НЕВРОЛОГИЯ Боковой амиотрофический склероз Руководство дли врачей Под редакцией проф. И.А. Завалишина М о ск ва И ЗД АТЕЛ ЬС КАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа» 2009 УДК 616.832.522 ББК 56.13 Б78 Боковой амиотрофический склероз / под ред. И.А. Завалишина. — Б78 м. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 272 с. : ил. ISBN 978-5-9704-1257-2 В руководстве представлены вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и лечения, патологическая анатомия, этиология и патогенез бокового амиотрофического склероза. Авторами обобщены материалы собственных исследований, отечественных и зарубежных публикаций преимущественно последних пяти лет. Руководство предназначено для неврологов, нейрофизиологов, патологоанатомов и других специалистов, интересующихся проблемами нейродегенерагивных заболеваний. УДК616.832.522 ББК56.13 Права на данное издание принадлежат издательской группе «ГЭОТАР-Медиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения правообладателей. © Коллектив авторов, 2008 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009 © Коллектив авторов, иллюстрации, 2009 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», оформление, 2009 ISBN 978-5-9704-1257-2 Посвящается светлой памяти организаторов и участников первого широкомасштабного исследования бокового амиотрофического склероза в нашей стране: Николая Васильевича Коновалова, Льва Александровича Зильбера, Овакима Аветовича Хондкариана, Татьяны Львовны Буниной, Аси Никитичны Гардашъян ОГЛАВЛЕНИЕ Список авторов......................... 6 Предисловие............................................................................................ 7 Список аббревиатур.................................................................................8 Глава 1. Развитие представлений о боковом амиотрофическом склерозе.............................................................................................................. 9 Глава 2. Эпидемиология...............................................................................34 Глава 3. Этиология........................................................................................ 55 Глава 4. Патогенез.......................................................................................... 70 Глава 5. Патологическая анатом ия...........................................................114 Глава 6. Клиническая к а р ти н а ...................................................................161 Глава 7. Классификация..............................................................................203 Глава 8. Диагностика и дифференциальная диагностика....................212 Глава 9. Лечение, реабилитация, уход......................................................234 Предметный указатель....................................................................... 259 СПИСОК АВТОРОВ Бойко Алексей Николаевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ им. Н.И. Пирогова. Брылев Лев Вадимович — аспирант нейро инфекционного отделения Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. Васильев Алексей Владимирович — аспирант нейроинфекционного отделения Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. Гулевская Татьяна Сергеевна — доктор медицинских наук, профес­ сор, руководитель лаборатории патологической анатомии Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. Завалишин Игорь Алексеевич — доктор медицинских наук, профес­ сор, руководитель нейроинфекционного отделения Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН, заслуженный деятель науки РФ. Захарова Мария Николаевна — доктор медицинских наук; веду­ щий научный сотрудник нейроинфекционного отделения Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. Меркулова Дина Мироновна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра диагностики и лечения заболеваний периферичес­ кой нервной системы имени Б.М. Гехта департамента здравоохранения ОАО «РЖД» и лаборатории клинической патологии мотонейрона отдела общей патологии нервной системы ГУ НИИ общей патологии и пато­ физиологии РАМН. Моргунов Владимир Александрович — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории патологической анатомии Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. Никитин Сергей Сергеевич — доктор медицинских наук, старший научный сотрудник центра диагностики и лечения заболеваний перифе­ рической нервной системы имени Б.М. Гехта департамента здравоохра­ нения ОАО «РЖД» и лаборатории клинической патологии мотонейрона отдела общей патологии нервной системы ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН. Переседова Анастасия Вячеславовна—доктор медицинских наук; старший научный сотрудник нейроинфекционного отделения Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. Стойда Наталия Игоревна — кандидат медицинских наук, врачневролог нейроинфекционного отделения Учреждения РАМН Научный Центр Неврологии РАМН. ПРЕДИСЛОВИЕ Предлагаемая вниманию читателя монография посвящена боко­ вому амиотрофическому склерозу (БАС) — одному из тяжелейших заболеваний центральной нервной системы. Это заболевание поражает преимущественно лиц зрелого возраста и быстро приводит пациента к инвалидизации и неизбежной гибели, что и обусловливает большую медико-социальную значимость этой проблемы в современной невро­ логии. В настоящей монографии приведены итоги изучения всех аспектов проблемы БАС в мире с учётом данных, полученных в нашей стране, в том числе и результатов собственных исследований. Авторами её явля­ ются ученые Российской АМН и РГМУ им. Н.И. Пирогова, известные специалисты в этой области. В монографии описаны этапы изучения БАС, основное внимание уделено современному периоду, когда в исследованиях стали широко использовать достижения нейронаук. Детально рассматриваются эпиде­ миология, а также клинические аспекты этого заболевания, в том числе проблемы диагностики и классификации, причём проявления болезни анализируются с патофизиологических позиций. Детально описывается патологическая анатомия болезни с использованием большого количес­ тва иллюстраций. С учётом результатов клинических, эпидемиологических, генетичес­ ких, электрофизиологических, биохимических и патолого-анатомичес­ ких исследований обсуждаются вопросы этиологии и патогенеза БАС. Описываются существующие, в основном симптоматические, методы лечения этого заболевания, обсуждаются возможные направления пато­ генетической терапии. Предлагаемая книга является переизданием аналогичной моногра­ фии, вышедшей в 2007 п, в которой очень детально освещались теоре­ тические аспекты БАС. В свою очередь, настоящее издание посвящено больше прикладным вопросам проблемы, и поэтому будет полезным для неврологов, электрофизиологов и нейроморфологов. И.А. Завалишин, Москва, 2008 г. СПИСОК АББРЕВИАТУР р — незарегистрированный в РФ лекарственный препарат. АФК — активная(ые) форма(ы) кислорода. БАС — боковой амиотрофический склероз. ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота. ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких. КТ — компьютерная томография. МРТ — магнитно-резонансная томография. ПБП — прогрессирующий бульбарный паралич. ПБС — первичный боковой склероз. ПДЕ — потенциал двигательной единицы. ПМА — прогрессирующая мышечная атрофия. ПОВ — положительная острая волна. ПОЛ — перекисное окисление липидов. ПФ — потенциал фибрилляции. ПФц — потенциал фасцикуляции. РНК — рибонуклеиновая кислота. СОД — супероксиддисмутаза. СРВ — скорость распространения возбуждения. ССВП — соматосенсорный вызванный потенциал. ЦНС — центральная нервная система. ЭМ Г — электро(нейро)миография, электро(нейро)миографический. Глава 1 Развитие представлений о боковом амиотрофическом склерозе В настоящее время, основываясь на проведённых разно­ сторонних исследованиях, изучение бокового амиотрофи­ ческого склероза (БАС) представляется возможным разде­ лить на несколько этапов. Начальный этап, который можно назвать клинико-морфологическим, отражает становление основных постулатов анатомии и патофизиологии нервной системы, а также представлений о неврологических, в част­ ности, нервно-мышечных, заболеваниях. Так, в XIX в. концепция участия в движении передних корешков спинного мозга, основанная на клинических и патоморфологических данных, была выдвинута С. Bell и поддержана французским ученым F. Magendie, уста­ новившим моторную функцию передних и сенсорную функцию задних корешков спинного мозга — физиоло­ гический принцип, известный как закон Белла—Мажанди (Bell С., 1830; Finger S., 1994). Среди неврологов уже было признанным положение, что мышечная слабость может развиваться вследствие первично-мышечной патологии или вторично при нарушении нервно-мышечных взаи­ модействий — повреждении периферических нервов или поражении мотонейронов (Talbot К., 2002). 10 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Сочетание прогрессирующей мышечной слабости и гипотрофии мышц стали выделять как самостоятельный синдром в середине XIX в., однако первенство его описания дискутабельно. В 1848 г. F. Aran опубли­ ковал описание нового синдрома прогрессирующей мышечной слабости, предположив его нейрогенную этиологию; а в 1850 г. в качестве причины данного типа нарушений, названного им прогрессирующей мышечной атрофией (ПМА), уже рассматривалась мышечная патология (Aran F.A., 1850). После этого сообщения A. Duchenne заявил, что подобный син­ дром, расцененный как миогенное заболевание, был описан им ранее, но его статья не была опубликована. Позднее J.M. Chacot назвал ПМА именами обоих исследователей (Charcot J.M., 1962). В 1853 г. J. Cruveilhier вновь предположил нейрогенную этиологию, основываясь на измене­ ниях, выявленных в спинном мозге в подобных случаях (Cruveilhier J., 1853). Другие случаи ПМА с бульбарными нарушениями (Dumenil D.R., 1859; Fromann М., 1859), которые скорее иллюстрировали развитие БАС, поддерживали данную точку зрения. В 1860 г. В. buys описал дегенерацию клеток передних рогов спинного мозга при ПМА (Luys В., 1860). В 1869 г. J.M. Charcot и A. Joffroy подчеркнули сочетание патологических измене­ ний в задней части боковых столбов и передних рогах спинного мозга при ПМА (Charcot J.M., Joffroy А., 1869). Только в 1874 г. J.M. Charcot выделил БАС как отдельный синдром с определёнными клиническими и патоло­ гическими характеристиками (Charcot J.M., 1874). В качестве отличий БАС от ПМА указывали на медленное течение, сохранность бульбарных функций и наличие спастичности. В 1860 г. A. Duchenne описал прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП) и отделил его от ПМА по степени и скорости нарастания буль­ барных нарушений, а в 1870 г. была доказана его нейрогенная природа (Duchenne G., Joffroy А., 1870). В противоположность J.M. Charcot, рассматривавшему ПБП и БАС как отдельные синдромы, другие иссле­ дователи считали их проявлением одного патологического процесса (Dejerine J., 1883). Подобное расхождение во мнениях известных невро­ логов мешало развитию единой концепции болезней мотонейрона. В 1865 г. J.M. Charcot описал пациентку с «истерическими атака­ ми», у которой наблюдались прогрессирующая слабость, повышение мышечного тонуса и контрактуры во всех конечностях (Charcot J.M., 1865). Морфологические изменения характеризовались склерозом боковых столбов и атрофией передних корешков при сохранности кле­ ток серого вещества спинного мозга. Концепцию преимущественного поражения латеральных трактов спинного мозга выдвинул W.H. Erb ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ « 11 (1875), назвавший данный синдром первичным боковым склерозом (ПБС), однако ПБС не рассматривался как отдельное от БАС заболе­ вание (Erb W.H., 1875). Наконец, в 1899 г. W. Gowers сделал заключение, что ПМА, ПБП и БАС являются одной болезнью, клинические проявления которой определяются скоростью, степенью и тяжестью дегенерации верхнего и нижнего сегментов двигательных проводящих путей (Gowers W.R., 1899). Термин «болезнь мотонейрона» был впервые введён W.R. Brain (1933), что позволило объединить все эти различные состояния в одну общую категорию (Brain W.R., 1933). В дальнейшем серия исследова­ ний подтвердила концепцию, что ПМА, ПБС, ПБП и БАС являются вариантами поражения мотонейронов (Swank R.L., Putnam T.J., 1943; Lawyer J.R. etal., 1953; Mackay R.P., 1963; Brownell B. etal., 1970). Как уже отмечалось, введение термина «болезнь мотонейрона» позволило отразить весь спектр вовлечения в патологический процесс верхнего и нижнего мотонейрона. Этот термин широко используют в Великобритании, в США БАС также называют болезнью Герига (Lou Gehrig — известный бейсболист, умерший от БАС), а также болезнью Шарко (Pearce J.M., 2002). В то же время возникла терминологическая проблема в виду необходимости уточнения определения «болезнь мото­ нейрона» и «болезни мотонейрона». В 1994 г. исследовательская группа по нейромышечным заболеваниям Всемирной федерации неврологов опубликовала классификационную систему нейромышечных заболе­ ваний, согласно которой болезни мотонейрона относятся к категории «спинальные мышечные атрофии и другие заболевания мотонейронов» и подразделяются на 9 подкатегорий, исходя из типа наследования, этиологии и наличия других клинических проявлений. БАС и другие родственные болезни двигательного нейрона выделяют как болезни мотонейрона неустановленной этиологии (World Lederation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases, 1994). Согласно международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10), принятой и в нашей стране, болезнь двигательного нейрона (G12.2) также относится к категории «спинальная мышечная атрофия и родс­ твенные синдромы» и включает: • семейную болезнь двигательного нейрона; • боковой склероз: амиотрофический, первичный; • прогрессирующие: бульбарный паралич, спинальную мышечную атрофию. 12 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Наиболее частая форма болезней мотонейрона (БАС) — заболевание неустановленной этиологии, протекающее с поражением не только клеток передних рогов, но и кортикоспинального тракта (Mitsumoto Н. et al., 1998). Для унификации постановки диагноза БАС по заданию Всемирной федерации неврологов в 1990 г. были разработаны меж­ дународные критерии, дополненные в 1998 г. (EL Escorial Criteria). В соответствии с этими критериями может быть выставлен досто­ верный, вероятный, возможный и сомнительный диагноз БАС. При этом достоверность диагноза основывается на распространённости поражения верхнего и/или нижнего мотонейронов, то есть на наличии нескольких уровней поражения (Krivickas L.S., 2003). ПМА, ПБП и ПБС различны по патоморфологическим признакам, клинической картине, течению и прогнозу, что имеет важное практи­ ческое значение. • ПМА характеризуется симптомами поражения только нижнего мотонейрона и более длительным течением по сравнению с БАС. На основании диагностических критериев БАС Всемирной феде­ рации неврологов ПМА не является синонимом БАС и рассмат­ ривается как отдельная нозологическая форма. Впрочем, разви­ тие на более поздних этапах заболевания классической картины БАС позволяет диагностировать ПМА-форму БАС. • ПБП характеризуется прогрессирующим парезом бульбарной мус­ кулатуры, обусловленным вовлечением верхнего или нижнего мото­ нейрона отдельно или в комбинации. Дальнейшее развитие типич­ ной картины БАС позволяет диагностировать ПБП-форму БАС. • ПБС отличается признаками вовлечения только верхнего мото­ нейрона, при этом его нозологическая самостоятельность долго оставалась сомнительной. Первоначально диагностические кри­ терии ПБС были предложены F.M. Stark и F.P. Moersch (1945), а затем С.Е. Pringle et al. (1992). Ключевым отличием ПБС считали отсутствие поражения нижнего мотонейрона, но некоторые кли­ нические симптомы заболевания (крампи, фасцикуляции и/или лёгкие амиотрофии) и изменения при электромиографии (ЭМГ) могут отражать транзиторную или хроническую дисфункцию нижних мотонейронов (Le Forestier N. et al., 2001). Гибель клеток передних рогов спинного мозга также описана при ПБС, хотя она выражена в меньшей степени, чем при БАС (Pringle С.Е. et al., 1992). Наконец, по наблюдению ряда исследователей, у пациентов с начальным диагнозом ПБС заболевание часто переходит в клас­ ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ » 13 сический БАС (Swash М. et al., 1999). В этом случае диагностируют П БС-форму БАС. Полученные данные свидетельствуют, что П БС является не самостоятельной нозологической формой, а пред­ ставляет одну из составляющих спектра болезней мотонейрона (Le Forestier N. et al., 2001). История изучения БАС в нашей стране связана с именами таких ученых как А.Я. Кожевников, М.Н. Жуковский, М.С. Маргулис и др. (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Именно А.Я. Кожевников впервые описал данное заболевание в России (1883) и установил, что при БАС развиваются не только дегенеративные изменения в спинном мозге, но и поражение всего пути до моторной коры. Именно на основании клинико-морфологических исследований возникли концепции этиологии и патогенеза БАС, большой вклад в раз­ витие которых внесли отечественные ученые. Так, согласно эндогенноабиотрофической теории, предложенной W.R. Gowers в 1902 г., предпо­ лагался генетически обусловленный дефект метаболизма мотонейронов, приводящий к функциональной несостоятельности и преждевременно­ му старению двигательной системы. Инфекционно-токсическая теория связывала заболевание с воздействием внешних факторов (вирусы, токсины, тяжёлые металлы, дисбаланс макроэлементов окружающей среды). Гипотеза об инфекционной (вирусной) природе БАС была предложена Л.О. Даршкевичем (1911) и в дальнейшем активно разра­ батывалась в работах М.С. Маргулиса (1914; 1933), Н.В. Коновалова (1953; 1964), О.А. Хондкариана (1953), Л.А. Зильбера и соавт. (1962), А.М. Гардашьян (1970, 1971). Необходимо отметить вирусологические исследования и первые в мире попытки привить БАС от человека обезь­ янам, которые были начаты в 1956 г. под руководством Н.В. Коновалова и Л.А. Зильбера. У обезьян (Macacus rhesus) при введении материалов (суспензия ткани мозга) от больных БАС удалось воспроизвести заболе­ вание, близкое по клинической и морфологической картине с таковым у человека. Впрочем, за исключением данных опытов, в других иссле­ дованиях не удалось подтвердить возможность передачи заболевания при введении мозгового инокулята от больных БАС (Gibbs C.V., GajdusekD.C., 1982). Мировую известность получили описанные Т.Л. Буниной в 1962 г. цитоплазматические оксифильные РНК-содержащие включения в дви­ гательных клетках передних рогов спинного мозга и в ядрах черепных нервов, которые, по мнению автора, могли быть обусловлены наличи­ ем нейротропного вируса (Бунина Т.Л., 1962). Указанные включения, 14 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ известные в литературе как тельца Буниной, считают специфичным патоморфологическим признаком БАС (Ince P.G., 2000). Следует отметить, что вирусная теория продолжает разрабатываться и на настоящем этапе изучения БАС, однако вирусологические иссле­ дования проводят уже с использованием современных молекулярно­ биологических методов: полимеразной цепной реакции (ПЦР), ГТЦР с обратной транскриптазой и др. Так, в течение длительного времени существует гипотеза, рассматривающая БАС как следствие персистирующей полиовирусной инфекции. Выявлена и иммунологическая актива­ ция с повышением уровня антител к полиовирусам (Irkec J. et al., 1989). Полиморфизм гена полиовирусного рецептора, значительно чаще выяв­ ляемый при ПМА, по сравнению с контролем (Saunderson R. et al., 2004), может обусловливать тропность данных вирусов к нижнему мотонейрону. Впрочем, по данным других исследователей, роль полиовирусов при БАС сомнительна (Swanson N.R. et al., 1995). При использовании ПЦР ряд исследователей выявили определён­ ные последовательности энтеровирусной РНК в клетках передних рогов спинного мозга больных БАС (Berger М.М. et al., 2000), а также в стволе головного мозга (Woodall C.J., Graham D.I., 2004). Выдвинута гипотеза о роли персистирующей энтеровирусной инфекции в развитии споради­ ческой формы БАС, которая учитывает тот факт, что тропизм вирусов к определённым клеткам контролируется конформацией капсида (белко­ вой оболочки вириона) и рецепторами на поверхности клеток хозяина (Ravits J., 2005). Данная гипотеза рассматривает спорадические случаи БАС как следствие проникновения вируса в двигательную систему на фоне генетической предрасположенности (например, полиморфизма клеточного рецептора). Соответственно длительное введение анти-энтеровирусных агентов, связывающих капсид и способствующих его стаби­ лизации и предотвращению выделения генома, предположительно может оказать положительное действие. В то же время в других исследованиях ассоциация БАС и энтеровирусной инфекции не подтверждена (Nix W.A. et al., 2004). Таким образом, до настоящего момента нет единого мнения о роли энтеровирусов в этиологии БАС (Girand Р. et al., 2000). Описано развитие БАС-подобного синдрома при инфекциях, вызы­ ваемых ретровирусами ВИЧ и HTLV (human Т-cell lymphotropic virus). Хотя оба вируса не являются возбудителями БАС, поскольку приводят к развитию целого спектра разнообразных неврологических синдромов (Jubelt В., 1992), необходимо дальнейшее изучение роли ретровирусов в этиологии БАС. Рассматривается возможность проведения клиничес­ ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ » 15 ких исследований эффективности антиретровирусной терапии при БАС (Portegies Р., Cohen E.S., 2002). За время изучения проблемы БАС изучено этиологическое значение и других факторов, как специфичных для пациента (эндогенных), так и специфичных для популяции (экзогенных). Так, в ряде исследований в качестве факторов риска идентифицированы электрическая травма, воздействие пестицидов и гербицидов, в то же время роль тяжёлых физических упражнений, травм с переломами костей или без тако­ вых, воздействия тяжёлых металлов не доказана (Brooks B.R., 2000; Qureshi М.М. et al., 2006). Впрочем, по данным некоторых исследо­ вателей, не исключается влияние металлов, а именно свинца, ртути и алюминия (Sood К. et al., 1990; Kamel F. et al., 2002; 2005; Roos P.M. et al., 2006; Qureshi M.M. et al., 2006). При этом роль свинца при БАС обсужда­ ется уже более 150 лет (Mitchell J.D., 1987). Помимо непосредственного воздействия металлов, в качестве этиологического фактора БАС рас­ сматриваются нарушения их кинетики (Roos P.M. et al., 2006). В качестве возможного фактора риска рассматривается и работа в кабине (пилот, навигатор) (Brooks B.R., 2000). Показано, что курение может быть связа­ но с повышением смертности от БАС среди женщин (Weisskopf M.G. et al., 2004). Наконец, высокий риск развития БАС отмечен у спортсменов (итальянских футболистов), что предположительно связано с лекарс­ твенными препаратами или особенностями диеты (Belli S., Vanacore N., 2005; Chio A. et al., 2005), а также у военнослужащих (Weisskopf M.G. et al., 2005) (в частности, у участников войны в Персидском заливе) (Haley R., 2003; Horner R.D. et al., 2003; Coffman C. et al., 2005). На основании результатов клинических, эпидемиологических и генетических исследований выделяют три самостоятельные формы БАС: спорадическую, семейную и Западно-Тихоокеанскую, которую наблюдают в трех эндемичных регионах: Марианские острова, преиму­ щественно остров Гуам, полуостров Кии в Японии и западное побережье Новой Гвинеи. Эта форма, часто сочетающаяся с синдромом паркинсо­ низм-деменция, выделена как Гуам-тип. Эпидемиологические исследо­ вания форм болезни, наблюдаемых преимущественно в определённых географических зонах, занимают отдельное место в изучении БАС, так как имеют большое значение для разработки различных научных направлений. Так, в 1950-х гг. в медицинской литературе появилась серия публикаций относительно высокой частоты БАС на острове Гуам, хотя впервые описание БАС на Марианских островах было сде­ лано ещё в санитарном сообщении 1900 г. (Spencer P.S., 1987). Среди 16 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ причин смертности взрослого населения из 38 000 туземцев племени Чаморро на долю БАС приходилось 10%. В 1954 г. D.W. Mudler et al. впервые обратили внимание на комбинацию паркинсонизма и БАС. Патоморфологические особенности Гуам-типа БАС были детально изу­ чены N. Malamud et al. Наконец, полное описание клинических и пато­ морфологических признаков комплекса БАС—паркинсонизм—демен­ ция (Гуам-тип БАС) было сделано A. Hirano at al. (1961) (Hirano A. et al., 1961 a, b). Учитывая высокую частоту семейных случаев, первоначально предполагалась наследственная этиология данного заболевания, одна­ ко проведённые генетические и эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска развития болезни у пациентов по срав­ нению с контрольной группой. Также высказывались инфекционные и токсические теории, при этом именно для Западно-Тихоокеанской формы БАС доказана роль экзогенных растительных токсинов. Из семян сагового дерева, до недавнего прошлого использовавшихся в кухне пле­ мени Чаморро на острове Гуам, выделено два токсина, обладающих нейротоксичными свойствами: p-N -метиламино-Ь-аланин (ВМАА, рN-methylamino-L-alanine) и циказин (Ince P.G., Codd G.A., 2005). В последнее время заболеваемость БАС на острове Гуам значительно снизилась (Asao Н., 2007). Это может быть связано с изменением харак­ тера питания, окружающей среды и образа жизни популяции Чаморро. Впрочем, анализ, проведённый за период с момента первых описаний данного синдрома, показал различную степень снижения распространён­ ности БАС и комплекса паркинсонизм—деменция: на фоне существенно­ го уменьшения частоты БАС, частота комплекса паркинсонизм—демен­ ция снизилась в меньшей степени. Также отмечен более поздний возраст начала и отсутствие классических симптомов паркинсонизма у 50% пациентов с деменцией (Widerholt W.C., 1999). Сопоставление частоты БАС и комплекса паркинсонизм — деменция в 1950—1989 гг. позволило ряду исследователей сделать вывод о том, что в племени Чаморро данный спектр нейродегенеративных заболеваний продолжает играть значитель­ ную роль (Waring S.C. et al., 2004). Высокая распространённость БАС и комплекса паркинсонизмдеменция также отмечена в районе Муро (Мига), включающем южные прибрежные горные зоны полуострова Кии (Kii) в Японии. Под «болез­ нью Муро» подразумевают БАС, эндемический для района Муро, старейшее описание которого относится к 1689 г., а первое эпидеми­ ологическое исследование, проведённое в 1960-х гг., выявило высо­ кую частоту БАС в районах Хохара (Hohara) и Козагава (Kozagawa) ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ » 17 (Kuzuhara S., 2007 а). БАС и комплекс паркинсонизм-деменция часто отмечают у одного пациента и членов семьи: приблизительно 70% паци­ ентов имеют положительный семейный анамнез (Kuzuhara S., 2007 b). За 50-летний период исследований (1950—2000 гг.) отмечено значительное снижение частоты БАС и существенное учащение комплекса паркинсо­ низм-деменция после 1990 г. Эти данные отражают изменение паттерна БАС/комплекс паркинсонизм—деменция, аналогично отмеченному на острове Гуам, что может быть отчасти связано со старением популяции (Kuzuhara S., 2007 b). Высокая частота БАС/комплекса паркинсонизмдеменция и семейный характер заболевания позволяют с высокой долей вероятности предполагать в качестве основного этиологического фак­ тора генетические изменения, в то время как факторы внешней среды могут модифицировать клинические фенотипы (Kuzuhara S., 2007 а). Выделяют и другие характерные синдромы, отмечаемые преимущес­ твенно в определённых географических зонах. Так, мономелическая амиотрофия, наблюдаемая в Японии, Индии, но описанная и в других странах, характеризуется преимущественным развитием у мужчин, наличием слабости и гипотрофии мышц шейных или поясничных миотомов при отсутствии бульбарных нарушений, медленным про­ грессированием, причём этот синдром обычно не трансформируется в классический БАС (Swash М., 2000). Доброкачественную асимметричную локальную амиотрофию моло­ дых мужчин, описанную в 1972 г. R.S. Wadia et al., наблюдают в Индии. Заболевание имеет нейрогенную природу, поражает лиц моложе 30 лет, преимущественно мужчин, и характеризуется локальной гипотрофией мышц и слабостью в одной конечности (в проксимальной и/или дис­ тальной мускулатуры), обычно в руке, при этом нарушения чувстви­ тельности отсутствуют, скорость проведения по нервам не изменена, семейный анамнез отрицательный, прогноз относительно благоприят­ ный (Wadia R.S. et ah, 1972). При синдроме «гипотрофичных ног», описанном в 1980 г. S. Prabhakar et ah, также наблюдаемом в Индии, возможно поражение проксималь­ ной и дистальной мускулатуры нижних конечностей. Данный синдром наблюдают у мужчин, он характеризуется асимметричным поражением, в связи с этим остаётся открытым вопрос, является ли синдром «гипот­ рофичных ног» тем же заболеванием или болезнью, сходной с описан­ ным выше синдромом. Для этой атипичной формы болезни двигатель­ ного нейрона характерно прогрессирование в течение от 6 мес до 3 лет, после чего состояние стабилизируется (Wadia R.S., 2000). 