
Стабильность
Химическая стабильность аналита в определенной матрице в определенных усло­
виях в течение определенного периода времени.
Стандартная операционная процедура
Документ, в котором содержится описание регулярно осуществляемых операций,
значимых для качества исследования, и позволяющий проводить их правильно и
единообразно.
Верхний предел количественного определения (ВЛКО)
Верхний предел количественного определения отдельной аналитической проце­
дуры
-
есть наибольшее количество аналита в образце, которое поддается количе­
ственному определению с заранее заданной прецизионностью и точностью.
.. >
ГЛАВА
8
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
АРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕН3ИИ
СОСТАВИТЕЛИ: Е.В. Гавришина; д ..М. н. дв. Горячев; К. м. н. А.Е. Добровольский;
профессор св. Недогода; к. ~~t. Н. ТГ Кутузова; академик РАМН В.и. Петров;
к ..111. Н. Д.П Ромода1l0вский; к. м. 11. Е.А. Сокова;
К. м. 11. М.Ю. Фролов; А. Шнайдер
8.1.
ВВЕДЕНИЕ (ПРЕДПОСЫЛКИ)
Существует прямая взаимосвязь между увеличением риска развития сердечно-со­
судистых заболеваний и повышенным артериальным давлением: чем выше артери­
альное давление, тем выше риск развития инсульта и коронарных осложнений. С воз­
растанием систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД)
увеличивается частота нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых заболеваний:
ишемической болезни сердца, инсульта и хронической сердечной недостаточности, а
также частота хронической болезни почек и общая смертность. Повышение ДЛД со­
провождается повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний про­
порционально повышению САД. Подъемы САД более важны, чем ДАД не только для
диагностики и терапии, но и с точки зрения прогноза заболевания.
Граница между «нормотензиеЙi> и «гипертензией» является произвольной и мо­
жет меняться в зависимости от возраста. В настоящее время эту границу опреде­
ляют как такой уровень артериального давления, выше которого вмешательство,
направленное на снижение АД, достоверно уменьшает сердечно-сосудистый риск.
у здорового взрослого населения значения АД ниже
мальными, а артериальное давление
140/90 мм РТ.СТ.
140/90 мм
4
РТ.СТ. считаются нор­
И выше рассматривается как ар­
териальнаягипертензия.
Классификация артериальной гипертензии основывается на следующих крите­
риях:
по этиологии: эссенциальная (первичная) или вторичная артериальная гипертен­
зия;
по тяжести: в соответствии с критериями ВОЗ;
по типу: систолическая, диастолическая, или смешанная гипертензия;
по эффективности лечения (например, рефрактерность).
8.2.
СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящие методические рекомендации направлены на улучшение методоло­
гии клинических исследований, в которых осуществляется оценка гипотензивных
лекарственных препаратов. В текущих методических рекомендациях большое вни­
l\Iание уделено применению фиксированных комбинаций гипотензивных лекар­
ственных препаратов в терапевтических дозах в качестве начальной (первой линии)
терапии. Такая направленность избрана с учеТО~1 следующих обстоятельств:
1) все
более широкого применения фиксированных комбинаций лекарственных препара-
216
I
тов В терапии пациентов с артериальной гипертензией и
2)
признания в последних
рекомендаllИЯХ кардиологических научных обществ того факта, что у некоторых
пациентов с более тяжелым течением артериальной гипертензпи неоБХОДИJlЮ сразу
начинать лечение двумя и более гипотензивными препаратами.
НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА
8.3.
Настоящие методические рекомендаllИИ основаны на положениях Федерального
закона от
12
апреля
2010
г.
N2
61-ФЗ ~Об обращении лекарственных средств", с изме­
нениями.
Настоящие методические рекомендации необходимо рассматривать в сочетании
с другими документами, регламеНТИРУЮЩИJIIИ проведение клинических исследова­
ний лекарственных препаратов для медицинского применения, действующими на
территории Российской Федерации.
Кроме того, рекомендуется также принимать во внимание соответствующие раз­
делы действующих в настоящее время и будущих методических рекомендаций, осо­
бенно перечисленных в разделе ~Литература",.
8.4.
ОЦЕНКА КРИТЕРИЕВ ЭФФЕКТИВНОСТИ
8.4.1.
Артериальное давление
Целью лечения артериальной гипертензии является предотвращение :заболевае­
мости и смертности, связанных с повышенным артериальным давлением. В прошлом
снижение артериального давления обычно рассматривалось как валидная суррогат­
ная конечная точка в тех случаях, когда требовалось оценить возможность ее дости­
жения путем ПРИJlfенения какого-либо гипотензивного лекарственного препарата.
Тем не менее, даже если гипотензивный эффект доказан, новый гипотен:швный пре­
парат может быть признан приемлемым для государственной регистрации лишь в
том случае, если нет никаких оснований подозревать о наличии у него неблагопри­
ятного влияния на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость (см. разделы
8.3 I! 8.9).
8.4.2.
Заболеваемость и смертность
Положительное влияние на смертность и заболеваемость сердечно-сосудистой
патологией может быть надлежащим образом оценено только в крупных и долго­
срочных контролируемых клинических исследованиях. До получения достоверных
результатов в инструкции по применению необходимо особо подчеркнуть, что поло­
жительное влияние на смертность и заболеваемость сердечно-сосудистой патологи­
ей остается неизвестным.
8.4.3.
Поражение органов-мишеней
Несмотря на то, что прогностическая ценность поражения органов-мишеней
(сердце, головной мозг, глаза, почки и кровеносные сосуды) до настоящего времени в
полноценных клинических исследованиях полностью не изучена, обоснованно счи­
тается, что наличие такого поражения связано с заболеваемостью и смертностью.
Это особенно справедливо для гипеРТРОфlIИ левого желудочка и протеинурииj
JIIикроальбуминурии. Клинические исследования исходов гипотензивной терапии,
включающие
мониторинг
прогрессирования
и
регресса
поражения
органов-ми­
шеней, могут предоставить достоверную информацию о сравнительной эффектив­
ности нового гипотензивного лекарственного препарата. Однако прогностическое
значение эффектов нового лекарственного препарата в отношении заболеваемости
и смертности (общей или сердечно-сосудистой) по-прежнеыу требует обоснования.
217
Таким образом ., этн конечные ТОЧКlI расцениваются как II.\IСЮЩНС всrЮ~lOгаТСЛЫlOе
ЗllаtlеН~lе. СпеЦII<lJlЫ I ЫС IIССJlедоваllllЯ являются обязательньши ЛНШЬ в тех СЛУЧiiЯХ.
когда заявлеll ы ОП ределеllllЫС
лательное
(1IOBI>le) свойства,
n ciiCTB IIC лекаРСТllеllllОГО Ilрепарата.
8 .5.
11Л 11. когда есть подозреНIIЯ lIа lIежl;'­
МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ
8.5.1.
Артериальное да вление
Сllllжеll lJ е артериального давлеНIIЯ под ВЛIIЯIIIIСМ ПIПОТСНЗIIВllоii тераПИII IIс06XOJIII~IO
nOKY.\leJtTllpouaTb 1)
внде СII IIЖСIIIIЯ артер"алыюго давлен ия послс лсчеНIIЯ по
ОТIЮWСIIIIЮ к IIСХОДIJОМУ. гlредпочтllтслыыыM показателе~1 эф фе КТНIJIIОСТ!1 ЯIJляется
СIIСТОЛИ'lеское артеРllалыюедавлеllJ!е (САД), в то время как ДllаСТОЛII'lеское артеРII­
альнос давлеllllе (ДАД) является обязательной ВТОРIIЧНОЙ КОllСЧl!оii точкоii. ДОПУ­
скается также оцеlll1вать
llсследоват('лей в '1I1СЛО
1$)]111'11111(' Ila ДРУГI1С IПО Р II'lllые кон('чные ТОЧКII. ПО жеJl<llll1Ю
KpHTeplleB ответа ]Ia ГllпотеНЗl1 ВllУЮ Тt'раНIIЮ включают долю
паЦIlСНТОВ, у которых IIjЮIIЗОНlла llOрмализаЦIlЯ ЛД (СН1!жеНIIС САЛ менее
140
мм
рт.ст. 11 ДЛД :>!снее 90 ~Ш рт.ст.) IIЛlI же 1\~lело место снижеllllС САД на 20 1I более М.\I
рт.ст. t1 (11.1111) Сl1нжеНllе ДЛД на
10 11
более мм рт.ст. Полученные реЗУЛЬТliТЫ Ilсобхо­
Д I1~1O проаlJаЛI1Эl1ровать с ТОЧКII зрен!!я их статш;тическоii
11
КЛl!tнlчt'СКОI! зна'IIIМО·
СТII. АД следует IIЗ~IСРНТЬ часто, стараЯСI, оцсн нть ~Ia КСИМ<1Л ЫIOС
стоне лекарственного препаратз, то ССП, перед
4Пllк-падеtlllе1>.
nptlCMo.\1
11 .\11111 нмал ыюе лей­
очереДIIОЙ ДОЗЫ (ОТliOШСIII!('
troughj pcak).
В качестве O(;]I013l1oii коне'l !Ioii то'! KII нсоБХОДII.\IО IIСIlОЛI. зооать артеРllалыюе Д<10-
J1eHI !e
на .\IIIНИ~lуме деiiСТВIIЯ лскаРСТ13еllllOl·О пр('параТiI. КОТОРЫI! опредеЛЯС1·СЯ как
остаточный эф фе кт в КО1lце I1нтсрвала между его ПРllемаМII. МаКСllмаЛЫIОС деiiспше
представляет собо!i lIаllбольшее СНllжеllllе артеРllального давлеНIIЯ (В услов~! ях рав·
новесной КОНILснтрацtlи), определяемое у каждого паЦllеllТа посредством ПОВТОРIIЫХ
tlзмереНllii АД 11 теченне IНlТсрnала дознроnаlll!Я . Все измсрсния нсоБХОдllМО АЫПОЛ­
IIЯТЬ В стандартнзоваНlIЫХ УСЛОВIIЯХ, в кабинсте BpH'la, в ПОЛОЖСНl!11 паЦII('нта СIIДЯ,
в ОД1Ю И ТО жс врем я дня (есл I1 трсбуются 1I0BTOPII ыс I!З.\IСР СН IIЯ) 11 11 рн возможно бо­
лее стаБНЛЫlOii температурс окружающеii с реды. ПР I ! оценке СООТllOшеНШI «ПII к - па­
ne~l1Ieto артеРllа.льного даllдеllНЯ следует ПРШIIlмать ВО ВlIнмаllне .\IСТОДОJIOПI'IССКИС
аспекты, а .\lIIнllмалыlеe ЗliаЧС1l11(' для рекомендуемого Дllапазона доз нсоБХОДllМО
опредеЛl1ТЬ заранее (1IаПРII.\lер,
50 %). ДостуЛlIЫ
СЛСДУЮЩllе сrЮСnUI.I измсрсн!!я ар­
териалыюго даВЛСIlI1Я:
а) СФЩJ./О.,\tаНQЛlеmрuя
Стандартом СЧIIТ<lЮТСЯ НЗ.\lсрения. выполненные с ПО.\J()ЩI,Ю К;1ЛllброваНlЮГО
ртутного Сфl1гмоманомеТР<l.
ЕСЛll сфш·момаНО.\IСТР отсутствует, допускается
IIC-
пользовать дрУ I"ое устройство, тщательно откалнброванное п о отношеllllЮ к Рl·УТНО ­
му Сфllгмоманомет ру. И спользов ать аllеРОIIДНЫС манометры НС реКО~lсндует("я. Для
обеспечения точности IIЗ.\lсрсннi'i слсдует IIСПОЛЬЗОllать Р;IЗ~I('Р манжеты. соответ­
СТIIУЮЩ II!i объему PYKII. Следует ре ги стриров ать СIIСТОлtl'l сское 11 ДllаСТОЛllческос
АД. КрнтеРl1е.\1 ДЩIСТОJlII'IССКОГО АД является полное 1IС'lез]ювеIIIIС тон ов (V фаза
тонов Короткова). Два
11.1111
более II:шереll1fЯ АД, nЫПОЛllеНllые с ннтерваЛЩI
13 2
~IH­
нуты, требуют усреДllеШIЯ. ЕСЛlI нервы е два локазаШIЯ СJ1СТОЛН'lеского АД разли­
чаются между собой более чем на 5 ММ рт.ст., то следует nЫПОЛНI!ТЬ ДОПОЛНIIтеJlьные
Il змерения. 110 меllьшсii Mepl', ОДI1II раз нртеРllаЛbllOедавлеНIII:' нео6ХОДIIМО IIЗМ('РIIТЬ
на обеllХ руках. Лртернальнос давлеНllе неоБХОдll~1O реПIСТРllровать Ila Toi·i руке , на
которой отмсчаются бол('е BbICQKIIC значения. Если в трех последовательных II зме­
реllllЯХ ПОКilзатеЛl1 СllСТОЛllческого ЛД раЗЛl1чаются более чем на 20 M~I рт.ст., а 110каз а теЛI1 ДШIСТОЛlIЧССКШ·U ЛЛ -
218
более чем на
10
M~I рт.ст., то 1!<lI(IICIlTa нсоБХОДllМО
IIСКЛЮ'IIJТI>
113
лежа на сп It If(~,
IIССЛt>!(ОIl<tIlIIЯ. АртеРН<lЛ ыlеe да влеl! не следует IiЗ.\IСРЯТЬ в ПОЛОЖСII 1111
111111
В IJOложенн 11 сидя. Ifлlt В обоих положен 11 ях. Допол IlIIТСЛ ьные IIЗ­
мсрення АД в положеllllll СТОЯ могут потребоваться для оцеllКИ постураЛl,НЫХ НЗ­
Ш'llеllllЙ
11
pll'~Ka opTocTaТll'lCCKori ГIlI!ОтеIIЗI-lII. В процессе IlэмеРСllИЯ артеРllального
давлеllllЯ ПОЛОЖNlнетеЛilllзмеllЯТЬ lIеДQпускается. Измереllllе ЛД в ПОЛОЖСl!11I1 лсжа
на Cl1lllle ИЛИ СИДЯ lIеобходllМО проnодить IlОсле IIС мснее чем 5-MIIHYTIIOI'O отдыха. а
при IfЗ~!(~РС]Ш 1I В Г10ложеНJ!lI стоя -
11е ;\1е1lе(' че;\1 через 1 ШIII)'ТУ после пребывания
паШIСlпа в nертl1калыl;\1 положении. АртеРИ:lЛЫlOе давлсние неоБХОДllМО измерят],
в ста ндаРТlIзоваll Jl ы х, lIаскол ько это ВОЗМОЖНО, условия х, каждый
время,
Ila oAHoii 11 Tofi
AeHI.
в одно и то жс
же руке, ОДНИ;\111 тем же псрсоналом, с помощью одного
жеаппар"та. ИзмереНllС АД ВО время фIlЗII'l ('СКО Й нагрузки может являться
11 того
AOllOJlIIH-
тельным подтвеРЖДСI!нем эф феКТIIВНОСТН ле каР СТ IIСННОI·0 прспарата.
б) I1l1mраарmерuаЛ!Jllое uз.\1ереlluе apmepllaJ/!JIIOlO даалеllUЯ
Интраартерналыюс IIЗ~lереШ·IС артеРllального даВЛСlIlНI ранее J1спользовалось в
КЛ11Нl1ЧССКIIХ исследоваIlIIЯХ!! фазы для Ilзучения СООТl!Ошеl!lfЯ между дозой, веЛI1-
ЧШlOii и продолжнтслbttQстью Гl1I10теllЗIIIШОГО зффскта, для оценки I1З.\lеНСIIJ1Я АД
во время фИЗllческой наl'РУЗКН, а также для измереНJ1Я 24~'1aCoBoi'1 эффеКТJIВНОСТН
лекарственного препарата. Однако этот мстод сложен в ПРl1меНСШlIl, а IIнтерпрста­
IlIIЯ результатов затруднительна, так как его ПРОПIOСТlIчсскоезнаЧСIII1С
IIC ПОЛIЮСТЬЮ
11ЗУ'lСНО. Таким обраЗО~I, I!нтраартернал I,Hoe измеренис артерI!алыlJ'оo давлсн ШI ;\10жет рассматриваться как ЦСlшыii МСТОД в на'lаЛЫIЫХ терапевтичеСКI1Х l1сследованн ­
ях. Оно не рассмаТР11ваетсяв качсстве МСТОДаДЛЯ широкого J\СПОЛЬЗ0ваJIIIЯ в ключе ­
вых клинических IIсслсдоваНIIЯХ.
с) НеUII8аЗU8UЬ/U а.м6улаmорн.ыЙ .МОllиmорищ арmерuаЛЫ/ОlО да(Jлеuuя
Лмбулаторный (суточныii) MOIIIIТOP"Hf артерIl<Iлы1гоo давлеНI1Я (СМ АД) даст
лу'!шее представлеНllе о колсбаниях ЛД во врсмя nOBcelIllcIIHoi'! деятеЛЬНОСТII. Поэ­
тому Прll оценк(' НОВЫХ ГlШQТСНЗIIIНIЫХ J1скаРСТИСН IIЫХ Г!рСl1аратои настоятельно ре­
ко~!ендуется 1flСНОЛ1.>зовать СМАД, однако 1I~lеЮЩIIХСЯ nallHblX. недостаточно, '!Тобы
рассмаТР Иl.Iать СМ АЛ в
СПI В
IlpoItecce
K<I'ICCTl1e cnIIJICTBCJttIOI·0
~leToдa 1l0дтиерждеН11Я эффективно­
J'Oсударственной РСГllстрац!ш.
Используемыс дЛЯ СМАД устройства должны соответствовать ПРllзнанным мсж,
дународным процедура;\1 В:JillIдаЩ!1I
(HallpJHlep, AAM- I BHS).
ПОВТОРllые ис следо­
ваНI1Я нсобходимо проводить в C0!10CTalJ1fMbIe Д1{11, с ПРJlме]IСI11lем OnIIOI'O JI того же
оБОРУДОИ<lIl11Я на лротяжеll1Н! всего исследоuаГIl1Я.
ИЗ~lереllИЯ АД JlсоБХОДlIМО ПРОIIЗИОДIIТЬ С достаточной чаСТОТОIUI. времснI1ы1c ннтер­
валы между измсреllllЯМl1 ДОЛЖНlol бl>!тьдостаТОЧIЮ KOPOTKIIM11, чтобы ПОЛУЧИТЬ знаЧII­
мые и Il<IдеЖIIЫС результаты вдневное 11 в ночное врсмя. В протоколс КЛ11ннческого I1 С'
следоваllllЯ IIЕ'оБХО!llI.\JО обос!ювать интервал 1,1 мсжду нзмеРСНJIЯ ~111. ВаЖIЮ обеСllе'IJIТЬ
ВОЗМОЖНОСТЬ оцеНКJI таКI1Х показаТСJlСЙ. как: суТО'lII<IЯ lIаРlы6еЛЫЮСТI, АД, СН1lженнс
АД в JЮ'llюе время, вреЩJ реJ·I1СТР'ЩIШ с.щого
I3bICOKQI·O J\ самого IIIIЗКОГО АД.
llcKOTOpOC· Мl1Illшальное КОЛII'IССТIIО 11змереНl1ii АД 11 течеНI1С суток должно быть
IlРШ·ОДНО для анаЛllза. КОЛII'ICСТВО ПРIIГОДНЫХ дЛЯ аllаЛllза 11ОказаНI1ii в TC'lClll1e
24 часов должно быть достаТОЧНЫ~1 для надежной OllCIIKl1 СУТОЧllоii ДllнаМI1КИ АД.
СЧllтается, что два IIЗ,\lереllI1Я в 'Iac днсм 11 одно I1змерение в чнс О ночнос ОрСМЯ до·
статочно для TOI'O, 'побы обесnе'JIIТЬ адеКfjаПlыi'1 аШIЛII:t Гl1lютеНЗI!]![1О1·0 эффекта.
Другис подходы такж(' являются ДОПУСТlIМЫМI1. еСЛ I1 01111 должным образом обосно­
ваны 11 ва.~llдllроиаIlЫ. ИзмеРСllJIЯ ЛД должны oxBaTыlaTbb Ilре;\IЯ nepellllpl1e~IOM Л('­
карствеl1lЩГО преП<lрата. Рекомендуется, по ~ICllbllJeii .\lере. ОДI11Г раз измеРI1ТЬ ЛД в
П:'lеl1 IIС !1СРИеого I1 В1"ОрОI"O часа после пробуждеllllЯ. В 11J/тсрвале ОТ
ле присма леl<аРСТИСШIОГО пр('парата СЛСдует 1JblnOJlIII!Tb lIе менее
18 до 24 'JaCOD IIOC-
8
IIзмереНIII'i Ад.
219
АЩIJlIIЭ щ)лучеlllll>lХ результатоо может быт(' осуществлен H('CKom,KIIMII способ;)~III.
OДJlaKO рекомендуется. чтобы среДlll1езначсния
(±SD) для АЛ IlilllCUlloe 1, ночное пр!'·
~'J.I аНilJ1IIЗl1роваЛJlС(, отдеЛЫIQ дру" ОТ лруга. Для того 'Iтобы ОЩ·IIIIТI. СОUТ IIОШ ('IIШ'
" IШК -lIздеIlНС •• СТ!'lIеll(, ПUВЫШ{'НIIЯ АД О ранние YTPCIIIНIC
'Iacbl 11 СIIIIЖСIIIIС АД В
IlQчное время может IlOтреБОlJ<lТЬСЯ С llеЦlЫЛЫlыil аllаЛI'3.
1.) Са,ЧО('/1/0яrnеАЫfQе UЗ,lllсреllllе ОfJщеРlIlЫЫfQlО давЛС/l1I я в домаuти.l уСАОfJIIЯJ. ЩlU
nомощu
ll(m'O,lfamlllieCKIIX mOllo.wemfJoo
В Ka'leCTOC альтеР";)ТIIВI!QГU подхода. позооляющеголучшеО[ll1сать IIЗМ('IIСIIIIЯ Ад
У I1iЩIIСllТа 11 оцен IIТЬ Jффскт ГlllIОТСЮIIОlюil тсраПlll' (о том Чllсле l' Р" её "рекраше111111). предложено са;\юстоятсл(,нос IIзмсреНllС аРТСРllального да/l,1(~НI'Я в ДО~lаШIlI'Х
условиях с Il слол(,зова llllем а8томаТИ'lеСКI[Х YCTpoiicTB. OilllilKO, как 11 n случае амбу'
латор"ого МОlIllтор"нга АД. IIмеющеiicя IIнформаЦII~1 IICJlOt;TaT(J'IIIO для того. чтобы
ДОII YCТllТb са~IOКОНТРО.'1(, Ад в домашн IIХ УСЛОВIIЯХ в ка'/еСТ8С l'nIJHCTBCIll\UfO СllОсоба
OIICIIKII эффеКТllВlIОСТJ' тсраЛl\ l1 в КЛИI!I[чеСКIIХ Il сслсдова/lIIЯХ.
!! СilОЛЬЗУСМОС l1aЦllellTQM УСТРОIiСТВО для са~IOСТОЯТСЛЬНnt-о lI:JмеРСIIIIЯ лд нсоб­
ход/[,\\о реl'УЛЯРIIО ваЛIIДllровать.
8.5.2,
Пора ж еlJи е о рг а Il О IН\II,ш еIlСI'
В OTJl!I'IJ!C от ЭКГ 11 реНТ!'СlJографllll грулноil клетки, эхокаРДlI()!'рафllЯ ЯIIЮIСТСЯ
более "УВСТIIIIТСЛЫIЫМ М СТо/lO~ 1 8ЫЯВЛ{'IШЯ Гlll1еРТРОфll 1, леuого Жt'луДО'II~а (I'ЛЖ) JI
llOЗВОЛЯСТ
TO'llIec оцен 11ТЬ cTelleJlb ее выраЖСII "ОСТII (lIallpl' ~1\~p. IЮСРСДСТВОМ КО)!IIЧС'
011 РСДСJiения ~I ассы ,\\ II0кард" лсвого ЖСЛУДО'I Ka)./{JlJ1 IIЗУЧСJlII я Дllастол 11'
ческоii ФУНКЦIIII ЛЖ " жеСТКОСТJI стенок apTcpll1i можст 6,.ITb IIСI1QЛI.зооаllа ТК<lIIСВ<lЯ
ДOllllлерографllЯ, 06 II;I.\ICIICII ия Х фУНКЦ1l11 1I0'lек можно CynllТ» 110 КОII ЦСlIтраЩl1I к]>с'
<l.TllI1ll1la в плазме крошl. 24-чаСОВО!-IУ KJiIlPCIICY креаТIIJllша 11 ЭКСКРСЦIl1\ бе_~ка 110'1'
ка"ш. IIОЧС'IIIУЮ ФУНКЦIIЮ также можно ОЦСIШТI. 110 paC'ICTIIOii СКОРОСТ1I клубочковоii
ФIl1II.ТР<1I11111 (СКФ). оычlt СЛЯСМОН с 110МОЩЬЮ Должш.IМ образом BaJllI .'!.HpOllallHbIX
ypaBllelllll'i. I I"н болссточным МСТОДОМ оценк" лочеЧIIО['О кровотока 1I (IIЛIl) скоростн
клубо t /КО80il ФНЛI,тра111111 является раДIIОll30ТОПllая С 1IIIIIТIII' рафIIЯ, 110 IlpIlMCII!"IIIC
этоН ;\I('TOAIIKH ограllllЧСIЮ. 8 том Ч"СЛС 1Iз-за ВОЗДСlicТВIIЯ paJlI1UaKТlIBIIOCTlllla паЦII'
еlпа. 13 качестве ал (,l'CpHaТltUl..t раДIIОIIЗОТОП 'IO!-I У исследован 11 ю ~IOЖIIO НС[lО,'lI,зовать
КЛ"I>СIIС парааМIIНОГШlПуровоii КIIСЛОТЫ 11 IIIIУЛllllа. И ССЛ('/lоваl/lIС 1'_~<lЗНОГО дна ~[O,
жет д"ть IIнформаЦIIЮ О СОСТОЯIIШI сетчаТКII, ilpTepllii сеТч;tТКII 11 !I."ска ~р"ТС.""'tOГО
lI{'рва. УЛ(,l'р:tзвуковос IIсслсдоваllllе KPYllllbIX СОСУДОВ 11 (11,111) аНlllOграфllЯ МОI'УТ
llOДТlJерДIIТЬ IlаЛII'II[ С атсрОСК.'1СРОТltчеСКIIХ бляшск JIЛJI .'·ТО:IIЩ:III't· комплекса "-1111'
Tllma - .\IСJIllа •. ЭЛi\СТН'lIЮСТЬ apTepllii срсднего каЛllбра Mt)iКt'T быть ОI\СЩ'lIа раЗЛIIЧ'
HLoIMII мстода",", 113IlPI'MCp. I1YTe~1 нзмеРСНI'Я СКОРОСТ! I распростраllСlIllЯ пульсовой
ВОЛIIЫ (СIlВ) I1 KPY"l1blX артерий ПО веЛII'lIIне IIII/tCKca 01'paA<CIIIIOii ВОЛIIЫ (ИНДСКС
aYI'",eIlTaLIIIII) 11 цеНl'раЛЫIQМУ СIIСТОЛII'/еско~,у, пул .. сt) IIO~' У 11 ДШtСТtlЛI I'l ескому АД.
СТВСIIIЮ I'О
8.5.3.
З а болевае м ость 11 CMe p TII OCTb
ЛРlt "Р08едсщш КЛllllичесю[х IIсследuваllllii заБОJlеваеМОСТlI 11 C,\[CPTIIOCТlI осо,
бwi\ аЮIСIIТ следует сделаl'!. ,[а эффеКТJlUlIОСТl' "lIIlQTellallUlIoii п:раllJlJ1 11 uсобых
I'РУI1Пах ГJ<ЩJ1СIIТОВ, таЮtХ ка\(: Лlща lIOЖJ1ЛОГО возраста IIЛII Ilацн('нтw с СUiJУl'СТНУЮ­
ЩJI.\I 1\ заБОЛСВ<l1I НЯМ 11 (lIаПРII ,\1(:'1>, паЦIIСIIТЫ с са xaplll>! м дllабсl'ОМ). Па ЩIСНТW старше
75 лет требуют особого BIIII маНIIЯ. Прн ОIlС" ке 1I~lеЮЩJ\ХСЯ заболсваВII ii сердечно-со'
CynHCTOii с и стсмы осuБС1ll1O следует У'lIIтыват (, IlОслеДСТВIIЯ тяжслLol" СОСУДIIСТЫХ
IlOраЖС I[11 Li l>аЗ.'J 11'1111.01 х Op[-аI1Q8 (110111 pll~lep . перенссеllН ыН 1I IIфар" т м lIокарда, "POIIIIческая сердечная IIсдостаТО'IIIOСТЬ, IIНСУЛIoТ. 110ЧС'/ н ая недостаточ IlOсть), а также 11 ро­
IlOllll:\\I.te 11 (IIЛII) IIлаllllРУСМLoIе тсрапеВТllчеСКIiС 11:11' ХIIРУРПl'lССКllе вмешательства
(наl1рнмер, сuпутствующая тералия. нс06ХОДIIМОСТЬ aOpTQKupOHapttnГO шуtlТllрова-
220
ния или чрескожной коронарной ангнопластики). При планировании исследований,
преДПО:lагаЮllЩХ оценку общей смертности, следует предусмотреть отдельный учет
смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти. Требуется вы­
яснение причин смерти и заболеваемости.
8.6.
8.6.1.
ОТБОР ПАЦИЕНТОВ
Изучаемая популяция
Выбор изучаемой популяции, в целом, определяется этиологией и вариантом те­
чения артериальной гипертензии, для лечения которой предназначен исследуемый
лекарственный препарат. Исследования по оценке эффективности и безопасности
нового гипотензивного лекарственного препарата в основном проводятся У пациен­
тов с первичной или эссенциальной гипертензией легкой и средней степени тяже­
сти, с повышенным систолическим и диастолическиы артериальным давлением. В
исследования необходимо включать сопоставимые количества мужчин и женщин.
В исследования также необходимо включать пациентов с более тяжелой степенью
артеРllальной гипертензии, при 3ТО1\1 может быть оправданным внесение в дизайн
изменений, предполагающих дополнительную терапию (аdd-оп dеsigп). Необходимо
учитывать этническую принадлежность пациентов и наличие сопутствующих забо­
леваний (например, сахарного диабета и болезни почек). Особый интерес представ­
ляют результаты гипотензивной терапии у пациентов пожилого возраста, включая
исследования фармакокинетики, изучение кривых доза-эффект и данные о безопас­
ности. Количество участников в возрасте
75
лет и старше должно быть достаточным
для оценки эффективности и безопасности терапии в данной группе, и изучению
этих вопросов следует уделить особое внимание. На протяжении всего периода на­
блюдения и лечения во всех клинических исследованиях потребление поваренной
соли и другие нефармакологические меры должны оставаться неизменными.
Пациентов с заболеваниями, вызывающими вторичную артериальную гипертен­
зию (например, феохромоцитома, аденома надпочечников, стеноз почечной артерии),
и изолированной систолической артериальной гипертензией необходимо изучать от­
дельно от пациентов с эссенциальной гипертензией, если такое показание рассма­
тривается отдельно. Это также относится к лечению артериальной гипертензии у бе­
ременных, которое требует учитывать акушерские и педиатрические аспекты данной
проблемы.
--j
8.7. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследования, в которых новый лекарственный препарат впервые применяет­
ся для лечения артериальной гипертензии у человека, существенно не отличаются
от исследований, в которых оцениваются другие кардиотропные лекарственные
препараты. Пациенты, получающие гипотензивную терапию и отобранные для
включения в исследование, должны прекратить все текущее лечение на вреl\IЯ от­
мывочного и вводного (Гlш-iп) периодов. Продолжительность отмывочного перио­
да зависит от периода полувыведения ранее назначенного(ых) лекарственного(ых)
препарата(ов) и от времени, необходимого для возврата артериального давления к
исходному значению, существовавшему до лечения. ОТМЫВОЧIIЫЙ и вводный пери­
оды весьма вариабельны по длительности и могут занимать от неСКОЛЬКlIХ недель
до нескольких месяцев. ПациентаJ\[ со значительно повышенным артериальным
давление]\[ l\fожет потребоваться непрерывная стандартная гипотензивная лекар­
ственная терапия.
РаСllределение отдельных пациентов в исследуемые группы неоБХОДИl\IО выпол­
нить только после того, как стабилизируется исходное артериальное давление. На-
221
чаЛI>Jlые 11ОUЫШ('НII1>1С показ а теЛII ;lртерrrалыlOГО давлеl11 1 Я нсоБХОЮ1 МО 1roДТВ('РДНТ1,.
по
.\1eHbll1cii
мере, на двух 1roСЛСДОU<lТ('ЛЫ1ЫХ 1J11ЗI1Т"Х в тсченIН:' от ОД1roii до неСКОЛI>­
К11Х недель. П еред началом КЛI1lt1!ческого 11сслсдоuаНШ1 нового ГШIOТСIIЗIIВIЮГО лс­
KapCTBe11JIOI'O преr1арата н('оБХОДI!~1 OTMblBO<1Hblii пеРllОД ДJllIтеЛЫIОСТI>Ю не ~!eHee
двух недель (JIJ101'na ~ до ЧСТI>IР('Х). ПРОДОЛЖJtтеЛЫIЫЙ Iзводныi1 Ilериод Ileo()xOдl!~!
не ТОЛI>КО дЛЯ преКР<lщеll~IЯ фЩ)~I<iКОДIJII;\~IН'lеСКIIХ эффектов ПРСДlJJ('СТllующсга лс­
чения. но также для TOI'O. чтобl>! !!збежаТI> систе~lаПI'!еСКОJi ()1lJ IlБКI!, оБУСЛОВЛСlllюii
феном сном возврата к среднему.
8.7.1 . ФармаКО Д lIнаМlIка
В фармаКОДlIнаМII'JеСКI1Х IlсследоваНllЯХ нсобходн~1O оцеlllluап, лереIIOСIIМОСТЬ,
llродолжнтеJlhllOСТI> деiiСТВllЯ лекаРСТВСllНОГО прспарата, параМСТрl>1 П·МОДI II Ш.\II I КII
(Н;ШРILМСР, ynapllblii объем, давлеllllе заКЛ IIIНlllаlШЯ в леГОЧНОJ'j <J.j1T.epJJII, систеМllое
сосудистое СОПР ОТlIв леНJlе), частоту сердечrrых сокращенrrii
(rra llpIIMep. 110
дaHHЫ~1
ХQлтеровского MOIIJIТOpJlpOBaHJIS! ЭК!'). неiiрогумораЛЫ1ые показатеЛ J I (Н<J.ПРI!.\IСР.
снсте.\[а peIIJlh-анпютеНЗIIН -ЗЛI,ДОСТСРОН. медиаторы СlfмпаТI1ЧССt(оi-i IIСРВlюii
СТСМЫ)
11
CII-
ФУНКЦlIЮ почек. ДаЛЫlеiiШllе IlсследоваllJtя в заIJIIСIIМОСl'И от .\lсхаIlI1З.\lа
дсi'rcПНIЯ П1потеНЗIIВНОГО лекаРСТВ('lIIIQJ'О препаР<lТ<i могут \JКЛЮ'lат ь ОЦСIIКУ
TaKIIX
пара метров. как ортостаТllчеСКllе реаКIIШI, COKpaTII~!OcTI> ~llOк''рда, возбуди.\IОСТЬ 11
ПРОВОДJlМQСТJ>, lJ особеНIЮСТН; IlаРУШСIIJ1Я рсrrОЛЯРllзаШll1 (например. Il!Iтсрnалы QT/
QTc),
Дll:lСТОЛllчсская фУНКIIИЯ. lJотреБЛСНlIС
MllOKapnoM
кислорода. короrrарrrш'\
I1
1lеРl1феРII'lеСЮlii кровоток. В протокол с ":ЛШlllческого IlсслсдоваltllН заЯВlIТСЛl, обя­
зан 060CllOB3TI> вы60Р методик, КОТЩ)L!t' Ilеобходнмо llЫ IЮJl1111ТЬ в заВIIСlшоеТII от IIС­
следуемого лекарственного препарата
8,7,2.
11
Ш'О характеРI1СП1К.
ФармаlЩКIШСТlIка
у паЦllСIIТОВ ПОЖIIЛОГО возраста
11,
в З3ВIICflмоеП1 {)т ПУТII ЭЛI!II!IIН<l111II1 лекар­
стпеJIIIО!'О IIРСlJаратз. у П,ЩI!СIIТОR с раЗЛI1Чllоii стспенью 1l0че'IIIОЙ
11 (IIЛН) всчеJЮЧ­
Hoii неДОСТ:J.ТQЧ II0СТII неQБХQДIШО 11 ponecTl1 фармаКОКlIНСТllчеСКIIС Iн:слеДОlJа В11 я.
8.7.3.
Взаимаде iiеТВllЯ
Исс лсдован IIЯ лекарствеllll ЫХ uза 11 ~lOlteiicTBII il МОГУТ предоста lIИТЬ 1I НФО1Н1;\­
ЦlIЮ, которая может потрсбоваться для определеНIIЯ ~ICCTa нового лекарствсшщго
препарата в тераПСВТН'IССКlIХ схсмах (т,с, в аЛГОРIIТ~lах леЧСНIIЯ аРТСРllалыюii
rll-
пертеI1ЭИI1). Особое ВlшмаШIС Нt'оБХОДIШО удеЛИТ I, JIOТ('lIцнаЛhllО ПО.'1СЗIIЫМ IIЛII
lIежелателыl.\1 ВЗ<IJJмодеiiСТВIIЯМ с
npyrrlMII лскарствеНllhI"lll !lpCllapaTaMI1, кото­
nJlIiOBpe.\leH lJO с IIсследуемым лскаРСТВСI!НI>I.\1 прснарато." в
составе комБНllllроваllноii TCpall1!ll. Таковыми ~IO!'YT яuляться не только ГlIIIOTCII­
ЗIIВIIЫС лекаРСТВСIНlые прспараты основных фармакотералеВПIЧССКI!Х Гр,"IIП, 110 1I
любыс ДРУГ1IС лс кар ствснные лрспараТ1>I. которые MOI'YT nРIIмеI1Я' ТЬСЯ с ВI,ICOKOi'l
рые могут назначаться
UСРОЯТIIOСТI>Ю, особенно у ПОЖIIЛЫХ IlаШIСНТОВ. СнеЦI1<iЛЬНЫС IIселсдоваНIIЯ фарма­
КОКИ HCТlI чеСКQГО I! фаР~lаКОДII нам 11 ческоJ'О взаl1модсiiСТIJ11 я rrеоБХОДII мо 11 рОUОЛlIl'l>
IJ том случае, еСЛl1 результ<J.ТЫ КЛllllllчеСКIJХ исслеДОllаllllii нового лекаРСТБСIIНOI'О
IlрепараТ<I, IIЛII же
el'o
фармаКОКIIнеТIIЧССКIIС
предполагают возможность СПСllщjmчеСК II Х
11
Ф<lрмаКОДllllаМlI~lсскне
взанмодеi!сТlIJ1I1
с
cnoiiC1'B;\
llPYl'llMl1 лекар­
ствен ными преларатаМII,
8,7,4 . ТерапеВТllчеСКllе
IIселедоваНlIЯ
Оце/lКО эффекmUО/lOсmu
ИсслеДQllаl1 ия взаН.\IОСВЯЗI! доза-эффскт должны БЫТI> раllДОМ 113l1рuuаНIIЫ.\lИ,
Ilлаце60-КOIПРОЛJlруеМЫ"IJ1
222
\-1
ltBoiillbl"ll! елеВЫМII. Для устаНОlJлеНIIЯ т('раП(,ВТlt-
ческого диаllазuна ДОЭllрования, а также для выбора оптимальной дозы необходи­
мо изучить, по меньшей мере, три разные дозы лекарственногu препарата. Изби­
раемую для ключевых исследований схему дозирования необходимо обосновать
результатами исследований выбора оптимальной дозы, проведенными в целевой
популяции. Необходимо четко определить режимы дозирования для пациентuв
пожилого возраста и для пациентов с различными фактора1\П1 риска. Результаты
исследований взаимuсвязи доза-эффект нового гипотензивного лекарственно­
го препарата должны обеспечить строгие доказательства его эффективности по
сравнению с плацебо в каждой рекомендованной дозе. Необходимо также под­
твердить дополнительный вклад каждой из выбранных доз в эффект лекарствен­
ного препарата.
Для подтверждения по меньшей мере сходного соотношения эффективность/
безопасность исследуемого лекарственного препарата по сравнению с признан­
ным стандартным гипотензивным лекарственным препаратом той же или другой
фармакотерапевтической группы необходимо провести сравнительные контро­
лируемые исследования. В конце исследования допускается вводить этапы пла­
цебо-контролируемой отмены. Сравнительное исследование, по меньшей мере, с
одним стандартным гипотензивным лекарствснным прспаратом является обяза­
тельным.
Особое внимание неuбходимо уделить снижению гипотензивного эффекта с
течением времени (тахифилаксия).
Необходимо
тщательно
прuанализировать
результаты
применения
лекар­
ственного препарата у тех пациентов, которые не завершили исследование в соот­
ветствии с протоколом (например, у выбывших в связи с развитием нежелатель­
ных реакций или из-за отсутствия эффективности).
Пацuеllmы
В исследования эффективности необходимо включать пациентов, репрезента­
тивных по отношению к целевой популяции. Как правило, это пациенты с эссенци­
альной артериальной гипертензией легкой и средней степени, однако в исследование
на общих основаниях также необходимо включить uпределенную долю пациентов с
(очень) тяжелой артериальной гипертензиеii Размер выборки зависит, помимо про­
чего, от целевого показателя и его дисперсии. Анализ подгрупп по признаку пола,
расы, возраста и т. д. желателен для того, чтобы показать устойчивость гипотензив­
ного эффекта в разных группах пациентов. Маловероятно, что это послужит осно­
ванием рекомендовать применение нового лекарственного препарата в отдельных
подгруппах пациентов, если его эффект в целом не будет доказан.
Дизайн
u
продолжumеЛЫiOсmь исследования
Исслсдования взаимосвязи доза-эффект предпочтительно проводить в соответ­
ствии с параллельным дизайном. Сравнительные исследования с лекарственными
препаратами сравнения должны быть двойными слепыми, рандомизированными и
проводиться после двухнедельного (а лучше
-
четырехнедельного) вводного перио­
да. Дозу необходимо повышать в соответствии с правилами подбора дозы, изложен­
ными в протоколе исследования. Продолжительность каждого этапа подбора дозы
должна быть достаточной для того, чтобы оценить эффект соответствующей дозы.
В некоторых исследованиях следует использовать параллельный дизайн с примене­
IIием фиксированных, а не нарастающих доз. Исследуемый лекарственный препарат
допускается назначать как в МOIютерапии, так и в сочетании со стандартной п!Потен­
зивной тсрапиеЙ.
Для того чтобы подтвердить эффективность нового лекарственного препарата с
точки ЗРСIIИЯ его влиян!!я на повышенное артериальное давление, терапию в боль-
223
IJJI!I!стие нсследоваН!!11 ВЗilИМОСВЯЗ11 доза-эффект необходимо продолжать, по ,чснь­
шсii ,\!ере,
3
месяца ( ПРСДПО'lппсль н о
- 6
м есяцсв) , Гlри атом ССЛII 11ре/Lполагается
I1РIlМС It ЯТI, ДВС 11 болсе раЗЛ\IЧНЫХ дозы I lсследуемого леК<lРСТВСННШ'О 11Р('11арата, то
каждую IICСJlедуемую дозу IIсоБХОдllМО ПРI1Нимать на прОТЯЖСНШI не мснсе чстырех
IIСДСЛЬ, КОIlТРОЛ1IРУСМЫС IlсследоваНllJ.1 С лекаРСТВСННЫМI! npe!!apaTa~111 сраВIIС!IJ1Я
неоБХОllli,\[О ПРОДОJlжап, 11 более
ла"еЛЫIЫХ
6 месяцев,
чтобы сравнить нх С ТОЧК! I зреНl1Я Ilеже­
JlCKapCTBClI llbIX peaKLIHII,
8,8,
ВОПРОСЫ БЕ З ОПАСНОСТИ
8.8.1.
Артер н аль на я ГИПОТ С I-l З IIЯ
АртеРl1а.~[,ная ГI! llOтеНЗl1 Я может быть как СllМl1томатическоii, так и БСССI1М[IТОМ'
Н ОЙ . Особое BHllМa l l1fe lIеоБХОдllМО уделить ортостатнческой ГlIПОТСНЗII111! феномену
.первоЙ дозы., особе н 1/0 в начале лсчеНIIЯ 11.'111 11 р ll УВСJlllчеШ l 1I дозы,
8.8. 2,
Син д ром . отмены .
ЯВJlения, возlt ll кающие 11рll отменс лекарствеНIIОГО препарата, ос06енно артср"­
аЛЫl<lЯ Гl1псртензия, т р ебуют спеЦI!3ЛЬНОГО I[ЗУ"lе![I!Я.
8.8.3,
ВЛИЯНИС на рII П1 с ердца
Влияние ПIПОТСНЗII ены х средств на
cepne'l!! bIlI
Р1l1".\\
n роя вляется
СI1Сlll l фll"lеСКlIМ
(тзхикаРДИТJ!чеСКI!М) аРИПlОгеННЫ,\1 эффектом н ВОЗДСЙСТВI 1 е~1 на !lрОВОДЯЩУЮ СН­
с"ему сердца. В зав и симости от фар~ ! аКОД I! наМ1\'1ССКИХ
CBof!cTB
лекарственного lIре­
парата на протя жении Bcel'o II ССЛСДОВ<lНI1Я необходимо несколько раз С IlсБОЛЫ1!!IМII
IlНтсрвала.\[1I ВЫ[IОЛШ I Тi> Ilз~[ере llн е частоты сердечных сокращеннii, рег!!страЦI!Ю
ЭКГ 11 холтеровское МОlIIlТОрllрование ЭКГ
8,8.4,
ПРОIIШСМll'lеское д еiicТ Ulf е
Эффекты
<lKopoHapHoro обкрадывания., связанные с Дllлата!ll l сt'1 ~ !eJlee rlOраже ll'
Kopo!!apJ!bJx apTcpH ii, 8.\ICCTC с поте НЦ I!алы!ым системным !'11110теНЗJ!ВНЫМ AciiС"lше~1 могут провоцировзть ВОЗН И КНОВСIIИС Прl1СТ УПОВ CTCIIOK:JPAIII I 11 раЗВI!Т! I С !II!I!ЫХ
фаркта ~1I10Kapдa, Если есть ОСltQваНI!Я IlреДllОЛ<Iгать В ОЗ.\ IОЖIIОСТi> такого ВЛ\IЯНllЯ,
неоБХОд!IМО изучить отдеЛЫIО ,
(,1'0
8,8,5,
ВЛИЯНllе lIа пор а жеНllе OPJ' aHOU - l\шш е н с ii
В IIроцессс JlССJlсдования lIеоБХОД! I ~!О учссть результаты бllОХIШII'iеского анали­
за KPOJJlI, общеJ'О <llIаЛ[[З<l 1\10'111 11 llРУГIIХ JшбораТОРIIЫХ исслеДОВ;Нlllii, IIсоБХОдilМО
тщателы!о IIЗУЧIIТЬ эффекты лекаРСТRеННО!'Q прснарата, I!РIШОДЯЩJ!С
1(
lIарушеНllЮ
реПlOнарного кровотока в разных органах 11 снете.чах, осо бснно в ПО'lках, сердце 11 ['0ЛОБНОМ мозге, О собое БlIlIмаН Jl f? следует удеЛllТЬ ВЛИЯI1IIЮ леКil рственного препарата
lIа фУНКЦllЮ п о чек, IЮДlю-электролнтныii баланс 11 гнпертрофию л~вого жеЛУДО'l ка,
Е СЛ I! ссть ОСНQва Нll Я ilолозрев а Т I, нсжслатсJlыoеe ВЛ И ЯI[!lе на орган ЗРСllliЯ. то на про­
тяжеНI!И IIселедоваШ I Я СЛСДУСТ несколько раз ПРОВСС" 11 офтаJJЬМОJЮПlческос обсле1l0В<!Шlе, J-IеоБХОДI ! ~10 УДСЛ Jl ТЕ. особое RШНШlll!е IIзменеНIIЮ KOfHllТlIBlIbIX фУllКUllii И
ВЛIIЯIIIIЮ лскарственного препарата lIа центральную нсрвную СИСl'е~!у (!'оловокру­
ЖСIII!С, нарушсние ЗРСIIIIЯ, оБМОРОЮI И т ра Il З[ПОРIIЫС Ifшс.\ щчеСК ll е атаки), ос06СIIНО
у IЮЖИ Jl ЫХ Гl<НIIlСIIТОВ,
8,8.6,
ВЛНЯ Нll е lIа СО ll у тс т в у ющи е заболевания
Сопутствующие заБОЛС IJ аJlIН[
(IIЛИ
коморбl1дные
Ilатологнческщ' СОСТОЯНIIЯ)
включ а ют: сахаРI1l.111 Днабст, хроннчсскую БОЛСЗНI, !lO'[ек, IllllеМllЧССКУЮ болезнь
се рдца, ХрО l l н ческую сердсчную 11едостат()чносп. , цсрсброnаскулярную UОJ!СЗНI, 11.
220
реже, оБЛIIТСРНРУЮIllII{; З,1uолсваНIIЯ /Н?РIIФСР1IЧ{;(;КIIХ il[пеРllii. И сслеДОl:lаllllЯ у 1](1ЦII(']JПJR С артеРII;J.лыюii ГlIПСРТСНЗllсii С C01JYTCT13Y K1JI1J1MII :J<lб()ЛСJJання~tI! IIl'обхо­
Д1IМЫ
11 ТСХ елу'НlЯХ, КOI·Д;J. к lI:JучаС.'IO~IУ ЛСК<ljJСТВС I JIIО."У "РСllарату преДЫ]])ШIЮТСЯ
особы С трС'60ваIIJIЯ. С ТОЧ"JI ЗРСIIIIЯ 6сзопаСIIОСТl1 ОЖ~lll(jt'тся. что наВЫI! лскаРСТllе]1Ilblii ГlpCllap<lT IIC /:II.IЗ()ВСТ ЗII<l'IIIМЫХ lIеЖСЛ<lП'JIЫIЫХ pcaKUlli 'l IIЛlI врсдного lюздеii­
СТВJ1Я 11<1 ДРУПI(' фаКТnРl.ol р"ска.
8,8.7,
В Л lIяние на с опутству ющие (1)<II<TOPbI plICKa
Поскольку у П<lIlIIСIIТОLl С apTCpllaJlbllo i'i ПIНСРТСII:lllсii СОJ"lУТСТIJУЮЩllе ф<lКТОРЫ
PIICK;J. IIСТРС'lаются ()'ICIH. 'laeTO, lI('оБХОllIIМО УДСЛIlТl. особое 1I!1I1~1<ll!Ile ВЛIIЯI!IIIO НО­
LlOro лскарстве!! 110/'0 ]] penapilTiI на у I'ЛСUО,'{II Ы ii 11 л 11 [] 11/111 Ы ii 06.\]еl1 Ы.
8.8,8 .
ИММ УI ЮЛОГllчс с ю/е pcaKЦJl1I
lI('оБХОЛII~1U УllСЛlПЬ особое ВJILШ,III1IС РСilКUlIЯ.\I пlJJерчунспнlтслыlстII со сто­
роны кож!! ЫХ J10KP01JOIIII ЛРУГIIХ орг" нов (особеНIIО пеЧl'НII. 11O'IСI\. ле /"кlt х). IIЗ~lеIН'II11я ~I КJlСТО'l]ЮГQ состава KpO!НI
8.8.9 , ДОЛI' ОСРОЧllое
11
ayTOIIM~ I YIIIH).\1 у гелаТ1tТУ.
II JlltЯ1lJl е lIа сердеЧНО-СОСУДLlСТУЮ з аБОЛСDаемость
11 C~leIHIIOCTh ( летал ьно ст ь)
I1зIН.'СТНО, '1ТО рнск эаБОj/СВ<l.Нl/ii ссрде'lIIо-сосуднстоii (JIC1'CMI,1 11 лет<lлыl)спI
СТР(I]'О UЗ<l.]шосвязан с тяжссТ!.ю щпСРllаЛЫlOii Пll!еРТСIIЗIII1. Однако указа IIHbIii PIICK
также ОП р('деляетс я 11М 1101'\1 ~III JIPYJ'II.\111 фа1{Т()Р;J~[ 11. lIа KQTOpl.H" 11 СВОЮ ОЧ('Р('IlI.>, )10-
ЖСТ 11 Р"Зllоii ('1"\:.'П('IIII IIJ111>1Т1. ГlI11ОТ('НЗII1JII<JЯ тсраll1lЯ. РеЗУЛI.таты Ф<lIН1<lКОЭ[II1дС.,,"­
O.'IQГlI'IeCKIIX IIСС.·IC"ДОВ,11111Н IIOCTallll.'lI1 вопрос () 1'0.'1, ЧТО 111т ОДllпаКQUО~1 СIIIIЖСII11L1
Щ)ТСlmаЛЫIQ I'О
даВ)]('НI1Н
IIЛIIЯНI!С
разных
KJI<lCCOII
Г II ПОТСНЗ!lIl!IЫХ
JlекарствеНIIЫХ
"Рl'паР<lТОU на сеРПС'lIIO-СОСУЮICТУ ю заболсв,н;'~IOСТЬ 11 .'Iеталыс1"l.. ~lOжет БЫТI. раз­
/III'ШЫМ. БЫ!!II лаже ВI.lсказаllЫ лреДlIолоЖt'НIIЯ U В()З~ЮЖII()~! II('J'<lПIIlIIОМ I1ЛIIЯJlIlI1
IJeKOTopbIX КлаССОII Г![ПОТСIIЗIIВ![ЫХ срсд(тв ! Ja сер!\еЧllO-СОСУJtllстыii P]ICK,
I!O:JTO)!Y даже еел!! II ССЛСДоваllllС не 11рсследует I\еЛЬ доказап.. б1lаГОПРIIЯТJЮ('
ВЛIIЯllие IЮIЮ]"() ]"JIТIОТ('IIЗ1lIlНОI'0 л('каРСТUСIIJЮГО прспарата 11:1 С~IСРТlIость/за60лева­
e~IOCTb СС 1)д("11I0-соеУДJ1етоii паТОЛОПI('ii, l' Il('Лl.Ю OIlt:!lКlI бсзопаl'JЮСПI достаточная
110 раЗ~lеру KOI'OPTlI Н,ЩJIСIJТОВ 060llХ /ЮJЮВ 11 всех возраСТОII ДOJIЖllа IIспрерывно [10'1 У'lать тсраll]1 ю 1[селедуем ],] ~1 лскаРСТIJСlll1 Ы.\I п рспараТО.\I 1I1"(''1CIIIIC 110 .'1('11 bllJeii ~!('pe
Olt IIUl'O ,·ола. J-1 е06хо,'{II~1О Тlllателыю ПРОilll<lЛIJ:!llровать ВСЮ 11 .'lеющуюся в J1POI'P<lMM('
КЛIIНIJ'Jсекого IlсслеЛОflаНIIН 1[IJфОРМilI11IЮ о С('РДСЧllо-соеУДJlстоii заболеваС.'ЮСТII 11
1I('Т<I,'I"'IO("ПI, а такжl' iЩН IIЫС ДОКЛJlНf1Ч('СК!IХ IleC)H.'ltOU aIlIJii 1I резулI,таты, получен­
!!I.JC ПРI! пр1t~lеН('J!JlJ! ПIJ10ТСН:IJIIJIIЫХ лскаРСТllСlI!lЫХ ГlрСIi<Ч>аТОll того ж(' класса.
равно как 11 ЛРУПJХ классоl.l. 1 !OBblii ГllllOТСIIЗIIВllloIii JlCKapCTm':JlllbIii препарат ~южет
БЫТI. ;lаРСПIСТР"РОВ<l1I JЩ IU 1. 11 TO~I СJlУЧilС. CC.~IIH('T HIIKilKIIX ОС/ЮВ,IIII!Й под()зрсвать
L'I'O Ilеж('лаТС_'IЫЮС ВЛIIЯIIIIС 11<1 заGоле[lаС~10СТЬ CCP:lC'lIlO-СОСУД I IGтоii JlаТОЛО]'lIеii 11
С~IСРТ11О("ТI.> ОТ IIС('. В ПРОТIII1IJЩ! СЛУ'lас ()f)ЯЗ<lтслt..IIЫ~111 ЯВЛЯЮТС}! JIOIIU;[]IIITC.'IbI11.Je
I1ССJI('лова
1111 Я,
на
11ра IIле/1 11 ые
на уточ нен IН:
IIJlII я IIIНI
IЮIIОI'(! лскареТIIС1t ного п Р('lIара­
та 11<1 УК<lзаIlJII,Jе I Jap<l~It'TPI,I, J !соБХОДII.\lU 060Cl1OBaTb II!ЮJlО.о1ЖIIТ('][ЬНОСТI.> JI :JY'JCI IIISI
ил НЯНII Я J'J!ПоТtIlЗJl "JlЫХ .'JCKilPCTIICH1! ЫХ 11 pCllapaTOII 11<1 состоя IJIIC op]"aIlOU-~111 ШСJ/сii.
8.9,
ФИКСИРОВАIIНЫЕ КОМБИНАЦИИ
8,9 ,1,
Общи е поло же lll!Я
110 сраВНСlll1Ю с l'ООТВ('ТСТLlУЮIllIШII РСЖIШ,НН! .\lUlютераllllll llля ПОЩ.]IJIСIIIIЯ :~ф­
феКТIIВIЮСПI 1I (11.'111) БСЗО[lаСII(!СТII З<lчастую IlРОllOДllТСЯ КО.\lБI IIIJlроваllllая Tep:lllll!1
аРП'РllаЛЫJOii ПIII('ртеll :{I !II. ОТДСЛЫIЫС IItlll eCTfI<I, Пр]!.\t('IIЯС~IЫ(' II !l Я ЛСЧСIlIIЯ apTC!>II;.J."]ь]юi'[ П!/IСРТСI[:JI!II. <16101'1110 обl.СДIIIIJlютея в ФIIКСIIРОВ;JIIIIУIO ко",бllll<lЦIIЮ, eC1I11:
225
CO'H.'T'IIIIIt' 01':1{')ll.>llblX КОМllO!lt'I!ТОR 6.~ill·ОIIРI1ЯТ1/О. так как IIХ ::Jфф('КТIJI В;J<lIIМIЮ
11011011 IIJ.I IUТ дРУI дРУГа, j)C;JY:II,TaTOM ЧСI'О ЯIIЛЯ"ТСЯ <lДJ1lПIIНllыii I·НIЮТСIIЗНIIIII.Jii :tф­
ф"к1' I! (111111) СIIНЖ\;,lIllе 'la CTOTIJI lIеж"ла1'f'}IЫIЫХ P\:ilKHllii:
эффеКТllllllоrтl.> 11 6(.>ЗОl l аrIЮСТI.> каждого IIЗ КО~IПОIIСII'Г(Ш llOK<I;jallil
ЩIIХ
I!
IIОДТ1IСРЖ,'lаю­
K1I111111 ЧССКIIХ 1 1ССдС!l01lа IIIIЯХ:
СООТIIОШСllllt' OIIТ!I~lа)IЫlt.lх ДОЗ каЖ,10ГО I,з IIp('I1<1]>31'OB, Y('T3110H!J('IIHOC В 110Д'
ТllерждаЮЩIIХ K.'IIIIIII'I('O,J1X IIССЛ":IOIJilIl11ЯХ с 11]>II,\lCIICIIIIC~1 IIХ 11 ~lUlIот('раlllllL, соот­
I!CTCTIJY"T СООТIIОШСIIIIЮ ,10ЗllРОllОК 8 ФIIJ.:СllроuаНIЮli KO.\l(j11111l111111;
6Ы1l0 док.наIlО, 'IТO
OJlIIO!lpt'.\!CIJlIOC IIP'BI"II('1IJIC
.1I1УХ КО.\lIIOIIСIПОII являстс}! эф'
ФСКТ1101Iы,\I, 6C3U1laCIIIJI ~I 11, С 1IС.108<1ТСЛ 1>110, кл IIIIII'I "('K II 11ОЛ('3111.1 ~I.
/I.'IJlI101I~"Il'fllJll ГЩ'удар('твсшюii РСГl1страЦlIII фНКСЩ>ОО,'I1t110/i KO~161111ilЦlIlI ГlIЛО­
TCI I ~II "IIIJIX лскаРСТВСlIlIЫ Х преЛ<lратов II("оБХ():~IIМО в u6!1заТt:.1 ЫIII.\I IЮрЯДКС локазаТI"
'IТО каж:tыii :lKTI18111>1ii КОМllOllеllТ 13 СООТI3СП'Тllующсii лоз" IIIIОСIlТ саМОСТОЯТСIIlJllыii
оклад 11 тераПСIIТlIч('ское дсiicПlI l С KU,\1611111 1POUilHHoro IIскаРСТllСlllЮl'О IlpCllap:lTa.
В ОПlntJI('11I1I1 Д<1I1I1I>1Х О эабо.,е R iLСМОСТJI 11 CMep1'HOCT l1 1] РII~ I СШI ютс}! те IКC треБОВ;НII1Я,
КiIK 11 /J С.1У'J<lС U/IIIОКОМПО] I СI IТIIЫХ .1C'l<apCTOCJIIILlX IlpCllapaTOI!.
8.9,2.
I(Л lllllfчсская разра60ТКЗ ФIIК С llРО031111ЫХ комбllllС1НI,ii
В СIIТУiЩIIII, когда (jеЗOflа(; IIO Сl'l.> 1I эффt'Кl'II8I!ОСТI' KO~16111111pooa1l1lUI'U I'IIIIОП.'II­
:'!IIIHIOI'U JleKapCTllt'1I110t·0 n pCllap;ITa еще IIС .'lOказаllil, ОТJlОШСIIIIС ОЖ IIЛilС~lOii полl.>ЗЫ 1<
1I0З,\lОЖIIO~IУ PIICKY O,'llIO I!pe~ICIIHurO Пр".\!{'IIL'III1Я (-'I'n r(Q~ШOlI{-'JIТОU МОЖНО ОIlСIIIПЪ lIа
0(;11011:1 111111 резу), 1.>1'.11'013 кл 111111 ЧССI<ОГО(1I х) НСCllслuва 1111 }I(II Н) (; адеКjJ;}l'III.>Ш ЛII:lаii НЩI,
;1 Т<IКЖС IIССЛСJЮlI,lIl!1ii 113;tIl,\IO(;ВЯ:JН доза-:Jффскт. !]РСЛIIО'IТllтс.lI>1IЫ IIсrЛСЛIIIJаlt1lН с
фа ктор!! 1.>],\1 nllJ:I ii '!ОМ, позвол}! ЮЩIIС OJ1lHНJrC~ICH но CI);{ IЩ IITI, pa31111'111 ые комбllll;ЩIIII
Л03 с ft('iic1'BIICM КiIЖДОГО OTJlC.'II.>IIO ВЗ}!ТОI'О KO.\tllllltt.'IIT;), а такжс С 1111ацс60. ЭФФСКПIВ­
II0СТI.> УО('ЛII'IСIIII>I ДОЗI>! (ltanplI,\lCp, в ЛllаllаЗОIIС доз, IIДIlОС 11-111 болес IIр('UI>!lIliLЮIШIХ
м IIl1lшал Ы I )'Ю) OT,lC!lI.>III>I Х KO~I 11011"111'0" ФlIкrнроваlt ноН KO~tGl l lla 111111 можно OIlCllltТb
У па
101('111'011 с ItСJlостаточ IIЫ м ответом lIа пtIIQТСН3118Н)'Ю 1'C]);IIIIII(),
OCllOBOii ,111)1 Д<lЛl.>l l сiiШ]IХ подтnсрждаЮЩIIХ КЛIIIIIIЧССКIIХ ,IССЛСДfJваltllii ЯОЛЯЮТ­
СЯ резул l.таП>l НСС 1Iсдова 1111 ii. lJ l>! IIО!IIIС']! н ЫХ
]J
pa~1 ках ф<lКТОРIIOI'О дl13:J ii lIа. 11('06XOJIII-
~Ю, что6 .... у ка:!., IIIII.JC К1I 11 1I11'I('CKIIC IIсследоваНIIЯ 6ЫJII1 разработа IIЫ n С(ЮТIIСТСТIШII с
заявлснным 110каа:III11('М к I1Р'Ш{-'НСIIJIЮ, а 11 ФОР~IУЛlII)QUКС I lOказаllllЯ CJICJIYCT 'ICTKO
YKa:taTb, "РI1МСIIЯется ЛII ФНКСllроваlJШIЯ КШI611JJ<ЩIIЯ о ка'IС'СТВС: 1) Tcpallllllllepooii
1111111111 у 11:1111ICIITOB, 11;)I]('С 11(' П01lУ'IаllШl1Х 1111 ОДIIJI НЗ аКТ1tIшl>tХ КОМПOltеltТОlJ, ОХОДЯ­
ЩIIХ 11 СС состав:
2)
T('pallllll IIТОрой 111111 трстм'Н JlIIIНlII У l1aЦlICIITOB, pallce 11(' ОТII!"­
'/<lВШI1Х на тсраrmю отдеЛЫllJIМl1 се KO~1I1011CllТa.\l11 IIЛII
3)
за,\I{-'СПIТСЛI,Jюii тераШII! у
П;ЩII{'IIТОВ. lIаД1lСжtlЩl1 м образо.\1 1<0111'1'0.111 PYC~II>1X С 11OМОЩl.>Ю КОМ IЮIIСltТОВ, ПРII.\1<.'­
НSI('МЫХ nJIIIOIll)('M('HIIO JJ Toii ж<.' ДОЗI.', ЧТО 11 О ФIIКСJlРОВ:Шllоii KO~16111 1 altllll, IЮ 13 BII/lC
ОТД('Л
1>11 ых JlCKapCTBC Jlll1.J х 11 pCnal><lTOB,
8.9.2.1,
Фuксuрова",IUЯ ко.м6IlUОЦIlЯ в качестве l.U'lomeIl3I1BIlQ"
тераnllи
'Iepaou
лшши
IЗ :поii С II ТУ,ЩIIII ФIIКСllРОJJаllllая КОМUllllаШISl lIа ;Ш<l'l'II.'l'СЯ 11,)1111(:111'<1,\1, paltt't' ItC
IЮ)JУ'IiШIIIIIМ 1111 ОЛIlI1 11:1 <lKТlIBlIblX КО.\lIЮII('IIПIFI, ВХОДЯЩIIХ 11 ес состав. (\)IIКСII]ЮII:1I1-
lIая'lаш611l1аЦIIН ,\lОЖ(:Т содержО\ТI, Cy6TCp'111t'11Т11'ICCКlI('
11.'111
тсраlll'I!ТIIЧl'СКllе
JlOJbI
aK1'HOIII,IX KUMIIOIlt'IIТ01I. JJ З<lIlIlС IВI() СТII от КЛIlIIll'lсскоii IIсоБХОllНМОСТII COOTO~"(,TIIY­
ющсii КQмбllllаНIIII.
8.9,2.1.1. Субlllf!Р(IIIf!бllluчеСl(uе дозы
ХЩ'}I 11 1it"lасто, IЮ ОUЗМОiIClJa такан СlIтуаНIIЯ, КОI'1Iа (!IIII\СllроваIШilЯ комGlIlI<lШIЯ
доух t'JIIЮТ('IIЗIIАI1I~Х лскаРСПI('IIJlЫХ IJpt'llapaTOII содеРЖJll' (0)1('(.' tlIIЗКII(' .10:\1>1, 'I('M
1I<1IIМl· I II.>ШII(' lIO:lI~
226
ОТДСЛIJJIЫХ се
KUMIIOIJ(·IITIJII.
ра:\I)('Ш('II I IЫ(.' К
Ilpll.\ICIICIIIIIU
для мо-
J3
н{)тераПlIII щперl1<lЛЫIUII 11111ертеl131111,
ЛUllО.~ 11С 11 11(.' 1( IIОД'ГВ('РЖ/J,('1IJ 110, 110 .\lеlll>шеii
,',ере. CXOlIhoi-i эффСКТI]IJII()СТII в Cp;J1111(mI1 11 с 11:J11M(']lhIII11.\111 р<tзреlllСIIIIЫМII лозаМl1 для
,\Юlюп·раП II II. ОСIЮВlIоii аеЛI,Ю С(lздаllllJI 1IIIЗКОДО:\ОIIЫХ фllКСllроuаll!IЫХ KO.\l6,111aUllii
является Сllllжеlill(' '1<1('1'1.11'1,1 IIСЖСJJ,l1е,1ЫII,IХ лека рств енных j)C;!l(llllii, в особ(.'IIIIОСТlI
дозозаВIIСIШЫХ
31111,
(1)
ТО.\! 'IIIC.'I(' ОЖII,l;J('~IОГО УВС.'IIIЧСIIIIЯ чаС'ГОl'!>l peaKlIlIii 1I,1I1О('11IIкра-
КUI'Л<1 паЦ11~'НТ O.HIOBpe~IC11110 СТ;:I.1 К1ll1,IСТСЯ с ДI1У~IЯ 1I0ВЫМ
11
l\ЛЯ
111;'1'0
ПI]IО1'е1l311 в·
НlH111 Л(.'К:JРСТl1еНIlЫ~1J1 ПРСII;1Р(П<l~II1). ] IcОIUТРИ 11;1 то ЧТО I1,Щ ll ен'Гы с apTcplIllJJl,llOii
пшеРТ('НЗllt:ii ,~erKoii 11 СРСДНС!I СТ(:>ll('IШ, К;1К "IМВI1ЛО. Ilаходятся на ~lОнотсраПIlLl. 1.111-
Тl1~lаЛЫlая ДОЗ<l КОТOfюii под6нрае1'ОТ II1!J1IIв1IjIуалыl,' у lIeK(J1'UpblX 11:Щllе1lТОII fI каче­
стве Tepallllll ттe]1lloii Л IIНТIII ~Iожет раССМilТРIIЩIТ1,СЯ ]IPTI~I('IIl'lllle фllКСllРОD<I llllOli 11113-
KOJ:\O.~ODoii КО~lбllllа 1\1111 Гl1 [IU1't'H.1[IBII 1>1 Х Jlt'KapCTBCHII '" Х 11 реllаратов.
ДЛЯ TOI·O 'ттоб1>1 фll КСIlРОВ<1 11 Н,НI 11 JI;,tКО110зuвая КО~lБIIН~lllltя Гl1llUП'Н311 11111,1 Х лекар­
CT1Je!tltblX 11репарат()в была разрешенз к ПРll~IСllеНllЮ D K<L'ICCTUe тсраf1l1l1 ттcplIoii .111·
111111. требуется, как ~IJ11HI.\tY~I. с.1Сl1ующсе;
1) Подтвер)/сдf'lIlI€ тою, '11110 каждое вещество деii.С/lllщтеЛl>1I0 1j//Or.;lIm вКЛ(J(l в .'Jф.
фекm фJlксщюоmll/ОЙ КО.1/611110/{IIII:
НеоБХОДII.\ю (НО llС110стаТQЧНU), '1Тобы РСЗУЛI,гаТI>I I1<1Лllдl!ОГО КЛIIНТIЧССКQI·0 I1ССЛС­
ДОlJаlШЯ фll ксв рова 11 IlOii н II:;КОДОЗOlюii КО~lбll на 101 11 110JlТl.lСРЖ;(<JЛ I! ее C1'<lTIICT] 1ЧССК11
JlOCTOIJCPIТOC 11 I<Лl11111"{'СКlI :mа'lII~Ю(' болсе lIыраЖСТТllOе ПIIIQтеll311ВIIОС nei'tcTBIIC по
U
сраВllеlll1Ю с плац('60, JlР" УСЛОВIIII. 'по ОТЛIlЧIIС эффекта ФIIКСI1J}uваIlIlОI I КО~lб'IIl<l1(1111 от Jlсiiстпrl:~ ЮIЖДОГU 11:1 ее KO~I][OlleIIТOB (11 такнх же 1I1IЗК1IХ CYU1'epaTH.' [lTII'ICCI(IIX
лозах. что 11 11 КО.\lБНllllРОВ,JlIIIСШ Ilрснара-гс). ШIЗllаЧilе~IUI·О в ОТl1СЛЫIОСТl1, ПО мснь·
шеii мере, СПIТ11СТII'lеСКlI :ЮСТОВl"рl!О. ](РШlе 1'1.11.1.1. на фUIIС теР<1111111 (!mI(ClIpOB<lIlIlOii
Ill1зкодозовоii К:О~lб!IН<Щ11еii СКОРОСТ\, Щ1СТУ[lЛ(:Тll1И ~фф('кта !1()ЛЖIТ<l Н<I{;ТОЛJ,[<О 11РС­
ВЫ!ll<1ТЬ Т<lКОВУЮ В ГРУППС п:tall~бu, 'ттuбы раЗЛIIЧИС ~\СЖJl~' 1I1l~I1T было CTaTII{;l'll'le·
СКТ1 ДОСТU11СРН Ы М 11 hЛ 1111 11 '[ес К!1 :I1I<1'[][ ~I ы М. I::с,111 :11']] Ilел 11 ;\О{;,-ш·аются l1uсреДСТВО~1
Ilрюt('Н('НIIЯ фаКТОРllOI"О днзаiili,[, KOTupblfl IIКЛЮ'l<!СТ 11 себя 11О11ГРУ1111Ы П;НlJlСНТОТl.
ЛОЛУЧ<!ЮЩIIХ ДОПОЛ111ТТСЛЫlые ДО31,I 11 КО~161[Н<lI\IIЮ доз. 'Го :[,[](ЛЮ'lеllllt' ОТ1l0СIПСЛЫlO
IIзучас~tI)ii фll 1(<;;11 РОllil Н lIoii 1I1I:1KOJIO:I0110ii КО~lбllllа 111111 всс ра.шю лол ЖIIО OC1IU81>1 BilТI,·
СЯ
11<1
парн ых сравнеНIIЯ х. оп
IICi\lll1blX
ВЫ
111('.
2) ДОКОЗОlllеЛI.>СlflfJQ mOI./), чтQ ФIIКСl/fюваllllая КО,lI()U/IfIЦUЯ облаVает.
1/0 Лlеlll.>lIlей
мере. сходной эффеЮnUfJ/lосml.>Ю 110 СI)(/БНelII/Ю С IЩII.II('III.>ШU,l1l/ oiJ06pellll"Of1l доза.~1I/
каЖVU20 из t<O.I/nOllellmoa. IIРU.ме//яющихся в .MOI/omepam/I/:
! lеоБХОДl1 ~Ю
(но не /Ю(,1'<11'UЧ IIO). чтобы вл 11 Я НI \С Н:! аР1'ер"ал ыюе ](а nлсн ,[е фтт К{;II­
POBilHHOi'l НТТЗКОДОЗ0воii K().\jnllllal\IIТТ было более выраЖСIШЫ~1 IIЛJ1 [10 МСII\.,шеil мсре
CXOHIll.JM (т.е. по KpaHHcil .\Icpe не ~IClТhlI!e). че~1 Г11110теll31ШIТыii :Jффскт IС<lЖДОI·0 113
кщtпоttСI1ТОlJ 11 Нi\II~lст[ьшсii ОJlоБРСliltuii дозе. Такт!.\! оt1ра:ю.\J, ВКЛЮЧСНIIС грУПllЫ ПЛ<1I(ебu в такое ITC CJlCJI(lТl<1ll lle сносuбстТlУ('Т Н(JдтвеРЖJ\еIlIlЮ С1·n В!lеШII(,jj uаЛI!!1НUСП\ 11
11ОДТlтерждеl1111О COOTBeTCTUlI;J )'казitlllll,1 ~I тр('60В:l1111 и М.
З) J'ка:Юllие 1т У..l/еllЬ/ШЛ/llе (доэозаIJIIСU.~/i>lХ) Itеж('даmелЬ//ых реакций nриllри.llе­
lIеllии фllКСUjJовmmой I/uзкоvозовой ко.~16ИII{/ЦI//( по сравnеl/lIЮ с ее оmvелы/.мII КО.1/­
в /UIIl.I/ellhIllU.\" одобре/l/lЫХ дОЗflХ:
Дuлжна Ilаблюлатьси ТСIIДI.'IIЦ1\Я к БОJlI,шсii БСЗОII<ll"JЮСТI1 Фll1(l"IIРОВ<llllIоi"t 11113КО­
IIOllelllllaJIU
доз()воii КО~lб'l 11аl(ll 11 по С]Ы 811(,1[ 11 Ю С каЖJlI>I м И3 c~ отдсл 1>111>1 Х КО~11101!еIПОВ, Ilа знача·
СМ Ы~I В .\111 11 TI~1:J Л ыIo разреlllСIТ lIuii 110эе.
8.9.2.1. 2. TepaneIJmlll/er.;t<U('
дозы
в этuii СlIтуаЦIIII ФIlКСТlрованная КО~lбllН<ЩIНI JШУХ IIJ111 более ГIIIЮТ СllЗIIВll1>lХ
.1('KapCTDellllblx
IIРСllаратов СО!lСРЖТI1'
JlO:1I,I.
аllаЛUI·IIЧlIl>l~ !lозам каЖДО 1·0
113
КО~ЩО­
JlеIIТОВ, одоБРСI111ЫМ ДЛ}1 ,\\0110теР<1111111 у 11<1I(IICI1TOIl с аРТСР11i1льноii ПIIIС]>ТСII:mсii.
СОI·лаС IIO теку lJ(11.\I РСКО.\Jе]ща Ц!I JI ~1. OCHOIJllOi'l нел 1,10 Ilа'!ала ПIIТОТСIIЗIТ oIIoii тер;, п 11 И
ФlIкснроваllllui! кuмБИll<lltllеii является !lОСТlIЖСIIIН~ 11СЛСВL.lХ IюкаЗ<lТСJI('ii АД Зtl 60·
227
лее КОРОТКИЙ промежуток времени. Крсше того. назначение комбннированного ле­
карСТ13еIllIOГО I]репарата может быть более удобным для ][ациента, J1 упрощает схему
лечения. В ряде обширных Jlсследованиli показано, что у ыногих lIациентов с арте­
риальной 1']]I/(:'ртеНЗJlей достижение целевого АД посреДСТВО1\] на:шачеНJ1Я ОДНОГО
еди нствеНlIОГО лекарственного прс]]арата невозможно. Это особеНIIО характерно для
пацнентов с высоким исходны:,-! АД
(;;;. 160/100
~1M РТ.СТ. JlЛI! на
20/10
мм рт.СТ. выше
целевого значения), а также ,\ЛЯ пациенто13 с факторами риска серде<!Но-сосудистых
.1аболеван]]Й. Поэтому в послед них руководствах по лечен]]ю артериальной гипертен­
.1Шl указывается, что в качестне начальной гипотензи13НОЙ терапии таким пациентам
можно сразу на:шачать два и более препарата. Кроме того, сочетание нескольких ле­
карствен]]ых нренаратов может с]]особствовать более значительному СШlженшо АД
!]р][ ПРlIмеНСНI!И более низких доз каЖ,10ГО из JШХ, И привести к уменьшению '!астоты
]]ежелательных реакций. С другой стороны, слишком быстрое и (или) выраженное
СН!lженне АД может вы:шать ортостаТJ1ческую ГI!!Iотензию, нарушение Функц]]и по­
чек и ухудшение кровоснабжения головного мозга. И последнее, но не :,-!енее важное,
безразборное применение фиксированных комбинаций в качестве лекарственных
препаратов первой ЛИl!l!lIможет привести к приему ненужных лекарств.
Выбор пациеmпов
Тщательный отбор пациентов является ключевым элементом организаЦИJl ис­
следования. Поэтому рекомендуется, чтобы заявитель обстоятельно доказал, что у
пациентов,
KOTopbl:vr
в качестве тераШII! первой ЛИНИИ планируется назначать фик­
сированную комбинацию, имеются Нl!зкие шансы ДОСТIIЧЬ нужного ГИJютеНЗИВIIОГО
эффекта в монотерапии или при назначении комбинации лекарственных нрепара­
тов в субтерапевтических дозах. В дальнейшем заявитель должен показать, что риск
сердечно-сосудистых осложнений у включенных пациентов настолько высок, что
Оllравдывает ПРJ1менеШlе сразу двух или более гипотенз!1ВНЫХ лекарственных пре­
паратов. На Ifевоз~южность достнжеНIIЯ предварительно поставленной цели ВЛJIЯЮТ
многие факторы, такие как: исходное АД, нелевые показател!! АД, сопутствующие
заболеваНIIЯ, поражения органов-мишеней и более пожилой возраст. Таким обра­
зом, только паниенты со средней степени (как минимум) и тяжелой артеРllальной
гипертензпей и (ил!!) с высоким сердечно-сосудистым риском представляются со­
отвеТСТВУЮЩI1ЫИ включению в катеГОРIIЮ пациентов, у которых 13елика вероятность
недостаточ ного контроля АД на фоне монотерапии. Как указано в разделе
4 пастоя­
щих методических рекомендаций, заявитель также обязан принимать во внимание
демографичсские характеристики (такие как: возраст и пол), а также наличие сопут­
ствующих заболеваний. Для того чтобы должным образсщ оценить истинное значе­
ние фиксированных комбинаций в качестве гипотснзивной терапии первой линии,
настоятельно рекомендуется получать ключевые доказательства их эффективности
в исследованиях, проведенных в групнах пациентов, ранее не получавших никакого
ле,чения, и отобранных в соответствии с рекомендациями, привеленными выше.
Подтверждение гИ1l0mеl/зивНО20 эффекта акти(mых КО.мnонещпов
Требования к поисковым терапевтическим исследованиям различаются в зави­
си~юсп! от ТОГО, какие активные ко~!Поненты ПРИ~Jеняются в исследуе~юй фиксиро­
ванной комбинации. Возможны слсдующие ситуации:
1. Все активные Ko.MnoHeиты хорошо известны и доказано, что одltовре.~teюtOе IljJИ­
.менение двух ко},mО1lе1lтов является эффективны.и, безоnасны.Н и, соответствеllНО,
КЛU1lUчески o1lpaeaa7l1ibtAl.
Чтобы оценить отношение ()жидае~IOЙ пользы к возможному риску JIРJl~rенения
изучаемой КО~IfiИ!lаци!! II используемых доз, неоБХОд!l~Ю обладать результата~1!I ре­
левантных исследований в виде ОРJ!Г!!!Iальных пуfiликаний, [!ЛИ же основанные на
228
обзорах Лl1Тсратуры. JЗ "теш СЛУ"<1С, особснно ссл!! фНКСI1РОII<lНН<!Я КflМUJllJаЦJlЯ уж('"
разрсшена к Hp]]~.el.C]IIIIO (! ка']('"СТIIС'
P()i'i
]'IIO()TC][3]11I]loro лскаРСТ!J<:IIНОl'О Ilрепарата IIТО­
J[пtlEllI. UI,1ВilСТ ilOCTal'O'IIIO 0.'11101'0 II01lтuерждающсго тсраН('UТII'IССКОГО IIССЛС,.1О­
ваН11Я, JlUДТIJСРЖЛ<1 КlllIel'O JJ pell.\[ ущсства ком61! н 11 РОЩllt IIO]'() л('"каРСТВСJ\НОНI п pellaрата с ТОЧКII :JРСIIJIЯ :IOСТIIЖСIIII~ более быстро Г!) 11, I!О Щ:НЫUl'ii мсре. сorlOстаВII~IOГО
ГlIIЮП'IIЗI] ВlIоги лсiitТВlIЯ 110 CP,НlIICtlll ю с РСЖllМО~1 нuдбора IOI:lbl.
ЕСЛl1 IIСС <lKTIIIНII>JC KO~1fIOHCtHbI "1ВССТНЫ 11 I1('"1I110СТЬ OJIIIOII])(:MCJlIIQI'O ПРII~I('"не­
IIIIЯ двух 1I 6ui!cc O.]IIOK(I.\!f]()HCHТllblX лекаРСТUСJlНЫХ llpCllapaTOII лостато'IНО доку­
.\!I'HТI]POBi\]I<I (oc06CIIIIO ('"СЛ]1 Ф,IК<:IIРОU<lllllая КО.\l6инаЦ11Н уже раЗРСIUСII(\ в каЧССТl:Iе
.1t'карСТ I] СННОГО ПРl'ларата UTopoii ЛIlIIIlI1). ее безопасность 11))11 ДЛ]1Те.тtыtO~1 HPII~I(,11('11111' В ЭII"чltтслыюii м('ре ~tOЖIIО обосновать Д"IIIlb1.\111 )lIITCpaTypl>J. В то же uр('ш·!
уже заВСРШС]ltIЫС III.: СЛСДОUittl llJ[ ДОЛЖIIЫ 06ССIIСЧ 11ТЬ ДОСТ(i.ТОЧ!IО ()6111IrРI'УЮ выборку
Д,~Я оцеНЮI uсэоmн:ностн, 1.1 ,!ТоН сыrЗll можст оказаться неоБХОДll~II,]~1 11РОДОЛЖ('III]('
IIсслс.'!ОваIlIlЯ. Такая Оllснка 6езопаСНОСТII ~lОжет быть UЬJ[ЮJlн('на IJ ходс UTKPI,IТOrO
JlрОДО,1Ж('"НIIЯ 11 (IIЛII) Л с]ыIIнIIтt'лы1хx IIССЛСДОlJаНIJЯХ с ЛРУГIIМII ФIIКСIIРОЩII1IIЫМII
КО.\lбllllаЦllЯМ 11 ГI I ЛОТ('IIЭШШ ЫХ JlскаРСТJlен IIЫ х препаратnu,
2. Одllll из акmиСJ/lЬ/Х КО.AII/Оllеlll1l00 или осе Оll/lllедосmUIIIОЧIIО хорошо uзуче//о(ы) и
(IIЛU) эффеК/l/"Оl/осmь u беЗо/Ulс/юсть I/Х одJlООf!С,I/(Л/llOlО 'I/JlI,\/СllеIlIlЯ ие усmп/(оале//ы.
В ЭТО~1 С.~:vчас, прежде 'Je~1 псрсНТl! к ПОДТllсрждаЮЩIIМ "l"t'Р<tllt'JПН'IеСКII.\\ IIССЛС­
доваtl1lЯМ. ДОПОЛIl I1ТСЛЫIQ I1c06XOI1l].\IO оБОСI10IJаТl, ПРСIIМУIЦt.'сi'\ю фllКСIlРUIJ<t1!IIОЙ
К().\IбllнаШl1! u СООТВСТС1'1II111 С оБЩllМJ' требоuаНШIМII, !lРСДЫIВJJЯ('"МЫ~11I к фIlКСIIРО­
l:IаI1НЫ.\[ ко.\IUllllаllIIЯ.\!, JЗ ,JTOli сuя;lН, ка[{ 11IЫВIIЛО, ПРОllо/tIlТСЯ IIсслсдоваllllС с фак­
TOPIIЫ~I ДJlзаill10М, в КОТОРО,\[ ОСУЩССТIIЛЯ('"ТС~! Сj)ilШI('tllrе ФIIКС"РОВi.lНllOjj КО~lбll]lа111]1111
его отдсльных KO~lnOHCtIТOI!.
Дизайн подтверждающего тераnевтич.ескогu IIссдедовОU/lЯ
Il ол.тверждаЮЩIIС тера[]С I ПII'IССКI](' IIСС.1еДОВ<l1111Я ЛОJJЖIIЫ ПОк,lзать, что ЩШ.\Н.·-
11t'1111(' фВКСll])Ql3<llшоii 1\0М()ШI<ЩIШ U K<1.'leCTIIC II<lЧ<l)[ЬНОli тсраllJШ безопасно 11 06('-
СIIСЧlIвает более 011ераТIIШlыii конт])ОЛI. ЛД ]10 cpaB H CНlIIO со стратеГI1СН начально!!
.\lOIIOTt'P<lII]III 11 последующеl'О д06аВЛС IIIIЯ ДРУПIХ ГlIЛОТt'II:!I!lItIЫХ лекаРСТIН:JlllblХ
преllаратов, ]lсследоuаНI!С н('обходl1.\lО !I]ЮВОДII1Ъ IJ l1а])аЛЛt'Jll>1tblХ ['РУПllах, I!елью
которого являстся сравнсние ГIIНОТСII:!I111НЫХ эффектоu 06Ы']1101"0 реЖlIма tl"чала
д(."I('НI IЯ (1Iilзна'IСIIIIС Оl1IЮП) лскаРСТВ(']IIIОГО "р('парата, [IОДnОр ЛОЗЫ, II .'111]111, затем
1I,I:JllаЧСJII1С ВТОРОГО 1I пол60Р СI"О д()зы) 11 ФIIКСlllЮlJаНllоii КО~IGIIIliЩIII'. Так как фl1 к­
ClIРОВ:Шlli\SI К(lмбl1Н<1НJlЯ (СOJlсржащая аКПIUllые КО.\lrЮНСJ!ТW Х 11 У) оБЫ'lltO "рсд­
стаuлсна по ~IСIII,ш('ii ~lepe в двух возрастаЮIЦlIХ ДО:JI1РОlJках, Ila начальном эта 11(: IIС­
слслона н 11 Я эффект кuмбllнаНJt 11 более н 11ЗI<I1 х доз 1I('()GXOnl] МО Cp<tIНlIITb с ЭффСКТ()~1
!]()JI lюii дозы ком 1101I('НТ{)1' Х lt (IIЛ 11) У. JЮСТII гнуты ,\\ К KOIII1Y этого этапа. П а цв('нтам
ОСlIОВI1011 ['РУН ВЫ, которые не отнеТI1J111 на лечеНllе на Н<\'lалЬ!IOМ ЭТ,II]С rlсследоваш [Я,
следует l:IДВОС yuell114111"!> дозу Ф]IКСIIРОВilllllоi'l кu.\lБJlllа!lllll. <1. J]аЦII('IlТ<I~1 n rpY!IIIC
cpallllCl111 я -
1l0баUIIТI. BTOpoii JICKapCTnelrllbI I1 ]lp('I]<l.pa1" (110ЛIJая 1103<1 лекарствеJI н 1,1 Х
1Iperl apaTOB Х IIЛII у, n заЩICII,\IOСТlI от TOI'(). KaKoii 11:IIIIIX 11(' БЫJlllазна'lеll на Ha'!aJlhII{J.\I этаllе). 3<1ТС.\I обс ГРУПl1l>! IIсобхrщ]шо lICP('IIC<:'-1I 1Iо B"I"opoii ЭТ:1I1 IIсслеДОВ<НIIН!. в
конщ' KOTUPOI'O слt'Jlует CpafJlfl1Т1, эффект ФНКСI1РОU;illllоii К().\lбllll(i.lllIll 11 C()'leT<1I11BI
ее КОМПОllентов u 1IOJI IIЫХ лозах. дЛН 1I0СТIIЖСIIIIЯ цс лt'IIЫХ :\01 К конну каждого этана
!I
обе11 х грун пах ЛС'ICII IIЯ .\lожет 110трсбовап,ся
[1011.60]1
ДО:1.
1!U:JHm у' 11 рОitОl1ЖllТел ь­
н()сть t-::аж:lOГО этаllil должна 61,]TI, JIOCTaTU'l llOli ДЛЯ 1'0"0, 'ITOGbl к .\IO.\I('НТУ его З<lВt'р­
Ш('IIIIЯ был ПОЛУ1J('Н .'1OCTOI3CP"bli i :Jффект 1"(']):1111111, В KOIII:"1IJ1J1II 111"OI'С. 'IIIС)lО этаllОВ
лече1lllЯ З;ШIIСI1Т от КОЛllчсства JJозраСТ!lЮЩIIХ Jl0311P0I.IOK ФllКСllроваllноii ]Щ~Iбl]lIа111111. ОЖIIЮН.'Т(;Я. '!ТО Прl1 УСЛ{)U IIII ItР:IUIIЛЫIOГО 1I0дбора нслеUОli ПОIJУЛЯЦIIII, KOllll'le-
С1"IIO II,ЩIIl'IIТОВ контролыliii ГР)'I1ПЫ. JlOC'-IIПlJ1!Х ц('левого ЛJlВ MOIIO,-сраll!1II (т.е. 11<1
lIаЧ<lЛЫIO~r этанс I!ССЛ('ДOllаНIIЯ), будст "еБОЛI>ШII,\I,
229
ГI рl1 Т;I кт! IЮ/l.ХU!l(' мож но ОЖ IIJI.C!Tb. ЧТО ee}111 uба варmНПil r l ! I!ОН'J!:llllJ1юii тср,f!I J! В
БЫЛII ()TТllТpOlJilHbI /1.0 MaKCJl.\laJlbJlbiX H('JI{'lIblX дО:l, ТО cpe/l.IH.'(' СIIIIЖСJIII(' АД 11 'JaCTOTa
ДОСТIIЖСНlIЯ ЖСЛ;JСМО]'() ilфф~кта В OnCIlX группах будут CXOl(IH,j~IJI, пuсле того, как
бу.'Lет подтвеРЖД('1I IIС Щ'НЫUllii (ПОI1-iпfel ' iоl') ПIПОТСНЗlllщыii эффект фIlКСIlРОВ<l.IIElоii
комбllН;)ЦIIН 110 сраlJlIСlllIЮ с ДIJУХ:'П,Н1II0ii схе.\юii JlсчеlJIIЯ, ключсвым П<l.Р;JЩ,'Т РОМ
01\('111<11 эффеКТIIВlIOСП! стаНОIJIIТСЯ ~Bpe~01 до ДОСТ1IЖСНIIЯ ЦСЛСIlОГО артер"аЛЫf()ГО
дапm.'IIIJЯ". Та ка}! коне'1 Н,ОI ТО'! ка соответствует uсtЮВlЮJ'i !lСЛ 11 ПI ПQтсtlЗlll1lюii тера111111: как МОЖIН) быстрее СII11311ТJ, АД дО lIеоБХОД!I~IUГО УРОIJНЯ, КЛIIIIII ческое ЗII<lчt'IIIIС
1'<.IКOI'о "lIbllIrpI.11113 ВО IJpeMCIIII» следует l1uказаТI> В целеuоii ПОJ!УЛJ!Jl111I паШIСIIТОВ с
аРТСРllаЛЫlOii ПI щ'ртt:1I31Iсii. Есл 11 IIмеroтс}[ веск 11~ ()Снопа III!Я. ТО nоз).IOЖ н ы 11 алыср'
ШIТНIJНЫС ПО;IХОДЫ к OpraIlJl:J<1Ц1IJI IIССЛСДОВ<lН ШJ 11pll УСЛОUlI LI , что ДОСПlгнутыii Прll
Пj)lшенеНlll1 ФIIКСII])ОВ<lНIII>IХ кuмбl!llаШIН pe3YJll>TaT лечеН1IЯ будет должны.\! обра­
зом доку ~1('HTlIpOBa
11 IJ COOTI3('TCTBll1l
С pCKO.\ieHЛoa IIIIЯ.\!lI.
111'11 всдсн Н 1>1 ~111
вы
111(,.
]IPI1),It'HCHHC ,1юбоii ФllКСl1рuваlllюii КО~lбllllаI1l1J1 в Ka'leCTBt: Tepa[IJIII Лl'р[юij ЛJl11111111(' д()лжнu СUПРОllождаТI>СJ.l ПUJ.lВ.'IСI[llе~1 новых проблсм СО сторон 1>1 БС:.!ОlIаСIIOС1'11
u cpaUIIC1I1111
с TC~\I1,
KOTopl,le
ра НС('
110311 11 кал 1\ 11 рl1
Прll .\Н~IICH
ных ес I<О.\lпонентов. В Нi!'lале 11сслеДОВ(1НIIЯ (первые
1- 2
1111
В ~J(jH(}Tep<ll!
1111
отдсл
1,-
недеJlИ) JI IJUсле каждого
уuеЛII'lСt[IIЯ ДОЗI>I JlсоБХ(ЩIIМО ОС06С11110 тщатсльно РСГllстрllровать ВОЗ~IОЖIIЫ(' /{о­
зоэаIJ11СI!~IЫс. нсжслатеЛl>lll>lС ЯllлеНIIJ.1, нключая арТСрltаЛЫI)'Ю ПlпотеJi:JJlЮ (:'Jффект
"п('рвuij дозы.), а также суб'Ы~КТJ I!II! ые СII ~JП T()~! Ы
J1
объективные л рl1Зl1а КII пора же­
I1IIЯ OPI'allob-.\ ll1ш еllсii (lIаПРII.\lСР, нарушсние nО'I('чноii ФУIIКШIII). Следует обращать
В!III.\lанис 113 СОllеРЖ;JIII!С элеКТРО.'IIIТОII в плаЗ).I{' KpoВJ!. Особ,,}! осторожность II('об­
XOllll~la прн леЧ{'Н tш [J;ЩJlСIIТОII с ПОllышсtlНl>tм IНlCKO~1 opTOCTaTlI'ICCKOii Г!1ЛОТСН3J1JI
(наnрн мер, па ЦlleltTOB с caxapll Ы~1 /l11<16eTU.\I, паШI('IIТОВ с Ilapy ULСНИЯМ и ВСI'('таТI1Rlюli
HCP13110ii CI ICTC.\I ы 11 [Ja ЦllеНТОIJ IЮЖ l1ЛОГО lJозраста). У таК!1Х па LlII('HTOB. КОl'орые .\lоглJt
бы успсшно получать .\lOlюте рапн lO, 110 [J качеСТI:I(' Л(''1СНIJЯ tlcplloii Лf1I1IШ нахо/{ятся
на ФIIКСllрова1l1l0ii КО~lБJlllаЦJ1L1, необхоДlШО тщате)IЫI() проаl1а )I !lЗllровать безOlШС­
'!Ость ПРlfМС1IСll11Я ПОСЛСДllсii.
8 .9.2.2 .
Терюmя второй или третьей .IIlтии
ФJlКСllроваl1ная КО~lБJ1l1аШIЯ Iюказана, KOJ'na ПIН1МСНСIlI1('ОДIIОГО 11;111 неСКОЛI.КIIХ
ОДIIOКОМПOlIСJПНЫХ лекарствснных арепарат()в Ilедостаточно.
1]llже
II.1ЛОЖСIIЫ до!!у­
CTI IMblf! CTpaTe l 'lIl1 IJровеДСllJIЯ подтверждаЮШllХ тсраl1еl.lПI'lеСКJIХ IICC)J('/{OHilHllii. Од,
на ко, по мен ьшсii мсре, ОДНО !l Л 11 ЛВ<! КЛ Ю'lевы х КЛ I1 11 11 'lecКlIX IIСС)JедоваlllLЯ lIеоБХОДII­
МО !1 РОВССТJI В популя ЦlH! IlаЩН'lIТОU, у которых АД 111.' НОРМ3ЛIIзовалось lIазнаЧСllltе~t
OllHoro
IIЛ
[1
IIССКОЛ I>КLI Х одноко." ПОIIСJП11 ых лекарств('н н ых преllараТОIJ.
Прu.ItСII€IIUС в ка'lесmое дОllол/шmелы/оii mераmш (щ/d-опll/еmру)
ДОПОЛНIIТсльное назначение ФIIКСllронаlllroi; ком6J1наЦIII! П;JЦI[Сlrта.\I , II C отвс­
чаЮЩIIМ 113 тсраПllЮ OДHII~I IIЛJl l1еСКОЛJ,К1IМII ПII!ОТСIIЗIII1IIЫ~I(Н) лскарствснньш(и)
ЛРСllаР'JТ(а~II!). Как пра[щло, Iюказан полбор лозы. ] lеоБХО/l.II.\1O подтвеlЩllТЬ стаТII­
СТl!чеСЮI достовернос 11 КЛII!11IЧССКJI 311(\'111мое Сl111ЖС1l1 1 С АД [IPII КО~lБИIlIIРОВ:Н!1I0ij
1'('р3111111 у [I3ЦI I СI IТОВ. котор ы с /lОЛЖI[],!~1 обра:юм IIС отре;tПlроваЛII 11<1 cTallJl,JpTHble
терапеВПIЧССКII('
дозы
OllIIOI'O 11)[11 IJeCKUJIJ,KJIX
О/{1I0КО~111OIIСJlПIЫХ
)[CKapCTBcHllblX
IlpcllapaToB. СоглаСIIО ТI;'КУЩII~I Ilра l{ТlJчеСКII.\I руководствам по ЛС'IСJlIIЮ аРТСР!I­
<I.'Il>Jюii ГltпеРТ('IIЗlI11, IIС рекомеlIJ(УСТСЯ ФОРСllровать упеЛllчеlll1е дозы ОДНОГО лекар­
ственного I1 pCH,JpaT3 IН: PCп Тбl, ка к псрсiiт!! к J/;]ЗII<J'IС![ 1110 КЩ I UI1 нациlt нз ДВУХ, а в не­
которых случаях -
лаже IIЗ трех лскарствеНIIЫХ npCIl;lp;IToB. Тзк[ш образо.\I, до того,
ка к к лсчеllll ю будет добаВЛСFl IITopoii ШIII треПll1 .1скарст веll IIЫ i; /J РСl1арат, T!!1'POHa'Гl,
дозу l1еРАОГО сверх его ста IlДapTHoi; IЮД/l.ерж I1 В;I ющеii дозы ([е О()J.JзаТСЛJ,1I0. В Л ЮUОМ
CJ1Y'lile, в npOTOKUJle IIСС,1lеДОВilНIIЯ неоБХОдLl.\ю ТЩill'СJlI>!lО обuсноватJ, ublfJop 60лее
BblCOKOii (гю сраВllеНII Ю СО ста IIлаРТllоii) CKOPO(ТlI подбора дозы.
230
Бuлсетuго. Нl."uБХUДIIМОДОК<l3"ТI." 'по UО3НIIкающнс "О!lОJLНLIтельrrые пробле~lloI со
СТО]ЮI!Ы 6сзuпаСIЮСТII (чаСТОl'а/еt'РЫ'ЗIIОСТI>/ТНЖССТI>/lrсходlol нсжелаТt'JIЫIЫХ яuле1111(111 (ШIII) нс:.ю.'.tI<lтеJJЫIЫХ peaKllllii) не IrреВЫUJ<IЮТ ДOlЮJlIlIIТ(,'Лl>lIУЮ пользу 113У'l"­
с.\юii фllкснроnаllноii КО~lБIНI"ШIII.
у lIal\llellTUU. lIе ОТU(,"r<lЮЩIIХ 11;1 МOtIOТСр'ШI I Ю. 061,JЧI I О бl,Ш<lСТ "остаТОЧНl>l.\1 ПОД,
тuеРДllП. КЛJ1l11l'IССЮ( зна'lIl~ЮС (1 стаПJСТIIЧССКIIIlОСТОIl('РIIUС 11])(~IЮ(ХUДСТВU К()~lбll­
Нllроваlllюij тсраllШ( IJ отношеllllll СIIСl'ОJLIIЧССКШ'О 11 J1Il<lСl'ОJlIIЧССКОГО АД, rrз.\lеРСII­
наго в IЮЛОЖt'111I1I СIIДЯ. OnlI::iKO U!IТII.\!ал blIO, ССЛII такос IIсслеДОlJа IIIIС также покажет
стаТllСТllЧССКIf Зll<l'lllМОС УnСЛIIЧСIIIН: СКОРОСТII наСТУПЛСlll!Я :rффСЮ'а (ДОСТllЖСIIIIС
АЛ
< 140/ 90
сс а КПI
BJll>tX
.\Ш рт.ст.) для ФИКСllроваНIЮ(! комбl1н,\1l111! 110 СIJalll(Сll I IЮ С CO'ICT;JllIIC~1
KO~I JЮllСlIl'Оll.
11 рсж/tс че~l добаUl !l'Ь к ЛС'IСllll Ю слсду ЮЩII ii J1CKiLPCTBCJIH ыН 11 [>CllapaT, нсоБХОДLJ­
мо выдсржат], Jlостаточно ПРОДUЛЖIIТСJJЫ{ЫI'i llpc.\!eHHOii Ilнтерuал (сuпостаlJlШI,Jii
с ОЖllllаСМI>Ш Bpe~I(;Hel IlаСТУllЛ('НШJ эффекта каждого 113 аКТlIIlНЫХ компонентов
комбllllаШllI) , KOl'opblii lJOЗВОJJl1Т У:IOСТОUСРНТI>СЯ u 1'0.\1. что ста6rrлыюс АД ужс .'10СПIГНУТО (т. е. IIOJlНОС1ЪЮ реализован ПIПОТt:llЗIIIНlыii эффект лскаРСТIIСНIIOГО(ЫХ)
npcnapaTa(ou), п р rШСШIСМЩ'О(ЫХ) на naHfHHI этапе !tссле110JJ<lНll~). 13 особых случаях,
II чаСТНUСТlI при J!ЗУ'IСJl!l1l TpO{IIII,IX K{).\!6111Ial.lllii, может быт!, Оllравдаll :lJlI>TCp"aТl I B­
Hbli1 дllзаiiн IJсслсдоваНIIЯ.
СраОliеliUЯ о lIаралле.1Ы/Ы.1.' tpymlfix
AprYMCJl1'O~1 Д:1 я Док;t:lатсл [,ства :JффеКТII ВНОСТJ.I фll [(СВ pOlJa н (юii КО.\lбн !Ia 111111 ~IO­
:.кСТ СЛУЖIIТl. параЛЛСЛЫ10С cpaBIIClll1C фl!КСJIРОI3<Llllюil!щ.\lбl1ll:1111111 с ОТДСЛЫ[Ы~111 СС
Ю:ШПUIIСl/та.\lJ!. ПР!I~IСIIНСМЫ.\111 в аналогичных тсраНС[1ТIIЧССКtlх лозах, которое под'
ТВ(,рЖ.'1<1ет стаП!СТllчеСК]1 OДOCTOllCpJIOC прсвосходство псрноii 11<l/t !lТОРЫ~Щ С ТОЧЮI
зреllllЯ эффСКТLJllIIОСТII 11 111" выявляет IJ()ВI>lX проблсм С БС301l<1СlЮСТЬЮ. способных пс,
рСВССIIТI, /tОПОЛlIllТС.1ЫН,IС пре1l~1:VIJlССТВ;1. СР;1внеНIIС с JIpyroii ФrrксироваllllО(1 ко'\!­
бllнаllllсi'l такжс может обеСПС'IIIТI' ;tОПОЛJlJlТеЛhlIЫС JlaH!!I>lC дли оцеНКII ОТltOшеlll1Я
ОЖI!Д<lе~JO(r ПОЛl,ЗЫ к llОЗ.\lОЖIIО~IУ РIlСКУ 11j)lшснеllllЯ.
13 нскоторых СЛУ'!(1ЯХ (Н(1Щ)lшер. ССЮ( 1Iзучастся Фllкснроваllная КО~lбll!!а!l11Я
дnух Лllуреп!ков. ОД1l1l 113 KOTOpl.IX ПРС.'lПОЛОЖ!!1'СJlЫЮ обладает калн i iсберс]·аЮЩII.\I
деiiствисм) Прll cOnOCTaBllMoii ЭффеКПШНОСТll может стап, оБЯз;tТСЛI>НЬ!~1110ДТnСРЖ '
ДС'IIIIС стаТlIСТНЧ('СЮl лостоперного
11
КJlIIНllчеСКl1 ЗIl(\ЧI1~JOГО
Ilj)('BOCXOJlCTB(\
С ТОЧКII
зрения бе:юпасностн IIРI1.\lснеllrrя. В TaKoii СIIТУ;1Ц1НI oClloBJ!oii целыо пла1!Jlруе~IЬ!Х
Ilсследоuз ниЛ II{)Л Ж 110 бl.JП.> 113Y'I(:III I e бсзопаСНОСТII. 11 обоснопа IIIIC IlслесообраЗНОСТII
IIХ нроnедеШIЯ HeoUXOJlLIMO соотвеТСТВУЮЩIlМ обра.1UМ СФОР~jУЛl1роваl'Ь,
8 .9, 2.3 .
фUК(; UРQ(Jшmая ко.м.6Ullацuя в кац е сtnве
з а ,,1, ес muтел /:> //ой терапии
13
этом СЛУЧ(1(' фиксированная КО~jбllllаl1ИЯ IIЗ дпух 111111 болсе гr1l10теllЗllllllblХ ле­
карственных
препаратов
I1реДН;1,ll1ачсна для
lIaIIlICHTOIJ.
у
которых уже дости г нут
ад('кваПlыii контроль АД Г10CPCДCTB() ~ I OlllloBpcMeHIJO]'o ttРllМСllСlIllЯ II IНIДС ОТДСЛI>­
IlblX ОДНОКОМПОllеНТIIЫХ лекарственных препаратов тех жс аКТlШllЫХ веществ п той
же /tОЗС. что 11 В составе ФIIКСllРUII<lllllоij КЩlбllна!lllll. OCHOBHOU целью TaKOi'( за~IСНЫ
янляется УМСНl>шеllllС КОЛ I !чества таблеток, KOTOPI,IC П;)I(II('IIТУ IIсоБХО1tIIМ() I1jJП ll ll­
M<ll'h.
что потснцпально ~южет II0ВЫСIIТ" IIРIIllt'I)ЖСIIНОСТ(, к
TCpM!JII!.
7jJс60OflllUЯ
ТрсБОIJЗIlНЯ К HPOBOДI1~!I,IM tIСС.'IСДОВ<lНIIЯ.\1 МОГУТ ]JaЗЛII'IЗТЫ;Я 11 ЗЗl111СIIМОСТII ОТ
того, KaKllC л('каРСТВСIIII ЫС [1 pt't!apaTbl llХОДЯТ п соста IJ фll КСlIIЮllaНlIоij КО.\lбllll;) UlII1.
Возможны (' леДУЮЩllе ДOllOJlllllТел ьн ЫС' ситу:! lllllJ:
1. Все (//(/nu/JI/ble КО.W//ОIIСШIlЫ хорошо U:ЩЧСJ/Ы. OJIlOUPe.AIP/llloe lIpu,,,el/('I/Uc двух
или более KO,IIIIOIIC/lII/(}/J в I1fJедЛОЖ('III/ЫХ дОЗ(lХ уже lтlfJOКО Щ)Ц,llеllяе/t/ся а клu//и'/с231
(;КQЙ npflKmllKf', КQ.\/6/1II01{1iЯ nРUЗIIО/m эффекmuаlmiJ, 6еЗОllUСIIUU и, c oomaem('J/II!f'IIIIO,
клu//uчеСК/I целесообраз//ой,
J Jа:Ш3ШI3Л
(" I ПУ;ЩJI л вкл ючаст те CJI Y'I,HI, КЩ'ЩI фн КСIl ронан нзл комбll IJЗЦIIJI со­
ответствует тре601l<lIIlIЯМ, He()6XOДJl~IЫ ," для ГЩ'УJ\аРСТl1СНlюii rеГl1страЩl11 в каче­
стве лскаРСТUСIIIIО!'О препарата IleplJoii )1111/1111 I1Л11 лекарСТUl'111101'О прспарата IICI]()-
МОI',нсльноii (аd(l-оп) тераПllll, Болс(, ТОГО, TaKoii ТIUДХОД IIР"МСIШ~I для KO,\lnHII;JlIl1ii
леКЩ)СТВСIIIIЫХ 1IРСIШР:ПО/J, каЖJ:щi i 113 KOTOI)blX П"ЛУЧЩI Ш1!РОКОС тсрапевтическое
Гllm мсвеlt НС (напри ~ICP, г! jJll.\I('llяетсJ.l
5 лст 11 бол('с)
11 рlt УСЛОIlI1J.IХ, что высока вероят­
llOстьэффеКТllНIIОСТl1 \IХ ОДlIовр(,~lеНIIOГО IIРI I .\II:'II('IIIIЯ, 11 ФаР,\lаКОЛОГJlческая оБОСIIО­
BaIlIlOcТl, IlIН1МСJIСIIl1Я 060l1Х 11 III1ДС ФIIКСl1роваНllоii кu.\lБJlllаЦIIII ДОЛЖIII.>1М образом
Гlолтвсрждена, ЧтоtJы Y~ICIlblUJtтb КОЛII'It'СТIЮ lI('оБХОДLI~IЫХ КЛLII1LL'lеСКLIХ IIССЛt'ДО­
BaH!lii, I!C06XOilIIM углуtJЛСllllыi! анаЛIIЗ !lilНlII,LX ЛI1Тературы Прl1 УСЛОВJ1L!, что соот­
встствующая LlIнjюрмаЦIIЯ тщатслыю 1I наДСЖIIО Д()КУЫСIПIlРОllaJla, В "том ел)"шс
требуется пр('дстаВIIТЬ результаты сраВIIСI!IIЯ фаР~Ii1КОКlll1еТI1КИ, по}!ТuеРЖЮ1ЮЩII(',
что фаР~lаКОКl!IIl'ТI1ЧССКlIС xapaKTcpLICTIIIOI обmlХ KO~HIOHel1T01J u составе ФIlКСI1РО­
ванной КО.\lБI1ll'ЩIllI не 11З,\!СILЯIOТСЯ Пр11 ОДНОUР('~I('НIЮ~L I1Х ГlРН~I('IIСIllII1, КЛЮ'It'IIУЮ
I)оль IIграют щ; следоваlШЯ, IIщпuсрждаюuнrс 61tQЭIШl1IJалеНТIЮСТЬ между фI1КСНj>О­
ваllНОИ K(),\L61111i1111Ieii двух aK TIl lIllblX KU~I 11011('IITOO 11 I1Х ruоБОЛl1Ы~1 cO'leTalll]e~j в ВI/ДС
caMOCTOJfTe:JbLLblX
лекарстве l lllЫХ прспарiПОII в <lllаЛОПIЧНЫХ дозах,
2. Одm! из акmиииых KO.IIIlO1teUmO(1 UЛ/l асе акmи(1/1ые КО ..IШ Оllеumы /lедосmаmОЧIIО
хорошо lIэучеu(ы), эффекmU(Jllосmь
iI
6езопас//осmь их од"овреме/lllOго nрU..1fСllеllUЯ lIе
усmаIlО(Jл(mы,
В ЭТIIХ случаях требуется 11peJlCTaBIITb IIСРВIIЧllwе КЛIIIlIIЧССКIIС даllНЫС, характе­
РИЗУЮUlllС "ффекТI! ВIIОСТЬ 11 безопаСIIОСТI. О/lflоnре.\IСIIНОГО
n PII,'ICHCII 11 Я
КЩ111О11еllТОВ,
включенных в состав фнксщ)оuаllllOЙ KO~16J1l1a!ll1f1, J3Л:ОПОJ1l1еIlI1С к IIссл('даваlll1ЯМ
БI10ЭКВl1В<lлеIlТIIUСТII между IIЗУ'lаеМI>1~11I КО~IIIUIIСIlТ,ВШ u Фоrще са~lOстоятелыlЫХ
ОДIюкаМI'10НСНТ11ЫХ лскаРСТlIСIl I IЬ!Х препаратов 11 rз ФIIКСllроваlll/оii KO~I(}1I1IaI\LIII, тре­
буется далы/iii шес IlзучеllllС ОТlIOШeJl Ilя ож IlдileMoij ЛОJli>:tЬ! к ВОЗ~10Ж]IO~1 у РIIСКУ ]IJ>IIМСIIС1ll!Я ПQСЛСДllсii /tn ГlРL1I1ЯТIIЯ решеНIIЯ о ВОЗМОЖIIUСТlI ЛРLl.\lСllеlll1Я TaKoii КО.\lбll­
наЦl111 rз ка'!сствс за~IСIIЫ ОТДСЛbJ(ЫХ ОllJIОКU.\lПОIIСIIТН],IХ лекаРСТВСl11lЫХ 1I1)(:лараТОR.
061>1'1110 :JTO ПРСi1.полагаст ЛРОВСДСllllе КJlI1НlIчеСКIIХ I1сследоваНllii, лолтвсрждаЮЩL1Х
ЭффСКТI1ВНОСП> 11 безопасность фНКСJ1ролаmюi'l ко~!БJ1l1аЦIН!, а также фаКТОРIIЫХ IIС­
слеДОllilllJlii для ,tнаЛНЗiJ взаl1МОСIIЯЗI1 доза - эффект. По РСЗУJ1ьтата~1 таКIIХ Ilсслсдова-
1IIIii неоБХОЛII]\.IО f10ДТD{'рДJfТЬ ЗILi\ЧIIмое }(ОГlUЛIII1Тt'ЛI,ное СIlllЖСН ll е Ад Прll /IPII~H~ lIe111111 фl1КСl1lюваlll!оii КU~ l бllllаЦLШ. а также доказать са.\loстоятелыlii вклад каждого
НЗ КОМПОНСНТОВ в эффект лекарствеНIIОГО лрепарата, ЕСЛIl ольп КЛl1lll1ческого прнмс­
IIСIIIIЯ по 11OказаllL1Ю
u качествс за,\!СllЫIIС лает
ВQЗМОЖНQСТII
'11;1'1<0
опредеЛI1ТЬ, ЯIIЛЯ­
еТСЯ)[11 IIЗУ'lilсмая фl1кснрованная комБLlllаЦL1Я llolIолL1lпелыlмM прспараТО~1 ВТОРО!I
11.111 TpeTbeii ЛIIII!III, IlсоБХОЛI1МО lIPOB('CTLI IlсследоваllllС ФLIКСllрованноil ко.\lб]lllаЦIII1
n Ka'lCCTIIC
дorюлН!пеЛЫlOii тсраПI1I! у пatЩСНТОВ, IIСУДОВЛСТnОРlпелыlO отвечаЮЩI1Х
на лечеlll1е, Такос IJОЗ~IОЖНО]] ТОМ слу"ае, когда БО:II>ЩllНСТnО lIaUllCIlTOn уже l1е по­
лучают ДJl нтел ыlюю КQмБIlI!НРОВ:Ш" ую тсра 11 IIЮ QT}l(' лыl,IмM 11 КОМПОIIСlIта~llI. 110 в Н<I­
стоящес врсмя будут lюл;vчать ле'/('IШС Фl1КСl1роваllllOii КШI6L1Н<нtI1сii, содержащей
110 МСН1.щсii мерс одl111 IIсдостаТО'(IЮ IIз)It IСllllыi:1 aKTIIBHblii KOMIIOHCIIT, НсоБХО;IIНIЫ
также дОЛГОСРО'l1IЫС IlсслеДnl1аНLlЯ безопаСНОСТl1. Особос 1t1I1L~la1lLIe следует улеЛIIТl,
llозам KOMJlOlleIlT()n, UХОДЯЩIIХ в состав ФIIКС l lроваlllюii КО~lбllllаULII1,
Л lпс ра тура
. Gui(lcli nе оп clillical i n\'cstigutioll of !ncdici nal p!'O(!1JelS i11 tl1C trcal !ncnt ()fhуреl'rСI1~iол
Re\'. 3) // Еигорсап МеJk'iПС$ ЛgеlКУ [ОФIIlIl1.lл],]!ыij caiiTJ,
(CPMP/E\\'P/2:~8/95
232
]1ttР://\\' \V\\',сmа.t:tll·ора.еu/dосs/еп_ G B/C]OCII IПСIII _ ] i]Нi'!I'у/SсiI.'Щ· j fic _ gu idc! ioc/20 J 0/12/
\\'С5001О019! .p(Jf (дата обращения: 17.10.2012).
2. ФедсраЛЫlыii закон от 12 а преля 2010 ]'.M~ 61-ФЗ <!-Об оfiраЩI.'НlI1! Jll.'карствсн­
ных средств» IIlРI!НИТ Гос. ДУ~lOii 24 .\I(lpTa 2010 года с IJзменеШIЯ.\JН н /lопол!!с!!rrя­
МIt тю СОСТОЯJТIIЮ на
N2 5157
от
6
декабря 2011 г.]
//
РОССlli i СКilЯ газета -
ФеДСРil.11.>IIыII lll.>lnycK
12 апреля 2010 ['.
З, Dоsе-Rсsропsс Iпt'огrпаtiоп lO StlPPOl't DПIg Registration (lCll [4)
4. SLatistical РI'iпсiр1сs (01" С1iпicа! Trials (lCH Е9)
5. СОСТ<.IВЛСНIIС протокола КОНТРОJlj[РУС.\IОГО КЛlШII']('СКОГО иссnеДОllйНI1Я лекар­
ственного ПРСНilрата (выбор КОIlТрольноi1 I'РУПJJ[,I): МеТОДl l че[IО!С рек()мсндаЦIIII.
М.: ФГБУ
.1] ЦЭСМ] J» 1\1 IIJ!здравсоцраЗВI1ТIIЯ POCCLL!!, 2012. 36 С.
6. The ExLellt of Populatiol1 ЕхрОSllге to АSSБS С1iпiсаl Safety {ог Ol'ugs (1СН ЕI А).
7. Р]lаГП1асоkil1еt iс Studies in milП (3ССЗЛ).
8. Note (ог Gнidапсе ОП tIJe In\'бtigаtiоп of DПlg IПll.'l'аСtiоm; (СРМР/Е\УР/5БО/95).
9. RСj>огtil1g thc !{csults of PoplI]atioB РЬапnасоkiпсtiс Лпа]уsеs ( СI I М Р/
ЕWР/IS5990/0б)
10. Nоп-сlil1iса]
Dc\'c]opmcnt of
Пхсd СощЫпаtiОl1S
Ргос!нсts ( ЕМЕА/
of Me(licinaJ
CHMP/SW Р/258498/2005)
ДОПОЛllенне
Ф.ИКСИРОUЛIIНЛЯ КОМБИ I IАU И Я ГИПО Т ЕIIЗI1IЗНЫХ
Л ЕКЛРСТIЗЕН
I! Ы Х 11 РЕП Л РАТОВ 13
КАЧЕСТВЕ
ТЕРАIl I Н1 IЗТОРОЙ ЛИН ИИ
1.
П ок азаНII Я к ПРlIм е НСlIllЮ
ПРLL наЛ]JЧIL!! достаТОЧIJ[,IХ данных в реГlIстраl{!ЮIlI!UМ досье раздел ~1l0казания к
[IРII.\1I.'I1Сl111Ю» IlL1CTPYKIlH11 ПО прнмеllСННЮ для ФILКСИРОllанноii комбннаЦJ1L1 II каче­
CТl.IC итороi\ Л1LНI!LI II("оБХС)дll.\Ю ПРС/lстаВIПЬ в слеДУЮlLlсi"i реД<lКШI
Ll:
.ЛС'1СН!1С JСССНЦllаЛJ.ноii ;tРТСj>LlаЛЬНОL'j Г11lТСРТСILЗIIН. < лскаРСТВСННЫL'\ Ilренарат
Z >, нреJ1ст,ЩJ1яющиii colJoii ФНКСJtроианную ко~!БILнаЦlIЮ Х мг/У ~IГ, показ,щ паци­
СНТ,Нl, артеРll,lЛI,llOе даВJlСIIJ!С
2.
KOTOj>I.>IX
не ILоддастся МОIIотераПIIИ Х ILЛI1
VI>.
С по с об прим е н е ния 11 до з ы
В ра:lД{'ле + Сllособ ври MeHe11 ШI 11 дозы» нео6ХОДII:\Ю указатl.> СJlсдующне две Р{'КО­
.\IСlщаЦJ1Lt: ~Дuпускастся подбор дозы отдеJII,IIЫМН аКТ!1ВНЫJ\111 компонента.\II!»
Ll
.По
КЛl!ltllЧССКLIМ показан1НШ до[тускается пря.чоii псреход С :\ЮlIотераП1LН на фНКСllРО­
ваllllУЮ КО:\lбllнаLЩЮ",.
3. Тр с бо ва llll Я к К Л IIНIIЧ С СКIl i\! II сс л едоuаllllЯМ Прll ПРII ме НСlIlIllU кач ест в е
вт о рой Л IIIIIIII тераПIIИ
Выше U[LНt:i:lJ]Ы диа вида КЛIIllLI'I{'СКI1Х I1сслеДОВilllllii: нсслеДОUЭШIИ у паЦИСLJТОU,
11(' OTReT11JIILIIL х на МОIIоте\МПLJ Ю, 11 JlCCJJC/lOllaIL Н Я общей популя цин паНLIСIПОВ С арте­
рнаЛЫlOii ПILlе\пеlLЗ1Jсii (lIключая [IOТСНЦI!ЭЛЫIУЮ целевую группу).
Сделан ВI,LВOl1. что для обuсноваlН!Я трех ра:JllllЧL1ЫХ ОПlJсаНIIЫХ НlIже показаНL11J
к ПРLL~IС!lеIJ!!Ю, прелъявляются раЗЛJlчные треБС)ваJ-lI!Я:
3.1, для обосн{)ваlLНЯ lLOказаНILЯ ,*ЛсчеНLLСЭССС1LЦlI<1.1ыюii арТСрLlаЛЫЮLI ПlПСРТСI!­
Зl111, <лекарствеJIНЫIL TLpCIТapaT
lIаЦl1Ю Х ~Ir/ \' ~IГ, показан
Z>.
прсдстаВЛЯЮIIlL111 собо i 'l ФJIКСILроваLllLУЮ КО.\iБLJ­
Ilil1\11('1ITa.\I.
артерlli1ЛЫIOС
l1aHJlCHllC
которых
LIC
ПОJ1дается
МОIютсраПlllt Х., lIео()хо,lI1МО ПРОllеСПI по ~IClIbljJ('ij .\Icpe ОДIJС) 11CCJICl\Oll<lllllC, 11 кото-
233
ром лекарственный препарат
Z
применяется в качестве дополнительной тераШIИ к
другой активной терапии у пациентов, не ответивших на лекарственный препарат Х.
3.2.
Для обоснования показания «Jlечение эссенциальной артериальной гипер­
тензии,
<
лекарственный препарат
комбинацию Х
MrjY
Z >,
представляющий собой фпксированную
мг, показан пациентам, артериальное давление которых не под­
дается монотерапии У,>, необходимо провести по меньшей мере одно исследование,
в котором лекарствеlШЫЙ препарат
Z применяется
в качестве дополнительной тера­
пни к другой активпой терапии у пациентов, не ответивших на лекарствепный пре­
парат У.
3.3.
Для обоснования показания «Лечение эссенциальной артериальной гипер­
Z >, представляющий собой фиксированную ком­
тензии, <лекарственный препарат
бинацию Х ~lгjУ мг, показан пациентам, артериальное давление которых не пол:да­
ется монотераппи Х !!ли У», пеобходимо провести по меньшей мере два отдельных
исследования, 13 которых лекарственный препарат
Z применяется
в качестве допол­
нительной терапии у пациентов, не ответивших па лекарственный препарат Х, и у
пациентов, не ответивших на лекарственный препарат У.
В некоторых случаях, когда выполнено единственное исследование фиксирован­
ной комбинаЦIf!! у пациентов, не ответивших на терапию только одним нз ее компо­
нентов, основанием для расширения показаний па обе категории пациентов могут
служить результаты хорошо спланированных сравнительных исследований в пара"l­
лельных группах, в которых оценивается эффективность свободной (нефиксирован­
ной) комбинации компонентов, входящих в состав рассматриваеыой фиксированной
комбинации.
ГЛАВА
9
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
СОСТАВИТЕЛИ: Е.В. Гаврuшuна; д . .м. 7/.ДВ. Горячев;
к. М. 7/. А.В. jJобровольский; акаде.Аtик РЛМН BI. Кукес; к ..<\t. 7/. т.г Кутузова;
профессор св. Недогода; л.и. Павлова; aKaJe.AIUK РАМН В.и. Петров;
профессор А.Б. Прокофьев; профессор А.К Стародубцев;
к ..~t. 7/. M.IO. Фролов; А.IП7/аЙдер
Настоящие ыетодические рекомендации являют соБOI'j праКТJ!ческое руководство
по изученпю лекарственных препаратов, ПРlIменяемых в терапии сердечной недоста­
точности (ХСН). Методические рекомендации основаны на положениях Федераль­
ного закона от
12
апреля
2010
г.
N2
61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств", с
изменеНИЯ:-'IИ. Их следует рассматривать в СО'Jетании с другими документами, регла­
ментирующими проведение клинических исследований лекарственных препаратов.
9.1.
Сердечная недостаточность (СН)
ВВЕДЕНИЕ
-
это клинический синдром, обусловленный
раЗЛИЧНЫ:lIИ заболеваниями сердца и проявляющийся симптомами и признаками,
Dозннкающнми при фИЗИ'Jеской нагрузке и
ния
- Dпокое.
-
на далеко зашедшей стадии заболева­
Для диагностики СН необходимо также объеКТI!вное наличие сердеч­
ной дисфункции.
В настоящих методических рекомендациях не рассматривается СН с повышен­
HЫ~! сердечным выбросом, поскольу в этой ситуацНI! поражение сердца не является
пеРВИЧI!ЫМ, а сократительная функция сердца в покое не снижена. Документ также
не охватывает проблему беССИМПТОlllНОЙ дисфункцип левого желудочка.
Сердечная недостаточность представляет собой гетерогенный клиничеСКlrй син­
дром, обусловленный различными причинами. Нарушение сократительной функ­
ЦИII сердца :-.roжет быть обусловлено как пеРВИЧНЫ:lI поражеНIIем lIIиокарда, так и
(хронической) Ilерегрузкой объемом и (или) давлением. Сердечная недостаточность
может 6ыть острой или хронической, 11 в большинстве случаев прогрессивно ухуд­
шается. Скорость ее прогрессирования СН завиCIIТ как от особенностей основного
заболевания, так и от активности так называемых «компенсаторных", процессов, в
числе которых наllболее важными являются неЙРОЭНДОКРIlнные :l1еханизмы, изме­
нения функции почек и ,'vlOрфологические изменения миокарда. Хотя некоторые из
этих процессов (например, повышенная секреция натрийуретического пептида) в
краткосрочной перспектнве являются благоприятными, большинство долгосрочных
компенсаторных механизмов (например, повышенная активность системы «ренин­
ангиотеНЗIlн-альдостероп») пагубны для здоровья. При СН наблюл:ается перпферн­
ческая и легочная ваЗ()КОIlСТРИКЦИЯ, которап создает «ПОj)()'JIIЫЙ круг"" усугубляя
ДИСФУНКЦИЮ сердечно-сосудистой системы.
Прогноз при СВ остается неблагоприятным. Острая сердечная недостаточность
может привести к смерти в течение нескольких минут. Для пациентов с ХСВ
lV
235
фУНКI[IIОf!<lЛЬНОГО класса (ФК) 110 клаССIlФ Jl К,ЩIШ NУJ-JЛ (II<.1JllIЧI1С СJ1~II1ТО~IОI! n
lIакос) r'ОЛII'Jная CM('JHJlOCTb СОСТ;IВЛЯl'Т 11(' .Щ;'J!(;С 50 %. ]]ЯТIIЛСТIIЯЯ 1IЫЖIIlJ;I('.\ЮСТЬ
lIal1ll('IITOII С B I ICp[jЬJ(' УСТ<llЮflJlСНII Ы .\l ЛII<lП1U30.\1
TaKI!X IIa1.(l1CIITOII
ХОl\IIТСЯ
J:H~CJ,,\la характсрна
30-60 % от
CJ!
Т<lh'ЖС нс 11 РСВI>Jшаст 5О ~o. Д:IЯ
ВIJСЗЗIIII<tЯ ССРllе'JI I ШJ C~I('Pl"1>. lIа сс ЛОЛЮ ПJШ­
общего Чl l ела ЛСТ<1ЛЫIЫХ 11CXOllOlI 11 заВIfСII~IОСЛI ОТ H:1Y'lac~lf)ii
ПUIIУЛЯЦlIИ.
9.2 .
ТераШIЯ С!
\,
КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВIIОСТИ
как праВllJlU, прсслсдуст одrювре~ I СIlJlО IIССКОЛI>КО ра :1л t lЧИЫХ Щ'.1('ii,
LI Т. '1. облегчеJlII(: CII~IIIТ().\[{)[!. Y~IClIblJ ICIOIC С(:]>ЛСЧllО-СОСУ;lllстоii :laUOJJCBac.\If)CТlI 1I
СJIIIЖ('llllе C ~ IC])TI!OCTII. Соответственно, 11])11 IIJI<]IIJlpUB<1I[1111 II(слелоuаllllЯ IlсоБХtJ!1ll­
МО УJlеЛЯТI> lJIШ~lанr[(.' К <t ЖДQ i i НЗ эт t !х JlроБJ]С~1 дажс в TO~I СЛУ'IaС, ССJlII IIХ llЗ}"I(']l1!С
OTKPI,ITO IIC заявлястся .
13 ПРОЦt'ССС КЛ l lt1llчсскuii раз]мБОТК11 1ICK<lPCTBCl l fJOro LIPC:[I<1.рат;) нсобхолимо четкu 0 11 рСДС;1 [IТI> пользу 1I риск его [1РlIм(;'нен llЯ, чтобы BUII[Cl'TI!
оБОСIlUВ;)IIНОС РСШСНII(' QтlioсllтслыlQ ('1'0 ГОСуДаРСТIIСII ноН PCI'llcTpaUIIII.
9.2.1.
ОСН
О страя сердечная lI ед оста Т ОЧllO С ТЬ
это тяжелос СОСТОЯНIIС, требующее I1СОТЛОЖlюi'l .Щ'ЛllЦннскоii ПО,\[ОUlIl.
-
Обl>J'JI!О она СIН! заН<I с остры.\! IlаРУШС 1 1J\(:М сокраТJlТСJll>lюii ФУIlКllIlJI лсвого Ж(;'.'у ·
лочка. ОС]
I .\IQЖСТ ОСЛОЖНЯТI> Тt.'ЧСIlIIС ХС] 1. нли же раЗlНlllатl.(~Я как
I1C]>IIII'I IIO(' НЗ­
ТОЛОГllческос СОСТОЯНI1С (][<111P][~[Cp. Ilрll Ilнфарктс ~11IUкарда, каРЛlю"IIРУРПIЧ('СК1IХ
I~МСJJlаТСЛЬСТВ<lХ 111111 остроы МlюкаРJ!llте).
OCJlOIIIII>JC I!CJ11 1 11(''1('1111:1:
о(jЛСГ'lеllILС субъеКТLI 11111,1 Х Сll М 11TO~I0I1:
М;tКСII,'Lа1lЫЮ быстрос улучшенщ' гс~roДIlIl(l~[l1К1l:
YCTpaHCIIIIC IIHbIX IlOC1ICi\CTlIl1ii ОС]] (ВКЛЮ' I ;)Я Ilt'об"()дII.\IOС1Ъ U IIOJЮЖlIтеЛЫllJii
IIIНПРОЛIlОН п~раПIIII 1I IIРН~IСIIСШIIl ПС]Jllфl'РНЧССК1!Х lJа:ЮДllлаl'ilТОРОII);
IJIIУТР11б01l 1.>\11 1'I[[ая IJЫЖII B<lC~IOC T b.
В З<LIIJJСIIМОСТlI от заЯВЛСIllJI,lХ покаЗilltнi i . f\О1I1'ОСРО'I!I<1Я IJt..JЖllllа('~юсть Т;>КЖС ~1O~
жст ЯВЛЯТI,СЯ ВilЖlюii КО!IС'llюii TO'IKOii У 11<1I1IICIIT0I1 С ()(Tpoii С(,]ЦС'lllоi i lIC::\OCTaTO'I[ЮСТI>Ю. Кромс ТОГО. UCHIIOii KJllllJll'ICCKOii KOlle'IHOii точкnii ~IВ.lяетl'Я :lJlIlтеЛI>НОСТЬ
ГООI IIТ<lmIЗ<lЦl
J11.
Наряду С П()ЛОЖJlТеJlЫIЫ~1 ВЛIIЯII L IС.\! Ila К1I11 1 [llческuе COCTUHIII!C I1 fC.\LOll l llI(J~IIIKY.
lJаJlIIЛIIOi1 KOlle'IJ!Oii точкоii является НIIУТРllБОЛЫIII'II!<1Я C~I('])1"IIOCTI>, IЮТОр<lЯ ТОЧI!О
отражает ОТlЮШ"НIIС 11ОЛЬЗЫ к РI1С К У II]>И.\LСIIСНIНI I!ОIЩГО лскаРСТВt'IIIIОГ()
IIpCllapaT<I
для ЛСЧСIlШI ОС]]. для того '11'061>1 IЮДТllСрДI1ТЬ ('го БJl<lltlllРllЯТIIОС tlJlmlHI!e на вы­
ЖIIВtI"'\IOСТЬ. н('оБХОДLl~Ю nOJIУЧIlТЬ /l<lIIHlo1(' о С,\IС РТНОСТ11 В П'\I{'lIIlе I!С]НJЫХ 'K'TЬJP(;'X
IlсдеЛI> ПОСЛС ВI.lIl1IСЮI
9.2.2.
] j ('обхоltl!.\lО
чстко
11:) CT,tllllOllapa.
ХРOlllIчс с кая ССj)ДС ЧII:'lЯ нс д о ста ТО'1II0 СТЬ
ОIIРСДСJlIIТЬ
IШТОФIIЗIIOJIOПI ЧССКУЮ
JJ]JlIРОЛУ
XPOfll"ICCKoii
ссрдечной НСj(остаТОЧ1l0СТlI с ТОЧКll ЗРСII!IЯ се ::П1l0ЛОП11I (!tIIJt'~III'!CCK;HI II.,Н II('IIIIIC-
.\lII'IССК<lИ I1 СllСТО1lL\ЧССК<lЯ IIЛ11 ДII,Н':ТОJlII'lсская). K'IKII.\III 6ы flLI БЫЛl1 K:II1HJI'ICCКlI('
ЛРОЯВ:IСII!tЯ, ЭТJlоJtОПIЯ (J!anpll.\ICp. 1!11I('.\l lllJсская 601lСЗIII> С(' jЩЦ<l, аРТС Р llаЛI>Н,lЯ 1'11!tСрТСIIЗIIЯ, каРДIЮ~II!ОIl<IТJIЯ) 1lJ111 ПрllЧ1l1l1>1 ДСКО.\II1СIlС<lllIIL!
XCI\ (1IНфСКllIIOIIНЫС ]<L~
fiOJI('Ba 11 I ! Я. ;Ipl "'MIIII. :.шБО:IIIЯ JlCI ' o ' lНoii артеРl! 11) . JlСЧСII 11\:' I\С('Х ЭТИХ ф<J КТО ров Сlюсоб110 УЛУ'L ШIIТI, СОСТОЯII\!{' IJ<iIlLlCHT<J.. Н анболсе JI<Iжноii цел 1>10 1I("К'НlIЯ ХС I
оБЛСI'чен IIС ( 11М IJT().\IQ[j заболева 1111И. а та КЖС СIL llЖСl\Jlе заб().'tl'lI;jС~IOСТLI
I
являстся
JI C.\lCpTIIOCTII.
В целях l'осудаРСТIJСШlOii реп[страl!ll l ! Л('КЩ>СТВСНIII>IХ J1p('lIa.paToll }lJlJL лечен!!я
ХСН КОНСЧIII,j(' TO'IKII "ффСКПII!lIOСТlI ЛОЛЖНЫ бl,IТJ, K1Illllll'lCCKll :1II<l'IJ\~lbI.\lll. 11Х лс­
лят на две
236
IOI TCI'OPI!I!:
Пе[JRIIЧfll,l(' КОII('ЧI-II;l(" ТОЧКII: КЛIIНllчеСКllе 1'11"'111"0.\11>1. с~рде'IIIO~СОСУдl1Стая за60-
л('ва('~[()СТI, 11 обlJLая с.\!еРПЮСl"I>.
ВТОРJ1чные KOH("lIIble TO'IKII: качество ЖIL:IIIII, IH'peILOCII.\LOCTЪ ФLlЗllчеСЮIХ нагру­
зок, фн:mкалыlеe П]JIIЗltaКII. !'С~Юдllll<lМII'IССКIIС 1J:1~lеllеIlIIЯ (Н31IРlIмер, фраКЦIIЯ 111>1-
браса). ФУIIКЦIIЯ lючек. неtiРОI'ОIJ.\ЮН<1.ЛJ.lIЫС lIока:Ii1ТСЛIJ.