18 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Мадрас-тип болезни мотонейрона, наблюдаемый в южной Индии, — спорадическое медленно прогрессирующее заболевание, начинающееся на втором или третьем десятилетии жизни. Характерные клинические признаки включают слабость, гипотрофию мышц, фасцикуляции и пира­ мидные симптомы, при этом в 20—50% случаев отмечают асимметричное поражение конечностей с высокой частотой вовлечения нижнего мото­ нейрона (65—75%). Типично и поражение черепных нервов (в том числе VII и XII пар) с развитием бульбарного паралича, у части больных наблю­ дают сенсоневральную тугоухость. Сроки выживания больных обычно составляют несколько десятилетий (Swash М., 2000; Wadia R.S., 2000). Наконец, в 1974 г. A.N. Patel et al. описали одностороннюю гипертро­ фию икры как проявление поражения клеток передних рогов спинного мозга (Patel A.N. et al., 1974). Клинические характеристики включали молодой возраст пациентов, боли в ногах и увеличение икры при нор­ мальной скорости проведения по нервам. Данные биопсии подтвердили нейрогенную природу заболевания. Указанный синдром также наблю­ дают в Индии. Выявление перечисленных географических вариантов БАС вызвало большой интерес и стало поводом к проведению целого ряда эпиде­ миологических, клинических, патоморфологических и генетических исследований. Совершенствование методов исследований способствует дальнейшему изучению особенностей болезней мотонейрона в тех или иных эндемических регионах, что значительно расширяет представле­ ния о патогенетических механизмах заболевания. Значительным событием в изучении БАС стало описание мутаций гена Cu/Zn-супероксиддисмутазы (СОД1) (локализуется на хромосоме 21) при семейной форме болезни, сделанное D.R. Rosen et al. в 1993 г. Эти данные инициировали проведение множества исследований роли окислительного стресса в патогенезе БАС. В ранних работах роль сво­ боднорадикальных реакций и перекисного окисления липидов (ПОЛ) при заболеваниях мотонейрона не подтвердилась (исследовали ликвор пациентов с БАС, ПМА и ПБП) (Mitchell J.D. et al., 1987), но в настоя­ щее время окислительный стресс рассматривают как одну из основных причин повреждения нейронов при БАС (Захарова М.Н., 2001; Ince RG. et al., 1998; Liu D. et al., 1999; Barber S.C. et al., 2006). Впрочем, при обсуждении роли мутаций гена СОД 1 в патогенезе БАС (к настоящему моменту их идентифицировано более 100) необходимо учитывать, что мутации обнаруживают не более чем в 20% всех случаев семейного БАС, причём на семейные формы приходится всего 5—10% ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ » 19 всех случаев заболевания. Кроме того, если мутантный фермент СОД1 экспрессируется во всех тканях, вызывают интерес причины развития на определённом этапе катастрофического дегенеративного пораже­ ния очень специфичной популяции нейронов. В качестве возможного фактора рассматривают селективную чувствительность мотонейронов, связанную со сниженным количеством кальций-связывающего белка (Alexianu М.Е. et al., 1994). Также могут иметь значение размеры двига­ тельных нейронов и, следовательно, энергетические потребности, длина аксона и молекулярный профиль рецепторов глутамата (Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). С 1990-х годов активно изучают и роль эксайтотоксичности в патогенезе БАС (Krueger G., 1994; Rothstein J.D., 1995, 1996; Shaw P.J., Ince P.G., 1997). В настоящее время именно окислительный стресс и эксайтотоксичность считают основными механизмами патогенеза данного заболевания (Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). Обсуждают и другие аспекты патогенеза БАС: воспалительный компонент (включая активацию микроглии), нарушение функции белков цитоскелета и аксонального транспорта, дефицит нейротрофических факторов, мито­ хондриальные нарушения, расстройства регуляции внутриклеточного гомеостаза кальция, агрегирование белков (Strong M.J. et al., 2005; von Lewinski E, Keller B.U., 2005; Chevalier-Larsen E., Holzbaur E.L., 2006; Roos P.M. et al., 2006; Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). При этом и в настоящее время при изучении БАС важнейшее место занимают морфологические исследования, проведённые с помощью световой и электронной микроскопии, с учётом результатов, полученных при иммуноцито- и иммуногистохимических исследованиях. Системный анализ основных изменений нейронов, включая различные цитоплаз­ матические включения (убиквитиновые включения, тельца Буниной, гиалиновые конгломераты, тельца Леви, Лафоры, Хирано, базофильные включения, альцгеймеровские нейрофибриллы, аксональные сфероиды), значительно расширил представления о патогенезе БАС, в частности, о нарушениях функций белков цитоскелста и аксонального транспорта, агрегировании белков. Кроме того, выявление многочисленной акти­ вированной микроглии и макрофагов, а также (в меньшем количестве) Т-клеток в стволе головного мозга и спинном мозге при БАС предпола­ гает участие иммунных воспалительных реакций в нейродегенеративном процессе (Kawamata Т. et al., 1992; McGeer R, McGeer E., 2002). Роль мик­ роглии в прогрессировании БАС подтверждена и на экспериментальных моделях (Yamanaka К., Yamashita Н., 2007). 20 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Большой вклад в развитие представлений о БАС внесли молекуляр­ но-генетические исследования. Как уже упоминалось, на семейные формы приходится 5—10% случаев БАС. Обычно наблюдают аутосомнодоминантный тип наследования, хотя аутосомно-рецессивные формы также описаны, в частности, в родственных популяциях северной Африки (Figlewicz D.A., Orell R.W., 2003). Возможен и Х-сцепленный тип наследования (Siddique Т. et al., 1998). К настоящему моменту в зависимости от генетического дефекта выделено несколько вариантов семейного БАС. • ALS1: ген СОД1, локус 21q22.1, тип наследования аутосомнодоминантный. • ALS2: ген ALS2, локус 2q33, тип наследования аутосомно-рецессивный. • ALS3: ген неизвестен, локус 18q21, тип наследования аутосомнодоминантный. • ALS4: ген SETX (сенатаксина), локус 9q34, тип наследования аутосом но -дом и нантны й. • ALS5: ген неизвестен, локус 15ql5.1-q21.1 тип наследования аутосомно-рецессивный. • ALS6: ген неизвестен, локус 16ql2.1-ql2.2, тип наследования аутосомно-доминантный. • ALS7: ген неизвестен, локус 20pter, тип наследования аутосомнодоминантный. • ALS8: ген VAPB (мембранный белок В, связанный с синаптобревином и внутриклеточными везикулами), локус 20ql3.3, тип наследования аутосомно-доминантный. • Прогрессирующая болезнь нижнего мотонейрона: ген DCTN1 (динактин 1), локус 2р13, тип наследования аутосомно-доминан­ тный (Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). Кроме того, описаны генетические мутации, предрасполагающие к развитию спорадического БАС [ангиогенин (14q 11.2), сосудистый эндотелиальный ростковый фактор (6р12), фактор выживаемости мотонейронов (5ql2.2-ql3.3), нейрофиламентный протеин (22q 12.2)] (Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). В отличие от классического БАС, для которого характерно начало в позднем возрасте, уже в начале XX в. в литературе появились описания ювенильной формы (van Bogart L., 1925). Данная форма БАС обычно развивается как семейное заболевание, хотя описаны и спорадические случаи. В последние годы показана клиническая (Ben Hamida М. et al., ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ » 21 1990; Hamida М.В., Hentati F., 2000) и генетическая гетерогенность юве­ нильной формы БАС. Генетический дефект аутосомно-рецессивного ювенильного БАС картирован на хромосомах 2 (ALS2) (тунисский вари­ ант болезни) и 15 (ALS5) (более частый вариант болезни, наблюдаемый в Северной Африке и Европе) (Hentati A. et al., 1998). Описана юве­ нильная форма БАС и с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующаяся очень медленным прогрессированием, атрофиями дистальный мускулатуры и пирамидной симптоматикой (Andersen Р.М. et al., 2000). Генетический дефект картирован на хромосоме 9 (ALS4). Наконец, необходимо отметить исследования, проведённые на экспе­ риментальных моделях болезни мотонейрона, что позволило достигнуть значительного прогресса не только в понимании этиологии и патогене­ тических механизмов заболевания, но и в разработке новых терапевти­ ческих подходов (Green S.L., Tolwani R.J., 1999). Экспериментальные модели классифицируют в соответствии с патогенетическими механиз­ мами, приводящими к структурным изменениям. Изучавшиеся модели БАС и спинальных мышечных атрофий включали заболевания, вызван­ ные влиянием тяжёлых металлов у различных животных (морские свин­ ки, кролики, крысы, кошки, приматы), токсинов, вирусных инфекций и иммунологических факторов (Sillevis Smitt Р.А., de Jong J.M., 1989). Кроме того, экспериментальные модели включают наследственные или спорадические болезни мотонейрона грызунов, собак, лошадей (Green S.L., Tolwani R.J., 1999). Наибольшее количество исследований проведено на модели wobbler mouse («танцующих мышей») с аутосомно-рецессивной мутацией, приводящей к выраженной дегенерации двигательных нейронов и астроглиозу в спинном мозге, что используют для изучения заболевания мотонейронов, включая спорадический БАС (Pioro Е.Р., Mitsumoto Н., 1995, 1996; Gonzalez Deniselle М.С. et al., 2001). Идентификация мутаций СОД1 позволила создать трансгенных мышей СОД1 (G93A), которых в настоящее время считают стандартной моде­ лью для семейного БАС в терапевтических исследованиях (Yamanaka К., 2007; Scott S. et al., 2008). Достижения в понимании патогенеза БАС способствуют развитию различных терапевтических подходов. Так, эксайтотоксическая гипоте­ за послужила основой для применения рилузола1'' (ингибитора высво­ бождения глутамата) (Miller R. et al., 2007). Данный препарат является единственным лицензированным средством патогенетической терапии БАС. Исследование эффективности ламотриджина, обладающего сход­ ными фармакологическими свойствами ингибитора высвобождения 22 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ глутамата, не подтвердило его клинической эффективности в отно­ шении прогрессирования заболевания (Ryberg Н. et al., 2003). Другие антиэксайтотоксические препараты (габапентин и топирамат) также не оказывают положительного терапевтического действия при БАС (Miller R.G. et al., 2001; Cudkowicz M.E. et al., 2003). Безуспешными были и попытки развития антиоксидантной терапии. Результаты метаанализа не подтвердили эффективность антиоксидан­ тов (витамина Е, ацетилцистеина, комбинации L-метионина, витамина Е и селена) в терапии БАС (Orrell R.W. et al., 2005). В качестве одного из аспектов патогенеза БАС рассматривают дефи­ цит нейротрофических факторов. В 1981 г. S.H. Appel выдвинул общую концепцию патогенеза нейродегенеративных заболеваний (БАС, паркин­ сонизма и болезни Альцгеймера), связывающую их развитие с дефицитом специфического росткового фактора, который может иметь место как в онтогенезе, так и в зрелой нервной ткани (Appel S.H., 1981). В связи с тем, что нейротрофические факторы играют ключевую роль в поддержа­ нии жизнедеятельности нейронов, изучают возможность их терапевти­ ческого использования. В последние годы исследована эффективность ряда нейротрофических факторов при БАС. Применение цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) не оказывало очевидного эффекта (Bongioanni R et al., 2004). При использовании мозгового нейротрофичес­ кого фактора (BDNF) в одном исследовании сделать какого-либо заклю­ чения о его эффективности не удалось вследствие небольшого количе­ ства пациентов и особенностей дизайна (Ochs G. et al., 2000), а в другом исследовании отмечено улучшение функции внешнего дыхания (The BDNF Study Group, 1999). По предварительным данным, положительный эффект может дать применение рекомбинантного инсулиноподобного фактора роста I типа (IGFI), однако для окончательного решения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования (Mitchell J.D. et al., 2002). При использовании ксалипродена1', увеличивающего экспрессию гена фактора роста нервов (NGF), выявлено незначительное влияние на кли­ нические аспекты прогрессирования БАС (Meininger V et al., 2004). С учётом предполагаемого участия иммунных механизмов в патогене­ зе БАС было предложено использовать для терапии интерферон бета-1а, однако данный препарат оказался неэффективным (Beghi Е. et al., 2000). Изучали возможность применения и другого иммуномодулирующего препарата — глатирамера ацетата, который также обладает нейропротективным действием, но для решения вопроса о его эффективности необхо­ димы дальнейшие исследования (Gordon Р.Н. et al., 2006). ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ « 23 Несмотря на положительное влияние креатина, стабилизирующего функцию митохондрий, выявленное на трансгенной модели БАС (у мышей), препарат не оказывал положительного влияния на выживае­ мость и прогрессирования болезни у пациентов с БАС (Groeneveld G.J. et al., 2003). Исследование эффективности и безопасности пентоксифиллина (обладающего, помимо других эффектов, ингибирующим влиянием на фактор некроза опухолей-а) у больных БАС, получающих рилузол позволило сделать вывод не только о неэффективности препарата, но и необходимости избегать его назначения при лечении рилузолом<э (Meininger V. et al., 2006). Изучают возможность применения миноциклинар, который обладает нейропротективным эффектом, предотвра­ щает глиальную активацию и угнетает каспазы, тем самым уменьшая воспалительные реакции. Для получения достоверных сведений о воз­ можности его использования (в виде монотерапии и в комбинации с рилузолом*') необходимы дальнейшие исследования (Gordon Р.Н. et al., 2004; Pontieri ЕЕ. et al., 2005). В плане перспектив патогенетического лечения БАС весьма важной является проблема доставки лекарственных средств к мотонейронам, чего достаточно сложно достичь при пероральном или парентеральном вве­ дении препаратов (Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). Введение аденоассоциированного вируса, экспрессирующего инсулиноподобный фактор роста I типа, в мышцы конечностей и дыхательную мускулатуру у G93A СОД1 трансгенных мышей способствовало замедлению прогрессирова­ ния болезни (Kaspar В.К. et al., 2003). Инъекционное введение лентивирусного вектора, экспрессирующего сосудистый эндотелиальный ростко­ вый фактор (в том числе обладающий и нейропротективным эффектом), также замедляло прогрессирование болезни у СОД 1трансгенных мышей. Данный вектор увеличивал длительность их выживания на 30% без ток­ сических эффектов; это один из наиболее эффективных терапевтических подходов на экспериментальной модели, открытых в последнее время (Azzouz М. et al., 2004). Интратекальное введение рекомбинантного сосу­ дистого эндотелиального росткового фактора у трансгенных G93A СОД1 крыс также удлиняло их выживание (Storkcbaum Е. et al., 2005). Наконец, вирусные векторы можно использовать и для переноса гена, направ­ ленного на мутантный ген или на взаимодействие с РНК (Federici Т, Boulis N.M., 2006; Mitchell J.D., Borasio G.D., 2007). В последние годы широко обсуждается возможность применения стволовых клеток при различных заболеваниях, в том числе и при БАС. 24 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ В качестве возможных механизмов их влияния рассматривают замещение погибших клеток, высвобождение нейротрофических факторов, проли­ ферацию эндогенных стволовых клеток, трансдифференциацию и др. (Silani V., Corbo М., 2004; Silani V. et al., 2004). Тем не менее проведённые исследования (Janson C.G. et al., 2001; Mazzini L. et al., 2003) не выявили очевидного положительного действия данного подхода при БАС. Таким образом, при анализе развития представлений о БАС просле­ живаются значительные успехи в расширении представлений о патоге­ нетических механизмах. При этом на примере БАС можно проследить основанный на достижениях фундаментальных наук прогресс медицинс­ ких знаний от основополагающих физиологических принципов до пони­ мания иммунных и биохимических молекулярно-генетических дефектов, лежащих в основе патогенеза нейродегенеративных заболеваний. Как уже отмечалось, на начальном этапе изучения БАС проводи­ ли клинико-морфологические сопоставления. В дальнейшем пред­ ставления о заболевании расширялись за счёт эпидемиологических и лабораторных (иммунологических и биохимических) исследований. Современный этап отличается драматическим нарастанием темпа, спектра исследований БАС и других нейродегенеративных заболеваний. За несколько десятилетий был выдвинут и разработан целый ряд гипо­ тез селективной гибели двигательных нейронов при БАС, дополняющих выше упомянутые эндогенно-абиотрофическую и инфекционно-ток­ сическую концепции. Значительная роль в этом принадлежит моле­ кулярно-биологическим методам, морфологическим исследованиям, проведённым с помощью световой и электронной микроскопии, иммуноцито- и иммуногистохимическим исследованиям, а также экспери­ ментальным данным. Достижения в понимании патогенеза БАС спо­ собствуют разработке различных терапевтических подходов, которые, вероятно, будут использоваться и в широкой клинической практике. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бунина Т.Л. О внутриклеточных включениях при семейном боко­ вом амиотрофическом склерозе / / Журнал невропатологии и психиат­ рии им. С.С. Корсакова. — 1962. — Т. 62. — № 9. — С. 1293—1299. 2. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислитель­ ный стресс (клинико-биохимическое исследование): Автореферат дис. докт. мед. наук. — М., 2001. — С. 52. ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ « 25 3. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофи­ ческий склероз. — М.: Медицина, 1978. — С. 264. 4. Alexianu М.Е., Но В.К., Mohammed А.Н. el al. The role of calcium­ binding / / Neurol. — 1994. — Vol. 36. — N. 6. — P. 846—858. 5. Andersen P.M., Morita M., Brown Jr. R.H. Genetics of amyotrophic lat­ eral sclerosis: an overview / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R.H Jr. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London: Martin Dunitz Ltd, 2000. — P. 223—250. 6. Appel S.H. A unifying hypothesis for the cause of amyotrophic lateral sclerosis, parkinsonism and Alzheimer disease / / Ann. Neurol. — 1981. — Vol. 10.- N . 6. -P .4 9 9 -5 0 5 . 7. Aran F.A. Recherches sur une maladie non encore dftcrite du systeme musculaire (atrophie musculaire progressive) / / Arch. Gen. Med. — 1850. — Vol. 24. - P. 15-35. 8. Asao H. Lessons from Guam ALS/PDC study / / Rinsho Shinkeigaku. — 2007.-V o l. 4 7 .- N . 11. - P. 717-721. 9. Azzouz M., Ralph G.S., Storkebaum E. et al. VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model / / Nature. - 2004. - Vol. 429. - N. 6990. - P. 413-417. 10. Barber S.C., Mead R.J., Shaw P.J. Oxidative stress in ALS: a mechanism of neurodegeneration and a therapeutic target / / Biochim. Biophys. Acta. — 2006. - Vol. 1762. - N. 11-12. - P. 1051-1067. 11. Beghi E., Chio A., Inghilleri M. et al. A randomized controlled trial of recombinant interferon beta-la in ALS / / Italian Amyotrophic Lateral Sclerosis Study Group. Neurology. — 2000. — Vol. 54. — N. 2. — P. 469—474. 12. BellC. The nervous system of the human body. — London: Longman, 1830.-V o l. 132-136. - P. 160-161. 13. Belli S., Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? / / Eur. J. Epidemiol. — 2005. - Vol. 20. - N. 3. - P. 237-242. 14. Ben Hamida M., Hentati F., Ben Hamida C. Hereditary motor system diseases (Chronic juvenile amyotrophic lateral sclerosis). Conditions com­ bining a bilateral pyramidal syndrome with limb and bulbar amyotrophy / / Brain. - 1990. - Vol. 113. - P. 347-363. 15. Berger M.M., Kopp N., Vital C. et al. Detection and cellular localiza­ tion of enterovirus RNA sequences in spinal cord of patients with ALS / / Neurology. — 2000. — Vol. 54. — N. 1. — P. 20-25. 16. Bongioanni P, Reali C., Sogos V. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease / / Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol. 3. - CD004302. 26 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 17. Brain W.R. Diseases of the nervous system. — London: Oxford University Press, 1933. 18. Brooks B.R. Risk factors in the early diagnosis of ALS: North American epidemiological studies. ALS CARE Study Group / / Amyotroph. Lateral. Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2000. —Vol. 1. — N. I. — P. 19—26. 19. Brownell B., Oppenheimer D.R., Hughes J.T. The central nervous system in motor neuron diseases / / J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry. — 1970. — Vol. 33. - P. 338-357. 20. Charcot J.M. De la sclerose laterale amyotrophique / / Prog. Med. —1874. — Vol. 23. - P. 235-237. - Vol. 24. - P. 341-342. - Vol. 29. - P. 453-455. 21. Charcot J.M. Lectures on the Diseases of the Nervous System / / Sigerson ed S. Trans. — New York: Hafner, 1962. 22. Charcot J.M. Sclerose des cordons lateraux de la moelle epiniere chez une femme hysterique atteinte de contracture permanente des quatres mem­ b e rs // L’Union Med. — 1865. — Vol. 25. — P. 451-467; 461-472. 23. Charcot J.M., Joffroy A. Deux cas d’atrophie musculaire progressive / / Arch. Physiol. - 1869. - Vol. 2. - P. 354-367. 24. Chevalier—Larsen E., Holzbaur E.L. Axonal transport and neurodegenerative disease / / Biochim. Biophys. Acta. — 2006. — 1762. — Vol. 11—12. — P. 1094-1108. 25. Chio A., Benzj G., Dossena M. et al. Severely increased risk of amyo­ trophic lateral sclerosis among Italian professional football players / / Brain. — 2005. - Vol. 128. - P. 451-453. 26. Coffman C.J., Horner R.D., Grambow S.C. et al. Estimating the occur­ rence of amyotrophic lateral sclerosis among Gulf War (1990—1991) veterans using capture-recapture methods //Neuroepidemiology. — 2005. — Vol. 24. — N. 3. - P. 141-150. 27. Cruveilhier J. Sur la paralysie musculaire progressive atrophique / / Arch. Gen. Med. - 1853. - Vol. 91. - P. 561-603. 28. Cudkowicz M.E., Shefner J.M., Schoenfeld D.A. et al. A randomized, placebo-controlled trial of topiramate in amyotrophic lateral sclerosis / / Neurology - 2003. - Vol. 61. - N. 4. - P. 456-464. 29. Dejerine J. Etude anatomique et clinique sur la paralysie labio-glossolaryngiie / / Arch. Physiol. Norm. Pathol. — 1883. — Vol. 2. — P. 180-227. 30. Duchenne G., Joffroy A. De l’atrophie aigue et chronique des cellules nerveuses de la moelle et du bulbe rachidien. Propos d’une observation de paralysie labio-glosso-laryngfte / / Arch. Physiol. — 1870. — Vol. 3. — P. 499. 31. Dumenil D.R. Atrophie des nerfs hypoglosses, faciaux et spinaux / / Gax. Hebd. Med. Chir. - 1859. - Vol. 6. - P. 390-392. ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ « 27 32. Erb W.H. Uber einen wenig bekannten spinalen symptomen-complex / / Berl. Klin. Wochenschr. — 1875. — Vol. 12. — P. 357—359. 33. Federici T., Boulis N.M. Gene-based treatment of motor neuron diseases / / Muscle nerve. — 2006. — Vol. 33. — N. 3. — P. 302—323. 34. Figlewicz D.A., Orel! R.W. The genetics of motor neuron diseases / / Amyotroph. Lateral. Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2003. — Vol. 4. — N. 4. - P. 225-231. 35. Finger S. Origin of neuroscience. A history of explorations into brain function. — New York: Oxford University Press, 1994. 36. Fromann M. Atrophie musculaire progressive (autopsie) / / Med. Chir. Mschr. 1 (1858), summary in Arch. Gen. Med. — 1859. — Vol. 13. — P. 96. 37. Gibbs C.J., Gajdlusek D. An update on long-term in vivo and in vitro studies designed to identify a virus as the cause of amytrophic lateral sclerosis / / Human motor neuron diseases ed L. Rowland. — New York: Raven Press, 1982. - P. 343-353. 38. Girand P, Kopp N., Lina B., Chazot G. Amyotrophic lateral sclerosis: a role for enteroviruses? / / Rev. Neurol. (Paris). — 2000. — Vol. 156. — N. 4. — P. 352-356. 39. Gonzalez Deniselle M.C., Gonzalez S.L., De Nicola A.F. Cellular basis of steroid neuroprotection in the wobbler mouse, a genetic model of motoneuron disease / / Cell. Mol. Neurobiol. - 2001. - Vol. 21. - N. 3. - P. 237-254. 40. Gordon P.H., Doorish C., Montes J. et al. Randomized controlled phase II trial of glatiramer acetate in ALS / / Neurology. — 2006. — Vol. 66. — N. 7. — P. 1117-1119. 