13
Зi1В1IСI!.\!ОСТLI от Llзучеlll101! ПОl1УЛЯЦJII I , ДИ:lаiiна КЛI1!шчеСЮIХ IIсслеДОН31ШЙ 11
(]оказаnш 11 Х 6Л<l ГUl1 РILЯТН (,11' IIЗ.\)('IIСIIIIЯ конеч 111,\ х точек "ффСКТI\ ВIIОСТII, лскаРСТn{'lI­
I!blii
препарат может IЮЛУЧJ1ТЬ госуларстuенную реП1страЦlIЮ по ОТДСЛЫIЫМ УЗЮ\М
1!Q1"IЗilНJ1Я,\II311УТРII сердеЧIIОЙ IleAoCTaTO'IJIOCTl1, u заnl1СII~IOСПJ от се ЭТJЮЛОПll1. CT~­
)[('1111 ТЯЖССПI 11 IIРllроде ОЖНЛ<lемого тсраПС 'ПIIЧ('('КОГО дсiicТВJ1Я. Кроме того. ПрlI
)[('оБХОДII ~IОСПI .\IOI")'T быть Bllt'ilCII Ы ОГР""II ЧСН Н Я на кл IIН 11 ,(сскос П))II .\leHCII IIC лскар­
ствеlllЮГU ПРСllарата (lIal l pll~ICP, ПОСРС"{СТlЮ~1 ук,lЗilllllЯ КЛ111111ЧССКII IIДСНТIII!НIЦIIРУ­
{'~lblX I'РУП!\ mЩJl~JlТОJJ 111\11 Ж~ ПУТ(,>~1 ОТНСССНIIЯ сго К JJспомогаТСJJ[,ноfj 1IЛ11 второЛ
1111]11111 Tt:pallllll).
lIезаUIIСIШО от выбраlllll>lХ конеЧН Ll Х TtYleK. IIсоБХОДIIМО llOilTRepДllТb, что Ilссле­
дуе.\ILlЙ лскаРСТlIСНJlЫЙ препарат IIC оказываст нежелателыюс ВЛИЯНI1С на З;lболева­
емость
11
ВLlжLtвае~IOСТЬ"
9. 2.2 .1.
Л ервUЧllые коu е Чllые точки
9.2.2.1.1.
КЛUI/Ullескuе ClI.\/IIIIIO,\tbl
Долгосрочнос облеГ'IСНLlС КЛLlllllчеСКllХ СJ1~IПТО.\IОВ, СВЯЗ;НIIIЫХ С ХС] 1, нмеет
60Л (,шое ;ша'lен 11(' ДЛЯ оцеJl КН DФФСКТIIUJlUСТJI. ОДllако даже L1сследован))я, OCBO!)HOii
Щ'ЛЬЮ КОТОРЫХ ЯIJ:IЯСТСЯ oIICllKa СIIМIJ1"О.\I<lТIIЧССКor·о УЛУЧШ('I1IIЯ Ila фоне 11])Q lю.пII~10ij
тераШ1ll.110JtЖНЫ llO/lТlн·рJlI11Ъ. 110 .\ICНl,lIJcii мерс, IЮJlожLtтеЛЫIУЮ тенденцltю к CIIJ I жеlILIЮ забол('вае~IОСТlI . СВЯЗilllllОIVI С СII.\!ПТО~"1.\111
XCJ].
а такжс ОТСУТСТВIIС "сжсла­
тельного IJJlНЯlШЯ на C~I('IHIIOCTb.
9.2.2.1.2.
CI-I аССОlt!lIIРУСТСЯ
Сердеч//о-сосуд//сmа н заболе(Jаемость
С IIbIcoKui j заболсвасмостr,ю, которая 06УСЛОВ)lсна ПРOI'РСССII"
pOBalllje~1 .~сжащего JI ее основе II.ПОЛОП I ЧССКОГО IlpOl\ccca. часто трсбует JJР;Iчсбных
вмсшател(,ств, JlЗМСН('lIlIi1 б<J.ЗIIсноii (hасkg!'Оuпd) карДlIотрОllllOii тераПII II . 06ращс­
IIIIЯ в ОТДслсн IIC ;ЖСТРСНllоii ."CALl!!1 IllCKOii ПО~IОщ"ю 11 J"uспнтал 11:.1,<111111 1 В I1 рофНЛ "11 ыс
отдеЛСIШЯ. Поэтому lIOllOJJllIlTCJJbllQii IIСЛl,Ю ле'JСНIIЯ стало блаl"ОIlРI1ЯТIIOС 130здеii­
CTllfle '!3 eCT('CTlleJJltoe Т('Ч('llllе за60ЛСВ<lIII I Я. в СВЯЗII С ЧС~I В ilalltlblX об общсй з,lболс8ае~IUСТI[ нсоБХОДII~to улеЛIJТЬ особое IHHlМallJ1e на заболсвасмость, оБУСЛОВJlСl!IlУЮ
С]-[, рtlВIЮ как I1 на сеР..1СЧlю-соtУДIIСТУЮ заБОЛСl3ае~IOСТ".
9.2.2.13. C,4Jep/llI/ocmb
Эти даННl>lС IIредстзвляст c060i\ наиБОЛl,uшi; 'IIIТ('РСС, так K,IK устаНОllлеllО. что
npIJMCllellllC HCKOTOPI>lX J'PYII[] J!('KapCTBCllllblX l!pt'l1apaTOIJ (11 чаСТIIOСТII, 1IIIПl61IТОРОВ
аllГIJотеllЗ"Нllрснращающего фе]шента 1I P - адреноnлокаТОРОIl) у n<lЦlIC l lТOB С ,\1;11111фСC"fllоii tСРIlСЧ lюii недостаточностью (l 1-JV ФК 110 NУ Н Л) IIp"BOilJIТ к ЗIl<lЧLI,\IМIУ
y~!ClIbl"CHLlIO СLI~IIПО~IOВ з,I60ЛСllаllllЯ JI Olel>1"IIOCTII. С дрУI"оii стороны, !lзвеСТIIО,
что IJCKOTOpblC IIIJbIC ГРУПЩ,I лекарственных ПрСl1аратов в долгосрочнuii I1срспеКТII­
ВС УJlСЛII'l l lвают смсрТНОСТ", J!ес~IOТРЯ IIЭ краТКОСрОЧIЮС обllСI"IСltне CIIMII"O~IOII 11
(ВЛ") увеЛl1ченне "t'реIl0С"~ЮСТII фI1ЗII'IССК"Х наl"РУ:ЮК (Hal1p",,,cp. лскаРСТllеНllые
IlpCllapaTbl,
IЮJJЫШ<lIOЩII(' IIIIУТIНIКЛ{'ТО'IIIУЮ КОJtl\СlIтраlllJЮ Ц!IКЛII'lССКОГО <lДСltQЗIIII­
,\lОнофосф,па. ТilЮI(' как I1I!Гllбl1ТОрЫ фосфОЛII:)tТСР<lЗЫ I! аJlРСJlШIll~lеТL1КLI). В СВЯЗIl
<: ЭТIШ псред государствеНlюii рсгн<:траЦIlСН (He:JaBJlCIBI(J от заШIЛСlIlIl>lХ lюкаЗ<Llшii
к ВjШМСIIСВIIЮ) ."HorIlC ле"аРСI"IIСIIНЫС IIрt:параты потрсбуют Ilj)()ВСДЕ'IIНЯ КЛLlНII'(С­
{')(QJ'O IIссле/tован IIН ЛЛ Я OILCII К 11 В(,IЖII ваС~ЮС1"LI в К<lчс("тве ОЛ!iOН IIЗ неРВII'! II),[Х нелеii.
237
Если IIсследуемый лекарственный препарат ПРI!надлеЖJ1Т к новому классу, ИЛИ же
если другие IJредстаВllТели этого класса ранее показаЛII неБЛ<lГОПРIIятное влияние
на течение СН, необходимо провести отдельное проспективное раНДО~IИЗlIрованное
контролируемое исследование выжи ваемости.
НеоБХОдИ:lЮ приложить максимум УСИЛIllf, чтобы установить причину смертель­
ного исхода в тех случаях, когда она не является очевидной. Несмотря на то что ос­
новным предмеТО~1 изучения в исследuваниях выживаемости IIрИ СН должпа быть
общая смертность, необходимо также уделять пристально е внимание выяснению ее
причин. Необходимо различать ыгновенную (т.е. неожиданную) смерть, смерть в связи
с острым утяжелениеы клинических симптоыов (например, вследствие инфаркта ми­
окарда)
I1
смерть, обусловленную постепенным прогресснрованием СН. Необходимо
также отдельно регистрировать смертельные исходы, обусловленные ДРУГIВIИ I1][тер­
курре][тными осложнениями (например, ИНСУЛЬТОllI или эмболиеii легочной артерии).
9.2.2.1.4.
f(олшозитные (ко.мбиllироошщые) конечные точки
В исследованиях допускается Т<lкже использовать комбинированные конечные
точки, определенные до начала исследования (а ргiогi) J! должньш образом обосно­
ванные. Такая кuнечная точка может включать в себя отдельные сердечно-сосуди­
стые заболевания и обшую смертность. С другой сторопы, целесообразнu сочетание
пuказателей объективных и су6ъекТlШНЫХ проявлений заболевания с заболеваемо­
стью и СJlIертностью. Какие бы комноненты ни были включены в комБННlIровашrую
конечную точку, их выбор должен быть клинически оправданным.
9.2.2.2.
ВториЧ1lЫС КО1IСЧllЫС точки
9.2.2.2.1.
Качество жизни
В процессе исследования неоБХОДIlМU оценивать несколько компонснтов
жизни (сы. раздел
KatlecTBa
9.3.4).
9.2.2.2.2.
ПеРРllосиАlOсmь физической нагрузки
Несмотря на то что нагрузочные тесты менее субъективны, чем улучшение кли­
нической симптоматики, они "е могут служить адекватным суррогатоы для оценки
субъекТlШНЫХ симптомов.
Чаще всего выполняется ИЗ:lтерение максимальной длительности нагрузки при
помощи велоэргометрш! или тредмил-теста. Ранее указывалось, что результаты
этих проб имеют определеююе ПРОГНОСТIIческое значеIIие, однако проведение са­
мих тестов не всегда возможно. Так, нагрузочные пробы ТРУДНОВЫПОЛШНIЫ у паци­
ентов с одышкой в покuе, а на их ре:Jультат влияет ыотнваЦIlЯ пациента и степень
его тренировашIOСТИ. Разумной альтернативой представляется тест б-минутнuй
ходьбы, который с успехом применялся во многих клинических исследованиях.
Представляется, что IIОД влиянием лекарственного препарата результаты этого су6максимального теста оценки функциональной спосuбности лучше корреЛIlРУЮТ с
дина~ll!КОЙ повседнсвных КЛШJНЧССКИХ симптомов, чем результаты маКСIНJальных
нагрузочных проб.
В связи с этим в рамках настоящих методических рекuмендаций предложить
специфические указания по методологии не представляется ВUЗМОЖНЫМ. Однако у
некоторых групп пациентов Ilелесообразно сочетание обоих методов или проведенпе
различных нагрузочпых тестов в разных исследuваниях.
9.2.2.2.3.
Ilока:ютели ге.~toдuна.ники
Некоторые геМОДJшаыическис
IJ<lpa:l!l:Tpbl,
такие как фракция выброса, сердеч­
ный индекс и систолическое артеРllальное давление (низкuе давление аССОЦJШРУ-
238
етея с ХУДIJ]И~I ГlРОГШ'ЭОМ) являются достоверными прогностическТIЫИ фактора~'Il1.
Н,ШРОТIIВ, корреЛЯЦllЯ между другими показ;:пелями геМОДlIнамики и выживаемо­
стью IlЛJl являетс}] СЛа()о~i, ИJJII недостаточно изучеНа. Кроме того, эти параметры не
корреЛIIРУЮТ с Качеством ЖИЗН и. СоответствеНIIО, одних только геЛIOдинамических
lIоказателей недостаточно для того, чтобы подтвердить пользу, а их ценность в Ка­
честве суррогатных конечных точек эффективности крайне сомнительна. Гемодина­
мнчеСКJIе исследования IIредстС\вляют ценность в определении механизма дейспmя
лекарственного препарата. ОIlИ позволяют оценить взаимосвязь доза-эффект и спо­
собны выявить изменеНllе состояния пациента в рамках исследования по сравнению
с ][CXOДHЫ~'! по сравнеНJIЮ с абсолютными измерениями, воспроизводимыми от па­
циента к пациенту.
9.2.2.2.4.
НеЙРОЭl/дОКРИll1/ЫЙ статус
Современные преДСТавления о ШI.ТОфИЗНОЛОГИ1I СН указывают на акпшное уча­
сп!е в ее патогенезе ДРУГJIХ органов, в осо()еШIOСТlI вегетативной нервной системы и
разнообразных пептидных горыонов. Поэтому в исслеДОВание допускается ВКЛЮЧаТЬ
данные об изменениях неЙРОЭНДОКРИНIIЫХ показателей, однако их следует расцени­
вать только как вспомогательные.
9.2.2.2.5, Данные
физикалыlOlO обследования и ФУflКЦИЯ почек
ИзменеlIИЯ филrкальных симптомов и функции почек не обнаруживают четкой
корреляции с динамикой симптоыов СН (этот вuпрос нодробно обсуждается в раз­
деле 3.7.), и поэто~!у их необходимо paccMaTpIIВaTI> лишь в качестве вспо:-югательных.
9.3.
МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Существует много раЗЛlIЧНЫХ методов, применяемых при изучении эффектив­
ности И безопаСНОСПI новых терапевтических подходов у паЦIIентов с СН. Многие
конечные точки эффективности подвержены влиянию эффектов плацебо. ДинаМIIка
показателей эффективности может также быть связана с изменением сопутствую­
щей терании. Необходимо всесторонне осмыслить и критически проанализировать
ВЛИЯНIlе последней на конечные точки эффеКТИВIIОСТИ. Для оценки эффективности
могут быть ЗадеЙСТВОВа[{Ы следующие методы.
9.3.1.
Клинические симптомы
Любое исследование, направленное на IIодтверждение улучшения клинической
симптоматики, должно сосредотачиваться [{а СIIмптомах, специфичных дЛЯ ХСН.
Необходимо не только достоверно доказать влиянпе на эти симптомы, но и наказать
клиническую ~mаЧIIМОСТЬ велпчины улучшения, а также достижимость на практике
в течение длительного периода времени (по меньшей мере, на протяжении б месяцев).
у некоторых групп пациентов рекомендуется использовать набор шкал, а также раз­
ные шкалы в разных исследованиях.
Для оцеlIКИ субъективных клинических СIIМПТОМОВ было предложено несколько
систем. С целью определения эффекта лечения допускается использовать разл ичные
балльные шкалы оценки симптомов, а также общие или специфические градации
тяжести заболевания. Наиболее широко применяется функциональная классифи­
каЦI!Я Нью-Йоркской кардиологической ассоцпации (NYHA). Недавно была созда­
на l1РУ1'ая классификация, т. н. шкала специфической активностп
Scale). I3
(Specific Acti"ity
настоящее время невозможно выбраТЬ КаКУЮ-ТО одну спеЦIlфическую шка­
лу ДЛЯ оценки СИМПТОi\IОВ. ОДНаКО какая бы шкала не была выбраНа, снонсоры долж­
ны удостовериться, что смогут ПОЛУЧИТЬ четкuе подтверждение требуемого симпто­
~!атического улучшеIШЯ.
239
Оюtакu, даже ССЛ!1 нсслсдона н 1I Я II р оuодятся С нел 1.10 н(}Ка:lаТI, \' :<'ll'JI ЫH~H НС CIIM-
IТТО~lаТlt к 11, "l'обхоЛtI ~IO пщпв('р/ll l Т1, ОТСУТСНI1l(' IlсжеЩIТСЛЫЮГО B.'i 11 я Н 11Я на :1абол{'­
ва('мость 11 CMepTHOCTI,. для оцеНК1I ОТНОШ('НIIЯ ожJtД<1.е~10ii ПОЛЬ;lЫ
СКУ II рl I .\ICIIl'H II Я 110ВОГО лекарстпен НО Н} п репарата IIсоБХОЛ,11 МО
f(
1I():j.\IOЖНО~IУ PII-
n pt::tcTaВlI1' 1, точсч 11 ЫС
OlIl'HKlt It 95-процеНТIII,IС Д()fIСРIIтеЛЫIЫ(' IIHTcpt!am,l, хар<1.КТСРII:JУruuщ(' сго UJlllяt/t!('
11<1 заБО:I('l1аСМОСТ I, I! 0IC p TIIOC1'1>,
9.3.2.
Забо л еваемост ь
Г/ОСКОЛЫ<У ХС Н явля('тся прогреССllруruЩJ r м эаUОЛ('IIЗНIIСМ. кон('чt/Ы~IJlточкаМlI
ЭффСКТllllIIОСТ I1 :<'I О1'ут СЛУЖIПЬ субъеКТttlll![,l{' 11 оБЪ{'КТ/IIlflые ПРII :mакrl усуr'уБДСllIIИ
П'ЧСttIIЯ ССРЛ,СЧlюii Н('ДОСТ<lТО'JltOСТlI i'((J такоН стеПСН11, ПР I ! KOTOpoii треuуются тсра­
Il('ВтtrЧ('СК IIС В.\lсшател ы:тва, Так 11.\111 КOJН:'Ч Н Ы м I1 1'0'1 Ka~1 I1 ~lOгут {' ЛУЖIIТЬ 113,\ICII('1I 11е
11О.1/1еРЖIlвающсii (ЬасkgЮltпd) П'\МП1It1, обраЩС!lllС за IН'отлажноii ,\IC1\1!I!IIJICKOii
по~toщью IIЛII ГОСlllпаЛllзаЦI[Я. Сlt J !ЖСНIIС 'laCTOTur ПQ[IТОРII!.!Х ['О{'ПНТ;lлtl;iаНlfl'1, обу­
словл('нщ.IХ :J"БОJ[('В;:нt I IС~t, также ~Н}ж('т бl.ll'Ь ЦС11110Н KOI1C'll1oii TO'IK01i в то.\! Cn~"lac.
сел 11 Ilс{'ле/1Уt'~IЫ ii лекаРСТВСl1 НЫ1'1 п pellapaT IIС У вел I1 ч 11 "ает СМСРТIIОСТЬ,
J'v1НОПIС ССРДСЧJЮ-СОСУДIlстые ослаЖНС1111Я ( 1 I all pl l~lep,
1 1 1tфаркт MllOKapIt<l I ! ЛI!
Iнrсулы) У П<lцrН::IПОR с ХС" .\f()ГУТ потребовать тсраl']('ВТIIЧ('СКlIХ 1J~IСШ'Пl'ЛI,СТВ. II
Ilаl r болсс частыс нз ННХ (Ha1lptt~ICP, нрОГРССС Н РОllаннс Л('1I0ЖСЛУДО'lковоii I1сдоста­
l'O'!1]()CTlI) са~rtI по ссбе служат паЖIIЫМI1 конеЧНЫМlI точкаМlt !\ R дсiicТlllfТе~JыtoСТlI
ЯИШIЮТСЯ 1t;1l1болсе важllы.\l1 [toка :Jaтс.тнI~111 З<lболсвас.\tоспt,
J3
СВЯЗII С :~THM не06-
XOдlJ,\I0 всегда гюлроn[ю ОIIIlСЫII<1Т1.. J1P!l'IIIHbI I!З.\IСItСIII!Я ПО:IдСРЖllваЮIIIСI'1 тер<1111111,
обраЩСНIIЯ:1(\ экстрсltноii ,\!CItI!II1t1tCKO!\ НО,\lОlUl.Ю 111111 ' ·ОСIIIIТ<1.'1llзаllllll (1IРОДnЛ ЖII­
теЛ],l!ОСТ!,10 не ~ f CIICC
24
часов), Для Ilа/l..1СЖ<tщсii валtl/1,Щlttl К\ЮТ!"I('СЮ!Х собl.:tТllii
I!cot)xr)Jl1t~1O аарансе опрсдслить I1 ОllllсаТ!, 11 [IPOTOK01l(' KpI!TCPI!1! IIX UJ\('III,tl. также
РСКО~IСIt.'lуется [IPOIICCTII JIX ослепленную оцснку l!сза[ИJСII,\[Ы~1 KO~lltTCTO~I, Каждwii
аН<lЛJJ:J заБОJ1l:'lIаСМО(;'t'I' 1(01lЖ('11 СОllроuождаТ[,{'}1 <r!I<lЛIIЗОМ cMepTHOCT I I,
ДОJlускастся J1слользоuать КО,\IUlшнрованную конеч НУЮ TO'IKY ОЩ'НКII IIЛlIНIIШI
на :jабuлеIНI(:'~IОСТЬ 11 СМС\ПНОСТI" осоБСIIНО ссЛl] она связаllа СО Upt'MCIH'" ОТ ~1O~fCII­
та раНДОМlIза1lIIJl . IlсобхоДt,.\to также проанаЛ1\Зltроват[, OTJIt>JlbllbtC КU~IП(Jнrнтw,
чтоб!.1 уБСд1 f Тl,СЯ, 'по JМIIЯltllе одногn KO,\IIIOHCIlT.]~1 KOMGJ1II:1ll1tl] IH' IfIIВС,1НР)'СТСЯ
ЛРУПI.\I . Прн ПРОВСДСIIН!! мltогонентровых Ilссл"доuаНllii IlсоБХЩIII ,\I<I тщаТСЛЫНll1
BCCCTOPOI!IIC Ilроанал 11Зllров<tТt. lюз~roЖIIОС1-t. ВЛlt>! НItЯ на паЛI,ЗУ Tcpallllll GOJII,ut1!X
Р;1ЗЛlI '1 11 1'\ между цеllтр:t~JIt lto CH'IICIIII нсоGХО/llt.\lОСПI KOPPCKtLlll1 Tep:HI!1t1 tJЛ11 го­
СIIIП<lЛlt3;Щlll1,
9,3.3.
ВЫЖllllас~IO СТ Ь
1l0CKO.1bKY суррогаТltыс KQlle'lllble точк" 1Н.lжнваСМОСТII отсутствуют, :Jффект
.~ юuог() Т('Р<l 11('IIТI[ 'IССКОГО IJМl';'шатс)t !,СТВ;I в ОТIIОШСII II 11 СМС\П]НJСТIl МОЖНО однознач­
но OUCIIIIT!. ГОЛ ЬКО В ходе Р" 11/10.\1 I 1311 рова н ного плаllсБО-КОIlТРОJl 11 PY{' MOI'O IIССЛСДО­
ваllltЯ (' УЧ<!{'ТIIС.\I болыtlого 'ШС1Iа 11аШIСI1ТОII, 1) KOTOPO~1 раJl/l.О~IJ1;1аI1tIЯ в ГрулtlЫ НС­
С j lедусмого лскарстве ' l 1101'0 п рспарата 1[,111 КОltТРОЛЯ осу щсствл ЯСТСЯ IJOCJJ(.' '10дбора
ста 1t:lapTJloii терап I I I 1, I lсслсдова 11 I I Я IIЫЖ 11 B;IC~IOCТlI. П РС/1пола I'а ющ IIс 1]<1;.111;1'1(:'11 Ilе
аКТ!lшroii т('раl11111 cpaJlHC Il I.aJ, JlOIIYCTJ1~I!>I, однако I1Х РС3УЛI,таты трудно IЮДЛ,<lЮТСЯ
JtНТСР"рt'т.щtIН, <1 ca~11I нсслсдоваНltя требуют больших :I<I,.P<lT, АнаЛН:1 ВС(:Х TaKOl'O
рода 11<.:{'ледоuа 11 l' ii IIсоБХОДI I ~to осу ЩС{' Т llЛ ЯТ[, по 111111 It ШI I IY .110 на ~'CP(:IIII ю :ltЧI 111'1,.
(imCtH - tо - tJ'саt), 1I0ЭТОМУ ПРОВОДIIТI, набnю!tСНlIС з а UCCMII UКЛЮ'1СItНЫ,\I!1 П;ЩJ1СIIТ;J­
.\IIJ нсо6ходв ~tO It T C'ICltlte всего за 1111а 'I 11 рова 11 IЮГО нсрнода t1сслt'!юJ1<1 111! Я, П рн а.н;)­
ЛНЗС также HeoGxolll l ~1O УЧIIТЫflаlЪ данные, IIOЛУ'IСIIН!.IС IJ XOJlc IIВО!lJlОГ() llеРНОl1i'1, <1.
также пеР110да подбора .]ОЗI~, Следует I1РНЛОЖttТI, ~ ' <lK{'1IMYM У"IIЛl1ii. 'Iтобы З<lре­
ПIСТРI,ровать в се слу ч а!! 011.'\)1'11, II<lСТУIIIIIIШ I1С JtQсл(:' П реКР<1ЩСН IIЯ :П;JII;[ lll)oiilto,'o
ОСJ1l:'плеl
I 11 Я,
93.1.1.
Даmlые о c~tepmllocmu
Даже еСJlИ RЫЖltвilе~JUСТ], 11(' является КОНСЧlюii TO'lKUif. неоБХОДII.\iO IlpenCTa·
евт], СUСД{'11IIЯ 060 леталr,нJ,JХ I1сходах, Н(\СТУПНВU1IIХ в ходе IIССЛСДОВ(lI/IIЯ. lI('u6xo!l.1!МО YK(I:JaTI, 111>1[Ч[[IIУ летаЛJ,НОГО I1CXOHil, l1РОLlОДЯ раЗГI><!I!II'IСllllе межпу ВIIС:ЫПllоii,
являвU!сiiся IIСОЖllil,llIноii (которая l1rаКТllчеСКl1 всегда обуслон.'Il'на аРIПМIIЯ~IJ1).
С.\IСРТi,Ю НСЛСДСТUIIС IIНСЗ<lIIНUГО усугуБЛСНJlЯ КЛJlIIJlЧССКIIХ ПРОЯНЛС ! IIJЙ (HaJlpll~lep.
06УСЛОВЛСI! Iloij IIнфарктом ~] l!Окарда), 11 СМСРТ],Ю, 06УСЛОII ,lСН 1I0i'l 11 рогреССl1 ропа HIICM
С!
[.
IlсоБХUJ1Il)oIО 11 РII!lОЖIIТ], В("(' ус 11.'1 IIЯ для того, чтобы отл 11 Ч IIТI, ЛСТ<\ЛЬН I,!C IICXOJlbl
nСЛt'ДСТIIJ1С IIJlblX 1I1пеРКУРРСIIТIIЫХ СОСУДIIСТЫХ ОСJlОЖI!С\lllii (lIa[lp".\lep, 8слеДС1'UI]('
IIнсульта IIЛII ,шбоJtllеif ЛСI'ОЧlюii ap1'('pI1ll) ОТ СЛУ 'I(\ев C.\lepTII , оБУСЛОВJlеllllЫХ .1або­
лС'ваJllН~..\1
cepJlll<J.
9.1.1.2.
КОIIСЧНЫС точки С.меРn11l0сmи
ЕСЛI1 заяплсно СНИЖСНIIС смеРТНОСТII, то для ПОДТВСРЖllСНШI :ПОГО нсоБХОДJI­
~!O npoueCТlI долгосроч НЫС КОНТРОЛ llр усмые IIССЛСДОВ<lНliЯ. Сб(ч) ДО1ll[Ы Х IIс06хо·
дJl.\Ю
lIa)lpaBIJTb
на
IlОслсдующсе ПРОВСД~III1(' аll<1J1J1за КЛIIIIIIЧССКIIХ I1рIIЧIIl1, по­
:ШО]]IIIIШl1Х СIIIIЗIIТЬ ОlеРТIЮСТЬ (1I<1I1PI1.\ICp. "РI1Т~IIII1, НIIСУЛЬТ, эмБОЛII Я ЛСГОЧНОII
apTeplI]I ).
9.3.4.
J{a'lccTBO ЖИЗ НII
TcpanellTII'lecКllc ]lМ~lJIатеЛЫ:Тllа ~IO]'YT IJJIIIЯТ!> ПО'I1"II на IIC~ СОСТ;:ШЛЯЮЩIIС каче­
СТII;! Ж11ЗJll1 П<IЦIIСJlТОВ С СII. ПШJТО~IУ в КJlIII1J1ЧССКIIХ IlсслсдоваllJ1ЯХ реКО.\1СIIДУСТСЯ
осущеСТIJЛЯТI> р азностороннюю его
OIICHKY npll
ПО~ЮЩII НССКОЛЬКflХ ILIкал.
Лля IIЗУЧСI1I!Я качества ж изи 11 pallCC n pll ~Iell ял IICb разнообраЗI! ые опрОСIJIJКl I . 11 11 Х
ЧIJCЛО продолжает УВСЛН·[ llваТI,СЯ. Есл!! IIСIЮЛI,:юваIlIlЫС IJIкалы 11(' БЫЛl1 ДОЛЖНI,IМ
образа.\! вал 1[.'111 рова 1I Ы, ПОЛУЧСI! li ыс на 11 Х OCIIOllaIJ 1I 1I даlll1l,l(' об эффеКТIIIIIIОСТIf сле­
дует
paCCMilTpl l BilTb
ЛI IШЬ в
K;I'ICCTBC
ВСПО.\rогатслы[ых.
ОсобеНI!U ваЖIЮ 1I0К(lЗ<J1' 1" ЧТО шкала является: а) Лl!нс ii flQi1 на IIРОТЯЖСJlJJII исс­
го 1lI 1апа зона 11 змсре]] !1I I, б) 'I УUСТIJIIТСЛ bHoii к ОЖ!111ае~1 Ы.\1 Ilзменсн I!Я~I, В) Ba]]IIlIl1011
V
11 JIOЗlюляющеi1 корреК"нровать IЮЛУ'IСJll1ы i\ результат 11 заIНIСВМОСТJ1 от I!СХОДНЫХ
Зll3ЧСIIII 11, г) Ilместся ка кая-л IIбо коррел я llll я ,,,ежду 111 калоii 11 объеКТI I UI1 Ы~111 Ircxonaм 11. д) паЦlIСI1Т I! IIсслеl1,оватсл ь lюддаются ослсплсt1 Jt Ю Jt с) нсоБХОДII,\/О лlt n рсдпаРII­
ТСЛЫlОе 06учеНIIС )1<IUI!сн т а 11 I1сслеДОllатсля.
Допускастся такжс IIСJI0}[ I, ЗОВ(!П. реllТl ll lговые ОПРОСI!IIКII дЛЯ OIIellKI I K<I'ICCTBa.
которые II('оБХОДII~1O преДllаРИТСЛl>l!О nаЛIIД!lрОllать с Y' leTO~1 плаllllруе~IOГО IJс следо­
на н 1I я. OAHoJ'i нз ~! 110)'11 Х uшал, I ! Сllолt,зуем ых в КЛ 1111 lt'reCKHX нсслеllоuанн ЯХ паl1l1ен­
топ с СI 1, является М 111111ecoTcKIIII OllpOCI[IIK "Ж I13НI, с cepnC'I!lOII недостаТОЧllO СТЬЮ,.
(Мil1псsоtа Liv i пg With
Heat"t
failU1"c QuсstiОПП<Jiг('). Псреu ол ы O!IPOCIIIIKOB на ItpyrHC
ЯЗI>I К]! персд 11 PIBH'HClllleM в КЛ]I 111I ЧССКII Х IIсследова НIIЯХ JlсоБХОДlI мо тщател ыlO ва­
Л II ДIIРОП3ТЬ.
9.3.5.
Нагрузочные пробы
lJpl1 проведеНl111 1Iагрузочных I1jюб следует РУКОПОllСПЮIJаться СООТIJСТСТВУЮЩII­
~1!1 .\lаКСIНlаЛhI1ЫШI Ilлrr -
что болес преЛlЮЧПIТСЛ ЫЮ -
су6.\lаКСllМаЛЫII..tМI! 1I1ЮТО­
КОЛ'ЩIl. ЭПI протоколы ДОЛЖ1lЫ y'llI"["blII<lT], огр,lIIll'IСlltlые ФII:l1IчеСКllе IЮЗ~ЮЖIl0СТII
Ila1[lIeHTOU с СН, т.е. IlаЧlша,."ся с I Ш ЗКОI'О уровн}! ФIIЗ ll'l сскоii наГРУЗКl1 с ПОСТСНСI1I!ЫМ
(3
не рсзК!ш) ее IJOВЫШ('ll11ем.
В rrj)uтоколе необходимо заранее указаТI, С IШПТО~IЫ, ЯВJlЯЮЩIIССЯ КРlIтеРIJЯ~!l1
11рекращеНIIЯ l'lаJ'РУЗО'JJlОi'r пробl,l. ПРО'JJJССIIМПТОМI>t, ВОЗll ll каЮ l ljllС во ПРС~IЯ пробы,
также IJ<!ЖIIЫ дЛЯ анализа ес реЗУЛI,Т3ТОJl. ОЛН<1КО ПОСЛСДllllе в БОЛЫJ/OII .\ Icp e зави­
сят ОТ .\!ОТ! I uau 11 I1 ка к )Ia UllellTa, так f! СI1СЦi Jа л IICTa, JJРОВОДЯlllего IJ<lГРУЗО'1 tI ую 11 робу.
IlоэпJ.\lУ nаЖIIО, чтобы naЦlICIIT СЩС до UКJlЮ'IСIJIIЯ R IIССЛСДОВЭIIIIС был ОЗJlаКО.\IJJt'11 с
~Iстолrrкоii прuвс;tl'IIIIЯ II<lГРУЗОЧII011 IIр06ы, а lI;l]mабе'nЫ/ОСТ I> реЗУЛI,гаТОllllOllТUРНI>IХ
"<lГРУЗО'lFiЫХ тсстов нсобходимо СИССТl I К .\lII I Il!MYMY,
HcuGxoJlII~1O подробно 11 В/;ССТО])ОlIlIе OIIJ!/;i1Tb ~lетоДологJ.lIU, ЗнаЧСIIJН' II('PCIIOCII,\IОСПI фl1~lIч{'скоii наГРУЗКl1 uграничено вслеЛСТ[lЩ: ее плохоii корреmЩlIl1 с болсе
ваЖНЫ.\111 КОllеЧJll>IМJI тuчкаМl1 КЛIIНIIЧССКIIХ CIIMIJTO.\lOJJ: заболеваС,\I()СТ11 1I смерТ1Ю­
CTII, PClllelllll' о IlрекраЩСlIlll I JlаГРУ~ОЧlюii Ilробы все l'да являетс}! субъеКТIIВIIЫМ 11
обусловлt'11O рЯ/tо.\l ПIНIЧ I III. Этот пара~lетр, которыН оБЩ;I[QllаlIIIQ С'lllтается обы'К­
TIIBllr,I,\1 11 ГЮ.1Дi1ЮШI1МСЯ кол IlчеСТВ('lllluii UIlCI IKC, IIСПQЛЬЗУСТСЯ для оцеНЮI IIСХОЛllоii
l"ЯЖССТ11 С] 1. ОДllако его ПР I IГОДJIOСТЬ дЛЯ OLtCII KII ЭФФI:'КТ]IШIОСТ11 лечеНllЯ преДстаlJ­
JI'IСТСЯ с(шн~пеЛl,ноi'r,
П рuба с ОЦСlIкщ'j II Р ОЙЩ,'IШОI'О раССТОJ.lIIllЯ fI]>1I ХОДL.бе lIа I!J>ОТЛЖСIШII
6
MIIIIYT IJ
нскоторых С)lУ'I;lЯХ позволяет IЮЛУЧIIТЬ /lОIЮЛIIJlтеЛL.IlУЮ НIIФОРМ<lUlIЮ о ill!lIiI,\IIIKC
rrcpellocJ.t~IO(ТI! Фl l З L lчсс к оii lJаl'РУЗКII паЦIIСIIТОВ во ВРС~IЯ лскаРСТВСIIJlоii Тt'раIJlШ,
МаК('lIмаЛЫlыJj наГРУ30Чllыi i тест Т<J.КЖС .\!QЖСТ прСДОСl';J8IIТЬ н('которую ДOllOл­
JIIIТСJlJ,!IУЮ I l l1формаЩIЮ о СОСТОЯIII]II l1aЦJI€IITa, В IIССJ[сдоваIIIJЯХ ]] фазы у lIеболь­
IIIОГ(), IЮ лостаТО'llЮl'О '1
1ICI1<I паЦllеlПОВ IICl!llOCTb ТРI:'Д~lнл-тсс"а IIЛ]I КСЛОЭРГО.\JСТРIII!
~I()жет бытL. УВСЛII'!ена I lOс р еДСТIЮ,\i ОДН()IJРС~lсtlllОi'i РСГllстраЦI]11 pe/;['[llpaToplIblX 110-
казателсii газооБМС I !;.J.
9,3,6,
ГСМОД IlIJaМИЧССКlIС И 3 МС II СНIIЯ
днсфун КJIIIЯ )]('ВOI'О ЖС)]УДО'IЮ\ явля('тся ОТЛlIЧ IIтел ЫI w~I 11 РИЗllа КО.\! С 11 с н IIЗКI',\I
ССlщеЧНЫ~1 АыБРОСО~I, Сущест в ует l\еЛI,] (1 ряд ~leToIlIIK, ПОЗВОЛЯЮЩIIХ 11 11 lIа:щ IJИО 11 ПС­
НJllJаЗI!ВI!U O!tl'IIIITb СQКР;IТ1ПСЛЬ1IУЮ ФУII КIIIIЮ сердца,
J !еобхоюшо
11
1I0е )lCI'O'IIIOC
первого
ПРН!III~lать 110 IIИJШilllllЕ.' НСКilжаЮЩllе факторы, Н;JПj)lIмер, 11О[lЫIIIС/I'
(1I Л1' ) пеРllфСРllчеСI{ое COCYJlIICTOC СОIJI)QТIIВЛСНlIС, особеllllО в ХОДС
1111B<l31111110ro
]щсщаТСJlЬСТU;J.
PacC'IIITallllbIe Прll ПО~IUЩII IIIIЩl 3111111ЫХ I1 IIС1llrваЗ l tвНL.]Х ~IСТОД][К раЗЛl'Чllые
пара метры сокраТIПСЛЫ/ОII ФУIIКLlllrl Л('1I01'О жслудочка слабо корреЛllРУЮТ мсжду
собой, многнс IIЗ них вовсе нс корреЛIlРУЮТ с КJlllllllчеСКIШII симптомаМIJ 11 пеРСIIО­
С I ШОСТЬЮ ф L IЗll'lескоii нагрузки, Н СС~JO"ря lIа ТО ЧТО ['eMOIlJlJl;lMIPI('CKII(' ]юказаП'ЛII
важны для определt"IIIIЯ взаJl~IOСВЯЗII доза - эффскт, IIХ ЗН<i'lеIlJlС ДЛЯ оцеllКII эффск­
THBllOCfJl
исследуем о го ЛСкаРСТВСllllOГО IIрепара та П р ll ДДlIтелыlOМ
ПаЦIIСllТОII с С I
[ Bccblla orpaHlllJC]IO.
ПрlШСIIСНlll1
у
COOTJlCTCTII('III!O, геМОДllllа.\lичеСК11С показаП'.11I,
такие как размеры жеЛУДОЧКОIJ, фраКI\J!Я выброса, а также ИIIДСКСЫ СИСТОJJlI'lескоii
JI
ДllаСТОЛlIчсскоi1 ФУIIКЦJШ ( II<1П])II.\I('Р, КОllечное ДllаСТОЛllчсское да ВЛСII!IС ЛСIIОI'О же­
лудочка) следуст раСС~lатр]lUа1Ъ JlСКЛЮЧJlТСЛl>l1O как ВСПО~lОгаТСЛЫIЫС,
9.3.6. 1.
Острая серде.mая Ilедо с mаmоч//о с mь
ПРII JIЗУЧСIIJlJI OCTPOII сердечной HenUCTaTOlJllOCTJJ РСКО~IСНДУСТСЯ п]юведеllllС I IH-
ваЗИАIIЫХ IIсслсдоваllllll (HarrpIIMCp. ДЛЯ ОllрсдеJlСIII ' Я сердечного IJbI6poca, ССРД('ЧНО­
го Jt IIДскса, JI!lдСКСil COKpa.тJI~IOCTI 1,
dp/dc давлеllll ii
на llOЛНСН 11 я). ] IccMOТJ)}! на то что
u ])аmшх II11.11ОТIIЫХ IIсследоваНI1ЯХ таКllе IIlll1аЗllВllые napaMcTpl.l ~toгут быть полез­
HblMl1 для опрсдеЛ('IIIIЯ О!lтнмаЛЫIL.I Х /l,оз, целссообразность IIх IIРllмснеШIЯ С этоi'l
же целью в КЛЮ'lевых IlсслеДОВ ;НIJIЯХ IIpll
XC I [
11 настоящес вре~IЯ представляется
CO.\IIIII1'(' л L.HO"I,
9.3.6.2_
ХРOllUческая сердеЧIIUЯ исдосmаmО'lио с mь
Указанные соврсменные методы, IIСПОЛЬЗОВ<ШIIЫ{! для I1ЗУЧСШIЯ мехаlll!З~lа деН­
СТВ!IЯ, ,CjффСКТIIВIIОСТII 1I бсзопаСl!ОСТI1 нсоБХОДl,lМО Гlреl\ваРIlТеЛЫНl ВilЛIIД1!ронатL. 1I
оБОСl101\il.ТЬ,
УСТ;\JЮUЛ('НIJ, 'ITO T::JКlIC JlеШlваЗlllJlIl>I1:' ,\teTOI1IIК1I, как эхокаР/llЮ I' раФIISI. IIOnIIJlCpO-
ГР<l.фllЯ I1 Р"ДIЮIIЗОТОПI Id Я веНТРIIКУJlОl'рафllЯ являются оБЪt'КТllШIL.I ,\ 11111 обеСII{'Чllва-
ют КОЛll'rесТFН'НВУЮ оцснку !!сследус~rых пара.четроu, Их осuбенно часто r]РНМСII:lЮТ
в IIССЛ(''дОllаНI[ЛХ СIIСТОЛIIчсскоii fIIН'ФУНКШII1 ЖСЛУЛО'IКОВ. однако нскоторые )13 НIIХ
IlOднержены
BI.> lCUKoll
Baplraltl11i
,\lежду раЗЛl1ЧНЫМI1
IIСПОЛII ] lтеЛЯ~111 (in tel'O])(' I'aLol'
\'ariability). дли 01(('11101 CIIC1'OJ1lI'leCKoil ДlI[(!)УIIКЩI ] 1 л('вого желудочка \1 се 01'11('"1"<1 на
rСР;!I!IIЮ Ilслссоnf)раЗIIО ИЗ~lеРЯТ1, фраКШIЮ выбрuса методом раДl1О11З0тщшоii fJellTplfкулографI1l1]] (IIЛlI) эхокаР1ll101',Кlt!Н1I1. ОН]] также I!О:ЩОЛЯЮТ UЫ1(еЛI]ТJ, ]IOДГI>УПllЫ па­
ЦlIСIПОВ (lIa]1pll~l('p. с С]IСТОJlнческоii]] днаСТОJlн ч ескuii IНlСфУНКllllеii). УЧllп.шая раз­
ЛII'I]IЯ мсжду IlсследuваТСЛL,СКII,\111 цен'-ра.\111 н 0]]рсдеЛС]I]111 IIор~lалыlх
IlOкаэатслеli,
IIССIсдоваТСЛl1 в К<\Жlln~IНЗ ННХ должны указываТL граШ11lЫ IЮРМLI, I!pl1fHlТbIC ~ICCTHO.
а т;!кже КР11ТСРИ11. rlСllользоuа1rriЫС ПРllнаборе 11ациеl!ТОВ 1] orн:HKC :.tффСКТIIН!LOСТН,
9.3 ,7,
Да нны е оБЪС];:ТШН!О I' О об с л еДОUU ШI Я и ФУНКЦИЯ почск
Не существует теСНО!1 КОРРСЛ HЦlIII ~Iежлу об1,еКТ II В1I L! ,\1 11 ПрI1ЗII;! кон I1 ! I зменсн !IЯ­
,\! Н С1!МПТО~ЮВ. И 3~1('!lell rrя 11 PI];}II'I КОВ ЗilДСРЖКII Ж I1дКI)СТН МОЖНО ОЦСIШТЬ С ПU~IОIUЬЮ
фJtзJtкаЛLНОГО обследоuаll]IЯ, взвсrUI ] ваIl11Я, у'!ета баJlilllCа жидкост ] !. а также 0611<1ружеНlIЯ застоя н лсгкJlх по дaHHЫ~1 РСJlТI'ено!'рафlll! OpraHOIJ I'РУДlluii клеТКII. Эти
да1lliые 11(.) отражают НЗ.\IСНСIIIIЯ КЛIIII!!чеСК]IХ СI1~IПТ()МUВ. особеН liО rЮСJlе аКТlI]j]юii
AllypeTII'ICCKOii тераIIIЩ (ЩККОЛl,КУ существуст ОJljJедеЛСJlНilЯ задержка ~IСЖДУ 11.11'
урезом 1] II.НЩШJiкоii IJllстрУ~lеllтаДЫIЫХ показателсi'I). Оцснка заllеРЖКII Ж!1дКОСТJI
ПОСРСДСТВО~I фИЗlшаЛЫlO1'О 11 РСIIТI'l'fIOЛОГll'lеСКОI'О обслсдоваНllЯ остается весы!а
субl.СIПllщюii 11. COQTBE'TCTBCliflO. ]IЛОХО поддастся КОЛII'IССТВ('! ill оii ОЦС]]КС, Исследо­
ваНIIЯ ФУJlКЦIIII почск 11 опрсдслеllllС содержа н !!я ЭЛСКТРОЛIIТОВ В пла:шс MOI'YT ДilП,
более IlOлеЗIIУЮ ИllфОР~lаЦIIЮ О заl(ержке ЖIIДКОСТII11 TKilHCBOi i ПСРФУЗIII I.
9.3.8,
НсliРО Э llДОКРlшныii с тату с
Ввиду высокоп Зllа'III~IОСПI нсiiро::tIlЛОКРlllIноi'! сщ:темы ДЛЯ 1]i.lI.IIICHTOB С С Н 11 се
МОДУЛЯЦlIII ,-сраJlев'-!! чеСКlI~1
11
В~lеi!Jател],ства~11I
!I РI! 1t:IY'ICII 11 Н H(}UOI'O лск;rРСflJ('НIIО­
го np"llapaTa настоятел ЫIO РСКО~I('IIJ1уется IIЗУ'Iать 1.'1'0 вл 11 ЯНI IС на 11(']1 рогу .\lорал ЫI ыс
КфIIlСllсаТОРНI,IС мсхаIlIlЗ~IЫ. ОсоБСНllыjj Ilнтерсс прсдстаUШIСТ его ВJLI]Яllllе lia рс­
н !]I!-аlrГIIОТСIl11Iн-аЛI,ДОСТСРОnВУ CI ICTC.\IY, предсердн ы ii IIaTp11 i'l ypCT11 чеСК11 ii rrеПТI!Д.
содержа 11111.' :JНJ[ОТСЛ IIlIа 11 аКПIВНОСТ\, СIIМ пат] ]чсскоi1l1срвноii CHCT C~1 Ы. Тем tlC ~ICIICC,
получ.еl!l!ые
Jli1]!llblC
С)]СЛУСТ
]MCCM<JTpIIBaTI> I1
9,4,
качсствс IIСПО~10гатеЛЫiЫХ.
ОТБОР I1АЦИ Е НТОВ
IlсоБХОllll,\1O четко о писать КрlПСрl111 Щlаl'IIОСПIКlI СН у lIабllрае,\IЫХ в КЛ]!III!че­
СК1IС IJсслеЛОIJ.ll1lfЯ l1aцrlcIITOB. I lеоf)ХОДIШО четко 011I1С;lТЬ К]Н1теР IIII отбора 11 страти­
фllкаНl l1I naUJlCIIТOB, ССLlлаясь на l1ормаЛЫlые l'p<lI!IHIbI каЖДОI'О 111Н11Х 11 каждом IIЗ
Ilсслсдовате.l11>СК]IХ IlCirTpnB.
Ilсuбходrшо преДСТilВIПЬ Ж.VрН<lЛ паIlНСIIТОВ. ПОllвеРI'ШI1ХСЯ CKPlll1llllry, 110 не 1'<111ДОМIIЗНРОВ;]Нllt..Iх В ]IССЛСДQII<JllltС. Dк ..1Ю'lенные в KJlIIIIII'rCCКlIC 11сследоваНIIЯ пацrl­
СНТЫ ДОJlЖflt..1 61ЛЪ рсr1РСЗСlIтаТlIВllы~1t! ОТllOснтслы]() !(слевоii ПОПУЛЯIllIН по СВОIIМ
Д('~IОГРilфIIЧt'сюш xapaKTcpIH:TIIK<1M 11 СОlIУТСТnУIOЩН.\! заБОЛt'ваНtlЯМ.
9."1.1.
JlallllCrlTOlJ,
О стра я сердечная недостаточность
l'U(ПlпаЛI I Зllрова]IIII.]х С (}С1'IЮ(1 леllожеЛУДО'IКОВОI1 IlenocTaTO'I]10-
стью, слслует ДlIФФСРС]ЩНРОЩI ТI. в :ЩВIIСIВIOСТИ от ОСIIОIIIЮ " О заболсваНШi. тнжсстrr
J! I]POBOдll ~IOН 1'''P<llIIII!.1,
9.4,2,
ХРОllllческая сердечная II CAOCTaTO']IIOCTb
В IIЭС'ТОЯЩIIХ .\leTORI1'ICCKIIX РСКО~IСllдаЦlIЯ.'l: IIС рассма1'РlIвастtя IIЗУЧСНllе лекар­
СТllенных I1pCllap<l.TOII, rrРСДliазнаЧСllНЫХ для леЧСllllЯ ваЦIIСIIТШ! с ()СССII~lптомноil
243
ДlIСФУНКltllеi'l леIJОI'Q же.IJулочка. У включаС.\IЫХ в IlсслеДОВ<lIlIfЯ П<lШН.· lпоtJ (как ам­
булаторных, так 11 наХОДЯЩllХСJI на стационаРНО.\1 лечеНИI1) должны НО:ШII кап. оJtыш­
К" I! (II ЛII) ОПI('чап,ся утmlЛЯСМОСТЬ и покое 111111 npJ\ ФНЗllчеСКОLI нагрузке. Крощ~
того, у 11IIX ДnЛЖl!l>l 11"'lеп.. "'I('CTO ПРИ311<1КlI CIICTOJlJl'[CCKUi; 11 (IIЛI1) ДI ! ilCТОЛllческоii
ДllСФУНКШ1ll JI~IЮ1'О ЖСllул.ОЧК<I. В I l сследаВ,I!I11f1 1!('оБХОЛJI"'IО ВКJJЮ'J<\ТЬ паЦII('НТUll с
СН всех СП'IIСII~I'I тяжеСТll.
ИСС;Н'J\Уl'.\II>lе J'РУ!IПЫ н"обхоД1ШО сбалаllСllроваТl, по ДС'toграфll"ССКIIМ характе­
IЮСТII K<l~I. :IТIIО.'IOПI 11 ХС 11, ТII "У Д 11Сфун К аНII Лl'вого желудоч ка (СIIСТОЛlI чсская I1Л1l
Дllйсто.1I1Ч{,СК<lН ) , тяжести заболеu,нtНЯ 11 даВНОСТ1I [10явлеlШЯ СII"'1ПТОМОВ. !-IеоБХОдll­
~1O 1'0'1110 устаlЮВI!ТЬ ЭТIIOЛО/'IIЮ заболеван!!я 11 ОННС,Н]' COOTIIOIIICHIIC ~I('ЖДУ mЩIIСН­
Т<I~I1I с IfIIIС.\l11ЧССКOI'; IIНСIIШС~III'!ескоii каРЛl!О.\!llОпаТllсii.
13 заВllСIВЮСТJI от IIСХО}lllоl;
ТJ.IЖССПI ХСI-I :'IффеКТIIВIIОСТЬ тераПlI1I ~!ожет раЗЛl1чаться, ПОЭТО~IУ В 11ссле.l0В;Нlllе
1!С'оБХОI\I!~!О ВКЛЮЧi1ТЬ паЦI-IСIIТОВ с K;IK можно 60Лl .. НIIIМ!! стеllеням!! ТЯЖССТIJ забо­
леВi1I1 I1Я . С ДРУ1'ОЙ стороны, аналогичныс СllеДСНlIЯ МОЖllО ПОJlУЧIIТЬ И Cepl!1I нссле­
IIUBallJl!'\, КilЖДОС 113 KOTOPI,IX ОГI)ill t ~IЧIIIJi1СТСЯ паЦI1СlIтаМl1 с опре/lеЛСНllоi'1 тяжестью
заБОJJсваНIIЯ. lIaJJplIMep, ОДIIО нсслеДОВ,\Jt1Iс - у паЦllеltТОИ с ХСН лсгкоii стеПСIIН,
ДРУ "О (, - У 1];ЩI!СНТОII с т~желоi; СН. ТОЛI,КО такой ПОДХОД flОЗВОЛЯСТ II<НI60ле(' пра­
ВIIЛЫIO сфОIНJ)'Лllровап. 110КiI:lа1l1lЯ к 1IJ)IIМСIIС'1I1IЮ '! ПРОТllвопокаJаl1llЯ . СтаБIIJlЬ­
IIOСП, СОСТ(JИlШЯ naUHCIITOII, включснных В Kl1IIHli'ICCКJIC IIсслсдоваНIIЯ. заслужн"аст
особого ВНlIмаНlIЯ.
9.4.2,1.
ПаЦUСll1nЫ
Естсственное теченис ХСI-I пр('дставлист собоl'i чсрсдоваlll[е PCMllCCl1ij 11 060стре­
IIIIЙ, ВЫЛIJl1ающСt'ся со BPC~ICIIC~I В lIl'оБР,ПJI~IОС ПРОГРСССJlроваIlIlС. Скорость прu­
!'peCCI'pOflaH 11Я у РilЗН ых па IIII('IITOB IIСОДlIна КОllа. П рн I! 11 мая ВО BIIIIM(! Н I It' тяжесп, за60дсваНIIЯ 11 фар.\lаКОЛОПIЧССКJ!С свонства Ilсслеllуе~!Ого J1скарствсНlЮГО прспарата,
,,('оБХОJIII мо В IШ !IJIIНll1уа1l1.1I0.\I 1111 я каждого П(!I[IIСIIта поряJtке оп реЛСЛIIТI, нсо6ХОДII­
"'IOCTb псрнода пр('драНДО~llIзаllllOнноjl стаБIlЛllзаЦIlI ,.
В заlЩСII~IOСТIl от заЯRлешtОГО 110К"J<lIШЯ 11 CDoiicTB иссл еnуемого лекарственно­
го прспарата можст потрсБОН<IТI,СЯ JlСКЛ!ОЧJIП, l1ациентов. l1ерснеСШllХ острыН 111'11ступ II ЛН llаХОдlllJШllХСЯ на ГОСIlllтаJl11заЦ1l11 в тсчен ие прсдшеСТВУЮIllНХ
G нсдель
(В
ТСЧ('НIIС 11 рсдшеСТВУЮЩilХ трех "'Iесяцсв при остром Ilнфаркте ~1!lOKaplIa). вследствие
возможноi; нестабllЛЫIOСТI1 IIX ФУНКЦ"II ссрдца. У 11аЦ1IСНl'ОВ с тяжелоi; сердсчноii
ItСЛ,остаточностью 1l0llускаст ся. более KOPOTKllii псриод ~lежду СКР l lltllНГОМ 11 раllДО­
~IIIЗ,Щllеii (наПРlшер.
2
IIсдеЛI1). РеКО~lеН!1уется не включат], в IIССJlСДОIJаJШЯ Н;ЩII­
снтов С недаВIIО JI031ШКUJIШ заболеваНJlе~1 (JlаПРIIМСР, при ДЛlIТСЛЬ!lОСТI! менее тр('х
меС}lЦСВ JJЛИ при IIОДО:ФС!l1IJ1 на 110JtOCTPbl[J MIIUKapnJlT).
9.4 ,2.2.
Поддерживающая (backgrou1Id) mерmlUЯ
Е сли I1ССЛСДУСМI>JI! лскарствснный "рспар<1Т добавляется к npoBOДlIMO~IY )[('4е11Н 10. жслзтел ЫЮ IIСКЛЮЧIПЬ Л юбl,lе 113:'1('11('11 ИЯ 11 (ил 11) корреКЦlIЮ Т('Р<ll1 11 11 в те4еllне
ДВУХ IIслель ДО JIСС JlсдоnаНIIЯ. Однако)' I1<1JlI1СНТОВ С тяжслоii хсн это нс всегда вы110ЛIIII,\IO.
9.5, СТРЛТЕГИЯ -Д И ЗЛЙ Н
в IIР()ТОКОЛС Jlсследова 11 \1 Я l!соБХОДII .\IО П рсдваРJПСЛI,НО QllllC aTl, flСС коне'! 11 ые точ­
Кll
KmHIII'IceKoro
IIсслсдоваllllЯ
11
все стаПIСПI'lССКIIС ЛРОllедуры, прll.\I~JlЯl'~lые для.
,НlаЛllза ЭТlIХ точек. r-,'IСРhl эффСКТIIВIIОСl'lIl1 illlаЛlПll'lССКIIС IЮДХОJl,Ы , ра:lраБОl'<Jlшые
11 ходе а Itil JI11Зil 11 цслом "СП РJ1СМЛС,\I ы. OCIl0D1H.IC конс'! lIые то'! к 11 CJффСКТIlIllIOСПI, Я В·
ля ЮЩIIСt"Я основанисм [(Л я l'осудаРСТВСlllюi; pcrlICTpa1\l111, дол жн ы быть К1I11Н 1I'ICCKII
ЗII<lЧJJ.\!l.IМI\
244
11
Н<lПр~мую отраЖ<lТЬ КЛlllll l'l сскве IlрСl!мущества лскаРСl'lIl'II!1QI'О
[Ipe·
/шрата. КЛl!J!IIческнс Щ;СЛt'Jtовання не ДОЛЖНЫ сосредотач 11 ватl.>СЯ 'На суррогаТ/I!,/х и
ВtПОМШ'атеЛЫIЫХ конеЧllЫХ точках.
Из.\!СНСН!!Я ра:щых КОЩ'ЧJ\[,JХ ТО' l ек эффСКТИВНОСПI под ВЛНЯНlIСМ тераШI!! C I J не
обtlitРУЖllвают II<lдеЖllоii корреЛЯI(1 1 11 ~Iеждусобоi'!. Это существеННЫ~1 образом OTpa~
жаеl'UI на дllзаilнс КЛlIIIII'IССКI 1Х НССЛСДОlJа I! н ii в ЦС)]О~I. Одна консчная ТО'I ка lIе нсег11<1 Jo.\Ожет СЛУЖIIТ I> наl1.еЖIIЫ:\1 СУРРОl'атом дЛЯ l1РУГНХ . для IЮДТВСРЖДС II IIЯ терапсв­
тнчеСКQI'О эффекта нсследуе1\IQI'О лекарственного препарата в ОТllOшеН1II1 оснонных
конечных точек тераПIНI ХСН, каждую 113 IIIIХ неоБХОДl1МО IIЭУ'lаТh как IlсзаВНСJ1МУЮ
перемснную. В СВЯЗI1 С ЭПI.\1 прн lJыборе ПСРIJI'lчноii КQнеЧllоii ТОЧК!.I эффСКТI1ВIЮСТII
Jlсслелуемо]'О JlCKapCTBclIHOfO прспарата ~1Ожет потрсбоваты~я НССКОJII,КО ПСРВIIЧНЫХ
конечных точек. Если кажлая I[З точек Должна ДОСТШ·НУТI.> стаТИСТII'!сскоil зна'!II­
:\IOCТlI, то последняя не трсбует 1<0рреl<ЦlШ lIа МllожествеН]IQСТЬ, Такжс лопуска('тся
НСПОЛl.>зовать комбlllJllроваllllЫС 1<01l("IIII,Je точки, если ыш БЫЛ11 заРЫlсе описаны 11
оБОСНQваllЫ,
ДОllускастся также IIСПОЛЬЗОВ:1ТJ, IJТОрнчныс КОllе'lIIые ТОЧКJi, ОД11ако IIХ Нlпср­
пре1"аЦIIЯ будет заТРУДНlпеЛl.>l1а, если IiССJlедование не ЛОСТJll'ает поставлснных пср ­
ЩIЧIIЫХ цслеl~l. BTOpII<Jl1ble 11 IJспо~tOl'dтеЛЬНI,]С KOIlC'lHblC точкlt ca~ tll 110 себе не МО!'УТ
СЛУЖIIТl. достаТО'IIIЫМ OCHOIJaHlleM для ПРJ1НЯТIIЯ реШСIН1Я о государСТВСIIJ\оii РСГJl­
СiраЦШI IЮIJЫХ лекарственных пренаратов.
9,5,1.
Ис следо наНIIЯ фармакологичсских споiiстн у 'Iс л онска
Исслсдоваl1l1Я, п которых I1реднаЗII<l'!СJJJ\ыii для ле'!е1JlIЯ СН лскарственныJ'i Пj1е­
парат впервые II<lЗII<lчается
'Iслоuеку,
существенно не ОТЛII'I<lЮТСЯ
от аналогичных
нсслеДОВ<llIlIii, lIапраl)леНIIЫХ на IIзучеНllе llРУ ПIХ каРДl10ТРОltllЫХ лекарст вснных
нрепарат()в.
9_5_1_1_
Фар.макодuuа.мuка
В заВИСJ]МОСТJ1 от ПРСДПОЛ:1гае~IОГО :\lcXaHJI;j~la деiiСТВIIЯ лекаРС1"веll1ЮГО прс­
парата, фаР~lаКОДИl1аМllчеСК]lС IIсслеllОВ,Ш]]Я ВКЛЮ'IaЮТ в ссбя данные о ге~IOДllllа­
.\IIIЧССКltх
Ilapa~ICTpax,
11 ВНУТР"СС IЩСЧНУЮ прОВОДI]МОС1Ъ,
11 легких, а также псреIlОСНJI.10СТI.>.
па ЦlICIITOB с раЗJIIt <]Hoi"i степенью тя жеСТlI
влltЯНllе lIа автоматнзм
неНРОГУ~10ралы/ыс показатеЛII, ФУНКЦJJЮ /1О'lек
НеоБХОДII~1O IIЗУЧ 111"1.>
CII
aeiicTBJJe
п pel1apaTa у
(от ЛСl'коii до тяжелоi i ).
НеоБХОlllI~IQ как ~lOж]1О болсе 110лробlЮ описать ФармаКОДlшамичсскую aKТlIВ­
"ость СОСЛI1НСJlJ1Я по CI'O спосоБНОСПI ВЛIIЯТЬ на сокраТIНIОСТI.> ~шокарда, ТОНУС ар­
тернй 11 ВСII, а также на СllСТQЛllческую 11 ДlJаСТОJlllческую фУНК!LI1Ю сердца. Есл]]
преДГlОлагастся наЛlI'/IIе аl1ТllаРI]Т~I1JЧССКОГО эффекта I1ЛИ он вносит вклад в благо'­
ПРII ят!(ое в)] IIЯ IIlle l]cc)]eAYCMOI'U лекарствен ного I1реl1арата, нсоБХО,111.\1Q BceCTOpOlllle
IIЗУЧ
IITb
наЛ]1
'I]IC арJlтмогеllНОГО
ПОТСII LlIJaла .
9.5_1_2 _ Фар_чаКО К U l lеmu.ка
Все требуе:\IЫС Ilap<lMeTpbI ФармаКОКllJIСПI KII 1l0дро611О paccMOTpCIJbl IJ МСТОД]]ЧС­
CКlJX рекомetlд;.ЩIIЯХ по фаР:\lаКОК1IНСПlчесК1Ш I!ССЛСДОlJаНIIЯМ у человека. Важно
!l0~!1111Т1.> о TO~I. '\то всасыва IIIIС, раСllреДС)]СIII!С, .\Jетабол 11З~1 н экскреЦI1 н IIсследуе~tO­
!'о лекаРСТRСН
1101'0 п репарата,
раВl1Q как
11
его доста вка к раЗЛJI
'1 11 Ы:\1
тка НЯ ~1 В
I1PO!ICC-
се леЧСIJ 11 я ХС! J ~IOГУТ СУЩt'еГВС/lНО нарушаТhtя. ПО~III:\/U исследоваНl1 fi у здоровых
ДООРОIIОЛЫIСВ, Ilсследования IIсоБХОДllМО 11POBCCТlI
У ПОЖIJЛЫХ, У паЩIСНТОIl с раз~
ЛllЧllоii ТЯЖССТI.Ю ХС! J, а также У паЦI]СJ\ТОВ с IJaРУШСНIIЯМII ФУIIК111l1J IlОчек 11 (IIЛII)
нечеllll раЗlюii СТСIIСIIII ТЯЖ('СТI1.
Если основные ~lетаGО1l1ПЫ
лскарствеllНОГО препщыта ВlIQCJlT существенный
вклад в его тераl1СIJПI']ескос 1!1I11 ТОКСllческое деiiСТl)ltе, необходимо JlЗУ'ШТI.> и pac~
сч!паТh
I]X
фаР:\lаКОЛОПI'!ССКУЮ
aKiItBHOCTI.>.
245
9.5.13.
Лекарственные взаимодействия
В последние годы достигнут значительный прогресс в рациональном изучении
лекарственных
взсшмодеЙствиЙ.
ПОj\JИ!\lО
исследования
фармакокинеТlIческих
и
фармакодинаыических взаимодействий с лекарственными препарата~lИ, часто на­
значаемыми в целевой ПОПУЛЯЦIJИ, необходимо также изучить взаимодействия с
другими субстратаМIl тех же IJзоферментов. Общепризнано, что знание IIзофер"rеи­
топ, вовлечеиных п метаболизм нового лекарственного п репарата, позволяет п])о­
ГНОЗИРОl3ать его лекарственные вэаll~rодеЙствия. Наиболее веРОЯТИЫМII являются
взаимодействия с субстратами и (или) ингибиторами того же изофермента. Стало
очевидным, что предсказанные на основаllИИ кинетики ферментов лекарственные
вэаИ:\lOдействия в дальнейшем подтвеРЖ,lаются in (!ivo. Необходимо также провести
исследования, по:шоляющие исключить любые взаимодействия между лекарствен­
НЫМII препарата~1И для лечения
XCII,
обладающими раЗНЫIIIИ механизмами дей­
ствия пли ОТlIOСЯЩII~ШСЯ К разным ХИ~НIческим группам.
9.5.2.
Цель
-
Поисковые терапевтические исследования
выявить пациентов,
KOTOpы~! исслсдуеl\JЫЙ лекарственный препарат
принесет пользу, а также определить сго терапевтический диаllаЗОII (включая вза­
имосвя;зь доза-КОllцеllтрация-эффект). До начала масштабных клинических ис­
следоваlIИЙ :заболеваемости/смертности целесообразно определить оптимальные/
достаточные ,10ЗЫ исследуемого лекарственного препарата при ПО~IOщи достаточно
мощных хорошо спланированных исследований взаимосвязи доза-эффект, ИСIIOJII)­
зуя КЛIfнически Зllачимые конечные ТОЧКII.
ДЛЯ планирования клинических исследований у пациеIIТОВ с ХСН определенную
ценность ~lOгут представлять результаты, 1J0лученные в исслеll0ваниях острой сер­
дечной недостаточности, однако следует подчеркнуть, что последние не могут рас­
сматриваться в качестве пилотных дЛЯ ХС Н.
Несмотря на то что можно сразу провести небольшие контролируемые ПИJlотные
исследования, lIа ранних стадиях разработки допустимыми и открытые неконтролиру­
емые исследования. После получения достаточных введений необходимо провести кон­
тролируемые исследования. В исследоваНlIЯХ по подбору дозы у пациентов с ХСН необ­
ходимо тщательно оценить нижнюю границу диапазона эффективных доз. Для оценки
новых лекарственных препаратов ПОДХОДЯЩIlМ считается параллельное двойное слепое
плацебо-контролируемое исследование фIlксированных доз. НеоБХО1IИМО изучить по
меньшей ~Iepe три дозы (низкую, среднюю и высокую) с длителыIoстыо терапии не :\1е­
нее 12 недель. Определить конечные точки 11ЛЯ исследований по подбору дозы доста­
точно сложно, однако в них необходимо оценивать динамику клинических симпто~юв,
а также валидированных неинвазивных показателей гемодинамики. Режиы дозиро­
вания в ключевых исследованиях должен быть обосновап фарыакокинетическими и
фарыакодинамичеСЮIЫИ данными в целевой популяции. Если в ходе таких начальных
исслеДОl3аний не удалось определить OIIТимальный режим дозирования, в основных те­
рапевтичеСКIIХ исследованиях может потребоваться изучение нескольких доз.
ОСНОl3ываясь на данных о взаимосвязи доза-концентрация и доза-эффект, необ­
ходи~1O четко определить режпмы ДОЗIIроваНIIЯ у пациентов с разной степенью тяже­
СТII хронической сердечной недостаточности, а также почечной и (или) печеночной
дисфункции.
9.5.3.
Подтверждающие терапевтические исследования
9.53.1.
Острая сердечная недостаточность
Эти исследования должны быть рандомизированными и, lIрИ приемлемости с
этической точки зрения, ДВОЙНЫIlПI слепыми. Исследование должно продолжаться
246
не тольк() до
!lОР~li\ЛIIЗ<Н1II1I
П'~10ДIllШ.'II1ЧССК()I·0
(IIЛJl HOPMI,' Д.~Я отлелыюго паl1J1СJll'<I -
11
КЛlIII11'IС('К()J'()
статуса
mЩllснта
такую КОIIСЧIIУЮ точку IIсобход,шо ОПllсать
в отчете). 110 IJПЛОТЬ;10 ВЫllltСКlll1З cTaJ(llOlIapa. Счита.стся. что даже ССЛII П3Нl1СНТ Тle
[ЮЛУЧ<lЛ Ilcc;Je;lYC~1 ы i! лекаРСТllе]! 11 ы ii I1ре[[ар;\Т 11<1 н ротяжен 1111 всего неР'IOЮ1 ГОС[111-
таЛН;JаL(I[II. а.Дl'КШll'll<lЯ IIРOlIOЛЖIIТ('ЛЫIOСТЬ lI:1БЛlOдl;'lIl1Я I! стаllllOнаре имсет ОГ1Ю~1IЮ(' 3H<I'1('1I11(' ДЛ Я ОЦСН КJI оТlЮШСН IIЯ uж Il/l,KMoii IJUЛ Ь31>1 К 1Н)3~tUЖНQМУ Р'I('КУ его п PIIМ(']JСНIIЯ.
9.53 .2.
ХРОIlIl'lС СКUЯ ссрд С 'lIfUЯ IIсдо с mаmQ'lIlQ с т ь
Р('КО~IСllдуется нредусмотр('Т!> ДOC1'<ITO'IIIU IIРОДОЛЖlпельныii ВIЮЛIIЫII ПСРJlUД
(оБЫЧIЮ длI!тслыlсть ю ю
2
НСДСЛ 11. ССЛII [ЮJВОЛЯЮТ услоmlЯ),
n ТСЧСНIIС которого
IIC-
с:rСДОВ<lТ('ЛI, 06язаl] оцеl111Т1, IIСХО;1ное ('ОС1'ОЯIIIIС паШIСlIта. включая полное КЛIIIII'­
ЧССКОС 11 лаUО;>:I1'ОРlюе ()6слеДОlJаll1l{', а такжс УЛОСТОUСРIIП,СЯ 11 С1'<з611.']I,1I0('ТII КЛII­
Шlческоii CJ!~!IJТO~laTIIKJ!. Следует такж{' ;tОКУ~IСIIПIРОlJ<1ТЬ I1СХUДIIУЮ IJсреIlОСН~IОСП>
фН3]l'lсскоi; II(lГРУЗКJ1. JlСПОЛЬЗУЯ су6~lаксII~lалыliii II<1t'РУЗОЧllыii тест.
Н{'06ХОДII.'1O !lропеСТI! КОIIТРОЛ]IРУС.\lIМ' дlюii'IЫС слепые раIlДО~IIIЗI,роваllJiI,Jе !IC'
слслова'[J1Я. ПреДПОЧТI1ТСЛЫJЫМ J1ВЛЖ'ТСЯ П:lаltсБО'КОНТРОЛh (ССЛI! это 11(' IIPOTIII!OP('ЧIП ЭПIЧССКII),I Hop~la~I). KPIHIC того, Н '!]]обос JlССЛСДО!lаНIIС недссоо6ра:шо включать
ГРУ!lПУ :1КПIВIIОГО КОIIТРОЛЯ. 1:СЛII Iloвr.li; лскаРСТПСНllыii ПРСllаРi1Т прсдпола,-астся
ПРlIменять 11 ка'lССТПС пспомогаП'ЛЬНОI; 1'<'p<lllll1l. 1'0 гру11l1<t ПЛ<lЦС60 5шляеТОI обяза­
т('лыюii.
Пр]! услоu!!н llадлеЖ<lщсii раllдо~шзаЦJ1lI I-РУ'1l1bI должны быть достаточно сба­
лаl!ClIРОlJ<lНЫ IIU lJозрасту. JI(ту_ сопутстнующсi'l l!aTO,10ГJ1!I. стаДIIН 11 CTCI1t'I11! тяже·
СПI заБОЛСВ<lНflЯ. а такжс по ДЛI\ТСЛЫIOСПI II<1ЛII'IIIЯ CIIMIITOMOB. В НСКОТОРЫХ СЛ}"lаях
целссо06Р3З!l(l страПlфl1ка1lt!я. l1соБХОДI1~!О стар,ПI,ся как МОЖНО .'IClIbl.1J(," н:.шеtlять
СОIlУТСТНУЮЩУЮ тсраГJIIЮ на 111)QТЯЖСJIIIJl всего 11ССЛСДОВ<lIIII}1,
ДЛЯ ПО.1ПI('рждеНIIЯ ЭффСКТlI1IJIOСТII с ТОЧКII :tрСIШЯ УЛУ'1шеШIЯ CJ.Ш[IТО~lаПIКII
11.111 СllltЖl.:llltя сср.'I.еЧIIО·СОСУДJ1стоii заБU:IСllа('~IОСПI lIсо(iХОДIIМn IIроuеСПI как .\1]11111-
MY~I 0.'1110 J1сследоваНJ1е ЩЮ/ЮЛЖI1ТСJ[ЫIO('ТЬЮ не менее
6 ~,ссяц(-'u.
ДЛЯ OUCHKI! 1IJ1IIЯII !IЯ Ila С.'lертнос'l'Ь, ка к ]lра I1IIЛО, трсбуется n pOBCCTJ', по ~LСНI>!НСЙ
M~pe, ЩLIIO ко]тролнруемое JlССЛ('ДUВ<.IfIJL(' НРОДОЛЖlIтелыюстью НС менсе
12
~IССЯI1СIJ
(Л<lже ССЛlI СIIJ1ЖСIIIIС C,\\CI)1'I\OC1'I1 IIC :JaЯВJJ(~НО). ТсореТJlЧССl<I1 дажс ОЛlН)го "]1Ylllloro,
ХUРОШО сплаНI'роваНJlОГО
I[ СТ<IПIСТlI '1С'СI<II ло('таТО'IНО мощного KOllTpOJI 11руемого I1с­
с.~еДОU3НLIЯ .\lОЖСТ окззат[,ся достаточно. чтnбы ПОЛТUСРДIIТl, эффСКПLUlLОСТЬ нового
лекаРСТflСlllIОГО преl1арата (l1РИ YC JIOBIIII. '11'0 ОНО ILMeCT 11])0'1110(' обоснованне 11 аЛ,ск­
иаТILЫН lLll:Jai;H, качестuеНIIО 1I1,II!OJ1II(-'110 51 110 IIC~IY состаuлсн ХОIЮШllii отчет). OIlllaKo
11<1 "рактнкс такое IIдеальнос 11сследоваflll~ IJ област!! XCII являстся ТРУДIIОПЫПОk
J!1!.\lI.ш. В СВЯЗII С Э1'Н~1 для OIICHI<I1 лскаРСТI!('ННbJХ НРСllаратов, I'РIШСllяе~,ых для ле­
ЧСНIIЯ ХСII. Ilелесообра31LО 111ЮI!('СТII [1(' ."снес двух Tal<llX 11сслсдова!II,i't. Их I[собхо­
ДII~IO СПJШJlllРОlJать с IIСЛЬЮ IIОДТlJсрждеll\\Я 1) [IPCBOCXOlLCTua нового лскаРСП.lСIIJlОI·О
препар:!1'а II<3Д плаuс60 JIЛ'! <lKTHUllbl~1 КО!lТРОЛ('~L ЛI!бо 2) 6СЗУСЛОIJllоi; :~КJ.I1If1алеНТ1I0С1'l1 IIОВОГО лекаРСТПСIIIIОI'О I1PCI I<lp;JTiI a"1'11BIIO~IY КОIП]10ЛЮ. ЭффСКТllВJlОСТЬ которо­
го ран('(' была ОДlIO:mа'lll!) Дока:I<Шi1 рсзультата.'11t ХО\)I)ШО СНЛ<ШI11JOваIШОI-О Jlлаце·
БО-КОНТР01l 11 руемого 11ссл('доваll1l Я.
ССЛII 110131>11; лекаРСТВСllllыji [Iрепарат оказывает раЗ"Ullаl1раВЛСIIIIОС воздсikТUllС
113 раЗIl!>lС КOII(-'чные TO'IKII. то могут потрсБОВ(1Т[,СЯ ДОПОЛIIIIТСЛЫIЫС подтверждаю·
Щllе JJССЛСДООЗIШЯ.
9.6.
В О ПРО С bI БЕЗ ОП ЛС НО СТИ
Пuскол Ы'У JlСЧ('IIII(' ХС 1 !. ка к ира ВlIЛО. дЛ IПСЛ Ь!IOС, Ile06xoJIJt~1O n РСДСТ<I В1IТ!> да 11!lЫ{, О ДОJlI'ОCj)ОЧНЫХ нежеЛ<tl'СЛI,НЫХ рсаКЦlIЯХ 11 леК:ipСТIIСIIJ1ЫХ I!заllмолеНСТВJlЯХ.
2'7
Е:СЛIlIIССJ1СДУС~II,lii лскаРСТllе l lllы ii прспарат НРНН<lДЛСЖНТ к HOIIO)tIY ФаР~lаК(}.10ПIЧС·
CKO~IY классу, IIЛII ССЛ II лскаРСТllС l щые препараты того жс класса рансе о611i1IЧ АШ­
BilJHI нсБЛ<Н·ОНРИЯТIIОС ВJl И Я Н НС, ТО для IIOДТllсрждеlJНЯ 6езопаСН()СТII нсоБХОДIШО
IIIЮIlССТ11 лроспеКТIIIlНОС раНДО~IJlJllроваll1l0е КОIIТРОЛНРУСМОС Ilсс.лСДОRаНIIС UЫЖII­
uaC.\lOCTI I
ПРОД()JlжитеЛI,I I ОСТЬЮ НС
MCllee 12
.\,сснцеи.
H~O()XOItIIMO ПОЛllOСТ Ь Ю докумен т ировать ВСС lIежслатеЛЫfЫС ЯВЛСt!IIН, RUЗIIIIК·
ШI!С II ходе jн;слсдов аltllя. JlсоБХОдl1МО IIЛСIIТJlФI1Цllровать ВСС ,·рупгtы ГЮRЫШСН!ЮГО
plICKa. CJlcItyeT IlреДС1"аUII П.. uсю доступную Jtнфор.\lаЦIIЮ о КЛJIJШ'lеСКIIХ проявле·
НIIЯХ 1I таКТlIке :lс'tСII11Я случайной 1IЛ11 прсдна~IСРСННОй IlСРСДОЗIlРОВКII. Ilс06ХОДII­
.\{О ПРНЛОЖIIТЬ ВС(' УСIIЛIIЯ для !JЫЯВЛСIIIIЯ потенциаЛbJtI,IХ нежеЛi\ТСЛЫIЫХ ЯIJЛ('IIIIII.
характср н ых классу, к которо""у Прl шадлежнт IIССЛСJlуеМЫII л(>каРСТUСll ll ыii ЩН'lta­
рат. Ос060е IJJI JI M:l11J lе слсltует у дел II Т[, слеДУЮЩIIМ ][ежслатеЛЫIЫ~1 я uлен 111'1 ~I :
9.6.1. Снижение артериалыlOГО даВ JI еНIfЯ
Оно .\lOжет ()ыть как ~lаlll!фССТ НЫ~J, та к I1 БСССI1~IПТОМНЫМ. Особого ВIНIМ;ШIJЯ
заСЛУЖ1JВilЮТ фсномен 4перrюi i ДОЗЫ>, СНl l жеllllе
apTcp[ldJlblloro
да(JЛ СIIIIЯ IJ ответ lIа
УIJСЛ][ чеН II (> дозы, а такжс ОРТОСТ:lТ i! ческая ГШlOтеIlЗI1Я.
9.6.2. Поражсния оргаНОВ-МIlшеllей (НОЧКII, с ерд це , ЦНС)
РСКО.\IСIIДУ('ТСЯ IIЗУ'J[[ТЬ I!Л Н Я I IJJС lIаРУШСНLlii реП\ОllilР llOГО КРОllообраЩС II IIЯ на
ПРОЧI ! С системы ор,·,шов, особснно почкн. сердце 11 ГОЛQIJноii мозг. О собос IIIН1M<lIIIH'
нсоБХОДIНIО удеJlI1ТЬ l1зме Il С II IIЯ.\! почсчной ФУIIКЦlШ 11 ЭЛСКТРОЛIlТIIO I·0 баланса.
9.6.3. ВЛНЯНllе на РИТМ се рдца
Н еоБХОДlIМО ИЗУЧIIТЬ аРJIТМОГСIIНЫЙ 1101"СII11l1<1 Л . ТаКJlС I J сслсдоваfl Jl Я ДОДЖIIW
включа т ь элеКТРОК<lРШlOфИЮ и ДЛlпсльныii амбулаторный .\IOНlIТOPIIHГ, которы!! мо­
жет !lOтрс60вать дОrJОJl НIПСЛЬ Н Ы Х ЭЛ СКТРОФ I ГЗIЮЛОП['1ССК II Х IlсслеДОllан 1111.
9.6.4. ПРОlfшемическое д ействие
Л скарственные препараты, I1р " мс н ясмые прн ХСН, ~IO[·YT УIJСJШЧ l lвать потреБJ!С·
Юlе МJlOкардом Юiслорода . B~lccTe с ПОТСIIЦ ll аЛ Ы IЫМ I·J1ПОТСIIЗI1ВНЫМ деiiСПIllСМ это
может ПРllвеГПI к ВОЗllикнове l l Н Ю ангшroЗIIЫХ npl1cTyrroB 11 раЗВIIТl I Ю IllIфаркта M~I·
окарда. Поэтому данныс о безопасност и ДОЛЖJIЫ включать показатс'ли, отражающие
ПОТСIJ циаJlьное Г! рО11 шсм 11 ческое де !kтв ие лекарст веt! ного п рспарата.
9.6.5. З аболеваемоеТh и смертность
См. разделы 9.2. JI 9.3 .
Л~lТерат у ра
1. Clil1ical iп\'сst igation of l11eclicinal products i n t hc t геаtшепt of cardiac fai [иге (С РМ Р/
EWP/235/95 Re\'. 1) // Е llГорса п Medicines Аgспсу [ОФIЩl l аЛЫlыi i caiiT]. Iщр:j/
\\·\V\\·.СШ а.си " о ра .сu/dосs/еп_ G I3/docu mellt _1i Ьга l'yjScie llti fic _gu i del i пе/2 009/09/
WС5000 0ЗЗ6,j.\}(!f ( дата обращенТlЯ; 11.11.2012).
ГЛАВА
10
Д ОК Л ИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛ ЕД ОВАНИЯ
АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
СОСТАВИТЕЛИ: Е.В. ГавРllШUllа; д.
,11. 11.
дв. Горячев:
1\:, ,1/ . 11. А.В.ДобровольскиU; К .. \/ . 11. ТГ Кутузова:
профессор А.Б. Гlрокофьсв;
IIрофессор А.к. СтаРQдубцев
10.1.
ВВЕДЕНИЕ
KplITlIlleCKoii оценке эф ф еКТlIВНОСПl1! бсзопаС Н ОСТlI <\НТ\lаРlrТМIIЧССК IIХ прспара·
топ (АЛ П) ПРСГlятствует ряд TPynHocTcL'r, 06УСЛОВЛСIII-lЫХ:
Особенностя~tII аНТllаРI!Т~1!!ЧССК II Х "репа ратов по:
.\lсхаlll!3МУ.'IСЙСТВНЯ:
а KTll lнtOCTJI (на n pJI~lep. ССЛII имеются II зомеРlI l>l С фор~t ы 1111 11 а КПI 811 ыс ~lcTa6oлиты):
IIIIЫ~I ССРЛС<IНЫМ 1] :жстракардl1алhны1M ФармаКОЛОПI<IССЮIМ эффектам:
КИlН'ПIКС:
лекарственн ым ВЗ311моде ikТ ВII ЯМ:
Ir сжслатеЛ I,НЫ~1 ЯВЛСtll l я/не ж ел ательн ыс лекаРСТl3еllН Ы~1
рсаКЦI!ЯМ
(особенно
3РIIПlогеНII0~IУ деЙСТ ВI IЮ).
Особенностям!! нарушений
plHMa
сердца, которые весьма
reT('pol'('HHbI 11
отлича­
ются друг от ДРУI'а по:
паТОГСII('ТIIЧ(;'СКО~IУ механизму раЗВИТlIЯ ('*\)]1 -ЭИТРII" (ге-епну), IЮВWLllеНllе ТРIlГI'С]ШОI1
aKTIIBHOCTIJ, у IIC-'III 'Iсшrс а DТОМ31'lIзма);
;'>!~CTY DО:JНIIКIIUВСНJ I Я (lIа джеЛУДО 'lковые IIЛII желудочковые);
I1рОЯВЛСlIlIЯМ (6еССЮIПТО~lные r l ЛИ ~lаНl1ф ССТlIЫС аритмни);
ПРОДn:IЖlrтеЛI,1I0СТlI ЭJ!IIЗОДОВ
aplfTM l1II (ост р ые, хрОН lIч сские, парокси:шальныс)
lIerlpcpbIUIIO реЦНд1ШIIРУЮЩllС):
IIIIX тилу (неустои 'rlН1Ы С, УСТОi i'lIшые ,
IlрОГIЮ.1У (JI()брuкаЧССТ llеIlНbJС, потеНЦllалыlO ЖlIзнсугрожающнс, Ж ll з н сугрожа­
ЮЩllе аРI1Пlrlll):
стабllЛЫЮСТII паТОГСНСТII'1ССКQI'О мсх,НIIIзма
JI
(\ОСЛРОIl3ВОJl,И~IОСТII (хорошая IIЛI I
плохая):
нсста611ЛЫЮСТI1 КЛ ННII ЧСС ЮIХ ПРОЯВЛСIIШ"i (УIJСЛI1<IСllllе продолжнтслыlстlI IIЮ I
утяж('лt' НIIС ПРIIСТУJJ ОВ аРНТМ IIИ с Tc'/eH II C~ 1 врс.чСНlI ЗШIЧJlТСЛЬНО затрудняет отбор
паUIiСНТОВ 11 оцснку эффеКТlIIН/ОСТ!! тс раЮIII) :
фОНОВЫМ н (IIЛII) СОПУТСТВУЮIНЮI заGолсва Нll ЯМ (наПРlIмер, !!UlC~III'1('CKa}[ 60ЛС,lН !, сердца, каРДIIО~l1!о паТlI Я, нарушен и е ФУ IIКЦIIII миокарда, воюю-элеКТРОЛIlТ­
IJbl(' нарушеНIIЯ).
Выработка плана и сследован!!я ЛА П слОЖII;! 11, БСЗУСЛОВIIО, должна lJ знаЧIIТСЛ/,­
Hoii стспеН II ОПllраться Н,I результаты, ПОЛ)"IСlIные в ЭКСllеРII~lеllтаЛЫll,IХ IIсслсдова­
I1IIЯХ на ЖIIВОТНbJХ,
! l аСТОЯJl{fН: МСТОДII'IССКIIС реКОМСl1l1;:ЩIШ
вопросы, которые ВОЗН lI кают
I1pll
11 :Jу чеНIIII ра31111'1I11>1Х
не МО]'УТ OTBC1'l1 1'b на ПСС
aIHllilpIITMII'ICCKIIX
средств с
pa3HI,I~1 мсхаI1113МО.\] деikтв н я, ос06е11110 сслrl Iюны/i ЛАП ;mаЧ ИТ СJlЫIО ОТЛll ча сl'СЯ от
уже И31lССТНЫХ,
249
] IPIIMCHCJll rC ЛЛ П OrpaJlII'IC H O СЛСД)'ЮЩIIМII фаКТОI);t~II I :
УВСЛJl'[Сlшем РlIска СМСР1"I[ОСП[, В КЛIIНII ', ССКIIХ IIССЛСII.ОВ,IIlIlЯХ Щ>l'lIIлt:Но yueJ[ lI',СIIIIС СМСРТIIОСТ" 111)11 11 PII ,\ lCIICIIIIII ЛЛ]] классо" ] (СЛ SТ) 11 [] I
(S\\'OR IJ) У
JI(! 1111("11-
1'ОИ С otНIIЭЮШ риском.;
НСЖС.1i1ТСJlI,1I ЫМ I! Э!JСКТРОфIIЗIIО.'lопt ЧССКIIМ 11 ЯIi.'lСI! IIЯ,\lII;
ООЛI>ШIIМII 11.111 ма.~I>IмII11сжl'.'1ате.'1ы1>1~11I лекаРt:ТlН' I II!ЫМII реакциями, В,lШ,IOЩIl­
MII Ila пеРСIIОСIIМОСТ I. АА] 111 ка'IССТlЮ ЖI I ЗIlII паЦ! I (' l lта.
llCJHIМH аНТllаРIIТМIIЧССКОl1 тсраПIIН ЛА П могут У.1,\"/ ШIIТЬ СОСТОЯШ I С IliЩIIСlIта
благодаря тому, 'ITO 011 11 :
УМ{'I/ыuают выраЖСШIOСТI, С II~IIПОМ ОU 11 (I/ ЛII) IIUСЛСД СТUlI fi " а РУШ('1I11 il ССРДС'[1I 0ГО
ритма 11 (IIЛ 11 ) увсл 11'llIвают ПРОДОЛЖ II ТСЛЫ!ОСТl. ЖIIЗIllI.
АIIТlIаРIIТМ 11 'Iеская терапия может быть:
IIЗЛС"II]);JК)щсii, т, С, направленной на ПОЛIIOС YCTpallC'IIIIC apllT,\11111 (1I all1'II\ICp, Ilpl'·
кр<tЩСIIIIС 11аРОК( II ЛIО(\ ФllБРI[ЛЛЯЦIIII преДССР.'lllii II Л II жс.1У:iOчковоil T;lxIIKapJIII I'):
ПРОфllлаК'-II'lсскоii (1I(I[IPII.\lt'p, npcnOTOpall(CIIIIC 1l0UТО1'IЮГО UОЗII II Кlю(\t'IIIIЯ Ilдll
утяжслеНI I Я lIapYIIJt'lIlIii сердсч ного Р'IПl а ):
паЛЛl l аТI[lItюii (1IiIflpIIMep, У)I СIlЬШСlll l е чаСТОТI.I ССРДСЧ !IЫХ СОК\J<lщеllllii I1pll фll-
6Рl 1 1l ЛЯ [(1111 11 РСII.ССРдll ii),
10,2,
ДО I{Л ИНИЧ ЕС КИ Е И ССЛЕДО В А JJИЯ
с ЦС)JJ,Ю Оllрсдслеll llЯ ,\IСХ<lIIJlЗМil llс ii СТlIJIЯ ллп IIco6xo/l,lI,\]() С['О flOДРОUIIОС 11
КОМIJЛСКСIIОС (SOpllistlcatcd ) II.ОКЛ IlНII'I(~ско е IIЗУ'lt'IIII С как JI IIССЛl',1.0наIlШIХ ill 6/1"0
Ila МIIQI·ОКЛ('ТО'ltlJ.,IХ фра Г~lс н тах MIIOK<tpna 11 (11 .'111) ОТДСЛЫII.lХ ~1J[OНlITax. так 11 8 II C-
СJlсдооа ШВIХ
in
tli vo на [JOПХОДЯЩIIХ ЖI!IJО1"lIЫХ МО,l('ЛЯХ. ЭТИ IlсеJ1СДО IJiIlIJIЯ ЛО.'1ЖIII>I
06ССJJС ЧII 'ГЬ ТО'III),Ю OUCIIKY элеКТРОФIIЗIIОJ1О1·[IЧССКIIХ сtюiiС1' I! IIЗУ'l асмого СОСДIIIIС­
НIIЯ С точки ЗРСIIIIЯ сго ВЛIIЯIIIIЯ на а ВТО.\[<lТlIЗМ
, ПjЮДОЛЖIIТСЛЫIQСТЬ n01"("III(II<1,13
деiiСТUIIЯ КЛС1"ОК [IРО(\ОДЯlJlсii CIICTe~lb! сердца, ЛЛllте.1ыюе'Гь реФ I)ilКТСI)НО['О 11('1)11ода, р сцептор!", 1I 1I01IIII.lC канаЛl>l, а т<tкжс H<I всгстаТIIUIIУЮ Щ:РUНУЮ ClleTC)IY. '!с.
слеДОЩ"llIl\(' АА" IIC06xoдJIMO ОСУIllССТUЛЯТЬ е лскаРСТlIСIIIIЫ,\]1! Ilpt'lIap:ITa~11I срав­
IIСIIIIЯ, ТаКIIС JI ССЛСДОВ<lIIIIЯ необходнмы для TO I'O, 'I To6bl OI!PC.lCJIIIТI> класс lIOUOI·O
лекаРСТUСIIJlОI'О
IlpcnapaTa в СООТIIСТСТIIIII I С II РIIIIЯТI.I~IИ междунаРОДНЫМl1 кл<tССII­
фнкаЦ IIЯ )Ш (1"'l1pIJ.\lep, клаСС ll фllкаЦНt'fi Е. ВШ·СII-ВII.'I,Я,\lса 11 111'111111111101,\111 СIIIlI1J1I l allCKoro ra,1IJ6J1Ta) 11 (IIIOI) ПРIIЗН<l.ТI. У Шl калыюсть его :J.1СКТРnФII:НtО.101· II'I ССКИХ
c (\ oiicTU. Слсдует [IPIIJlII~laTI. (\0 ВIIIШ,ШIIС ВОЗ,\IOЖJlОСТI> Jlе",ела'l"t'ЛЫIЩ"U rC,\IOДlllla­
м 11 'ICCKOI·O дсiiСТUIIЯ. В IIССЛСДОП:lН ШIХ
in uitro 11 ;/1 {';{!() также l!еоБХОдJlМО ТЩ<lТСЛ ЫIU
IIЗУЧIIТI. аРIIПIOГСlIlll>Jfi эффект.
10.3.
КЛ ИНИЧЕ СК ИЕ И ССЛЕДОВА НИ Я
в ЩЮ'-окО)[с II ССЛСДOlI<I 11 11 Я IIсоБХОДllМО 'ICTK() 0IlHC a Тl. каЖlI.ыii lюкаэа'l"t'ЛI., 11(·
IIOЛЬЗУС)II,lii для OI\CIIIOI К JllIIIlIчс скоii эффеК'I"lllJIIОС1· 11. OCIIOlJlIblC KOIlt"llIbI l ' TU'IIO I
эффеКТl11II1ОС'I"11 IIсобязаТСЛЫIО СВЯЗilНЫ 11 ,\ЮI·УТ нс быт], lIilllСЖIIЫМI1 сурроr·'!Т'J.\I11
для ПРУ ПIХ , ВШIII У ТОГО, ЧТО нел и аНТllаРJlПIIIЧСС I(()j ; тераПJll1 (11 <tIl!Ш,\l СР, YM('JlblJICIIlle CII,\IJ"lTOMUB ap11TM1111 11 (1IJlII) Сllllжеl l l l е C ~I CPT I IUC1'II/j;]60JlellaC,\IUCTII) могут БЫТI.
Мllnl'ообраЗllЫМll, 1[('оБХОДII,\1O улеЛЯ Т I> IJIIIIMalllle каЖДО.\IУ IIЗ указаllllЫХ aCIICK1·O(\.
даже t'e)! 11 IICKOTOj>bIC СПСllllфllчеСКllС IIO К<lз<tIl II Я "II1'11)1{'IIСllltЮ ААП 11 IIC отраЖСII I,1 в
цсля х JI зада ', ,, х Jl сслсдова IIIIЯ. В ходе РilзраБОТКII Л Л]] t/{'оБХnДlI ~IO '1('1"KO ОВj>СII{'Л 111"1>
НОЛ I> З)'
IJ PIICK
его "РII,\[СliСIIIIЯ.
ВI>I'IIIСЛ('IIIIС
раЗ,\lсра Bl>I60PKI/ lIе06ХО1111,\1O ОСУЩС('ТU.1ЯТl. IIP"MCIIIIT{'.1bJlO к
Крll1't'рIIЯМ OiIt'IIКlI эФфеКТllВlIОСПl, однако /1))11 ,ITO)I СЛС/tУСТ УЧ IIТl>luаТI> 11 ВСIl1РО­
сы оцеНЮ I 6е::IUЩ!.СIIОСТII. РСЭУ,~I.Т<tТЫ стаТIIСТlI'IССКОГО аН<lmlза ,10ЛiКl l1,j ПК_1Ю'lаТI,
250
реаЛllСТlIЧНУЮ UЩ'нку риска ПРIIМСIIСIIIIЯ ллп В цслевоii ПОНУЛЯЦlll1. КрОМС ТQI'О,
неuБХОДJI~1О 11редстаВ1IТЬ ПОДТ/lсрждеНllе IIРIJс,\!леМОСТlI ПОВЫШСНIIОI'О отношеНJ1Я
ПОЛl>3Ы к
PIICKY.
10. 4.
М Е ТО Д Ы оцЕНКИ ЭФФЕКТИВНО С ТИ
10./1,1,
К )IJ ШIl4С С К ltii ста тус
Суб1JСКТlШНЫС СIШIТТО:>IЫ 11 данные ФII:mкалыlОГО обслеДОll(lНJlЯ ВО l.Iс.ех случаях
подлсжат per!lCTpa1tllll. Особос ВН!ШЭНIIС необход и мо удеЛЯТh СIНШТU:>I,!.\[. свя:щн'
HЫ~I с наРУШСНIIЯМН ССРДС'IНОГО Рl1тма (напртшср. СН!ТЖСН lI е фJt311чсскоii работоспо­
соБНОСТII, УМСIII>ШСIIJJС ПОВССДIIСВНОН аКТIIВНОСПI, ГОЛОIIОКРУЖСНJН~. ГОJlопокружеllllС,
об.\IОРОК).
10./1 .2 .
Эле ктрокар д иография
НсоБХОДIIМО СНЯ Т h злектрокаРДIIОГI)а.\I.\IЫ во MIIOГl I X (как ~III1I1BIY:l.1 -
В
12
CT<III-
даРПIЫХ) отвеДСНIIЯХ с ВСССТОРОIШII:>I "llаJlIlЗ0М IJJIJIЯIIIIЯ ллп на аIJТОМ,IТI1З~I. про­
всдеlше (IIНТСРВ;!Д!,I
(н"терuалы
QT
PR
1I
QRS),
IIРОllОЛЖII"l"СJlЫIОСТ1> рсполяр"заЦ1111 жслудочков
иJТ), Ilзш:,неНШI ссгмент;!
ST
11 волны Т как 11 покос, так 11 нрн ф1l31l­
чсскоii нагрузке.
10.4.3.
Хо лт срон с к о с МОli lIТОРJlропаllltе Э КГ
РеКО.\lСНДУСТСЯ ВЫПОЛНIIТ[, IIСIIРСРЫJJIIУЮ ДОJlГОПРСМСIIIIУЮ РСГf1СТР<lltIIЮ ЭКГ (1Ianpll МСР, холтсровскос МОН I!ТОРЩ>ОU<Ш lIе) Н<! 11 ротяжсн 11 JI IIС ,\lCI/CC
24
часов до начала
Tepallllll 11 на фопе alll"l1apllТM 11 'lecKoil TCpil п 1111.
10.4.4.
НаГР УЗ ОЧllыii те с т
Это JlССДСДОВЫlие не06ход!шо в TO~I случае, ссл! 1 eCTl, 110ДО:.IРСII И Я, ЧТО эффект '!С­
следус~IUГО ЛЛ П IIсчезаст ИЛII УС II лнвается Пlm фllЗJJческоii нагрузке, иысокоН часто­
те С('lщечных сокращсн f1 ii 11Л 11 новы ШСII ноН кон IIC llTpaЦlI 1I катехолам IJIЮIJ.
Крсшс того. НilгрУ3U'llIыii тест слсдует Ul.НIОЛIIЯl"Ь, еСЛII ap"To\Ill51 Сl l стсмаТI1ЧССКlJ
111IДУЦIIРУСТСЯ фIIЗИЧССКОIУIIШI·рузкоii.
10. 4 .5 .
Тел еМСТРИ'lс с киii: МОI III ТО IНШГ
IТсоБХОДJlМО paCCMOTpcТl. ВОЗМОЖIIОСl"[, проведения телефонного МQlII!ТОРllllга
ВП:ЩIIКШХ ОСЛОЖI/С II JlI1 11 ТСЛС.\IСТР"LJССКОГО o\IОlIIlТоринга ритма. особенно ССЛlI ре­
ЗУЛI,тат", телс~!еТР"11 ВО3.\ЮЖIIО качественно заре l'IIСТРНРОIЩТ!, . Это "мест особос
З!laчt'IIIIС аля nаllllСIIТОВ с 1I~111.~аIlТllроваll1!ЫМ каРДIl0веРТСРО~I -ДСФ1!БРJlЛЛЯТОРЩI
(1IKI1). паUIIСIП()В с ]1<lРОКСIl30\1"ЛI.llоil устоi"iЧИllоii жеЛУДОЧКО!ЮI1 TaxllKapnllei'l (ЖТ)
IIЛII фиБРIIJlЛЯUllсi'l предсердий (Ф П), а такжс для ~ I О]I II ТОРИllга беСС I I.\JIIТОМIIЫХ
aplI1"\III1I.
10 .4.6.
Э л еКТ)JОфIl 3 110ЛОП I 'lССК"С It ссл едов а НlI,Я
11HB~3HlIlIbIC элсктрофН3НОЛОI"1J'lеСКIIС IIсслсдоваНI1Я (ЭФИ) направлсны на
оценку ВЛIIЯШIЯ IIССЛСДУСМОГО ЛАП 11<\ <lIJТО.\lатизм, рсфраКТСРltl>JС периоды про­
водяще1l CIICTeMI.1 11 Il!IllУКUIIЮ наРУПJСlшii сердечного ритма. В 3,ШIIСII:l.IOСТlI от
110стаНЛСIIНОt'i(ых) ЦСЛII(сii), таКIIС IIСCJIСДОВ;ШIIЯ могут I.IКЛЮ'I<11Ъ В сеuя 1!3УЧСllllе
ВJ\IIЯIII!Я ЛАП 11<1 ДОПОЛIIIIТСЛЬНI,lе nУТН 11рО1lСДСIIl!Я 11 МСХ,ШIIЗ:>II.I IIОЗlIlIКlIовеНIIЯ
ТЭХl1каРДilll.
13 IIрОllеДСllilll
ЭФИ lIуждаlOТСЯ II OCIIUIlI10.\L l1аЦIIСllТЫ с устоii'IIIIЮ11 жслудочковоi'l
ТЭХl!каРl1llсii носле пеРСJlСССlIlIОГО IIНф<lркта .\IIIОК<1РД<l, а также некоторые l1al{lIeHTы
с lШ,'I.жеЛУ:tоч КОВ!.! МII таХII ](ардня MIJ. В рядс cJlY'lacu ЭФИ IIССllOсnб1l0 IIIIДУ1II1 pOIJ3Tl.
В()СЩЮI I .1ВОДlШЫС apllTMlI1I (ос о бенно Ilpll ОJ1реДСЛСlllюi! IIХ ЭТlIOЛОГlllL). что Jlсобхо-
251
дlШО уч IlТblllaTb 111'11 ,lIIa1l1l:le резул t.TaTOIJ такого l1СС1lедова 1111 Я. Испол ьзона н 11(' ЭФII
для 1ТЗ}"lен
11 я 1\.1 11 Я 1111 Я
лскарствснны х
11 рена ратов,
оказы ва ЮЩIIХ <l11Т113!)IIТМII чt'ское
дсiiспНlС за ("ICT IIРСlшущеСТВСll110ГО ШШЯ!lIlJl на p-адреНОРСlLепторы дает, как нра­
DI[ЛО. НСДОСТОlJер"ыс РСЗУЛI,,-аты. В Ч1lС1l0 ЛАП. ltt.'11cTllJ!c которых ,\IОЖIIО IIЗУ'111Тt. С
11O~IОЩЬЮ ЭФИ входят БЛОК<iТОРЫ lIaTpllCllbfX 11 (или) К<l1IIIСВЫХ канаЛОR. а также II1Ible
лекuрствеllll"ы1c прспuраты. UЛIIЯЮЩIIС на ПРОIЮДI1~IOСТЬ, реПОЛЯрl1ЗаUl1Ю!! ГСflераЩ1Ю
ЭJJсктр"ческого 11~lпульса (IICpC'leJH, не IIС'lсрш.lllаЮlUнii).
Если АЛ П I1рсдполагается llаЗllачаТI> паl,нента~1 с ЖllзнеугрожаЮЩII;\111 жеЛУДО'I­
КОВЫ~tII Н;l.руще1!JIЯ~НI Рllп!а' IIJlII паРОКСI1ЗМЫ apllТ~llll! ВОЗНlIкают неl1рещ:казусмо
11 IIсчасто, то для некоторых l1аШIСIIТОВ с Rblcoкrl~1 PIICKO~12 может [[(Jтребоuап.ся IIРО­
веДСlI!lС l1РОI'Р;НI.\lllроваШIQ]·О ЭФИ. ОДl1ако так!!е Эфl] IIсоБХОДII.\lО осущсствлять
I>KO IJ
ТОЛ
ОТ/I,е1l ЫIЫХ СllецнаЛI1ЗllрооаlШ
10.4,7.
1,] х
!lснтра х.
ПnЦИСIIТЫ с имп лаНТ IlР ОП<! ИИЫМII
каРДltOВС Р ТСРnМIf-ДСФ ll БРI I ЛJlятора~111
(11 КД)
llаЦНСIIТЫ с аIlт()маТ1Iч('скItМII ИКД ПРСll.стаIlЛЯЮТ особыii Itнтерес для тера­
Пl1l1 ЖIIЗlIсутрожаЮUlllХ Ж(,.1УJtО'IКОIlЫХ apIITM]lii. Нес~IOТРЯ lIа то, что соБСТО('II'
вая эффеКТI]I1110СТI, ИКД u пла!iсБО-КОНТРОЛ1JРУС~IЫХ IIССЛСДОIl,НIIIЯХ 11(' ИЗУ'l('lIа,
П'ЩJl('IПОА с таКИ,\I!! YCTpoiicTBa~11I допускастся включать IIла1lсБО-КOfIТ РОЛllруе,
~lbI(' IIсслсдоваНIIЯ. есл1t I!сследуемыii лекаРСТПСНIIЫJ1 IJренарат нс llOuышает [10-
POI' дсфибр);.tJ[ЛЯUIIII. КрнтеРIIСМ оцСНКIt эффСКТIIIJllOСТН может СЛУЖI!П, YMelll>-
ШСIlI1С "шсл:! ЭПI1ЗОД()]) устоiiЧllIюii ЖС1lУДО'lковоl, тахикаРДIIJ1 11 фllБРIIЛЛЯНll1I
ЖСЛУДОЧКО]]..
10.4,8.
11ССЛСДQuаШIЯ ВЫЖlIваСМОСПI
ВНl IlJ.У ТОГО, 'IT(! СУРРOl'<lП!ЫХ консчных TO'leK для ОЦСНК]I выжинаеМОСТl1 11(' су­
ществует, в. paHII.OMII;jjtpOBa![]!bIX ПЛ311сБО-КОIIТРUJlIIРУСМЫХ IlсследоваllllЯХ, вклю­
чаЮЩi!Х ДОСТ<l.ТО'IIIО(' ЧIIСЛО 1l;}llIICIITOB IlсоБХОJ1I1~Ю IIЗУЧII,.I> ВЛlIЯIIIIС любого тера­
ПСВТlI'IССКОГО В~Н'Ш<lтельстна lIа СМС]>ТНОСТЬ. В протоколс IIССJlСДOlJ<l.IIIIЯ 1IсоБХОJlIf.\L0
должным образо.\! оБОСIIОU<lТЬ npl1MCIIClllle JlCKilPCTI1CllllQrO ГЕрепарата tpaBllellllJ.l.
В З,ШI1СЩ\IOСТlI прсдгюлагасмых IIОЮlзаlllll; к ПРIIМСII('I!ItЮ IIССЛ('ДОВ<lIII I Я BbIiКlIlJa­
СМОСТI] делятся JlаобнзатеЛI,IIЫС IIЛI] PCKO~IC I IAYC~[Wc. ЕСЛ]I цельюле'IСIIIIЯ ПРОIIО;Jгла­
шастся 110l1ЫШС1111С выж[[ваеМОСТI[. то в обязателы/О.\I порядке Ilсобходнмо I1ровесп\
ИССJlСДОВ<l.IIIIЯ ВЫЖ]IU<l.е~IОСТIJ. ЕеЛl1 УВСЛJ]чсн[[е ВЫЖlluаСМОСПI 'Iе является целью
1IС'IСЕ! IIЯ, то }lаlll!Ы(' о О!СРТНОСТfI иее paUllo llсоБХОJlJ! ~10 П peJlCT3BIIT[, внс ;Iа BIICII,\]O(;TI]
от задач IIССЛСДОВ<iН"Я,
! lеоБХОДII,\lО
дать х<tрзктерltСТIIКУ 1I;1.I.lIIснтам с точк" ЗрСНИЯ
ЩII-IНЫХ по смертноеТJI:
11 РII лсч('н ! !и ЖI]знеУI'РОiКзющJtХ ж(,лудочковых <lPII1".\]1f11 OCI!OBIIЫ~! KpII,.epJ1e~t
эффеКТI!НlЮСТII ЯI1ЛЯСТСЯ lI('посрсдственное увеЛ1\чеllllС []РОДОЛЖlIтеЛI,1I0СТII ЖЕIЗНI1.
Пр!! ЛС'I€"IIШI основных М<lНI]феСТНI,IХ желудочковых аРИ1".\шii I1 Ilроф"лаКТIIЮI
ПОТСIIЦI[ilЛЫЮ ЖIIЗllеУI']южаЮIJ,IIХ жслудочковых нарушеНf1i; серДС'IJJОГО ])111".\1<1 ло­
стато'[но 110[(;l.З<lТ I> 3H<I'I1I ~tO(' СНlIжен 11е заболевае~ЮСТII 11 у,\\('н ЬШСIIIIС CI1~1 IIТO~la"ll КН
11])11 услоВlШ, '!тО [] редст" 13)]el! I! Ы(' Д<II! 11 ЫС 11(' !lодкрепл я ЮТ З<1 кономсрное 1I0ДО:lРСllllе
о 1I0ЗМОЖIIО.\[ ОТРJlца,.еЛL1IО~1 UЛIIЯIIJ.111 ЕШ ПРОДОЛЖIIтеЛЫ!ОСТI> ЖIIЗIIИ, С целью J I ЗУ'lе­
IIJIЯ указа1llЮГО ПОТСIЩllаЛl>l/оГО нсгаПIRIIОГО эффекта IIсоБХОДII~1О ПjЮВССТlI КJIIIШI­
'1ССКllе l\сследоваl1ШI в СООТIIСТСТI3УЮЩI1Х ГРУ]1IIах l1alll l ellTOII (т.с. паЦlIСIПОI1 с IlbICO-
КIIМ РIIСКОМ).
11 рll ЛС'lе 1I IJ 11 наджелудо'l кош,] х "ритм][ 11
11, 11 особеННОСТII, фllБРIIЛЛЯl\LI1I 1] редсl'р­
Дllii. нсобходl!МО учитывать ряд Сl!туаЩlii:
, УстоiiЧl18ШI жт 111111 НСУСТU'IЧII"'lЯ жт У боЛЬНЫХ с ор!"'IШЧСС~!lМI' ItJIIСНСIШНШ Мlю~зрда.
) УстоiiЧlll!ЭЯ ЖТ 11'111 нсустоiiЧllllolЯ жт С 110pa"'"CHliC" ФУНКI",,, ЛС80ГО ЖС.~у,10ЧКiI на фоне llБС 11 (11т!) X(>OIIII'
ческuii сср:IСЧlфН HC!lUCТ:rl1)'lHUCТJt.
252
если заявленным показаниеJII к применению является урежение желудочкового
ритма, то достаточно подтвердить значимое снижение эаБОJJевае:llOСТИ и выраженно­
сти СИМПТОМОВ аритмии при условии, что представленные данные не IIодкрепляют
заКОНОJl'iерное гнцозренис о возможном отрицатеЛЫIO:I'i ВЛИЯIши на продолжитель­
ность жи;шп паllиентов с высоким риском СО сниженной функцией левого желудочка
и (или) желудочковыми аритмиями и (или) ишемией миокарда.
если заявлеННЫJl! показанием к применению является поддержание
CIlHYC0!30rO
ритма у пациентов с наджеЛУДОЧКОВЫJIIИ аритмиями, то смертность должна служить
конечной точкой в том случае, если в целевой популяции аритмия протекает бессим­
ПТО:\IlЮ. Снижение частоты клинически значимых конечных точек заболеваемости
(HaIIpII:llep,
цереброваскулярных осложнений) также может представлять интерес
при условии, что исследуемый лекарственный препарат не увеличивает смертность.
Как бы то ни было, у пациентов с нормальной и сниженной сократительной функци­
ей левого желудочка I! (или) желудочковыми аритмиями для исключения клиниче­
ски значимого аритмогенного действия потребуются данные по безопасности.
10.5.
ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ
Главным вопросом для жизнеугрожающих аритмий является подтверждение
эффективности лечения. Неудобство и даже значимый риск со стороны безо­
пасности могут быть допустимыми, если удается контролировать опасные для
жизни нарушения сердечного ритма. Половая и возрастная вариации эффектив­
ности и токсичности лекарственного препарата являются важным фактором,
подлежаЩИJl'i учету.
Для аритмий, которые не угрожают ЖI!ЗНИ пациента, вопрос безопасности тера­
пии имеет первостепенное значение.
Изучение безопасности в исследованиях, в целом, должно охватывать следующее:
Аритмогенное действие. Известно, что ААП могут усугублять ранее суще­
СТlювавшее(ие) нарушение(ия) сердечного ритма и (или) провоцировать возниюю­
вение новых видов аритмий. Такой эффект чаще всего наблюдается у пациентов с
жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца в анамнезе, тяжелой левожелудоч­
ковой дисфункцией, нарушениями водно-электролитного баланса и нарушениями
ПРОВОДИМОСТII сердца. Обнаружить аритмогенное действие помогают выявление
симптомов аритыии, регулярное использование длительного амбулаторного мони­
торинга ЭКГ, пробы с физической нагрузкой и, в :'fеньшей степени, ЭФИ.
ДЛЯ оцеНЮ1 такого нежелательного явления необходимы длительные исследова­
ния с участием большого коли чества паЦlIентон. Н ходе исследовапин НСО(JХОДИМО
использовать методы, наиболее подходящие для мониторинга активности ААП (на­
ПРИ:llер, его концентрация крови, удлинение интервалов
QRS
И (или)
QT).
Влияние на функции сердечно-сосудистой системы (автоматизм, проводи­
мость, сократимость, влияние на сосуды). Такие эффекты требуют тщательного ис­
следования при помощи соответствующих методов в острую и хроническую фазы.
Это особенно важно для пациентов, относящихся к группе высокого риска (см. выше).
Особое внимание следует уделить пациентаы с дисфункцией синусового узла, с ис­
кусственным водителем ритма (влияние на ПОрОГlI стимуляции и детекции) и нару­
шениями проводимости.
Нежелательныс реакции (например, нарушения зрения, антихолинергиче­
ское действие, нарушения со стороны жслудочно-кишечного тракта).
Лекарственные взаимодействия. Особое внимание необходимо уделить фар­
макокинетическим и фармакодинаJlIическим лекарственным взаI1модеЙспшям. Ра­
нее выявлеIIЫ клинически значимые взаимодействия раЗЛИL[НЫХ антиаритмических
средств на уровне абсорбции и экскреции, в связи с чем они требуют I1зучения.
253
10.6.
ОТБОР ПЛЦИЕI-ПОВ
10.6.1.
И сслед ов аНIIЯ
1 фазы
ПеРВII'!ные IIсследuвания нового потенщrаJII,НОГ() ЛАП нсобходrr~f() проrЮДl!тr, в
обы'rнOI'1 rroслсдоватеЛЬНОСПI: l1эу'rеrrие Фармакоднна .\rl1кrl. ф(lр~!аКОКllнеТIIКII, !lСрС·
I!ОСИ.\IОСТI1 при ОДНОКР(lпro~1 1I МlIогократном ЩНlМСIН.'Нl1ll. IlеоБХОДII~1O У'I!lтывать,
что ЛАП, как праlJlIЛО, IВlеют IIсбольшоii тераrrСIПII'll'СКllii индскс. СЛСДОllателыю,
T:lKIIC IIССЛСДОII;)Н]IЯ ]1\.'o6xOJlII.\IU ПРОВОДli1Ъ ЛОЛ l]pIICTa.'lblrblM Н<lБJlюдеrrrlСМ Ilсследо·
ватслсii. 1Iм(~ЮЩIIХ ДОСТ<lточныii опыт работt.1 в даНlluii облаСl'll.
10.6.1.1.
ФармаКQКUllетllче с кu е uсследоваuuл
IlсобхоДJШО удел r!Ть особое IIIIII,\I(IIIIIC:
идеНТlнlmкаUJll1 Ilзофермснтов, У'IаСТRУЮЩIIХ
1}
~lетаБОЛIlЗМС лскарствеНIIОГО пре­
парата 11 его aKТlIIlIIblX ~Iетаболнтов;
каЮlм-либо даlшt.]~1 о влrrЯJjЩI гснеТllческнх факторов на ~lстаболнзм:
взаlШОСБЯЗII между lIO.1oii I1плаз~rе lmоii КОlщеНТР,Щllсii IIСХОДIЮГО вещества 11 el·o
<JКТlШIIЫХ ~Iетабол IITOtJ;
фар.\lаКОКI!НСПlке у паШIСНТОD с r'РУПI!Ы Рllска (]IQЖllлоii возраст, ХРОJt!I't('ская
сердс'шая недостаточность. l!арушеНIIЯ ФУНКЦlI!! по'rек 1I (IIЛИ) печетr);
фаР~lа КОЮlllеПIЧССКllМ пза 11 модеiiСТВJ1ЯМ;
лскаРСТIJ Сlllюii фОР~IС: IIреДПО'tтtlтелыю IIЗУЧIIП, лскаРСТJlt'lllll>Iе фОР~11>J как для
nplle~la !!ну,р'"
так
11
ДМlнзреllтераЛЫIОГО ВllеДСtIl!Я.
10.6.1. 2.
Фuр.мак одUllаМIl'lескuе uсследО81l11l1Я
Необ.\,ОДJ1.\fО DCt'CTopo////e //зуч//ть фар.l!ilкод/tUiJ'\//!КУ I/С""0.1/ЮГО вещества" его
аКТИВIIЫХ .\JeTa6o.1I1TOB. включая:
ВЛШIШlе на ССРДС'IJЮ·СОСУДНСТУЮ СlIстему (аРТСРllальное даnЛСШIС, '!астоту сер­
ДС'!НЫХ сокращеннii, CI!.\IJfTO~It.1 I1 призн а ки заБОЛСВ<lIIИI'I) 11 ЭКГ как у ЗДОРОВЫХ ДО­
()pOHO:lt,II<"H, т,н,: rr у 1I.ltIrrCII1<III;
1111 ваЗI! в]! [.]е
ЭЛСКТРОфllЗllОЛОJ'l1 'leCKJIC 11сследов;! IlflЯ аnтоматrlзма.
1]
рrШОДJ I ~IОСПI.
нроцсссо]) реПОЛЯРl1заЩIII. JlЛllтелыlOС ТН рефрактl'РНt.]Х перl1ОДОII rr сокраТllтелыюй
ФУНКНII!! миокарда. а также IleIIHDa:lIIBJ-юе ЭФИ у паItJн,:JJТОВ с И КД:
Iшва:mв]]ые
IIССЛСДОВ<JНIlЯ
ГС~Юдl tнаМIIКlI .
Dключающне
IIЗ.'lсреНIIt:
сеРЛСЧIЮГО
выброса, даВЛС]I JIЯ :Jз]юл]tСНIIЯ левого желудочка и IIСРllфеРJlческог() СUСУI!IIСТЩ·n со·
n РОТНDлеНl1 я;
IlсследопаltllЯ НЗ<lIIМОСВЯЗII доза-эффект с TO'IKI ! ЭРСI!l t Я rCMonlllla.\III'ICCKIIX 11
элс ктрофrr З]IОЛОГIJ'lеСКIIХ clloiicTB у П<lЦIIСНТОВ С НС угрожаЮЩII."11 ЖНЗНJI нарушеНII·
ям!! серде'tНОГО рнтма IJ в OTCYTCTBI! 11 факторов риска.
Jlля oцeHКlI геМОДIIна.'lнчеСКlIХ IJ электроФ rI ЗI1ОЛОГI.I ЧССКИХ CBoiicTB в IJсследон;,\­
Нltя в отс.утствнс ПРОТlIвопоказаНllil необходимо включать HaIIII1:IITOB с фактора~\lt
риска. например, тяжслоii хро!! 1I 'ICCKoii ССРДС'IIIОI1 НСJlостаТО'IIЮСТЬЮ, нару ШСIlI!ЯМ 11
ЛIЗ-провеДСIIIIЯ 11 блокада.'I!1 ПУ'Iка Гнса.
10,6.2,
TepalleuTlltlecKllc IIсслс до вання
В терапевтн '! сск ие I1ССJlсдоваНttЯ необхоДlШО nКJI Ю'lать паЦIfСIIТОВ. у КОТОрЫХ IЮ1"ellllll<1)]bllO ОЖI1Дitется БЛilI'OIIРНЯТНt.lЙ эффект аllТllаРllПlllческоii тераЛIJJt. J-Iсо6-
ходн~ю преДn])IIIIЯТЬ все ~Iepbl ПРСДОСТОРОЖIJQСТJI для '-01·0, чтобы ~11!1!I1.\111ЗJlРОllатt.
РIIСК дЛЯ субъект;'! JlсслсдоваlШЯ. ДЛЯ ЭТОI·О J!еобходlВIO 11<l'llllIaTb ЛСЧСIIJIС только 11
УСлОIlИЯХ стаЦllоrr арi!. в с]]еЦllаЛItЗltРОВil rIIl О~1 UTnCJICIIlIll, под ПРlIстаJlЫII>lМ 11<16:110ДСН It СМ II ССЛСДО!lатслcli, (:JlСЦ lli! ЛIJЗI1РУЮН[IIХСЯ по К<lРДIIOЛОГIIII 11 IIМСЮЩIIХ богатыii
опыт IlРIJ~lеl!еIШЯ АЛ !!.
254
10.6.2.1.
lТерви'lIIы е u ссдедQвшшя
lle.'J['!U T<l.KIIX ИССJl('1{ОЩllшii Я\IJlЯ('ТСЯ получение 1{afHIЫX () IJllде(ах) I!аруше­
Iшii с е рдечного рIIПI<l, ОТlIеч<tюще"I(НХ) на I\с(ледуеМWII лекаРСТВСllllыi'l IlpCllapaT.
::JффСКТlI вн [,J Х JlO:fax, Н\ЮДОJJЖJIТСЛЫ/оСТII а IIтнаРllПll1 ческого ДСIIСТI1I1Я. а также о ча­
стот(' 1I тяжеСТl1 НСЖ('JlаТСЛЫIЫХ ЛI1ЛСllllij liсслелуемого АЛ П.
Jlля OIlellKII теР.JflСВТlIчсскоi! ЭффСКТlI1JIIOСТlI IIсследусмого ЛАП Ч<lСТОl'а
В031111кноm"IШЯ JI стабилыrnсl'[' IIРОЛВЛСlшi.j Щ) I IТ~ШI1 У 11<11111('IITOII. ВКЛЮ'IСIIIIЫХ В 11С­
следаlJа!! IIC, .'lОЛ ЖIII,] быт], достаТОЧIIЫ ~I и .
IlеоБХОДllМО OljCJ1IIT[, ::.tффскт Ilс(леДУС;\IО!'О ААП Прll его ОДlfOкраТIIО.\\ 11 ~llfO­
rOKpaTIIQM IlpII.\ICIICHIIII. На Ilа'lаЛЫIЫХ этапах c;lcnyeT ПрОВОДllТЬ неКОI!ТРОЛl l руе~lые
11,111 IlpocTbIe слспые IlсследоnаНIIЯ.
Как указыва.10СI, IJЫШС. в КJIIШJJЧССКIIС JlсслеДОlJаНJНI IIсоБХОДIIМО IJклю',ать па­
ItJICIITOB с !lСЖllзнсугрожаЮ!J111~IIJ аРIIТ.\lIIЯ.\JII 6С.1 БОЛЫНIIХ Ilдент!н!mЦIJрусмых фак­
торов р"ска. OlIllaKo 1.1 КQlще ]{;О!ного этапа разраБОТК!I ЩIСТОЯТС JI Ы/О рСКО~I('llдуется
nровеДf'НIIСДllоi;ных слеlJЫХ IIсслеДОВ<lннii, в которЫХ IIссле]{уе~lыii ААП сраlJlшва­
етея с nлаL\ебо , 11 (II.IГII) лскаРСТВСННЫ ~ 1 IIр('параТО~1 ср,шнеlНIЯ 11 (ИЛII)
IIKlI..
Бот,­
UlИlIСТВО lI<1pYIJlellllii (е lще'IНDГО pllTMa являются нсстаБIlлыьшII.. поэтому IlcpeкрсстныН дllза1l11 в даlllюjj СlIтуаЦ1111 представляется IIСПОДХОЛЯ!Ш!.\ I . У паНIIСIПО IJ с
ИКД ДВОliное слепос плансБО-КОIlТРОЛI!руе.\!Ое "СС.'lеловаll l !е является ЛО"УСТ II Мl>I~1
ЛIIШЬ В 1'O~I СЛУ 'l <l.С, е(lШ IIpll Пр lВIсненни исследуе м ого ЛЛП порог лс(!m6Р"ЛЛЯЦНII
остастся стаб!IЛЫIЫ~I.
Особое вннман Ile нсоБХОДJlМО УДСЛI!ТЬ п аЦllснтам с ар"пlJ!ЯМН, IЮЗНIIкаЮЩ1lМ 11
на фОllе метаБОЛJlЧССКI1Х rr элсктрОJlНТ!I[,IХ наРУШСlll1ii, СС\ЩС'lноii IIСДОСТ<lТО'ШU­
стн. а также !1С'It'НОЧllоi'r "ЛI! ПОЧС 'lНоii недостаТОЧНОСП I. ТаКI!С Н<I.![l1енты часто lIе
включаются в ПIIЛОТllые IIС(ЛСДОilаНIIЯ. Однако хорошо известно, что указаНllые
факторы ~lOгут оказать существенное ВЛНЯllrrс на вза"~IОСВЯЗЬ доза-эффект. BBIIду TOI·O. 'IТО паЦJIСНТЫ с фактора~IJI риска хорошо отражают целевую НОllУЛЯЦ!IЮ,
D1("ючатъ I!Х в \!ССЛСДОn:ШIlt" необходимо, осуществляя предваРllТелы/ую страТII­
фllкацню.
tl't:!UOXOдll МО тщ,пе.1ЬН О ИЗУЧ 11 Th Зtl П"СИМ ОСТЪ М (: "':J.~ ;10'30\' . 'i.\)МЩ';·iПТ>"Щ~ci', '1\ n:'l7t'3ме KPOBLI J\ аIIТIIЩ)LIТМ LI 'гсск" М llciiCTBII CM ILссле11УС~IOГО лскаРСТВСIlIlOl'О 11 РС ll арата.
10.6.2.2_
ОсиО8uые m.срmJсвmuчсскuе uсследова//uя
(u с сдедоваllUЯ 111 фазы)
Цслью ключ('вых Тl'раJIСИТL l чеСКIIХ исслеДОВ<tНLlii ДОЛЖНО быть подтвеРЖДСНI!С
эффеКТlLВНОСТII ЛАП. "РllтеРIIЯМI1 которой НIJЛJ.iIlJТСJ.I УМСIlЬШС llll е '!зстоты ИО;I1IJ1К­
НОВСНLlЯ аРИТ~1I 11t I1 ВЫ раже" 'IOСТII ее (ведущи х) си м птомоп. 11 (IIЛ I!) си IIжеllllС СМСРТ-
1/0СТ1I. а тз кже 1l0ДТIН.'рЖДСllllе el'O безопасност и . Та кие LlсслсдоuаНI1 я IIеоБХОдl1 мо вы­
IЮЛИ 1IТ1, В ОТlIошеlllJ1I разл 11 'IНЫХ ман и фест!! l>IX 11 ( ШII1) Ж IJ ЗllеУ I" рожаЮJЦ LI )\ арит м I1i'i,
заЯ\Jленные в качсстве показаНl1i i к ПРlшеНСlll1Ю IJССЛСДУСМОГО АА!! .
Целью 11a l ll!011 ФаЗI,1 я в ляется YCTallOBJlellllC аНТllаР l lТМIlчсскоii эффСКПIВIIO­
CТlI 11 бсзопасност" прн разных типах аР"ПIIIII разл н 'IНОЙ стспен 11 тяжести.
Особос И!III~lаllllе следует удеЛl11'], некоторы м подгруппам UI,ICOKOrO pIICK;J,
особе!l!lU 11аШlеllтам с СОI1УТСТВУЮЩIIМII ceplle'J HbI~11J заболсваНI1ЯМl1 (TaIO I ~I1! как
ХРОНIf'lеская сеРДС'l ная недостаточность, нарушен "с сокраТ IПСЛhllOii ФУНКЦII i1 1tсио­
го жслудочка. I1lUе~II!',сс к ая болезнь СС!)ДЦ<l). П;1Il11('lпа~1 ПОЖИЛОГQ возраста, а та к­
же l1alllleHTa~l, lIуждаЮЩII~IСЯ в OllHoBpe.\jClllro~ 1 ПРII~IСI!СIIII И более че~1 Ol!.lIOI·O АЛП
JlЛLl рансе ПРlГНII,\IаПШII~1 сердсчные ГЛlIКО:ЩДbJ. Каждую IЮДГР~'ПII}' 11;II\IICIIT0 8 не­
оБХОЛIl~1O анаЛI I ЗL!j)()В;ПЪ ОТl!.('.'IЫЮ ОТ ДРУ П IХ С УЧСТО~I lJеРОЯТНblХ ра:JЛII'Jlli, !J фар­
маКОКlIнртнке (l1арушеllllС р<tСllрсДсЛt' I II1Я, метаБОЛ l! з.\l а 11 иывеДС Н IIЯ лекаРСТlJеl!llOГО
nрспарата у паНIIСI1 ТОИ с HapYUleНlIC~1 ФУНI<I\IIИ tlC'lel1l1 11 1I0<lек). фар.\lаКU/ЩII<l.\lllке
(II<! 11 pl l .\lep, у паllНСВТОII с 11 ШС.\l11 чсскоii болеЭI! [,10 СС\ЩЦ<l. карД l lOМ 11011<tТl!ci1, Сllllдра-
255
~1Ю1 слабости СIШУСО!ЮI'О узла, нарушеllШl~111 11POIJOJlII.\IOCТlI 11 дI\СФУIlКЦllеii левого
желудuчка), а также СОllутствующсii тсраШIИ,
В OTCYTCTIJI IC ЭТllчеСКJIХ ограllJ1'IСНIIЙ нсобходимо П[ЮIЮДJIТЬ раНДО~II1ЗlIРО­
ианнос JIIJoii 'IOС слепое сра IIIICIII1(:' <.: 11Л <l цс60,
] lа
данном этапе с Н('JlЬЮ 0I1РСДСЛСНIIЯ м('ста
Р;11'а в кл!! 1111 ческо!i
1I0BOI'O леКЩ)СПJСННОГО ПРС[lа­
[1 ра К'П! кс lIc06xonl1 ~IU его cpaBIlt'If1IC с OnlH1.\I11 IIЛ 11 J!('СКОЛl>КlI.~II!
ИЗВССТНЫМII аIIТIli1РIIТ.\IIIЧС('К1I~JI1 лскаРСТВСllllЫМl1 прспарата.\l1I раЗЛIIЧll1>lХ клаССОII
в рамках Р<IНДО~II!ЗIIIЮU;jIJJ!I.1Х дuоiillЫХ слепых IIсследоваНllii.
Иссл едуемые АЛ!! ДОIЮЛbJЮ часто включаются
11 так называемые ;'IKCTpe\!-
вые протоколы (emcrgCIlCY protocols), ОДllа ко та кос Прll MCHClllle л 11 Щ Ь
1\
редки х СЛ)"I<1-
ях л.ает достоверную IIНФОРМ31\11Ю,
Есл и зая uле l f(), ч то IICCJle!lYC~I bl i i АЛ I1 способсн n РСДQтвращать РСШlдl1 В11РО­
IJ,ШI1С apHT~III11, 1'0 для ПРUIJСРКI1 этого щj) ф ('кта 11соБХОДl1МО 11СПОЛl>ЗОU,lТЬ соотвст­
СТUУЮUlI I i1 illlзаl!Н IlсслсдоваllllЯ,
ПРОДОЛЖIIТС)fl>НОСП.
IlсслсдоваНllЯ должна
MY(W~I) ПОК<l3i\11IIЮ (Я~I) К J1Р"~IСIlt:IIJ1Ю
быть достаточноii
заЯВЮ:'IIIIO ­
1101101'0 ЛЛ П, Болсе того, ССЛII 11 ТСЧСIIIIС 113-
начаЛl>11Q заплаlill\ЮU3l1J10ГО первода ЛС' I СIШЯ наfiлюдастся К3КОС-Лllбо LlЗ.\IСНСII1lС
ЭффСКТlI В1IOCТlI Ilсслсдуе~!Ого лл П, то IIсслсдова IIl1е нсо6ходlШО продл нть до <lOCТlI­
ЖСIIIIЯ стаБIIJll>НОГО СОСТОНIIIIЯ паЦllСНТОВ, BBI IдY того что ллп для npIIC.\la 1IIIУТрl>
обычно прнмеllЯЮТСЯ дJll1ТСЛЫIO, то для получеНIIЯ данных по БС;lопасltОСТI! IJ БОЛl>'
III I ШСТIIС СЛУ'JаСII нсоБХОДII,\lО наблюдап. 300 - GOO 11а1\l1СИТОIJ 11 ТС 'IСIШС
(I1ЛII не
6
мссяцев
Mt:llce 100 п,ЩIIt:!1ТОВ В T("1('11I1e как МlIllIШУ.\1 ОДНОГО l'01\a) ,
Литература
1. Лпtiаrrhуtllшiсs (C PMP/E\I,I P/237/95) // Ешореап Мсdiсiпеs ЛgСIlСУ [офПЦНса ii т [,
11tt p://\\'\\r\\',ellJa ,cu ropa .сн/dосs/еп _ G B/ docu I1lcnt i!Дi\ГУ/Sсiспt i fic _
gui(!е!iп('/2009/09/WС50000З37З.р(lf (дата обращеНllЯ: 20.10.2012),
ал 1>1/ ы i i
J
ГЛАВА
11
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННblХ ПРЕI1АРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМblХ ПРИ
ФИБРИЛЛЯЦИИ И ТРЕПЕТАНИИ ПРЕ ДСЕ РДИЙ
СОСТАВИТЕЛИ: Е.В. Г(/(Jf/UШUllа; д. А/. /(.ДН. Горячев;
1< •. 4/./1. А.В.добровольскиЙ; Х,.А/./I. тг. Кутузова:
"РQфеССQР А.Б. /JРОКQфьев; nрофеССQР А.К Cтapoдy61~eв
Свод ное резюме
I-I;1СТОЯЩltii ДOKY~'CHT СЛУЖltТ доrJOЛIIСlllrс~t к МСТОЛlI'IССКttМ РСКОМСIIД"ЦIIЯ.\' ПО
доклtrtlll'I('СКО.'\')'
11
КЛJIIIII'lсско.'\rу
rt:ty<rCII',!O
<llIпrаРIIТ.'\I'I'IССКIIХ лскаРСТВСIIIIЫХ IIРС­
нараТО1! 11 З<l.'\'('IIЯ('Т собоi i 1[('которые положен],я УК;IзаIIIIЫХ ~ICTOJlI I 'I CCKltX PCKOMCflД;ЩLlii.
11 .1.
ВВЕДЕНИЕ
ПО реЗУJlЬ1";IТа".\, ряда кл,[l/If'lеСКIIХ IIсследоваНllii устан овлено. ЧТО
IICKOTOPbl('
аllТllарtlПIНЧССКlIС НРСllараты (ЛАП) оказывают IIс6nаГОНРНЯТIIОС lюзлеiiСТIIII('
1'01
ВЫЖLllJilСМQСТt. ШЩtl('IIТОВ с оргаIШ"ССКIННI поражеllllЯМl1 сердца
11
жеЛУЛО'IКО­
BblMII аРIIТМШОIII. П осле этого 1I01l.УJI»РНОСТI, даШlOii группы леКарСТВСННЫХ пре­
паратов (8 особеllНОСТlI, ААП
1 11 111
классов) 3Н<IЧ IП СЛЫIО УШ.'НЫlJ l lлась. В то же
врсмя был!! ужесточсны регуляторные трсбоваНftя, 'по нашло свое отраЖС"IIС в
~ICTOltll'I('CKIIX реI(О.чсtl11i1ЦjIЯХ
110
/tОI(Лlllllt'tССКII~1
11
I(ЛIIIIIIЧ('СКII,\I
IlсследоваtlllЯМ
,III1'IIаrЩТМllчеСКIIХ лекаРСТ!JСIIIII.>'Х IlpCllapaTOU, С ЭТОI'О момснта 6ыло нроведс-
110 UЧt'I II, l,сБОJlЫI!Ut' КОЛJl'lСС ТВО IIсслеДОllаllJ1ii, ПОСflЯЩСIIJ11.'Х ПР'I,\lеНСIIIlЮ ллп
для ле'I('IIЩI ЖСJlУДОЧКОfll>1Х ;11)!!T~tl!rl, с ТСХ пор OCJlQ[III I>lM t'lреД:<lетом IlсследОВ<I-
1I111i стало ttРIIМ('lIеШtе ЛАП в 11I~ЛJlХ IIJ)ОфllлаКТIIК !l11 Л(" 1 ('1II"" нзджеЛУДОЧКОlll>1Х
таХll<lРllПlll1t 11. в осоБСIIНОСТII, qНlБРllЛЛЯЩl1I IIpeltcepltlljjl (ФП) 11 TpeneTa"'I»
ПРСJlсерltllii (ТП). В УПОМЯlIУТЫХ III"ШС МСТОдllЧССКlIХ реКОМСII}liЩI'ЯХ ре,'У"»ТОР­
ныс тр('БО[lаНIIЯ 1\ разработке nрСllзратов для лечен"я 060з"а'I("I'II>1Х l,аРУШСlI'tii
ССРДС·IFlО'·О PIIT,\l 3 БЫЛl1 отражены ЛIIШI.> чаСТlIЧIIО. IlаСТОЯЩIIС MI'TOltlI'lCCKIIC РСКО­
~lеllдаЦШI Н3I1раll.1СIIЫ на раЗРСШ('lIlIе ВОllрОСОВ, не раСС.\IОТРСIIШ .. Х" общ,.х :<'I.'то­
lt1I',eCK11 х
Р('КОМ('IIДi!НШI х, а также за~I('1I1fТЬ некоторыс раЗДСlll>l ПОСlIеДlIl1 х в ЧilСТII
TepallHlt ФП 11 TII.