41. Gordon P.H., Moore D.H., Gelinas D.F. et al. Placebo-controlled phase I/II studies of minocycline in amyotrophic lateral sclerosis / / Neurology. — 2004. - Vol. 62. - N. 10. - P. 1845-1847. 42. Gowers W.R. A manual of diseases of the nervous system. — 3-rd ed. — Philadelphia: Plakiston, 1899. -Vol. I. - P. 531-558. 43. Green S.L., Tolwani R.J. Animal models for motor neuron disease / / Lab. Anim. Sci. - 1999. - Vol. 49. - N. 5. - P. 480-487. 44. Groeneveld G.J., Veldink J.H., van der Tweet I. et al. A randomized sequential trial of creatine in amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. — 2003. - Vol. 53. - N. 4. - P. 437-445. 45. Haley R.fV. Excess incidence of ALS in young Gulf War veterans / / Neurology. - 2003. - Vol. 61. - N. 6. - P. 750-756. 46. Hamida M.B., Hentati F. Juvenile amyotrophic lateral sclerosis / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R.H Jr. Brown, V. Meininger., M. Swash. — London: Martin Dunitz Ltd, 2000. — P. 59—69. 28 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 47. Hentati A., Ouahchi К , Pericak—Vance М.А. et al. Linkage of a commoner form of recessive amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 15ql5-q22 m arkers// Neurogenetics. — 1998. — Vol. 2. — N. 1. — P. 55-60. 48. Hirano A., Kurland L.T., Krooth R.S. et al. Parkinsonism-dementia complex, an endemic disease on the island of Guam. I. Clinical features / / Brain. — 1961a. — Vol. 84. — P. 642-661. 49. Hirano A., Malamud N., Kurland L. Parkinsonism-dementia complex, an endemic disease on the island of Guam. II. Pathological features / / Brain. - 1961b. -V ol. 84. - P. 662-679. 50. HornerR.D., Kamins K.G., FeussnerJ.R. etal. Occurrence ofamyotrophic lateral sclerosis among Gulf War veterans / / Neurology. — 2003. — Vol. 61. — N. 6. - P. 742-749. 51. Ince P.G. Neuropathology. Amyotrophic lateral sclerosis. — London: Martin Dunitz Ltd, 2000. — P. 83—112. 52. Ince P.G., Codd G.A. Return of the cycad hypothesis — does the amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism dementia complex (ALS/PDC) of Guam have new implications for global health? / / Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2005. - Vol. 31. - N. 4. - P. 345-353. 53. Ince P.G., LoweJ., Shaw P.J. Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis and molecular pathology / / Neuropathology and Applied Neurobiology. — 1998. — Vol. 24. — P. 104-117. 54. Irkec C., Ustacelebi C., Ozalp K. et al. The viral etiology of amyotrophic lateral sclerosis / / Microbiyol. Bui. — 1989. — Vol. 23. — N. 2. — P. 102-109. 55. Janson C.G., Ramesh T.M., During M.J. et al. Human intrathecal transplantation of peripheral blood stem cells in amyotrophic lateral sclerosis / / J. Hematother. Stem Cell Res. — 2001. —Vol. 10. — N. 6. — P. 913—915. 56. J иbelt B. Motor neuron diseases and viruses: poliovirus, retroviruses, and lymphomas / / Curr. Opin. Neurol. Neurosurg. — 1992. — Vol. 5. — N. 5. — P. 655-658. 57. Kamel F., Umbach D.M., Hu H. et al. Lead exposure as a risk factor for amyotrophic lateral sclerosis / / Neurodegener. Dis. — 2005. — Vol. 2. — N. 3— 4. - P. 195-201. 58. KamelF., Umbach D.M., Munsat T.L. etal. Lead exposure and amyotrophic lateral sclerosis / / Epidemiology. — 2002. — Vol. 13. — N. 3. — P. 311 -319. 59. Kaspar B.K., LladoJ., SherkatN. etal. Retrograde viral delivery of IGF1 prolongs survival in a mouse ALS model / / Science. — 2003. — Vol. 301. — N. 5634. - P. 839-842. 60. Kawamata T., Akiyama H , Yamada T., McGeer PL. Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue / / Am. J. Pathol. - 1992. - Vol. 140. - N. 3. - P. 691-707. ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ » 29 61. Krivickas L.S. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases// Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. — 2003. — Vol. 14. — P. 327-345. 62. Krueger G. Amyotrophic lateral sclerosis: is excitotoxicity the key? / / CMAJ. — 1994.-V o l. 151.- N . 4. — P.441-443. 63. Kuzuhara S. ALS-parkinsonism-dementia complex of the Kii peninsula of Japan (Muro disease). Historical review, epidemiology and concept / / Rinsho Shinkeigaku. — 2007 a. — Vol. 47. — N. 11. — P. 962—965. 64. Kuzuhara S. Revisit to Kii ALS — the innovated concept of ALSParkinsonism-dementia complex, clinicopathological features, epidemiology and etiology / / Brain Nerve. — 2007 b. — Vol. 59. — N. 10. — P. 1065—1074. 65. Lawyer J.R., Netsky 71, Netsky M.G. Amyotrophic lateral sclerosis / / Arch. Neurol. Psychiatry. — 1953. — Vol. 69. — P. 171—192. 66. Le Forestier N., Maisonobe T., Piquard A. et al. Does primary lateral sclerosis exist? A study of 20 patients and a review of the literature / / Brain. — 2001. - Vol. 124. - P. 1989-1999. 67. Liu D., Wen J., Liu J., Li L. The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis: reactive oxygen species and elevated oxidation of protein, DNA, and membrane phospholipids / / FASEB J. — 1999.— Vol. 13.— N. 1 5 . - P. 2318-2328. 68. Lays B. Atrophie musculaire progressive / / Gaz. Med. Fr. — 1860. — Vol. 3-4. - P. 505. 69. Mackay R.P. Course and prognosis in amyotrophic lateral sclerosis / / Arch. Neurol. - 1963. - Vol. 8. - P. 17-27. 70. Mazzini L., Fagioli F., Boccaletti R. et al. Stem cell therapy in amyo­ trophic lateral sclerosis: a methodological approach in humans / / Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2003.— Vol. 4 ,— N. 3 .— P. 158-161. 71. McGeer P , McGeer E. Inflammatory processes in amyotrophic lateral sclerosis / / Muscle Nerve. — 2002. — Vol. 26. — N. 4. — P. 459-470. 72. Meininger V., Asselain B., Guillet P. et al. Pentoxifylline in ALS: a dou­ ble-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled trial / / Neurology. — 2006.-V o l, 6 6 .- N . l . - P . 1786-1787. 73. Meininger V, Bensimon G., Bradley W.R. et al. Efficacy and safety of xaliproden in amyotrophic lateral sclerosis: results of two phase III trials / / Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2004. — Vol. 5. — N. 2 .- P . 107-117. 74. Miller R.G., Mitchell J.D., Lyon M., Moore D.H. Riluzole for amyo­ trophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND) / / Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — N. 1. — CD001447. 30 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 75. Miller R.G., Moore D.H. 2nd, Gelinas D.F. et al. Phase III random­ ized trial of gabapentin in patients with amyotrophic lateral sclerosis / / Neurology. - 2001. - Vol. 56. - N. 7. - P. 843-848. 76. Mitchell J.D. Heavy metals and trace elements in amyotrophic lateral sclerosis / / Neurol. Clin. — 1987. — Vol. 5. — N. 1. — P. 43—60. 77. Mitchell J.D., Borasio G.D. Amyotrophic lateral sclerosis / / Lancet. — 2007. - Vol. 369. - N. 9578. - P. 2031-2041. 78. Mitchell J.D., Jackson M.J., Pentland B. Indices of free radical activity in the cerebrospinal fluid in motor neuron disease / / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1987. - Vol. 50. - N. 7. - P. 919-922. 79. Mitchell J.D., Wokke J.H., Borasio G.D. Recombinant human insulin­ like growth factor I (rhIGF-I) for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease / / Cochrane Database Syst. Rev. — 2002. — N. 3. — CD002064. 80. Mitsumoto H., Chad D.A., Pioro E.P. History, terminology, and clas­ sification of ALS / / Amyotrophic lateral sclerosis. — Philadelphia: F.A. Davis company, 1998. — P. 3-17. 81. Nix IV.A., Berger M.M., Oberste M.S. et al. Failure to detect enterovi­ rus in the spinal cord of ALS patients using a sensitive RT-PCR method / / Neurology. - 2004. - Vol. 62. - N. 8. - P. 1372-1377. 82. Ochs G., Penn R.D., York M. et al. A phase I/II trial of recombinant methionyl human brain derived neurotrophic factor administered by intrathecal infusion to patients with amyotrophic lateral sclerosis / / Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2000. — Vol. 1. — N. 3. — P. 201—206. 83. Orrell R. W., Lane R.J., Ross M. Antioxidant treatment for amyotrophic lateral sclerosis / motor neuron disease / / Cochrane Database Syst. Rev. —2005. — N. 1.-C D 002829. 84. Patel A.N., Pandya S.S., Razaak Z.A. Juvenile neurogenic megamonomelia (hypertrophia musculorum neuropathia) / / Neurology (India). — 1974. -V o l. 22. - P . 15-22. 85. Pearce J.M. Amyotrophic lateral sclerosis / / Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol. 73. - N. 6. - P. 671. 86. Pioro E.P., Mitsumoto H. Animal models of ALS / / Clin. Neurosci. — 1995-1996. - Vol. 3. - N. 6. - P. 375-385. 87. Pontieri F.E., Ricci A., Pellicano C. et al. Minocycline in amyotrophic lateral sclerosis: a pilot study / / Neurol. Sci. — 2005. — Vol. 26. — N. 4. — P. 285-287. 88. Portegies P, Cohen E.S. Possible etiological role retroviruses and entero­ viruses in the development of amyotrophic lateral sclerosis / / Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2002. - Vol. 146. - N. 30. - P. 1398-1400. ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ • ___31 89. Pringle С.Е., Hudson A.J., Munoz D.G. et al. Primary lateral sclerosis. Clinical features, neuropathology and diagnostic criteria / / Brain. — 1992. — Vol. 115.-P .4 9 5 -5 2 0 . 90. Qureshi M.M., Hayden D., Urbinelli L. et al. Analysis of factors that modify susceptibility and rate of progression in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / / Amyotroph. Lateral Scler. — 2006. — Vol. 7. — N. 3. — P. 173-182. 91. Ravits J. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a hypothesis of pei\ sistent (non-lytic) enteroviral infection / / Amyotroph. Lateral. Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2005. — Vol. 6. — N. 2. — P. 77—87. 92. Roos P.M., Vesterberg O., Nordberg M. Metals in motor neuron diseases / / Exp. Biol. Med (Maywood). - 2006. - Vol. 231. - N. 9. - P. 1481-1487. 93. Rosen D.R, Siddique T., Patterson D. etal. Mutations in Cu/Zn superox­ ide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis / / Nature. - 1993. - Vol. 362. - N. 6415. - P. 59-62. 94. Rothstein J.D. Excitotoxicity and neurodegeneration in amyotrophic lat­ eral sclerosis / / Clin. Neurosci. — 1995—1996. — Vol. 3. — N. 6. — P. 348—359. 95. Ryberg H., Askmark H., Persson L.I. A double-blind randomized clinical trial in amyotrophic lateral sclerosis using lamotrigine: effects on CSF gluta­ mate, aspartate, branched-chain amino acid levels and clinical parameters / / Acta Neurol. Scand. — 2003. — Vol. 108. — N. 1. — P. 1-8. 96. Saunderson R., Yu B., Trent R.J., Pamphlett R. A polymorphism in the poliovirus receptor gene differs in motor neuron disease / / Neuroreport. — 2004. - Vol. 15. - N. 2. - P. 383-386. 97. Scott S., Kranz J.E., Cole J. et al. Design, power, and interpretation of studies in the standard murine model of ALS / / Amyotroph. Lateral Scler. — 2008.-V o l. 9. - N . L - P.4-15. 98. Shaw P.J., Ince P.G. Glutamate, excitotoxicity and amyotrophic lateral sclerosis// J. Neurol. — 1997. — Vol. 244. — N. 2. — P. 3-14. 99. Siddique T., Hong S.T., Brooks B.R. et al. X-Iinked dominant locus for late-onset familial amyotrophic lateral sclerosis / / Am. Soc. Hum. Genet. Meeting. — 1998. — Ab. 1785. 100. Silani V., Corbo M. Cell-replacement therapy with stem cells in neurodegenerative diseases / / Curr. Neurovasc. Res. — 2004. — Vol. 1. — N. 3. — P. 283-289. 101. Silani V., Cova L., Corbo M. et al. Stem-cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis / / Lancet. — 2004. — Vol. 364. — N. 9429. — P. 200—202. 102. Sillevis Smitt P.A., de Jong J.M. Animal models of amyotrophic lat­ eral sclerosis and the spinal muscular atrophies / / J. Neurol. Sci. — 1989. — Vol. 91. - N . 3. - P.231-258. 32 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 103. Sood К., Nag D., Chandra S. V. Role of aluminium in sporadic motor neuron disease / / Indian J. Med. Res. — 1990. — Vol. 92. — R 9—12. 104. Spencer P.S. Guam ALS/Parkinsonism-Dementia: A long-latency neurotoxic disorder caused by «slow toxin (s)» in food? / / Can. J. Neurol. Sci. - 1987. - Vol. 14. - P. 347-357. 105. Storkebaum E., Lambrechts D., Dewerchin M. et al. Treatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of VEGF in a rat model of ALS / / Nat. Neurosci. — 2005. — Vol. 8. — N. 1. — P. 85—92. 106. Strong M.J., Kesavapany S., Pant H.C. The pathobiology of amyo­ trophic lateral sclerosis: a proteinopathy? / / J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 2005. - Vol. 64. - N. 8. - P. 649-664. 107. Swank R.L., Putnam T.J. Amyotrophic lateral sclerosis and related conditions/ / Arch. Neurol. Psychiatry. — 1943. — Vol. 49. — P. 151—177. 108. Swanson N.R., Fox S.A., Mastaglia F.L. Search for persistent infection with poliovirus or other enteroviruses in amyotrophic lateral sclerosis-motor neurone disease / / Neuromuscul. D isord.— 1995.— Vol. 5 ,— N. 6 .— P. 457-465. 109. Swash M. Clinical features and diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R.H.Jr. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London: Martin Dunitz Ltd, 2000. — P. 3—30. 110. Swash M., Desai J., Mistra VP. What is primary lateral sclerosis? | Review| / / J. Neurol. Sci. - 1999. - Vol. 170: - P. 5-10. 111. Talbot K. Motor neuron disease / / Postgrad. Med. J. — 2002,— Vol. 78. - P. 513-519. 112. The BDNF Study Group (Phase III). A controlled trial of recombi­ nant methionyl human BDNF in ALS / / Neurology. — 1999. — Vol. 52. — N. 7. - P. 1427-1433. 113. Von Lewinski F., Keller B.U. Ca2+, mitochondria and selective moto­ neuron vulnerability: implications for ALS / / Trends Neurosci. — 2005. — Vol. 28. - N . 9. - P. 494-500. 114. Wadia R.S. Atypical forms of motor neurone disease in India / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R.H.Jr. Brown,V. Meininger, M. Swash. — London: Martin Dunitz Ltd, 2000. — P. 71—79. 115. Wadia R.S., Karandikar R., Pallod S. et al. Diseases of the anterior horn cell / / J. Assoc. Phys. India. — 1972. — Vol. 200. — P. 415—423. 116. Waring S.C., Esteban—Santillan C., Reed D.M. et al. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis and of the parkinsonism-dementia complex of Guam, 1950—1989 / / Neuroepidemiology. — 2004.— Vol. 2 3 .— N. 4 .— P. 192-200. ГЛАВА 1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ « 33 117. Weisskopf M.G., McCullough M.L., Calle Е.Е. etal. Prospective study of cigarette smoking and amyotrophic lateral sclerosis / / Am. J. Epidemiol. — 2004. - Vol. 160. - N. 1. - P. 26-33. 118. Weisskopf M.G., O’Reilly E.J., McCullough M.L. etal. Prospective study of military service and mortality from ALS / / Neurology. — 2005. — Vol. 64. — N. 1, — P.32-37. 119. Wiederholt W.C. Neuroepidemiologic research initiatives on Guam: past and present / / Neuroepidemiology. — 1999. — Vol. 18. — N. 6. — P. 279-291. 120. Woodall C.J., Graham D.I. Evidence for neuronal localisation of enteroviral sequences in motor neurone disease/amyotrophic lateral sclerosis by in situ hybridization / / Eur. J. Histochem. — 2004. — Vol. 48. — N. 2. — P. 129-134. 121. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases: Classification of neuromuscular disorders / / J. Neurol. Sci. — 1994.-V o l. 124.- P . 109-130. 122. Yamanaka K. Animal models of amyotrophic lateral sclerosis / / Rinsho Shinkeigaku. - 2007. - Vol. 47. - N. 11. - P. 934-937. 123. Yamanaka K., Yamashita H. ALS and microglia — a player for non­ cell-autonomous neuron death / / Brain Nerve. — 2007. — Vol. 59. — N. 10. — P. 1163-1170. Глава 2 Эпидемиология За последние десятилетия проведён ряд исследований эпидемиологических характеристик БАС в разных регио­ нах мира. Одна из характерных тенденций заключается в постепенном увеличении количества случаев БАС в ряде регионов мира, что, учитывая множество нерешённых воп­ росов этиологии и патогенеза этого заболевания, а также отсутствие эффективных методов лечения, составляет серьёзную медико-социальную проблему. Результаты эпи­ демиологических исследований крайне важны для опре­ деления основных направлений последующих научных исследований и определения задач для развития специали­ зированной помощи. В зависимости от целей и используемых методов все эпидемиологические исследования подразделяют на опи­ сательные и аналитические. Описательные эпидемиоло­ гические исследования позволяют получить ответы на вопросы кто, где и когда заболевает БАС, то есть о час­ тоте этого заболевания. Аналитическая эпидемиология исследует причину заболевания, анализирует связь между различными внешними факторами и особенностями кли­ нических проявлений БАС. Результаты описательных эпидемиологических иссле­ дований имеют большую научно-практическую ценность, позволяя сравнивать распространённость БАС на раз­ личных территориях в различные временные периоды и соответственно корректировать организацию медицинс­ кой помощи этим больным. Проводят как однократные ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 35 исследования, так и динамические наблюдения, позволяющие оценить изменения частоты БАС. Следует отметить, что сравнительный геогра­ фический и исторический анализ данных эпидемиологических исследо­ ваний БАС часто затруднителен из-за низкой его распространённости, наличия семейной и спорадической форм заболевания, различий в методологии исследований, разнообразия клинических форм, исполь­ зования разных диагностических критериев, наличия сомнительных случаев и т.д. Безусловно, предпочтительнее, хотя и не всегда возможно, исполь­ зовать при проведении эпидемиологических исследований материалы популяционно-основанной базы данных (регистра). Оценка изменений в описательных эпидемиологических характеристиках невозможна без полноценной характеристики самой популяции: этнического, возраст­ ного и полового состава, доступности квалифицированной невроло­ гической помощи, наличия аппаратуры и квалифицированного спе­ циалиста для анализа данных ЭМГ, необходимых для подтверждения диагноза в клинически сложных случаях, и т.д. Сравнивая показатели распространённости БАС в разных странах и регионах одной страны, необходимо учитывать своеобразие принятых там систем здравоохране­ ния, которые влияет на выявляемость БАС, сроки постановки диагноза, доступность информации о больных, получающих лечение частным образом, возможности симптоматической терапии и поддерживающих мероприятий, увеличивающих продолжительность жизни пациентов (Weisskopf M.G., O’Reilly E.J., McCullough M.L. et al., 2005). Иначе гово­ ря, при проведении сравнительного анализа важно учитывать не только структуру популяций, но и уровень организации медико-социальной помощи в них. Аналитическая эпидемиология изучает потенциальные факторы риска заболевания. В истории изучения БАС есть несколько примеров необычно резкого повышения частоты БАС в определённой популяции, например на островах Западного Тихоокеанского региона, что позволя­ ет говорить о кластерах БАС и проводить когортныс исследования в этих популяциях (Kahana Е., Zilber N., 1984). Методологические особенности оказывают большое влияние на результаты как описательных, так и аналитических исследований. В ряде стран более активно используют термин «болезнь мотоней­ рона» (motor neuron disease, MND), разделяя её на три группы: «пер­ вичный боковой склероз» — поражение верхнего (центрального) мотонейрона (primary lateral sclerosis, PLS, ПБС), прогрессирующую 36 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ мышечную атрофию — поражение нижнего мотонейрона, то есть находящегося в спинном мозге (progressive muscular atrophy, РМА, ПМА), и собственно БАС (amyotrophic lateral sclerosis, ALS), при котором страдают оба мотонейрона. В большинстве популяционных исследований, использовавших такую классификацию, на ПБС и ПМА по отдельности приходилось не более 5% всех выявленных случаев, а у большинства больных диагностировали собственно БАС (Mitsumoto Н., Chad D.A., Pioro Е.Р., 1998). Тем не менее особеннос­ ти клинической классификации могут приводить как к завышению, так и занижению частоты случаев, что следует учитывать при анализе эпидемиологических исследований. Например, в ряде исследований смертности больных БАС учитывали только случаи, диагноз в кото­ рых подтверждался при патолого-анатомическом исследовании, что, естественно, снижало количество выявленных случаев. Из-за разно­ образия клинических вариантов БАС, наличия некоторого периода между первым проявлением заболевания и постановкой клинически достоверного диагноза, отсутствия единого общепринятого диа­ гностического теста для подтверждения диагноза БАС, результаты эпидемиологических исследований сильно варьируют. С биохими­ ческой точки зрения дегенерация мотонейронов может быть обуслов­ лена разнообразными факторами, что лежит в основе клинического разнообразия заболевания. Новые данные о факторах риска БАС, его генетических и биологических маркёрах позволят более точно формировать группы, оценивать эпидемиологические показатели и данные клинических испытаний (Armon С., Daube J.R., O’Brien Р.С. et al., 1991). В последние годы в эпидемиологических, генетических и клиничес­ ких исследованиях используют критерии, предложенные Всемирной федерацией неврологов и известные как критерии Эль Эскориала (Е1 Escorial) (Brooks B.R., 1994). Эти же критерии используют при гене­ тических исследованиях в семьях больных (Strong M.J., Hudson A.J., Alvoid W.G., 1991) и при клинических испытаниях методов лечения БАС (Brooks B.R., 1996). Согласно этим критериям, БАС может быть диа­ гностирован при: 1) наличии признаков поражения периферического мотонейрона, выявляемых клиническими, электрофизиологическими и невропатоло­ гическими методами; 2) наличии клинических признаков поражения центрального мото­ нейрона; ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 37 3) неуклонно прогрессирующем течении заболевания с распростра­ нением процесса на одном уровне или с его переходом на другие уровни (при наблюдении за больным каждые 6 мес); 4) отсутствии расстройства поверхностной и/или глубокой чувс­ твительности, тазовых расстройствах, клинических признаках болез­ ни Паркинсона, клинически значимых вегетативных расстройствах, деменции (то есть симптомах, свидетельствующих о другом нейродегенеративном процессе с поражением мотонейрона). Диагноз БАС может быть: - достоверным, когда признаки сочетанного поражения цент­ рального и периферического мотонейронов присутствуют в трёх различных отделах: стволе мозга, грудном и поясничном отделах спинного мозга; - вероятным, при котором присутствуют признаки сочетанного поражения центрального и периферического мотонейронов в одном отделе или признаки поражения центрального мото­ нейрона в двух или трех отделах центральной нервной системы (ЦНС); - возможным (подозреваемым), когда признаки поражения периферического мотонейрона имеются в двух или трёх отде­ лах ЦНС. В эпидемиологические исследования могут включать не только достоверные случаи БАС, но возможные и вероятные, что приводит к различию в получаемых показателях. Основным материалом для эпидемиологического анализа распро­ странённости БАС являются данные смертности по материалам обще­ доступных свидетельств о смерти (Juergens S.M., Kurland L.T., Okazaki Н. et al., 1980; Landtblom A.M., Riise T., Boiko A. et al., 2002; Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman O. et al., 2008; Okamoto K., Kobashi G., Washio M. et al., 2005; Sejvar J.J., Holman R.C., Brcscc J.S. et al, 2001; Scljeseth Y.M., VollsetS.E., TysnesO.B., 2000; Weisskopl'M.G., O’Reilly E.J., McCullough M. L. et al., 2005). Например, ретроспективный анализ смертности от БАС в США за 1979—2001 гг., по данным свидетельств о смерти, в среднем (выровненный по возрасту) составил 1,84 случая на 100 000 населения для периода от 1979 до 1998 г., причём он был несколько выше в север­ ных штатах страны (Sejvar J.J., Holman R.C., Bresee J.S. et al., 2005). Смертность больных БАС в Японии варьирует от 0,7 до 1,2 случаев на 100 000 населения (Okamoto К., Kobashi G., Washio М. et al., 2005). Детальные исследования показали, что в действительности только 38 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ б 70—90% случаях клинически достоверного БАС этот диагноз был зарегистрирован в соответствующих свидетельствах о смерти больного (O’Malley F., Dean G., Elian M., 1987; Broom W.J., Parton M.J., Vance C.A. et al., 2004). Это повышает вероятность ошибок при использовании только показателей летальности, так как не всегда диагноз поставлен точно и не все случаи заболевания вносятся в свидетельство о смерти. Например, при наличии тяжёлого инфекционного заболевания, травмы или острой сердечной патологии диагноз БАС может быть просто не зарегистрирован или упущен. Поэтому предпочтение отдают исследо­ ваниям, в которых учитываются как показатели смертности, так и пока­ затели заболеваемости. Показатели распространённости спорадических форм БАС во всём мире приблизительно одинаковы, хотя и существуют некото­ рые географические, этнические и социально-экономические раз­ личия. Распространённость БАС варьируют от 0,8 до 7,3 случаев на 100 000 населения, как правило, при уровне заболеваемости в среднем от 0,2 до 2,5 на 100 000 населения (Okamoto К., Kobashi G., Washio М. et al., 2005; Weisskopf M.G., O’Reilly E.J., McCullough M.L. et al., 2005; Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman O. et al., 2008). Это означает, что, например, в США каждый год регистрируют приблизительно 5 600 слу­ чаев БАС (Sejvar J.J., Holman R.C., Bresee J.S. et al., 2005). Описан ряд «кластеров» или зон очень высокой заболеваемости и распространённости БАС. Например, в Тверской области России было отмечено повышение заболеваемости БАС в 1999—2000 гг. — 2,84 на 100 000 жителей, среди больных преобладали лица мужского пола (56,2%) и жители городов (Ботвинко Т.М., Герасимова М.М., 2001). При анализе частоты БАС в Италии было выявлено 16 кластеров — неболь­ ших территорий с относительно высокой заболеваемостью (Uccelli R., Binazzi A., Altavista Р. et al., 2007). В то же время многие исследователи отмечают возможность гипердиагностики БАС, в ряде исследований количество недостоверных случаев достигает 10% всех включенных, что существенно завышает показатели. В половине таких случаев диагноз БАС затем исключают из-за отсутствия прогрессирования заболевания после первого эпизода (СЫо А., 2000; Testa D., Lovati R., Ferrarini M. et al., 2004). Хорошо описан кластер или «фокус» БАС в Западно-Тихоокеанском регионе. В этой области заболеваемость БАС в середине XX в. оказалась в 50—150 раз выше, чем в других регионах мира. В этом фокусе выделены три основные территориально-этнические группы. ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • ___ 39 • Народность чаморро (Chamorro) на М арианских островах в Микронезии (острова Гуам и др.) (Kurland L.T., Mulder D.W., 1954, 1955). • Японская популяция районов Хобара (Hobara) и Козагава (Kozagawa) на полуострове Кии (Kii) острова Хонсю в Японии (Garruto R.M., Yanagihara R., 1991). • Народности айо (Auyu) и джакай (Jakai), проживающие в югозападной части острова Новая Гвинея в Индонезии (Gajdusek D.C., 1982; Gajdusek D.C., Salazar А.М., 1982). Клиническая картина БАС в этих регионах особенно детально изучена на острове Хонсю и Гуам, где заболеваемость БАС до сере­ дины 1960-х гг. варьировала от 14 до 55 случаев на 100 000 населения (Garruto R.M., Yase Y., 1986). БАС часто сопровождался синдромом паркинсонизма и деменцией, что позволяет предположить особую форму этого заболевания в данном регионе. Подобное состояние наблюдалось и на западе Новой Гвинеи, но заболеваемость в этой области была особенно высока — до 147 случаев на 100 000 населения (Gajdusek D.C., 1982; Gajdusek D.C., Salazar А.М., 1982). В последу­ ющие 40 лет заболеваемость БАС постепенно снизилась до уровня, лишь немногим превышающего показатель в других регионах мира (Garruto R.M., Yanagihara R., Gajdusek D.C., 1985; Garruto R.M., YaseY., 1986; Haddock R.L., Samos J.V., 1992). В ряде кластеров это заболевание практически не наблюдают. Аналитические эпидемиоло­ гические исследования не выявили достоверную связь между какимлибо определённым внешним фактором и ростом заболеваемости БАС (в сочетании с паркинсонизмом и деменцией). Неоднократно пытались воспроизвести этот вариант заболевания в эксперимен­ тальных условиях (Steele J.C., McGeer P.L., 2008). Возможно, это заболевание исчезнет к тому времени, как будет выявлена его причи­ на (Stone R., 1993). Относительно высокая заболеваемость БАС отмечена в Финляндии (Murros К., Fogelholm R., 1983), Шотландии (Scottish Motor Neuron Disease Research Group, 1992) и ряде провинций Канады (Murray T.J., Cameron J., Heffernan L.R el al., 1987) — более 2 случаев на 100 000 насе­ ления, низкая заболеваемость в Италии (Salemi G., Fierro В., Arcara А. et al., 1989) и Мексике (Olivares Г, Esteban E.S., Alter М., 1972) — менее 0,25 случаев на 100 000 населения. Самые высокие показатели распро­ странённости отмечены в некоторых областях Франции (Chazot F., Vallat J.M., Hugon J. et al., 1986) и Финляндии (Murros К., Fogelholm R., 40 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 1983) — более 6 случаев на 100 000 населения, самые низкие в Италии (Salemi G., Fierro В., Arcara A. et al., 1989) и Мексике (Olivares I., Esteban E.S., Alter M., 1972) — 2 случая и менее на 100 000. Наблюдаемые вариации обусловлены в первую очередь методологическими пробле­ мами: неполным выявлением случаев заболевания, использованием только данных свидетельств о смерти, анализом исключительно гос­ питальных баз данных и т.д. (Yoshida S., Mulder D.W., Kurland К.Т. et al., 1986; Salemi G., Fierro B., Arcara A. et al., 1989). В разное время предполагали наличие градиента уменьшения распространённости БАС «Север—Юг» или «Запад—Восток» для территории США (Bharucha N.E., Schoenberg B.S., Raven R.H. et al., 1983), но, вероятно, этот градиент отражает лишь социально-экономические факторы, доступность меди­ цинской помощи и другие вмешивающиеся (confounding) факторы (Sejvar J.J., Holman R.C., Bresee J.S. et al., 2005). По данным ряда иссле­ дований, заболеваемость БАС в США намного выше среди выходцев из Центральной и Северной Европы по сравнению с афроамериканцами или американцами испанского происхождения (Cronin S., Hardiman О., Traynor B.J. et al., 2007). Наиболее часто БАС начинается в возрасте 55-75 лет (Завали­ шин И.А., Захарова М.Н., 1998; Testa D., Lovati R., Ferrarini M. et al., 2004). Джон Куртцке (J. Kurtzke), изучая распространённость БАС среди ветеранов войн, проживающих в США, указал на наиболее высокий риск развития заболевания в возрасте 65—75 лет (Kurtzke J.F., 1982, 1991). В то же время в свидетельствах о смерти больных стар­ ше 85 лет очень редко упоминают БАС, даже если предположе­ ние о таком диагнозе высказывали ранее (Neilson S., Robinson 1., Clifford R.F. et al., 1993). Длительность БАС намного больше у лиц, заболевших в возрасте до 50 лет, чем у тех, кто заболел в возрасте старше 60 лет (Eisen A., Schulzer М., MacNeil М. et al., 1993; Testa D., Lovati R., Ferrarini M. et al., 2004), что также повышает вероятность выявления этого случая и может влиять на формирование выборки при эпидемиологическом исследовании. В среднем длительность БАС варьирует от 31 до 43 мес (Landtblom A-М ., Riise Т , Boiko A. et al., 2002; Okamoto К., Kobashi G., Washio M. et al., 2005; Sejvar J.J., Holman R.C., Bresee J.S. et al., 2005). Как правило, эпидемиологические исследования сообщают о пре­ обладании среди больных БАС мужчин (соотношение варьирует от 1,4 до 2,5 в пользу мужчин) (Govoni V., Granieri Е., Capone J. et al., 2003; Sejvar J.J., Holman R.C., Bresee J.S. et al., 2003; Okamoto K., ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 41 Kobashi G., Washio M. et al., 2005), хотя по мере увеличения возраста эти различия становятся менее очевидными (Kahana Е., Zilber N., 1984; Norris F., Shepherd R., Denys E. et al., 1993). В ряде исследова­ ний отмечено, что бульбарная форма БАС чаще развивается у жен­ щин (Christensen Р.В., Hojer-Pedersen Е., Jensen N.B., 1990; Li Т.М., Alberman E., Swash M., 1990). БАС в США чаще наблюдают у лиц евро­ пеоидной (белой) расы (Kurtzke J.F., 1982), в других регионах также сообщали о более низкой распространённости БАС среди небелого населения. Впрочем, в данном случае следует принимать во внимание возможность более низкой доступности квалифицированной невроло­ гической помощи и, как следствие, пониженную выявляемость БАС среди небелого населения. Несколько недавних сравнительных описательных исследований в разных странах выявили повышение распространённости БАС за пос­ ледние десятилетия, особенно среди лиц старше 65 лет. Например, в городе Феррара (Италия) заболеваемость БАС с 1964 по 1998 г. выросла с 1,07 до 2,19 на 100 000 населения (Govoni V, Granieri Е., Capone J. et al., 2003), в районе Олмстед (США) заболеваемость БАС до 1990 г. состав­ ляла в среднем 1,5 случая на 100 000 населения, а после 1990 г. — 1,9 на 100 000 (Sorenson E.J., Stalker А.Р., Kurland L.T. et al., 2002). Эту тенденцию, особенно заметную последние 20 лет, также отметили во Франции, Финляндии, Норвегии и других странах (Durrleman S., Alperovitch А., 1989; Seljeseth Y.M., Vollset S.E., Tysnes О.В., 2000; Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman O. et al., 2008). В большинстве слу­ чаев эти исследования базируются на показателях летальности, близких к показателям заболеваемости. Повышение частоты БАС может быть связано со следующими факторами. • Улучшением качества диагностики БАС. • Более точным заполнением свидетельств о смерти, принятием унифицированных диагностических шкал, способствовавших улучшению качества и систематизации данных, уменьшению потери информации. • Расширением возможностей симптоматической и антибактери­ альной терапии, медико-социальной адаптации больных, что увеличило среднюю продолжительность жизни при БАС. • Увеличением средней продолжительности жизни в целом, что привело к росту в популяциях количества лиц, доживающих до возраста старше 60 лет, то есть до периода наибольшего риска развития БАС. 42 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ • Истинным увеличением заболеваемости БАС в ряде популя­ ций, вероятно, из-за усиления влияния пока не определённых внешних патогенных факторов, например тяжёлых металлов и магнитных полей (Gusev Е.Г., Nikonov А.А., Martinovskyi V.L. et al., 1998; Hakansson N., Gustavsson P , Johansen C. et al., 2003). На семейные формы БАС приходится 5—12% всех случаев забо­ левания. Наследование преимущественно аутосомно-доминантное, хотя существуют сообщения и о случаях с аутосомно-рецессивным типом наследования (Strong M.J., Hudson A.J., Alvoid W.G., 1991; Norris F., Shepherd R., Denys E. et al., 1993; Chancellor A.M., Eraser H., Swinglcr R.J. et al., 1994; Testa D., Lovati R., Ferrarini M. et al., 2004). Высказывают предположения, что семейные формы БАС и споради­ ческий БАС не являются единой нозологической единицей. Несмотря на общность основных клинических проявлений, многие молекуляр­ но-генетические и клинико-патологические особенности семейного БАС позволяют некоторым авторам выделять его в отдельное забо­ левание (Mitsumoto Н., Chad D.A., Pioro Е.Р., 1998). Средний возраст начала семейных форм БАС меньше, чем при спорадических формах и варьирует от 45 до 50 лет. При семейных формах не наблюдают пре­ обладания мужчин, в клинической картине на ранних стадиях часто доминирует нижний парапарез (Norris F., Shepherd R., Denys E. et al., 1993). Средняя продолжительность семейных форм БАС составляет от 1 до 2 лет от начала заболевания. При семейных формах БАС в части случаев удаётся выявить определённую мутацию, чаще в локусе 22q22.1-22.2 (ген СОД1), связанную с высоким риском развития забо­ левания в семье (Mitsumoto Н., Chad D.A., Pioro Е.Р., 1998). В насто­ ящее время выделено более 100 вариантов мутаций в 5 экзонах этого гена (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 1998). При спорадическом БАС ассоциации между этими мутациями и риском развития или особеннос­ тями клинических проявлений заболевания отсутствуют (Broom W.J., Parton M.J., Vance С.А. et al., 2004). Также отмечена повышенная частота при семейном БАС других мутаций, например замена пролина на серин в кодоне 56 (P56S) гена белка В мембран сосудов (vesicle-associated mem­ brane protein В, VAPB) была связана с повышенным риском БАС в ряде семей в Бразилии (Landers J.E., Leclerc A.L., Shi L. et al., 2008). Существуют сообщения о развитии случаев БАС у близнецов, не имеющих в семейном анамнезе указаний на БАС, что позволяет предпо­ ложить участие внешних факторов (Cronin S., Hardiman О., Traynor B.J. et al., 2007). Это положение подтверждают и сообщения о монозиготных ГЛДВЙ 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 43 близнецах, дискордантных по БАС (Jokelainen М., Palo J., Lokki J., 1978). Важное подтверждение большой роли внешних факторов в запуске патологического процесса при БАС предоставили результаты эпиде­ миологических исследований в фокусе БАС в Западно-Тихоокеанском регионе. Для развития заболевания было необходимо длительное про­ живание на этих островах. У американцев, находившихся на острове Гуам короткое время, риск развития БАС не повышался (Brody J.A., Edgar А.Н., Gillespie М.М., 1978). В то же время у ветеранов войск США, длительное время служивших на Гуаме, а затем вернувшихся на родину, риск развития БАС-паркинсонизма был существенно выше, чем в попу­ ляции в целом (Forno L.S., O’Flanagan T.J., 1973). При изучении особен­ ностей развития БАС у жителей острова Гуам, переехавших в США, ока­ залось, что патогенное внешнее воздействие скорее всего происходило в детском или подростковом возрасте (Garruto R.M., Gajdusek D.C., Chen К.М., 1980; Torres J., Iriane D., Chen K.M. et al., 1986). Пока не определены внешние воздействия, которые могут высту­ пать в качестве этиологических факторов БАС. Наиболее часто сооб­ щали о возможных ассоциациях БАС с механической и электрической травмой, тяжёлым физическим трудом, различными токсинами и химикатами (СЫо А., 2000). Проведённые исследования пока не обна­ ружили ассоциаций между вирусными инфекциями и БАС. Анализ ассоциаций осложняется возможностью длительного латентного пери­ ода между воздействием внешнего агента и началом заболевания. Так, при предположении наличия внешнего воздействия, приведшего к высокой заболеваемости БАС на острове Гуам, латентный период может достигать 30 лет (Reed D., La Barthe D., Chen K.M. et al., 1987). В данном случае в качестве вероятного внешнего фактора упомина­ ют нейротоксин р-М -метиламино-Б-аланин (ВМАА), обнаружен­ ный в произрастающих там пальмах (Cycas circinalis и Cycas revolute). Во всех кластерах в Западно-Тихоокеанском регионе из этих пальм строили дома и готовили вещества для обработки ран (Garruto R.M., Gajdusek D.C., Chen К.М., 1980; Spencer P.S., Ohta M., Palmer V.S., 1987; Spencer P.S., Palmer V.S., Herman A. et al., 1987; Garruto R.M., Yanagihara R., 1991). В то же время в ряде других стран этого региона, таких как Малайзия, Ш ри-Ланка, Филиппины, эти пальмы также активно использовали для различных целей, но частота БАС в этих странах не повышалась (Gajdusek D.C., 1990). В настоящее время существует много фактов, ставящих под сомнение ассоциацию «эпи­ демии» БАС-паркинсонизма в Западно-Тихоокеанском регионе с 44 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ определённым видом пальм, а также с токсином ВМАА (Duncan M.W., Kopin I.J., Garruto R.M. et al., 1988; Duncan M.W., Steele J.C., Kopin I.J. et al., 1990; Steele J.C., McGeer P.L., 2008). Другая возможная причи­ на повышения частоты БАС в этом регионе — особенности состава почв и питьевой воды, в которых отмечен низкий уровень кальция, магния, и необычно высокий уровень алюминия, свинца и кремния (Garruto R.M., Yanagihara R., 1991). У трети больных БАС в этом реги­ оне отмечен вторичный гиперпаратиреоз и нарушения метаболизма витамина D (Weisskopf M.G., McCullough M.L., Calle Е.Е. et al., 2004). Предполагается, что у этих лиц повышена кишечная абсорбция и отло­ жение в тканях алюминия и кремния. Впрочем, существуют факты, свидетельствующие против этой гипотезы, например развитие БАС у эмигрантов из Филиппин, которые переехали в кластер из зоны низкого риска БАС и высоким уровнем кальция в почве (Reed D., La Barthe D., Chen K.M. et al., 1987). В последнее время наибольший интерес вызывают ассоциации риска развития БАС со стрессовыми факторами и травмами. В ряде исследований по методу случай—контроль отмечена ассоциация БАС с травмами и переломами (Deapen D.M., Henderson В.Е., 1986; Gallagher J.R, Sanders M., 1987; Govoni V., Granieri E., Capone J. et al., 2003), в том числе головы и шеи (Kondo К., Tsubaki Т , 1981), но эта связь прослеживается не во всех исследованиях (Kurland I.T., Radhakrishnan К., Smith G.E. et al., 1992). Появились сообщения о повышенной частоте БАС у спортсменов, особенно у футболис­ тов, что связывали со спортивными травмами (Belli S., Vanacore N., 2005; Chio A., Benzi G., Dossena M. et al., 2005; Uccelli R., Binazzi A., Altavista R et al., 2007). Увеличение риска БАС у футболистов в ряде исследований связывали именно с повышенной частотой травм голо­ вы, особенно повторных, но не других спортивных травм (Chen Н., Richard М., Sandler D.R et al., 2007). В одном из исследований пока­ зано, что наибольшее значение в повышении риска БАС имеют травмы головы, полученные в период за 10 лет до начала заболевания (Chen Н., Richard М., Sandler D.P. et al., 2007). Аналитические обзоры ассоциаций между риском развития БАС и спортивными травмами позволяют предположить, что некоторые предположения например о повышенной частоте БАС у футболистов в Италии (Belli S., Vanacore N., 2005), связаны с ошибками сбора и статистической обработки материалов, а ложные ассоциации могут быть обусловлены неболь­ шим числом наблюдений (Armon С., 2007). ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 45 Частота БАС оказалась выше у лиц, занимающихся тяжёлым физи­ ческим трудом (Gunnarsson L.G., Palm R., 1984; Granieri E., Carreras ML, Tola R. et al., 1988; Cronin S., Hardiman O., Traynor B.J. et al., 2007) или работающих в промышленном производстве, например в одном из кластеров БАС в провинции Вакаяма (Wakayama) в Японии (Kihira Т, Kanno S., Miwa Н. et al., 2007). В других исследованиях отмечена связь повышенного риска БАС с электрической травмой с потерей сознания (Deapen D.M., Henderson В.Е., 1986; Gallagher J.P., Talbert O.R., 1991; Sirdofsky M.U., Hawley R.J., Manz H., 1991). Впрочем, при системати­ ческом анализе предположения о связи электрической травмы и БАС не подтвердились (Abhinav К., Al-Chalabi A., Hortobagyi Т , 2007). Среди возможных факторов риска, повышающих вероятность разви­ тия БАС, в последнее время активно обсуждают влияние военной служ­ бы, например у военнослужащих из США, участвовавших в войне про­ тив Ирака в Персидском заливе (Haley R.W.. 2003; Coffman C.J., Horner R.D., Grambow S.C. et al., 2005), а также занятий спортом, в частности футболом (Chio A., Benzi G., Dossena М. et al., 2005). Был проведён дополнительный анализ 300 случаев и 300 подобранных контрольных наблюдений, который выявил, что ни регулярность занятий спортом, ни травмы, в том числе микротравмы, связанные со спортивной или повышенной физической активностью, не влияют на риск развития заболевания, что поставило под сомнение наличие указанной ассоциа­ ции (Valenti М., Pontieri ЕЕ., Conti F. et al., 2005). Повышенный риск развития БАС у мужчин, служивших в армии в местах активных боевых действий, подтвердился в одном исследовании с включением ветеранов различных войн (не только войны в Персидском заливе) (Haley R.W., 2003; Mitsumoto Н., Chad D.A., Pioro Е.Р., 1998), но не подтвердился в другом исследовании (Coffman C.J., Horner R.D., Grambow S.C. et al., 2005). Предполагается роль каких-то внешних факторов, связанных с военными действиями, либо социально-меди­ цинских условий жизни в США, различающихся у армейских ветеранов и остальной популяции. При анализе смертности от БАС в проспек­ тивном исследовании высокий риск развития заболевания зависел от вида войск и времени службы, варьируя от 1,54 до 2,24 (Weisskopf M.G., O’Reilly E.J., McCullough M.L. et al., 2005). Недавний метаанализ 22 исследований частоты БАС у ветеранов войны подтвердил, что у всех участников военных действий (не только войны в Персидском заливе) повышен риск БАС (Rose M.R., Brix К.А., 2006). Повышенная заболе­ ваемость БАС среди ветеранов войн пока не находит удовлетворитель­ 46 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ного объяснения (Haley R.W., 2003). Возможно, служба в зоне военных конфликтов связана с определёнными стрессовыми факторами, повы­ шающими риск развития БАС, или с хроническими токсическими воз­ действиями (Gifford R.K., Ursano R.J., Stuart J.A., 2006). В то же время такой сильный стрессовый фактор, как смерть ребенка (например, от онкологического заболевания), в большом исследовании по методу слу­ чай-контроль в Швеции (более 2 500 больных БАС и более 10 000 кон­ трольных наблюдений), оказывал негативное влияние на вероятность развития заболевания (Fang Е, Ye W., Fall К. et a l, 2008). Также требует подтверждение сообщения об изменениях риска развития и течения БАС при нарушениях обмена липидов (Dupuis L., Corcia R, Fergani A. et al., 2008). Повышенное потребление ненасыщен­ ных жирных кислот и витамина Е рассматривается как один из возмож­ ных защитных факторов, снижающих на 50—60% риск развития БАС. Данное предположение основано на результатах одного аналитичес­ кого эпидемиологического исследования по методу случай—контроль (Veldink J.H., Kalmijn S., Groeneveld G J . et al., 2007). В большом когоргном исследовании (данные 862 больных БАС из более чем 1 млн человек из онкологического регистра) риск заболевания оказался обратно связан с более частым употреблением куриного мяса (Morozova N., Weisskopf M.G., McCullough M.L. et al., 2008), и прямо — с курением, но только у женщин (Weisskopf M.G., McCullough M.L., Calle Е.Е. et al., 2004). Совсем недавно в исследовании по методу случай—контроль было под­ тверждено повышение риска развития БАС у курильщиков, причём куре­ ние оказалось независимым фактором риска, в отличие от особенностей профессии (Sutedja N.A., Veldink J.H., Fischer К. et al., 2007). Таким образом, наиболее частая спорадическая форма БАС прибли­ зительно одинаково распространена во всех регионах мира. В настоя­ щее время отмечается некоторое повышение заболеваемости БАС, что может быть связано с улучшением диагностики при использовании критериев Эль Эскориал. Это стимулирует исследование как внешних, так и наследственных факторов риска этого прогрессирующего забо­ левания. Вероятно, как и при других хронических заболеваниях ЦНС, в этиологии БАС имеет значение сочетание нескольких генетических и внешних факторов, причём индивидуальный вклад каждого из них невелик (Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman О. et al., 2008). He исклю­ чено, что при спорадическом БАС, семейном БАС и синдроме БАС-паркинсонизм в Западно-Тихоокеанском регионе существуют отдельные внешние факторы риска, выступающие в роли триггеров у предраспо­ ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ » 47 ложенных лиц. Многие факторы уже исключены из списка «кандида­ тов» на роль триггера БАС. К факторам, достоверно повышающим риск развития спорадического БАС, относятся только возраст и пол. Для уточнения роли тяжёлого физического труда, факторов, связанных со службой в зоне военных действий, ряда токсинов и химикатов, а также травм головы необходимы дальнейшие исследования. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1.Ботвинко Т.М., Герасимова М.М. Трудности в диагностике бокового амиотрофического склероза и его эпидемиология в Тверской области / / Рос. Биомед. Ж. - 2001. - Т. 2. - С. 223-297. 2. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Латеральный амиотрофический склероз / / Неврологический журнал. — 1998. — Т. 4. — С. 4—7. 3. Abhinav К., Al-ChalabiA., Hortobagyi Т., Leigh P.N. Electrical injury and amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the literature / / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2007. — Vol. 78. — P. 450—453. 4. Andersen P.M., Sims K.B., Xin W. W et al. Sixteen novel mutations in the Cu/Zn superoxide dismutase gene in amyotrophic lateral sclerosis: a decade of discoveries, defects and disputes / / Amyotrph. Lateral. Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2003. — Vol. 4. — P. 62—73. 5. Armon C., Daube J.R., O’Brien P.C. el al. When is an apparent excess of neurologic cases epidemiologically significant? / / Neurology. — 1991. — Vol. 41. — R 1713-1718. 6. Armon C. Sports and trauma in amyotrophic lateral sclerosis revisited / / J. Neurol. Sci. - 2007. - Vol. 262. - P. 45-53. 7. Beghi E., Mennini T., Bendotti C. etal. The heterogeneity of amyot rophic lateral sclerosis: a possible explanation of treatment failure / / Curr. Med. Chem. - 2007. - Vol. 14. - P. 3185-3200. 8. Belli S., Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? / / Eur. J. Epidemiol. — 2005. - Vol. 20. - P. 237-242. 9. Bharucha N.E., SchoenbergB.S., Raven R. H. etal. Geographic distribution of motor neuron disease and correlation with possible etiologic factors / / Neurology. - 1983. - Vol. 33. - P. 911-915. 10. Brody J.A., Edgar A.H., Gillespie M.M. Amyotrophic lateral sclerosis. No increase among US construction workers in Guam / / JAMA. — 1978. — Vol. 240. - P . 551-560. 48 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 11. Brooks B.R. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis / / J. Neurol. Sci. — 1994. — Vol. 124. - P. 96-107. 12. Brooks B.R. Clinical epidemiology o f ALS / / Neurologic Clinics ed J.E. Riggs. - WB Saunders, Philadelphia, 1996. - Vol. 14. - P. 399-420. 13. Broom W.J., Parton M.J., Vance C.A. et al. No association of the SOD1 locus and disease susceptibility or phenotype in sporadic ALS / / Neurology. — 2004. - Vol. 63. - P. 2419-2422. 14. Buckley J., Warlow C., Smith P. el al. Motor neuron disease in England and Wales, 1959-1979 / / J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1983. — Vol. 46. - P. 197-205. 15. Chancellor A. M., Eraser H., Swinglcr R.J. et al. Clinical heterogeneity of familial motor neuron disease: Report of 11 pedigrees from a population-based study in Scotland / / J. Neurol. Sci. - 1994. - Vol. 124. - P. 75-76. 16. Chazot F., Vallat J.M., Hugon J. et al. Amyotrophic lateral sclerosis in Limousin (Limoges area, France) / / Neuroepidemiology. — 1986. — Vol. 5. — P. 39-46. 17. Chen H., Richard M., Sandler D.P. et al. Head injury and amyotrophic lateral sclerosis / / Am. J. Epidemiol. — 2007. — Vol. 166. — P. 810—816. 18. Chio A. Risk factors in the early diagnosis of ALS: European epidemio­ logical studies / / Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. — 2000. - Vol. 1. - N. 1. - P. 13-18. 19. Chid A., Benzi G., Dossena M. et al. Severely increased risk of amyo­ trophic lateral sclerosis among Italian professional football players / / Brain. — 2005. - Vol. 128. - P. 472-476. 20. Christensen P.B., Hojer—Pedersen E., Jensen N.B. Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in two Danish counties / / Neurology. — 1990. - Vol. 40. - P. 600-604. 21. Coffman C.J., Horner R.D., Grambow S.C. et al. Estimating the occur­ rence of amyotrophic lateral sclerosis among Gulf War (1990-1991) veterans using capture-recapture methods / / Neuroepidemiology. — 2005. —Vol. 24. — P. 141-150. 22. Cronin S., Hardiman O., Traynor B.J. et al. Ethnic variation in the incidence of ALS: a systematic review / / Neurology. — 2007. — Vol. 68. — P. 1002-1007. 23. Currier R.D., Conwill D.E. Induenxa and physical activity as possible risk factors for amyotrophic lateral sclerosis: A study of twins / / ALS. New Advances in Toxicology and Epidemiology eds F.C. Rose and F.H. Norris. — London: Smith Gordon, 1990. — P. 23-28. ГЛАВА г. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 49 24. Deapen D.M., Henderson В.Е. A case-control study of amyotrophic lat­ eral sclerosis //A m . J. Epidemiol. — 1986. — Vol. 123. — P. 790—799. 25. Duncan M.W., Kopin I.J., Garruto R.M. el al. 2-Amino-3-(methylamino)-propionic acid cycad-de-rived foods is an unlikely cause of amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism / / Lancet. — 1988. — Vol. 2. — P. 631. 26. Duncan M. W., Steele J.C., Kopin I.J. et al. 2-Amino-3-(methylamino)propanoic acid (BMAA) in cycad flour: An unlikely cause of amyotrophic lat­ eral sclerosis and parkinsonism — dementia of Guam / / Neurology. — 1990. — Vol. 40. - P. 767-772. 27. Dupuis L., Corcia P., FerganiA. etal. Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis / / Neurology. — 2008. — Vol. 70. — P. 988—999. 28. Durrleman S.,Alperovitch A. Increasing trend of ALS in France and else­ where: are the changes real? / / Neurology. — 1989. — Vol. 39. — P. 768—773. 29. EisenA., SchulzerM., MacNeilM. etal. Duration ofamyotrophic lateral sclerosis is age dependent / / Muscle Nerve. — 1993. — Vol. 16. — P. 27—32. 30. FangF., Ye W., Fall K. etal. Loss of a child and the risk of amyotrophic lateral sclerosis / / Am. J. Epidemiol. — 2008. — Vol. 167. — P. 203-210. 31. Forno L.S., O’Flanagan T.J. Amyotrophic lateral sclerosis of the Guam type in a US veteran / / Neurology. — 1973. — Vol. 23. — P. 876-880. 