11.2.
С ФЕРА Г!РИМЕНЕНИЯ
IlаСl'ОЯЩ IIС мсто/tllчеСКIIС РСКО:<IСIIЛilЩI" ПРСЛСТilвляютсобоН праКТI1чсское руко­
110 Н3)"I('ШIЮ ,ЮНЫХ лекаРСТIIСННЫХ п рспараТОII, ПР . I.\IСllяемых для ЛСЧСIIIIЯ
ВОЛСТIIO
ФllнТII.
I pJH"r paa;"''*ТP''':!''''1f)('' 1I~P>'1"~""" ('t'r/'lI"'/III)f'? P"Тl4~ ,m"'Н'?I/~J"ЩII~ "'I"I)'Jml!·I"'1/ '/I"Т74111'
J'iJ'.tJf" "\1('1'1
IIЗТС,1ьна. арIIТМI1." RR.1RCТC. IIР'IВЫ'4НЫМ .:111. МIIО1'1l)( Bpa'4cii. Шflро1(О "P"~'CH.CTC. В J1рофсcrllонаЛЬНО~1 общс.
11111111.'10 ею; Ilор Н1рс;1К'J. НСIl0:,ЬЗУСТСИ 8 отсчtaвснноii МС.11ЩI1НС~1)ii .1"ТСРШУРС. Однако в еООТ8СТСТВI111 с 110\1Сfll(латуроii ~ t Кl)·1 О 111'11 составлсн,," f1!)(I'1'IЖОJ1:1 I(;11I НII'4СПII)( IIССЛСJ10В3f111ii "сООх(.щщlО IIСIIОJ1ЬЗQll:llЬ Tcp~тH
"Ф,,(iР"ЛЛ.ЦIIЯ "рсдсср.1 f1ii ».
257
1t.3.
НОРМ ЛТ ИВН О-ПРЛВОВАЯ БАЗА
[/аСТОЯЩIIС реко.\!l'lIлtlНlIII OCIIUB<llIbl 11<1 1I0ЛОЖl'IIIIЯХ <})(,дl:'ра.1ыогоo З<lКОlt;t (П
12 <lllреля 20 [О г. N~ 61·Ф3 .06 06ращсltllН л('карствснных срсдств!> с 11ЗМСНСНIIЯМII,
] !,Н:ТОЯЩIIС ~ICTOJtlI'ICCKJH' РСКф!С!Щ<lI[I1И lIераЗРJ.IВНU связаны со UC('.\l1I лсi'rc'r!JУЮ­
ЩII.\I!I J! БУl[УЩjJ~Ш MCTOI1I1'ICCI(IJ.\1J! рt.'КQМСl/даЦJ!Я.\!I1, в TO~1 чииlС:
МСТОJ1НЧССК!IС РСКО.\lсндаш!н 110 оБЩII~1 IlРИНЦllllа.\1 прОllСДСНllЯ К;IIIНIIЧС'
СКНХ IIсслсдощшнii.
МеТОдllЧССЮIС РСКЩlсндаlllll1 по проuеДCfНIЮ КЛlIlНlчеСКIJХ I1ССЛСII.ОВitllllii С
целыо подбора дозы лекаРСТВСJtНЫХ Ilрепаратоu.
МСТо}\IlЧССk:IIС рСКО~It'lIn<ЩIIII по стаПIСТII'IеСКII~1 IIPIIHltlllI<I~1 в КЛIll!llчеСКIIХ
IIССЛСitoва!lIIЯХ.
/I.']CTOJlJl'ICCKII(' реКОМСllдаЦIIТ1 по СОСТ<.Jl1лснrrю протокола КОIIТРОЛIIРУС.\tO·
ГО КJШllllческого 11сслеДОВ;ШIIЯ лекарствснного IIpCllilpaT(\ (выбuр KOIITpU.1bItOii
I·РУППЫ).
МСТОДJIЧ('СКI1е реКО~lенлаЦlIII по ДОК.'II1НIIЧССКJ!М 11 КЛ1l!lllчеСКJI.\1 JН:СЛС/{ОВэ.·
ШIЯ~1 лекарствснных взаllмодеiiСТВllii.
1t .4.
ПРЕДПОС ЫЛКИ
ФllБРIIЛЛЯ1\1lЯ преЛССРДJlIVI IlреДСТi!lIляет собо!! Нit/{жеЛУ/10ЧКОВУЮ ;rРИТ.\III/О, кото­
рая Х;!]ШКТСРIIЗУСТСЯ ItСКООРЛ11НI1РОllаlllюir аКТJIваШ1сii JJреЛССРЛllii с послеДУЮJUН~1
YXYJt!J1('HIIC~1 11Х мсхаНl1'1еСКОI1 ФУIIКЦIНI. ЭТО на! l болсс часто встрсчающссся YCTo!'i·
'1llBoe
наРУШСIIllС СЩ)ДС'IJtОI'О PHT~I<.J, раСПРОСТР<lllеlllЮСТЬ которого УВСЛII'lllваетсн С
возрастом, ОБУСЛОlJЛСllllые ФП J'е~ЮДllнаМIIЧССКIIС IlаРУIllСIIllЯ
[l
тромБОЭ~lБОЛIIЧС'
скне щ;ложненнн НIIЛЯЮТСЯ ЗlI<lЧllll.lоii НРIIЧ1l1l0ii заболсвае.\IOСТ!! 11 С~I('IПIIOСТJI. фll
часто аССОЦI IJI ру('тся с заболеван IIЯ.\III, IlрИ OpI·<.J 11 !lчеСКJI х поражеНIIЯХ серпl{;! (напрн'
мср, артериаJlыюii ПIПС]ПСJIЗllсii. UЫЗЫlЫющсii ГllлеРТРОфllЮ левоl'O желудочка. IIIIIC-
Мllчсскоii болсзнью сердца, ХРОllllческоii cepAe<l llOii Ile,'1.0CTaTO'IHOCTblO). Зна'IIIТСЛЫ!О
~--..кE" ф\J. 'Т\1. 'м :ц.1И~ .. 1:\~'0':':{- >I!. ' Р;.1 ~цtt]o;.\u. \\..,\",н:,не lшii сердца (.10.'. 1'0
};.".,. n.aцие~~:Н'D с-рt:;:щ BC(:)i. c...,)'Qae.R фl\ ЯR.""IЯетсSl \\С"З\\Й'lII1С.:\Ыlnll). ФП также \ЮЖI.'Т
быТ!, оБУСЛОВ:I('на IIСКОТОРЬШII OCTPblML! IIРСХОJlЯЩLl~!l1 Ф.lhТОР.ЩI1. таКlI.\1I\ K<l1i 3.1U ·
употреблсн !!с аЛКОI·ОЛС.\\, ПСРJlкаРЩIТ, острый KopOJ\apHblii СllНаРФI 11 гrIllСРТllрr()з.
В послеДНlIХ СЛУЧ;lЯХ ф11 11(' является ПСрЮIЧ!!О!t проб.llе~!Оii, 11 ТСР'!ПIIЯ оt"llOlIlюrо
заБОJlеВalШЯ ОДIЮВРСМСIIНО с ЛС'IСIIНСМ эпизода ФП обычно IIРIIВОДIП к прскр;rщсtlНlO
aplll".\1111! бсз се !lОСЛ(>Jlующего l.IOзоБНОВЛСНIIЯ.
ФП ~IОЖСТ !1~leTb раЗЛLIЧllые варнанты тсчсния. Слсдует раЗЛllчатъ 1) B[!{'!luьte
выявлснную ФП (HeplJblii заРСI'IIСТРllроuаllныii ЭIШЗОД apllТMllIt), которая \1\))1(eт
БЫТI •.\lаllllфеСТJю!t IIЛI I беССJIМJ\ТОМltO!t. IJрекраТl l ТЬСЯ С,I.\J{JСТОЯl·елt.J1O IIЛJ\ IJРН'
IIЯТЬ затяжнос ТСЧСlmе/lютрсбовать ЛС'IСIШЯ, 11
2)
реЦllДИВllрУЮЩУЮ ФП
(,11\01
И1l 11
бо.1Н'(> :1<rperllcTpIlP0I:I<lHllblX ЭПl l зода apIIТMIIII). Есл\\ фГlllрекращается ClIOIIT;lIIIIO,
то реШI,l1IIШ РУЮЩУ ю ФII rr pllll ).IТО lIазы вать паРОКСI!З~lал bl\()ii. ЕСЛI\ ,НIIIЗОД 3p11T'
М 11 11 П РОДОJJжастс я болС'е 7 суток. ТО т;"! кое состоя)t\\l:~ ',1аГ-'u"шllO!& ..... з "и ~ ...( ",...,..,.
рующая фГf. К)'Пllрова//lI(' ФП посредство.lf ввсде//IIЯ ,1//ТlfаР"Т.\IIfЧССКIIХ преlшра·
1'01111.'111 С ПОМОЩЬЮ ЭЛСКТРII<\ССКОI1 каРЛIIОВСРСIIIIIIС ВЛJlЯt'Т lIа ОТII(:С('II1I(, ФП К TQ~IY
I1ЛlllI!tQМУТlIПУ.
BllCpBbIC выявленная ФП ~tOж('т быть K;lK паРОКСIIЗ~lалыюii. так 11 IН'РСIIСТЩ>УЮ'
ЩСI1. В катсroРJlЮ 11СРСIICТllрующсii ФП I3холят также СЛ~"lаll IlЛIIТСЛI,1I0 (1I<lIIPII.\lCp.
болсе 11'011.<1) сущсП"вующеii "рII1"МlЩ. ЕСШI У l1аЩIСlIта с IН~РСIIСТJlрующсji ФП отме·
часто\ УJlОВЛСПЮРНТС,l ЫI<lЛ
lIepelloC!I.\tOCTJ,
<lPHT~11!
11, 11
цел
1,
JlОССТ<I
110(1111"1> 11
УЛСРЖ<lтr.
CIIII)'COII\,I ii PIIT~I п pII /10~IOЩII Л Л П болеt' Ile лреСJlедуется. 1"0 та кос сnетоя 1111(' расв("
1IIIIJастся как постояннан
258
<1)11.
К,1111111'1ескан fI:lilll.\I()СВЯЗЬ ~IСЖДУ фГl11
'1'1] :\IIЛГОС
llPCMH f'iыла [IPC/I.\I('TOM иссле­
доваНIIЯ. У П<tl\IIСtIТ(1В С пеРНtt'lНО НОЗtlttкш('i"i ФП 3;tЧ<t(ТУЮ такжс ОПI/:"Iаются ЭПIIЗО­
дЫ ТН, IIн(!оборот. Та к ка к на UIICHTI>I с IIЗО"II\)Ова 11 I1 Ы .\1 Т I"! составляют л IIUlb IIсбол Ь·
шую ДОЛЮ от оf'iЩСI"\I Ч 1[еЛ:J па ЦIIСIIТОВ с ФП 11
TI]. ТО!l ю()ыt' !l(жа3(tНIIЯ к
n ри ~ ICllellll Ю.
ОТI!ОСЯЩIIССЯ ТОЛЬКU К 1'П. потребуют ОТД('ДЬ1!ОI"О HCCCTO\){JIjII('I'O uБОСIIОlJаНIIН. J 1<11111енты с 1130ЛВРОВ<lIIIIЫМ
1'1],
как IIраВI1ЛО, хороuю ноддаются I! зачао'УЮ ПОЛI!ОСТЫО
1!3ЛСЧI1ВЭЮТСЯ с ПО~lOщью KaTCTepJfoi'l аблаlllll1 rrСТОЧlll1К<I арllПlII1I 11 Н(' требуют <111тиаРl 1 ПI1Iчсскоii ф"р.\I<I к()тсра 11 1111.
ЛСЧ('IIIIС ЩlЦlIСНТОВ С ФП прсслсдует тр и ОСНОВllые :Jада'ш: 1) КОН1'jЮJlЬ частоты
сеРДСЧ llЫХ сокраЩСlIlIЙ,
2)
KOIlTpO.тrI, сердС'lIlОГО PIlT~I<t (т,е. восстаНОНЛСНllе 11 (11Л11)
lюддеРЖilllllе CIIIIYCOIIQI"O ])I!Пlа) I! З) ПРОфllлаКТIIК;\ тромБОёшБОЛl1ЧССКI1Х ослож­
IIСlшii. ВаЖНЫМl1 задачами аllТllаРIIТ~ll1ческоii те раПII\! также }IIJЛЯЮТСН оБЛСI"ЧСllllС
СII~ШТО.\10В apllHlIl1I I! у Л )"1 шеlШС ка'IССТlза Ж II .11111. На конец. гла Вllая I1С .11. ЛСЧС!lIIЯ СО·
СТ()IIТ В том. чтоб[>1 СНII:mп, риск за()ОJlСJlае~IOСТIII1 СМСРПIOСТII, оБУСIlОI.IЛС!llIыi'l фп ;
ТI1. ПроБЛС~Iа прсдuтвраll1С1111Л ТРО~IбоэмбОЛI ]ЧСС I(IIХ ОСЛОЖIIСНl lil BblxoJtJIT 3<\ P<l~IKII
наСl'ОЯ ЩJlХ ~]CTonll ']ССЮ!;'; РСКО~ICНД;НtII ii. Ле'lеll JIC на начал ЫIOМ этапе за ШIСJ1Т от того,
какая IIЗ JIIJYX ОСНОВНЫХ CTpaTel"llil лечеllllЛ: КОНТРОЛ], частu1ы ССрДСЧНЫХ сокраще­
lIJ1ii JlЛJl контроль ссрдечного ритма (т. с. nосстаllOВЛСНJlС 11 11ОдnсржаllJlС CJlllyCOBOI'O
PI['I".\I<I) - будет Ilз6])аllа. КаРДllOВСРСI1Я МОЖСТОСУIЦССТIJJlЯТI,СЛ ПОСРСllСТВО~1 ПРI1~lеl1е'
IIIIЯ аНТll(\РIПЫ 11 чеСКII Х п репа ратов IIЛI! с ПО.\I0ЩI,Ю элеКТРОII~1ПУJr I,ClIoil тсрап 1111. Ф11
чаще всего ПРС/LСТ<lU:IЯСl' собой ХРОНllческую IIрOl'рСССIIРУЮЩУЮ аРLIПIIIЮ. Частота
РСЦllд11ВОВ послс вuсстаllовлеllllЯ CllIIyCODOl'O p"T.\la BeCblla 1JL,ICOKa. Повторнос воз·
НИКIIОВСIIIIС ФП 'Iаще псеl"О на6людается D течеJlIIС lICPВI,IX четырех IIСДСЛ], ПОСле кар­
ДllОверСII1I. В случае lJосстаНОВЛСНI1Я СJlIIУСОВОГО рl1Пlа ДОIIОЛIIIIТ{'JJЫlOii Щ'JlЫО те­
раПlI11 стаIlОВ1IТСН IIРСДОТВР<iщеНIIС реЦНДНВ<1 Ф11. HaIlHeIITa.\! с IIстраllЗIIТОРllоii ФП
ccjf'lac ВСС чащс рекомсндуется стратеп!я КОIПРОЛЯ частот!>! ССР"СЧJl ы;.; сокращеНl1 ii
вместо liQССТ<lJIOВJ!СIIIIЛ IJ llOддсржаНJlЯ СIIII)'СОВОГО рIIПI<l. В последнес ВРС.\IЯ был!!
разраБОТ;\1!Ы /!ефаР~lаКОЛОГLI ЧССК11С .\I('ТОды JJСЧСН!IЯ 11<1 Ц [ICHT(JlI, У которых I!евозмож­
"а адекваТ]lая ф;IР~lilкотераПIIЯ ФП / ТП, OmlilKO pacOIOTpCllllC ЭТIIХ вмешательств
BblXO:IIIT
за
P<lM](11
II;)СТОЯlJlего lIOKY~ICIITa.
ОграllllЧ('llнал эффСКТИВНОl.;ть IlмеЮЩI!ХСЯ АЛ П в сочстаНIШ с нсблаГОПРIIЯТIIЫ~1
профнлсм l!сжслаТСJ1ЫIЫХ лвлсннii нскоторых нз 1111;'; СllособствовалJt лаВllнооGраз­
!tO~IY росту Чllсла раНДО.\lI1Зllрованных КЛLIIII1ЧССКIIХ Ilсследоваllllii, 110СВЯЩСII!![,IХ
IIrоБЛС~I""1 тераПlll1 ФП/ТП. Из-за разнообраЗLIЯ I.;траТСПlii ЛС'IСНIIЯ 11 ЖСЛ(IСЩ,IХ IIС­
ХОДОВ В IIсслеДОВ;НIIIЯХ 110 I1ЗУЧСНIIЮ РОЛ!! НОВЫ;.; ЛЛП 11 тераПИI! ФП (ГП. 3<l'I<lСТУЮ
Ilсrrользуются I]ОЛ]!QСТЬЮ ОТЛlJчаЮЩ llеl.;Я друг ОТ ДРУГ,I KP]ITCPII I I ОЦС]]КII эффСКТIIВ­
ноет!! ЛС'lСНLIЯ, заВLIСЛЩIIС от ЦСJlII TCP<l!11ll1 " фонового за60ЛСD<lIIIIЯ. В этоii I.;ВЯЗIl
lroкаЗ<tТСЛII РСЗУJlI.таТОII терап 1111 трсбуют более четкого оп РСДСJlСНIIЯ ]1 СООТВСТСТ[lIIЯ
ПОllУЛЯЦllllllаН\IСIIТ()В. [lКJllOчеНIIЫХ [lltсслсдоваIlJtС, 11 дltЗ<liiну таКII;'; Ilсслсдоваllll{l.
11 .5.
I( РИТЕРИИ Э ФФЕКТИВНО СТИ
Для Р<lЗI\l.I;'; Ilсслсдов<нmii ,l1пиаРI IПIlIч сскоii тсраПllll 11РII ФП нужны разные
lIеРВIIЧllые KOllc'lНble ТОЧI>:II ОIIСНЮI эффеКТI1ВНОСТII ЛСЧСНIIЯ. Однако ~1]lOгообраЗl1е
!10следеТllllii ФП JlllKTYCT IlсоБХОIIII,\lОСТЬ В каЖ /1ОМ 11((ЛСi\оваllll]! ОЦСllllвать ~I!!ОЖС­
СТВО РflзлнчаЮЩIIХСЯ ~tеж ..\у собоii flCXOllOIJ тсраПНIf (каждыi'i 113 которых .\lOжст вклю­
'laH D ссбн нескол ько [юка:Jатслеii. ПО сути БЛII:IКJ1 х !(PYI' APYI·Y). ПеРВII ч lIая КОнсчная
точка OUCHKII :1ффСКТIIВIIUСТJ I в 60ЛЫIIIIНСТВС IICCJlCAOBallllli 061.1'1110 0PIICI ITllpOBalla
11<1 фнбрнллл ЦLIIO п рсдсерДl1 ii как таковую (нсза ВlICJ!MO от 1'01'0, П рн мсн ЯСl'ся Л 11 стра­
ТСПIЯ контроля 'LaСТОП.1 ссрдечных сокраще ll1111 11.111 КОНТРОЛЬ ссрдсчного
pllnla).
Однако до гогударСТВСНllоii РСПlстраl1l1l1 ЛА 11 IIcofiX()JlII~1O OI\CI] 'IТЬ его кл 111111 ЧССК1IС
11 реllМУЩССТВiI с lLC)! 1>10 оБЛСl"ЧС1ll1 J\ СII МПТQЩ)fl ф] J 11 (II JIII) СIIIIЖСIIII Я :JаболсваСМОСТII
259
11 01С]ПIIОСТlI. Ниже оБСУЖД;lЮТСЯ ОТДСЛЫ1ЫС ГJapa.\ICTpbl. LlЛJ1ЯЮЩIIС на оценку эф­
феКТllnНОСТl1 АЛ 11.
t 1,5.1,
А н тиаРIIТМlfческос дс iiСТВ II С
ЕДlшс.ТLlСIII!Ы~1 сгюсоuml IJOказап,. что ЛАП оказыиает lIеllОсреДСТiН'llНОС 8ЛIIЯ­
I1I1С 1101 аРI!Т~IIIЮ, яuлястся ЭJlектрrжаРДllография (ЭКГ). СЛСДОIl;lТС.'lЫIО, ,ШТllаРJlТ­
МI1ЧССКlIС IIрспараТ1>I.llрсдна :m<lчающнесн ДЛЯ НРIIМ('IIСНIIЯ II1Н1 ФП. 11 0 определеl/JlЮ
должны ПОК<lзаТl, [nое ВЛ/lЯНIIС 111160 11<1 lюсстаlЮВЛСlIllе/поддержа1lllС Cll1!YCOflOrO
РlIтма, ли60 11<1 'I<1CTU'-Y сеРJLСЧIIL>IХ сокраЩСlшi; LI З<lВlrСНМОСТlI от заЯLl1lеllllЫХ Iюка­
З<lllllil:
ЕсЛl! заНВЛСlIlIЫ.\l показаllllе~1 к nРll.\IСI1СНlIЮ является ВОССТ:JIIОUЛ(.'IIL1С С11-
flYCOllm'o j111Пlil '1ОсрсдС"тно.\1 фаР~lаКОЛОПI'IССК(J!i К'IРЛJIОВСРСIII" то ПСРUI!Чlюii ко­
нсчно!; "ГОЧКОI1 Ilс оБХОДII.\Ю lIы6рат!. куnироваН/1С ФП / ТП ("'УСllсurная КОIIDеРСIIЯ
p~IT,\lai», OIlредслясмос Прl! ПЩfОUll1
конверсня в
"('KOTOPbIX
11еПРСРЫllf1ОI'О MOIIIITOp,fllra ЭКГ,
руководствах определяется как восстаllОВЛСIШС
УСI!еlllrrая
CIII!YCOAOI'O
Рllтма в тсчеНII(' НССКQЛЬКlIХ секунд послс ВI~едеНIIЯ лскарствснного nрС1!;Iрата. Та­
кое определеннс может бl,IТI, O!lp<J.BJIa!llli>lM с ТО'lЮI зрен!!я ЭЛСКТРОфIIЗIIОЛОf'IIН. од ­
нако uслссообраЗIIОСТ!. с го IIСIIOЛ!.ЗОВ,IIIШ! В К<I' ! сстве КРllтерня успеUII!ОСТ" ле'IеШIН
в КЛIIIJI!'II:'СКIIХ lI("слеДОIШIIIIЯХ, !lрнзваllНЫХ оuенип, эффеКТIIВltOСТЬ фаР~lаКОЛОПI'
'ICCKIIX
В~lсшатеJlЬСТН С ТОЧКII зреllllЯ восстановлеНflЯ СllНУСОllОГО
РИНlа, lJЫЗЫlJilСТ
СО,\lнеНIIЯ. BlНlny ОТСУТСТIНIЯ общеПРlIзнаllllОI'О опрсделеНllЯ ycncUJllOcТlI TCP<lIII1II СС
необход11.\1O оп редел нт], в 11 рuтоколе. С ТОЧК11 зре,," Я 11ерспеКТJlП i>l даЛЫlсi; шего n рll'
м енеl !I!Я ЛАП IIсоБХОДII~Ю убе.1111"],СЯ, что CHHYCOBbIii pI]1"M У 1131llleflTOn сохраШlетс.н
n теЧСНJlе ОПРСЛСЛСlllЮГО rrср,юда, КОТОРЫ{I соответствует КЛlНlllчсскоil KOlff{CIfЦlII1
желаемого 3 I ПllаР'IТМIIЧССКОГО деilСТШIЯ, актуаЛ!.lIоi.j IЮ BPC~IH I1ровеДСlfllЯ IICC"1ICJ10'
uallllll, ПРОДОЛЖ1IТСЛI,1I0СТ!. этого периода заПIlСIIТ от фаР~fаКОКIIIIСТIIЧССКIIХ 11 фар­
MaKonllllaMII'leCKIIX CBo!iCTB исслсдус~rol'О ЛАП, ПQ!IУЛЯIlII!1 паЦllСIIТОJJ, ВКЛЮЧСIII1ЫХ
11 IIССЛСJ10В<lНl1С, заплаlll IРОВ<lнноi1 пrнребflОСТII в экстренной KapnIIOBCPCI!II. а также
от TOI'O, предпола l'астся лн перевод паЦllснта на ПОllдеРЖllвающ~'ю тер'\II11 Ю. Предло­
жlпь однозначные P('KO~lcHJlallJ1l! по llilllllOMY вопросу IIСIIО:nI0ЖНО, однако n прото­
коле Il сслеДОII<JНl IЯ НСОUХОЩВIO обосновать выбор тех ~IJlII IIНЫХ сроков наблюдеllllЯ.
Исследова I! I\Я Л Л
11
как средств для фармаКОJ1О1'Н чсскоii KaplllloBCPCl1 Н. как 11 ра 1311110,
11РОВОДЯТСЯ у паЦllСIПОВ с I1СД<lПНО ВОЗIIIIкше/; ФП, поскольку пр" БОЛl.>шсii Д1llпель1I0CТlI
(> 7 СУТОК) :Нlllзода ФП
1J0ССТ:J1I01Jлеllllе Cl lfl YCOBOrO рllПlа IIСКЛЮЧl1телыюфар­
маКОЛОГlI'lеСК~IМII методам" нвляется заТРУДIIIПСЛЫIЫМ.
Н соБХОДIJ.\1O такжс рСПIСТрllрОll<lТЬ DРСМЯ раЗВIПИЯ ПОIlТОРIIЫХ ЭПIIЗОДО8 ФП 11 ча­
стоту РСЦ"ДIl вн POIJ<I Imя арнтм 11 J! С пел I,ю оцснки '!Х КЛИllllческоii ЗllаЧIIМОСПI. ПеРII­
од врсмеНII. в ТСЧСII!l{: которого оценнвается ПСРIН!'lli<lЯ консчная точка, нс06х01ll1.\l0
опреДСЛIIТЬ в протоколс исслсдован"я, т. К, O'ICHL> короткос 48P('M('IIIIO(' ОКНО. огра­
!1I!'i1!Т JJОЗ~IОЖ]IОСТ!. оrrрсдеЛIIТL> частоту СПОlпаl!1I0ij (т. е. не СПЯ3<111110i1 с JIeikTIHleM
ЛЛП) карДI(()uерс[[н. Хотя 11(' существует Ч('ТКО{I клаССIН!JIIК<lЩIII сроков поuторного
ВОЗIIIIкrrОВ{'III1Я ФП/ТП, ~roЖIIO выделит!. IIсмсдлеfllЮЕ' (в течснис ПСРШ,IХ 5,\\I1I1УТ
l!Осле успсшной каРДIIOВСРСШI). cpCllJleCpO'IIIOC (от 6 МИIIУТ до 281l11eii) 11 отдалснное
(Гlозднес чем че[)сз 28 lL!leii послс Kap.'I.IIOLICpCIIII) lIозоб,lQllлеllJlе аРIlТМ 1111, i\lеТОДi>l, 110ЗnОJiЯЮЩJIС ДОКУМСНТI ! роваТI, повторное ВОЗI! IIKHouelllle Ф П/ТП. обсуждаются 1lllже.
llРII оценке pellllllllUOB аРI\ТМIШ (особ('IНIO отдаЛСfНIЫХ) неоБХОДIIМО ПРJIНlшат!. во
ШIII~lаllll{' l!зменеllllЯ СОJlутствуroщеii TcpalJJ!II. так как последняя ~lОжет ВЛI\ЯТI. на
эффект~! BHOCTI, аНТllаР11ПII! чеСК~IХ n рспаратов,
ЕСД]1 З,l5lвлеIIIIЫ~ 1 ГJоказ;rНIIС~1 к I1РJIМСllеllllюяплнется (1) удержаIIIН."СIIНУСО'
IЮГО ритма после успешноii каРllll0ВСРСШI у П ;lЦlIClПОВ С [JСРСIIСТl1рующеii 111111 посто,
ЯНlюi; ФП/Тll. то 11311болес КЛIIНllчеСКI1 знаЧ lIмоii [J('РП~I'llIоi; конечноii точкоii явля,
ется время от KapnJlOlJCPCIIII (II ЛII от MO~lellTa ВКJlЮ'IСI!IIf! в IIССЛСДОJJаIlIIС) до IlepBoro
260
.10КУМСНТII])Q[I<lНlЮГ() р<,ннднва <DП. I<ОЛIIЧ('СТ[lО 11 IlрОllОЛЖIП('ЛЫ/оСТЬ повторНЫ,l;
пароксrrЗ~101} ФП РСКU~!{'llдуется У'I!Пl>lнатl.> в К<lчt;('ТВС ВТОJНI'ШЫХ КРIIТСРII('В OlIelll(ll
IIСХОДОI} тераrlllИ. EC!!II OCHOBHOII цслыо n РIlменеllllЯ АЛ П ЯНЛЯСТСЯ (2) прсдОТl3раll('­
IIlfC повторн 1,1 Х эп IIЗ(I/I,ОIl apllT.\I н 11 У 1I:lЦJ 1('IIT08 С паРОКСII:I~1 аЛЫlоi\ ФП, то ОП ]>СllСЛС­
IIlIе ПСРВLIЧIЮЙ консчноi'! ТОЧКII Яl}ляется 60лее СЛОЖllOil задачей, РекомендуеМl,lМl1
ncpBII'lllbIMII IICXOlI<tMJI служат время до 80ЗIIIIКIЮIН'IIIIЯ очеРСДllО\'О I!аРОКСIIЗ~lа ФJ!
или ДЛlп('m,IIОСТL ЭIlI!ЗО/lа apllHHIH, Прн IJаРОКСlIзмаЛЫIOI; Фll в качестве 8TOI)11'IIIОЙ КОII('ЧIIOII ТОЧКlI также С.1('ДУ('Т УЧJ1ТЫ[lатl.> '[IIСЛО JlO[lTOPHblX 3[IIIЗОДОII ФJ J. Любое
нарушен Ile сердеч 1101'0 j1lпма. СООТl1етсп~ующсе электрокаРДllOграфll'lеСКlI м 11 ]m:ша­
Ka~1 ФПjТII 11 Iljюдолжающееся более ЗО сеКУllд, следует расцеНlIват!> как реЦJlДI1В
аРLIПIIlll,
ВозобtlОВЛ('IIIIС ФП/ТП слсдует pCfIICTP"'POB<lTI.> с IЮМQЩI,Ю заllЛilНllрОIJi!llllоii
НРОТОКОJlО~1 реГУЛЯрlН>ГО снятия ЭI<Г, IlлаllОIlОГО сжемесячного 24-чаСОВОI'0 холте­
ровского ~IОНtIТОI)]J])QlJiНIIIЯ ЭКГ, телеметрическоi1 (посредством телефона) реПIстра­
Ш!II ЭКГ, а также на OCHOllallllLt iJJlСll)lаl!ОВОЙ ЭКГ
[1
состаЯIILlI1 11OКШI, ССЛII паШIСНТ
ОЩУПIТ IIОЗIIIIКНО[l('IILI(' арНП1I1I! (НО ПОЯJlЛ('IIIIЮ X<1paKTCpllblX СIIМIПОМОВIIЩI ГIO лlo­
БЫ~1 Друпш JlРJ1З\Jака~I), Следует llO~IHIITL, 'ITO если экг реt'НСТРllруется TO)lI.>KO НР"
nОЯВЛСlIlIII у ПiЩllента CIIMJJTOMOB аРИПIIILI. ТО IIРI16Л11:JlIтеЛl;IЮ Iюловина паРОКСJlЗ­
~IOП ФПjТП остаЮТОI Ilедrlаl'НОСТJlРОiJаJlllЫМИ, Поэтому СIIСН"~lаТllческая perllcTpaЦJlЯ ЭI<Г IfСО()ХОДIIШ\ lJ любом КЛИlI .IIЧССКОМ IIсслсдоваНlI1I 11 ДОЛЖII<l осущеСТIIЛЯТl,СЯ
сдостаточ.ноii рсгул я РНUСТЬЮ, oc06ellHO в течеН1!е перпы х 7 диеii после Кil]}ДIЮllерСLIII.
для ВhJЯIJЛСJlНЯ i!IIТllаРIIПlIIчсское деi i С1'Щlе IIССJlе/(уе~IOГО lIекаРСТIJСIШОГО I1реП;lра·
та на IlачаЛLНLIХ этапах КЛIIIIIIЧ('скоl\ раз])а60ТКII требу('тся болсе 'Iастая реПlстра­
ЦIIЯ ЭКJ~ РешеlЦIЮ этоi'j З<lда'l1I .\lOгут с:nосоБСТIJОlJ,.11Ъ IIССЛСДОШIlIНЯ у naЦJlellТOII С
IIМIIJ\аIПI'РOJЫJIJIЫ~1 neiicMcl\KepO~I. 8ре.~lеllная 11~lплаllтаЦIIЯ ПрО80ДIIОГО perLlcTpll-
рующсго YCTpoiicTBa (Ioop гссогdсг dc,'ice) 11 (rrл 11) IIСIЮЛ LЗОВilНIIС I) рrrборов для дал 1'0иреМ('IIIIОГО .\IOIJIПОРllllга эt<г j не треБУЮIШ1Х IШПJlантаl!111I РСПlстратороп cO()blTl1ii,
Измеllt'lILl(' С тсчснJtбl Bpe~ICНlI '111C)!a паЦl1еIlТ()II, у которых ФПjТП НС 1I0зобновля­
ется. следует JtСП()Лl.>зоuап, в Ka'ICCTBe BTOPII'HlOii КОIIС'llюii Т()'IЮI, Ilpl1~IClleНlle <lН·
ТllаРLIТМllческого 111){'Н<1рата перед кардJtоверСllсii может lJЛlIЯТi, на уснех lIослеДII('I';
(т, е, как облегчаТL, так 11 затруднят], конвеРСIIЮ pIITMa), 11 [JO:.JTOMY требует отражеНIIЯ
в протоколе LlсслеД08аllllЯ 11 за несен fl я [1 Mellll ЦlIIICKY ю доку МСllТаЩI ю С учстом IJcex
:laMC'laHII11, ПРllведеllН ых iJl;lше,
13 Дllзаii,lе IlсследоваllllЯ неоБХОДIШО УЧССТI.>, что после карДllOUСРСLlII весьма часто
наблюдается раннее ПО:ЮnНОПЛСI\JIС ФП. Эачастую преДl3аРIIТС,~ЫlOе IlаЗltаЧСIIIIС IIЗУ­
'laCMoro АА II с lIеЛI,Ю Д()СТIIЖСIШ я к MO~I('HTy KapAIIOII('pCIII I тера IICIITII ческоii кон ЦСН'
TpaЦl1L1 <lКТiIlJ1IОГО веЩССl'lJа в плазмс, ЯВJlЯ('ТСЯ более нредrЮЧl'1tТСЛl;lIЫМ, чем Iн·рllOД
без лечения нспосредственно послс nасстаНОI3ЛСII н я CIIH УСОnОГО РIIПlа. Слсдует так­
же РСПIСТРИРОlJать факторы, предрасполаГilЮЩllе к повторному nОЗlll1ЮlQвеllllЮ
ТIl,
[1
<1>11/
том 'II!СЛС: ПОЖlIJlOii возраст, ХРОНllческая С('Рl1с'rная нсдостаТОЧНОСТI" артери­
алыIlяя ГllllертеllЗllЯ, УВСЛllчеНlIС р аЗ,\lСРОlJ 1IeBOI'O преДСС РДIIЯ rr ДLlСФУНКЦIIЯ левого
жслудочка.
ЕСЛJl заявлеНIII,I.\\ показаШlе~1 к ПРJlМененню Я[lЛЯСТСЯ (1) КОIIТРОЛL сердеч­
ного pllTMa у паl~JlеНТОII с ЛОСТОЯlшоii ФlljТll, то п[m('млемы.\tl КРНТСР"Я~II! ОЩ: IIКLI
ЗффСКТlШllOСТJJ леч('н"я являются средняя '!астота се]ЩС'IНI,IХ сокраЩСJlI!ii IJ I10кое,
!tЗ~lеРЯ('~lая 1'11'11 110МОЩII 12-канаЛLlюi'l ЭI<[ а также частота серДС'lНЫХ сокраЩСllllil
IlpH умсреllllОН фllзlt'IССКОii нагрузке, Сочета н 11(' ЭТlIХ ноказателсr'i ~юж('т дап, дuпол­
IIllтел),ную fIНфОР~lаНIIЮ об :.JффеКТlIВIIOСТII JIССЛСДУСМОI'О АЛ
1"1, т,
к. фар~]<tКОЛОГ]I'lе­
скос деiicТIJJIf;' 11ОслеДН('Г(1 11 покое 111lJЩ н:агрузке может быть ра:IЛIIЧНЫ.\I,
13
Кi!чеСПI{'
альтеРllаТll!JI,1 ДОl1ускается IIСIIОlll.ЗОIЫТI, 24-'lаСОIIО(' холтеровскос MOIII1TOPllpOl1atlHe
экг. ПеР8LIЧIIУЮ КОIН:'Шую точку, ОllрсдеJlяс.\IУЮ как СРСlLНЯЯ 'laCTOTa сеРI1('Ч1ЮI'U
Рllтма n 1'счеllll(' суток IIЛII 11 l!Окое на фоне TepalJlllI I1ССJlсдуе~IЬШ ЛЛ] l допуска('п'я
261
сраl1)[1I нать с соотuеТС'ГIIУЮЩII ~III
IICXO/1I1bI ~111
показателя~]
11,
011на ко
ТО.\I, ка кой нз Ilapa~]eTpOII я IIЛ яется IIPCIOIO'ITl1TC.'f ыl bl~l. OTCYTCTuyeT.
('/tllllue м l1енне о
! l:i.\ICJICH IIЯ дру'
ГIIХ показател('ir 24-'1асоиоl"O ХОJП('РОВСКОГО М()НI1ТОРIII)QDiltIНЯ ЭКГ Т<Lкже следует
включать IJ аlmл![з 1\
Ka'leCTBC
ВТОРIIЧIIЫХ
KOH("lllblX
точек. l(p(),\JC
1'0/'0,
XO.~TcpOIiCKO!;'
,\lOltlIТОРI1j)ОU,Ш Н(:' ЭКГ JI('CI.~la ЦСflJlО ЛЛЯ flыяuлеlllfЯ периодоu IIз6I>1ТО'IIIOГО СШlже­
IfIfЯ частоп,f сердt'чно го РIIПlа. J\!ОIШ l'ОРIIНJ' следуст осущеСТDЛЯП. до начала тера­
ПIIН 11 после 1'01'0, как будет ДОСТllПlута раlillоuеСJlая КOIlцеllтра]I[[Л лекаРСТ IIСIIНUI'О
11рспарilта в rтЛ;13.\IС. В J<lBI1CI1'\'OCTII от продолжIIтеJlыlст1111сследоu<lllJ1яя ДОЛI'ОСIЮ'J­
ная JффеКТlIШIOСТЬ лекарст венного I'Iрспарата трсбует ПОДТВСРЖДСН1IЯ.
Не существует обfllеПРНllЯТОГО прсдстаnJtСl11iЯ о том, чтu следуст C'I111'aTb оr l ПI'
.\1алыl'\,\I ко[проле.\! 'laCTQTbl ccpJIe'lfJbIX сокращсниii у narllf('HTOn с IЮСТОЯllllоii ФI1/
ТIl. KplITCplJII ,шекваТIIOI'О КОIJТРОЛЯ 'J<lCTOTbl вары!руют в заВI!СIIМОСТJ! от возраста,
1\ IIСТ 'ICTKOii Jlза 1I~IOСВЯ:jJf .\!сжду '1aCTOToii CepJIl''1110rO Рllтма с oдllOii СТОIЮIJЫ. ЕЕ вы ра­
жен ностью суБЫ::КТIIIIIIЫХ CII~lrHOMOB. забоJtСlJаеМОСТЫО ]1 смеРТНОСТl,Ю с JtPYI'oii, т. к.
l'Ioc,lCDHIIC определяются
СО'l('таН1I('М у К<lЖДОГО паЦ11СlIта множестпа
II!(bIX
факторов.
В ПРОТОКОJIС IIсслсдоваllllЯ IIсоБХОДIШО подробllО оrllIС;П" KpllTCp!lll, использусмые
для определеНIIЯ IIРIIС~lле~IOСТН контроля частоты сердечного ритма. С у'! сто." часто­
п.1 сердечных сокращеН II'! IJ покое JI (шш) Пр11 T<lKO~1 уровне фн:шческоii аКТIIIШОСТJt,
KOTOPbIii Прl1ВЫ'1Сfl каЖДО.\lУ паЦI!СIIТУ. В СВЯЗИ С Эl'[В[ наряду с КОIIТj>ОЛt'М частоты
CCPztC'lHbIX сокращеш!ii следует OJIСНИШ1ТЬ КJIIlничеСКIIС пренмущества ЛАП с точ­
КlI зрев 11 я СГО ВЛI IЯ 11 ШI 1Iа та КIIС ПОК,lзатслн. как облеГ'IСIlIIС СII ~I ПТО.\ЮВ <I)I1/TI 1, по­
DЫШСНJIС качсства ЖIIЗ1l1l, УЛУ'JШ{'II I1С переllОСIIМОСТlI фИЗllчеСКIIХ нагру:юк, а тзкже
Сllllжеllllе эабо.~еваС~IОСТII 11 смеРТIJОСП I (см. 1111 же).
j
1.5.2.
Заболеваемость 11 смерт н ос ть
СЛ~Jl.ует УЧI1ТЫВ3ТЬ. 'ПО неадскваПlая аI1ТIIТРО~IGIПIl'lt'ская тераПllЯ увеЛllЧllваст
заболсваемость 11 смертность 11<I1(1I('IITOB с ФII / ТП. Ilоэто~!.v нсоБХОДIIМО ПРI!JlОЖIП!.
маКСIIМУ м YCJ[)[l1li, чтобы опт!! м изи РОВ3Т1. аНТIIТРО~lБПТII 'Н'СКУЮ тера 1111 ю до того, как
пацие"т будет ВКЛЮЧ('II JI IICClIenoDaHII C. ЛJlТНТР(J.\l60ТlI'lсская тераll1lЯ дОЛЖI!а БЫТI.
полробно 01lllC<lll3 в IIРОТQКОЛ(' Jlсследоnа!!IfЯ и соотнетствовать дсiIcТИУЮЩIl~1 КЛ1I­
IIltчеСКllМ реКО.\lСllдаЦI1ЯМ .
ФП /ТI I аССОЦlIнруется с IЮlJышешюir частотой (rерде'шо,сосуднетоii) СМ('РТIIО'
СТII, 11I1СУЛЬТОR. IIl1фарктоn МllОкарда, ХРОJlllЧССКUIЧt cepne'!llOir IIсдостаТО'fIЮСТЬЮ I!
ГОСП Ilтал нза 1I11 il.
Если заявлеНIIЫМ показаНI!С~J к ПРIШСJlСJlIIЮ является
(1) С1/liЖСIIIIС 'laCTOCMepTlloCTII. то Н311ЛУЧШ11М
IЮДХОДОМ ЯD!lяется иыбор OIII!OI! nерВI!Ч 'I01! комбll!! IIрона HHoij КОI!СЧ lIoji ТО'! КII. вкJtю­
"ающеij R ссбя С~JСIПIЮСТЬ отсердеЧJlО-СОСУд1IСТЫХ IIРJIЧIlН 11 заболсвасмость, связан­
ты cep/le'lf10-СОСУАI ! СТblХ ОСЛnЖНСllllii, включая СII]lже![11С
I[УЮ с Фll/ТП (такую как маlllJфестаltllЯ IIЛII дскомпенсация хрOJlllческой сердеЧНОI[
[[t'достаТОЧНОСТI1, III1СУЛЫ fI (ИЛII) инфаркт ~Iнокарда),
Во всех l[сслеДОIl31!I1ЯХ, OCtIOBalll[bIX 1[<1 а!lаЛllзе 110 ПРIIIlЦI]ПУ .]10 намереНllюле­
'1 J.Iты· (1 пtспtiО]I-tо-tt'еаt), НСС летал Ы[ЫС ВСХОДЫ. lIaCTYn в Ш1Jее ]1ОС:lе ра IIAUM I Iза Цl111,
IIсо6ХПД1I.\JО ОТСЛСЖ11113ТЬ 11 клаССIIФIЩflРОllать. СМ('РТIIОСТЬ, связанная с ФII/ТIl,
не должна замснять .общую. ССРДСЧIIО-СОСУДIIСТУЮ смсртность R качеСТDе ОIlСНКII
'Iсхода :Jаболсва lIIIЯ. потому ']то СВЯЗillrllУЮ с ФП /ТП С.\IСРПIOСТ[. TI>YIIIIO 11 ACI [ TIН!I1J­
ЦllроиаТI •.
ЗаболеВ"С~IOСТI, может IIключаТI. в себя как Р<l.ЗIIIIТl1(:' l1ефаталы\Оl'O 1JIJСУЛЬТil 11
lI1!фаркта ~[110Kapдa. так 11 pfI;IRIIT1J(' ХРОIIII'1еСКО(1 серде'11I01! IICIIOCT3TO']IIOCTII, по­
скоЛ/.ку lIа всс укаЗ(l нные IlаТОJlОПlчеСКIIС СОСТОЯIII1Я .\lОж(;'т В.lШЯ1Ъ !lРОUОДI1~jая те·
рat1l1Я Ii заНIКI!МОСТII от ~lехаНIfЗ.\lа ДСI'iС'ГИIIЯ. Всс III!С УЛ 1.ты (l1l11e~I!I'ICCKII C 11 ге.\ЮР­
раГIIЧССК1It') J1 CI1CTC~llIble ОСЛОЖ"(;'IIJ!Я cllenyt.'T реПtСТjНlровать НСЗ;ШIIСIIМU друг от
lIPYI-а 11 OItеШlll3ТЬ на (JСI!ОваIШII как ЫОЖI!О болеt' IIIltlюрмаТI!ВJ!ЫХ .\(('толов /tIl<lПЮ-
262
MI>T/ KT головного ~Iозга. опреIl.СЛ('IILI{' C'-('llellll аНТIIКО<lГУЛЯI\НIl.
оцеllКУ тяжестн /[НСУЛ I,та 11 8Ы р<.rжен 1I0СТИ е['о оrТ;IТОЧ 11 ы х я 8ЛС/I 11 й). 13 л ю60.\f пол 1'0c'PQ'II\O~1 КОlIтрО.l I1 ру('мом IIrСЛСДОllil 11 [) 11 ухудшени(' теч('н ШI хрон rlческоii ('срдсч lIor"i
IIСl\остаТОЧl/оСТlI слсдует отнеСТII к са:'lOстоятслыюii UTOPII'IHOi'r КОllечноr"i ТОЧКС, 'lТО
может IIMeTb особое значснис, если II 'llICJ /O ЗaJ·IIJЛС]lIIl>IХ гюказанrli"i к nrl!~lснеIIIIЮ
~THKH (UКJlючая
nХОДLПСJlllжеНIIС частоты сердечногu РНПI<i. Все осложнеНllЯ требуют расо!ОтреНllЯ
11 КВ<\J11lфll каШI!! со сторон ы нез<\ UlLС IШ ОГО KO~II1TeTa.
Время до П('РlJоii I"OСПI1ПIЛllзаЩl1I (связаНИОi"1 с cep'le'lIIo-соСУllIIСТblМ заuо­
деваннсм) может С.rIУЖIIТl, отраже НII t.'.'1 БРС~lеНII фJ J / ТП, сго следует Р;Н; Оlатриuать
н качестве IlCIIHoii втор" чноii KOHe'IHoii T()'IKII nл я OUCII KII KJI I I Н 11 'H: CKII х послеf\СТВI rji
аlП1ЩРIIТМ L lчсскоii эффеКТI1ВНОСТI1 НССЛСДУС~IОГО )[СК<1.РСТН(.'l1 1101'0 ПРСllар<.rт<1.. Нсоб­
ХОЛII.\IО также У'IIП[,l вать дл I l тел ьность госn Ilта.'1llза lI!111 (11)[ II Ч rlC)[O Лllеii, 11 роведен­
ных n CTiltIHOflape). ЛОКiI}(I,НЫС CTillli!apTbl TCparJlII! ФП /ТП ВJIIIЯЮТ на то, II каКIlХ
уС.l0ВI!ЯХ (амбул;порных 1 1Л11 c,-аш!ОнаРIlЫХ) осущ('с,-влястся ле 'IСНJ1С pa.COIa.TPII~
паемого за60леlJаllllЯ. 110ЭТО~LУ IlсоБХОДII.\!О строгое lJOKy~!eIITa)[l>HOC ПОf\твсрждеllllС
того. что ПОВТОРJlая ГОСflJlтаЛllзаЦLIЯ была обусловлена сеРПС'ЩО-СОСУДIIСТЫМLI за­
болеваl1l1СМ. а IIC каК!I~III-ТО IIHlol~111 Прll'llIнаМlI. 111m ЭТО.'I уже на этаrrе плаНIlРОI!iJ ­
IlIIЯ IlсслеДQвания IlеоБХОПI I~1 0 ИСКЛЮ'IIIТI, СУЩССТIJСI11IЫ(' раЗЛllЧllЯ ,"СЖЛУ раЗIIЫМII
КЛlIН11ЧССКJIМII цеllтраМII 11 подходах к тераПIIII rrаШIСIIТОВ с ФП /ТJ
J.
IlзБJlраТСЛЫIЫС
вмеlllатсльпва, наnравлснные на КОНТJ>ОЛI, rерлеЧIЮГО РllПI;J 11 требующис ["OCIII1таmlэаUll1I (наПРII~!ер. элеКТРl1ческая кардrrовеРСIIЯ. ХllрурГII'IеСКQС ЛСЧСI1Llе 111111
раJ1l!О'lастотrrая аблаШI ~I 1!СТО'I 1111 ка аJ1IIТМ 1111. 11М плаllта ЦII я IIckycc,-веll 1101'0 водlПС­
ля ритма) слеl1УСТ PI.'I·IIC1"p 1II)QBaTb 01"itеЛЫIО I1 НС ВКJJЮ'lать в 'IIIСЛО ГОСПllТаЛIl:I<lЦllii ,
связаllJlI.>IХ с ФП j ТП. Ра:И'раНlIЧ('IIIН: ~Iежлу госпнтаЛl1заЦlIЯ~llI с цслью ЛС'!СII]lЯ
ФП (JlanpIIMCp. для IlроВt.';(t'ШIЯ каРДIIОВСРС!Ш), !! CTaUJ.lOrrapIIL>lM ЛС'IСllие.\l по 11рl1Чlt!!с ССРДСЧIЮ-СОСУДIlСТ[,J Х заболевав [I i; в ItеЛО~1 можст п PCf\CT<I uлять оп ре;Н': ДСI1I1 Ы('
СЛОА{НОСТII.
11.5.3. СII"'IIlТОМЫII обус лов ле нно е фll
ФП/ТН аССОЦllllРУСТСЯ с !lJlЗКlI.\\ К;I'IССтrюм ЖН:ЩII.
ся
OC1108111.>1.\1 1111![lIKilTOpO,\I
K3'JeC T80 Жll 3НJI
Jlа1lllЧIIС СII~1I!тmI0В яuляст­
достаТОЧllOСТlI как контроля ч;ктоты ссрдеЧfll..rх сокра­
ЩСllllii, так II КОIIТРОЛЯ Сt.'РЩ."IIJQI·О pIlHIi1. O/lllaKO uзаlШОСВЯЗЬ МСЖДУ СLlМПТО~lаМII
apl1HIIIII (; oдilOii стороны, 11 повторным ВО;ШllКIIОU{'llllСМ паРОКСllЗМОВ ФП / ТП IIЛI!
УМ('IIЫIII.'IIIIСМ чаСТОТbI ссрде'IIIОI'О pllTMa с nPY I'oi"i, ЯВЛЯСТСSlllссьма IIС'Ю·fкоii. В этоi;
СШ!ЗII CI!MnTOMbl ФI1 / ТП 11 качество ЖL(ЗНI1 IJaСЦСН1lваются как BTOPJI'lIIblC !lОказа­
те,111 Рl.'зультатов Jlечеlll!Я. QIШ особснно важны n ТСХ (" лучаях, когда JI качt.'СТВС 110'
каЗillll l Я к ЩШ.'lснеНIIЮ ААП :lаЯIIЛСНО Сllllже!!!!с частоты серде'IIIЫХ сокращеНllii
!!Pll нОСТ()ЯНII011 ФI1 /ТII IIЛН ПР(,ДОТllраЩСllllе паР()КСLIЗ,"ОВ, соrrРОIЮЖЩ1ЮЩIIХСЯ
суБъсктI161IыI!! СIIМIlто.чilМII. OJ\CIIK<i вза",\!ОСВЯЗII .\lежду СIШПТО.\!аМL! 11 apHT~IIICii
мuжет61.о1ТЬ rroдсэноii для III!ТepnpCT:LI1II11 рсзультатон IIССЛСДОВ<JIII'Я. 11 юбые шк<цы
(nЩ)ОСllllюr). JlС!!ОЛЬЗусш..rс для ОНС!!К" С]lМПТО.\!ОВ требуют 11реДВ<l))I1ТСЛI>lIOi"i nа.шд аЦНII.
11_ 5.& _ (J)УJlКЦIIЯ
JlС IJQГО ЖСJlУДО'IКU И наl' РУЗО'IНЫС тесты
ФJJ /ТП может Н<lРУШ,ПI. ФУIIКЦJlЮ левого ЖСЛУ;I,O'IК<I. С ltI)YI'oii стороны, фl1 /
ТI1 11 JlХ ОСЛОЖНСНLlЯ 'laCTo ВОЗJlIIК(lЮТ у llаlщеrПQВ с LlСХОДНОН лсвожслудочковuй
нсдостаточностью. Обе основные СТР,ПСПШ TCparllll1 (КОНТРОЛЕ> РLП~lа 11 KO![TPO,~b
частоты) способны У,~УЧШLIТl> ФУНКI\IIЮ левого желудочка. В начале J1ССЛСДОВ<iНIIЯ
c.~eДYCT IIЗ~lеРI I Тl, общую сокраТlпеЛЫIУЮ ФУИКI1IIЮ лсвоп) желуnочка прн 1l0МОЩII
эхокаРЮIО1' рафШI 11_111 nl1}'I'Ol'O lJаЛIIДЩЮII<lIIIЮI'О ме,-о;ш. 1I заТС.'1 в ХОДС на6J1ЮДСНIlЯ
1101l1'Op"0 JlЗ.\1срЯТI, ()бъе~IЫ ЛСIIОI' U ж('лудочка, а также фраКtшю BL>Jupoca. Эп! IIЗМС­
реflltя He06xonll.'lbI Дl!I1О1I111IТЬ СТilll,1аРТ lI зоваНIIЬ1М суб~lаКСl lм аЛl>J1Ы~1 lI arpY30'1II1,1~1
2БЗ
тестm1, рl'ЗуЛ!>Т;tТL>1 которого ПUСЛУЖ<lТ IlIlТСГР<lлыюij оцснкой ФУНКЦlII1 сердца. ДЛЯ
OUCII KII ра:шеров npeilccpnJ.lii, KOTUPbI('
ЛСIIШI 11 УЛСРЖi\1I11Я СННУСОIIОГО РlIтма,
зачастую У~lеllьшаются в случае
BOCt"T;J"OB-
IIC11OJlb30BaTb
ПOlпор"ую
Д()JIускается Т;IКЖС
эхuкаРД)lографIIЮ.
11.6 .
КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ
11.6.1 .
Заболе ва емость JI смертность
Данные о заболсваСМОСТII 11 01('PT1IOCTII подлсжат 06язатслыюii РСП 1 СТРIIЦiШII,
[IlfС З.Ш I IСИМОСТlI от целсй КЛIIIIIIЧССКОГО ItССЛСДОВiIlIllЯ. Нсобхо/I.IfМО ТlЦiПСЛJ,но ОТ­
слеЖllllать всс СЛУЧ;JJ\ ГОСПllтаЛllзаllllll. как связаlшые с неблаГОПРШIТlII,ШII серпс"!­
IIQ-СОСУНIIСТbIМII ОСЛОЖI'СНIIЯМII, T;JK 11 оБУСЛОlJлеllliые IJI[ссерДС'IIIЫ"111 [IPII'!11I1a~I[I.
ЕСЛII ест], UСllоваНllЯ ПО/l.озревать неблаГОПРНЯТ!lОС деlkтвис ЛЛП, то I[собходимы
КОI!ТРОЛ1Irуе~[ыс 11сслсдоваlll[Я. преД[lолагающие учст общей 11 ссрдеЧIЮ-СОСУД1lстоil
смертнос;)!. Это
д11O~[
IIOIIIITOB.
oc06ellll0
ваЖllОДЛЯ оценки ЛАП, ВЛ11ЯЮЩ11Х
1[(1 IIOIIHbIC ка113Лl>J
ляют па l1и('нты с Х РОНН чсскоi'l ССI>ДСЧ Hoii недостаточностью
11- I V
ФУIIКЦIIОllал ЫIbIХ
классов 110 класснфJIК;ЩIlJ\ Л~lеРIIК;IIj("ко(r каРДIIОЛОПI<JССКОli ассоцнаЩlll (Nc\\'
Heart
кар­
а такжс в,-ех случаях, когда целевую [IОПУЛНЦJlЮ J1ССЛСДОВilННЯ состав­
York
ЛssоsiаtiО!1. NУНЛ). ПО реЗУЛl>татам КЛIlНI1ЧССЮIХ IIсследонаlfllj'I необходимо
ПОЛУ'IIIТЬ IfllфОР."'ЩIIЮ о rтpJlMel!CHIIII ЛАП у lJaIllleHTOB с более тяжслой ХРОН11'/е­
cKoii ССРДС'1II0Й недостаТОЧIIОСТЬЮ, т. к. ФП/ТП У это!i KaTerOpll11 пащ[ентоn n03JIIIKaСТ весьма часто. [сли К ~1O~lelrтy государственной per-,tСтраIlIIII ллп TaKI1e [Iсследо­
ван L!Я по безонаСJIОСТI 1еще нс З<lВСI>IIIСНbJ, ТО ХРОН 11 't('ская сердеч Нtlя IICJlOCTaTO'[JIOCTb
следует ОТIIССПI аБСОЛЮТНbI '" НРОТIIВОГlOказаннсм к ПjJН,\IеНСI[ltЮ расс",атриваемого
лскаРСТВl'НIIOJ'О врепарата.
11.6.2 .
l<аРД llO ЛО ГИЧССКIIС ОСЛОЖIIСНIIЯ
I J еоБХО!l И~!О отслежнnать ВЛ ия 1111(' JlССЛСДУС"!ОГО А Л П lIа ФУН КЦII 11 сердеч НО-СО­
суднстой CIICTeMI>I, в особеШIOСТI1 Ila аВТОЩ1ТИЗМ, аТРIl0.е.еJlТРIIКУJJЯРIIУЮ np0l:JoЩIМОСТЬ, а тi1кжс укорОЧ('IIIIС IIЛI1 УДЛJ1llеШlе l1Нтерnала QT НсоБХОДI1.\10 также
тщат('л",1O Докумснтировать ПОЯlJлеlн[е новых II;JрушеНltii рнтма It ПРОВОДJШОСТII
сердца, n особенности такltх как сltндром слаБОСПI СИIlУСОВОГО узла 11.'111 ItHI>le бра­
ЛIlapl l 1".\lll l l, аТР'10JН~J1трикулярн!"'е блокаЛI>I, желудочковая таХllкаj)ДIIЯ п!па ·ЩН­
руэт~ (torsadcs de poil1tes) 11 другис (вновь ВОЗНI1КUJIIС) жеЛУ/l.О'lколые аРI!1".\ЩI!.
НсоБХОЛJlМО l1СКJlЮ'IJlТl> факторы. прслрасполагаЮЩJ1е к ра;ШI1ТI1Ю лекарствс!!­
IIO-оБУСЛОIJЛСН!lJ,IХ жеЛУДО'IКОВl>IХ apl1TMJlr! (УДЛl1неННl>lii mlтервал QT, ВОДIIО-ЭJlек­
тролнтные нарушеНJ1Я, быстрое УВСЛJlЧСШIС дозы ЛЛП). Следует рl'ГlIСТрllролап.
КОЛJl'IССТВО I1<1ШIСIlТОI1 с IIМПЛ<ltlПlроваННI>1МlIllСКУССТВСJlНЫМН IJОДI1ТеЛЯМI1
Lt
pIH.\13
кардиовсртерам JI-дсфIJ6риллятора~lll. ЭлсктрокаРJ1110грам мы, pe[·J1CTpII Jlуем ые
в соотuетсТlНJИ с планом IIс(;лсдопаJI1JЯ для оценки аllтнаРLtНlIlческоi·, эффеКТJtВ­
,!Ость Ifзучас~!Ого преllарата, необходимо IlОдверl'ать ,lIIа1lIlЗУ lIа предмет возмож­
IJОГО аРLlТМОГСНJlОГО Jlсt1СТВI1Я. В цслнх анализа бсзопаСllOСТI1 ~toжет lIотрсбоваться
ДОПОЛJfJfтеЛl>lIая реГl1Страц"я ЭКГ для того, чтобы ВЫЯВIIТ], ЭJfJ130ДЫ TaXJlKapn111I
11 браДllкаРДJlJ1. Jlюбое rrарушеНI1С pJHM<1, которое ""ожет быть II]JOЯВ J1СfIIlе~1 арнт­
МОГ('1I1IОГО деikпшя !!ССЛСДУС.\lОГО А А П, следует раССМilТРlшать t:I Ka'JeCTBC "ежела­
тельногu ЯllЛСIII1Я. IlaIt II<lЦl[СII,-аМJ.Il1З [·РУ[[I1 ВЫСОКОI'О pl[CKa, n QсобеllllОСТII с за­
болеваНlI Я.\!l[ . ВЛI1ЯЮЩIIМJ1 113 структуру сердца, 11 (11.'111) С ХРОll11ческоii сеРJ(еЧllOii
недоt"таТО'IIIОС1ЪЮ неuбходнмо осущеСТВЛЯТI> особое на6людеШ1L'. чтобы ВЫЯВIIТЬ
чреЗМСР'lые фармаКОJlО['II'1еСКI1е эффекты. Ilc[IPCPblHllbl(! ~[0I11!TOPI!lIf экг н РЯДt'
С1lучаев ОСУ"(С("ТI1I1.\! Прll 1I0МОЩl1 IШl1лаllТlfруемых
YCTpoi iCTII 11.
IJ зашtСIIМОСП[ от
цслcli НССЛС.'lоваllI1Я, ~lОжет IIСIIОЛl>ЗОВ,П\оt"я длн оиеllКII элсктрокаРЛllографlt'IС­
CКlIX пара",стров эффеКТ1[Вllоt"Т11 11 беЗОlJаСIIОСТlI.
264
11.6.3.
Гемодинамические эффекты
Необходимо подробно докуыентировать ВСС наблюдаемые изменения функции
сердца, а также С13Я:!<tнные с ними симптомы и воэникновение аритмии.
11.6.4.
Инсульт
И кардиоверсия, II постоянная ФП могут приводить К инсульту или перифери­
чеСКIIМ эмболиям. Необходимо отслеживать воэникновение этих осложнений, т. к.
они могут быть следствием проводнмой терапии. Как уже указывалось выше, следу­
ет приложить максимум усилий для обеспечения необходимой антитромботической
терапии в соответствии с действующими рекомендацияыи.
11.6.5.
Внесердечные
Прочие нежелательные явления
нежелательные
явления
зависят
как
от
фармакологических
свойств ААП, так и ЧУВСТВIпельности органов-мишеней. Рекомендуется осущест­
влять мониторинг эффектов лекарственного препарата.
11.6.6.
Лекарственные взаимодействия
Необходимо уделить особое внимание фармакокинетическим и (или) фарма­
кодинамическим взаимодействиям ААП с другими карДIlОТРОПНЫМИ лекарствен­
ными препаратами, влияющими на частоту сердечных сокращений, автоматизм,
атриовентрикулярную проводимость, длительность интервала
QT,
-
титромботическими лекарственными препаратами (в особенности
а также с ан­
с антикоагу­
лянтами).
11.7.
ОТБОР ПАЦИЕНТОВ
Пациентов следует отбирать на основании варианта клинического течения ФП/
ТП (впервые воэникшие, паРОКСИЗ~fальные, псрсистирующие, постоянные). Ввиду
того, что варианты клинического течения аритмии (например, между пароксизмаль­
ной и персистирующей ФП) могут перекрываться, целесообразно при формировании
отдельных подгрупп набирать таких пациентов, у которых с большой вероятностью
можно ожидать одинаковый ответ на терапию. Особенности пациентов оказывают
значительное ВЛI!яние на неизбежный риск повторного воэникновения эпизодов
ФП/ТП, а также на вероятность возникновения связанных с ними осложнений. Эти
особенности следует тщательно документировать в процессе исследования. Кроме
того, необходимо принять все меры, чтобы распределение пациентов с разными ха­
рактеристиками в исследуемых группах было как можно более равномерным. Это
особенно важно для таких показателей, как длительность ФП/ТП, опыт ПРИ~fенения
ААП в прошлом и антиаритмическая терапия перед включением в исследование, а
также отдельные заболевания сердечно-сосудистой системы, ассоциирующиеся с
возникновением ФП/ТП. В число последних входят поражение клапанов сердца,
хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь серl!ца и артериаль­
ная гипертензия, особенно сочетающаяся с ГIIпертрофией левого желудочка. В КЛII­
ническое исследование необходимо включить достаточное количество пациентов
со сниженной фраКЦIIей выброса левого желудочка
«
35 %),
если такие пациенты
представляют собой истинную целевую ПОПУЛЯЦIlЮ. Если препарат предполагается
применять у пациентов с сердечной недостаточностью, необходимо провести иссле­
дования по изучению смертности.
I3
исследование необходимо включать достаточное количество пожилых пациен­
тов. Пациенты обосго пола должны быть представлены в адекватном соотношении.
Очснь важно, насколько это возможно, распределять пациентов с ФП и ТП в разные
гру"пы.
265
11.8 . ДИЗАЙН ИС СЛЕДОВА НИЯ
Днзаi"IН IIсслсдоnаllJlii Прll ФП / ТП должсн 8 IlС.ЩМ соотвеТСТlЮllап, ПРIIНI.IIIIШ~I
IIЗУ'IСНIIЯ аНТII<lРIIТ~ll l чеСКIIХ лскаРС Т АСlll1l,lХ
прспаР""()IJ. 11.1J10iК CllllbI ~1
IJ СО()ТВСТ­
СТ8УЮЩ IIХ ~1/;'1"оаl!чеСК]JХ РСКt)мсндаНШIХ (см. 110 Jtок.111111IЧ/;'СКО~IУ 11 КЛI[НII'!СClЮМУ
I[ЗУЧСIIIIЮ :)IITllap![T~IJI'/CCKI1X лекарствснных IIp('llapaT(JB). OJiII<lI(o в ЗilIШ("IIМОСТII
от за я ВЛСIIIII,[ х 110Ka:r;! II 11 ii К JI р и MellC1111 ю треБОllа IIIJЯ к 11('(.1('ДО I.I<l 1111 Ю Щ)1'УТ рззл 11'
'Iаты;я:
ВосстаНОIIЛСНllе СIJ1IУСОllОГО рlI1'.'I<l.
В заВIIСII.\IOСПI от х;rр;rктерIIСПIК Ilслсвоii 110ПУЛЯЦ11l1 !l<Hlllt'IITOB 11 на./]IIЧIIЯ/
ОТСУТСТВIIЯ аЛЬТСРllа1"IШIII>IХ СПОСОUОП ЛС 'IСIIНЯ ДОllускается ЛРОВОДIIТЬ I<аl< пЛ<щс­
ба-конт рол 11 PYC~I ыс Ilсследов:ш ия. так 11 IlССЛ/;'lI,ОПЗНIIЯ с аКТII Bllhl.\l контроле.\I. ! !е­
оБХОДIIМЫ~111 трс60llаНIIЯ~IН для TaKllX IIССЛ/;',1,ОВ<lIIIIII япляютс}! достаТОЧllыii размер
I1зучае.\lOii lJыб()РIОI, стаНДЩП]JЗII pOBalllll>!C Kpll"Cpll 11 IJКЛ ЮЧСН J1 Н. а также '[/;'1"КО оп ре­
деЛСНl1 ые IJpeM/;,IIHbll:' I l l1т/;,рваЛI,;r от АlIСДСllllЯ дозы прспарата до 011('IIKII 1:'1"0 ~ффскта,
ПОЭВОЛЯЮI1l.IIС
01lCHI1Tb немеДJlСIIНЫ С, средн/;'срочныс 11 отдалt'lIllые ]н:,зульт;пы тсра-
111111. Соотиt'ТСТПСIII/О, ПРОДОЛЖllтелыюсть II(следоваЛИII можст uарl.ll]>оuап. 01'<\8 ча­
сов до
<\
11 fioJ!ce IIСДСЛI, в З<lВIIСН~IОСПI от ОЖllдае.\юii НРОДОJlЖIlтеЛЫЮСТII деiiСТВIIЯ
лекарствеllНОГО 11репарата (С;\I ПIКЖI:' раздсл
5.1).
ПоддержаНJlе СIIНУСОАОГО pIH.\I а после каР.'1.IЮ!JеР(1111 у lIа I1IICIITOH с BepCIICTI I'
РУЮЩ('(I/IIОСТОЯ!llюi1 формоrl ФП / ТП !I (IIЛII) прсдотuраШСНJlС IIOВТОРIЮГО ВОЗIIНКlЮ­
uеШI я !lаро КСII:J.\IОВ У naUllCHTOB С lIilРОКСJl:mал ыюli Ф П /1 "1"1.
ДОllускаС1"СЯ 11р0801l111'1, как плацсБО·КOIПРОJlllрус.\IЫС 11ссл('доuаIIIIЯ. так 11 IIССЛ/;"
дои;] 1111 Я С а K1"11 вны .\1 КOIПРОЛС~I (11 ТС, 11 ДРУГllе должн ы Быlь двоНн Ы М 11 C.1CIII,I~III). ] Ic·
С./]СДОfl<l IIIIЯ С <lKТI 1III! Ы~1 контролсм П РIIС~IЛС.\1 Ы 11, R ЦСЛО;\I, нсоБХОЩI.\II,1 ( 1'0'1 KII З I>СНIIЯ
110СJ1сдующеii реГJlСl'Р;ЩIIll, oc06('1111O {,СЛ!! OTllOl1IClllle ОЖlIll<lе.\lоii IIOJН,;jbl 11 ВUЗ.\lОЖ·
1I0ГО PIICK<I 1[РII~IСIIСНIIЯ IIССЛСДОВ<lШIЯ ЛАП .\(еIIСС блаГОПрIIЯПЮ. 'IC~I аllаJЮГlI'IIЮС от­
IЮIIJСIfЩ' ЛЕ'карствеНlЮI'О I1рl:'1ырата сра1llIСIШЯ. Выбор аКП I ВIIОГО КОIIТ]ЮЛЯ заВНС II Т
от KOIIKpCTIIOrO заболеваШIЯ. IIpll ЭТО~I необхо/tlшо У'[I!П,1Вап. реГУ.~ЯТОРllы е треба­
ваlll lЯ к l'осудаРСТ8СН IlOii РСПlстра IНIII. В СЛ учае п рl1 меllСlIlIЯ IIсследуе~IОГО ЛЛ П для
ПОДДСРЖ<1111 IЯ
CllllYCOBOrO pllTMa после KapдriOBcpClll1 следует У'II[ТL.IIШТI" 'IТI) У ~!llOrIIX
IЫЦIlС I ПОВ в KOlle'IIIO~1 IIТОГС UОЗН Н каст н('06ХОДII;\IOС1Ъ в llOДДСРЖ 11 П<l ющеii ;IIITllapIIT-
.\lllчсскоii фщ)макотераПIIII. чтобы поддсржат" CIIIJyt:OBl..lii 1'111';\1. устраllJ1ТЬ CII,\IIJ1"Oмы <lрI1ТМIIII. УЛУ'IШIIТЬ lJеРСНОСIШОСТЬ фНЗНЧССКlIХ нагрузок 11 l'е~IO.'I.llfJ;НJIIЧСС К IIС
ПОКiI:JатеЛ!l. I!PCllOTBpaTIITI' [lОЗ1t 1t кноис" не обусловл е н 11< II! Ф! I/
T I J 1111;1)"1111 рован IlOii
каРДIlОМllOпаПIII. Это нензБСЖIIО ОГР;111 11 'IIШ<lет Ilр о:toЛЖIII('!lЬ"UС1"],
плаllеБО'КОII1"РОЛJlруемых IlсслеДОВillIнl1, 0111[<!КО IIССЛСДОIJ<I 1111Я С <11< IIIBJlbI.\I KOIITI>0-
T <lXII K<lpillleii
ЛС~I МОГУТ 11родо./]жаl"ЬСЯ сущеСТВСfl1l0 1I0л"ше (до
6
МССЯJ(Сll 11 БО:I("l') Прll уеДОВ IIII,
'ПО l1<1цrlCflTbI с ГIOВТОРIIЫМ 11 ЭJШЗОД<l~Ш ФП /ТП Н<lХОДЯТСЯ лад П!ШСТ;IЛI,III,IМ lIаблю­
деШIС.\!. В СВЯЗII с тс.\!. что частота IIОВТОРНЫХ Эlf1lЗОДОIJ <I)I1/ ТП за8 11(I1Т ОТ наЛIIЧIIЯ
IIЛII ОТСУТС Т ВI1Я структурных НЗ~IСIIСlшii сердца IIIIРОДОЛЖIIТС)lЫIQСТII ЭШIЗО;(<! ФП/
ТП до KaplIIIOBepCHII, эти параметры с л едует подробно отраЗl1Т" 11 протоколс IfССЛСДО'
ШШIIЯ. В случае ПРI1.\I('НС1tIlЯ Ilcc"~eJlYCMO]"O АЛ]] ДЛЯ !IРОфllлаКТIIКJI повторных [IPLI-
стулов
npl!
IlаРОJ(СIIзмаЛЫlOii ФП/ТI'I, IlCllOЛI,:lOваI11IС плацсБО-КО1IТРОЛЯ О[lравдаllНО
в ГРУНП(lХ ГlаIЩСНТОВ. у
I<OTOPI,IX П<IРОКСIIЗМЫ ДЛЯТСЯ IIСЩJOДОЛЖII Т('Л ЫIO 11 сопроно­
ждаются м 1II/IIмаЛЫIЫМII суб1.оеКТIIВIIЫМII СIIМIПО:\lа~II!.
С 1ICnaНflllX лор для Г1РОфllлаКТIIКI! повтор"ых Э[IIIЗОДОН Фll /Т П 11редложено
l1РI/М('f/Я1"Ь IICKOTOPblC lIеаliПl<1РllТМllчеСКllС Пj>('[lараты (В чаСТIIОСТII, N-З 1I0./]111I('lIa·
сыщеl1l1ЫС Жl lрllW С кlIслоlы. 1I111'11 61ITOPI,1 ГМГ-К оА-редуктазы, Ilfll"llБIIТОРЫ <lНГНО­
теНЗllllпревраЩ<lющего фСР~IСflта 11 аllтаГОН1IС"ГЫ рецсптороu :ШI"IIOТI:'IIЗIIII<1 11). 11('·
которые JlС СJН~д онаIlI1Я. ПОСВЯЩСIIIIЫ(' э"Гом~' вопросу. продолжаются
;ro настоящего
flpe~I('HII. ПРII изучеНlll1 таких лскаРСТВС'IIJlЫХ препаратов ДII.1аiill IlсслсловаНIIЯ,
2бб
целевая выборка и конечные точки оценки эффективности и беЗОП<lСНОСТИ должны'
отвечать теы же требованиям, которые предъявляются к исследованиям ААП. Допу­
стимо сравнивать указанные неантиритыические лекарственные препараты с плаце­
бо, как правило, в качестве дополнения к стандартной антиаритмической терапии.
Контроль частоты сердечных сокращений у пациентов с ностоянной ФП/ТП.
Донустимы как плацебо-контролируемые исследования, так и исследования с ак­
ТJfBHbIM контролем. В IIастоящее время паЦl1ента~1 с постоянной ФП/ТП вместо вос­
становления синусового ритма все чаще рекомендуется контроль частоты, не только
как терапия второй линии (если ранее уже были предприняты ол:на IlЛИ несколько
безуспешных попыток восстановить и удержать синусовый ритм), но И в качестве
начальной терапии. Поскольку показано, что такой подход оказывает незначитель­
ное влияние на заболеваемость и смертность, необходимо ограничить продолжи­
тельность плаце60-КОНТРОJIируемых исследований, а исследования с активным
контролем, напротив, следует проводить дольше. Требования к количеству, продол­
жительности и объему исследований также зависят от того, заявлены или нет иные
антнаритмические показания.
Литература
1. Аddепduш to the guidе!iпе оп апtiаггhуthшiсs оп atIia! fiЬгillаtiоп and atria! flutter
(CHMP/EWP/213056/2010) // Ешореап Medicilles Agellcy [официальный саЙт].
httР//\\Т\\'\\Т.еша,еuгора.еu/dосs/еп_ GВ/dосuшепt _!ibrary/SCiClltific _guide!ine/20 10/09/
WC500096802.pdf (дата обращения: 01.11.2012).
2. Оutсоше рагашеtегs for tria!s in atria! fiЬгi]]а1:iоп: Executiye SUШIШ1ГУ.
Rесошшепdаtiопs fгош а COllsellSUS cOJlferellCe огgапizеd Ьу AFNET alld EHRA. Euг Heart
J (2007). 28, 2803-2817.
З. АСС/AHA/ESC 2006 guide!illes f<я tlle шапаgешепt of patients \yith atria! fibri!lationexecutiye SUIllшагу. Еш HeaIt J (2006),27, 1979-2030.
4. DeNus et а!: Rate YS RЬуtЬш cOl1tro! in patients witll atria! fibrillation. А шеtа-апа!уsis.
АгсЬ Int Med (2005), 165: 258-262.
ГЛАВА
12
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ ПУТЕМ
СОСТАВИТЕЛИ: к. б. 11. A.J/. Васильев; д ..'1. 11. О.л. Версmокова;
к.6. 11. ГН. ЕIlIflЛЫЧСlJа; д. AI. 1/., профессор А.Н Миро//оа;
профессор с.в. 11едQюдfl; к ..~f. 11. РР. lIuя:юо; акадСШII( РАМJ-I В.и. Петров;
к. фаРА/. 11. и.в. Сокосоа; д. ~\I. 1/. Р.Д. Сю6аео; А-Г Б('кер.IfОIl;
К ..,11. 11. М.Ю. Фролов; А. Шllойдер
ЧАСТЬ
12.1.1.
12./.1.1.
1
ВВС Д СШIС
ПредnQсылки
Лекарстuеl!Ш,IС Jlрепараты, ПОЛУЧСНlIЫС бlютсхнологнчеСКIIМ путем, СТ<lЛI! lН1Ср'
вые разрабатывать II рашtllС 1980-с годы. Спустя десять лет OHII GI>IЛJl впервые заре­
П1СТрllрованы. Р(']'УЛЯТОрtIЫМII веДО.\I{:тва~tll были изданы ряд руководств. затра­
пrваЮТЦIIХ 6езопаСIЮСТЬ таких лскаРСТВСНlIЫХ l1рспаратов. 06зор этнх документов
является IICTO'JHJJKOM ПОЛСЗJlOii Jlllфор.\I<JL\IIJI Пр l l разработке БJIОЛОПI'l('СКJIХ лекар­
CTBCltJlWX
преларатов.
В Ilастоящсе ВрС~IЯ накоплен богатыi! ОI1Ы Т, IЮЛУ'Н'llныil Щ)Jt РС['II("гращtJI бllО­
ЛОГИЧССКl!Х Л{'К<1рстuеНJI ы х n репаратоu. I3сссторонн я Я оцсн ка :Н'ого 0[1 [,]та [IОСЛУiКll­
.'Iа основоН создаllllЯ настоящего ДОКУ~lента, Ilаправле . IIIЫХ Il a устннuuлеflllС оБШIIХ
НрIIНШ!ПОВ планнроuання нау'lНО обоснованных нрограмм ОЦСНЮI дОКЛJlJ!llчсскоii
бсзопаСJlОСТН.
12.1.1.2.
Цели
В I1СЛОМ, регуляторные CTЫlдapTЫ разраБОТКlI лекаРСТВС!!!!!>IХ "РСJlаратов, полу'
ченных БНОТСХНО1l0]'ИЧССКIIМ IIYTe~l, !ZвропсiiскогО Союза, ЯПОJJlI!J 1I Сосдиненных
1]]ТЗТОII COnOCTarJJl.\1 ы nPYI' сдругом. Все РСПIQНЫ УТ IJ СРДIIЛII ПlБЮlе, ОТДСЛЫIЫС, lIау'!­
но-обоснованные ]lOдходы к OLIeJJKC ДОКЛIIIIII'lескоii беЗQIlаСНОСТII. н('06ХОДII.\1011 для
проведеllllЯ KJlHIIII'JeCKJ!X JJсследоuаННI'i 11 l'осудаРСТUСНlюii реПIСТ]JaЦJlII. llля этоii
быстро ра:ННlвающеikя lIaY'II1011 сфеР!>llIсобхоЛlВЮ Ilмеп, общее [1011 11.\lall I[{: 11 раЗllll­
В<lП, ДllаЛО l' ~Iежду рСПIQllа~lll.
Глаl.lllЫМl1 целям!! док.lшшческоii OI(CHKII безопаС/ЮСТlI являются: 1) уставов­
ЛС III IС lI<lчаЛhllоii БС:ЮlliiСllOii дозы 11 IlОследующей CXC.\II.>J ПОВЫIIIСIIНЯ ДОЗI.>I у людеii:
2)
устаllОВJlСШlе IЮТС/Щllалt.l/ых оргаIIOВ-;>,IIlшсней,
подверЖСНlIl.IХ Т!ЖСI I ЧССКО.\JУ
llJILIЯIIIIЮ, а такжс НЗУ'[СJше IIОЗ~IОЖIЮСТН обраПIМОСТIl такой TOKCII'1I10CТlI
J[
З) уста­
IIOВЛСIIIIС параметроп бсзопасности ДЛЯ КЛIlIIIIЧССКОГQ lIаБЛЮДСНIIЯ. ПРllвеРЖСIlIIOСТl,
ПР]IIIЦllпам, УСТ<llIовлеНнt,I.\I
u
настояще.\! ДОКУ~IСIIП." направлеllа lIа улучшеНJlС
Ka'le-
ства 11 CIOllICTBa данных 110 ДОКЛI I IIIIЧССКQII беЗОllаСJIQСТII, неоБХОДllмая для разработ­
КJ I бllQЛОГlI чески х лскарсТJ~С]] 11 ЫХ II реllаратов.
2G8
,
12.1. 1.3.
D lJ<1стояще,\!
Сф ера rlрu.ft' С IIС I ШЯ
ра,l!I('лt: Руководства главным образом лрсдстаВЛСIJЫ рСКО~lеНПilЦI!I1
базовую модеЛh оцс!! KI! док" 1111 11 ,({'С КОЙ безопаСНОСТI1 лскаРСТПСНII1,1 х
n репаратоп, по­
ЛУЧ{'Нltых бllотеХI!QЛОГJI'JССКlI.\1 IIYTC.\I. ОНII С l lраnедлнны в ОlIЮШl'НL!J1 лекарствен­
ных
11pCllapaTOB,
получеlНlЫХ
IICI
хорошо ОПIIС,НIНЫХ культурю: клеток с IIСПОЛЬЗQва·
HIIC", раЗЛlIЧНЫХ ЭКСПРСССI1РУЮЩIIХ CIICTC~I, включая бактеРН<lЛl>lIые K!lCTКlI. клеТКI1
арожжеi'j, ]laCeKO~lblX. paCTCllllii ]1 М;Н:КОЛIIтаЮI1(НХ. Ilрслполагаемыс показаНllЯ к
прнменеНllЮ МОГУТ IIК}lЮЧ;lТ!.> дllafHOCT1tKY, лече н не н ЛРОфllлаКТJ1КУ iп
\'i,'o.
nC{ICTBY-
ЮЩIШII веЩССl'ваМII ~lOгут ЯВЛЯТ],СЯ белки!! ЛСПТI1ДЫ, JlХ прОIlЗВОДIIЫС J\ лскаРСТ!lСН~
I!ыепрепараты, I! которых ОIlИ ЯIIЛЯЮТСЯ КО.\IПОl!снта.\!It: способнолучеllИЯ - культура
клеток ШIII ТСХIIOЛОГlIЯ РСКОl>l611 HaHTl!oii дlIК, 1JКЛЮ'lая III;ПОJlЬ:Ю1Jаннс TpallcrCHflblX
растений 11 ЖIIВОТliЫХ. ПРl f МСР,ШI1 таких 11РСllаратоn служат (НО нсограIIНЧl1lJаются):
ШIТОКIIН],1, аКПlваТОРl>l плаЗМl1ногена. реком6ннаlпнwе факторы свертываllllЯ КРО­
ВlI, факторы роста, гиБРНдlll>1е пелк!!
11
( fllsion РГОlсiпs), ферменты, рецепторы, ГОjЩОIIЫ
.\ЮIIOКЛОllаЛЫIЫС аIIТJ1ТСЛ;).
ПРIIIIЦlIl1Ы, I\ЗJlожснные n IJ<IСТОЯЩС;\I Докумснтс, могут быть JlplIMellll~lbl к бсл­
KOBЫ~I IHIKUIIHaM, получеJ!НЫ~1 по Н'ХНОЛШ'I I IJ рекомБНllаllТllоi'i ДНК: НСПТlIД<I.\J, по­
ЛУЧСIIНЫ~1 путе.\1 ХIIМIIЧССКОГО Сllнтсза: лскаРСТUСНllЫМ
IIpellajKITaM.
ПОЛУ'J СННЫ;\I IIЗ
ГJлазмы; ЭJlдоге1111ЫМ белка.\!, Щ,I/tСJН.'ННЫМ из тканс(, 'I словека, 11 ОЛI I гонуклеОТIIД­
I!ыM лекарс,-uеllllы.\1 лрепаратам.
В наСТОЯЩl'~1 документе Ile раСС.\lаТРI 1 6аю,-ся аIIТI1БI10ТIIКII, экстракты аллергенов,
rCHapIIH, BI1Ta~IIIHb!, клеТО'lные КО,\lпоненты KPOBII, TpanllЦJ\OHflble бактеРllалы[ые
11.'111 вирусные u·aKltIIHbl, дн К-В<1.кщ\ны, ГСlIная J! клеТО'JJJая тераПJ I Я.
12.1,2 .
Тре б оваНJlЯ к Jl с еле дуе м ы м матер"а л а м (С ПСЦllф ll ка ц ия)
Н"ml'ше JlРlшсссii н КОllтащшаllТОВ ~JOжст lIЛПЯТЬ 11<1 безопасность. llРСДJ10ЧТII"
телыю удалять ПРII~ I ССII
11
koh,-аМ1I11<lIIТbl путсм Ilроцссса ОЧ I IСТКII, че~1 полагаться на
докл 11 Н 11 ЧССКllе IIсс:лсдоваНJlJ.J для ОЦСI! Кl! IIХ беJОl1аСНОСТII. Тсм не ~H~Hce. необходимо
всегда всеСТОРОНllе ПIIIIСЫII<lТЬ CBoiiCTlI(\ лскарстnеНIIОГО препаР<lта ДЛЯ надлсжащего
плаНllроваl1 JIЯ докл I1 Н 11 чеСКllХ I!сследоваll 11 ii беЗОllасности.
Сущсствуст f!ОтеllЦllаЛЫiЫЙ рнск. обусловлеllllыii КОIIТ;J.\!IIIIaJпа МI1I1З клеТКlI-ХО­
ЗЯIIна, ПРI!внесеl!IIЫ.\111 113 бактеРl1аЛЫIЫХ клеток , клеток Jlрожжей, "<lсекомых, рас­
Tellllii J1 МЛСКОl1l!таЮII{"Х. 1[<I.'III'llIe KOIITa~II I I1<I!!TOB 113 клеТОК-ХОЗЯII!!<I ~JOжст спо­
собствовать раЗВltТll10 аЛЛСРПIЧССКllХ реаКШl11 н 1111ЫХ 11;\IМУНОЛОПI'IССКI I Х реаКЦllii.
ТеореТII чеСК11 ;\lОгут IЮJIIII кап, IIсжелатсл ы[ые я влеll"Я, оБУСЛОllлеН1 1 ыс КОlпа;\\I I ­
BaHTaMJI. ЯВЛЯЮЩIIМIIСЯ IIУКЛСIIIЮIIЫМ1! KI!CJ]OTaMIt. к 1111;\1 ОТНОСНТСЯ [I возможное
BCTpallllaHIIC liУКЛСllllOВЫХ КlICJIOT В I'CHOM реЦШ!llСlIта. Лекарствснные нрепараты,
!lолученные IIЗ наССКО.\lЫХ, paCTCllllii 11 клеток .\IЛСКОПllтаЮЩ II Х, '-раНСГСНIII>IХ расте­
",,11 11 ЖI[ВОПIJ,JХ могут предстаВJlЯТЬ ДОПОЛlштеЛЫlыii PIICK в OTJIOUleH~IJ! IIНфIlIJ!IРО­
ванил IШРУСIIЫМII IIнфеКI{IIЯМИ.
J[CKapCTlleflllbIe препараты. преДII;}Зllа'lенныс дЛЯ ОЛРСЩ:ЛСIIIIЫХ фаР:'l аКОЛОПI'rе­
CKIIX 11 ТОКСIIКОЛОГllчеСКfIХ J\сслеДОВа\шii. должны быть сопостаlllJ.\1Ы 1; JlреДJЮJШПI­
C~IЫ~!l1 ДЛЯ l1е IЩII'НlЫХ КЛlllIll'lеСКlIХ IIсследоваНI ! ii. Однако прнзнастся, что R ходе
11рограммы ра:lработкн буJtУТ ПРОIIСХОдllТЬ измснеНlIЯ процесса ПРОIIЗВОДСТВ<I с це­
ЛЬЮ улучшеВIIЯ К<lчестnа лекаРСТnСIIIЮ)·О [)репарата 11 его прОIlЗПОДСТllа. llс06хоДJШО
рассмотр('ть nотеllЦllaЛЫlOе ВЛItЯlIне таких IIЗ~lеl!СН lt ii с цеЛI,ю :жстраполящш дан­
НЫХ, lIoлу'IсшIыx У жшю1'''ы,,
11(\
'lслонеК;1.
Если в ходс 1I1)Q['P:J.~1.\!1>I разраБОТКII ВВОДЯТСЯ новые процессы ПРОIIЗВОДСТlЗа I I ЛlI
!\З.\IеняIOТСЯ нынс сущеСТUУIOЩliС IIЛII НРО)[СХОJlЯТ 11)[[,1(' JfЗ~IСllеIlIJЯ лекаРСТНСIIНО­
[·0 преnарата. в тш\ '1IIC.'Ie ('го состава. неоБХОдl1МО подтвердить СОIIОСТ'IIШ.\lОСТЬ !!С­
слеДУС.\IЫХ матеРllалов. СопостаВII.\ЮСТI, 11.1У'lают I1YT('~I сравнеНllЯ БIIOХII.\lJlчеСКIIХ
I! БНОЛОП!ЧССКIIХ CRoi icTU (т. е. IЮЛЛIIIIIЮСТII, '1I1СТОТЫ. СТilБШIЫJOСТII 11 aKTIIBHOCT]!).
269
(3 некоторых СJlУ'I<lЯХ .'югут потрсбоваты'я J(ОIЮЛНIIТСЛL.I!!.н:' I1ССЛ!'ДОА(l.НIIЯ (т.е. фар­
маКОКJ1l!еТl\чеСЮll', фар.\JакодинаМНЧС('К!IС 11 ( НЛН) НССЛСДОВ3НJIЯ БС:IOП;]СJ!{)СТlI),
I !с­
обход! 1~IO !1 рсдс'Га Bll l '!, научнос обоснован IIC ПР!! н ,11'0,'1 У Jl0дХО,l,V.
t 2, t ,3,
дОКJl I 1II11 '!С С КО С 1f 3 )"IСIIИС бс з опасно с ти
12 . 1.3.1,
Общие "ршtЦипы
l (еЛJНIII lLOКЛНllllчеС IОIХ IIСС,lедоваll l 1ii безопаСНОСТl1 ЯВJlJ.IIОТСЯ онрелt'лСШI(' фар­
макологичсских 11 ТОКСНКОЛОПI'IССЮJХ аффектов не только до 11<1'1(1..'1<\ I\сСЛСДОllаIНI1i
у человека, 110 на ПjЮТЯЖСНlШ нсбi нрограммы клшн\ческоii pa~pa60TKI!, Л ,lJr :JТOГO
'-""~;'".~
8.
-.-
-:'.......... , '" '1"1 -
'~~ -....
""'lW
-,~W: .'\eUPCТlIC!lllble П~-
'...
Шl.раты, которые 110 структуре 11 фармаКОЛОГllчеСКlI~1 свойства~1 IЮХО:\.ЯТ 113. .1с!о;ар­
СТВСllllые l!реПdj)аты с богаТ1>I :М опытом КЛ\lIIl\чеСК()I'О I1РI\МСIIСIlШI, могуl' l1(\тр ... бu­
BaTI, МСJIL.ШJliI объем ТОКС11КОЛОП l чеСКIIХ IIССЛСДОRаllllii.
В ДОКЛllНJI'lеСЮIХ llCслсдоваflllЯХ безопаСНОСТlI !lсоБХОIlJ\М!\ I\рсдусмотреть:
1, Выбор ПОДХОДSJЩ11Х [НlДоtз ЖJ 1 110Т1IЫХ,
2. Возраст,
3, (J)IIЗJIOЛОI'1! чсскос состоя 11 'Ie.
4, Способ llВСДСIШЯ. ВКЛЮ'IaЯ дозу, П)'П, ввсдения. РСЖII.'I ДОЗJlроmIJНIЯ,
5, СтаБIIЛЫЮСТ1, I1ССЛСДУСМОГО М:lтеРllала в УСЛОlll1ЯХ J!СслеДОЩIIllШ,
ТОКСIIКОЛОПI'lеСКJlе IlсслеДОВilllllЯ рекомендуется ПрОIIОДllТЬ ][ со{)твеТСТDШJ с
праШlлам]\ Ilадлежащefr лабораторноii праКТ11К11
однако
некоторые IlсследоваllllЯ,
OCIIOBallJ1ble
(Good
LаЬОf<ltUfУ
Practice, GLP).
на СJJеJ{Il<lЛlIЗllроваНlIЫХ TCCT-CllCТ('·
мах, которые часто l1С1l0ЛЬЗУЮТ для I I ЗУ'IСIl11Я СIIО!!СТА 611ОлопrЧССК!IХ ЛСКЩJСТ!J("IIIЫ;{
JlpC1T<tpaT06, ~10ГYT НС полност"ю СООТIЗетствовать УК<lзаIIIIЫМ праUIJла~1 IlеоОхо.11l МО
оБОЗН;lЧJ1Тt. Т<lК1lе IlССООТВСТСТВ1IЯ 1! OIlCIlJ11'!> их Зllа'IСIlLlС в OT'IOIIICll1Il1 общсillШСllК II
6СЗО[lilСIIUСТ1I, В IICKOTOPblX случаях IJСIJOЛIЮС COOTlJeTCTBIIC JJраВIIЛ;J.\[
GLP 11(' 8(';1('1 1:
lIpour,1e-
неПРI1~IСШIМОСТLI полученных реЗУЛL.татов Jl,TI >! оБОСJlОU<lНJ!Я IJOЗМОЖJlОСПI
IIIIЯ КЛllllfl'IССКJlХ 11ССДСДОllаllнiill государ('ТRСIIНОII реПIС1'Р<1111111.
Ввиду раЗЛII'IIIЫХ структурных I! БIlОЛОГ1I'I('СК!!Х Clloi1cTII б!IOJIOПI'lеСКII~ .1('Ki1pCT HeH IIWx
прсltара1'ОВ, ВКЛЮ'lilЮЩIIХ ВI I ДОСIIСЦI[ФII'IJiOС1'Ь, 1I~1.'lyIJ()]'CJ!!LOCTJ, Ц
lIеllредсказуе.\ I УЮ плсiiОТРОПIlУЮ aKTIJIIIIOCTL., ТР<JДIЩllOlJные подходи к IКС.1('ДОВ-3IШЮ
TOKCJ I 'IltOCTII
лскарст вснных
преllаратов МО!'УТ
IIC
удuвлеТIJОРЯТЬ llOСТЗR.l('n о
НЫМ целям,
12.1.3_2.
Биоло г ическая акmU6110сmь/фар.макодUlIu",u ка
ДЛЯ OUCHKI1 БJJОЛОПI'JССКО!! аКТIIIНЮСТII с ЦСЛL.Ю онреДСЛСНI I Я, К3Ю1С :Jфф('I\ТLI
лскаРСТВСlllЮГО IIреП<lраТiI будут КЛIIIIII'IССК11 зна'IIIМL.!, допускается ' 1('1Ii)ЛЬ.1ШI~ТЬ
МОДСЛ11 ill
vitl'O,
ИСIIОJlЬЗ0ваЩIС клеТО'IJ-1ЫХ ЛIJIJllii 11 (1IЛlI) ПСРВII'III1,[Х кулL.ТУР 1('11.'-
ток можст бытL. полезным для 11 3У'lеНIIЯ пря .\IOГО ДСЙСТВ11Я 113 КЛ('ТОЧIlL.!ii фСILOПIП
I1 IlРОЛIlФераЦ II Ю , ВВI I ДУ ВJШОСII('ЦИфll'ШОСПI БОЛL.1JJ1l11ства лt>карствеlllll>lХ IIpelJ~pao
топ, ПОЛУ'lСIIНL.!Х БJЮТСХНОЛОГ11ЧССКJI~[ [IYTC.\I, для I J сслеДОН<1111IЯ ТОКСJIЧJlOСТ11 8аЖI IО
выбрать II раВlIЛL.llы ii в и д ЖIIВОТIIЫХ, Клсточные л IJJI 1111, JlОЛУЧСIIIlЫ(' НЗ клсток ~I,lt'­
КОIJ1паЮЩIIХ ,
in viu'o
мо['ут способствоваТ[. ОllреДСЛСIIIIЮ aKTllBIIOCTII
in t'it'(J
I! КО.1\I­
'ICCTHCII ной Оl1СН ке О1'lIОС l l1'ел bllOi i 'I YIICTJJlJТeJJbJlOCT II I);IЗlI IIЧJIL.IХ tшдов ЖII ватных (а
также 'Iеловека) к БНОЛОl'llЧССКОМУ JtекарСТIIС\l1l0М )lI\~\\'Ь.I;J..'":
!! ~"\.':J~" ,.'{."
~
сле,luваНftя n РnВО.lЯТ для опреде.1СIlI1Я С8ЯЗЫВ3Н/lЯ с реuсптором, 'lфф!IIIIIОСПI СВЯЗII
С РСЦСПТОРО~I 11 (1/:111) фармаКОЛОГ1I'!еСК1IХ ::Jффектов, 3 такжс IJJ'раю.,. UСПО~lOt'атеЛJ>­
II)'Ю ролL.ДЛЙ OJlредсле l l l lJ! l!co6xOJlII~lblX 1111/108 ЖlIIJОТIIЫ:': для даЛL.нсiillllJХ фаР~lако­
JtОГllчеСЮIХ I1 ТОКСJlКОJlОГI I ЧССКJJХ I tсслсдоваlшii
в СОНОКУ НIЮСТ 1!
BllO(' ят
ИсслеДОВ:lIIIIЯ i/I
270
vivu,
вклад
n
in Vil!O,
J.!с('лсдоваIIIIЯ
in
~,ilГО I1 inl'itю
экстра IЮ.'J я ц!1 Ю полу чеНJl ых рез)'л L.1'аТОII на 'lеЛОJl~ка.
IlaJtраIJJJСIIIIЫt> на IIЗУ'IС11JН' Ф<ll)~lаКОЛОГIl'lсскоi'l ilКТllВIЮСТlI,
НКЛЮ'lая ОllрсделенlН' МСХ:IН1!З~lа(ОIJ) nciit.,.HIIH, зачастую сuщ:iiСТВуют ОIlРСДСJlеtlllЮ
щ'леij IIРII~IСllt'НIJЯ лекаРСТlJеllliОГО Пj)Сllарата IJ К.'IJ1I1I IЧ ССКIIХ IlсследunаllllЯХ,
Лля )101IOK.'IOHa,1bllblX аНТlIтел н('оБХОJlII~Ю подробнu Oll11caTI> IIX II~I,\I'уIIОJlОI·llче·
CKIIC cBoi'lCl'Ha, UК ;IЮ'lая аlll'III"(~IIН)'Ю СJН:tlllфJI'JНОСТ I. , Сl.lязыuаllllС С KO~IJIJlOleIIT()M н
HCHPcnYC~101'pell ную реа КТl1 ВllOстl.. 11 (11.'111) !lIlTOTOKCII Ч IЮСТI. U ОТНОШ('JII! 11 TK:tIH"i\ че­
ловека (НЮll1.\!О п рСДllОлагасы ЫХ 1\1 IIШСllеii), IlеоБХОд11 МО п рщн:с'Ги исследован ШI Г1С­
pCKpecTHoi'1 pe a KTlllJHOCTJI С Ilспользонаllllе,\1 I/соБХОДllМЫХ 11ММУIIОГIIСТОХIIМllчеСК11Х
IIРОЦСД,VР на разл IIЧНЫХ ткаllНХ чсловека,
12.13.3.
Виды живо"mых/вы60Р ~Iодели
БIЮЛОПlческая аКТllлtlОСТl, наряду с B I lдO- 11 (IIЛII) ткаIlССПСЦIIФJ1 ЧIIОСТЫО ;\1110I'IIX лекаРСТВСIIIII,IХ IlpellapaToB, ПОllучеНllЫХ 61IОЛОI'II'IССКIIМ IIYTCM, [lреДОllредсляют
СТ:lндаРТIIУЮ nPQrp:l~IMY ТQКСI I КQЛQГllчеСКilХ IIССЛСДОIН1llllii ,[а ШllрОКО JI(;IЮЛI,зуе,\IЫХ
Вllлах ЖIIВUТНblХ (J1aLlpll~Jep, KPblCI>! н с о баки), В 11pol'paMMY Oue lIKJ1 беЭOlJaСllOСТl1 11('-
оБХОДII~1O ВКЛЮЧIIТЬ ПОДХОДЯЩl1е LlJlДЫ ЖIIВОТНЫХ, ТаКIШII я вля ются ВIIДЫ, У которых
Ilсслелуемыi; ,\1атеРl1ал проявляет Ф<lР~lаКОЛОПIЧССКУЮ aKTI1BHoCТI, RСЛСДСТlще экс­
ПрСССИI1 реЦСlIтора или ЭJlIIТОllа (Д,1Я .\101l0КЛQнаЛЫIЫХ аIIТlJТСЛ), Ilля определення
JlОДХОДЯЩIIХ Щ-IДQIJ ЖI-IВQТIIЫХ IIСПОJ[l,ЗУЮТ ряд методов (наIJРI1.\1ер, 1I~I~JУIIUХJ[МIIЧС­
СКlIе ШIII фуll КННOIt:lЛЫI ые тесты), CBeJl('11 I1Я () j)ilCJI РСДСЛСIlI1JI рсцеJlтора/ЭНllтопа мо­
жет УдУ'IШН1Ъ ПОllllмаНllС llOтеНЦI1(lльноii ТОКСIIЧIIОСТII
i/l
vilЮ,
1l 0ДХОДЯЩН;\I I! B1!дa~ll! ЖIIВОПIIdХ для I!ЗУЧСНIIЯ ,\!ОlIоклонаЛЫIЫХ аllТlПСЛ явля­
ются те нз ннх, которые ;jКСПРСССIIРУЮТ Ilскомыi'l ::10111"011. ПРОфllЛЬ nepCKj>CCTlIoii тка­
lюлоi-i реаКПIВl!ОСТII КОТОРЫХ ilIlаJJО1'нчеI11'аКОIJ(Щ~' чеJlовека, Это позволяет O[ITII.\1IIЗllj>овать IJОЗ~IОЖIIOСГЬ ОЦСНЮI TOKCLl'1I10CTII, ВОЗJшкаЮlllсii в(;леДСТВIIС СIJЯ3bllJillI1IЯ С
ЭПIIТОIIО~1 1I люuоii JlcllpeJlYCMoTPClllIOii IlepCKpccTllOi1 ткаНСlюii реilКl'llВ1IОСТII, 81-1.'1[']
ЖII 801'11 ЫХ, IIС ЭКСГ1 реССНРУЮЩ1\(' I1CKO~I ы i i эпитоп, MOI'YT все жс оказатьсн J10JlеЗII[,] ~III
для оцеНКIL ТОКСJ\ЧJlОСТII, сеЛl1
подтвсрждена СОIIОСТ<lВIШ<lЯ с человеком IIсрскрест­
нан тканевая реаКПIВILОСТ 1"
06ЫЧIIО EI прогр11ММУ оценки бсзопасности ВКЛЮЧ<lЮТ дна подходящнх (IIJila ЖII­
IJОТ11ЫХ, ОД1!ilКО Н опреДСЛС 11 II ЫХ случаях ПР11 достаточном оБОСF-lоваlJIIII допускается
II(;JIОJlЬЗОВ<lП, ОДIIН подходящнl'l [!LIД ЖII!JОПIЫХ (lIaIIP!!~ICP, еСЛII ПОДХОДНЩII;\I оказы­
вается только ОДll11 ВJlд ЖII1НIТIIf,JХ 11ЛII БIЮЛОП['lсская (lKTiIBIIOCTb БLlОЛОI'II'IССКOJ'О
леК<tРСТDеlllIOГ(j IlрслараТiI XOpOIllO изучена), К ТОМУ жt::. Д;lЖС ссл 11 д ва вида ЖI1(ЮТlIЫХ
неоБХОДIIМi>1 Д.1Я ОПllсаНL1Я 'ГОКСIlЧIIОСТ II в краткuсрочных 11ССЛСДОlJаIIИЯХ. МОЖНО rю111>1Т<lТI..СЯ обосноваТl, IIСПОЛJ..зuваllllе !lIIШЬ OJlHoro Bllдa ЖIIВОТIIЫХ для послсдующсго
113)"lell I1 я TO~;C 11 ЧIIOСПI В дОЛ I'О(;РОЧ 11 ы Х 1JсслеiluваНIIЯХ (нап pll мер, ссл 11 J1 рофнЛ!. ТОК­
СI1'IIIОСП1 У .1ВУХ IJLlЛОВ ЖI1ЛОТlII>I Х СХОЖ ,\Iежду сuбоii ).
l!ссле.10п<tЮIЯ ТОКСllЧIIОСТl1 Ila lIеполходящнх 13I1дах ЖIIВОТIIЬ!Х .\IOI'YT IШОДIIТЬ В
заБЛУЖД('НIll', 11 11O"TO~IY lIе рекомендуются, В UTCYTCT13IIC ПОДХОДЯЩIIХ nllДОВ ЖIIIJОТ­
I!ЫХ, lIеоБХОJIII.\JО рассмотреть ВОЗ~IOЖ I IOСТЬ IIСllОльзоваНLIЯ flОДХОДЯЩI1Х траНСГСII111..1Х ЖIIВОПIIWХ. ЭКСI1Р('ССНРУЮЩJlХ че1l0псческнii рсцептuр, НЛII ГО,\IOЛОПIЧIII,IХ бсл­
КОВ. данные. 1IОЛУ'lеIlIlI..lС по рсзультата,\! I!СПОJlЬЗОВ;lIН1Я трансгеJ-l1!ЫХ )f(ШЮТНЫХ
~lOдеЛl'ii, экспреССIlРУЮЩLlХ ЧСJlQВС'IССКllii PCltt'IITOP, С'!lIтаются О[JТ II~ tаЛI. III ,IМII, еСЛI1
взаllмодеiiСТВltl' ~1{'Жf1.У JJ{'KapCTlJellllbl~! Ilpel1apaTO~I 11 ['У;\lаIIIIЗНРОl!аIJI!bLМ рt'llепто­
ро.\! II~I('CT СХJJЖllе с ожllдае~Iы.\lI у 'Iеловека ФИЗltuЛОГllчссю[е llOслеДСТВIIЯ. IlcCMO-
тря l1а то, 'ITO требусмые данные можно I lU1IУЧ I IТЬ "утсм IIСllОльзоваl1llЯ ГО.\lОЛОГLI'I­
IlblX б('лкuв, IIсоБХОДIIМО У'lllтьшать. что процесс Пj)QIIЗВОЛСТ1Ja, профИЛI, IIРШlссеii/
КОlIтаМLlнан тоn. ФармаКОКJlнеПlка 1I TO'lllbIe мехаНIIЗ~I(Ы) дсiicТIJLIЯ I'О~IОЛОГlIЧIl0ГО
белка могу,. ОТЛlIЧ"ТЬСЯ от лекаРСТВ('1I110ГО ПР('!Ii\рата. преДl1аЗII<1Ч('IIIIОГО .'lЛЯ КЛIllllI­
ЧССIЮГО ПРIIМ('llеIlIIЯ, ПРII lIеПОЗ~IOЖНОСТII IIСllOЛl.oзоuаllllЯ траllСГС llll ЫХ ЖIIIJOТlIЫХ 11
ГО~JOЛОГII'lIlЫ Х бел коп ~IOЖСТ БЫТI> ш'лссоuбраЗIIО ОЦСII L1ТЬ I[CKOTOPbj(, аспекты ГIOП:II­
I1над I..lloii TOI<CII '1 IIOСПI В огран 11 чеll IIЫХ ТОКСII КОЛОГlI 'ICCKII Х JJсслеДОllаНl1 я Х 11<i UJlI!O;\1
27 1
ВlIде ЖI1ВОТFlЫХ, ЮlПРII.\rср. исследование ТОКСI!Чноtтн Прll
ДЛllтелыrОСТL>Ю
"1<1
,\llюгокраТIIОМ
IIBenelll!
Л/lеi1, к оторое включаст IIЗУЧСlше важrlL>]Х ФУIIКЦllOнаЛЫIЫХ к(
веч н ых точск, как то сеJJДС'IIIО-СОСУltl[СТblС
1I
дыхателы{ыс.
В 1l0СЛСЛ!Il!С годы lI<lмеТIIЛСЯ знаЧllтеJJl,ныi i IlрОГрССС в разработке ЖIIВОТIIЫХ МС
Дслсi i , которыс СЧIIТ<1ЮТСЯ :JКВl l ваЛСlIтаМII за60ЛСllаНIIЯ~1 'Iеловска, TaKIIC ЖllВОТflЫ
~ЮДСЛII включают, спонтаllllЫС 11 1I Н ДУЦlIРОВ<IIНlI,IС ,\lолеЛII Зi'lБОЛСЩШllii, нокаут 1'(
На (ОВ) и трансгеНIIЫС ЖI I IIОТIIL>lе, ЭТII .\ЮДСЛII м о['ут позваЛIIТI, опреДСJlI1ТЬ Ile TOJtL>K
фармаколог и чсское л:еЙСТI3IIС лекаРСТВСНIЮГО ЛРСlIар;па, фаР.\lаКОКIIIIСТIIКУ 11 подбо
Д03Ы,]Ю III1ЗУ'I] I ТI, беЗQпаСIЮСП, (lIаПРl l мер, оцеllИТL> IlежелатслыlOС СТII,\IУЛfIРОl3аНII
1!рОГрСССН ропан ия заболсва 1II1Я) , В опредеЛСlII 1 ых сл )"Iая х щ:слеДОllа IIIIЯ, 11 роведеll
Jlые на ЖIIlЮТIIЫХ моделях заБОJJеваНIli1, допустимо IlСПОЛ I,ЗОВ<tТЬ в Ka'lecTBC ПРlн,:,\1
лсмm'i аЛL>тернаПIВ I>I ТОКСIJКОЛОГll'lеСК1ВI IIССЛСЛОВilШIЮI у lIормаЛЫIЫХ ЖIIJЮТНЫ
( ПРIIМС'I'III!1е
1) ,
IlеоБХОД1!МО npencTaBllTb
JlaY 'IHbIe
ОUОСlIоваНIIЯ 11СПОЛЬЗОIЫJlllЯ та
К IIХ Ж Il ВUТIII>IХ моделей з"болеваl1l1Я для IfЗУЧСl!I l Я безопасности,
12,1.3,4,
Колuчесmво/tlOЛ жuвоmmя.х
К оличсство ЖI I ВОПIЫХ, lI(пользуемых на дозу, IlаПРЯ~IУЮ ВЛllяет на (lIос06110СТl
обнаРУЖСНIIЯ ТОКСИ'IIIUСПI, М алая выборка может lIе IIОЗII01l111'], 1II,IЯ1l111'1> 1'OKCII'I('
cКlle я lIJtення lI('.ледr.ТВllе IIllзкоi! 'laCTOTJ,! '!х ВО:НlI , кновеНI1Я. IIсзаШ[СIIМО от тяжесТl'
Ограllll'lен и я по раЗ :'l еру выборки, ВОЗШlкаЮЩllе. ка" праШIЛО, при f1СIIOЛ"ЗОВ;\!ЩI
В 1 1 сслсдоваllllЯХ нечеловекообр"зных 11j)[1.\IiITOB, можно чаСТllЧIIО компснсировать
увеЛI1Ч I 1В частоту 11 дJtllтелыlOСТЬ наБЛЮДСIIIIЯ, Н еоБХОЛIШО в равноН cTenelHI IIЗУ
'I(lТЬ предстаВlIтелсil оБОl l Х по л ов, В 11 111,1 Х СЛУ"<1ЯХ нео6ХОД1Н10 llI>едс.таВIIТЬ соответ,
СТIIУЮЩ ll е обоснован!!я,
12.1.3.5.
n ',"-' ,7 "'4'" "fI?;
,
,..
~.,," .; . '
"
1'11 '1'
)!..
Введеuuе/выбор дозы
'
1, ,1. ;" ; ' 1)",,.
',' ..J."tr. К;! .,'I',.fmi.U1'·,ДК!
~'HA
,
_' '" ,.
.,~. ",,' - r -""
'
,А
"IJ,/U, ''' AH':' ' U< '" , 1J" .ню.'d ' -' ....
1)1 , ~",,,.'II' 11" 11,'"(''' '''''' "" ,' .. ", "1 '1 "' 1, ",,111,<",,' 1.1 ф:l pMOII"' '' "II' 'T IIKII
U I"'jl,bIIIJ,IJI~H I IIVL 1 Il JI~I<<J 1)(; I U~ I I I[()I(J 11 РСНЩМТiI '! I l сслсдуе:'1 J,[ х вндов, а та кже ука­
"111111 "." - ,,,
,М V
,;
,~ ,r,< r~иf.\ Vd.'''«fJ
"1
зать ДОIlУСТIl~lыii С ТОЧКl1 ЗРСI1I J Я uезопаСНОСТJI 11 l-ума]IIIОСl'I l 06ъ С'м, котороН М(Jж tro
ввеСТII ЖIIВОтtlOМУ, К f!pIH\ epy, 'lacToTY ввеДСIШЯ лабораТОРIlЬВ\ Ж\lВОТНЫМ (по срав­
Ш':\\.\I.\О С. '\)"" ....\\\1.0"" :1.()3.\\~"'\UI. '8. ~"... \;..U. "';Ш\\\"Чf:С.lil.\\Х Il ес.'\С !lОВ:lIIIIЙ) .\IOЖIЮ }' 8е­
-"\\'q"n. (. uе;'1ЬЮ компенеащш боnее быстрого КЛllренеа 1\_111 1\1\3\\(1\\ i'аСТВQРII\ЩСТlI
..'1 еЛствуюшеl'() в ещест8З В такнх С.,учзях не06Х(цI1UО '!1pt'::/l'_l tlТl , OТlIO C I\H:"b~
BC_1!l'fIfHY Э КС П О З/ЩIIJl
,У /I C c-l{'.lуе,\/blх Жll80ТI1ЫХ
/10
ОТIIQШСIIIIЮ К веЛII'IIIIIС, подлежа­
щей IIспользован и ю 8 КЛШIIl'If.'СКJlХ УСЛОВIIЯХ , НеоБХОДllМО Т<lКЖI.' J)aCCM(J'!'PCTb I3Л II ­
ЯIIIIС объема, КОНlIеllтраЦ~II1, состав;! 11 ~ICCTa ввсдеШIЯ, ИСПОЛL>ЗОШIНIН~ III/I,IX IIYTcil
введс[[ня, 'le.\1 предусмотрено КЛI!IНl'!ееЮI , ДОIIУ('.ТI I .\IO, еСЛ~1 путь введеНI1Я IIсобхu·
1111,\/0 I1змеНIIТ Ь вслеДСТВllе Шlзкоil 6110ДOCTYl1I10CТlI, ОГр<tIНI'lею,ii по путнм DIIС/Н'ННЯ
ИЛИ раЗ~lсра/фI1ЗllOлогJtJI исследусмых видов ЖIIВОТНЫХ,
ДЛЯ обеспсчеllll fllIНФОРМ,ЩНIl о З<iIlJIСII.\lОСТИ лоза - эффект, ВКЛ ючая токеll чсскую
ДО.1У 11 ВЫС О КУЮ НСТОКСИ'J('СКУIO дозу ( Вl ITn, по ot)~crvcd adver se cffcct !е\'с! (NОЛЕL»),
ItеоБХОД I I.\ю выбраТl, IlсслеДУ/'.\IЫС дозы, Д.1Я rlCKOTOPbIX классов лскареТIIСIIIIЫХ пре­
П<tратоtJ е IIllзко ii IIJl II 1 111 'IТОЖlюii ТОКС I IЧIIОСТЬЮ не В ОЗ.\lОЖIiО YCTaIlOIlIlTL> ,\lаКСН,'1аль­
НУЮ дозу, В таких случаях нс06ход1!М0 прсл:етаВI1ТЬ научное оБОСIIОВ:lll!lС страП'ПIII
выбора доз 11 П penllOlIarae:'lOii краТ1!ОСТI1 !I рсвы ШСIIIIЯ ЭКСIIО:III UlI у человека (lЛнltiр!es
оfh lllПап exposure). дЛН обосновання Ilыбора BbJCOKllX лоз lIеоБХОД I I.\1О JlроаllаЛIIЗIIРО­
ВilП, ОЖllдаСМIМ' фаР~lаКОЛОГllчеСКllе/ФIIЗI10J[ОПlчеСКl1е эффскты, JlOCTY![I!OCTL> 11011ходящсго I1сследуе~IOI-О матеРllал;'l 11 предполагаемое КЛl1ll11'[еекое nplI~lell('Hlle. ЕСЛII
лскаРСТВСIII{ыii препарат об.'l;'lдает 11 1 1зко1! аффlllllЮСТLЮ flJJII аКТII11110СТJ,Ю 11 ОТllQше111111 K,~CTOK выбра 1111O!'O IJllna ЖI I IIOТ'II>iХ по cpaBllellll10 с клетка,\l11 человека. мож/'тпо­
l'реБOllаться I t сслеДОВ<tllне более IJЫСОКIIХ ДОЗ, ГраJJJ1Ш,[ беЗ()I1<!еНОСТII 1\1I <l11<!:IOII<! доз
272
у 'I('ЛО lн'ка, rlЩI.'lсжаЩl1(' 011РСДСЛСНJtю, ~10ГYT Н<lрыrрuвап.> в заUllсr1.\IОСТН от класса
.1CKapCTucrrrrblx ! lреП<lратов, ЛUЛУ'1t'IIНЫХ БIlОТСХll0ЛОГIIЧССКJ1,\f путем, 11 JJоказаНllii к
ПРIIМ~НСIIJIЮ,
12.1.3.6.
ИДЦУIlQUН/l/осmь
]\'!1I0Пlе лекарственные лрСН>lраты для ,IIСДllL\IIНСКОГО n РJI~IСНСНIIЯ, полученныс
бlютеХIЮЛUГJ1 'ICCKILМ ЛУТС~I, J1 ~I муногсн Н 1>1 У ЖII вотных, 11 ОЭТО~1 У П рlI n POBC1\CJJ 1111 IIС'
слсдоuаrНlii ТОКСII'lItОСТ II прн ~IH01'OKpaTHO~1 BBCnl::lHjll С ILСЛ1.>Ю ПОВI.>/ШСIIIIЯ K;\'leCl'Ba
НlIтсрllретацн[[ НХ РСЗУЛl>таТОII неоБХОДII~IО UТlреДСЛJП].> свонства аllТIIТСЛ, обуслов­
ЛСI!НЫХ RIH~lleHIIC~1 такнх Лt'каРСТВ('IIНI.>/Х ПРСllараТОlI, ! lеоБХОдl l МU ОIll I С<l1'I> гумораЛI>­
]Ibl ii IШ,\lУILJI ы ii ответ (иал РИ~IСР, 'ПlТр, КОЛJlчество ЖИВОl'Н ых, вы работа вш IН а ][1'Ilте­
ла, нсiiТРilЛlIЗУЮЩУЮ способность), ][собходlШО ОГlllсать фармаКОЛОГllчеСКJIХ JJ (1 I ЛlI)
ТОКСIlКОЛОГllчеСКJJе Ilзм('неНIIЯ, OT~IC'!eHllble в .\Iо.\[('нтоБН<lРУЖСIIII}! аIIПIТСЛ. ПРIIНII­
ТС])IJреТiЩШI Pt':IYJlbТaToB IsсслсдоваНlli! I1mmyHO!-еIIlIOСТII, нсобходимо, в чаСТНОСТII,
IIЗУ'S!!ТЬ ВЛl1ЯIIII{' аIIТНТ('Л 11:1 ф,1рмаКОКlшеТIIЧ('СКllе/ф<lрмаКUд!lllаМII'll'СКlIС I]арамс­
тры, частоту 11
(111111)
тяжесть нежелаТСJlЫIЫХ ЯВJJСlшii, аК1'иваЦIIЮ КО~Шjjе.\Jента или
ВОЗIILIКIIОВt'НJlС 1I0Вl>1X ТОКСIIЧССКIIХ яnлен!!ii. IleоБХОДIШО такжс УДСЛI I Л. BHII~laHlle
Ollt'IIKC IЮЗ~IОЖljЫХ паТОЛОГllЧССКLIХ IIЗ~I,СIIСllllii, оБУС1l0ВЛСНIIЫХ ФОР~lllроваllllС,\1 11.\1.\IYJI11 ЫХ
КQМIIЛСКСОII1I IIХ отложеllllе~1 в ТК<lIIЯХ.
ЕСЛlI только IIMMYHllblil ответ IIC lIсiiтраЛllзует ФщщаКОЛОI't t ЧССКllе и (IIЛII) ток­
СIIКОШ)ПIЧССКIIС эффекты бlfOJlОПI'lеского лекарств('нного препарата у большct'i ДО_1И
ЖI18QТ]IЫХ, обнаРУЖСllJIС аНЛlтел НС должно С.'IУЖJ!ТЬ еДIIНСТВСННI.аl KptlТelНlC~1 ран­
IIСП) прскраlllеll.t l Я доклшшческоfi IIССJlС,10ваНIIЯ б('зопасност )! IIЛII II:JМСIIСIII I Я CI'O
[IродолжIпслыlстI!,' Подобно JШ!lIУltНО~IУ ответу у чсловека,
u БОЛI>J1!JtIlСТВ(' cllY'la('B
II.\t~lуниыii отвст 113 бlfOлor·Н']t'СЮl ii лекарствеНJlЫI'i прспарат у Жt-lВОТНЫХ сильно на­
РЫIРУ('Т. ЕСЛlI ;)ПI проблемы НС IЮUЛIlЯЛJI Н<I IIl1терпретацню результатов Ilсследова­
IIIIЯ бсзопаСНОСТII. то I'уморал ЫIOМ у 11М ~ry н lIo~ry ()твету особого Зllа'lеllllЯ IIC п р]!да ют.
ФормнроuаНltс ,ШТlIТСJl у ЖJlВОТIIЫХ не обладает IIропtOСТlIЧССКОН ценностью R
ОТНОШСНIIII IIX выраБОТКlI у 'Iе}ювска. У людci"i ,\югут фОРШlроваться сывороточные
аllТllтела к гу,,,аl[l I ЗllроваIlIlЫ~1 белкам. но зачастую тсраПСIJПI'IССЮIЙ эффект u их
ПI)f!{'УТСТВIIII сохраняется, ТЯЖС)I ЫС <lllафllлаКПIЧССКJIС pCaKUlf]1 к rеКО~lбllнаllТНЫ.\l
бслка~1 У чеЛОllека 1I0:IНIIкают р('дко, В СВЯЗII С ЭТI1М результаты :1IIаФllлаКТНЧ('СКIIХ
тестов на мuрских CIJIIIIK<lX, которые 8 Н,слом ЯUЛЯЮТСЯ ПОЛОЖИТСllЫIЫ.\IJ! ДЛЯ белко­
вых ЛСКарственных Ilрепаратов, не являются IIPOrHOCTII'ICCK1tMII В ОТВОШСНИI! реак­
ЩJii у 'IСЛОlIска, llOЭТ()МУ считается: TaKlle JlсслсдоuаШLЯ обладают IIII,lKOii цеНIЮСТr..ю
IIIШ PYTIIJJHOM l[зу']еll[111 такого рола лскарственных IIреларатов,
12 .1.4 ,
12,1,4,1.
О с о б ы е ук з з ания
Фар.маколоz uче с кая бе 3 0nllСllосmь
I l ежслатсльная фаР~lаКОЛОГlfческая aKTllUIIOCTb нодлежит IIЗУ'I ('JIlfЮ на IЮДХО­
ДЯЩJlХ ЖIIВОТНЫХ моделях; П]JН неоБХОЮ·lмuстlt L!ЗУ'l(' I IJlе такой аКПI8110СП! IIсобхо­
Д!I,\IO НРОUОДJПI> U pa~IKax ТОКСIIКОЛОПIЧССКlIХ н (J1ЛН) КЛIIII!IЧССКJlХ IIССЛСДОIJ<lНllii,
13
IlсследоваllllЯХ фаР~lаКОЛОГI!чсскоii безuпаСНОСТl1 ОIIРСДСЛЯЮТ ФУНКЦllOllаЛЬ![I>IС
IIIIДСКСЫ ПОТСНЦllалыlOН TOKCI1'1J10CТlI, TaKIН~ 1II I AeKcbl Ilзучают в рамках ОТДСJlЫIЫХ
Ilсслсдованнii IIJ111 IIX IIЗУ'IСllltC включают в 10КСНКОЛОГllческнс J1сслсдоваIlIIЯ. Це­
лью I!(CJlcnouaHHi! фармаКОЛОПlчсскоii беЗОLlаСНОСТl1 является обнаРУЖСНIIС функ­
L\JюнаЛЫII.IХ эффектов IJ ОТlIOШСfНlН основных ФНЗИОЛОI'IIЧССКl I Х C l lcTe ~1 (В том '!IIС­
де, сеР.'ll'ЧНО-СОСУДllстоii. дыхательноН, lIыдеЛllтелыюtl [1 ЦСl1тралr.ноii He p BHOI!).
I1сследова1ll1Я ~IOГYT включать IIСllОJll>эоваНIIС IIзолIlров<tllныx opr'altO lJ IIЛl I APYI'IIX
teCT-Сllсте~1 без ВОllлечеlllНI нелых ЖLl/ЮП!ЫХ , Все эти II сследоваНШI могут JЮЗВОЛlIТЬ
06ЪЯСIIIIТЬ меха 11 IIЗ,\I вози IIКIIОВСН IIЯ орга НОСПСЦllфической TOKCI ! 'rH OCT I! . ре::tУЛl>таты
273
таких IIс следоn;шнii lIеоБХОдJlМU тщатеЛl)JlО IIНТ~РГ1рt'ТIII)UtJ,IТЬ с учетом пок,ваllllii к
IrРlIмеllеI1I1Ю:' человека.
12.1.4 . 2.
Оцеuка экспозиции
ФаР.ilIQКОКUllеmIlКG U mоксиКОКИlfсmикй
Достаточно СЛОЖНО ПОДГОТUUlrть УНllDерсаЛЫIЫС рСКU.\lендаЦI11l ПО НЗУ'Н'IО\Ю фар­
:-lаКОКllrrетики J1CKapCTBcrlllbIX прспаратов, получснных бllотеХllолuгичеСКllМ IIYTe.\I.
Рекомендуется ПРОВОJ1lIТЬ Ilсследова l J]!С фаР.\lаКОКIII1СПIКII ПрlI однократном 11 мно­
ГОКР;ПНО~I
IШ'~ДСШIН, IIССJlСДОIЫIНlЯ TOKCI1KOКlIHCTIIKII
ПОДХОДЯЩ1lХ
видах
ЖIIIЮТIIЫХ,
11
раСПРС}{СJll'III!Я
ОДllако РУПIIIIII,lе IlсслеДОlJаllllЯ,
11
ткаllНХ lIа
l1аl1раnЛШll1l,lе
на
OI\CIIKY ~lате]НlальнOI·О балаllса, Ile ЯВЛЯЮТСЯ зна'IIIМЬ!МIL. РаЗЛllЧИЯ в фармаКОКИllе­
l·JI'ICCКlIX l1apa~leTpax ~Iежду ра:JЛIIЧIIЫМII ВlIД<JMH ЖI I ВОТНЫХ .\IOI·YT оказывать зваЧII'
тельнос IJЛIlЯlIне на ПРОП!QСТl!ческую цеНIIОСТЬ IlсслеДОВ(lllIIlr на ЖIIIЮТНЫХ 11 оценку
заВIIСII МUСПI доза-"'ффект в рамках ТОКСIIКОЛОП['1еСКIIХ IIсслеДОВ<Шllii. ИЗМС"СIIШI
фар~!аКОКJI неПI КJI вслсдствш'
JI
~ !м унноопосрСДОI.li1 нных механнзмов ЭЛ1l.\1 11 HaЦlI 1I
~lOгут ПОIJЛIIЯТЬ на К11IН'ПIЧССКIIС 11РОФИЛИ интерпретацию рсзуЛЬТ;НОв JlсслеДОВ;J­
ния ТОКСII'lIЮСТИ. !-!СКОТОРЫ.\1 лекаРСТ ВСllНЫМ препаратам ПРIlСУЩIf 3l1<1'llпеJlыlеe
задержк !! в !!РОЯВЛСНII!! ф(lрмакодин а~lllч еСКlIХ эффектов по сраВНСНllЮ с фарма­
КОКlIнеТllчеСКJlМ IlрОфIlЛС~1 (например, ЦIIТОКI1НЫ) IIЛИ возможно П]ЮЛОIII'llроваНIIС
ФармаКОДlнrа .МllчеСКIIХ эффектов 110 сраВНСllНЮ С содержаlfllе~1 дейс,-вуюшсго всще·
ства в плазме.
В рамках ФармаКОК11IIеТI1ЧССКIIХ r1сследоваlllllr нсобхощаю, по 1.I0ЗМОЖНОС1"II. IIС­
пользовать препараты,
KOTOPI,IC
ДЛЯ I1зучеllНЯ ТОКСIIЧllOСТI 1
11
аJlаЛОПf'IНЫ по
CBOIIM
СВОЙСТI.I<lМ, преДllаз"аЧСII"I>I~1
КЛIlНllческого ПРН~lенеlIIIЯ с lIуТ{'1'.1 ВВ('ltС"IIЯ, СООПlCт­
СТВУЮUЩМ предполагаеМI,I~1 КЛlIIIII'IССКlIМ IIсслеДQII<lНIIЯМ. На характер абсорбlllll1
могут ВЛIIЯ1Ъ состав, концснтрация, место ввеДСНIIЯ [1 (или) ВВОДIIмыi'r объем. ! ] О воз·
можности, В ра1'.1ках ТО К С I IКОЛОПIЧССКИХ нс с л сдованиii необходимо 11зучать СlIстем­
ную ЭКСП О 3ИЦlJЮ.
При rrСПОЛЬЗОВ;ШНII раД1l0аКТ1IВНО меченых белков необходимо ПОДТllерДIIТЬ, 'ITO
раДllоаКТI1БНО ~lе'!еIIЫЙ Ilсследуемы '""\ материал обладает теми же аКТIIВНОСТЬЮ 1I бlЮ~
ЛОП!'lеским 1I своiiстла ~II!, что И tlсмеченыii матеРllал. да н lIые О концентра ШI
1I рад!!'
оаКТIIВIIОСТН 1(1 тканях I! (IIЛII) аутораДlюграфНII С ИСПОЛЬ ЗОllаНlIем раД1l0аКТIШНЫХ
беJlКОВ МОГУТ быть трудно I1I1ТСРПРСТlIРУСМЫЩI m!l!JIY быстрого метаБОЛlIзма IIЛIl
нестабl1ЛЫЮЙ СIJЯ.111 с раДlюаКТИllllоi'l MeTKoii in v;vo. НеобхоДнмо соблюдать осто­
РОЖIЮСТЬ ПРI! интерпретаЦИl1 результатов HCCJleJIOBallllll, в которых раltlюаКТllВlюii
.\IеткоЙ были llOмечсны определенные амrmОКIfСЛОТЫ. так как IIQCJleДlllle могут вклю­
чаться в состав
JIPyr1lx
беЛКОВ/llеПТIIдОБ, нс JшеющrJХ ОТ11ОШС 'Ш Я к лекарственному
преларату.
Для расчета гpaНl1Ц безопасност]!, основанных lIа величнне ЭКСПОЗI1Ц11II II дозе,
до начала КЛliIlИ'lеСКlIХ I!CCJlCROBallllii l'е06ХОДl1.\10 иметь в раСПОРЯЖСllll1! nallllbIe
об абсорбщш, распреДСЛ(;'IIIШ н КЛIJренсе, !lолучеtlllые
tla ПОДХОДЯЩIIХ ЖIIВОТJlЫХ
моделях.
А IlOлumUllескuе ,'1еmоды
J-IаУ'ltlbIе обоснования IIСЛОЛl,ЗQII<l.IIIIЯ тех
II}!II 11JIbIX анаДI1ТllчеСКlIХ МСТОДIIК IIC-
оБХОДllМО IIредставиТl, в I!нJtllШlДуалыlOМ лоряJtке. Обычно достаточно IlСПОJil,зовать
одну ваЛllднрованную ~lеТОЛIIКУ.
] !аIIРI:шер, количественное опрсдслеll1!е 111">('1111-
ПllТl1руе~I()Й Т])ИХJ!ОРУКСУСllоii КllСЛQтоii paJIIIO<lKTI1BHOCТlI, наблюдасмоi'! после вве­
деllllЯ раДIIО<lКТlJlIlIО Me'ICIIOI·O белка, может оБССllСЧJIТЬ достаточную НllфОР.\lациlO.
однако преДПО'IТlIТСJII>11O IIСПQЛI);!ова,.ь <IнаЛI1ТСJ1СЦIl<!mЧI1ЫС .\lCTOДlIКlI. 13 JI:tсале 11С­
гю.rrьзуе~lые у человека I1 ЖI!ВОТНI,)Х .\IС1·0ДlIЮI ДОЛЖНbJ совпалать. ] !соБХОДII.\IO Ollpe·
274
делить потеНЦIlальное влпяние плазменных белков и (или) сывороточных/плаЗ:l1ен­
ных антител на работоспособность методики.
МеmаБОЛUЗ}d
Ожидаемыми последствиями метаболизма лекарственных препаратов, получен­
ных биотехнологическим путем, является их деградаЦIIЯ до небольших пеIIТИДОВ
и отдельных аминокислот. Поэтому, в целом, пути метаболизма хорошо. изучены.
Классические исследования биотрансформации, проводимые в отношении синтези­
рованных химическим путем лекарственных средств, проводить не требуется.
Знание поведения биологических лекарственных препаратов в БIIологических
матрицах (например, плазме, сыворотке, цереброспинальной жидкости) и возмож­
ного влияния связывающих белков необходимо для понимания фармакодинамиче­
ских эффектов.
12.1.4.3.
Исследование токсичности при однократном введении
По результатам исследований токсичности при однократном введении можно по­
лучить данные, позволяющие описать взаимосвязь между дозой и системной и (или)
местной токсичностью. Эти данные используют для выбора дозы для исследований
ТОКСIlЧНОСТИ при многократном введении. Данные о взаимосвязи доза-эффект мож­
но получить путем проведения исследования токсичности при однократном введе­
нии как компонентам фармакологических исследований или изучения эффектив­
ности на животных JllOделях. В рамках ЭТIIХ исследований необходимо рассмотреть
возможность изучения фармакобезопасности.
12.1.4.4.
Исследование токсичности при многократном введении
Вопросы выбора видов животных для исследований токсичности при многократ­
ном введении освещены в разделе ранее. Путь введения и режим дозирования (на­
пример, ежедневный или периодический) должны быть схожими с предполагаемыми
в рамках клинических исследований. По возможности, в рамках этих исследований
необходимо изучать токсикокинетику.
С целью определения обратимости или потенциального ухудшения фармако­
логичеСКИХ/ТОКСИКОЛОГIIческих эффектов и (или) выявления потенциальной от­
сроченной токсичности в рамках исследования необходимо предусмотреть период
восстановления (гecoveгy peгiod). Для лекарственных препаратов, которые оказы­
вают длительные фармакологические/токсикологические эффекты, животных из
группы восстановления необходимо наблюдать до завершения таких эффектов.
Длительность исследований при многократном введении должна определяться
предполагаемой длительностыо введения в клинических условиях и изучаемым
заболеванием. Для большинства лекарственных препаратов, полученных биотехно­
логическим путем, длительность таких исследований составляет
1-3
месяца. Для
биологических лекарственных препаратов, предназначенных для краткосрочного
ПРIlменения (например,
<7
дней) или лечения острых жизнеугрожающих заболева­
ний, двухнедельная продолжительность исследований токсичности при многократ­
ном введении считается достаточной для последующего проведения клинических
исследований 11 государственной регистрации. Для биологических лекарственных
препаратов, предназначенных для лечения хронических заболеваний, б-месячная
длительность исследований, в целом, считается достаточной, однако в ряде случаев
для государственной регистрации были достаточны более короткие исследования
или, наоборот, требовалось более /J.лительное наблюдение. Необходимо научно обо­
сновать продолжительность исследований по изучению долгосрочной токсичности
биологических лекарственных преlIаратов, предназначенных для лечения хрониче­
ских заболеваний.
275
12.1.4.5.
Исследование и,М,Мунотоксичности
ОДНИМ из аспектов иммунотоксикологической оценки является изучение по­
тенциалыюй И~llIIУIюгеНIIОСПI. Многие
.'leKapCTBeHHble
преlIараты, полученные био­
технологическим путем, направлены на стимуляцию J!ЛИ подавление ИМ~IУНIIОЙ
системы, поэтому они могут влиять не только на гуморальный, но и на клеточный
иммунитет. Воспалительные реакции в месте введеIIИЯ могут служить признаКО~1
стимуляции имыунной систе~IЫ. Однако необходимо учитывать, что повреждение
вследствие введения и (или) отдельные токсические эффекты, обусловленные ве­
ществами, входящими в состав лекарственного препарата, могут вызывать токсиче­
ские изменения в месте введения. К тому же может быть нарушена экспрессия IIО­
верхностных антигенов на клетках-мишенях, что может играть определенную роль в
реализации аУТОИJ\!МУННОГО IIотенциала. Для рассмотрения ЭПIХ вопросов в pa~IKax
стратегии оценки иммунотоксикологических свойств вслед за исследоваШIЯll111 по
изучению механизма действия может потребоваться "роведение скрининговых ис­
следований. Однако ПРIПlенение стандартного пошагав ого подхода или проведение
стандартного набора тестов в отношении лекарственных пренаратов, полученных
биотехнологическим путем, не рекомендуется.