32. Gajdusek D.C. Foci of motor neuron disease in high incidence in isolated populations of East Asia and the Western Pacific / / Human Motor Neuron Diseases ed L.P. Rowland. — New York: Raven Press, 1982. — P. 363-393. 33. Gajdusek D.C. Cycad toxicity not the cause of high incidence of amyo­ trophic lateral sclerosis/ parkinsonism-dementia on Guam, Kii Peninsula of Japan, or in West New Guinea / / Amyotrophic Lateral Sclerosis: Concepts in Pathogenesis and Etiology ed A.J. Hudson. — Toronto: University of Toronto, 1990.-P .3 1 7 -3 2 5 . 34. Gajdusek D.C., Salazar A.M. Amyotrophic lateral sclerosis and parkin­ sonian syndromes in high incidence among the Auyu and Jakai people of West New Guinea / / Neurology. — 1982. — Vol. 32. — P. 107-126. 35. Gallagher J.P., Sanders M. Trauma and amyotrophic lateral sclerosis: A report of 78 patients / / Acta Neurol. Scand. — 1987. — Vol. 75. — P. 145— 150. 36. Gallagher J.P., Talbert O R. Motor neuron syndrome after electric shock //A c ta Neurol. Scand. — 1991. — Vol. 83. — P. 79-82. 37. Garruto R.M., Gajdusek D.C., Chen K.M. Amyotrophic lateral sclerosis among Chamorro migrants from Guam / / Ann. Neurol. — 1980. — Vol. 8. — P.612-619. 50 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 38. GarrutoR.M., YanagiharaR., GajdusekD.C. Disappearanceofhigh-incidence amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia on Guam / / Neurology. — 1985. — Vol. 35. — P. 193-198. 39. Garruto R.M., Yase Y. Neurodegenerative disorders of the western Pacific: The search for mechanisms of pathogenesis / / Trends Neurosci. — 1986. -V ol. 9. - P. 268-374. 40. Garruto R.M., Yanagihara R. Amyotiophic lateral sclerosis in the Mariana islands / / Handbook of Clinical Neurology: Diseases of the Motor System eds P.J. Vinken et al. — Amsterdam: Elsevier, 1991. — Vol 59. — P. 253—271. 41. Gifford R.K., Ursano R.J., Stuart J.A., Engel C.C. Stress and stressors of the early phases of the Persian Gulf War. / / Phil. Trans. R. Soc. — 2006. — Vol. 361. - P. 585-591. 42. Govoni V., Granieri E., Capone J. et al. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in the local health district of Ferrara, Italy, 1964-1998 / / Neuroepidemiology. — 2003. — Vol. 22. — P. 229-234. 43. Granieri E., Carreras M., Tola R. et al. Motor neuron disease in the province of Ferrara, Italy, in 1964-1982 / / Neurology. — 1988. — Vol. 38. — P. 1604-1608. 44. Gunnarsson L.G., Palm R. Motor neuron disease and heavy manual labor: An epidemiologic survey ofVarmland County, Sweden//Neuroepidemio­ logy. - 1984. - Vol. 3. - P. 195-206. 45. Gusev E.I., Nikonov A.A., Martinovskyi V.L. et al. Microelements in ALS and MS: aplication of clinico-epidemiological and biochemical data to aetiology and pathogenesis / / Trace Elements, Free Radicals and Oxydative Diseases. — 1998. — P. 34. 46. Haddock R.L., Samos J.V. Are the endemic motor neuron diseases of Guam really disappeaing? / / Southeast Asian J. Trap. Med. Publ. Health. — 1992. - Vol. 23. - P. 278-281. 47. HakanssonN., Gustavsson P., Johansen C., FloderusB. Neurodegenerative diseases in welders and other workers exposed to high levels of magnetic fields 11 Epidemiology. — 2003. — Vol. 14. — P. 420-426. 48. Haley R.W. Excess incidence of ALS in young Gulf War veterans / / Neurology. — 2003. — Vol. 61. — P. 750-756. 49. Horner R.D., Kamins K.G., Feussner J.R. et al. Occurrence of amyo­ trophic lateral sclerosis among Gulf War veterans / / Neurology. — 2003. — Vol. 6 1 , - P.742-749. 50. Jokelainen /17., Palo J., Lokki J. Monozygous twins discordant for amyotrophic lateral sclerosis / / Eur. Neurol. — 1978. — Vol. 17. — P. 296— 299. ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ « 51 51. Juergens S.M., Kurland L.T., Okazaki H. et al. ALS in Rochester, Minnesota, 1925—1977 / / Neurology. — 1980. — Vol. 30. — P. 463—470. 52. Kahana E., Zilber N. Changes in the incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Israel / / Arch. Neurol. — 1984. — Vol. 41. — P. 157—160. 53. Kihira T., Kanno S., Miwa H. etal. The role of exogenous risk factors in amyotrophic lateral sclerosis in Wakayama, Japan / / ALS. — 2007. — Vol. 8. — P. 150-156. 54. Khoury M.J., Beaty T.H. Applications of the case-control method in genetic epidemiology / / Epid. Rev. — 1994. — Vol. 16. — P. 134—150. 55. Kondo K., Tsubaki T. Case-control studies of motor neuron disease: Association with mechanical injuries / / Arch. Neurol. — 1981,— Vol. 38,— P. 220-226. 56. Kurland L.T., Mulder D.W. Epidemiologic investigations of amyo­ trophic lateral sclerosis: I. Preliminary report on geographic distribution with special reference to the Mariana Islands, including clinical and pathologic observations / / Neurology. — 1954. — Vol. 4. — P. 355—378. 57. Kurland L. T., Mulder D. W. Epidemiological investigations of high-inci­ dence amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia on Guam / / Neurology. — 1955. — Vol. 5. — P. 182—196. 58. Kurland I.T., Radhakrishnan K., Smith G.E. etal. Mechanical trauma as a risk factor in classic amyotrophic lateral sclerosis: Lack of epidemiologic evidence / / J. Neural. Sci. — 1992. — Vol. 113. — P. 133—143. 59. Kurtzke J.F. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis / / Human Motor Neuron Diseases ed L.P. Rowland. — New York: Raven Press, 1982. — P. 281-302. 60. Kurtzke J.F. Risk factors in amyotrophic lateral sclerosis / / Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Diseases ed L.P. Rowland. — New York: Raven Press, 1991. — P. 245-270. 61. Landers J.E., Leclerc A.L., Shi L. et al. New VAPB deletion variant and exclusion of VAPB mutations in familial ALS / / Neurology. — 2008. — Vol. 70. - P. 1161-1162. 62. Landtblom A.M., Riise T., Boiko A., Soderfeldt B. Distribution of mul­ tiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statis­ tics / / Neuroepidemiology. — 2002. — Vol. 21. — P. 167—179. 63. Li T.M., Alberman E., Swash M. Clinical features and associations of 560 cases of motor neuron disease / / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1990. - Vol. 53. - P. 1043-1045. 64. Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman O. et al. Descriptive epidemi­ ology of amyotrophic lateral sclerosis: new evidence and unsolved issues / / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2008. — Vol. 79. — P. 6—11. 52 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 65. Maasilta Р., Jokelainen М., Loytonen М. et al. Mortality from amyo­ trophic lateral sclerosis in Finland, 1986-1995 / / Acta Neurol. Scand.— 2001. - Vol. 104. - P. 232-235. 66. Mitsumoto H., Chad D.A., Pioro E.P. Amyotrophic lateral sclerosis. — Philadelphia: FA Davis Company, 1998. — P. 18—33. 67. Morozova N., Weisskopf M.G., McCullough M.L. et al. Diet and amyo­ trophic lateral sclerosis / / Epidemiology. — 2008. — Vol. 19. — P. 324-337. 68. Moyer P. New data suggest link between military service and risk for ALS / / Neurol. Today. — 2004. — Vol. 4. — N. 8. — P. 14—19. 69. Murray T.J., Cameron J., Heffeman L.P. el al. Amyotrophic lateral sclero­ sis in Nova Scotia / / Adv. Exp. Med. Biol. — 1987. — Vol. 209. — P. 345-349. 70. Murros K , Fogelholm R. Amyotrophic lateral sclerosis in Middle-Finland: An epidemiological study //A cta Neurol. Scand. — 1983. — Vol. 67. — R 41-47. 71. Neilson S., Robinson I., Clifford R.F. et al. Rising mortality from motor neurone disease: An explanation //A c ta Neurol. Scand. — 1993. — Vol. 87. — P. 184-191. 72. Norris F., Shepherd R., Denys E. et al. Onset, natural history and out­ come in idiopathic adult motor neuron disease / / J. Neurol. Sci. — 1993. — Vol. 118.- P .4 8 - 5 5 . 73. O’Malley F., Dean G., Elian M. Multiple sclerosis and motor neuron disease: Survival and how certified after death / / .1. Epidemiol. Community Health. - 1987. - Vol. 41. - P. 14-17. 74. Okamoto K., Kobashi G., Washio M. et al. Descriptive epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis in Japan, 1995-2001 / / J. Epidemiol. — 2005. — Vol. 15. - P. 20-23. 75. Olivares I., Esteban E.S., Alter M. Mexican «resistance» to amyotrophic lateral sclerosis / / Arch. Neurol. — 1972. — Vol. 27. — P. 397-402. 76. Piemonte and Valle d’Aosta Register for Amyotrophic Lateral Sclerosis (PARALS). Incidence of ALS in Italy: evidence for a uniform frequency in Western countries / / Neurology. — 2001. — Vol. 56. — P. 239—244. 77. Reed D., La Barthe D., Chen K.M. et al. A cohort study of amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia on Guam and Rota / / Am. J. Epidemiol. - 1987. - Vol. 125. - P. 92-100. 78. Rose M.R., Brix K.A. Neurological disorders in Gulf War veterans / / Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 2006. — Vol. 361. — P. 605—618. 79. Rothman K. Modern epidemiology. — Boston: Little, Brown & Co, 1986. 80. Salemi G., Fierro B., Arcara A. et al. Amyotrophic lateral sclerosis in Palermo, Italy: An epidemiologic study / / Ital. J. Neurol. Sci. — 1989. — Vol. 10. — R 505—509. ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 53 81. SchlesselmanJ. Case-control studies. Design, conduct, analysis. — New York: Oxford University Press, 1982. 82. Scottish Motor Neuron Disease Research Group. The Scottish motor neuron disease register: A prospective study of adult onset motor neuron dis­ ease in Scotland. Methodology, demography and clinical features of incident cases in 1989 / / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1992. — Vol. 55. — P. 536-541. 83. SejvarJ.J., Holman R.C., BreseeJ.S. etal. Amyotrophic Lateral Sclerosis Mortality in the United States, 1979—2001 / / Neuroepidemiology. — 2005. — Vol. 25. - P . 144-152. 84. Seljeseth Y.M., Vollset S.E., Tysnes O.B. Increasing mortality from amyotrophic lateral sclerosis in Norway? / / Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P 1262-1266. 85. Sirdofsky M.U., Hawley R.J., Manz H. Progressive motor neuron dis­ ease associated with eletrical injury / / Muscle Nerve. — 1991. — Vol. 14. — P. 977-980. 86. Sorenson E.J., Stalker A.P., Kurland L.T., Windebank A.J. Amyotrophic lateral sclerosis in Olmsted Country, Minnesota, 1925-1998 / / Neurology. — 2002. - Vol. 59. - P. 280-282. 87. Spencer P.S., Nun P.B., Hugon J. et al. Guam amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism-dementia linked to a plant excitant neurotoxin 11 Science. - 1987. - Vol. 237. - P. 517-522. 88. Spencer P.S., Ohta M., Palmer V.S. Cycad use and motor neuron disease in the Kii Peninsula o f Japan / / Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 1462—1463. 89. Spencer P.S., Palmer V.S., Herman A. et al. Cycad use and motor neuron disease in Irian Jaya / / Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 1273-1274. 90. Steele J.C., McGeer PL. The ALS/PDC syndrome of Guam and Ihe cycad hypothesis / / Neurology. — 2008. — Vol. 70. — P. 1984—1990. 91. Stone R. Guam: Deadly disease dying out / / Science.— 1993. — Vol. 261. - P. 424-426. 92. Strong M.J., Hudson A.J., Alvoid W.G. Familial amyotrophic lateral scle­ rosis, 1850-1989: A statistical analysis of the world literature// Can. J. Neurol. Sci. - 1991. - Vol. 18. - P. 45-58. 93. Sutedja N.A., VeldinkJ.H., Fischer K. etal. Lifetime occupation, educa­ tion, smoking, and risk of ALS / / Neurology. — 2007. — Vol. 69. — P. 1508— 1514. 94. Swash M., Leigh N. Criteria for diagnosis of familial amyotrophic lat­ eral sclerosis. European FALS Collaborative Group / / Neuromusc Disord. — 1992.-V o l. 2 .- P . 7 - 9 . 54 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 95. Testa D., Lovati R., Ferrarini M. et al. Survival of 793 patients with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period / / Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. — 2004. — Vol. 5. — P. 208-212. 96. Torres J., Iriane D., Chen K.M. et al. A cohort study of amyotrophic lateral sclerosis among Guamanians in California / / Calif. Med. — 1986. — Vol. 86. - P. 385-388. 97. Uccelli R., Binazzi A., Altavista P. et al. Geographic distribution of amyotrophic lateral sclerosis through motor neuron disease mortality data / / Eur. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 22. - P. 781-790. 98. Veldink J.H., Kalmijn S., Groeneveld G.J. et al. Intake of polyunsaturated fatty acids and vitamin E reduces the risk of developing amyotrophic lateral scle­ rosis / / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2007. — Vol. 78. — P. 779—781. 100. Valenti M., Ponfieri F.E., Conti F. et al. Amyotrophic lateral sclerosis and sports: a case-control study 11 Eur. J. Neurol. — 2005. — Vol. 12. — N. 3. - P. 223-225. 101. Weisskopf M.G., O’Reilly E.J., McCullough M.L. etal. Prospective study of military service and mortality from ALS / / Neurology. — 2005. — Vol. 65. — P. 180-181. 102. Worms P.M. The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent stu d ies//J. Neurol. Sci. — 2001. — Vol. 191. — P. 3-9. 103. Weisskopf M.G., McCullough M.L., Calle E.E. et al. Prospective study of cigarette smoking and amyotrophic lateral sclerosis / / Am. J. Epidemiol. — 2004. - Vol. 160. - P. 26-33. 104. Yanagihara R.T., Garruto R.M., Gajdusek D.C. et al. Calcium and vitamin D metabolism in Guamanian Chamorros with amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia / / Ann. Neurol. — 1984. — Vol. 15. — P. 42-48. 105. Yoshida S., Mulder D.W., Kurland K.T. et al. Follow-up study on amyotrophic lateral sclerosis in Rochester, Minn., 1925-1984 / / Neuroepidemiology. — 1986. — Vol. 5. — P. 61-70. Глава 3 Этиология ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ К одной из наиболее ранних этиологических гипотез БАЗ относится токсическая теория, предложенная F. Aran (1850) и рассматривающая заболевание как результат воздейст вия тяжёлых металлов (свинца, ртути). Данные о содержании свинца, ртути и марганца в передних рогах спинного мозга у больных БАС противоречивы. Лечение хелатными соеди­ нениями, выводящими металлы, оказалось неэффектив­ ным. В то же время нейротоксичность тяжёлых металлов пс вызывает сомнений. Изучение механизма действия свинца на нейрон показало, что он в высоких концентрациях блоки­ рует все кальциевые каналы, в особенности NMDA-рсцеиторный комплекс, а в предельно допустимых повышает чувствительность NMDA-рецепторов. Среди лёгких металлов особое место отводится алю­ минию, концентрация которого в воде повышена в энде­ мичных районах (Марианские острова и др.) при пони­ женном содержании меди и магния. Повышение уровня ионов алюминия в мотонейронах выявлено у больных Западно-Тихоокеанской формой БАС и у некоторых боль­ ных спорадической формой. В настоящее время установ­ лено, что алюминий оказывает повреждающее действие на нейрофиламенты, нарушая их фосфорилирование и вызывая конформационные изменения структуры трип­ летного белка, вследствие чего изменяются их структура 56 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ и агрегирование. Кроме того, ионы алюминия ускоряют Бе2+-зависимое свободнорадикальное повреждение мембран и способствуют полимери­ зации т-белков, связанных с микротрубочками. Роль растительных токсинов в патогенезе Западно-Тихоокеанской формы БАС стала очевидной после выделения двух веществ из семян и листьев сагового дерева, которые до недавнего времени использовались в пище племени чаморро на острове Гуам: р-М-метиламино-Ь-аланина (ВМАА), открытого Р. Spencer (1968) агониста нейрональных NMDAрецепторов, который инициирует эксайтотоксический механизм пов­ реждения двигательных клеток, и циказина, который считают сильным нейротоксином, химическим мутагеном и канцерогеном. Циказин, про­ никая через гематоэнцефалический барьер, поступает в нейрон, где рас­ щепляется под действием цитозольной р-глюкозидазы с образованием агликона и метилазоксиметанола. Последний является источником сво­ боднорадикального соединения — иона метилдиазониума. Последний вызывает метилирование аминокислот, белков, нуклеиновых кислот. Изменения в метилировании нуклеотидов нарушают экспрессию генов, приводят к внутриклеточной продукции патологических соединений и дегенерации мотонейрона. Рядом исследователей было показано, что даже кратковременное (в течение I мес) использование семян сагового дерева приводит к хроническому заболеванию. Это связано с накоп­ лением и постепенным высвобождением токсина, то есть биологичес­ кий эффект токсина постоянен, кумулятивен и отставлен во времени. Наличие у этого вещества указанных свойств дало основание отнести его к медленным токсинам (по аналогии с медленными инфекциями). Токсическая теория была поддержана W. Bradley и F. Krasin (1982), которые выдвинули гипотезу о нарушении репаративной системы ДНК при БАС под воздействием различных экзогенных факторов, в частности метилазоксиметанола. Происходит накопление патологической ДНК, которая не способна к нормальной транскрипции, что вызывает нару­ шения метаболизма и гибель клетки. Данная гипотеза основывалась на факте уменьшения содержания РНК на 30-40% в мотонейронах при БАС и качественном изменении её состава. Изменение характера питания на острове Гуам значительно снизило уровень заболеваемости БАС. С токсическим действием ряда соединений природного происхожде­ ния связано развитие неврологических синдромов, сопровождающихся дегенерацией мотонейронов. К ним, в частности, относится латиризм, вызванный эксайтотоксическим действием агониста АМРА-рецепторов f:S- N - окс ал иj iа м и но - L- ГЛАВА 3. э т и о л о ги я • 57 аланина, содержащегося в семенах турецкого горошка (Lathyrus sativus). Поражение верхнего мотонейрона наблюдают при болезни Конзо, вызванной действием цианогенных глюкозидов растения маниока. Домоевая кислота в мидиях является агонистом каинатных рецепторов и вызывает одновременное поражение верхних мотонейронов и гиппо­ кампа (Howlett W.B., 1990; Ravindranath V., 2002). Эпидемиологические исследования выявили увеличение частоты БАС среди ветеранов Второй мировой войны в 2 раза по сравнению с общей популяцией, что позволило предположить этиологическую роль фосфорорганических соединений и других отравляющих веществ (Haley R., 2003; Horner R.D., 2002). Сходные результаты были получены среди американских солдат, воевавших во Вьетнаме и Корее, а также в Ираке в 1991 г. Заболеваемость БАС среди военных, участвовавших в боевых действиях в Ираке, возросла в 2,5—3 раза по сравнению с общей популяцией (с 1991 по 1996 г.). Последние публикации свидетельствуют о роли радиоактивных и химических отравляющих соединений в разви­ тии гибели мотонейронов у военнослужащих. Тропность ряда вирусов к двигательным нейронам и возможность длительной персистенции вирусов в нервных клетках без развития вос­ палительных реакций стали основой для развития гипотезы о вирусной этиологии БАС. Наиболее активно вирусологические исследования при БАС проводили в 1950—1970-е гг. С 1952 г. под руководством Н.В. Коновалова и Л.А. Зильбера были начаты экспериментальные исследования по воспроизведению БАС у грызунов (мыши, морские свинки) и обезьян (макаки резус). В этих работах впервые была показана возможность воспроизведения заболе­ вания у обезьян при введении им суспензии ткани мозга больных БАС. Вызываемое у обезьян заболевание характеризовалось длительным инку­ бационным периодом (от 1 до 5 лет), клиническая и морфологическая картины были сходны с таковыми при БАС у человека (Зильбер Л.А и соавт., 1963, 1963; Гардашьян А.Н. и соавт., 1970; Хондкариан О.А. и соавт., 1971). Дальнейшие исследования не подтвердили возможность воспроизведения неврологического заболевания у обезьян при введении гомогената мозга больных БАС (Gibbs C.V., Gajdusek D.C., 1982), что, воз­ можно, было связано с более коротким сроком наблюдения за животны­ ми (5—14 мес). Гистохимические исследования мозга больных БАС также не подтвердили наличия вирусов (Rosener М., 1996; Andrews W., 1997). С развитием современных молекулярно-биологических методов, таких как гибридизация РНК и ДНК, полимеразная цепная реакция 58 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ (ПЦР) и ПЦР с обратной транскриптазой, вирусологические исследова­ ния при БАС вновь активизировались. До настоящего времени в качес­ тве наиболее вероятных возбудителей рассматриваются полиовирусы, что связано с их тропностью к нижнему мотонейрону, возможностью персистенции вируса и повышением риска БАС у лиц, перенёсших полиомиелит. У больных БАС выявлена активация клеточного имму­ нитета в ответ на полиовирусные антигены (преимущественно II и III типов) при нормальном гуморальном ответе. Кроме того, неясной остаётся нозологическая принадлежность подострого полиомиелита взрослых, не изучены механизмы развития постполиомиелитической мышечной атрофии. При последней был выявлен интратекальный син­ тез антител к полиовирусу. Использование методов ПЦР и ПЦР с обратной транскриптазой позволило ряду исследователей выявить последовательности энтеровирусной РНК в спинном мозге больных БАС (Berger М., 2000, Girand R, 2001). Впрочем, в других исследованиях это не подтвердилось (Walker М., 2001; Nix W.A., 2004). Открытие ретровирусов (HIV и HTLV-1) и связанных с ними невро­ логических синдромов: СПИД-деменции, ВИЧ-ассоциированного БАС-подобного синдрома и тропической спастической параплегии, их длительный латентный период при ретровирусных заболеваниях, неуклонно прогрессирующее течение позволили сформулировать гипо­ тезу о возможной роли ретровирусов в этиологии БАС (Mitsumoto Н. et al., 1998; Matsuzaki Т , 2000; Yen А., 2006). У больных БАС в крови в 59% случаев (в отличие от 5% случаев в общей популяции) обнаруже­ но повышение активности обратной транскриптазы, неспецифичной для известных ретровирусов (HIV-1 и 2, HTLV-1 и 2). Это позволило предположить этиологическую роль неизвестного персистирующего ретровируса (Andrews W.D., 2000; Steelle A.J., 2005). В пользу этого пред­ положения свидетельствует и выявление у 56% больных БАС 5-кратного повышения уровня IgG антител к белку, кодирующему эндогенные ретровирусные последовательности. При этом у 11% больных БАС зарегистрированы IgM антитела, отражающие активацию эндогенного ретровируса (Hadlock R., 2004). Экспериментальные исследования in vitro и in vivo на ретровирусной модели болезни двигательного нейрона у мышей позволили уточнить механизмы развития нейродегенеративного процесса. Выявлена спо­ собность ретровирусов блокировать рецепторы к нейротрофическим факторам на мотонейронах, что приводит к нарушению процессов ГЛАВА 3. этиология • 59 передачи сигнала и транскрипции генов, а также к активации путей запрограммированной клеточной гибели (Nagai М., 2006). Механизмы развития спонгиозных энцефалопатий в результате мутаций или трансформации прионового белка, наличие разных форм заболевания (инфекционной, спорадической, семейной), нейродегенеративный характер поражения позволяют предполагать прионовую этиологию БАС (Prusiner S.B., 1994). Вовлечение нижнего мотонейрона у 10% пациентов с болезнью Крейцфельда—Якоба, существование ати­ пичной амиотрофической формы этой болезни, отличающейся более мягким течением и низкой трансмиссивностью, сочетание БАС с ятро­ генной формой болезни Крейцфельда-Якоба, а также случаи деменции у больных с высокой формой БАС свидетельствуют в пользу этой гипо­ тезы. Особый интерес представляют данные позитронной эмиссионной томографии у больных БАС без клинических признаков деменции, при которой выявлены значительные нарушения метаболизма в корковом веществе преимущественно лобных долей. Вызывают интерес и прогрессирующие амиотрофические формы клещевого и вилюйского энцефалита. При последнем в нескольких случаях был выделен вирус, сходный с пикорновирусом Тейлера, вызы­ вающим болезнь двигательного нейрона у мышей. Описаны случаи поражения нижних мотонейронов при энцефалите Западного Нила, болезни Лайма (Li 1 , 2003). ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Генетическая концепция БАС связана с первым описанием семейных случаев заболевания в работах F.A. Aran (1850). Наиболее известна семья Farr из Вермонта (США), в которой случаи БАС были проанализированы в 6 поколениях (OlserW., 1880; Brown ML, 1951; Cudkowicz M., 1997). В последние годы было доказано носительство в этой семье мутации (Ala 4—»Val) в гене цитозольной Cu/Zn СОД1. Большинство случаев БАС приходится на спорадическую форму заболевания, что, впрочем, не исключает возможность наличия у этих больных неустановленных генетических дефектов или генетически обусловленной предрасположенности. Семейные формы БАС наблюда­ ют в 5—10% случаев, они отличаются значительной генетической гете­ рогенностью. В настоящее время идентифицировано 12 хромосомных локусов, ассоциированных с развитием аутосомно-доминантных, ауто- 80 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ сомно-рецессивных и Х-сцепленных форм БАС. При этом клинически выделяют семейные формы БАС с поздним началом и ювенильные формы с дебютом в юношеском возрасте. Все семейные формы БАС с поздним началом наследуются по аутосомно-доминантному типу и ассоциированы с 9 хромосомными локусами. Наиболее значимым событием в изучении генетики БАС стало открытие мутаций гена цитозольной Cu/Zn-СОД, расположенного в локусе 21q21, выявляемых у 20-30% пациентов с семейной формой заболевания (Rosen D.R., 1993). СОД — ключевой антиоксидантный фермент в ЦНС, ответственный за дисмутацию супероксидного анион-радикала (20 ~ + 2Н+ = Н20 2+ 0 2) (Me Cord J.M., Fridovich I., 1969). В настоящее время известно более 100 мутаций в гене СОД1, сопровождающихся нарушением стабиль­ ности мутантной белковой молекулы и снижением периода полужизни фермента на 22—65% в зависимости от типа мутации. В отличие от спорадической, аутосомно-доминантная форма БАС отличается более ранним началом и злокачественным течением. При наличии мутаций СОД1 средний возраст больных в дебюте заболевания составляет 47,6+13,7 лет. Пенетрантность гена коррелирует с возрас­ том, что обусловлено, по-видимому, активацией свободнорадикальных реакций при старении, когда уязвимость мотонейронов к дефекту СОД1 значительно повышается. У 50% больных заболевание развивается к 46 годам, у 90% — к 70 (Siddique Т. et al., 1996). Мутации СОД1 выявле­ ны во всех 5 экзонах и затрагивают 43 из 153 аминокислотных остатков белка. В настоящее время доказано, что вид мутации определяет клини­ ческий полиморфизм заболевания, характер и длительность его течения (Cudkowicz М.