12.1.4.6.
Исследование репродуктивной
и онтоzенетической токсичности
Необходимость
проведения
исследований
реIIродуктивнойjонтогенетической
токсичности зависит от свойств лекарственного препарата, показсшиii к примене­
нию и целевой популяции пациентов (Примечание
2).
Дизайн исследования и схема
введения могут быть изменены на основании видоспецифИЧНОСТII, иммуногенности,
биологической активности и (или) длительного периода полувыведения. НаПРIIмер,
подозрения на наличие потенциальной онтогенетической ИММУНОТОКСИЧIIОСТИ, ко­
торые могут быть справедливы в отношении определенных моноклонаЛЫIЫХ анти­
тел с длительным иммунологическим эффектом, могут быть сняты путем изменения
дизайна исследования, направленного на оценку иммунологического статуса пово­
рожденного.
12.1.4.7.
Исследование zенотоксичности
Диапазон и виды исследований генотоксичности, обычно проводимые в отноше­
нии лекарственных препаратов, полученных путем химического синтеза, не ПРИ~lе­
пимы в отношении лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим пу­
тем, поэтому их проведение не требуется. Более того, введение большого количества
пептидовjбелков может приводить к неIштерпретируемым результата~l. Прямого
взаимодействия между данными веществами и ДНК или иным хромосомным мате­
риалом не ожидается (Пр~шечание
3).
Если в отношении лекарственного препарата возникают определенные гюдозре­
ния (например, вследствие наличия органической молекулы-соединителя в лекар­
ственном препарате, представляющем собой конъюгированный белок) необходимо
провести необходимые исследования, в том числе с включением новых тест-систем.
Проведенис стандартных исследований генотоксичности для оценки геНОТОКСIIче­
ского потенциала контаминантов, опосредованных процеССОl\! производства, СЧl!та­
ется неприемлемым. Однако нсобходимо представить соответствующие обоснова­
НIIЯ при проведении таких исследований с этой целью.
12.1.4.8.
Исследование канцерогенности
Для изучения канцерогеннасти лекарственных препаратов, полученных биотех­
нологическим путем, стандартные биологические методы исследования, в целом,
неприемлемы. Однако в зависимости от продолжительности клинического примене­
ния, популяции пациентов и (или) биологической активности лекарственного пре-
276
11<1рата (наПРl1мер. факторы роста, IШМУ"ОДСllрсссанты 11 т.д.) может потребоваться
oIICJIKa
каI11IС]ЮГСI1НОГО lютеlJЦllала последнего.
Ilpll
подозреН I! И на Н(1.ЛII'lllе каннс,
рогснного IJOП'IЩI1ала оцснку риска МОЖflO осущеСТВlIП, раЗIIЫМ!! .\!стода.\!И.
Лекарственныс IIрспараты, которыс потеlЩllалыю могут вызывать IIЛII способ­
ствовать ПРОЛJlфераШIИ l'раJlСфОР~IИРОRаННI,IХ
клеток и клоналыlii экспансии
(зкспаНСJlII клона), '1ТО ~lOжст n рн BOДlITb К 06разова НII ю опухолей, необходимо оце11l1вап, с позицнii экспреСС]II] реЦСJlтора на различныx злокачественных н нормаль­
IJЫХ клетках ЧСЛОlIска, которые потеllЦll<IЛЬНО значимы IIССЛСДУСМО!I популяции
lIаЦНСJlТОВ. Нсобхолнмо опреде1lllП, способность лскарственного препарата CTII'
.\1 ул!! роnаТ1>
:)кс!! реССLlРУЮЩllе реllСПТОр НО]НI ал 1>Н lАС
ЕСЛI! 110 реЗУJlJ,татам llС СЛСДОЩIНlIЯ
i/J
11.'111
злокаЧССТВСНl1 ые KJlCTКlI.
f;ilrQ ПОЗlllIкают подозрения относительно
канцерогеНJlOl'О 11O'-СНЦII<lJJа, нсоБХОдllМО провеСТII llсследовзния на ПОДХОДЯЩИХ
ImfIax
Ж I IВОТНЫХ. ВКЛЮ'!Сl!ие в ДОЛl'ОС ]Ю'lllые нсслеДОВ<1НIIЯ ТОКСJlЧНОСТlI при мно­
l'окраТНЩI ввспснrНI
чувствитслr,ных показателсi i пролнфераЦlI1I клеток может
оказаться полсзн ы М.
ЕСЛII лекаРСТВСНJ1ыi, преll<lрат ЯIIЛЯСТСЯ БНОЛОЛI'lеСКII aKТJHНlЫM и не облапает
щнrУJlОГСI[НЫ~lIr своЙства.\IJ[ у ['РЫЗУIlОII, а по рсзультатам других ИСС1Iедоваl1llЙ не­
ВОЗ.\1QЖIIО ДОСП>llСРНО YCTaHOB!IT!> ОТСУТСТВIIС канцерогенн ого ПОТСН1Iиала, необхо·
Димо УСО~1Н l lтr,ся n цеl1НОСТll IIСПОЛl,зоваНIIЯ одного ВllДа грызунов. ИС110))ь:.!Ованне
ком6ШJaцнii фармаКОКlIнеТИ'lеСКIIХ II ФаlНlакодина~lIIчеСКIIХ конечных точек с уче­
том сраВНJtтеЛЫЮl'О описания
CUor'icTII
рецептора
11
прсдполагаемой ЭКСПОЗИЦИll у че­
ловека предстаВJlнет собоii наllболсе наУЧIIО обоснованный ПОДХОД Д ЛЯ установлеН1IЯ
l1e06XOfIll~jblX доз.
12_1.4.9.
Исследоваlluе .месm1l0Й nepel/ocи~ocmu
I-\с06ХОJlJlМО оценить местную пеРСIIОСIIМОСТЬ. НеоБХОДIIМО JlЗУЧI!ТЬ состав лекар­
спrеl1НОГО преllарата, преДl10лагасмыii к
l·oCYfI<t.PCTBCHHOii per']ICTpaUIIII, OfIl[(\KO
при
достаТОЧIIО.\1 оБОСJIOВ<lНIII! Допускаетен изучать РСПРСЗСI[татипныii состав. В нско­
торых случаях потеНЦI[аЛЫIЫС
можно ОЦСlilПЬ
n
нежслател[,![ыс явлсния лска РСТRСННОI'О препарата
pa~IKax исследований токсичности Прl! однократном IIЛlI ~l!!()ro­
KpaTHO~1 ввсдеНlI1I, IIзбсгая провсдеНIIЯ отдельных I1сслсдоваmlЙ местной пере110СJl­
~lOeTH.
ПРIIМС'I З II IIЯ
fJРU,\fеЧйl/uе 1. J\'lоделн за60лсваНIIЯ у ЖИIIОТIIЫХ ~roгут способствовать опрсдсле1!lIЮ КQНСЧllЫХ точск Прll опрсдеЛСНJlН ТОКСJlЧНОСПI. lIыбору показаl11111 к npJI~lcm:·
I!ИЮ 11 подбору ОППIмалыюго состава, ПУПI ВВСДСI!IIЯ [[ режима дозиронаНIIЯ. Следу­
ет ОТМСТIIТЬ, что исполь зование т<lких ~tOделей ЗilБОJJСlI<l l!llЯ прн оцснке результатов
IlсследоваНlfЯ зачастую недостаточно преДЫДУЩIIХ данных Д Л Я использования их в
качестве с р а Вllев I!Я.
fJрu,ttсчаlluе 2. ] ]еобходи,\1O IlрНlшмать по B!lIIMilI!IIC наЛI1'ше общедоступноi·i 1111фор~saЦ IlIl о потенщlалыlхx рспродуктивных 11 (IIЛII) онтогенеп!чсских эффектах
определснного класса соеДllllеНИlI
(l!anpJIMCp,
IlнтсрфеРОНОII),
KOI'Ait
еД!!llствеIIIIЫ~1
ПОДХОДЯЩИ.\I DlIДQ.\1 ЖIIВОТJ!ЫХ являются IIС'lсловекообраЗI[ые ПРllматы.
Прu.~teча1luе З. В ОТНОШСШII! IICKOTOPl>IX БНОЛОl"llчсеКIlХ лскаРСТ\JСlll1ЫХ прелара·
ТОIlIl~еются IIOТСliЦllaЛl>llые подозреНI1Я в их способ [ЮСПI накаплипать СПОlIтан[ю
~IУТlI рова 1111 ые клеТКl1 (нан pliMep, нуте.\1 IIз611 рател ыюго усилен 11 я пролнфераЦIII I ),
что ~lOжет СllOсоБСТВОU<1Тl> канцерогенному эффекту. Стандартный набор нсследо­
ваНIIJI ГСНОТОКСII ч IЮСТII IIС на п p<l ВЛСIl на выя 111Iе1lИ('
T<I ЮI Х
состоя IIИ JI. Дл Я реШСIII!Я
таКJl Х задач .\lОжст ПОllадобlПI,СЯ разработка альтсрнаПIВНЫ Х моделей
ill vilm IIЛИ
illvivQ.
277
ЧАСТЬ
11
(ДОПОЛНЕНИЕ)
Н<lСТО!lЩСС IlОIJOлненнс следует раСОlаТРlIвап, в l/ераЗ[)ЫВlroii СUЯЗII с частью
1
JlaHlror'1 главы, ]) Ц~JlОМ 0110 ('(' ДОI!(Jлняет. ЕСЛII положеН11Я ДО1l0Л1I(~fШЯ ПРОТlшоре'Ii1.Т
части
1.
необходимо руков()дств()вап,сн ДОПОЛIIСJ1l1е/<.1.
12.1.1.
Введение
Цель доtlолнеllUЯ
12.1.1.1.
ЦеJlI,Ю настоящего ДО П ОЛН"!lШI является, подробrlOС рассмотреНI1С 11 оБIIОВЛ('It11е
слеДУЮЩI1Х rа:m~л()в част!!
1:
выбор IНr."Юв ЖI11JОТI1ЫХ. Дllзаii JI IIсслеДОВ<lШ1Я, 11 ,\[.\lУ)[О­
ген fЮСТЬ. рСIIРОДУКТl1 вная ~1 f)!ПOl'СJlСТ lI чесюlЯ ТОКС II ч ПОСТЬ
1!
OI(СIIК<I ка
IIltCPOfCH НаГО
ПОТСIIЦLlала. НаУЧllые .'lОСТIIЖСIIIlЯ 11 ОПЫТ. ПОЛУ'lеНlJыii с момента введения 'laCTI! 1.
требуют ВВСДСfЩЯ настоя ЩС["U ЛOlJOЛIIС1J 1151. Настоя ЩСС гар.ЧОН ИЗИРUIl<l!lНОС ДОl10Л не­
IIlle
щmЗIJ;)НО I!О~ЮЧ" дать чеТКlIС РСКОМСJlдаЦl1ll
1!
СНII.1111Ъ uсроя"Гность Зl1а'штель-
11 ых раЗJl!IЧ 111'1 :,!(;'ЖДУ perI1QII<1.\III.
НаСТОЯЩllе ДОКУ~lеIlТ дО.1ЖСН способствовать ClJoeBpC/<.ICHHO.\IY проведснию К /ИI­
ННЧССКJ1Х I! ССЛ:Сn(JВ<1l1нii . СIIIlЖСIIIIЮ IIсп{)Л!,зоваIlIlЯ животных
в
COOTIlCTCTBIII1 С
I1рННЦИ нам 11 ЗR (сн IIжаП,/ОIIТИ .\lIIЗII ровать/за .\lен ять) 11 СН I!ЖСН 11 Ю IIСПОJJ ьзова 1I 1 1Я
JlРУП ! Х ~ICTO.'lOIВ разработки .1екаРСТllСНI!Ь!Х преН,lратов. I-IСС~IОТРЯ на то, что в ДМ!­
но/<.! JtOKY~le1!Te не раСОlОтрены вопросы использоваllllЯ .\Il'ТОДОВ оuенки безопаСIIО­
СЛI in vit/"O. их нсоБХОДJlМО
y'11I1·bJBaTr, . ЭТII МеТОДЫ Пр!l УСЛОНII!! их одобрення всеМII
реГУЛЯТО Р НЫ~НI веДО~lств а ~ш IСН могут за.\IСIШТ I, собой текущнс СТ<).JlдаРТШ,I(' ~IC­
ТОД! I КII.
НаСТОЯЩJ1ii ltOKY~leIlT поощряет беЗОllаСIlУЮ н ЭТl1'IIIУЮ разработку" ДОСТУl1110СТЬ
IЮВЫХ лскарствснных препаратов.
12.1.1.2.
Предпосылки
Ре ко м ('ндаljIШ lI(1стоящего ДОПОЛIIСН1IЯ позвол яют еще БОЛЫ[JС гар~iOIIJlЗllрОI!<),ТЬ
тре60ва[!Шl к ДОКlIltII!!чеСКIIМ ItCслеДОВ;lНIIЯ~1 беЗОJJаСII(JСТII. lIеоБХОДJ I ~IЫХ для осу­
ЩССТВЛСНI1Я КЛ.ll1111'1ескоii разраБОТК11 ~lежд.у EBpOlJel'1cKJI.\\ Союзо.\I, ЯI!UНIIСЙ I1 США.
Настоя щсс JtOI] ОЛ I1CIII I C 11 рсдстанляст cor,ol"i консенсус по ОIlСlIке безопасности лскар­
ственных IlpCllapaToB. ПОЛУ'!С'I!IIЫХ БI10теХI!ОЛОГl!'IССКИМ ПУТС~I .
12.1.13.
Сфера nрu.ме1lе1lия
Настоящсс 1(01101I1IC11IIe не !IЗ.\lеняет сферу llРII~IС1!С!IItЯ част !! 1 наСТОЯ1l\СН гла·
ВЬ] Руководства.. ПО лекаРСТВСНIlЬ!~1 Ilрспа.ратам. получеННЫ~1 6нотеХIIОЛОI'IIЧССКIШ
l1yTC~I . IIреДН<lЭ!lачеНIIЫ.\1 для ПРН.\ l енС'!шя в ОIlКО)[ОГIIИ, следует руководствоваТI>СЯ
.\IСТОД ll чеСКII~111 реКОМС!lдаЦJJЯМJI
карственных
110 ДОКЛIIНIIЧССКОI! 01\(.'lIке ПРО"I-! ВООПУХОЛСВЫХ ле­
IJ p CnapaTOB.
12.1.2.
Выбор вида ЖIIВОТНЫХ
12.1.2.1.
Общие nриllциnы
При Оl1ределеНШI Вllдоспеl(IНРII'!JIОСПI нсоБХО/Н1МО УЧlIтывать ряд факторов.
i/l vilm с I[СЛ I,Ю uсуществлсн 11 я Ka'lccTBCH н ы х 11 КОЛllчсс"Гвеl1·
ных ~IСЖllIIДОВЫХ CpalJlI('HIlI'i ОТIIОСIIТС)[ЫЮII связывающеll СllосоБНОСТ]1 с ~II!ШСН!,Ю,
С13ЯЗЫв,I1!Ш! С РСЦСНТОРО.\I/лrll'аНДО.\1 11 КН!I{'ТI1К11 такого связываНIIЯ, PCKO~ICIIJlyeT­
После Ilссле дова 1111 ii
ся ПРОIIОДIIТI> сравнение гo."o~1 ~1J]lIJeIlCII (tal'~ct sеЧl!СПСС) ~Iежду раЗ.'1IIЧНЫ.\l11
Н1щаШI.
278
Т;Jкже рекомендуется ()II('IIIIВilТ!. ФУ"КIIIIОII<lЛЫIУЮ аКПIUНОСТI, . Ф УIIКII!IO I I":I I,­
I!УЮ активнuсть ,\IOЖIЮ ПОК<lзать на Вl1лоспеЦIIФI1ЧНЫХ клеточных CIICTe,\I;lX 11 (I1ЛII)
в Р;l.\1ках Ф<lР~I<lКО1IОГII'lеСКIIХ I IЛIl TOKCIII\O:IOI'II'leCКJIX IlсслеllОВ<llmii iП1"ir.:о. ПРII 1]0!ICKe IIOДХОДЯ 11\('1'0 Ш 1;1<1 жll tlOTI\ЫX ;\1O:IY.l1 н II!IЯ бl!QJlОI'II'I('скоil pC<lI(I\ 1111 IIJJ 11 II0Ka:'''Tt'-
леii ФilР"lаКОДllllа,\! II'lсскоr'о (ФД) ~rapKt'p<l может С_'УЖIIТЬ ПОДТВ('РЖJlеllr l е~1 II"ЛII'lII}1
ФУlIкцнонаЛbJюii ilKTlrвIIOCTI1,
]]РII ИЗУЧСIIIIII раЗЛIIЧII(1 ~н'жду Вlln<IM H по связываН I IЮ с ~ I IIIJI('НЬЮ 11 Ф УIlКJtlro­
!lilЛЫlOii аКТlIШЮСТII с ТUЧКJI зреll1lЯ IlреJ(лагаС,\ЮI'О рСЖlIма 1I0Зl lроваШIЯ lIt'оБХО!II1МО ПРС,1стаВIIТЬ оБОСlIоваНllе, что модел" способ"а выявлят" ПОТСНЦllаЛЫIО н('ж('­
лаТСЛЫlые послеДСТВIIЯ ,\ЮДУЛЯЦIIИ ~rIIШСНII. Еслlt экснрсссня М1!шеllll У 1"111I 1I 'IlIblX
здоровых ВJlilOJl ОЧ('IIЬ !/ I !зкая (наПРII;\IСР, lюспалнтслr,ные II I ПОКIIНЫ 11.'111 ОllухолеВ!>l L'
аНТlIГelIЫ), ДЛЯ Rыбора ВI[ДОВ ЖIШОТIIЫХ достаТОЧIЩ II сслеДОllаН1!i i С Jl ЯЗ[,lвзющеii CIIOсобlЮСТlII! аКТII!!НОСТl1l1i1 клеточных CIlCTC~la x ,
ПРI! выборе внда ЖНВОТlЮI'О оценка ncpeKpeCTHoi'l TKa!tCBoii p('aK Тl lвtJOcTIIII<\ тка­
нях ЖII ВОТIIЫ Х П р('дставляст огра НII '1(,1111 У Ю it('I!lJOCTl> (см.
! I РII.\lсч;rIШ(' 1).
Однако 11
отдеЛЫIЫХ случаях (когда с по~IOЩr,ю lIыщеопнсаШll>IХ подходо!! lIе1lО3~IОЖ1!0 наiiПI
фар~rаКОЛОГIIЧ('СК!1 ПО"ХО!lЯЩII(' IНlnbl ЖШЮТltых) при выборе ШIДОВ для TOKCI I KO:IOГltчеСКIIХ IlсследоваШlii допускается НСПnЛ[,ЗОlJilТЬ IIсслеДОlJ<lНIIЯ ncpeKpccТl I O(1 тка ­
невоН peaKТlIВHOCТlI (п т р) rlYTc~1 сраВНСlIlIЯ ПРОфllл('ii С В ЯЗЫlJаllJ1Я с ТКilНЯ~IJI У '1('ЛОII('ка
It ЖIIDQТII[,IХ, С которы~ш ожидается с,IЯ;IЫВilНlIС ~1IIU1СIllС
Как указано 11 '!ilСТII 1.11])11 ОТСУТСТIШII 1l0ДХQДЯЩ11Х BllllQB ЖIIIЮТНl.>IХ ВСЛСДСПНI('
ОТСУТСТВI1 Я 1Jзаll~юдсiiСТВJIЯ 6IЮJlОГII'lескоr'о лскарствеНliОГО IIрепарата С ОРТОЛОГII­
ЧССКII~III Мllше l ~Я~111 люБOl'О 113 Ilссл('допаlll![,IХ Пl I ДОIl, допускается IIСП ОДI.ЗОllilТ[, I'nМОЛОГIIчные ,\IОЛ('КУЛЫ
11.'111
траIlСГС I IН[,IС ~IOЛСЛ1\,
ДЛЯ МОI!QклонаЛЫIЫХ allTIITC1l !I ДРУГlIХ IlpCl1apaTOB аНТ l lтел, IlilПl);1(lЛt'!lIII,IХ 113 чу­
Ж('РОдllые ~I I IШСНII (бактеРllilЛI>I!ЫС, IJllpyeHbIe 11 т,д.) допускается IlровсдеНII(' кратко­
срочноl'O IIсслеДОII <l lIJJЯ 6еЗОllilСJlОСТI1 (см. часть 1 глаU1>! 1 IШСТОЯЩС I'О nOKY~leIiTa) ""
ОДIIШ\ виде ж 1-11101'11 Ы Х (выбор такого Вllда lIеоБХОДIIМО обоеI10IlаТI.) . ДОIIОЛ Illtтел 1>11 ыс
IIССЛСДОlJаlillЯ ТОКСIIЧIIОСТJI, ВКЛЮ'laЯ IlсслеДОВ<:\Нllе perlpoAYKTllBllOi i ТОКСIIЧI!ОСТII. Ile
требуются.
13
качестве альтсрнаТlIUЫ Пр!1 lIеllользонаlШJl ЖIIВОТIiЫХ модслеii заболс­
В<I!I/!Я для 1l0дт в еРЖДСНIIЯ IlРIIНЦ!lпа :r;сiiСТВIIЯ лекареТiJСlIlIОГО nperl"paT<1 допускаст­
СЯ осущеСТIIЛЯТl.> оцсн КУ беЗОIl<tС!!ОСТ JI лл я по_, учеНl1 я IIl/фОРМ"Н II II О п отеl I цII<lлы/ы х
OIlОсредоианных ~lIJшенью угрозах БСЗОllаСНОСПI. Пр и IIСВОЗМQжrrосТl ! ос}'шсствле­
НIIЯ lJышеСК<IЗ<:\IIНОГО, I!t'оБХ(ЩIIМО рсаЛI I ЗОIIЗТ[, надлежащ и е стратеГ ll l1 для СIIIIЖt'IiIIЯ
]>IIC"'<I Пр!1 n p OBeAellll1l КЛIIlIll'lескltх Ilселедованиii.
111т lIыборе IIIIдЗ ЖIIВОТIII.IХ для КОfl1>ЮI'ата <1НТllтело-лекаРСТВСНII!.rii rlpellapaT/
ТОКСIIII (КАЛ П). вкл ЮЧ;lЮ lll еПl новы ii ТОI{СН н/токс и кант, следует ру КОIIОДСТIIОllат[,с я
оБЩII.\1I1 прrШЦJшаМli, 'ПО JI 11 QТflOшеllllJl IIСКОI!1>ЮI'IIРОВilIIНЫХ а н тител (C~I, выше 11
ПРЮiе'lаНllе
2),
12,1.2.2.
Оди// uли два вида
Если два вида ЖIIВОТНЫХ являются фЩ)~"lкологн ч еСКII lI,щлежаЩIIМ!1 (ОЛIlIl IIJ
отряда грызунов 11 другоii, не IIРllflадл('жаЩ ll ii к :)1"ОМ), отряду). о б(l I!J l111Х следует
rlCJ1Qлr,ЗОllат!. в крзткосрО'IIIЫХ (ПРОДОЛЖltтелыюетI.Ю до [ месяца) 11ССЛ('/lUваНIIЯХ
06щеii ТОКС I IЧIIОСПI, ECJIII результаты таКIIХ Itсследованнi'l СХОЖII IIЛII в[,н\()дятся Itз
~lехаIllIЗ~lа деilСТ!JJ1Я IIССJlсдуемого .nекаРСТВСIIIIОГО преJlilрата, то ДОЛГОCJ)Q'!Н1>I(' IIС­
СЛ('ДОJlан 11 я обще(r TOKel1 '1 IIOCTII достаточ 110 ПРОВОДIIТr, 11<1. OllJIO~1 ВIIДС Ж 1IJ10ТlI1>lX. В от­
сутствие 113Y'III[,IX обосноваrlllii таКIIМ ВItДОМ следу(''' Bы6paTI, грызунов. 1 1сслеJ(ова'
н Itя на двух IJ!lдах ЖIIllQ'Г1IЫХ,
11(' 11 Р III !а.1ЛСЖ<l II\IIX
отряду
"pbl.1YIIOU,
lIелоп )'C1·11.\I ы.
I1спользов з нrl(' ОJl/Ю !'О Rllла Жllllотrrых для всех lIеслсловаШ l ii общс:i! TOKCII'III!)CTII допусТlШО, если Ilеслеllус.\lыi, лекарствсrшыii Il репарат 11 Р ОЯВЛЯСТ фармако,~о­
l'llческую аКТIIВIIОСП, ТО.1I,КО в ОТНОШСIIIIJl этого UlЩ<l. С'штается, 'lТО IIССJJ('llОIlЗIlI1Я
279
11<1 другом 'Jllде с IIсrЮJlI:o;юваНIl"М ГО.\l01l0l'а не добаВJIЯЮТ naHHhlx к оцснке риска 11
IЮЭТОМУ Ile рскомеrlДУЮТСЯ.
12 .1.2.3.
ИС1l0льзоо цuu е lо.мОЛОlUЧ//ЫХ белков
ОДJl ~1 М 113 альтернаП1В1I ы Х 1юJtХОДОD, описа 1IИ ы Х в чаСТlI I rJJal!1:oI 1 НUСТОЯ щсг() до'
кумента, является IlспаЛI,зоваНllе ГО~ЮЛОПIЧНI:oJХ белков. ТаКllе IIсс)(еДОШ:IIIНС MOI'YT
ПОЗВО)(II1'1:o обllаРУЖIПI, PIICKIIII 11ОIНПl> 11РОфНЛl> ПОТСIIЦllаlll:oНl>lХ lIl'жеЛilтеЛI:olIЫХ яв­
ЛСIII. lii вследствис УС i lJlСIIJJЯ фuрмаКОЛOl']I'IССКIIХ эффектов, 11001111, K<lK 11раВIIЛО, не
подходят для КОЛl1чеС1'веlllt()ii UЦСНЮI 1I03~10Жf1ЫХ рисков, ПОЭТО,\iУ С целью ВЫЯВJlС'
НШI рисков П РОВОДJ.lт 11сслеДОII<J.I1ИС для ()UCIIKII бсзонаСlIостlt на КОIIТIЮJlыtDlt J! IIС­
следуеМOJI 1'РУП пах IТри УСЛОIНIII, 'ITO Дltзаll н I IССЛСДОВ<I 1111 Я 11 выбранная }(ОЗ<l (нан])!!'
.\ICP, ,\lа к симаllЫIi] Я фармаКО)(ОГllчсская доза ) обосноваНL>J.
12,1.3.
12.1.3.1.
Дизаiiн и сслсдова ни я
Выбор дозы Ii nр и.меllе1lие lIршщunов ФД /ФК
'Гокс]tЧJtDсть БОЛЬШ]llIства БНОЛОПI'l€'СКИХ lICK<lpCTlle]llIblX 11pCJI<lpaTOB связана с
IJX механизмом деЙСТ RIIЯ, ]]O:')TO~IY uвсдсш!(' ОТllOСilТСЛI:oНО BblCOIOtX доз можст uыя­
B]1Т1:o НСЖСЛ<lтеЛЫlые ЯUЛСIIIIЯ, КОТОРЫС. ПО сут]], ЯllЛЯЮТСЯ УСIIЛСНIIС,\l фаР~lаКО'10П]­
ЧССЮIХ эффсктов.
] lеобходнмо прсдстаВIIТЬ оБОСlIоваНIIС прlt выборс дозы, У'IIIТЫlIая ВЗ31!МОСЮIЗЬ
;>.t СЖДУ дозоii 11 эффеКТО~I. Совмсщснныii фаР~lаКОКlII!СТ] I 'IССКlljl 11 фармаКОДlIна,\lН­
чеСЮlii (ФКjФД) 1I0ДХОД (l1ilЛРI1.\IСР, простые ОТНОШСIlI!Я ЭКС]ЮЗllщtя - эффскт ИЛ]1
более СЛОЖНЫС подходы, OCIIOB<lllIIbIe на модел 11РОU<lИIIII ]1 С]ШУЛЯ1IIIII) МО!'ут способ­
СТВОlliПI:o выбору ВЫСОКI1Х доз путсм ВЫЯllлеIJИЯ:
доза, которая обеспеЧlшает маКСilмалыю жел а емыii фар.\lаКОЛО1'Н'IССКНЙ эффект
У ЖI\UОПIЫХ И
доза, которая 8
КЛ II Н
11 ческих
10
раз преR ы шаст ма КС1l.\1альную дозу, ]1()длсжащую ItЗУЧСIIIIЮ в
УСЛОВIIЯ Х,
Если ОСJlОВ<iШIЯ для введсния более НI1ЗКОЙ дозы отсутствуют (1IаПРll.\lер, О]lа яu­
ляется .\IаксltмаЛI:oНОДОПУСТ]I.\lOj't), то груп]]с Ж И IIОТIIЫХ. КОТОрЫМ будет наЗllа'lена ]Ibl-
сокая доза, II рам к ах ДОКЛIIIШЧССЮIХ ТОКСIIКОЛОГllческих IIсслеДОВ;!.lшii необходlШО
BBCCТlI наltболl:oШУЮ IIЗ оБОЗl1а'IСIIНЫХ lIыше,
IlРII IIсдоступностlt ФД конечных точск
i/l vivo/ex virю, выбор ВЫСОК1IХ лоз ,\lOж-
110 осуществ н ть с по~tOщью Ф К данных, а такжс /{ОСТУНJlЫХ да1111ЫХ u СВЯЗI>I/ЫIIlI I I с
рецептором н (или) IlIIblX фар~tаКОJIOГlI'IССКIIХ данных iп vil/'O, IlРl1 1I1>1боре IIcpxlleii
l'palllltIbl ЗКСIIOЗI1ЦI!II в КЛIIШI'IСС К IIХ условиях IIсоБХОДIIМО ПРOlIЗIIО}(IПI, попраllКllllа
С llязываНllе с МНIUС]II:oЮ 11 фар~tаКОЛОГl1ческую акп1ВНОСТЬ iп vit/'O между жItВОТНЫ­
МI1 ,\lоделями 11 человском. Напримср, большие ОТНОСl1теЛЫlые раЗЛIlЧ]IЯ 1'10 связы­
вающей способности 11 (IIЛН ) аКП I ВIIОСТlI i" vitro могут IJрсдполагап, lIеоБХОДII ~tOсть
ItзучеllШI более ВЫСОКIIХ доз В дОК Лll lшчеСКllХ ilсследоваН]IЯХ. ЕСЛIl, ПРiШСНЯЯ ука­
З;ШJlЫЙ подход, не удастся продеМОIIСТjJJlРОllать ТОКСIIЧIIOСП, вь]браНIIЫХ доз, то ма­
ловерОЯl'llO, что ДО11ОЛll11теЛl:ol1ые ТОКСНКОЛОГllчеСКllС ]lсслсдоuаНIIЯ доз, краТ]IЫХ чс­
ловсчеСКIIМ, ЛОЗll ОЛЯТ сuбратl:o /lОПОJlIIIПСЛ I:oН ЫС даИfl Ы С,
12.1.3.2.
ДлumеЛЫlOсmь uссл едоооuuй
в от ноlUСШШ лекарстuснных пре l] аратов для длltтслыlOГО t]Р]ШСНСНIIЯ IIсследо­
11<1 I'РЫЗУIЕах ]]л1t ДРУГIIХ IIllдах живот·
ных ДЛlпеЛЕ,IIОСТl,Ю 6 МССЯI1СII сч]пtlстся достаТО'IIIЫМ. еСЛII uысшие ДОЗI,I выбраны
в COO1'U(,'TCTUIIII с ПРИIIЦI]паМ ]I , I1ЗДОЖСННI>IМII в разделе 12.3.1. СЧIIтает(я. 'ITO более
/{J1l1теЛЫIЫ(,' IIсследоваll11Я IIC ЯIIЛЯЮТСЯ IICTOtIIlItK()~t ДОПОЛII]ПСЛЫlOii IIlIформашtll,
ванне ТОКСII Ч IIОСТII п р!! ЛОIIТОРI!О~t ВIIСДС II ]!I!
которая могла бы ПОВЛlIЯТt, на КЛfII1JI']ескую разработку.
280
[[pll lIыборс llЛ1lте1lЫIQСТII токсItКОЛОГ1IЧССКlIХ Itсслсдоваlll1ii БIЮЛОПI'IССКI!Х ле­
каРСТlIl"lШЫХ ПРСllаратов для ДЛIIТСЛЫЮГО 11РН.Щ'НСIIJIЯ, предназначснных для
.IIC'leIIIIЯ ШЩltСIIТОII С раС1JростраltеIlН],Ш рако.\!, нсо6ХОllИ.\lО РУКQнодспюваться ПРНН­
ц!ша.\!It, IIЗ1l0Жl;'НI1Ы.\lll в ~ICT(JIlI1'ICCKIIX реКО,\1('lIдаЦIIНХ гю ДОКЛIIН llческой оценкс
ГI\ЮТLIRООГlухоm:IIЫХ лскаРСТНСII 'IЫХ гтрепаратов.
12.1.3.3.
Восста"О6ле ll ие
[[соБХОДLI~Ю 0[111сать lJОССТ<1110ВЛСIIIIС от фаР~lаКОЛОГltчеСК]lХ 1I токсJtКОЛОПI­
чеСКllХ эффсктов, которые .\IОГУТ IIMCTb КЛIJIIIJ'IССКУЮ ЗllаЧ II~IOСТЬ, НОЗlIlIкаЮЩIIС
R КЛI1Нllчески знаЧИМl,lХ дозах. ЭТII nat1llblC ~iOЖIIО 1l0Л)"!IIТЬ IlyTCM lJыяснеНIIЯ
яплястся ЛI I ОГlРСДСЛСНllыi'i ]lаблюдаС~lыii эффект обраТlIмым / не06раПIМЫМ ]11111
l!уте~1 ВКЛЮ'lСIIIIЯ ПСРIJода без IIвеllення лскаРСТНСlIlIОГО Ilрспарата не MCllce чем в
одно НССЛСllОllа 1I11С по не менее 'leM ОДIIОЙ дозе (СIIОIIСОР обяза 11 обосновать та коН
выбор). Цсль псрнода бсз ВВСДСНl1Я лскарствснного Ilрепарата является !JЫЯСIIС-
1111(' обраТII MOCTII та к I1 х Я влсн 11 ii, а 111" онен к;} QTCPO'ICIIII oii (1IОЗДltеii) TOKCII ч НОСТИ.
ПодтвеРЖДСНIIС п()лного IIОССТilНОВЛСНllЯ не явJlясн;я КЛЮЧСВI:.I.\I. Включсние п!"­
pllOAa восстаllОПЛСllllЯ с CAHIICTIJCIIIIO!i цслью ГСlltlость -
OUCIIIIТb потеllцllалыlюю II,\IМУНО­
не требуется.
12.13.4_
ПQисковые клш/Ическuе uсследоваJlllЯ
В ОТllошеЮI!1 БШ)ЛО]'НЧССКIIХ лекарственных преларатов ПР"МСНII.\!Ы гибкие t!OJlХОДЫ , ОJllIсаНIIЫС В I"лаllС
7
настоящс['О руководства, ПОСllящеllt\ОН ДОКЛII11J1ЧССК1ВI
J\сследuваНIIЯМ бсзопасности с цслью провеllСНllЯ КЛlllIlIЧ!"СКIIХ JtсслсдоваllJl~i 11 го­
сударСТВСllНОlj РСГIIстраЦLII! лекарствсннl:.IХ ПРСllаратов 11 ]]РII~IСIIЯ("'\]ЫС для 060СIIО­
па IIIIЯ 1] pOBCJlCHl1 Я 1101 IСКОВЫ Х КЛ 11 III1ЧССКIIХ Iн;слсяоuаllll ii. РеКО~lендустся "х pacc.\loтрсп,
JI
СОГJlасоваТI. с УПОЛ11Омоче1111 ым оргаllQМ.
12.1 .4.
ИММ У НОГСIIIIОСТЬ
Оцснку 1I~I.\IYIIOrCHIIOCТLI осуществляют с цслью Сllособствовать IIнтерпретаШIII
рсзультатов 11 IIлаlшроваlШЯ ПОСЛСДУЮllЩХ 11CCJICAOBaIlIlH. Такого рода анаЛIIЗЫ на
ДОКЛIIНIIЧССКО М этаl1С Прl1 ПРОГlЮЗllроваНЩI НОТСlIцналыю/'i IIММУ'IO!'('/ШQСТ!\ чело­
Be'ICCK IIX IjJJ!I гу.\/а/lllзlt РО(lа/1I1 ы х бел КО(l у чслонска не lI!1фОР~I<lТLIБН Ы.
IfзмеllСIШС содержания антител к лекаРСТНСlIIlШ I У прспарату (ЛЛ П) в рамках 11.0КЛIIIIIIЧССКIIХ НСС)lсдоваlШI~1 нсоБХОДIIМО осущсствлнть ПрII:
IlрНЗllаках IIЗМСJlСIllIЯ ФД <lKTJlBIIOCTIt:
неожидаНII ых IIЗМСllеllL1 я х ЭКСIIOЗIЩI!1I В OTCYTCТlJltC ФД -~Iаркеров IIЛ 1I
ПРIlзнаках L1M.\IYHoonocpcAo(laHI1bIX рсаКlщii (60ЛСЗIIЬ IIMMYlIlIbIX КО~IПЛСКСОВ, nа­
CK)'MI'f, аllаФllлаКСIIЯ 1I Т.Д.).
ВВ1IДУ того, 'ITO СЛОЖIIО зарансс опредслнть, понадобllТСЯ ЛII такого рода аll<lllllЗ
.'10 за ВСРШС IIIIЯ ПРIIЖНЗIIСllllOii фазы LlССЛСДО(lаН1J я, по ходу CI-O ТСЧСНIIЯ реКО~IСIIДУСТ­
СЯ осущсствлять отбор образцов, которыс Прlf IIсоБХОДllМОСТl1 УЛУЧШСНIIЯ IIIIТСРПРС­
таШ1l1 реЗУЛl>татов IlсследоваtlllЯ в ГlOследующем МОЖIIО I1OДBCPГt1YTb аllаJ\LIЗУ. При
обнаружеНIIИ АЛП l1еоБХ()ДII~IО ОЦСIШТЬ НХ ВЛIIЯШ1С н<\ IIIIТСРllрста.ЦJlЮ рсзультатов
I1сследования (для БОJJее 1I0nробll01'O ОЛl1саI/JIЯ 1JJ/IIЯНIIЯ 11~IМУIЮI'СНlЮСТН 01. также
аGзаl12 раздсла 12.1.3.6 чаСТlI 1).
Прн 0611аР УЖСll ll1l АJlП I! одноврсменном OTCYT CТlIJII I ФД-марксров, СВI1ДС­
те ЛЬСТВУЮЩII Х о с той кои аКТIIВНОСТII в рам ка Х ТОКСIIКОЛОI'lI '1ССКLlХ IIССЛСДОВ<l1l1l11
ill virю нсоБХОДII~1O опредеЛIIТl, нх НСllтра Л IIЗУЮЩ УЮ CllOc06110CT],. НсiiтраЛIIЗУ­
ющую аКТJlВllОСТЬ аllТIIтел МОЖIЮ КОСIIСНIIО оценить с ПО~IОЩЬЮ бllОЛОГlI'lССКLlХ
.\IСТОД08 ех
vivo
IIЛII ПУТС.\I надлсжаЩСI'О СО'lетаllllЯ методов ФКj ФД, а также ПРЯ­
MЫ~1 сnосоБО~1 с ПQМОJl[I.Ю спецJlалыl.Jхx методов. НЗ~lеРЯЮЩIIХ IIсiiтраJlИЗУЮЩУЮ
СlIосоБНОСТI •.
281
12,1, 5,
РСПРОДУКТ II Н/l3Я 11 онтог е llстич еская ТОКС"'! НОСТЬ
12.1.5,1,
06Щll е KO.JIIMellmapuu
ИССJIIщоваllllС РСНРОЛУКТIIВlюii ТОКСIIЧIIОСТI I 1I('06ХО/IIНЮ "РОIJОДIlТЬ В соотв{'т,
CTВlII1 С IIpllllЦllll,BIlI, 1JЗЛОЖСННLJI'\IН
II .\I('1"O:OI'I('CKIIX
ТОКСIIЧIIOСТII лскарственных nреllttр,ПОВ
11,1
рекомендаЦIIЯХ
реПРОДУКI(!IЮ
11
ВLJНIIJЛ('ШIЮ
110
ТОКСIIЧIIОСТlI
,\IУЖСКУЮ
H:I
фСРТlIЛlJIJОСТЬ (В разраБОТКI:) , OI1H:lKU ОТДСЛЫIЫЙ Д IIЗ;\l11111 РI:ЖII.\lltОЗllропаНIIЯ ,\IOI',\'Т
BapJ,llpOnaTb IJ заlll!СIJМОСТI1 от особеllllО('теii BlIllOB ЖII!JОТНЫХ. ПрllрОДЫ лекарствен­
ного
[J
репарата, его Ml:xa I! 11З~lа д('iiСТIIИЯ, JШ ~1'уНОГ('J!IIОСПI 11 (IIЛ 11) фаr~lа КОЮJНеТII'Н?­
СКJI х clloiiCTB, а такжс ЭКСI1ОЗ1l Ц1111 П п('рllOД э.\ IGрнофета л ЫФГО раЗIlI1ТIIЯ,
В lIеЛО.\I, ОЦ('II ку реп РОДУКТII ШlOij ТОКСII ч 1I0CТl1 разраGаты оа('.\lОГQ ЛI:I(;lj)(ПН;'111I01-0
ПРl:парата реКО.\lеIlЛУСТСЯ о сущсствлять lIа [IOДХОДЯЩliХ Bllnax ЖIIJIQТIIЫХ. ИЗУ'1('НIIС
ТОКСII ЧССЮ!Х ВJlIIЯ 111I 11 на РСПРОЛУКТII 1311 Ы(' фу Н К1!! 111 неоБХnДII.\Ю JJ P0130Jl111'1> тол LJKO на
фармаКОЛОП!<lеСКII IIОДХОДЯШIIХ 11I1Д3Х ЖIIВОПIЫХ. ЕСЛII Щ:СЛСДУБIЫ ii лекаРСТLlснныii
I1pellapttT ФармаКОЛОПIЧССЮI :lKTJlBCIi у грызунов 1I КРОЛlIКОI!, 11 тех 11 ДРУ"IIХ IIСТЮЛLJ­
ЗОllат(, дЛЯ ПРОВСД СН ИЯ Ilсслсдоваlllli'l Э~lБРllофсталыюго разtнlТНЯ, ('СЛII для OJll10l'O
IIЗ 811ДОВ не выявлсн<.I Э~lбр\!оф('таЛЬН<1Я лета лыlOСТЬ IIЛII тсраТОГСIIIIОСТI>.
ИССЛСДОВ<lII I IЯ ОНТОГСJIСТJJчсскоt'i T OKCII'IJ!OCTI I '1<1 lIе'lсловскообраЗIIЫХ ПРllматах
(IIЧII) допускаеТСJJ ПРОIJОДJIТLJ ТОЛJ,КQ В ОТСУТСП:Ш11 ДРУПIХ JЮДХО/\ЯЩJlХ ВIIЛОВ жи­
ВОТ1IЫХ.
ЕСЛII JiCC1IeJlYCMblii лекарствеНllы ii препарат фармаКОЛОГllчеСКJI аКТllвен только у
нч П, С I'О СВОИСТllа 1](;С равно Гlоллсжат IIзучеНIIЮ. ПРII ЭТО~ IIlР" JlOCT<lTO 'IIIOM HaY'IHO.\1
оБОСНОlJаНIJJI ВМССТО Н Ч П допускается I1СПОЛЬЗОllать 1111ы е ~IО}[(,ЛII.
В OTCYTCTIJ1IC IЮЛХОДЯЩJlХ tнlДOIJ Ж11ВОТНЫХ слеДУI:Т рассм отреть ВОЗ.\IOЖIl0СТЬ
lIснользопаl111Я TpaHcl'CIIHbIX мышей, ЭКСl1реССНРУЮЩllХ 'IСJ10нечсскую Мllшен1" HJJII
I'О.\iОЛОГI I '1I1ЫХ белков у ВIIДОВ, ЭКСIJреССНРУЮЩ11Х ОРТОЛОГIl .\lIlшеJlеii человека (I1Р"
наЛII'l1l1l IlOCT;}TO'IIlL>IX дillllll,JХ об укаЗ3J1НЫХ моделях, 11аПр1!МСр , pCTpOCneKT1IBIILJ1X
Jl:IIII1I>IX) (C~I. IlРlшечаНI!С 1 'I<lCTII
1). дЛЯ
ле каРСТ8еlШЫХ препараТОLl, н;ще.1СI1НЫХ II;}
чужеродные .\IJ!ШСIIИ, Ilапр"мср. бактерllалыlеe 111111 IIIIPYClIblC, 8 Щ~JlО~I, проведеНIIС
I!(СЛСДОD<lНllii РСllРОЛУКТlIl3lюii ТОКСИ'I НОСТIIIIС трсбуется (C~I. разлс " 12.1.2.1).
Есл" IIМСЮЩllеся сuсдеllllЯ (lIаl'РIШСР. мсхаllllЗ1\1 де{!СТВIIЯ, фt'IЮТIIIIII'JеСЮIl' дав·
ные ОТ J'снеТIIЧССКJI МОДНФIIЦIlРОU<1ШIЫХ ЖIIВОТIIЫХ, КЛ<tСС'ЗффСКТЫ) ПРСДllолаl'ают
1131111'111(' Тlеж('лат('лыIOГО DЛШJlIIIЯ на феРТIIЛЫ\ОСТЬ IIЛII бсреМСННQСТЬ. ЭТII данныс
~1OгyT СЛУЖIIТI, ПРIIЗllаком II<1ЛII'lIlЯ реПРОДУКТИВllоii ТОКСJ\ЧIЮСТII: в таКIIХ случаях
!>IШ'У Т потрсбоваТl,СЯ допол IIJIТСЛ 1,11 ые докл 1111 И 'ICCKI 1C IIсслсдова1l11Я,
12 . 1.5,2.
Ферmuлы/Ость
ЕСЛII в ОТIIОШС III III лекарственного IIрепарата .\IЫШII Jt крысы ЯВЛЯЮТСЯ фаР.\Iа+
КОЛОГllчеСКII ПОДХОДЯЩIIМII BHIla~11I ЖIIUОТlIЫХ, оцснку ВЛIIЯllllЯ Ilа феРПIЛbJ!ОСТЬ
можно осуществлять на одном LlJlIIe ['РЫЗУIIОВ (СМ , м еТОДIIЧССКIIС рекоменлаЦlI1I по
ВЫЯIIЛСНJ-\Ю ТОКСIIЧIЮСПI лекаРСТВСНJJ1,JХ "репаратов lIа ренрОДУКЦIIЮ
11 ТОКС1!'IНОСПI
lIа мужскую фсртнлыlстI,)) (8 Р<"lзработкс). Д'1заiiны IIсслеДОI3;Jllllii, ОПllС<llIlIые 11 ме­
TOJlII'I CCKIIX
реКО М ('IIД;)ЦJlЯХ
110
DыявлеНllЮ
TOKCIt'l110CTI I
лекаРСТ\JСJII1ЫХ
11pell<1p"1"OD
lIа РСПРОДУКЦlIЮ 11 ТОКСl1ЧНОСТН на мужскую феРТIJЛЫЮСТЬ , 1\JQЖIЮ аД:lJПIlРОlJаТl. к
JlPYГlI~1 Вllла~1 Жl1IIОТНЫХ, CC.~II rЮСJJеД1Jllе НUЛЯlOтся фармаКОЛОПl'lеС КII ПОЛХОЛЯЩII­
~111. например, с цслью y'JCTa Jlp"pOnbI лекаРСТUСНIIОГО препарата 11 110теlЩl1альноij
IIM~I У"ОГСIlНОСТlI.
СЧII тается,
что
11POBCJlCIIIIC
IIССЛСДОllаllllii
stLJdies) Н;"\ Н Ч П нецелесооб р аЗll0. Одна ко ССЛ11
реllРОЛУКПIВIIО1t
11 Ч n я JlЛЯЮТСЯ
фУl1К1!I I II
(m;lting
('.'\11 Н С1'I.1СIIII Ы.\1 ПО]tХО­
ДЯЩI 1 ~1 B I IДOM ЖIIВОТfI ых, потеIJJ(II<tЛЬНОС ВЛIIЯIIIIС lIа МУЖСКУЮ 1I ЖI:IIСКУЮ феРТllЛ 1,]lОСТЬ ОЦснивают lIутем IIЗУЧСIIIIЯ РСПРОДУКП1U1l0ГО траКl'а (щшеШlIваНIJС 0PI'<lIJOIIII
паТОПIСТОЛОГllческая OIICII Ka) в piHIK a x IКСЛ('ДОВ(illllii ТОКСНЧIIОСТ JI IIрl1 IIOBTOPIIOM
282
lI9Cjl(,111I I1 дл !IТ('Л ЫIO<"ТI,Ю 11(' ~1('IICI'
3
~leCJ.luelJ IЮ.'ОIlОЗРСЛЫМ
11 Ч J 1,
11 рll над 11'1 1111 ОСа'
бых npll 'Illllltля бt'CllокоiiСТIJ<}, 06УСЛОllлеll н ы х ф<lРМ<1 КОЛОПI чсскоii а КТl1lJlIОСТhЮ 11]111
РС:IУЛЬТ;IТ;1\1I1 "Р<"Ш,IДУЩIIХ IIССJJсдоваНLtН, в p,HIKax IIССЛСДОIJаНJlii ТОКСН'IIЮСТlI Прll
ПОВТt)р"О~1
11111:11('111111 Пр060ДЯТ сII('III1<tлыlеe IIсслеДОIJiIНLIЯ, K<'IK то ОЩ::IIК;' меIlСТРУ­
аЛЫЮl'О ЦlIK.1a, rlОДС'lет "'IC)I<J СflеР~lаТОЗOlIдОIl, IIЗУ'It'IIIIС ~IОРфОЛUГIIII/1I0ДПIIЖIIOСТII
СПСР~13ТОЗОII.10ВII IIЗ~"IСIIIIС !'О\В\О113,1ЫЮI'О профJIЛН C3~II\OIlII самок.
1=:С."1113 OCl108<1111111 ЗII.III\lJ.I Ф,'Р.\.lilКОЛОПlческоil аКТlIШIOСТIIIIО:ЩJlК;tЮТ r10ДОЗрс­
II11Я 1'1 ОТlюшеlt 11 I1 I10Т('I/ Цllал 1>1101'0 вл IIЯ IIIIЯ lIа зачаТlIС/IIМ nлаliТ,Il\llIO, а Н Ч П явля­
ются еДII"СТ6еIlIlЫ.\.1 1l0ДХОДЯЩLlМ ШIдЮJ ЖLlIЮТНЫХ, TaKlle nО110ЗРСI.ltя l.с()6ХОДI I МО
раЗРt'lllI!ТЬ ЭКСl1срнмеНТ<tЛЫIO, El1lll1CTDelfllblM праКТII'IССКII осущеСТ811МЫМ Сl'lОСО60М OllCHКlI 110ТСlll1НЗЛЫЮГО D!lJlЯIIНЯ lIа за'lзтне IIml 1I.\.I!IЛalIТ3I\1IЮ ЯIIЛЯСТС}! нс·
1l0ЛЬЗОПЗIIIIС ГОМQЛОГII'IIIЫХ бслков 11 TpallcrClIlIbIX моделсii, OAI.aKO lI;Jpa6aTJ.lllaTb
ГОМО_~OI'lIчltьн> БСЛКlI Н TpaJlCl'ellliblC МОДСЛII С CAIIIICT8CIt1tuii цсл"ю -
С.1е.,ова 11 11 Я РСПРОДУКТНllI!оii ФУJIКЦIlI1 У ГРЫ3УНОВ 1I0КЛlIlt!IЧ('СКJlХ даllНЫХ ,\IШIIВlllзаЩIЮ
nутсм СООl'ВСТСТВУЮЩllХ ПРОI\СДУР
I1poneCTII IIС'
IIC реКO.'I.IСIЩУСТСЯ, В ОТСУТСТВIIС
PIICK3 для паЦIIСJlТОn следует осущсствлять
n pa~IKax КЛJ I IIJlЧССКIIХ I IССЛС/lОIJЗlllli'I, IIJIФоr~lll'
РОВ3111101'О СО l'лаСllЯ 11 СО()тllетствующеii ~lаРКЩ)QВКII IIССЛСl1УСМОГО ЛСКЩ)Сl'ВСIIJlОГО
III)clJapaT3,
12 .1.5.3. э,~16р"QфетаJlы/еe развшnu е (EFD)
11 щJ е/,lo с ,mшmалыlеe развити е (PPND)
ПРII 1I.,aH!lpOIl<lIIIIIJ IIССЛСД()JI;Jllllij ОТIЮj'СJlеТII'н:скоii l'OKCII'IIIOCTII 11 IIIIH:'pllp('1'3[[1I1! 11 Х
рсзул "тата]) IIсоБХОДI1 ~1O Y'I IITbIBaТl, IIОТСIIЦLlал I>IlblC ра:IЛ 11 ч ILЯ по "lОс06110СТII
611QЛQI'IIчеСКIIХ JI~KapCl'B('lIllblX прспаранщ лро,,![каТI. 'Iсрез IIJlаЦСll1'арllыii бi1РЬСР
(ОJ,IlР"Мt"lашн:З),
д,1Я лскаРСТllеJlII ых л РСЛi1ра1'ОII ФаР,\lilК01lUГII'lеСКII а кт" 1111 Ы Х тол ько У 11 Ч 11, ОСIIО'
BblOMICb lIа IlреДJlОЛ:l гaC~IOM кл I'IIIIЧССКОМ n IШ.\.IСIIСII 1111 11 (JЖllдае~1 ых ф<lрма КОЛОJ'II'lе­
CKIIX эффсктах, можно IIСllОЛЬ30llать нссколько Дllзаiill()В I I ССЛСДОRаНllЯ, ДОJIУСТLt~IЫ
отдслыt ыс Jlсследова" "я Е ':0 11 (11.11 11) PPN О LlЛ 11 ДРУПIС ДLI3<1ii IIЫ I,ССДСДОII<JIILlЯ (обо­
CItOll<lllllbIC СIЮI[СОРОМ), особеll1l0 111'11 lIаЛIlЧlLl1 "скоторых I,одозреlll,ii, 'ITO Mcxallll:IM
дt'iiСТIIIIЯ можст l' j)lIlIeCTII к lIежс"ат,-,л bIlO~IY 11.11 I I Я 1I11Ю lIа эмБРllOфстал 1.11ОС раЗВIIТIIС
111111 IIрерываНJtю 6cpeMclllloCTII. Тем IIС MCliCC, IlрсдrЮ'LТIIТСJlЫIQ IlP08CACIIIIC ОДIIОГО
хорошо CII.'''" "POII""IIQI'O IIССЛС,lЩlaJllI Я на 11 Ч 11, 8КJI ючаЮЩ('I'О ВIIСД('II I1С Jlскарствен1101'0 n jJt'IJapaTa С 20,го дня гeCT<l11I111 до РОЖДСI1I1Я (УСIIJI(.'lIl1ое PPN О, cPPN О), чем от·
;1('.1bllbIe IIССЛСДОIНll1l.Я EI:D 11 (11.1111) PPND.
Д,~я OI1"C<lIIIIOI'O lIыше отд('лыl1'оo ДllзаiiJlа IlсслсдоваllllЯ cPPND "рсдусматр"­
naTI, группу ЖI1110ТIIЫХ, IIО/l.1сжаЩIIХ кссарсвому сеЧСIIJlЮ, 111.' требуется, ОДllако IIС-
06ХОЛl1МО 11РОВОД1lП, OI\CIIKY IIСХОДОII беРС~lеlt110стсii, З.lllеРIllIlIlIUIIХСЯ CC1'eCTBCНllbI'
МII родаМlI, В рамках ItсслеДОВ<lIIIIЯ также нсоБХОД Il МО IIзу ч ап, ЖLlЗllссnосо6110С1'Ь
паТОМСТ8<1, 1I1I('IIJНlIC IIОРОК1I раЗIIIIТIIЯ, IIЗМСIIСIIIIЯ скслета (lIal1pll~ICP, с 1I0МОЩ I,Ю
РСII1ТСIIОI'IМФIIII) tI, lIаКОIIСIl, ,\ЮРфОЛОГIIЮ BJlY1'PCllltOCTCii Jt<J IICKj)I.ITIIII, ДЛЯ под­
тоерж/tеllll я сох р" "IIОСТ" бсрсмеllllОСТlI IIСnОЛЬЗУЮТ ул I,ТР<JЗIJУ К , НО ('1'0 11 1'11 .\lCIIClllle
IIс:>фф('КТlIlmо (' цел Ы{) ()бllаРУЖСIt Itя пn р ОКОВ \J<lЗII II ТIt н, Да 11 11 ЫС О "ороках ра:Ш II ТI1Я
110Л~"lilЮТ после родов, ВВIЩУ IIс6лаl'Оl1рltЯl'IIOI'О OJJIIJ.lIlItJ.l lIа ухол за IIОТО,\lСl'ВО.\.1
1111('.'1('1111(' J1CKapC1'BCJllIOI'O I1реl1арата caMKa~1 l!Осле 1)0/\00, как 1'Iраllll:IO, не Р('КОМСII­
дуется, !;:СЛII Y~ICCl'lIf) С ТОЧКlI зреlll!Я фар,\lаКОЛОГl l чсскоii aKТI\JIJIOCTII ОЦСIILtвают 11
ДРУПIС КОIIСЧIIЫС TO'IКlIIIOTO.\.ICTBa. Д,,"теЛЫIОСТI. ПОСТilнаТilльнuii фазt.1 заllllСIIТ от
.'I0полнIIтслыllхx KOIIC'llIbIX то'[ек, подлсжаЩllХ ОЦСНКС с 1I0ЗIIЦ ll ii МСХ<LIIII:ша ДС{I­
СТIIНЯ (см, 11рнмсчаllllе4),
В ходе IIССЛСДОВi1НII]i онтогенетической TOKCII'I HOCTII 11<1 11 Ч П ,\IQЖIIО ТОЛI,,",О ВЫЯ­
ВIIТЬ ВрСДное fЮЗ;J,сiiСТllllе. КОЛll'lество ЖIlВОТIIЫХ lIа rpYI1l'Y ДОЛЖIIО бl,ПЬ ДОСТi1ТОЧ­
IIЫ.\l для lIаЛСЖJlоii "IIТСР" ретаци 11 1I0ЛУЧСIIНЫХ даllllЫХ (см,
11 р"мсчаllllС 5),
283
При использоваIIИИ других видов нчп спонсор обязан обосновать дизайн тако­
го исследования. Исследования онтогенетической токсичности на НЧП, описанные
выше, проводят только с целью выявления вредного воздействия, поэтому допуска­
ется проводить их с использованием одной исследуемой группы (одна доза) и одной
группы контроля, если выбраНIIая доза научно обоснована. Примером надлежащего
научного обоснования могут служить моноклональные антитела, связывающиеся с
растворимой мишенью в клинических дозах, направленных на полное насыщение
связывания с мишенью. Если указанное насыщение связывания с мишенью удастся
показать на выбранных видах животных и это происходит в дозах не более чем
10 раз
превышающих терапевтические у человека, то сравнение исследуемой группы (одна
доза) с контрольной обеспечит достаточные данные о вредном воздействии на эм6ри­
офетальное развитие.
Сроки исследований
12.1.5.4.
Если женщины с детородным потенциалом подлежат включению 13 исследование
до получения данных о влиянии на эмбриофетальное раЗВИТIIе, необходимо принять
особые меры, например, использование высокоэффективных методов контрацепции
(см. главу тома
1 настоящего
Руководства, посвященную доклиническим исследова­
ниям безопасности с целью проведения клинических исследований и государствен­
ной регистрации лекарственных препаратов).
В отношении биологических лекарственных препаратов, активных только у НЧП,
при принятии достаточных мер для предотвращения беременности (СМ. абзац 2 раз­
дела 7.11.3 главы тома 1 - по доклиническим исследованиям безопасности с целью
проведения клинических исследований и государственной регистрации лекарствен­
ных препаратов) проведение исследований
EFD и ePPND ДОПУСТИJl!О отложить дО
III фазы, а результаты представить к моменту подачи регистрационного досье с целью
государственной регистрации. Если спонсор не может принять надлежащие меры
для предотвращения беременности в рамках клинических исследований, то отчет об
исследовании EFD или промежуточный отчет об исследовании ePPND необходимо
представить до начала
III
фазы (СМ. Примечание
6).
Если лекарственный препарат
фармакологически активен только у НЧП, а его механизм действия вызьшает серьез­
ную озабоченность в отношении эмбриофетального развития, то исследования онто­
генетической токсичности не требуются, а в инструкции по применению необходимо
указать, что женщинам с детородным потенциалом следует избегать применения ле­
карственного препарата.
Если подходящими видами животных являются грызуны или кролики, то для
определения сроков проведения исследований репродуктивной токсичности следу­
ет руководствоваться материалами главы
7 тома 1 настоящего
Руководства. Этим же
документом следует пользоваться для определения сроков проведения исследований
влияния на фертильность, если подходящими видами животных являются грызуны.
Для определения сроков проведения доклинических исследований лекарствен­
ных
препаратов,
при меняемых
в
онкологии,
следует
руководствоваться
методи­
ческими рекомендациями по доклинической оценке противоопухолевых лекар­
ственных препаратов, если эти лекарственные препараты подпадают под действие
указанного руководства.
12.1.6.
Канцерогенностъ
Необходимость оценки канцерогенного потенциала биологических лекарствен­
ных препаратов определяется целевой популяцией и длительностью исследования
(см. методические рекомендации по изучению канцерогенности лекарственных пре­
паратов). Если требуется оценка, то спонсор обязан подготовить стратегию разработ­
ки, чтобы выявить потенциальный риски.
284
СТР;lП'ПIЯ должна ОСI10IJЫВ<tТЬ<:Я на СОВОКУnllOСТН данных, ВКЛЮ'lая 06:юр :mа '111 мых Jl;HIII!.1X 113 раЗЛ11ЧШ>lХ НС1'ОЧ1ШКОВ, К таК11М I1СТОЧllllкам ОТ ,1О СЯТСЯ 01lу6ЛI1КО­
ВЗII!tЫ{' JlilJ1ILblC (l1аIlРНМСР, IIНФОР,\I:ЩI1Я о т ра11 сгеl111ЫХ, 1I0каутных IIЛlI ЖШЮТI1ЫХ
модсл('ii 3i100леНClIIIIЯ, IlзслеДСТIJеl1l1ЫХ за60Л('ВЗ'ШЯХ челооска), свеД('Н IIЯ о клаСС':lф­
феК1-ах, I10дро6111>1(' СllедеЮIЯ о 6'IОЛОГI1,1 МI1шеН11 11 мсхаl1113,\lС деЙСТВII$!, данныс
in l'ilm,
<la,IfIЫC I1З IICC'nClIooal1l1ii ХРOIlllческоii ТОКСI1ЧНОСТlI 11 КЛl1l1ll'lеСКllе данныс,
В IICKOTOpblX случаях ДОСТУШ1Оii информаЦlШ может быть ДОСТ3ТО'НIО ДJlЯ Оll11саllllЯ
Kallliepm'ellHol'O IJQтеНЦl lа ла 11 выяолеНIIЯ К111IIIнчеСКОI'О рllска 6ез ДО IЮЛIII IТСЛЫ IЫХ
ДОК.111"llчеСКIIХ IlC слсдоваН III[ ,
Мехаш,зм дсiicпmя нскоторых бllОЛОГllчеСКIIХ лекарствl.'ННЫХ IIрспаратов )lOжет
вызыоать [IОДОЗI>СIIl1Я относI1тслыlo каlщеРОГСНIIОГО J1QТСIIЦl[ала (Hanp'IMCp, IIММУ­
IlOдспреСС;ШТl>l1l факторы роста). ЕСЛII 110 СОВОКУПНОСТВl1аllllЫХ (см, 8I>1ШС) 1I0дозре-
1111$1 отlюсIIтслыlo Кi\lщсрOl'СIIНОI'О потеНЦllала опраВДЫllаются, то 6110JIOГllчеСКIIС
IIсслсдоuаllllЯ Ila I'P[>I:.IY'lax не трсбуются, В этом случае ЛУ'IIIIIIМ с"особом СIIIIЖСIIIIЯ
р"ска ЯIJ,'ЯСТСЯ III1CCCIIIIC соотвстствующих укаЗilНllii 8 IIIIСТРУКl\llЮ по ПР"МСНСIIIIЮ
11 npoRCIlCllltC МСРОIlРШ\Тltii, направленных lIа СIIIIЖСШIС рв ска. OJlII(lKO Прll lIаЛlI'lll1l
СОЩIСIIII ii СПОIIСОР )Iожет JI ровсст" дополн IIтельныс IIсслсдоваНIIЯ, которыс lIOЗIIОЛII­
ЛII бы C IIII :НlT I, 1I0дозреНJIЯ, IЮЗНIIКШllе на oCIIOlla1l11ll МСХilllllзма деiiСТDlIЯ (см, раздел
12.1.4,8. 'I<lC1'1I 1 ЩIСТОЯЩШ'О
документа),
Для лекаРСТНСlI llЫХ IIрепаратов, в ОТНОШСIIIIII которых ОТСУТСТIlУЮТ ДОСТЗТОЧIIЫС
с осдеНI1Я об 11 Х COOIICTBa х 11 )Iехзн нзме l1еiicТВllЯ с точ ки зрсн 11 Я к}! 11 uCPOl'CH 1101'0 по­
теlЩlI<lл а, рскомендуются "POUOIlIITb более тщательную OtICIIKY (IJaI1P"MCP, IIЫЯСНС­
Blle б'IOЛОГIIII ,\tltшеl!l l ОТIIОСIIТСЛЫ/о канцсрогснного поте'ЩIIЭ,ла, ВКЛЮЧСIIIIС /(UПОЛ·
III1TC.1',llbIX конеЧl lЫХ точск в ТОКСIIКОЛОГИЧССКИС Ilсследоuа'IIIЯ).
ЕСЛII СОUОКУПIIОСТЬ даНIIЫХ, fIOЛУЧСНН3" после углублен ной 01(CIIKI1, 111.' IIредпо­
л::tгает 113лtlЧIIЯ каlщсроr'СНIIОГО 1I0теНЦJlала, провсдеШlС ДОIIОЛIIIIТСЛI>IIЫХ ДОКЛIIIIII­
ческнх Hccm:.'IOOallllii не рекомендуется, И, наоборот, сслн по COIJOKY,IlIOCTIt данных
ВОЗIIнкаl\JТ IIОДОЗРСIIIIЯ отIIос ltтелыI o КЗllцерогеltlЮ l'О ПОТСllllllала, то спонсор опра­
ве IlpOOCCТlI .10пол/l IIтслыllеe ,10КЛIIНllчеСКllе IlсследОВ"IIIIЯ, ко1'ОРЫI.' IIOЗIIОIlIIЛII 6ы
060сновать III,ЗКУЮ каllцеРOl'еНlЮСТЬ, нначс СООТUСТСТВУЮЩIIС предостережен
указать о IIIICTPYKI(I1111l0 "РIIМСНСIIIIЮ
11$1,
11f1:tIl,Jltду"л"ную оцснку каНIlСРОГСННОГО 1I0теlщнаllа ПрОВОД>lТ для оыяltлсltН>I
риска 11 1I<,',ала создан ня плаНiI упраUДСШIЯ РlIска~ш (II0МI1МО UlI('ССIII\Я укззанtltl о
IIIIСТРУ"ЩНЮ
110 11 PIIMCItCIt ню,
КJlllfII1'Iеского мон IIТОР" lII 'а, 11О СТ РСПI СТР,Щ IIОlllЮГО lIа·
БДЮД{'IIIIЯ 11.'111 ком611Н,ЩJll1 ;)TIIX подходоо).
I1PIIOl1CIIKe КilIЩСРОI'е!lItо['о 11ОтеНЦllала IIсслеДУСМОl'О лскаРСТU{'.IIIОI'О IIрСllаратз
6"ОЛОГIIЧСClШС IIССЛСДOlJаltllЯ на I'рl>lзунах (11)111 краТКОСРОЧllWС IIССJlсдОU<lН1\Я к,:нще­
РОП'IIIЮСТlI) с ,'омоJtОГl1чltЫМII белкаМI1, в цело'\!, 06)1адают ""зкой :l1Iа'IItМОСТЬЮ,
110 мере IIOЯ\JЛСIJIIЯ новых стратеги й/методов IIс слеДОlJаllllЯ ДОl1УСК3СТСЯ разра6а­
тыоат ь
1I01l1.1C
подходы.
Прим с ', а НII>I
ПР//,l/("lflIlllе. 1, IIcСJJсдоuаllШ' псрекреСТlюli TK!lIlCIIOii реаКТIIIllЮСТII
(1ITP)
IIРСД­
СТ3ПJlЯКlТ собоil II:IУЧСIIIIС СIJЯЗЫR<lIIIIЯ с ТК;\lIЯ)111 j" vitrй с Н СПОЛЬЗО",Н IIIСМ 1I~I~JY'IO ­
rl1CTOXIIMl1'lCCKllX (ИГХ) мстодов, npOBOJlItMblX с I1слью ОllреДСЛСIIIН' СUЯЗЫllающеii
СI10соБНОСТlJ антнтсл 1I110д0611ых I1~I лекарственных IIРСllаратов с ;.aflTIII'('llItblMI1 дс­
TCp~lIIJ1a'ITa'tII в тканях, С целью показать расrrредеЛСНIIС МIIШСllсii/У'lilСТКОО СDЯЗЫ'
ван"я вместо И
rx допускастся I'СllОЛЬЗ0вать llpYflle ,\\стоды,
П\)(}иеЩ'IIIIt' ItсследоваllllЯ птр lIа нанел" TKalleii челооска РСКОМСllдуется как
ком JIOIICIIT OI1CItKII безопаСНОСТ II, Ilсо6ХОЛII~lыi1 для ttа'l<lла КЛ lIlIll'l сскоii разраБОТКlI,
285
Однако в нскотор[,[х случа)[х I1сслеДУбll"ii ЛI'К<ljJСТlК'!lI!["ii IlреП;lра'[ [IЛ["'О пщ(Jtается
ИГХ определению, поэтому nроведеНIIЯ IlсследоваНllН
rrTP
в l":IКИХ СЛУ'I<lНХ нсвоз­
~lОжно.
По рI'ЗУЛЬТ<tТ<lМ IICCJICltOBIlНllii птр ~IUЖI!О IЮЛУ'ШТЬ ценную IIIIФОРМ:J.UlIЮ о рас­
прсделеНIIН МIIШ('IШ,
d
также свеДС I IIIЯ О НОТСIIJlIJ:J.ЛЬНО неОЖllДаlШО~1 СВЯЗhJll:НtIIll_
Связыван 1[(, с тка I/ЯМ 11 pel' se НС пре1l0П редсляст ШIЛ t! Ч]II:' БИОЛОГII ческоii <1 КТ[I ВltOСТlI
;/1 vivo,
К TO~IY же СlIязываll l [(' с учаСТЮI~Ш, К()Т()РЫС 06ы'][[О НСДОСТУПII],I ДЛЛ а]!ТIIТeJ]
vivo
(IЦПРIl~lер, шпоплаЗ,\lОil), K:J.K правнло, С'lIпзстея IIСЗН:I'II[МЫ.\I, Результаты
ill
IIt~о6ходи ~IO оцен Ilвал, 11 IШТЩ)[1 peTl1 POll:J.ТI, I[а основа HIIII всего наБОР<1 Д<1 нн Ы Х по IIЗ­
У'lсн liю фаР.\I<l КОЛОI'II чеСКlI х 11 ТОКСIIКОЛОГ!I ЧССКIf Х с!юiiств,
ПРI! обнаружеШlllllСОЖlшанного связ[,ша[IIIЯ с ткаНЯМ11 человеюt оцснка опрсле­
ЛСllltЫХ П<Шlс i i ЖIIВОТНWХ ~Iожет предстаВЛЯl'l, 110ПОЛIIIIТСЛЬНЫС СВ<'ДСI!ИЯ о nOl'CI!llIIальнО!! взаНМОСВЯЗII IIЛII ОТСУТСТlЩI1 таковой с ЛОКЛШlнчсско~i ТОКС~IКОЛОГ!lеii_ Про­
ведеlllJС [[сследован!!я птр с ПОЛ 1I I'.ш l[аБОРО~1 TKall{'i'l ЖIIВОТНЫХ не Р{'КО~lенду{'тся.
IЗ CIl;IY того, что лскарственныс преllаратJ,[ БНСПСllИфИ'I!lЫХ аllТl!ТСЛ lIодлсжат IIС­
слеДОВ<1НIIЮ 11 Т 1-' на П(ll[еЛII TKaIlCI~\ человека, отдеЛЫIЫС СВЯЗI,IRЭЮЩIIС KO~IIIOlleHTbl
IIсследоваТl, не трсбуетс:.!,
ИзучеЮlе СВЯЗЫВ<lIII[Я с ткаНЯМ11 ГО~IOЛОП[ЧНЫХ бслков не рско,~[ендуется, T:J.K как
0110 IIC оБССПС'J![ B;ICT лопол [[[[тел ЬНУ ю ценност]" еел 11 НССJlСДОВЗНН Я JJт 1-' провеДСJI ы С
нсслеДУС~IЫ,\1 лскаРСПIСНIIЫМ препарато.\! Ila mШСЛl1 ТК<lIIС!! человска,
ИССJJСДОВ<1НIIЯ птр не СJlособ[IЫ обrrаРУЖIIП. 1[(~ЗII<l'lI!ТеJ]ЫI),[С 113~IСllе][IIЯ ключс­
lIЫХ пара~IСТРОU К<1чества_ 1l0ЭТЩJУ IIJЮВСДСIIII{' нсслсдоваНllI'j птр с нслыо оцснки
cOlIOCTalНl,\IOCTII OlIl.IТНОГО оGра;ща, IJолучеllJlОГО ВСJlСДСТВIIС JlЗ.\IСI-IСНIIЯ ПРОЦССС(l
ПIЮI[зводства в ходс llрогра~IМЫ разраБОТКl1, не рекомеllдуется.
ГlРU,lIеЧЙlluе 2, Если ЛJlН ОЦСНКИ безопаСНОСТII КАЛП IiСIIОЛ],:JОIJЭJ!l[СI, два Вllда
ЖИВОТНЫХ, нсобходимо IIРUВССПI краТКОСРОЧllое IIССJJСДОВaJШС ИЛII ВКЛЮЧIПЬ груп­
пу В КР,'!ТКОСРО'I/IОС IIССЛСДОllаllJ1С
1[3
~ICHec чем одном ВIIДС ЖlIllОТНl>JХ
1I('I(OIl'I.oIOI"1!])O-
ВЭIШОГО токсина_ ЕСЛJl TOKCIНI общщаст аКТIIВIIОСТЫО у J-РЫЗУНОВ, ТО В ЭТIIХ СЛУ'!аях
нреДIlОЧТIIТСЛЫЮ IIСТЮJII,зоваl'Ь эти ВI1ДЫ Жl1ВОТIIЫХ, EC:III сущсствует ТОЛЬКО 0111111
фармаКОЛОГllчеСКIIIЮДХОДЯЩI[J! вид ЖIШОl'IIЫХ, то КАЛ П Н:tуча[()т на !!бl. l IPH II:Jучс­
III[ Н HOBOI'O ТОКС!! канта нспол ЬЗУЮТ подход К ныбору BI[Aa ЖI1ВОТН ых ПО/юбн ы ii то,\[ у,
KOTOPbli; J.!СПОЛl>ЭУЮТ Ирll I ВУ'[СIIIIII нового ХIIМI[ческого СОСДIIIIСIШЯ -
поэтапно (11<1-
ПрIIМСр, проп!Воопухолсвыс лск а реТВСНIIЫС прспараП>1 Ilзучают в COOTBCTCTНlIII С
.\Il'-
ТОДI!ЧССКJI ~III реко,\!еllД,] ЦlIЯ ,\111 110 ДОКЛ 1I Н Ilческоij оцсн кс ГI роп[ ВООГlухолеВ1,1 х ЛСК<1Р­
ствсн Н ],1 Х П рспа ратов). дЛЯ IIЗВССТJI l>IX TOKCI I НОII Н TOKC![K<lIITOR, В ОТllошеl[ 11 II которы Х
нэ КОllлеl1 достаточ IlЫ й науч 1I ый ОП ыт, отдсл ыюе 1I,1Y'lCIIIIC IIСКОНЪЮГI1 РnВ<lН [!ОГО ТОК­
сина не трсбустся, Hco6xonIIMO преДСТЭllllТЬ даНJlые, ПОЗВОЛЯЮЩIIС сраВIIIПЬ метабо­
ЛJlЧССКУЮ стаБШIЫIOСТI> КАJlП у ЖIllIOТНЫХ![ 'rсловска,
Прu,l/еЧОJluе З, при 11!IтерrlрстаlЩИ реЗУЛЬТ:lТОllllсслеЛОВ<llIlIii llеоБХОДII,\1O УЧН­
тыщп], 11llltОСJlСЦI[ФIIЧIIЫЙ IIРОфIIЛ], JмБРllофеталыщii ЭКСПОЗIIl(I[J! в течсние бсре­
,\lеНIЮСТII, Высокомолекулярныс БСЛЮI
путе~1 простой lt11ффУЗ[11I
150 000
(> 5000
д<1) НС НРОllнкают через плацснту
/!ля МОIIОКЛОН<lЛI,![WХ <lНТlIтел с молеКУJJярноii массой
Да нрсдусмотре!1 СПСЦlI<lЛЫlыij TpallcllOpTllbJil мехаШIЗ~1 -
[~c рсцсптор
(FcH_n) НОВОРОЖДСIIJJblХ, KOTOPЫl'i ВЛllяет на ЭКС[IOЗJ1ЦII 10 у новорОЖДСllНЫХ 11 раЗЛII­
чается от внда к виду,
у НЧ
lJ
11 человска степень ПРОIIIIКIIOВСIIIIЯ IgG 'iсрез плацснту в IICPIIOIl оргаllге­
нсза ДОСТЭТОЧIJO Iшзкая, ОН<llIаЧliнает 11ОВЫШ;ПЬСЯ в начэле I1 ТРllмсстра, ДОСП[Г<lЯ
ма КСJшума н К(}НlIе ] 1J
(5),
110ЭТО,\lУ СПlllД<1РТII 1011' :mБРllOфетаЛЫII>IС исслсдоваНllЯ у
нчп, КОТОРЫ,\I вводят преlТарат с ранних сроков беРСМСННОСТII 1I до
50-1"0 ДНЯ
I'сста­
ШН[, ~IO['YT IIC JJредстаllЛЯТЬ I\СJ-IIЮСТII при оценкс IIРЯ~IЫХ Э~lбриофстаЛЫIЫХ эфф{'к­
тов В пср'IOД ОРI-<1IЮI-снсза, ПРН этом можно ОЦСIIIJП, эмбриофсталыюс раЗВIIТI[t' как
непря~IOН результат RД[IЯ!ШЯ на ОРП\ll!lЗ,\I ~laTelНl, Болсс того. BBC/LCIIIIC ЛСК<1РСТВСII-
286
ного препарата caMKa~1 Н ЧП после родов не имеет значения, так как
руются
13
IgG
экскрети­
грудное молоко только в раннем периоде (т.е. в молозиво), но не в течение
позднеiI лактаЦIlИ JI период корчления грудью.
Грызуны отличаются от НЧП
11 чеЛО13ека: IgG нроникают через
желточный мешок
грызунов с помощью FсRп-транспортного ыехаЮ1ЗI\Iа, поэтому экспозиция возникает
на достаточно раНIlИХ по сравнению с
Jl Ч П
и человеком сроках гестации. К тому же
роды у грызунов происходят на таком этапе развития, когда потомство не настолько
зрело как новорожденные НЧП и человека. Поэтому с целью получения лекарствен­
ного препарата потомством
через грудное молоко введение лекарственного препа­
рата саыкам необходимо осуществлять 130 время лактации не менее чем до 9~гo дня
грудного вскармливания, когда зрелость потомства достигает того же этапа развития
что и новорожденные человека.
Прuмечаlluе
С целью проведения ранних функциональных тестов (например,
4.
оценка прироста и поведения) МИНIНIальная продолжительность постанатального
наблюдения должна составлять 1 месяц.
В целом, при наличии по результатам общих токсикологических исследований при­
знаков нежелательного влияния на Иl\1~IУННУЮ систему (или ее функцию) необходимо
провести исследование иммунных функций потомства в послеродовую фазу с помощью
ePPND. По возможности, иммунофенотнпирование необходимо провести до 28 дня по­
сле рождения. В зависимости от используемых функциональных тестов длительность
постнатального наблюдения за ИЫМУНИТСТШI должна составлять 3-6 месяцев.
Нейроповеденческая оценка может быть ограничена наблюдениеll! за поведением
в клинических условиях. Обучение пользоваться инструментами требует опреде­
ленного времени, что может потребовать 9 месяцев постнатального обучения, поэто­
му его осуществление не рекомендуется.
Прu.неча71uе
5.
Подробное обсуждеНlIе подходов при определении размера группы
makakob-краБD~ДОВ в исследоваюш ePPND представлены у Jагvis et а1., 2010 (6). С це­
лью оцеНКII постнатального развития и обеспечения возможности осуществления
специальных исследований (например, изучения иммунной системы) при проведе­
нии исследования
ePPND
IIе06ходи~IO включить достаточное количество молодых
животных (6-8 особей в возрасте до 7 дней на группу).
Включение беременных животных в исследование ePPND продолжается неделя­
ми и месяцами, Если пренатальные потери в группе исследуемого лекарственного
препарата t:Вllдетельствуют о наличии ТОКСllческого эффекта, необходимо рассмо­
треть возможность прекращения дальнейшего включения беременных животных в
исследование и адаптации ДIlзайна исследования (например, путе~I проведения ке­
сарева сечения).
Рекомендуется повторно использовать контрольных животных, получавших рас­
творитель (\'е11iс1е-сопtго1
treated maternal anima1s).
Если есть подозрения, что механизм действия может повлиять на EI~D или приво­
ДIIТЬ К прерыванию беременности, с целью подтверждения наличия вреда допускает­
ся проводить исследования на ограниченном количестве животных.
Прu.мечанuе
исследования
6. Конечные точки,
ePPND на НЧП:
подлежащие включению в промежуточный ответ
данные о самке: выживание, КЛИIIические наблюдения, масса тела, данные об экс­
позиции во время беременности (при наличии), любые ФД конечные точки;
данные о беременности: количество беременных животных, включенных в ис­
следование; состояние бере:-'-Iенности на момент :завершеНIIЯ органогенеза (50-й день
гестации) и на 100-й день гестации, частота абортов и их сроки. Необходимость в
ультразвуковом определении размеров IIЛОДОВ в рамках "РО~lежуточного отчета от­
сутствует. Данные не требуются, так как сведен!!я о массе тела при рождении будут
доступны в дальнейшем.
287
данные об 11СХOJЩХ бсре.\lеШIOСТI1: КОЛJ1чество ЖI1ВОРОЖДСIШЫХ
Iшii. масса т('ла
через
7
НОRОРОЖ,1СННWХ, выжнваемоеТI) новорождснных
11 МСРТIJОРОЖД('­
11 ItX масса тела
Д11сii после родов. количественная IНlеШflЯЯ ~tOРфОЛОГI1 'Jеская оценка (Т. е.
1I0дтверждеНIIС, что внешн 11Й ВI!Д укm\дыnается IJ HOP~IY), Данные об ЭКСПОЗI1j(1111
110-
ТО~IСТЩI (пр!! наЛJIЧIН!), ФД конечные ТОЧК!! у fIOTO~IC1"lJa, есл!! ПРl1меНl1МО.
ЛlIте рат у ра
1. Preclil1ical Safety
Е\'аIЩltiоп
of
ВiоtесJшо]оgу-Dсгivеd РhаПl\асеutiсаls.
S6(H1) //
Iпtсгпаtiопаl Соп(сгспс(' 011 НаГlПопisаtiОI1 of Tecl1l1ica1 Rcquircl11Cllts for Rеgistl"аtiоп of
P]Jar111aceutica1s for ВНШ(il1 Use ]о(IНIЦllаЛЫlыii caiiT]. htСР://\\' \V\\'.iсh.огg/filсаdl1liп/
РНЫ ic_Wcb_ SitejJ СВ _ pJ"O(Jllcts/ Guidel i!les/Safcty/S6 _ R 1/Stср4/Sб _ R 1_ Guidel iI1c.pdf
(дата обращения:
2.
12.08.2012).
МеТОДII'IССКl1е peKOMCllдaЦll11 по ВЫЯ(lJ[СIIИЮ ТОКСIIЧНОСТII ле кар ственных прспа­
рато в Ilа РСПРОДУКШIЮ 11 ТОКСIIЧНОСТ И lIа мужскую ФСРТIIЛЫIOСП, (в разработке).
3. МеТОДИ'lеСКlIС РСКОМСllдаЦl(I1 по IIЗУЧСIJНЮ каlщеРОГСН1!ОСТlI лекаРСТВСНIII,lХ
лрспаратов (В разработке).
4. Методичсские рекомснда1ll1l1 глава 7 тома! настоящсго руководства по ДОКЛII1I11'ICCKI1MIlсследоваНIIЯ.\1 бсзопасности с цеЛI,Ю проведе1l11Я КЛ111111'l еСКIIХ 11сследова­
IIl1ii 11 l'осударСТ1J еllНоii РСПlстрации л('каРСТlJеllIIЫХ IIрспаратов.
5. МеТОДI1ЧССКlIе РСКОМСliдаШil1 по ДОКЛIlIlII'lеской оценкс fJРОТlIВООllухолевых ле­
карствеНllЫХ преl1аР"ТQВ (11 разработкс).
6. Pcntstlk N.. Уаl1 ([еl' 1_,1311 j.W. Ап iпtсгsрссiсs СО1Прагisоп of placcl1ta] апtilю([у
traIlSfel': ПС\V illSigl1ts into dcvelop1llcnta! toxicity testillg of 1ПОI1ОсI011аl апtiЬоdics. 13irtl1
defccts l'escarC]l (Ран В). 2009. У. 86. Р. 328-344.
7. JcI I'vis Р. , Srivastav S., Vogelwcdde Е., Ste\\'art j., Mite]blrd Т. Weil1bauer С. TIJC
Cyno111o]golls Мопkеу as 11 П1Оdс1 for Dеуе[орmспса1 Toxicity Stlldies: Variability of
Prcgl1at1cy losses, Statistical PO\\'Ct· cstil11atcs, апd GЮIlР Size СОllsidсгаtiопs. Вirt]J Dcft.'"Cts
Rcsearch ( Part В). 2010.У. 89. Р. 175- 187.
ГЛАВА
13
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА,
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ
I!
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕ Д ОВАНИЯ
БИОАНА Л ОГИЧНЫХ (БИОПОДОБНЫХ)
ЛЕКАРСТВЕННblХ ПРЕПАРАТОВ
СОСТАВИТЕЛИ: д ..М. 11. , щюфессор A.J-/. Миро//оо; д. ,1/. 11., профессор В.А. Меркулоа;
акаде.мик РАМ// в.и. ПеmрО6; окаде.тll( РАМ,., фи. с/ниов;
OKOaeJl/uK РАМН НВ. МсдУIIUЦЫII; д ..~I. 11, профессор Ж.и. Авдеева;
д ..1/.11. А.А. Солдатов; д. фар.lI. 11. Е.Л Кооалсса; к.
6. 11. А. Н .
Васидьев;
Е.В. ГаОРUЩllIl0; д ..М . 11. /1. В. ГОРЯ1/ ев; К ..М . 1/. Л.Л КУЗllс/(ов;
д. фар,..,. 11., IIрофессор Р.И . Я~.чдUllа; к. ,11. 11. Р. Р. Ниязов; М.В.llроцеюm;
к. фар.ll. 11. I1.В. COl{aeвa; д. форм, Н., IIРОф. JJД. БУllяmя//;
д
. .II. 11., nроф. с.в. НедО20да; К..\/. 11. М.Ю. ФРОЛов; А. Шllойдер;
Е.А. Тутер; А-Г Бекерж)н
13.1.
13.1.1.
ВВЕДЕНИЕ
Общие положе llll Я
Б НО<lН3JJОГНЧllыi! (бllОполобllыii) лскарственныii преПарат
- б l1 0лоr'IIЧl?СКl1ii
KOTOpOI'O ИСПUЛЬЗУ­
ются ~leToAbl генно/1 IlI!женеРl111 II/IIЛII БIlОТСХIIОЛО Гl III. CXOAJll.lii С лекаРСТВ(,ННЫ.\I
лекарственныi'i препарат, пр!! разработке II/НЛ II ПРО Il ЗВОДСТlJе
пр('параТО~1 сраВllеllllЯ (ОРIIГllна Л Ы1ЫМ JlекарствеIlНЫ.'! препаратом ) по качеству.
бсзопаСllOСТl I 11 эффсктJtВНОСПI. а ВЫЯlJлснные ра.ЗЛ НЧI I Я не имеют КЛllНlIчсскоii
3Н<I'IIШQСТII,
IIlIe
поладаЮЩ lI l'1 под опредеЛСНllе воспрОllзведенного лекарственного
нрспарата.
В настоящее время в
PoccllikKor;
ФедераЩ1l! р ассматривается вопрос за.конода­
теЛЫIOI'О з;\"реll:IСНI I Я опреДСJlСllllЯ БJl0аIJ;JЛОГIIЧНQГО (б l lоподобНОI'О) лекарственно­
го преllарата.
Разра6оl'Ч 11 К HOIJOI"O бllOЛОГllчеСКОI'ОJlскарственного прсnара та может заЯВJtТЬ его
", 611О,шаЛОI·II ' IНОСТЬ. (",бноподобнеt<) лскарственному IIрепарату сраllНСIII I Я, заре П l­
СТРllроваJIIЮ.\IУ
Jla
ОСIюваНJIJ I полного РСГltстраЦJIOННОГО дос ь е (орIIгн l lалымуy лс­
KapCTBe]!HO~IY JJреП<1рату) , Д ля !lОДТ6ерждеНIIН 4бноанаЛОГII'I НОСТI1t (.б1l0НОДОUИ Я . )
'I060ГО 6!!ОЛОПI'lеСКОI'О лскаРСТUСНllOГО препарата. лекарствен н ому ПРСП<lрату срав­
IIСП!IЯ 110 качеству. эффеКТ\ШI!ОСТI1 !l бсзопасности необход!шо провеСТlI сраur!llТСЛЬ­
IlЫ(, нсследоваlllJЯ.
13.1.1.1.
Сфера nРU.МСllеIlUЯ
В II(lстояшсi'l гдаве раСОl3ТР Jl ваются трсБОВ<IIllfЯ к качеству. эффеКТJIIШОСТl1 1I
беЗОllаСIIОСТJ1. а также п P!llt llJ JII Ы ЭКСПСРТlIЗЫ реП l ст раЦ I IOНIIО\'О ilOCl,C 6110.1101'11 'ICCKIIX
лекарствснных ПРСllарuтов, заЯllЛСIIIIЫХ в К<1чествс БJ!ОаJlа Л ОПI'lltЫХ лекарственным
преlJарата~1 сравнеНIIЯ. IIрll раЗР<l.ботк(' II/IIЛII I1РОlI зво}(стве которых It СIIO:JJ,ЗУЮТСЯ
методы геllноi11IНЖСJlСРШI И/ШIII бllOтеХНОJJOI'l Ш ,
BUl1poCbl. обсуждаемыe u flaBHoi'l главе, IlсраЗРЫ il lЮ связаllЫ со всем" дсiiствую,
ЩЮIJll16УnУUЩМJI ШIНllOнаЛЫIЫ.\11I11 f-'Вj)()JJ(,iIСКI1"lJ I РС I'УЛЯТОРНЫМII документа.\lIIIlО
J1РОВСДСН I IЮ сраВНllтеЛbflЫХ IICCJlCllOl,lalll l ii бllОЛОГllЧССКllХ прспаратов ,
289
13.1.1.2.
Цель
Цели настоящего докуиента:
внедрсние концепции биоаналогичных (БИОllодоБных) лекарственных препа­
ратов;
изложение основных ПРИНI~ипов разработки биоаналогичных (биоподобных) ле­
карственных преIlаратов.
13.1.2.
13.1.2.1.
Основные принципы
Концепция ~биоанаЛOlичные (биоnодобные)
лекарственные nреnараты»
Концепция «биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препараТ1>, в целом,
применима к любому биологическому лекарственному препарату при разработке и/
или производстве которого используются методы генной инженерии и/или биотех­
нологии. Однако на практике успех такого подхода IIрИ разработке биологического
лекарственного препарата будет зависеть от возможности оценить его свойства в
рамках накопленного регуляторного и клинического опыта и тем самым подтвердить
биоаналогичность (биоподобие).
По сравнению с полученными химическим путем лекарственными препаратами
свойства биологических, как правило, гораздо сложнее. К TOJ\-IY же молекулярное
строение биологических лекарственных препаратов достаточно многообразно. Кро­
ме того, такие параметры как трехмерная структура, количество кислотно-основных
вариантов или посттрансляционных модификаций (например, профиль гликози­
лирования) могут существенно отличаться. В процессе пронзводства эти отличия
могут первоначально рассматриваться как «незначитеЛЫiые». Профиль эффектив­
ности и безопасности биоаналогичных (биоподобных) Лt'карственных
npeIIapaToB
в
значительной степени зависит от надежности ПРОИЗВОДСТlза и контроля качества как
в процессе производства, так н при его выпуске.
Необходимо отметить, что научные принципы, описанные в данной главе в от­
ношении биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, в качестве
действующего вещества содержащих белки, ПОЛУЧСШlые геШЮ-IIНженерным и/или
биотехнологическим путем, также могут быть применимы Пр!1 разработке биологи­
ческих лекарственных препаратов, полученных не биотехнологическим путем, при
условии доказательства их биоаналогичности (бпоподобия).
Исходя из вышеизложенного:
стандартный подход, применяемый к воспроизведенным лекарствснным препара­
там (подтверждение биоэквивалентности лекарственному препарату сравнения пу­
тем проведения соответствующих исследований биодоступности) обычно IIриеJ\lJIем
для лекарственных препаратов, полученных путем химического синтеза. Вследствие
сложности строения лекарственных препаратов, полученных генно-инженерным и/
или биотехнологическим путем, такой подход, с научной точки зрения, "е применим.
Поэтому концепцию «биоаналогичный
(биоподобный) лекарственный препараТ1>
необходимо основывать на принципе сопоставимости;
исследования сопоставимости с целью подтверждения «биоанаЛОГИЧНОСТИ1>
(<<биоподобия») более применимы в отношении высокоочищенных лекарственных
препаратов, чьи свойства могут быть точно описаны (например, некоторые лекар­
ственные препараты, получеиные биотехнологическим путем);
в отношении ДРУГIIХ видов биологических лекарственных препаратов, свойства
которых в силу их происхождения сложно охарактеризовать (как то биологические
субстанции, получаемые методом экстракции из биологических источников и/или
в отношении которых имеется ограниченный клинический и регуляторный опыт),
применениЕ' подхода <\бlюаналогичности»
290
«<биоподобия») является затруднител Ь-
Н\>Щ, liOСКОЛЬКУ изучение IIX на молекуЛЯрНО~1 уровне для /tOK<l,1<lTe,'II>C1'Ba бllО<lнал()­
['II'IIIOC1'11 (бllOполобIJЯ) В II;)стоящее время l'РУДlюtJbJ!lОЛIIН,\IО;
IIОЗ~IOЖIIОСl'l> ПРII.\[снеl[IIЯ подхода .. БIЩ<lIl<IЛОГII'lIlОСТlIJ. ( .. БI101l0лоБИЯl-) :lallllclIT
от Н;}ЛJlЧIiЯ (I)BPCMClllibIX аН;)ЛIIПIЧССКIIХ ~leTOJljJK, ПРОIIЗВОДСПН'IJНЫХ IlРОцссс()п, а
также КЛllllllческО!'о 11 регуЛЯТОРНОl'О ОПl>Iта;
6иоа IlаЛОГlI '111 ые (6110подо6Нl>lе) лекаРСТ[j(~1111 ыс пре1lараты, [10М 11 ~1O требова н 11 ii к
качеСТIIУ, ОПllсаllllЫХ IJJlЖ(" должны СООТIJ{'ТСТlювать tJceM требоnа:!!!!я.\[, !rРСДЪЯII.lЯ­
емым к качеству вс(.'х лекарственных Ilрепаратоn, а также Т('ХН! IЧ ССК!i~1 требоваШIЯМ
статеН IH·JtY1ЦlIX фаР~lако][(.'ii 11 всем ДОIЮЛlIитеЛI>НЫМ требоваI!IIЯ~I, ОПIlCiIlIlIЫ~1 п ме­
ТОДНЧ(.'СКIIХ Р('КО~lе)fдаШIЯХ ПО качеству:
некоторые раЗЛII'IJlЯ мсжду бноаllаЛОПIЧНl>lМl1 (БИОllодоБНЫМII) лекарственным\!
препаратаМII разных ПРОIIЗВОДIIтсле(r ,\ЮI'УТ ПРОЯВI1ТI,СЯ после наКО[lлеllllЯ достаточ­
ного
OIJblTa
JlХ КЛJllllrческого ПРlIмснеJШЯ, поэтому. ДЛЯ ВI>IЯUЛСШ!Я ВОЗ~IOЖНI>IХ КЛ II -
1I11'1ССК11 :lНa'III~lblX раЗJJJI'IIIi,i, не06ХОД I IМО обесне'IIIТЬ lIаДJ[С'жаUllljj фармаконадзор:
в Ilастоящсе время i)азрабатываются ДО[IОЛI!l1l'СЛЫlые MCTOltlI'lccKlle реКОМСllда­
UIHI 110 вопросаы Ka'lC'cTBa, ДОЮIИIIIIЧССКО,\IУ и КЛ]lllllческому ]IЗУ'IСJI11Ю бllоаналогич­
lIых (бrlOполобных) лекарствеНlIЫХ препаратоu 11 IIХ отдеЛI>IIЬ!Х ф:армакотерапеВТII'
ЧССКIIХ групп. В Енропсl[СКО.\I союзе на сеГОДНЯШIIIl1! деН I> одобрен ы руковОII.С1'ва по
IIЗУ'IСIIII ю качества, эффеКТ[!llНОСТJI
!I
безопасности бlюа IlаЛОГ!l '1 НЫХ (бl10JlOдобн ых)
лекарствеННblХ пр('паратов, содержа ЩI!Х:
РСКО~lбllllа!lтныi'[ IIНСУЛIIII человека 11 аналоги ННСУЛJlна;
сомаТРОП~II1:
реКО~lбllllа llТI!Ы ([ гран УJJОЦJlтарl l l>J i'i КОЛОI1II('СТllо\1 ул IIРУЮЩII!J фактор;
РСКО~fбlllJаIJТ.lJЬ! ii IlflтерфеРOlI альфа-2Ь;
н I1ЗКО.\lOлеК УЛЯРII
1>1('
гcr!<lpllllbI;
рекомбll 1lа HTIII>I(' Эрl IТРОПОЭТIIIIЫ;
моноклонал ЫI ые аl1ПlТсла:
рекомбнна 111'11 ы I1 фОЛЮI КУЛОСТlШУЛl1 рующн I1 ГO P~IOI!;
IIнтсрфеРОII бета,
1З.1.2,2, Выбор .лскарсmвеЮlОlО препарата сраmlсltuя
Выбраllllыii лекарстnеllllЫЙ [Iрспарат сраВНСНI I Я должсн быть 0PIII'IIIJaJ[l>l1bl~1 11
зареПIСТРИРОВilН на l'еррlIТОрШI РОСС Il НСКОН ФедераЦИII на ОСIIОllаllШI
стра !(IIOННОГО ЛОСl>е. П pll Н('ВОЗМОЖНОСПl В[,1ПОЛ ttСНIIЯ
:)1'01'0 УСЛОВII Я -
110.111101'0
реПI­
зарепlCТрНрО­
ван за рубежом (с прсдстаВЛСНI!NI докумеНТОII]] llaltНl>!X, подтверждаЮЩI1Х качество,
эффСКТ! IIIНО СТ I, 11 безопасность, на основан 1111 пол 110['0 регистра ЦJЮIIНОГО JtOCI>C).
С UСЛ!,Ю [101IY 'I CII I IЯ согласован н ых даllНЫ х 11 вы IIОДОВ вы6ранны (! лекарствен J[ ы ii
прсrrаратсраIJllе lr]IЯ нео6ХОДIIМО l1СIЮЛl,зовать на протяжеl[1111 все!! I\lрограм~!ы разра­
БОТКII бllоанзлогltЧIIОГО (бноподобно го) лекарствснного прспарата для J10дтверждс­
IIIIЯ LlХ СОПОСТ<ШJlМОСТlI [10 качеству, эффеКТНВJlОСТlI 11 бсзопаСltOСТlI, Данные, полу­
'JеЮlые по рсзультата~1 сраnНIПСЛ!>fIЫХ ]]сследоваllиii с лскарстuеllИЫМ преllаратом,
зареГl1ст рнрОВilЮIЫМ за 1 1рсделам" PocclliicKOi1 Федерации, ~IOГYT бl>П1> прСДСl'<lВЛС­
ВЫ I! качестве ДОПОЛ][1ПСЛЫI ы Х
CBeJlellllii.
Деiiствующее вещество бllоанаЛОГНЧIIОГО (бl[оподобIlОГО) лекарственного [lре!!а­
рата по молекулярным 11 БНОЛОГIIЧССКIIМ СВОIIСТЩШ ДОЛЖНО быть анаЛОПIЧНЫ~1 ДСI1СТВУЮЩС.\lУ вещестпу лекарствснного препарата СР,Щ]fСJtlIЯ, Н:ШРIШ СР, если лскар­
СТПСННl>lil препарат, IIР Оl1ЗlJодства КЩШ:ШIШ Х, содержаШJlii 11tlТсрфеРOlI альфа-2а,
,заявлен как бl!ОанаЛОГН'IlIы i'l (б!lОIlодобныН) друl'ОМУ БИОЛОГ!lческо.\[у лскарствен­
ному препарату, то е го tlсобходнмо СР:ШНlшать с лскарстnенны.\! прспараТО~I, со­
держащим в качестве деiicтвующего вещества 11I!Терферон альфа-.'2<1. ТО ест],. 11 ::ITOM
СЛУ'lае lIeJlO[lycTIIMO в ка'lестве лекарствеНIIОI'О [1реl1арата cp:JUlle!llHI выбllрать лс·
каРСТПСIIНЫН преllарат, содержаЩlI1J Ilнтерфсрон <lЛl>фа-2Ь,
291
СПt)соб rrрШlснення 1! ДОЗЫ, лека рств енная фОР~I<1 Uноана.lОГlIЧIIОI·О
IЮГО) лекарственного пренарата
11
(61101101106·
лекарственного пре!lарата ('равнеНIIЯ не IIОЛ Ж IЩ
отл Н 'Iаться. Л юбl>]С отл I! '111)] ~lежду 6ноа l1алопr '1 н ым (бllOllOдобн ы М) лскаР('ТВСII fl I,I~I
лреларатuм
11
лск аРСПI г.IIНЫ~1 препараТО.\1 сраВIIСШIЯ
n
каждом ОТЩ'ЛЬНО.\I случае lIе­
оБХОДIШО оБUСIIОВ<I1Ъ резул I.>TaTa.\111 соотвеТСТВУЮЩIIХ нсследоваШlй.
13.2.I{ЛЧЕСТВО
13.2.1.
13.2.1.1.
ВВС Д СIIIIС
Общие nоложеllUЯ
В настояще~1 ра зделс рассматриваются требования К прош"ссу ПРОJ\зводства.
IIсследоваlШЯМ сопостаlllшоспr по качеСТIJУ; в 11(,.\1 осв('щаются !HНlI>0 Cl.>r выбора Л('·
KapcTBellllO!'O препарата с р;rВНСI!I1Я, аllаЛIIПI'IССКllе MeTOll.IIKII, фНЗIIКО-ХII~llr'rССКllе
CBoiicT!J<I, 6ИОЛОПI'lCская а!(1'I1IJ1ЮС Т Ь, ЧI1С1'О1'а 11 СIн.·I(1IФ lI каЦJIII бllоа1lаЛUl'lfЧJ[ЫХ
(бl!OI!ОlI.06]IЫХ) лскаРСТВСННI,IХ препаратов.
13.2.1_2_
Цель
ПРОIf ЗВОДСТВО 11 КОIIТРОЛЬ БI10а]lаЛОГI1'IIIЫХ
(б]1О1l0добных) лекарстве!I]IЫХ ПР('­
]ыратов осуществляется по собственному !lJlaHY ра;rраБОТКI! l1а OCHOII:1I11II1 соврем('н­
ных данных.
Cp<lIJHcil\le может осуществлятьсн с Оф l!lIl1аЛЫIOJ'j Ilнфuр.\1аЩlеii, Ila!]pll~lep, фар­
ма Koneii н hJ м JJ статья MII 11.11 11 другим I! оп уБЛIlКОllаf! ны .\JJllIауч 1I ы ~III дан!! [,] ~1 11. Одна ко
такое сравнение, будь т() фар.\1аUСВПl t lсская субrтаНШIЯ 11ЛII I·OTOIII.>]ii лекаРСТВСНltыii
нрспарат, IIOC]rт ограНJJчснныii характср
11
ЯВJ[ЯС']ТЯ неi10стаТО'ШЫ~1 ДЛЯ установле­
II!!Я всех rrмеющнх знач IШОСТЬ аспектов, неоБХОДИ~ I ЫХ .,\ЛЯ оItСНЮ I. ВслеДСТВl1(' Ч('ГI1
I!соБХОДII.\!u ]] ровео·н 311<1'1 J!ТСЛ ьн 1.>] Й 06ъем сра!!!! Jlтел ЫI ы х Jlсследован 11 ij. чтобы ПОД­
ТВСIЩliТЬ, что бllоанаЛОПI'lJ!ЫII (бlюподобlll,lii ) лскарствеllllЫ]1 преШI]НIТ по ка'!ССТlIУ,
эффеКТИВНОСТ]1 1I БСЗОПilС]IОСПI аIJаЛОПI'IСI! лскаРСТВ{'IJIIО,\lУ препарату Cpall]ICI!IIH,
Разработч [.[ к БJ!оа 11<1.101'11 ч наго (б]lOподобного) J1екаРСТАСI!IЮ!'О rr репарата ~IOiКeT
не 1!~leTb доступа ко Bccii н('оБХОДlJмоii IIНФОР.\tilUIlII. КОТОР.IЯ nОЗJ10J1нла ()ы I1РОВ('­
СТ II всестороннее сравиеlllН' с лекарственным преmrрат()м сравнеНIIЯ. Те.\! не меllсе ,
степень детал [1заЦIIJ1 должна бытl.> достаточ ной, чтобы СДС.1ать надлежаЩJlС B['IIIOдl,l.
ПридеРЖ]tв::tЯС I, подхода, основаН110ГО l1а сопостаВ\lМОСТИ,
\10
11 l1СПОЛI.>ЗУЯ
достаточ­
надежные 'Iувств!!тсльные анаЛИПlчеСЮIС систсм!,!, на этапс срапНJrтс.IIЫЮГО I[З­
учсн ия КiI'!сства можно fЮЛУ'ШТЬ реЗУЛl,Тil1' I.]. ПОЗUОЛЯЮЩllе СII!IЗI1ТЬ объсм ДОКIIII"
fШ'IССКJlХ
11
КЛI!Н1lчес.КI!Х IIССJlсдоваШli1110 сравнеНIIЮ с объсмом, I[соБХUДJ.1~IЫ~1 Прll
формнровашш полного реПlстраЦ1IОШIOГО ДОСЬС. В ilOChC на 6ноанаЛОП!'I1IЫ11 (6110-
подоб !l ЫI1) лскарственныii препа р а1' 1I.0nyCTI1MO ССI.lлаТI>СЯ на результаты JIOKJJ1IHl1чеСКJIХ 11 КЛIIНll"ССКI]Х IIс.ОI{'довзниii . полученныс при разработке лекарственного
препарата СjJal.lllСllllЯ (ОРII!'llнального лекарствснно'·О ПР(,llарата). однако. как ука­
З3110 ниже. а т,rкже в ДРУПIХ ~ l еТОДIIЧССКIIХ РСКО.\1СндаЦIIЯХ, результаты собствснных
ДОКJll lШlче СЮIХ 11 кл 11111IЧССК!!Х llCслсдований IIсе раВIЮ потрс6уются,
13.2.1.3.
Ре2уляmО{Jl/ые m{Jе60вultllЯ
Согласно деIIСТ ВУЮЩС~ I У законодательству нсобходшlО предстаВIIТЬ все докумсн­
ты, llOДТllсрждаЮЩIIС ка'!ество лскаРСТUС]11101·0 I]рспарата, а также ОПllсываС.\lые в
стоящеii главе результаты l1с('леДОn;НllIii, lюдтверждаЮЩIIС СОllостаllll~IOСТ]"
Ila-
Разра-
60Т'I1IКУ всоБХОДIIМО ПОlllшать, '!то IlсследоuаНlIН сопостаВII~IOСПI 6110аllалоГl!ЧНОГО
(6ноподобноl"O) лскаРС1·ве11lЮ ГО npCllirpaTa с лскаРСТВСIНIЫМ преllаратом cpaBHCl1l1H
являются ДOllОЛНllте ЛI.>НЫ~1 ЭЛС~IС I1 ТОМ к стандартным требования,\!. в peГlICTpaHJI­
ОННО\I
292
ItOCI,C
по кз'!сству l1Х Р{'КО~lсндуется предстаВЛЯТI, отдслыlO.
13.2.2.
Сфера применения
В настоящем разделе рассматриваются вопросы качества ПрIl подтверждении со­
поставимости биоаналогичных (биоподобпых) лекарственных препаратов, содержа­
ших белки, полученные по теХНОЛОГИIl рекомбинанТIЮЙ днк. Описываемые в насто­
яшем разделе пр"нщшы также справел;ливы в отношении белков, их ПРОИ3ВОД!lЫХ и
лекарственных препаратов их содержащих, в которых они являются компонентами
(наПРНJ\lер, конъюгаты). В остальных случаях рекомендуется руководствоваться по­
ложеНИЯ~1I1 раздела «Общие положения» настоящей главы.
13.2.3.
Процесс производства биоаналогичного (биоподобного)
лекарственного препарата
Свойства биоанаЛОГIIЧНОГО (биопол;обного) лекарственного преIIарата, как и лю­
бого л;ругого биологического лекарственного препарата, определяются особеНIIОСТЯ­
ми процесс а произвол;ства, как фармацевтической субстанции, так I! готового лекар­
ствешюго препарата. Эти процессы необходимо разрабатывать и оптимизировать,
принимая во внимание современные достижения биотехнологий (т. е. экспрессион­
ных систем/клеточных субстратов, культивирования, очистки, вирусной безопасно­
сти, вспомогательных веществ, лекарственной формы, взаимодействия с первичной
упаковкой и т.д.) И учитывая их влияние на свойства лекарственного препарата. Ка­
чество, эффективность и безопасность биоаналогичного (биоподобного) лекарствен­
ного препарата обусловлены своiIствами молекулы, включая прнсутствие родствен­
ных соел;инений/примесей, и технологией, которая может влиять на молекулярные
свойства и быть причиной появления примесей, связанных с процессом производ­
ства. Руководстнуясь сущеСТВУЮЩI!МИ документами, разработчик обязаII подтвер­
дить стабильнось и надежность собственного процесса производства.
Даже если качественное и количественное содержание вспомогательных веществ
совпадает с таковым лекарственного препарата сравнения, при разработке лекар­
ственной фОР~JЫ необхол;имо провести исследования с целью обоснования состава
лекарственного препарата. По результатам этих исследований необходимо подтвер­
дить при годность прел;лагаемого состава по стабильности, сопоставимости (вспо­
~югательных веществ, растворителей и упаковочного материала), пригодности (как
биологической, так и физико-химической) фармацевтической субстанции л;ля пред­
полагаемого меДIЩИНСКОГО применения.
При изменении процесса производства, в т. ч. на этапах разработки (фармацев­
тической субстанции и/или готового лекарственного препарата), как и в отношении
любого лекарственного препарата, полученного биотехнологическим путем, необ­
ходимо провести исследования по сопоставимости. Результаты следует оформить и
представить отдсльно от исследований сопоставимости с лекарственным прспара1'0:.1
сравнения.
Несмотря на то, что в ходе разработки процесс производства будет подвергаться
оптимизации,
сравнительные
клинические
исследования
рекомендуется
прово­
дить с лекарственным препаратом, полученным с помощью окончательно усовер­
шенствованного IIроцесса производства и планируемым к введению в гражданский
оборот.
13.2.4.
Исследования сопоставимости с лекарственным препаратом
сравнения,вопросыкачества
Несмотря на то, что качество биоанаЛОГИЧIIОГО
(БИОIlодоБного) лекарственного
препарата является основным элементом исследований сопоставимости с лекар­
ственным препаратом сравнения, вопросы качества следует рассматривать также с
позиций эффеКТИВIIОСТИ и безопасности. Для выявления любых различий IIО каче­
ству 11 возможных послел;ствий, влияющих на эффективность и безопасность м('жл;у
293
бl!оаllаЛОГII 'ШЫ~1 (бllOllOдобIlЫ~I ) лt:карстоенны~! преП<lраТЩI тr лекаРСТВСНIII,I~1 I1РС­
II<lpaTO~1 сраlшеl!1I5I, IIсоБХОДllМО rJРllдеРЖlIваться JlO::IT,HlIt()l"O подхода.
Пока заТСЛlI ка'[сства 6110<1 наЛОПI'JIIОJ'О (биоподоб[IQГО) лекарстнсн 1101'0 np('JlapaT<I.
могут не JЮЛIJ ОСТЬЮ соотнеТСТВОВ<ll'1> качеству лскаРСТl1еНI/ОГО преп"рата сраВН('НIIН,
доп устнмо нал 11 'IHe нс:mачнп:л],н ых раз}] IIЧ~! ii В структуре бел КОВЫХ ~юдскуд фар­
~lаЦСlпическоii субстаНЦИII (lIilHpIHICP, I!ОСТГР,НlСЛЯЦI!ОlI l lые ~!ОДl!фllкаU!!II), Т('''I 11{'
менсе, TaКlJe раЗJШ'НIЯ неоБХОдllМО оБОСlIовап" ЛllilЛОГl!'1I1O ЭТО~IУ, \ЫЗЛlIЧJIЯ ~Iежду
I1РОфИЛЯМИ 1lJ)IIMeceii бlюаllалоп[чно !'о (биоподобнOJ'О) .'leKapC1Be]!IIOI'O преllарата
J.1 лекарстnеююго ПрСfl<lрата сраЩIС НI1Я нсоБХОДIВIO обосновать
ЖДО.\1 отдель н о,\! случае, а
13
I1 jKICt.\I01'peTb
в ка­
сравнJпслы!>lхx IIссдсдоваНIIЯХ 110казаТI, ПЛНЯIIIIС 11ара­
",строи качеСТllа на эффСКПIIНЮСТЬ
11
безоnасность _
ТаКIШ образо.'I, раЗЛIIЧI\Я в НРОфИJlЯХ nр]шессй 11 раЗЛIl'IJIЯ мсжду РОДСТВСIIIJЫ­
МII СОСдlНlеШIЯМИ ~IOГYT влиять
11<\
объt"м ДОКЛllllllчеСКIIХ
11
KJ[II!-IIIЧССКlIХ IIсслеДОllа-
1/1-111, которые потр сбуются для обоснuваНJlЯ ЭФФ СКТIШIIOСТ]!
ЛОI'I !ЧНОГО
13.2.4.1.
11 6СЗОl1аСllOС1l1 бllоана­
(бllоподоб!IOI'О) лекаРСТllеНIЮГО прспарата,
ЛекарсmвеШIЫЙ nреnараm сровllеllUЯ для БUОО/tОЛОluчltОlО
(6иоnодо61101O) лекарсmвеЮIОlО nреnараmа
Сопоставимость б!!оанаЛОГИ'IIЮГО (бllоподобного) лекарстuеНllOГО нрепарата 11
выбр:шного лекаРСТПСllrюго Ilрепарата сраВIIСНIIЯ неоБХОДLl~1O оБОСIЮВ;ПI, как по Ю\'
честву фармацеВТIIЧССКОЙ субстаНЦ1lН, таК!1 ло ]'ОТОIlОН лскаРСТI1СНllOii ФО\ЩС,
Выбор лскарствеllllОГО прспарата сраВllеllllЯ IlсоБХОДII.\Щ осущеСТIIЛЯТ], согласно
разделу
13,1.2,2 настоящей
главы" J-!соIOТРЯ lIа то, что Ilсслсдован!!я сопостаПИ.\IOСПI
MQI'YT быть ускорены прll I]Дt"IIТII'[НОСТl I ЛСКi.!рстве1lllOii ФОР~Н,I, состава, ДОЗНIJOНКII
11 Т, д' бlюаllаЛОПIЧIЮГО (БIЮIЮДОUIIОI'О) лекаРСТВСIIIЮ!'О Ilрспарата с лекаРСТПСIIIIЫ,\l
препараТО~1 сраВII('НIIЯ, разраБОТЧJIКО,\I ~IOrYT быть предложены 1!lIbIe []одходы, В л ю­
ба.\! случае, 011 должсн предста BIIl"!' чсткоt" научное оБОСIIQВ<f'III1С КрlfТСрШ'U выбора ле­
KapCTUCJIIIUI"O IlРt'парата сраFlI[СllJIЯ , удсляя особое ПlIlIмаllllС КЛЮЧ('В[,IМ l]apa,\It"Tpa.\I
ка'[ества, Выбранныii лекаРСТВСllllыii препарат сравнения необходимо ~IСПОЛЬЗОlJать
для IlодтвеРЖДСIIIIЯ COnOCTaВlIMocTl1 [10 Ka'ICCTBY, бсзопасности 11 эффеКТllВllOСТll,
J-I еоБХОдll ~IO чст ко указать торговое наименоваНIIС, лекарствен IIУЮ фОj},\IУ, соста в
11
доз нровку JlскарСТВСll l lOГО Ilрспарата сраПНСJ!IIЯ, используемого IJ сраВIIIIТ('ЛЬНЫХ
IlсслсдоваНI!ЯХ, Прl! ПРОllсдеЮ111 сраВШIтельных Ilс сл(-'доваШlii lIеоБХОДII,\\О
~laT" во
ВJlIIЯ
BIIJI.\laHI!e
11 не
срок ГОДНОС Т II лскарственного ПРCl'lарата сраВНСllIIЯ
1I
I1pl1llll-
UОЗМОЖl10С
срока ГОДllOС1'l1 на его ка']ССТВО.
С цельiO обоснования сопостаlЗИМОСТ!! молскулярноii структуры Ф;'Р,\lаJlеВТllче­
СКО {I субстаllЦIIII, входящеii в состав бноаllаЛОГIIЧIIОГО (6НОIIОll.оБIlОГО) лскарс"Вt'Н ­
ного прснарата, с такопой лскарствеllНOl"О препарата сраВII(~II]IЯ, своЛс;тва фар.\I;!"
ЦСВТJlчсскоii субстаНUlll1
IlсоБХОдlJ~10, как праlЗllJ10, 113УЧIПЬ в СООТВСТСТВУЮЩJIХ
сраВНИТСЛЫIЫХ l!сслеДQваниях, НIIЖС прсдст авлеl10 ОПllсаНllС таких IICCJJCДOnaHI!ii,
а также IIсс ледованаii сопостаВI!М ОСТII профНЛЯ ПРlIмссеi i . ПРOlIЗВОДIIТС.'lЬ 6110<111<1'
ЛОПI'IIIОГО (UllоподобноI'О) леК<1рственнOI'О nрспарата, как П р<lIll]ЛО, 111.' ]]MI;;C" В своем
раСlJоряжен I!II фарма LlеВПI'!еску ю субста 11 Ц I] ю лскаРСТВСlllIОГО препарата сраШlеl[]IЯ,
1l0ЭТО~IУ IlсследоваllllЛ для ОПРСДСЛСНШI качсства фаР.\fаuеВТН·lсскоii субстаllUlll1 ис­
следусмого пренарата реКОМСllДУСТСЯ ПРОИОДJlТl., !/спользуя готовый лскаРСПIСllllЫI I
V
прспарат сраВllеНJlЯ, И ЗУЧСIII IС JIЗОЛI1j>ОlIаII1ЮII Фармаll сtlТLlчеСКО{1 суБСТ<llНlШ! ,\10-
жет не IlOтреuоваться, Н с peKQMCllДYCl'UI сраl3l1l[иать ее СДОСТУП]!bJ~111 стаllдарТIIЫ~IJI
Qбразцам и (lIanpLI.\fCp, В ОЗ, PI1, Енг, 11 Т, д.), ИСПОЛJ.,зоваIlIlС TaKIJX станд артов l!rpaeT
В3ЖI!УЮ ро л ь на этапах разра60ТК I I npl! выnолнсн!!]! аlrаЛfIТLJ'!('СКIIХ MeToJt l lK,
Тем не ~leJ!ec, ПРОIlЗВОДIlТСЛi> бllоанаЛОГIJ'1II0ГО (61l0подоБIIОI'О) лекарствеllНОl'О
Ilрепарата обязан, IIСПОJlЬЗУЯ COBpeMcHILble ;Н1аЛНТllч('ские М(>ТОД1IЮ], ПО1l.ТВСРДН1Ъ,
'11'0 фЩ)~lацеIlТllчсская субстанция, IIСIIQл ь зуемая n I!ССЛСДОВ<1I1IIЯХ сопостаЫIМОСТLl,
294
COOT8c'-стоует (РСПРС3СIJТаТI1Ullа) фаРМiI Щ'UПlческоii субстаНЦИJl, IJходяшеii в состаll
лекарственного прспар;па СР3.IIIIС I Il1Я, В некоторых СЛУ'Iаях 1IнаЛIIТII'IеСКllе
,\I{'TOIlI>!,
IIСПОЛl.зусм ЫС .1ля IIССЛСДОll1l11llЯ качества, 11(' позволяют Н,Ш рямую ера ВtJllТЬ фарма­
uеВТII'IССКУЮ субстан ЦIIЮ бlЮ311<IЛО Г l1'IIIОГО (б]юподобного) лскарствеНIIОl'О I1perlapaта с фарма1lеВТ\I'lескоli субстаllllllсi;, входяшеli в СОСТ;18 лекарственного Ilрепарата
сраВНС I I!IЯ, В TaK!IX случаях 111'11 1'lpoBenell!IB сраВНJlТСЛЫЮГО ""аЛllза ФаР;\lацеВТllче­
СЮIХ суБСТ<l11 1111 ii неоБХОДIIМО lIепОЛ 1>:touaTb алскваТII ЫС IЮДХОДЫ ДJlЯ rтолучен ия фар­
~lаЦСВТllчеСКОIVI еу6етаllЦIIII, IЗЫllеJI С'lIlIоii IIЗ лскаРСТUС]IIIОГО ]Iрепарата сраRIIС II IIЯ.
ЭПI подхолы неоБХОДИ;\tQ 1!<i Il)[СЖi\ЩIl~1 обраЗЩ I uаЛ1IДllрОllаТI., 'IT061>1 110ДТ8(:'РIlIlТ],
прttГОI\IIQСТI> IIРОЩ'ССi\ ПРШ'О'-ОIJЛСН1IЯ образцов.
13.2.4.2.
А1l0.lllllПllч еск ие .чстодики д.llЯ биQаllа.llQI!UЧIlQI!О
(бuоподобIlО 20) .IICKapCmoell1l0l0 "р е 'lOраmа
Для достоверного лодтверждеllllЯ
сопостаВllМОСПI
качсства бlюаllаДОГИЧllОГО
(бlюлодобllОГО) Лf'каРСТD('IIIIО]"О ПрСllарата с качеством лскаРСТВСl l НОГО лрспарата
сраВllеllllЯ IIсоБХОДII;\!О ПРОUССТLI I:ICeC1·opoll llJt e JtеС!lеДОО3I1JtЯ "С тол 1>1'0 фармз ЦСОТII­
'!ССКОН cy6cTaHUII]I, 110 11 готового лскаРСТ8СIIНОГО лрепарата.
06суждСllие аналитических nроцРдур
ПриюдIlОС/!//J JocmYnllblx Оlmдиmuческuх .\lelllодик
УЧllтывая СJIOЖ IIOСТЬ молскулы бllоанаЛОГ И ЧIIОГО (61l01l0добtlОI·О) лекаРСПН~J/IIO­
го 11ре/lарата 11 11 РllСУЩУЮ СЙ гетсрОГСli]ЮСТЬ, нсобходимо Ilсrюльзовать современн ы с
аllаЛLlТLl'lеСКJtс ,\leTO;1I1KII. Разра60ТЧИК должен IlРСЛСТ:ШIIТЬ 060c H ooalНlc того, 'I TO
RыбраНl1 ыс д.~я IIССЛСДОDаll]1 ii conocTaВlI МОСТIt МСТОДIIКlI CIIOC06111>1 ВЫЯВItТЬ нсзнаЧII­
теЛЬНI>Iе разл IIЧIIЯ
11 OueJll1Tb
IIX
ОП I[ЯII[IС
Ila
пока;lатеЛII
качества п репарата.
Валидация аналитических метQдик
fo.'!eToALlКlI, LlСПОnl>зуемы(' ДllЯ онеllКI' ClloiicTB nскаРСТВС Н1I 0I'О ЛРСJJарата, явля­
ются IIСОТЪСМЛСМОЙ частью peГllcTpaUIlOIIHoro досьс
C]IOII<ITI,
110
качсству. Н еобходимо обо­
"Х nрlIГОДIIОСТЬ для JIЗУ'IСIIШI сопоста!НI~IOСТIt. До Ilачала сравнительных
КЛI]!lI]'IССКIIХ ]lсслсдоваНI]ii, JJеоБХОДJIМО ваЛIIД]IРОВ<IТI. ]]РСДJlа['асмыс ~ICTOJIbl выпу­
скающего контроля Качества.
По nо:mОЖIIОСТII, для вы60ра .\IеТОДJlК I1 IIX ваЛLiдаШIIIнео6ХОДIIМО IIспользовать
стандартные образuы (lIal1pLlMCp, ВОЗ,
Ph.
Еиг. 11 т. д.) .
ФIIЗU"О' ,\·IIМ 11 чеСКU8 свойства
CpaBHclIllC фIfЗНКО'ХIIМ II'l еСКIIХ СlюiicТll заключается в olIellKe фНЗlIко·хm.,IIIЧС·
CKLlX lIаl>;ШСТРО» 11 структу рн ой IIДСllТLlфнкашш родствеlllll>l.Х СОСДltнеllllЙ 11 лрнме·
сей, ВКЛЮ'I;\Я оп редслеllllе стеПСlI1I дсграда UlI I1 путем 1] роnедеllllЯ Ilсследоваllllll УСКО·
PCHI!OI·O старения !1 ctpecc-стаБIlЛЬНОСТ II . Пр ограмма I1ЗУЧСllltя фIlЗ]IКО-ХLl~ItЧССКlIХ
евоiicтп включает Оl]ределеllllе строе]IIIЯ, фl[знчеСКIIХ ClloiiCTB, I]СРВII'llюii структуры
11 структур 6елка более BblCOKOl'O lюряд]{а ФармаЦСВТllчсскоil су6СТ<1IIU1I11, ВХОДЯЩСЙ
П соста" бllоан,l J!ОП IЧНОГО (бllОllодобllОГО) лекарствешю[·о IIрспарзтз. П роuесс 6110Сllllтеза ЯВ.1ЯСТСЯ ПРIIЧllllоii I!ОЗ.\10Жllоii
CTPYK1·YPllOf;
гстерогсннос,-!! белков, поэто,
~lу61IОilllаЛО I']I'lныil (6Iюподобl[blif) лекаРСТllе ННI>l й l]p('l]apaT может содержать смесь
nосттраIIСЛЯUlIOIIIIО-;\ЮДНФIЩIl Р08аllll bI х фОI);\!' Нсобходн МО п роnеет" "х IlдеНТllфll­
каЦIIЮ
11
Ollllcallll('.
БUОДQlllчеСКtlя
aKIIl1l8/IOCIII/J
В pa~]KaX IIселедоваШlii еОl10стаfЩМОСТII lIеоБХОДIIМО OIlCIIII'-Ь cboi i c,-uа 6110a ll aJIOПIЧJIOГО (611011011061101"0) лекаРСТUСllllOГО преларата 11 J1CKapCТlJCIl1l0I'O пр('парата
295
сравнеН1!Я, Следу!.'т !lPC!IYCMOTPCTI, ПРООСДСIIIIС Heo6xollIIMblX 6110ЛОГll'IССКIIХ .\Iето ­
дrш аllаЛl ! за. !!СПОЛhЗУЯ Р<lЗЛllчные подходы для КQJlllчеСТВСНlюr'о опрсдеЛСНllSI 6110-
ЛОГilческой аКТlllllIОСТН (В заВI1СII.\[()СТII от ClJOrlCTB леКilРСТlН:'IШOl'О 11РСllарата), Ре­
зулыаты СООТПСТСТ ВУЮЩIIХ БНOJJOГII'IССКiIХ методов allal111,bl t:1t:llYCT IlредстаПЛЯТI, в
СДI IIIIlШIХ ilКТJ1ВIЮСТII, кали6рованных [10 .\lсжп.унаРОДIIЫ~IIIЛlll/аUllонаЛl>fIЫМ СТ,II1дapTa~1 сраВlIСНIIЯ (прн [.1Х Ilaml'!IIII). Есл!! 11рlIмеШIМО, укаЗill/!lLМ' методы ДОЛЖI/Ы
уловлетворять СООТВСТСТВУЮЩIIМ требоваНIIЯМ веДУЩIIХ фар.\lакuпеil к 6J!ОЛОГII'lе­
CKIIM
~leToдaM.
Чистота u "РИ'\fеси
JlЛЯ 61IОаll<l][01'11'llIОГО (61101101106110/'0) лскаРСТnСllllOГО прспарата 11 лскаРСТВСlllJO­
го 11 р спарата сра ВIIСIIIIЯ IIC06x0-1II.\1O ОПСII ]IТI, '[I[CTOTY I[ [] РОфllЛ 1I П pll мссеН фаР~lа]IСВ­
ТI1 '1ССК(JI1 су6ста 11 ШI J.1 11 I'ОТОВОГО лскарствснного п репарата, IIСПОЛ I,ЗУЯ K,IK IOI'ICCTBC/IHLle. так ]1 КОЛI14ССТВ(:'ННI,IС :\наЛ!!ПlчеСКlIС MeTOДl!KII. РазраБОТЧIIК бllО;\наЛOl' ]IЧl1U!'О
(бlюпод06ноl'O) лекаРСТlIСНI!О!'О []РС[laрата МОЖСТ не 06ладать полны.\l на60РО,\[ даll­
]IЫХ касаЮЩIIХСЯ фаjНtaЦСI.lТII',сскоii cy6cTaHIII!II. Hco6xonlf~lblX Ilля "CeCTOpOHIICI'O
сраВНСIIIIЯ с JlскаРСТВСН]lЫ.\[ Ilрспаратом сравнеНIIЯ. Тем нс ~1e1lec, CTenelll, детаЛllза-
11II1! ДОЛЖllа 1I0;ШОЛЯТl, сделаТl> надлежащис IJЫIЮДЫ о 'IIICTOT(' 11 ПРОфllле ПР llм ссеii,
Используя современные анаЛIIТIIЧССКlI(' ~leTOдllKI], IlеоБХОIlI!~1О l1деНТI1ФIIЦlIj>О6ать родствснные COCIlllll('llllJ.1 11 ПРIl~lеСll, связанные с llJ)QLleCCO~! IIРОIIЗRОДСТRа, 6Jl()-
аlli\ЛОПI'lНОI'О (БIIОПО}lоБllOl'О) лекаРСТIIС11110ГО llРСllара"а II Cpall!II!TI. IIX с TaK()JJbl~!I!
лекарствснного 11 рст.ра,.а cpaBHCHII Я. ПО~II!,\[О этого. для ItЛСIIТlнIJ11 ка 1\1111 11 рl1 ~Ict'{'ii
неоБХОДIIМО IICHOJJl,:lOIJaTl> Il;'lIIHble, lIOЛУ'IСНFlые пu результатам аlJaЛllза 06р;'lЗНО",
подвергнутых храНСНIlЮ в стрессовых (ЭК СТРС~lаЛЫII>lХ) УСЛОВIIЯХ, IIIЩУНI!РУЮЩIlХ
нзбнрательную дсградацию (Il;НlРЩIСР, ОКIlСЛСJlIIС, ДI!~[СРllзацнlO). CpaIJltcJ!Jt(' род­
СТВСIIНЫХ COCдllllCllllil 11 IIjmмссеЛ ДОЛЖНО 6ыть ОСllOnаио на IfвформаЩIН 06 Ollpeделснных путях деграД:1Ц1111 11 потеllllllалJ.НЫХ ПОСТТР;НIСЛЯЦI!ОIЩЪ1Х .\lOднФJtКilllllНХ
конкретных ВI!ЛOlJ 6е.1КОИ, Для далыliiше,-оo ОПllСilllНЯ I1 сравнеНI1Я llРОфllЛЯ СТ;I611Лi>llОСТI1 ДОl1ускастся проuсдсннс ycKopeHllыx IIССЛСДоваllllii ста611ЛЫlOСТI\ }[('кар­
ств еllНШ'О препарата СIJaВIIСНIIЯ 11 бllOаllаЛOl'I\ЧIIОГО (бllOfюд06I1UГО) лекаРСТК('IIIIОГU
пр('парата.
КаЧССТl1снныii профНlIl> 1"t'Х]IOЛОГ ll'IССКllХ ПРIJ,\[сссii (1IitПРII~IСР, 6С_1К11 КЛСТКll -ХQ­
зяJt на, Д] ] К КЛСТКII-ХОЗЯ IIна, реагенты. 1] 1)[[,\[('СII, 06У<':ЛОllлеIlН ые послсду ющеii обра­
боткоi"i и т.д.) можстраЗЛllчаться ОТ [lpOI1CCCa к процессу_ TC~I IIC МСНСС,рукоеОIlСТВУЯСЬ
IшеЮЩIIМllСЯ IIOKYMeHTaMII 11 ф:1Р~lаКО[lеi1ным 1I тре60uаllllЯМII, сл('дует 11СПОЛLзuвать
cOBpe~ICllllble iшаЛIIТII'lеСКlIС теХНОЛОПII!, а также
Ilзучt\ТI. ВJlШIIIНС
ГlРОIIЗ1.l0дствеll­
!lМХ прнмссей путе;\! ПРОВСДСНJtя соотвеТСТnУЮШIIХ IIсслсдоваНl1ii (которые щ)гут
вкл ючать В сс6я докл I1IШ4ССК 11С н/ил Н КЛ lt Н [I'l('cKl1e нсслсдоваtIllЯ),
13,2.5,
Спе ци фикаЦIIII
Как 11 дЛЯ ЛЮ60ГО ДРУI'ОГО лекаРСТВСIIНО!'О препарата. !101lучеtIllОI'tJ ГСFlFlО-I1IIЖС'
нсрны//IlотсхнологlIчсскIJмM ПУТС~I, вы60Р Iюказателеi\, включ:..емl.IХ в СllеНllфН­
К,ЩIIЮ, ЗilШIСlll' ОТ :lскарСТВСlllfOГО прспарата
1]
должен определяться
на
OCHO"<i1l1l1l
conpCMCIIII ых анаЛIIПlчеСКIIХ .\iCTO/llIK 11 KpllТepl1CB ПРllемлсмосТ!! для 6110ЛОПI'1еСКIIХ
лекарствеJIНЫХ препараТQВ. 11/:'1J6XO/1[IMO 060СIIОН:"ТЬ прсдлаl"аС~IЪ1ii /II l аЛ:'ЗОII Kp]ITeРIlСН 11 РНСМЛСМОСТ!I. Оп редеЛСllltе КРlIтсрнев 11 PlICMJ1CMOCTII Н 060СIIоваl1 ИС Д!1<Iпа:!Оl1а
должно осIIоIIыJатI,сяя tla nallHblX от cepr!i i , IIСПОЛI,зоваFlIIЫХ IJ ДОКЛI!III]чесКl]Х Н /I1Л11
КЩIJ1Il'[еСКl IХ IIсследоваllllЯХ. 11 данных от cepJtii, IlcnUJtb:10B<J!IHblX для IIОДТllержде·
НЩI ста()IlJJЫIOСТИ процесса IIРОJ13ВОД(.:т ва, РС:lультаТОII[lсслсдов;)]шil с,."БНЛЫIОСТlI,
JlallllblX IIроцесса разработки 11 данных. 1I0Л)"[('IIIIЫХ JЮ реЗУlll>татам IIсслсдоваНl1ii
COllOcTallll~10CTI[_ IШСЮЩIIХ значсннсдля IЮДТIIСРЖДСIIIIЯ ка'IССПШ, эффеКПIlJllOСТI! 11
6е:lQнаСНОСТ11.
296
Составление спецификаций должно основываться на И~Iеющихся регулятnрн ых
данных по оригиналыlOМУ биологическому лекарственному препарату (качество, эф­
фективность
'!
безопасность) и результатах собственных исследований, полученных
при сопоставлении с лекарственным препаратом сравнения. В отсутствие надлежа­
щих обоснований эти данные, по возможности, должны подтверждать, что пределы,
установленные для определенного показателя, не превышают диапазона вариации
соответствующего лекарственного препарата сравнения.
13.3.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
13.3.1.
Введение
В настоящем разделе рассматривается доклиническая фармако-токсикологиче­
ская оценка, 11 описываются требования к клиническим исследованиям фармако­
кинетики, фармакодинамики и эффективности; освещаются вопросы исследований
С'
,-
клиничеСКОЕ оезопасности, а также план управления рисками с акцентом на изуче-
ние ш!муногенности биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата.
Этап подтверждения сопоставимой доклинической и КЛИIIической безопасности
и эффективности может быть начат только после полного подтверждения качества.
Принципы соответствующих исследований изложены в настоящем разделе. В даль­
нейшем планируется разработка методических рекомендаций, которые будут посвя­
щены отдельным фармакотерапевтическим группам биологических препаратов.
При проведении сравнительных исследований по качеству, эффективности
н безопасности необходимо использовать один и тот же лекарственный препарат
сравнения.
Если оригинальный лекарственный препарат зарегистрирован более чем по од­
ному показанию к применению, следует подтвердить эффективность и безопасность
заявляемого в качестве биоаналогичного (бноподобного) лекарственного препара­
та по каждому заявленному показанию к применению. В определенных ситуациях
допускается обосновать и экстраполировать терапевтическую аналогичность, под­
твержденную для одного показания к применению лекарственного препарата срав­
нения, на остальные. Обоснования будут зависеть от таких факторов, как клиниче­
ский опыт, доступные литературные данные, наличие единого механизма действия
или рецептора, опосредующего эффективность по всем показаНИЯI\! к применению.
Необходимо также учитывать возможные различия по безопасности, которые могут
наблюдаться в различных подгруппах пациентов. Независимо от вышеизложенного
разработчик обязан обосновать выбранный подход.
13.3.2.
Сфера применения
В настоящем разделе рассматриваются доклиническая и клиническая разработ­
ка и принципы экспертизы регистрационного досье биоаналогичных (биоподобных)
лекарственных препаратов, содержащих белки, I10лученные по технологии рекомби­
нантной днк. В настоящем разделе не рассматриваются сравнительные исследова­
ния, обусловленные изменением процесса производства лекарственного препарата
(т.е. изменения