Е. et al., 1997; Juneja Т. et al., 1997). Так, наиболее злокачес­ твенным течением и быстрым прогрессированием отличаются случаи, ассоциированные с мутациями А1а4—>Val, Ala4—>Thr, His43- >Arg. У боль­ ных с этими мутациями средняя продолжительность болезни составляет 1 год, тогда когда у больных с аутосомно-доминантной формой в целом — 2,5±1,9 лет. Мутации Glul00->Gly, Gly37—>Arg, His46->Arg коррелируют с менее злокачественным течением (длительность болезни составляет от 5 до 18 лет) (Ince RG. et al., 1998). В большинстве случаев у больных наблюдают смешанный вариант заболевания или преобладание пораже­ ния нижнего мотонейрона, что подтверждает повышенную уязвимость нижнего мотонейрона к свободнорадикальному повреждению. Значимых корреляций типа мутаций с развитием различных форм заболевания (бульбарной, спинальной) до настоящего времени не установлено. ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЯ • 61 Механизмы повреждающего действия мутантной СОД 1 на мотоней­ роны до конца не выяснены. Известно, что приобретение мутантным белком цитотоксических свойств связано не только со снижением активности фермента. Это подтверждается отсутствием болезни дви­ гательного нейрона у животных с «нокаутированным геном» СОД1. Кроме того, не выявлены корреляции между активностью фермента и течением заболевания у человека и трансгенных животных, а нор­ мальная СОД1 не влияет на развитие нейродегенеративного процесса у трансгенных мышей с мутацией гена СОД1. Не исключено, что сни­ жение активности СОД1 вообще не имеет существенного значения в развитии нейродегенеративного процесса. Так, мутации Gly93—>А1а и Gly37—»Arg мало влияют на активность СОД1, тогда как Gly89—>Arg приводит к её снижению. Выявлено снижение активности мутантной СОД1 в мозге и эритроцитах больных БАС и здоровых носителей более чем на 50%, тогда как при отсутствии мутаций эти изменения отсутс­ твуют. Существуют сообщения о корреляции степени снижения актив­ ности СОД1 с темпом прогрессирования заболевания (Rosen D.R. et al., 1994), но в других исследованиях она не подтвердилась (Robberecht W. et al., 1994; Ihara Y. et al., 1995). Роль СОД1 в гибели мотонейрона подтверждена созданием раз­ личных трансгенных моделей животных. Мутации СОД1 (Gly93—> Ala, Gly89-»Arg, Gly37—»Arg) вызывают развитие болезни двигатель­ ного нейрона, сходное по клинической картине и морфологическим изменениями с БАС (Gurney М.Е. et al., 1994, 1997). При этом тяжесть клинических проявлений и морфологической картины коррелирует с количеством экспрессируемого мутантного фермента и типом мутации. Создание трансгенных моделей подтвердило избирательность пораже­ ния мотонейронов, хотя мутантный энзим экспрессируется в различных тканях. Отсутствие признаков болезни двигательного нейрона у мышей, экспрессирующих повышенное количество природной СОД 1, а также у «knock out» животных (с «выбитым» геном СОД1), позволило сформу­ лировать гипотезу о нейротоксичности мутантной СОД1 и приобрете­ нии ферментом новых свойств. Основное нейротоксическое действие мутантной СОД1 связано с образованием нерастворимых агрегатов, приводящих к нарушению функции внутриклеточных белков и развитию запрограммированной клеточной гибели мотонейронов. Агрегированная СОД1 обнаружена в убиквитированных включениях у 80% больных с семейной формой БАС, а также у трансгенных живот­ 62 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ных. В литературе обсуждают различные пути агрегирования мутантной СОД1. Одним из них считают конформационные превращения белко­ вой молекулы, изменение её третичной структуры в результате мутаций и последующих посттрансляционных окислительных модификаций. Другой механизм агрегирования СОД1 — деградация белка на моно­ меры в результате потери Zn2+, приводящей к повышенной склонности к агрегации. В настоящее время ионы Zn2+ в составе активного центра фермента рассматривают как фактор стабильности структуры белковой молекулы (Stathopulos Р.В., 2003; Leinweber В., 2004; Beckman J., 2006). Подтверждают эту гипотезу замедление прогрессирования заболевания при введении цинка в диету трансгенных животных, и наоборот, ухуд­ шение течения болезни при его дефиците (Ermilova I., 2005). Делеция в гене одной из изоформ металлотионинов ^ п 2+~содержащих белков) значительно ускоряет развитие нейродегенеративного процесса у транс­ генных животных. Нейротоксическое действие агрегатов СОД1 может быть обусловле­ но ингибированием активности убиквитин-протеасомного комплекса, что приводит к нарушению деградации и накоплению патологичес­ ких белков, а также к нарушению регуляции факторов транскрипции и развитию запрограммированной клеточной гибели (Julien J., 2001; Urishitami М., 2002). Проапоптотическое действие мутантной СОД1 доказано на культуре мото нейронов in vitro. Подтверждает связь мутантной СОД1 с убиквитин-протеасомным комплексом наличие в составе агрегатов специфической ЕЗ-убиквитин лигазы — дорфина (Dorfin), участвующего в деградации исключительно мутантной СОД1, при этом нативная СОД1 (wild type) не является суб­ стратом для этого фермента (Nina J., 2002). Другим фактором нейротоксичности мутантной СОД1 может быть приобретение ею новой ферментной активности и изменение субстрат­ ной специфичности. Изменения конформационной структуры СОД 1, в том числе и Си2+/ г п 2+-содержащего активного центра, обеспечивает повышенный доступ Н20 2 к Си2+ в молекуле белка и способствует пероксидазной актив­ ности фермента и избыточному образованию гидроксильного ради­ кала (Wiedau-Pazos М. et al., 1996; Yim М.В. et al., 1996). Аналогичные нарушения возможны и при спорадической форме БАС в условиях повышенного образования Н20 2 в мотонейронах. Уменьшение связы­ вания атомов Си2+ и Zn2+ с белковой частью фермента приводит к их высвобождению и накоплению во внутриклеточном пространстве с ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЯ • 63 индукцией реакции Фентона (Yim H.S. et al., 1997; Shaw C.E. et al., 1998). Подтверждением этому является повышение генерации ОН~, зарегист­ рированное методом спиновых ловушек у трансгенных мышей (Liu R. et al., 1998). Использование хелатных соединений, связывающих Cu2+ in vitro, ингибировало апоптоз, индуцированный мутантной СОД 1. Вследствие повышенного доступа ONOO- к атому Си2+ происходит избыточное образование нитрониум-иона с последующим нитрованием тирозиновых остатков различных белков. В пользу этого свидетельствует повышенная иммунореактивность мозга к нитротирозину и накопление его в ликворе больных (Ischiropoulos Н. et al., 1990; Beckman J.C. et al., 1993; Beal M.F. et al., 1998). У трансгенных животных с мутантной СОД I идентифицировано 20 белков, модифицированных вследствие нитрова­ ния тирозиновых остатков (Strong М, 1998, Casoni F., 2005). В то же время существует ряд фактов, противоречащих роли Си2+ в регуляции токсического действия СОД1. Так, уменьшение продукции N 0 и ONOO- введением ингибитора nNOS у трансгенных животных не приводило к изменению характера нейродегенеративного процесса. Аналогичную ситуацию наблюдали и при делеции гена индуцибельной iNOS в астроцитах и микроглии (Son М. et al., 2001). Повышенная про­ дукция OFL выявлена только при определённой мутации СОД1 (G93A), в других случаях её не наблюдали (Bruijn L., 2004). Предполагаемое нарушение функции специфического шаперона — переносчика меди (specific copper chaperon, CCS) при семейной форме БАС не подтвердилось. Отсутствие данного шаперона у трансгенных животных с мутантной СОД1 значительно уменьшало связь Си21 с бел ­ ковой частью фермента и снижало его ферментативную активность, но не препятствовало развитию нейродегенеративного процесса в мотоней­ ронах (Subramaniam J.R., 2002; Wang J. et al., 2003). Ряд исследователей не исключают участие пула Си2+, не связанного с шаперонами (находя­ щегося, возможно, в составе других белков), в реализации токсического действия мутантной СОД 1. В последние годы при поздних семейных аутосомпо-домимантных формах БАС были идентифицированы мутации генов, кодирующих белки, связанные с мембранным и аксональным транспортом. К ним относится ген DCTN1 (2ql3) белка динактина, ген VAPB (20q 13.3) вези­ куло-ассоциированного протеина В, ген МАРТ (17q21) т-белка (Puls 1., 2003; Nishimura А., 2004). По-видимому, в позднем возрасте нарушения аксонального транс­ порта и функции белков цитоскелета играют ключевую роль в гибели 64 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ мотонейрона и аксональной дегенерации. В то же время при ювениль­ ных формах определяющее значение имеют мутации генов белков, участвующих в репарации ДНК, обмене нуклеотидов, конденсации хро­ матина. Выявленные недавно мутации гена SETX (9q 34) белка сенатаксина и гена алсина (2q33) подтверждают эти генетические особенности (Chen Y.Z., 2004; Yang Y, 2004). При аутосомно-рецессивной ювенильной форме БАС была иденти­ фицирована мутация гена белка алсина (2q33) (Hadono S., 2001; Yang Y., 2001). Алсин — белок, содержащий домены, гомологичные регуляторным белкам, контролирующим функцию ГТФаз, а именно так называе­ мым гуанин-нуклеотидным обменным факторам (guanine-nucleotideexchange factor, GEF). Эти низкомолекулярные белки участвуют в про­ цессах передачи сигнала, регуляции эндосомального и аксонального транспорта, процессах конденсации хроматина. Следовательно, мута­ ции гена алсина делают клетку более уязвимой к любому повреждению ДНК, вызванному, например, активными формами кислорода, в част­ ности гидроксильным радикалом ОН- . Разнообразие единичных мутаций при спорадической форме БАС подтверждает полигенный характер заболевания и участие различных путей в гибели мотонейрона. Наличие определённого генетического дефекта у этих больных лишь способствует инициации патологического процесса, повышая уязвимость мотонейрона к тому или иному типу повреждения. В настоящее время общепринятым является мнение, что БАС — мультифакториальное заболевание, в развитии которого важную роль играют как генетическая предрасположенность (особенности метабо­ лизма и нейротрансмиссии мотонейронов), так и внешние факторы (вирусы, токсины). СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. ГардашьянА.М.,ХондкарианО.А., Бунина Т.Л. идр. Экспериментальные данные по изучению этиологии амиотрофического бокового склероза / / Вестник АМН СССР. - 1970. - № 10. - С. 80-83. 2. Зильбер Л.А., Байдакова З.Л., Гардашьян А.М. и др. Изучение этио­ логии амиотрофического бокового склероза / / Вестник АМН СССР. — 1 9 7 1 .- № 6 .- С . 32-39. ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЯ • 65 3. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Гардашьян А.М. Результаты морфо­ логических исследований при экспериментальном изучении бокового амиотрофического склероза на обезьянах макаках резусах / / Вестник АМН СССР. - 1971. - № 9. - С. 63-68. 4. Andrews W.D., Тике P.W., Al-Chalabi A. et al. Detection of reverse transcriptase activity in the serum of patients with motor neurone disease / / J. Med. virol. - 2000. - Vol. 61. - N. 4. - P. 527-532. 5. Aran F.A. Recherches sur une maladie non encore decrite du systeme musculaire atrophie musculaire progressive / / Arch. Gen. Med. — 1850. — Vol. 24. - P. 172-214. 6. Beal M.F. Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases / / Biochim. Biophys. Acta. — 1998. — Vol. 1366. — N. 1—2. — P. 211—223. 7. Beckman J.S., Crow J.P. Pathological implications of nitric oxide, superoxide and peroxynitrite formation / / Biochem. Soc. Trans. — 1993. — Vol. 2 1 .- N . 2. - P. 330-334. 8. Beckman J.S., Estevoz A.G. Superoxide dismutase, oxidative stress and ALS / / Amyotrophic lateral sclerosis eds H. Mitsumoto, S. Przedborski, P.H. Gordon. — New York, London: Taylor Sand Francis, 2006. — P. 339—354. 9. Berger M.M., Kopp N., Vital C. et al. Detection and cellular localiza­ tion of enterovirus RNA sequences in spinal cord of patients with ALS / / Neurology. - 2000. - Vol. 54. - N. 1. - P. 20-25. 10. Bradley W.G., Krasin F. Anew hypothesis of the etiology of amyotrophic lateral sclerosis. The DNA hypothesis / / Arch. Neurol. — 1982. — Vol. 39. — N. 11. - P. 677-680. 11. Brown M. «Wetherbee Ail»; the inheritance of progressive muscular atrophy as a dominant trait in two New England families / / N. Engl. J. Med. — 1951.-V o l. 245.- N . 1 7 ,- P.645-647. 12. Bruijn L.I., Miller T.M., Cleveland D.W. Unravelling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS / / Ann. Rev. Neurosci. — 2004. - Vol. 27. - P. 723-749. 13. Casoni F., Basso M., Massignan T. etal. Protein nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: possible multifunctional role in the patho­ genesis / / J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - N. 16. - P. 16295-16304. 14. Chen Y.Z., Bennett C., Fluynh H. et al. DNA/RNA helicase gene muta­ tions in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4) / / Am. J. Hum. Gen. - 2004. - Vol. 74. - N. 6. - P. 1128-1 135. 15. Cudkowicz M.E., Kenna-Yasek D., Sapp P.E. et al. Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 41. - N. 2. - P. 210-221. 66 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 16. Ermilova I.P., Ermilov V.B., Levy М. et al. Protection by dietary zinc in ALS mutant G93A SOD transgenic mice / / Neurosci. Lett. — 2005. — Vol. 379. — N. 1 . - P.42-46. 17. Gibbs C.J., Gajdlusek D. An update on long-term in vivo and in vitro studies designed to identify a virus as the cause of amytrophic lateral scle­ ro sis// Human motor neuron diseases ed L. Rowland. — New York: Raven Press, 1 9 8 2 ,- P. 343-353. 18. Giraud P, Beaulieux F., Ono S. etal. Detection of enteroviral sequences from frozen spinal cord samples of Japanese ALS patients / / Neurology. — 2001. - Vol. 56. - N. 12. - P. 1777-1778. 19. Gurney M. E., Pu H., Chiu A. Y. et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu, Zn superoxide dismutase mutation / / Science. — 1994. - Vol. 264. - N. 5166. - P. 1772-1775. 20. Gurney M.E. Transgenic animal models of familial amyotrophic lateral sclerosis / / J. Neurol. — 1997. — Vol. 244. — N. 2. — P. 15-20. 21. Hadano S., Hand C.K., Osuga H. et al. A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2 / / Nat. Genet. - 2001. - Vol. 29. - N. 2. - P. 166-173. 22. Hadlock K.G., Miller R.G., Jin X. Elevated rates of antibody reactivity to HML-2/Herv-K but not other endogenous retroviruses in ALS / / Abstr of 56-th annual meeting of the American Acad. Neurol. — 2004. — P. 307. 23. Haley R. Excess incidence of ALS in young Gulf War veterans / / Neurology. — 2003. —Vol. 61. — N. 6. — P. 750-756. 24. Horner R.D., Kamins K.G., Feussner J.R. et al. Occurrence of amyo­ trophic lateral sclerosis among Gulf War veterans / / Neurology. — 2003. — Vol. 61. - N. 6. - P. 742-749. 25. Hewlett W.P., BrubakerG.R., MlingiN. etal. Konzo, an epidemic upper motor neuron disease studied in Tanzania / / Brain. — 1990. — Vol. 113. — N. 1. — P. 223-235. 26. Ihara Y, Mori A., Hayabara T. etal. Superoxide dismutase and free rad­ icals in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: relationship to clinical data / / J. Neurol. Sci. - 1995. - Vol. 134. - N. 1-2. - P. 51-56. 27. I nee P.G., Lowe J., Shaw P.J. Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis and molecular pathology / / Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 1998. - Vol. 24. — N. 2. — P. 104-117. 28. Ischiropoulos H., Chen J., Tsai H.M. Peroxynitrite (ONOO-) reacts with superoxide dismutase to give the reactive nitronium ion / / Free Rad. Biol. Med. - 1990. - Vol. 9. - N. 1. - P. 131-135. 29. Julien J.P. Amyotrophic lateral sclerosis, unfolding the toxicity of the misfolded / / Cell. - 2001. - Vol. 104. - N. 4. - P. 581-591. ГЛАВА 3. этиология • 67 30. Juneja Т., Pericak—Vance М.А., Laing N.G. et al. Prognosis in familial amyotrophic lateral sclerosis: progression and survival in patients with glu 1OOgly and ala4val mutations in Cu, Zn superoxide dismutase / / Neurology. — 1997. —Vol. 48. - N. 1. - P. 55-57. 31. Leinweber B., Barofsky E., Barofsky D.F. et al. Aggregation of ALS mutant superoxide dismutase expressed in Escherichia coli / / Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 36. - N. 7. - P. 911-918. 32. Li J., Loeb J., Shy M. et al. Asymmetric flaccid paralysis: a neuromus­ cular presentation of West Nile virus infection / / Ann. Neurol. — 2003. — Vol. 5 3 .- N . 6 .-P .7 0 3 -7 1 0 . 33. Liu R., Althaus J.S., Ellerbrock B.R. et al. Enhanced oxygen radical production in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral scle­ rosis //'A nn. Neurol. — 1998. — Vol. 44. — N. 5. — P. 763—770. 34. Matsuzaki T., Nakagawa M., Nagai M. etal. HTLV-I-associated myelopa­ thy (HAM)/tropical spastic paraparesis (TSP) with amyotrophic lateral sclerosis­ like manifestations / / J. Neurovirol. — 2000. —Vol. 6. — N. 6. — P. 544—548. 35. McCord J.M., Fridovich J. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) / / J. Biol. Chem. — 1969. — Vol. 244. — N. 22. - P. 6049-6055. 36. Mitsumoto H. Amyotrophic lateral sclerosis. — Philadelphia: Davis Company, 1998. — P. 151—164. 37. Nagai M., Kikuchi H., Przedborski S. Experimental models of motor neuron diseases / / Amyotrophic lateral sclerosis eds H. Mitsumoto, S. Przedborski, PH. Gordon. — New York, London: Taylor Sand Francis, 2006. - P. 525-550. 38. Nishimura A., Mitne-Neto M., Silva If. et al. A mutation in the vesicletrafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyo­ trophic lateral sclerosis / / Am. J. Hum. Gen. — 2004. — Vol. 75. — N. 5. — P.822-831. 39. Niwa J., Ishigaki S., Hishikawa N. et al. Dorfin ubiquitylates mutant SOD1 and prevents mutant SODl-mediated neurotoxicity / / J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - N. 39. - P. 36793-36798. 40. Nix W.A., Berger M.M., Oberste M.S. et al. Failure to detect enterovi­ rus in the spinal cord of ALS patients using a sensitive RT-PCR method / / Neurology. - 2004. - Vol. 62. - N. 8. - P. 1372-1377. 41. Osier W. On heredity in progressive muscular atrophy as illustrated in the Farr family of Vermont / / Arch. Med. — 1880. — Vol. 4. — P. 316—320. 42. Prusiner S.B., De Armond S.J. Prion diseases and neurodegeneration / / Annu Rev. Neorosci. — 1994. — Vol. 17. — P. 311—339. 68 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 43. Puls L, Jonnakuty С., Lamonte В. et al. Mutant dynactin in motor neu­ ron disease / / Nature genetics. — 2003. — Vol. 33. — N. 4. — P. 455—456. 44. Ravindranath V. Neurolathyrism: mitochondrial dysfunction in excitotoxicity mediated by L-beta-oxalyl aminoalanine / / Neurochemistry interna­ tional. - 2002. - Vol. 40. - N. 6. - P. 505-509. 45. Robberecht W., Sapp P., Viaene M.K. et al. Cu/Zn superoxide dismutasc activity in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis / / J. Neurochem. - 1994. -Vol. 62. - N. 1. — P. 384-387. 46. Rosen D., Bowling A.C., Patterson D. A frequent Ala 4 to Val mutation in exon activity is associated with a rapidly progressive familial amyotrophic lateral sclerosis// Hum. Mol. Genet. — 1994. — Vol. 3. — P. 981—987. 47. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in Cu/Zn super­ oxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclero­ s is // Nature. - 1993. - Vol. 362. - N. 6415. - P. 59-62. 48. Shaw C.E., Enayat Z.E., Chioza B.A. et al. Mutations in all five exons of SOD-1 may cause ALS / / Ann. Neurol. — 1998. — Vol. 43. — N. 3. — P. 390-394. 49. Siddique T., Deng H.X. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis / / Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 5. - P. 1465-1470. 50. Son M., Fathallah—Shaykh H.M., Elliott J.L. Survival in a transgenic model of FALS is independent ofiNOS expression //A n n . Neurol. — 2001. — Vol. 50. - N. 2. - P. 273. 51. Spencer P.S., Nunn P.B., Hugon J. Primate motor neuron disorders induced by chemically related excitatory neurotoxins isolated from guamanian cycad and Indian chickling pea / / Muscle Nerve. — 1968. — Vol. 9. — P. 108. 52. Stathopulos P.B., Rumfeldt J.A., Scholz G.A. etal. Cu/Zn superoxide dis­ mutase mutants associated with amyotrophic lateral sclerosis show enhanced formation of aggregates in vitro / / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. - N. 12. - P. 7021-7026. 53. Steele A. J., Al-Chalabi A., Ferrante K. et al. Detection of serum reverse transcriptase activity in patients with ALS and unaffected blood relatives / / Neurology. — 2005. — Vol. 64. — N. 3. — P. 454-458. 54. Strong M.J., Sopper M.M., Crow J.P. et al. Nitration of the low molecu­ lar weight neurofilament is equivalent in sporadic amyotrophic lateral sclerosis and control cervical spinal cord / / Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. - Vol. 248. - N. 1. - P. 157-164. 55. Subramaniam J.R., Lyons W.E., Liu J. etal. Mutant SOD1 causes motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading / / Nat. Neurosci. — 2002. — Vol. 5. — N. 4. — P. 301—307. ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЯ • 69 56. Urushitani М., Kurisu J., Tateno M. et al. CHIP promotes proteasomal degradation of familial ALS-linked mutant SOD1 by ubiquitinating Hsp/ Hsc70 / / J. Neurochem. — 2004. — Vol. 90. — N. 1. — P. 231—244. 57. Walker M.P., Schlaberg R., Hays A.P. et al. Absence of echovirus sequences in brain and spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis patients / / Ann. Neurol. - 2001. - Vol. 49. - N. 2. - P. 249-253. 58. Wang J., Slunt H., Gonzales V. et al. Copper-binding-site-null SOD1 causes ALS in transgenic mice: aggregates of non-native SOD1 delineate a common feature / / Hum. Mol. Genet. — 2003,— Vol. 12.— N. 21. — P. 2753-2764. 60. Wiedau—Pazos M., Goto J.J., Rabizadeh S. et al. Altered reactivity of superoxide dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis / / Science. — 1996. - Vol. 271. - N. 5248. - P. 515-518. 61. Yang Y., Hentati A., Deng H.X. et al. The gene encoding alsin, a protein with three guanine-nucleotide exchange factor domains, is mutated in a form of recessive amyotrophic lateral sclerosis / / Nat. Genet. — 2001. — Vol. 29. — N. 2. — P. 160-165. 62. Yen A. Neuroinflamation / / Amyotrophic lateral sclerosis cds H. Mitsumoto, S. Przedborski, P.H. Gordon. — New York, London: Taylor Sand Francis, 2006. — P. 487—504. 63. Yim H.S., KangJ.H., Chock P.B. et al. A familial amyotrophic lateral sclerosis-associated A4V Cu, Zn-superoxide dismutase mutant has a lower Km for hydrogen peroxide. Correlation between clinical severity and the Km value / / J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - N. 14. - P. 8861-8863. 64. Yim M.B., KangJ.H., Yim H.S. etal. Again-of-function of an amyotrophic lateral sclerosis-associated Cu, Zn-superoxide dismutase mutant: An enhance­ ment of free radical formation due to a decrease in Km for hydrogen peroxide / / Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1996. - Vol. 93. - N. 12. - P. 5709-5714. Глава 4 Патогенез В настоящее время установлено, что, какие бы факторы ни служили причиной возникновения БАС, существуют единые патогенетические механизмы развития нейродегенеративного процесса, тесно связанные между собой и потен­ цирующие друг друга. К ним относят (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2001; Cliveland D., 2000; Bruijn J., 2004): • эксайтотоксичность; • окислительный стресс; • дисфункцию митохондрий и нарушение гомеостаза кальция; • конформационные изменения белков и их агреги­ рование; • дисбаланс протеолитической системы; • нарушения функции белков цитоскелета и аксо­ нального транспорта; • дефицит нейротрофических факторов; • активацию микроглии. ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ Наличие или отсутствие определённого генетического дефекта, биохимическая и молекулярная гетерогенность субпопуляций мотонейронов в различных отделах Ц Б С и на уровне одного сегмента или ядра обусловливают изби­ рательность поражения той или иной популяции нейро- ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 71 нов, клинический полиморфизм заболевания, разнообразие его форм и вариантов течения. В последние годы накоплено значительное коли­ чество фактов, подтверждающих роль эксайтотоксических механизмов в избирательной гибели мотонейронов при БАС. В качестве эксайтотоксинов рассматривают глутамат и его эндогенные агонисты, а также экзогенные эксайтотоксины, например растительного происхождения (при Западно-Тихоокеанской форме заболевания). Глутамат и аспартат— основные возбуждающие нейромедиаторы пирамидного тракта и вставочных нейронов. При исследовании мозга больных БАС обнаружено диффузное снижение содержания глутамата во всех отделах ЦНС, в наибольшей степени выраженное в двига­ тельной коре и передних рогах спинного мозга (Perry T.L. et al., 1987; PlaitakisA., Caroscio S.T., 1987). Помимо снижения уровня глутама­ та и аспартата, выявлено уменьшение содержания соответствующего дипептида N -ацетиласпартилглутамата (NAAG) и его предшественника N-ацетиласпартата (NAA) в передних рогах спинного мозга. Сам дипеп­ тид NAAG оказывает двоякое действие на NMDA-рецепторы в зависи­ мости от концентрации, в частности он может усиливать эксайтотоксическое действие глутамата. Кроме того, NAAG служит дополнительным источником глутамата, так как расщепляется под действием N -ацетил а-связанной аминодипептидазы (NAALADase) с образованием глутамата и N -ацетиласпартата (Tsai G. etal., 1991; PlaitakisA., Constantakis E., 1993). Резкое повышение активности этого фермента выявлено в передних рогах спинного мозга больных БАС. Параллельно повышается содержа ­ ние глутамата, аспартата, NAAG и активность N -ацетил-а-связанпой аминодипептидазы в биологических жидкостях больных БАС (Perry T.L. et al., 1990; Plaitakis A., 1990; Rothstein J.D. et al., 1990; Shaw P. el al., 1995). Это подтверждают и результаты наших исследований (Гелашвили И.II., 1993). Повышение содержания глутамата и аспартата в синаптической щели может быть вызвано усилением пресинаптического выброса, нару­ шением активного захвата и транспорта, блоком астроглиалыюго пула, изменением функциональной активности глутаматных рецепторов. Так, выявлено избирательное снижение активного захвата глутамата в еинаптосомах спинного мозга и двигательной коры головного мозга больных БАС (по данным аутопсии) (Tsai G., 1990; Shaw Р. et al., 1992). Сходные изменения выявлены и на природных моделях болезни дви­ гательного нейрона у животных (английские спаниели, mnd-мыши). Накопление глутамата в синаптической щели в последнее время связывают с нарушением транспорта его в астроциты и, соответствен­ 72 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ но, с блоком малого глутаматного пула. При БАС отмечено значи­ тельное снижение (на 70—80%) экспрессии одного из N a‘-зависимых высокоаффинных астроглиальных переносчиков глутамата — ЕААТ2 (excitatory amino acid transporter) в двигательной коре и спинном мозге (Rothstein J.D. et al., 1995). Отсутствие изменений уровня матричной РНК ЕААТ2 позволило предположить посттрансляционные модифика­ ции белка в условиях окислительного стресса. Исследования на трансгенных моделях показали, что нарушение транспорта глутамата не является первопричиной гибели мотоней­ ронов. Так, у «knock out» животных с отсутствующим геном GLT-1 (аналог астроглиального белка человека ЕААТ2) отмечают повышение уровня глутамата, но признаков болезни мотонейрона не обнаружива­ ют. Кроме того, избыточная экспрессия GLT-1 у животных с мутацией Cu/Zn-СОД! не влияет на течение нейродегенеративного процесса (Flowers J., 2001; Heart P.R., 2006). В целом роль глутамата в патогенезе БАС не бесспорна. У 50—60% больных БАС не выявляют каких-либо изменений концентрации глута­ мата и аспартата в мозговой ткани и биологических жидкостях, а также экспрессии ЕААТ2. Возможно, именно этим объясняется и отсутствие клинического эффекта рилу зола*' у определённой группы больных. Развитие эксайтотоксичности при БАС может быть связано с измене­ нием функционального состояния различных ионотропных рецепторов глутамата (NMDA, АМРА, каинатных), а также метаботропных рецеп­ торов II типа. Некоторые исследователи указывают на возможную роль снижения концентрации эндогенных антагонистов рецепторов глута­ мата, например кинурениновой кислоты. Существование множества изоформ глутаматных рецепторов, отличающихся количеством и типом субъединиц, не только в разных отделах ЦНС, но и на уровне сегмента или ядра, могут обусловливать избирательность поражения и клиничес­ кий полиморфизм БАС. В настоящее время уязвимость мотонейронов к эксайтотоксическому поражению связывают с низкой экспрессией субъединицы Glu-R2 в АМРА-рецепторах, отвечающей за модуляцию выхода Са2+ через потенциал-зависимые Са2+-каналы, а также с незна­ чительным содержанием в них Са2+-связывающих белков. Исследование пула мотонейронов, устойчивых к повреждению при БАС (в частности, ядер глазодвигательных нервов), выявило повышенное содержание в них Са2+-связывающих белков, особенно парвальбумина. У больных БАС выявлено повышение содержания катехоламинов в ликворе и снижение активности моноаминоксидазы В в тромбоцитах. ________________________________________________________________________ ГЛАВА 4. ПДТОГЕНЕЗ » 73 Доказано, что активация NMDA-рецепторов приводит к пресинаптическому выбросу норадреналина, стимулирующего а,-адренорецеп­ торы, вследствие чего образуются комплекс NO-гуанилатциклаза и цГМФ. Кроме того, повышенное содержание дофамина способствует накоплению токсичных гидроперекисей, продуктов его окисления, ч то вызывает повреждение мембран. Снижение активности моноаминоксидазы В в этом случае может быть защитным механизмом. Дополнительный фактор, усиливающий эксайтотоксичность, — наличие антител, блокирующих а-субъединицу вольтаж-зависимых Са2+-каналов (VGCC, voltage-gated Ca2+channels) L-типа мышц. Эти антитела выявляют в сыворотке больных БАС, причём их титр корре­ лирует с темпом прогрессирования заболевания. Следует отметить, ч то подобные антитела к N- и L-типу VGCC обнаруживают у 60% больных синдромом Ламберта—Итона. Функция этих антител не выяснена. Предполагают, что они способны прямо блокировать либо модулиро­ вать функцию ионного канала. Следует помнить, что регуляция глута­ матных рецепторов и VGCC происходит совместно, что предполагает одновременное нарушение их функций при БАС. Ключевое звено эксайтотоксичности — повышение концентрации Са2+ в мотонейронах. Основные последствия активации Са2+-зависимых ферментативных систем следующие. • Непосредственное повреждение клетки различными эндонукле­ азами, протеазами и липазами. • Нарушение процессов фосфорилирования таких белков мото­ нейронов, как факторы транскрипции и протоонкогены, фермен­ ты, рецепторы нейротрофических факторов и нейромедиаторов, нейрофиламенты и другие белки цитоскелета. • Усиление образования активных метаболитов кислорода и раз­ витие окислительного стресса при активации ксантиноксидазы, фосфолипаз, NO-синтазы. • Нарушение митохондриального окислительного фосфорилиро­ вания, изменение трансмембранного потенциала и высвобож­ дение проапоптотических факторов (apoptosis activating factor, Apaf-1; цитохром C; apoptosis inducing factor, AIF) с индукцией запрограммированной клеточной гибели. Нарушению функций митохондрий способствует и истощение запа­ сов глутатиона, вызванное конкурентным ингибированием поступле­ ния цистина в клетку в результате повышения уровня внеклеточного глутамата (Fendyur A., Kaiserman I., 2004). Следствием эксайтотоксич- 74 * БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ности является нарушение экспрессии генов и реактивация клеточного цикла, что было показано в экспериментальном исследовании in vitro (Park D.S., 2000). ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС В настоящее время не вызывает сомнений, что окислительный стресс является основным механизмом повреждения нейронов при БАС. Результаты многолетних (1982—2004) эпидемиологических иссле­ дований в общей популяции (958 000 человек) показали, что длительный приём антиоксиданта (витамина Е) в течение 2—10 лет снижает риск развития БАС и болезни Альцгеймера на 40%, а при приёме в течение более 10 лет — на 60% (Asherio A. et al., 2005). В то же время приём вита­ мина Е при БАС не оказывает какого-либо терапевтического эффекта на прогрессирование заболевания и выживаемость пациентов. Развитие окислительного стресса в ЦНС тесно связано с эксайтотоксической активацией глутаматных рецепторов и повышением уровня внутриклеточного Са2+. Образование активных форм кислорода (АФК) происходит при различных ферментативных реакциях, аутоокислении моноаминов, синтезе простагландинов и лейкотриенов. Большинство этих реакций Са2+-зависимые, поэтому любое увеличение содержания внутриклеточного Са2+может приводить к генерации АФК. К известным Са2+-зависимым процессам относится образование арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы А, окисление ксантинола с участием ксантиноксидазы, синтез N 0 при активации NO-синтазы. Повышение концентрации внутриклеточного Са2+ сопровождается нарушением в митохондриальной дыхательной цепи, основном источ­ нике супероксидного анион-радикала O f. Последний не относится к высокоактивным радикалам, хотя и способен угнетать некоторые фермен­ ты (Са2+-АТФазу, каталазу, глутатионпероксидазу) и окислять тиоловые соединения. Основная опасность избыточного образования этого радикала в мотонейроне связана с индукцией каскада свободнорадикальных реак­ ций, приводящих к образованию нейротоксичных АФК (Болдырев А.А., Куклей М.Л., 1996; Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., 2006). Так, протони­ рование O f приводит к образованию гидропероксидного радикала (НО, ). В реакции Еабер-Вейса (О, + Н20 2 -» ОН" + ОН- + 0 2) образуется гид­ роксильный радикал. Взаимодействие О, с оксидом азота (N 0) приводит ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 75 к образованию высокоактивного пероксинитрита (О, + N 0 -> ОN 0 0 ), причём О, способен сам активировать NO-синтазу. Образование Н20 2 в мотонейроне может происходить в результате активации ксантиноксидазы или при спонтанной дисмутации 0 2~. Тем не менее более 80% Н20 2 образуется в реакции дисмутации супероксидпого анион-радикала, катализируемой СОД (20, + 2Н+ -» Н20 2+ 0 2). Прямое цитотоксическое действие Н20 2связано с его способностью ингибировать анионный трансмембранный транспорт, увеличивать приток Са2+ в клет­ ку и при высоких концентрациях инактивировать некоторые ферменты, в частности СОД. В работах in vitro была выявлена способность Н20 , модулировать активность фактора транскрипции NF- k(3 и индуцирова ть апоптоз нейронов. Особая опасность повышения концентрации Н20 2 в мотонейронах связана с его способностью легко диффундировать через мембраны в соседние клетки, тем самым способствуя распространению свободнорадикального повреждения в ЦНС. Основное цитотоксическое действие АФК связывают с генерацией наиболее высокореакционного гидроксильного радикала (ОН*), который способен реагировать с любой органической молекулой. К образованию ОН* приводят различные реакции, однако его основным источником служит реакция Фентона с участием металлов переменной валентности, особенно Fe2+ и Си2+ (например, Н20 2+ Fe2+-> ОН* + ОН' + Fe3+). Повреждающее действие ОН* связано с инактивацией ферментов вследствие окисления в них SH-групп, гидроксилированием оснований ДНК с её фрагментацией и развитием мутаций, индукцией реакций ПОЛ, деполяризацией полисахаридов и нарушением структуры меж­ клеточного матрикса. ПОЛ — один из основных механизмов повреждения биологических мембран. Повреждающее действие ПОЛ обусловлено несколькими механизмами. • В резул ьтате образован ия гидропероксидов значител ы ю у вел и ч и вается доступность гидрофобных доменов липидного бислоя для воды, что значительно изменяет его физико-химическ ис свойства. При этом повышается его проницаемость для различных ионов, в том числе Са2+, и изменяется конформационная структуры мемб­ ранных белков. Ряд исследователей связывают с активацией ПОЛ изменение функциональной активности различных рецепторов, ионных каналов и транспортных систем при БАС. • Липидные радикалы, как и АФК, способны окислять различные функциональные группы белков, в том числе и ферменты, что 76 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ приводит к утрате их каталитической активности (Болдырев А. А., 1995; Dean R.T. et al., 1997). Наиболее легко окисляются сульфгидрильные (SH-) группы цистеина, именно их считают первичной мишенью для свободных радикалов. SH-группы входят в состав активных центров ферментов, различных коферментов (коэнзима А, глутатиона), а также обеспечивают третичную структуру различных белков. При динамическом наблюдении за больны­ ми БАС мы выявили прогрессирующее снижение количества SH-групп в эритроцитах. Особенно значимыми были изменения SH-групп у больных с наиболее злокачественной, первично-гене­ рализованной формой БАС, а также при быстропрогрессирующем течении и смешанном варианте заболевания (Захарова М.Н., 2001). Снижение количества SH-групп — чувствительный мар­ кёр окислительного стресса, отражающий свободнорадикальные повреждения внутриклеточных белков. Нарушение соотношения окисленных дисульфидных (S-S) и восстановленных сульфгидрильных групп приводит к изменению окислительно-восстано­ вительного потенциала клетки и, соответственно, к дальнейшему нарушению проницаемости мембран, активности транспортных систем и различных рецепторов мотонейронов. Снижение актив­ ности различных нейрональных ферментов может быть связано с химической модификацией их функциональных групп в услови­ ях окислительного стресса. Так, in vitro было показано, что АФК и альдегиды значительно снижают экспрессию ацетилхолинтрансферазы. Последняя, как известно, практически отсутствует в мотонейронах спинного мозга при БАС, что обусловливает нарушение холинергической передачи. В ряде случаев липидные радикалы могут активировать ферментные системы, вторичные посредники и, следовательно, модулировать процессы передачи сигнала. • Различные альдегидные соединения (4-гидроксиноненаль, 4HNE, малоновый диальдегид) могут вступать в реакцию с аминогруппами белков и нуклеотидов с образованием прочных внутри- и межмолекулярных «сшивок». Образование межмоле­ кулярных «сшивок» приводит к снижению катионного заряда белковых молекул, что способствует их агрегации и образова­ нию микроскопических включений. В работах in vitro проде­ монстрирована способность 4HNE и малонового диальдегида к агрегации с белками цитоскелета, аполипопротеинами (АроЕ). ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 77 Повышение уровня карбонильных групп белков, 4-гидроксиноненаля и малонового диальдегида в двигательной коре и спи н ном мозге больных БАС является прямым свидетельством активации процессов ПОЛ (Bowling А.С., Beal M.F., 1995; Shaw P.J. et al., 1995; Ferrante R.J. et al., 1997; Pedersen W.A. et al., 1998). В наших иссле­ дованиях отмечено повышение уровня малонового диальдегида в ликворе больных БАС. При этом высокий уровень малонового диальдегида зарегистрирован у всех пациентов вне зависимости от формы и варианта течения заболевания (Захарова М.Н., 2001). Процессы ПОЛ тесно связаны с развитием эксайтотоксичмости при БАС. Активация Са2н-зависимой фосфолипазы А2 при воз­ буждении метаботропных глутаматных рецепторов приводит к повышенному образованию арахидоновой кислоты — одного из основных субстратов ПОЛ. In vitro доказана способность 4-гидроксиноненаля активировать потенциал-зависимые Са2+-каналы, ингибировать Са2+-АТФазы, нарушать энергетические функ­ ции митохондрий (Rao S., 2004; Cleveland D., 2001). При БАС свободнорадикальное повреждение белков в условиях окислительного процесса может развиваться не только в мотонейропах, но и соседних астроцитах. Способность Н20 2 и различных алкеналей легко проникать через мембраны приводит к их накоплению не только во внеклеточном пространстве и ликворе, но и в астроглии. In vitro пока­ зано, что 4-гидроксиноненаль способна модифицировать переносчики глутамата (GLT-1) и глюкозы (Glut-З), образуя «сшивки» с цистеином, лизином и гистидином. Следовательно, снижение активности ЕААТ2 (excitatory amino acid transporter-2) у больных БАС и развитие экеай готоксичности могут быть следствием окислительного стресса, а не его первопричиной. В пользу этого положения свидетельствует выявление конъюгатов 4-гидроксиноненаля с ЕААТ2 при исследовании мозга больных БАС. Со способностью ОН* реагировать с пуриновыми и пиримидиновы­ ми основаниями нуклеиновых кислот связывают как непосредственное повреждение мотонейрона, так и развитие различных мутаций. Прямым подтверждением образования различных модифицированных осно­ ваний при БАС является повышение содержания в двигательной коре и спинном мозге 8-гидроксигуанидина. Помимо прямой химической модификации ДНК, АФК способны изменять сё конформационное состояние, а также вызывать повреждение различных ферментов, учас­ твующих в синтезе и репарации ДНК. Эти нарушения могут быть при­ 78 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ чиной различных единичных мутаций, выявляемых при спорадической форме БАС. В настоящее время доказано, что митохондриальная ДНК более чувствительна к АФК, чем ядерная, что обусловлено непосредственной продукцией АФК в дыхательной транспортной цепи, отсутствием белковгистонов, защищающих ДНК, и её более слабой репаративной системой. В связи с этим накопление мутаций митохондриальной ДНК отмечено при старении мозга, что является предрасполагающим фактором разви­ тия нейродегенеративного процесса. В условиях окислительного стресса происходит увеличение количества мутаций митохондриальной ДНК, что может в значительной степени усугублять нарушения функций митохон­ дрий при БАС, усиливать эксайтотоксичность и способствовать дальней­ шему развитию свободнорадикальных процессов в мотонейронах. Важная роль в гибели мотонейронов при БАС отводится другому свободнорадикальному соединению — оксиду азота (II) (N 0) и его высокореакционным производным. NO образуется из L-аргинина при участии NO-синтазы (NOS). В настоящее время выделено три изофор­ мы NOS: две конституитивные, нейрональная (ncNOS) и эндотели­ альная (ecNOS), и одна индуцибельная (iNOS). Первые две формы, в отличие от iNOS, являются Са2+-кальмодулин-зависимыми. N 0 — уни­ версальный посредник, участвующий в регуляции кровотока и имму­ нитета, нейрональной синаптической передаче, экспрессии генов, синаптической пластичности нейронов, процессах памяти и обучения (Ванин А.Ф., 1998; Ignarro L.J., 1990; 1991; Beckman J.S., Koppenol W.H., 1996; Ischiropoulos H., 2003). Его высокая биологическая активность связана с малыми размерами, высокой реактивностью и способностью к диффузии. Избыточная продукция N 0 в мотонейронах в условиях эксайтотоксичности и окислительного стресса связана с активацией nNOS супероксидным радикалом 0 2~ и ионами Са2+. Дополнительным фактором может быть повышенное образование iNOS в активирован­ ной микроглии. В настоящее время предполагается несколько механизмов цитоток­ сического действия N 0 на мотонейрон. Основной из них связан с обра­ зованием высокореакционного соединения пероксинитрита (ONOO ) при взаимодействии N 0 с О,- (NO + 0 2~—» O N O O ). Повреждающее действие пероксинитрита проявляется при его зна­ чительно меньшей концентрации по сравнению с N 0 или ОН*. Кроме того, пероксинитрит легко диффундирует через мембраны на рассто­ яния, значительно превышающие размеры клеток. Пероксинитрит ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 79 обладает ОН'-подобным действием и способен индуцировать процессы ПОЛ, окислять различные белки и вызывать гидроксилированис осно­ ваний ДНК. В экспериментальных исследованиях показано, что пероксинитрит способен вызывать химические модификации астроглиальных белков-переносчиков глутамата (ЕААТ2, ЕААТ1), а также инактивиро­ вать фермент глутаминсинтазу, способствуя накоплению глутамата и аспартата во внеклеточном пространстве и, следовательно, развитию эксайтотоксичности. Пероксинитрит способен взаимодействовать с СО, с образованием нитрокарбонат-аниона 0 2N - 0 0 C 0 2\ также обла­ дающего ОН'-подобным действием. Эта реакция может иметь значение при повышении концентрации С 0 2 в связи с нарастанием дыхательной недостаточности у больных БАС. Тем не менее специфическое повреждающее действие пероксинит­ рита связано в первую очередь с нитрованием тирозиновых остатков различных белков в мотонейроне, что препятствует их регуляторному фосфорилированию протеинкиназами. К таким белкам относятся тирозинкиназные рецепторы нейротрофических факторов, тирозинкиназы и фосфатазы, участвующие в передаче сигнала, а также белки цитоскслета. Подтверждением этих нарушений при БАС является повышенная иммунореактивность мотонейронов двигательной коры и спинальных мотонейронов к 3-нитротирозину, специфическому маркёру пероксинитритного повреждения. В настоящее время нитросодержащим свободнорадикальным соеди­ нениям, особенно пероксинитриту, отводится ключевая роль в наруше­ нии функции митохондрий. Это связано с их способностью реагировать с железом не только в геме, но и в так называемых железо-серосодер­ жащих (Fe-S) кластерах. В отличие от реакции с гемом при активации гуанилатциклазы, которая обратима, взаимодействие с Fe-S кластерами всегда приводит к их разрушению. Вследствие этого происходит i юобратимое ингибирование II—III и IV дыхательных комплексов и фермента аконитазы. Кроме того, in vitro была доказана способность перокси нитрита к образованию межмолекулярных «сшивок» SH-групп митохондриаль­ ных мембранных белков с их последующей агрегацией и образова­ нием неспецифических пор в мембране митохондрий. Образование последних приводит, с одной стороны, к нарушению трансмембранного потенциала, снижению эффективности прогонного насоса и ингиби­ рованию синтеза АТФ, а с другой — к высвобождению из митохондрий Са2+ и активаторов апоптоза. Снижение уровня глутатиона в результате 80 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ образования S-нитрозоглутатиона может усугублять эти нарушения в связи с изменением окислительно-восстановительного потенциала митохондрий. Помимо митохондриальной, в нейронах выделена и цитозольная форма аконитазы. Она идентична протеину, контролирующему транс­ порт железа в клетке и экспрессию депонирующих железо белков, например ферритина. Посттрансляционные изменения цитозольной аконитазы и снижение её активности могут приводить к нарушению депонирования железа и накоплению свободных ионов Fe2+. Последнее может быть причиной дальнейшей активации Бе2+-зависимого ПОЛ. Взаимодействие N 0 с железом в активном центре фермента рибонуклеотид редуктазы может приводить к ингибированию синтеза ДНК. N 0 также может непосредственно активировать процессы дезаминиро­ вания оснований ДНК, тем самым вызывая её повреждение. Следствием этого может быть повышенная экспрессия белка р53 и индукция апоп­ тоза в мотонейронах (Carri М., 2003). Косвенное свидетельство митохондриальных нарушений при БАС — снижение активности дыхательных комплексов в мотонейронах спин­ ного мозга и лимфоцитах больных, нарушение метаболизма глюкозы в двигательной коре (поданным позитронной эмиссионной томографии), морфологические изменения митохондрий в мотонейронах передних рогов спинного мозга, мышцах и печени больных, а также аккумуля­ ция митохондрий в проксимальной части аксонов. Ряд исследователей связывают необъяснимое резкое снижение массы тела у 20% больных именно с нарушением синтеза макроэргических соединений. В работах in vitro установлено, что сыворотка крови и ликвор больных БАС ингибирует митохондриальные дыхательные комплексы и нару­ шает процессы фосфорилирования в мозге крыс. В настоящее время многие исследователи рассматривают митохондриальную дисфункцию как связующее звено между эксайтотоксичностью и окислительным стрессом. Основные последствия митохондриальных нарушений сле­ дующие. • Снижение синтеза макроэргических соединений. • Образование АФК в дыхательной цепи и блокада энергозависи­ мых антиоксидантных ферментов. • Развитие вторичной медленной эксайтотоксичности в резуль­ тате нарушения депонирования Са2+, деполяризации мембран и потенциал-зависимых Са2+-каналов, высвобождения NMDAрецепторов от Mg2+ блока. ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 81 • Активация митохондриального пути запрограммированной кле­ точной гибели мотонейронов. Открытие мутаций гена цитозольной СОД при семейной форме БАС, а также сходство клинической картины и морфологических изменений при спорадической и семейной формах заболевания позволяют пред­ полагать, что важную роль в развитии нейродегенеративного процесса играют нарушения антиоксидантной системы. В ЦНС ключевой нейрональный антиоксидантный фермент — СОД, известная с 1930-х гг. как медьсодержащий белок цереброкупреин, гепатокупреин, и идентифицированная в 1969 г. J. McCord и I. Fridovich, открывшими реакцию дисмутации супероксид-анион-радикала (20, + + 2Н+ = Н20 2 + 0 2; McCord J.M., Fridovich I., 1969). Это открытие пос­ лужило основой для создания супероксидной теории токсичности моле­ кулярного кислорода (Fridovich Г., 1978). В настоящее время известны три изоформы СОД: цитозольная Cu/Zn-СОД!, митохондриальная Мп-СОД2 и внеклеточная Cu/ZnСОДЗ, которые у человека кодируются различными генами (Siddique Т., Deng Н.Х., 1996). В отличие от других нейронов, для мотонейронов спинного мозга и ядер ствола головного мозга характерна самая высокая экспрессия СОД1, что делает их наиболее уязвимыми к свободноради­ кальному повреждению при любых функциональных или структурных модификациях этого фермента. Более того, высокое содержание СОД 1 отмечено в аксонах, что предполагает участие этого энзима в аксональ­ ном транспорте. Возможно, первоначально повышенная экспрессия СОД1 в мотонейронах означает, что в норме в них происходив образо­ вание большого количества О, , обусловленное особенностями окис­ лительного метаболизма этих клеток. Повышенная уязвимость мото­ нейронов к свободнорадикальному повреждению может быть связана и с низкой экспрессией Мп-СОД2, в отличие от других субпопуляций нейронов. Кроме этого, в отличие от Мп-СОД2, Cu/Zn-СОД 1 обладает так называемой пероксидазной активностью, что проявляется в сё спо­ собности восстанавливать Н20 2 в Фентон-подобной реакции. 1$ усло­ виях повышенной концентрации Н20 2 в нейронах или при изменении конформационной структуры Cu/Zn-содержащего активного центра фермента возможно усиление пероксидазной активности СОД 1 и новы шение образования гидроксильного радикала. В настоящее время роль СОД1 при спорадической форме БАС изу­ чена недостаточно, хотя у 2—5% больных выявлены мутации гена этого фермента. Некоторые исследователи не исключают существование 82 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ неизвестных пока мутаций фермента, а также токсических соединений, ингибирующих его активность. Косвенным указанием на нарушение процессов дисмутации является сохранность мотонейронов ядер глазодвигательных нервов и ядра Онуфа, для которых типична наиболее высокая экспрессия Мп-СОД2. При этом у больных БАС в условиях продлённой жизни (находящихся на искусст­ венной вентиляции лёгких) отмечают вовлечение в процесс и этой субпо­ пуляции мотонейронов (Попова Л .М , 1998; Mitsumoto Н. et al., 1998). На более поздних этапах заболевания важная роль в усилении сво­ боднорадикальных реакций отводится активации микроглии, что под­ тверждается морфологическими исследованиями у больных БАС и у СОД 1-трансгенных животных (Rao S., 2004; Consulio С., 2004). Активация фагоцитоза при любом нейродегенеративном процессе сопровождается развитием так называемого «респираторного взрыва». Увеличение потребления 0 2 сопровождается активацией НАДФ-оксидазной системы и образованием О, . В дальнейшем в микроглии, как и в мак­ рофагах, происходит образование НД),, ОН* и гипогалоидов. Активация фосфолипаз при с тимуляции фагоцитоза сопровождается высвобождением ненасыщенных жирных кислот — основного субстрата ПОЛ. Под влияни­ ем экспрессии провоспалительных цитокинов (интерферона-у, интерлей­ кина-1) происходит активация 1NOS и повышение образования NO. Легко диффундирующие в соседние нейроны Н20 2, N 0 и токсические альдегиды способствуют дальнейшему свободнорадикальному повреждению и про­ грессированию нейродегенеративного процесса. Высвобождение глутамата из активированной микроглии может усиливать эксайтотоксическое повреждение мотонейронов. При иссле­ дованиях на СОД 1-трансгенных мышах установлено, что наибольшая эффективность рилузола*9 совпадала с периодом интенсивной актива­ ции микроглии (Gurney М.Е. et al., 1996; Fleck T.J. etal., 1997). В настоящее время одним из факторов риска БАС считают травму. Активация микроглии в результате травмы рассматривается как один из возможных предрасполагающих факторов развития заболевания. У трансгенных животных с мутацией C u/Zn-СОД 1, в отличие от здоровых животных, аксотомия лицевого нерва сопровождается более выражен­ ной реакцией микроглии и более быстрой гибелью мотонейронов. В настоящее время активированной микроглии отводится ключевая роль в распространении патологического процесса на здоровые мотоней­ роны (так называемый эффект kindergarten) посредством экспрессии перечисленных выше биологически активных соединений. ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 83 В то же время в экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo доказано двойственное влияние активированной микроглии на выжи­ вание мотонейронов. Наряду с продукцией различных нейротоксических соединений микроглия экспрессирует значительное количество нейротрофических факторов: фактор роста нервов (NGF, nerve growth factor), основной фактор роста фибробластов (bFGF, basic fibroblast growth factor), оказывающих выраженное нейропротективное действие на мотонейроны и предотвращающих аксональную дегенерацию в усло­ виях окислительного стресса и эксайтотоксичности. Микроглия способна синтезировать значительные количества депо­ нирующих железо белков, тем самым уменьшая концентрацию ионов свободного железа в мозговой ткани и предотвращая индукцию процес­ сов ПОЛ. Регуляция процессов активации микроглии рассматривается в настоящее время как один из перспективных терапевтических подходов при нейродегенеративных заболеваниях. АГРЕГИРОВАНИЕ БЕЛКОВ, БЕЛКИ ЦИТОСКЕЛЕТА, НАРУШЕНИЕ АКСОНАЛЬНОГО ТРАНСПОРТА Отличительная черта всех нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БАС, — изменение третичной структуры внутриклеточных спе­ цифических белков с последующим их агрегированием и образованием депозитов. Этот процесс происходит медленно, в связи с чем большин­ ство этих болезней дебютирует в позднем возрасте. В настоящее время известно более 20 неврологических заболеваний, отнесённых к груп­ пе так называемых конформационных болезней, или протеи) юнатий (Carrel R.W., Lemas D., 1997; Carrel R.W., 2005). Ключевой фактор конформационных превращений белков образо­ вание p-структуры вместо спиральной сс-формы, способствующее агрега­ ции и полимеризации пол и пептидных цепей и форм ирова н и ю ра зл ич п ых внутриклеточных включений (фибрилл, агрегатов и амилоида). Конформационные изменения белков в организме в определённых условиях происходят и в норме. Идентифицирован ряд механизмов, регулирующих эти реакции, в том числе предотвращающих агрегирова­ ние белков. Основными из них являются шапероны и убиквитии-протеасомный комплекс. В условиях патологии процесс изменения структуры белка резко ускоряется. Это может быть обусловлено как эндогенными (мутации, ошибки транскрипции, процессинга или трансляции), так 84 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ и экзогенными (тепловой, осмотический или окислительный стресс, вирусы и их генные продукты) факторами. До настоящего времени точные механизмы конформационных пре­ вращений белков не выявлены. Существуют три гипотезы развития протеинопатий: конформационная, полимеризационная, полимеризадионно-конформационная. В настоящее время наиболее привлекательной представляется тре­ тья модель, согласно которой конформационные изменения белка развиваются на раннем этапе, но они недостаточны, чтобы вызвать патологический процесс. Обязательное условие развития заболева­ ния — олигомеризация белковых цепей и их агрегирование с образова­ нием депозитов и включений. В экспериментальных исследованиях на трансгенных мышах с мутацией СОД1 показано, что образование вклю­ чений происходит на самых ранних этапах патологического процесса (на доклинической стадии заболевания). Наиболее специфичны для БАС убиквитиновые включения, локали­ зующиеся только в нижних и верхних мотонейронах (выявляют в 80% случаев), тельца Буниной (обнаруживают в 70% случаев), гиалиновые включения и гиалиновые конгломераты, чаще регистрируемые при семейной форме БАС, а также тельца Леви, Лафоры, Хироно, базофильные включения, альцгеймеровские нейрофибриллы, накопления липофусцина и аксональные сфероиды (Булевская Т.С., Моргунов В.А., 2001; Мусаева Л.С., 2003; Radunovic А., 2006). В состав включений наряду со специфическими для данного забо­ левания белками входят неспецифические протеины и небелковые соединения. При наследственных формах БАС в составе включений выяв­ ляют специфические белки с изменённой функцией — мутантную C u/Z n-СОД!, алсин, сенатаксин, везикуло-ассоциированный про­ теин В (VAPB). При Западно-Тихоокеанской форме обнаруживают т-белок, ассоциированный с микротрубочками, а также а-синуклеин и р-амилоид. О белках и других соединениях в составе включений при спорадической форме БАС известно очень мало. В специфических убиквитиновых включениях идентифицированы нейрофиламентные эпитопы и другие промежуточные филаменты (периферии, а-интернексин), нейрональная NO-синтаза, C u/Z n-СОД 1, ферменты убиквитин-протеасомного комплекса: дорфин, серпин-сериновые протеазы, белок галектин-1, участвующий в аксональном росте и дифференцировке нейронов. ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 85 Нейрофиламентные эпитопы выявляют и в составе других включе­ ний: нейрофибриллах, тельцах Леви, гиалиновых конгломератах, что свидетельствует о ключевой роли белков цитоскелета в развитии и про­ грессировании нейродегенеративного процесса. Специфический маркёр телец Буниной — белок цистатин С, отно­ сящийся к ингибиторам протеаз. Следует отметить, что мутации ниста­ тина С — причина развития другого конформационного заболевания, семейной амилоидной ангиопатии. Нарушения регуляции протеолитической системы, несомненно, является одним из необходимых факторов агрегирования белков. Состав включений отражает определённые звенья патогенеза БАС. Важную роль в агрегировании конформационно изменённых нормальных или мутантных белков играют их посттрансляционные модификации в результате гиперфосфорилирования определённых аминокислотанях остатков. Различные модификации белков в результате свободнорадн кального повреждения при окислительном стрессе приводят к наруше­ нию их связывания с энзимами убиквитинового цикла с последующим изменением процесса деградации этих пептидов, при этом они аккуму­ лируются и становятся нейротоксичными. В свою очередь указанные белки способствуют усилению образования убиквитиновых комплек­ сов. Повышение экспрессии генов убиквитина увеличивает устойчи вость клеток к Н ,0 2. При семейной форме БАС мутантная СОД1 нестабильна, её период полураспада составляет 25—66% нормы. Конформационные изменения молекулы фермента приводят к изменению структуры его активного центра, содержащего Си2+ и Zn2+, что обусловливает появление новых свойств в виде повышенной субстратной специфичности к 11,0, и 0 N 0 0 ~ и, соответственно, приводит к увеличению образования ()1 i‘ и ионов нитрониума. Изменённая СОД 1 образует в свою очередь агрегаты с нейрофиламентами и убиквитином в проксимальной части аксона, которые не подвергаются деградации. Наличие в составе включений С0Д1 и NO-синтазы, а также продуктов окисления липидов и гликирования белков как при семейной, так и при спорадической форме БАС, подтверждает участие свободнорадикальных процессов в агрегировании белков. При этом выявлена химическая гетерогенность л их соединений при двух формах заболевания, что предполагает различные механизмы развития окислительного стресса (Valentine J., 2002). Другой важный фактор, контролирующий процесс агрегации бел­ ков, — шапероны. В их функции входит распознавание неправильно 86 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ собранных белков с изменённой конформационной структурой, тормо­ жение процессов агрегирования белков и поддержание их нормальной конформационной структуры. При БАС в составе убиквитиновых включений выявлены шапероны — белки теплового шока HSP25 и ар-кристаллин, колокализованные с мутантной СОД1. Повышение экспрессии HSP70 у трансгенных животных с мутацией СОД1 замедляло развитие заболевания. Ряд исследователей связывают конформационные превращения СОД1 с недостаточностью специфического шаперона-переносчика меди. Подтверждением роли шаперонов в развитии нейродегенеративного процесса служат выявленные мутации гена митохондриальной формы HSP60 при болезни Штрюмпеля, гена HSP27 при болезни Шарко—Мари. У мышей с прогрессирующей двигательной нейронопатией (mnd) выявлена точечная мутация в гене тубулин-специфического шаперона Е. Этот шаперон ответствен за формирование первичных а - и (3-тубулин-гетеромеров. Нарушение структуры тубулина приводит к ретро­ градной дегенерации и гибели мотонейронов. Нарушения регуляции протеолитической системы — один из важ­ ных механизмов агрегирования белков и развития патологического процесса при БАС. Формирование убиквитиновых включений, иден­ тификация различных протеаз и их ингибиторов в составе различных депозитов, подтверждают это предположение. Протеасомная дисфун­ кция при БАС может быть обусловлена пока ещё не установленными генетическими дефектами, прямой инактивацией ферментов свобод­ норадикальными соединениями, скоплениями агрегированных белков. В ЦНС убиквитин-протеасомный комплекс (UPC, ubiquitin-proteasome complex) осуществляет нелизосомальную деградацию более 80% всех белков, в том числе конформационно изменённых (Urushitami М., 2002; Chiechanover А., 2003). Функции убиквитин-протеасомного комплекса многообразны и включают регуляцию процессов клеточного деления, дифференцировки нейронов, транскрипции и репарации ДНК, моду­ ляции клеточных рецепторов, ионных каналов и т.д. У трансгенных мышей с мутациями СОД1 выявлено снижение активности протеасомы в мотонейронах спинного мозга уже в доклинической стадии заболева­ ния, при этом нарастание протеасомной дисфункции прямо коррели­ рует с прогрессированием заболевания. In vitro показано, что мутантная СОД1 способна ингибировать активность убиквитин-протеасомного комплекса (Kabashi Е., 2004). Активация микроглии с экспрессией цитокинов может усиливать несостоятельность убиквитин-протеасом- ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 87 ного комплекса. Например, интерферон-у способен замещать ката­ литически активную (3-субъединицу протеасомы на индуцибельную Р,-иммунопротеасомную субъединицу, снижая способность протеасо­ мы расщеплять субстраты (Clement А., 2003; Ding Q., 2003). При БАС выявлено изменение активности ряда белков убиквитин-протеасомного комплекса. В мотонейронах спинного мозга в составе убиквитиновых включений обнаружено повышенное количество белка дорфина (dorfin) — СОД1 ЕЗ-лигазы, отвечающей за связь убиквитина с субстратом, а также убиквитин-подобного протеина 5. (Hishikawa N., 2003; Ishigaki М., 2002). Недавно был выявлен другой убиквитин-подобный белок, играющий ключевую роль в активации одной из убиквитиновых лигаз, белок, NEDD8 (neural precursor cell expressed developmentally down regu­ lated 8; Mori E, 2005). Нарушение деградации белков и накопление токсических депозитов приводит к развитию запрограммированной клеточной гибели мото­ нейронов, причём основное значение при этом имеют нарушения фун­ кции убиквитин-протеасомного комплекса, метаболизма регуляторных белков (факторов транскрипции циклинов и циклин-зависимых киназ), дисфункция митохондрий. Важная роль отводится нарушению аксонального транспорта и фун­ кции белков цитоскелета. При гистохимических исследованиях перифе­ рических нервов и мозга больных БАС установлено, что эти изменения коррелируют со степенью тяжести неврологических нарушений и гем пом прогрессирования патологического процесса (Mitsumoto Н. cl al., 1998). В первую очередь это относится к нейрофиламентным белкам, обеспечивающим медленный антероградный аксональный транспорт. S. Carpenter (1968) предложил нейрофиламентную теорию патогенеза БАС. Нарушения метаболизма нейрофиламентов усиливают эксайтотоксичность и окислительный стресс, так как нейрофиламептпые белки, обладая гомологичными с Са2+-связывающими белками местами связывания, участвуют в депонировании Са2+, а также в регуляции фуп кциональной активности глутаматных рецепторов. Нейрофиламентные белки, относящиеся к промежуточным филаментам, — основные белки цитоскелета. Они обеспечивают поддержа­ ние структуры и диаметра аксона зрелых нейронов. Другие промежу­ точные филаменты (а-интернексины и периферии) экспрессируются зрелыми мотонейронами в небольших количествах. Нейрофиламенты представляют собой триплетный протеин, состоящий из трёх субъеди­ ниц: лёгкой (NFL), средней (NFM) и тяжёлой (NFH). 88 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Нейрофиламенты относятся к высоко фосфорилированным бел­ кам, причём именно фосфорилирование является ключевым механиз­ мом регуляции организации цитоскелета аксона. Фосфорилирование N -концевого домена N FL-субъединицы определяет стабильность трип­ летной структуры нейрофиламентов, тогда как фосфорилирование С-концевого домена NFM- и N FH -субъединиц определяет степень взаимодействия с другими транспортными и структурными белками (белками микротрубочек, миелин-ассоциированным гликопротеином). Протеолиз нейрофиламентов осуществляется в зависимости от сте­ пени фосфорилирования лизосомальным катепсином либо калпаином (при высокой степени фосфорилирования). Наличие нейрофиламентных эпитопов в большинстве включений при БАС свидетельствует об их конформационных изменениях, агрегировании и нарушении их деградации. По мнению ряда исследователей, нарушение процесса фосфорили­ рования N FH -субъединицы — ключевой фактор агрегирования нейро­ филаментных белков при БАС (Strong М., 2006). Эти нарушения могут быть связаны как с мутациями и посттрансляционными модифика­ циями белков, так и с действием экзогенных факторов (алюминия). В единичных случаях (1—2%) при спорадической форме БАС выявлены точечные мутации гена тяжёлой субъединицы NFH. В эндемичных районах (Марианские острова и др.) в воде выявлены значительно повышенные концентрации алюминия, сочетающиеся с пониженным содержанием меди и магния. Повышение уровня алюми­ ния отмечено в мотонейронах у больных Западно-Тихоокеанской фор­ мой БАС и у некоторых больных спорадической формой. В настоящее время выяснено, что алюминий оказывает повреждающее действие на нейрофиламентные белки, обусловленное нарушением процессов фор­ мирования тяжёлой субъединицы NFH. Посттрансляционные моди­ фикации NFH приводят к формированию гиперфосфорилированной фосфатаза-резистентной субъединицы и значительному нарушению взаимодействия N F-белков с микротрубочками и, соответственно, нарушениям аксонального транспорта. В мотонейронах спинного мозга при БАС выявлено снижение уровня матричной РНК лёгких субъединиц NFL, что может вызывать конформационные изменения триплетного белка, способствовать его агрегированию (Wong N., 2000; Strong М., 2006). При этом изменений экспрессии других единиц не отмечено. Снижение экспрессии NFL при БАС может быть вызвано связыванием с гипотетическими патологичес­ кими белками. В исследованиях in vitro показана способность мутантной ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 89 СОД1 нарушать экспрессию нейрофиламентов (Ge W., 2005). На транс­ генных моделях животных показано, что изменение экспрессии NFH и NFL, а также различные мутации NFL приводят к развитию нейродегенеративного процесса в мотонейронах. В настоящее время ключевая роль в развитии нарушений нейрофиламентных белков отводится их химической модификации, связанной с нарушением фосфорилирования, нитрованием и гликозилированием аминокислотных остатков в условиях эксайтотоксичности и окисли­ тельного стресса. Это положение подтверждается обнаружением скоп­ лений этих белков, ассоциированных с ферментами, — нейрональной NO-синтазой и СОД1. Химические модификации белков приводят к изменению их конформационной структуры, агрегированию и наруше­ ниям деградации. В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что нейрофиламентные белки двигательных аксонов наиболее чувствительны к действию АФК, особенно пероксинитрита. Нитрование тирозиновых остатков лёгкой субъединицы NFL может приводить к ингибированию фосфорилирования триплетного белка, образованию моно- и димеров с повышенной способностью к агрегированию. На возможную роль пероксинитрита указывает повышенная иммунореактивность на нит­ ротирозин в нейрофиламентных агрегатах, а также повышение уровня 3-нитротирозина и его метаболита в нейронах и ликворе больных БАС и у трансгенных животных с мутантной СОД 1. В последние годы в составе нейрофиламентных депозитов был идентифицирован промежуточный филамент — периферии, более спе­ цифичный для недифференцированных нейронов. При этом в мото­ нейронах при БАС отмечено повышение экспрессии его изоформы с молекулярной массой 61 кДа (Robertson .1., 2003; Gros-Louis F., 2004). В экспериментальном исследовании in vitro введение этого белка в культуру зрелых мотонейронов индуцировало апоптоз. Недавно среди больных спорадической формой БАС выявлен случай точечной мутации периферина (Strong М., 2006). В настоящее время роль этого белка в патогенезе БАС остаётся невыясненной. Нарушения аксонального транспорта при БАС связывают также с конформационными изменениями агрегированных белков, стабили­ зирующих микротрубочки (MAPS, microtubule stabilizing proteins), к которым относятся т-белок, МАР2, STOP; а в последние годы также и с выявленным нарушением кинезин- и динеин-опосредованной регуля­ ции аксонального транспорта. 90 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Наличие у некоторых больных БАС клинических и морфологических признаков лобно-височной лобарной дегенерации, характерных т-позитивных нейрофибриллярных включений позволяет проводить аналогию с известными таупатиями и болезнью Альцгеймера. В некоторых семейных случаях атипичных форм БАС, сочетающих­ ся с деменцией лобно-височного типа и паркинсонизмом (Гуам-тип), выявлены мутации гена МАРТ (microtubule associated protein tau, 17q21), продуктом которого является т-белок. Агрегаты т-белков выявляют в нейронах и глиальных клетках и у больных со спорадической формой БАС без когнитивных нарушений. В норме т-белки присутствуют исключительно в нейронах, но в патологических условиях они экспрессируются и глиальными клетками. В мозге у человека идентифицировано 6 изоформ т-белка, экспресси­ рующихся в результате альтернативного сплайсинга 2, 3 и 10 экзонов. Изоформы отличаются наличием 3 или 4 повторяющихся участков в С-концевом фрагменте молекулы и наличием/отсутствием одного из двух инсертов в N -концевом фрагменте. Для т-белков характерна био­ химическая гетерогенность в различных субпопуляциях нейронов. В период онтогенеза экспрессируется только одна изоформа, характеризу­ ющаяся отсутствием N-концевого инсерта и наличием трёх С-концевых повторов, в зрелом мозге — все 6 изоформ. N-концевой фрагмент т-белка рассматривается как проецирующий домен, взаимодействующий с плазматической мембраной, белками цитоскелета, участвующий в передаче сигнала, определяющий рассто­ яние между микротрубочками в аксоне и способный регулировать его диаметр. С-концевой фрагмент т-белка (микротрубочки-связывающий домен) связывает микротрубочки, ускоряет полимеризацию тубулина, модули­ рует процессы фосфорилирования т-белков. Посттрансляционные модификации т-белка, особенно его гипер­ фосфорилирование в результате активации киназ, рассматриваются как основной механизм агрегации и нарушения связи т-белка с мик­ ротрубочками. В дальнейшем конформационно изменённые т-белки становятся объектом неферментативного гликирования и окисления с образованием так называемых конечных продуктов (advanced-glycation end products, AGEs). Конформационно изменённые и агрегированные т-белки наруша­ ют связь микротрубочек и дестабилизируют тубулиновые полимеры. Кроме того, они нарушают и взаимодействие тяжёлых цепей нейро- _________________________________________________________________________ ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 91 филаментов N FH с микротрубочками, так как конкурируют с ними за взаимодействие с С-концевым фрагментом тубулина. В результате нарушаются быстрый и медленный аксональный транспорт, нарастает агрегирование нейрофиламентов, прогрессирует нейродегенеративный процесс. Кроме того, т-агрегаты ингибируют активность протеасомы, что способствует дальнейшему агрегированию белков цито­ скелета. В недавних исследованиях показано, что т-агрегаты нарушают экспрессию переносчиков глутамата, усиливая эксайтотоксичнос гь. /л vitro показано, что повышение экспрессии шаперонов и белков Н PS уменьшают т-агрегирование. Наименее изученными в настоящее время остаются механизмы регу­ ляции аксонального транспорта. Доказано, что антероградный быстрый аксональный транспорт ассоциирован с белком кинезином, а ретроград­ ный — с динеин-динактиновым комплексом. Медленный аксональный транспорт может частично регулироваться этими белками, но специфи­ ческого моторного протеина для нейрофиламентов не выявлено. В экспериментальном исследовании установлено, что мутация дипеина или избыточная экспрессия динактина (субъединицы р50 в составе динактинового комплекса) приводит к ингибированию ретроградного транспорта и развитию нейродегенеративного процесса у трансгенных животных (La Monte В.Н., 2002; Hapezparast М., 2003). В 2003 г. выявлена мутация гена DCTN1 (2р13), кодирующего белок динактин (субъединицу 150 в динактиновом комплексе) в североамери­ канской семье с аутосомно-доминантным прогрессирующим заболева­ нием нижнего мотонейрона (Puls I., 2003). Мутации кинезина у трансгенных животных также приводят к пару шению регуляции быстрого антероградного транспорта и нейродегеиерации. У человека ряд неврологических заболеваний связан с наруше­ нием кинезин-ассоциированного аксонального транспорта (невральная амиотрофия Шарко—Мари, наследственная спастическая параплегия). Исследования на специально созданной модели трансгенных живот­ ных с исключительной экспрессией мутантной СОД 1037|( только в мото­ нейронах показали отсутствие у них признаков болезни двигательного нейрона (Elliot J.L., 2006). Патологическое влияние астроглии на мотонейрон реализуется посредством таких механизмов, как нарушение транспорта глутамата и усиление эксайтотоксичности, повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и протеаз, продукция свободнорадикальных соеди­ нений, нарушение утилизации глюкозы. 92 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Наличие сходных убиквитиновых включений в мотонейронах и астроцитах при БАС, а также у СОД 1-трансгенных животных, предполагает развитие общего механизма повреждения белков и их агрегирования в этих клетках. У трансгенных животных астроцитоз является ранним признаком и возникает в доклинической стадии заболевания, что предполагает одно­ временное развитие патологического процесса как в мотонейронах, так и в астроглии. Подтверждением тесной связи мотонейронов и глии являют­ ся экспериментальные исследования in vitro, показавшие, что экспрессия мутантной СОД1 в изолированной популяции мотонейронов или только астроцитах не вызывает нейродегенерации. Кроме того, наличие мутан­ тной СОД 1 в мотонейронах в окружении астроцитов, экспрессирующих нормальную СОД1, также не вызывает развития патологического процес­ са (Promatorova А., 2001; Lino М., 2002; Clement А., 2003). НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Выживание нейронов в эмбриогенезе и зрелой нервной ткани — сложный процесс, механизмы которого до конца не выяснены. S.H. Appel (1981) выдвинул общую концепцию патогенеза нейродегенеративных заболеваний, связанную с дефицитом специфического росткового фактора, который может иметь место как в онтогенезе, так и в зрелой нервной ткани. Снижение активности нейротрофи­ ческих факторов может быть как генетически обусловленным, так и развиваться в результате экзогенных влияний в первую очередь на аст­ роглию. Доказано, что астроглия секретирует ряд нейротрофических факторов пептидной природы в онтогенезе и зрелом мозге, они играют важную роль в дифференцировке нейронов, аксональном росте, под­ держании нейронального метаболизма. Впрочем, помимо собственно мозговых нейротрофических фак­ торов, на выживание развивающихся и зрелых нейронов оказывают влияние и химические соединения, образуемые тканями-мишенями, что позволяет говорить о существовании в области контакта нейрона с другой клеткой (нейрональной, глиальной, мышечной, железистой) встречных потоков нейротрофических факторов, создающих своеоб­ разный контур трофической регуляции (Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., 1995). Так, с нарушением ретроградного аксонального транспорта связывают торможение нейротрофических влияний на мотонейрон, ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 93 осуществляемых мышечными мотонейрональными ростковыми факто­ рами и холинергическим мышечным фактором. Существует гипотеза о роли этих факторов, которая рассматривает несколько механизмов развития дегенерации мотонейронов: умень­ шение продукции мышечных мотонейрональных ростковых факторов; подавление нейротрофических влияний на мотонейрон за счёт нару­ шения аксонального транспорта; потерю способности мотонейронов реагировать на мышечные мотонейрональные ростковые факторы; мутации генов данных факторов при семейной форме БАС. Подтверждением роли мышечных факторов в выживаемости могонейронов служат экспериментальные исследования трансгенных животных с дефектным геном сгЬВЗЗ рецептора глиального росткового фактора, который образуют шванновские клетки и скелетные мышцы. Дефицит этого рецептора приводит к значительному (до 79%) сниже­ нию количества мотонейронов в развивающемся мозге. В то же время мотонейроны синтезируют соединения, индуцирующие экспрессию необходимых для мышц ацетилхолиновых рецепторов, так называемых ARIA (acetylcholine receptor inducing agent; Sendtner M., 2000). В настоящее время доказано, что астроглия как в онтогенезе, так и в зрелом мозге секретирует ряд нейротрофических факторов пептидной природы. Они играют важную роль в дифференцировке нейронов, их созревании, аксональном росте, поддержании нейронального метабо­ лизма. Выявлены три класса этих веществ: нейротрофические ростко­ вые факторы; нейрит-стимулирующие факторы; глия-модулирующис факторы. Наиболее изучена первая группа, включающая четыре класса соеди­ нений, обеспечивающих выживание нейронов как в онтогенезе, так и в зрелой нервной ткани. К I классу относятся нейротрофины: • фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF); • мозговой нейротрофический фактор (BDNF, brain derived neuro­ trophic factor); • нейротрофин-3 (neurotrophin-3, NT-3); • нейротрофины-4/5 (NT-4/5). Высокоаффинные рецепторы для мозгового нейротрофического фактора и нейротрофинов-4/5 — тирозинкиназа-В, для нейротрофина-3 — тирозинкиназа С. Установлено, что высокоаффинные рецепторы экспрессируются мотонейронами не только в эмбриональном и неона­ тальном периодах, но и в зрелой нервной системе, что свидетельствует о способности этих клеток реагировать на нейротрофины и в этот период. 94 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ В эксперименте выживание мотонейронов после аксотомии улучшалось под влиянием мозгового нейротрофического фактора, в меньшей степе­ ни подобное влияние оказывали нейротрофин-3 и нейротрофин-4, но не фактор роста нервов. Усиление экспрессии фактора роста нервов и мозгового нейротро­ фического фактора отмечено при возбуждении глутаматных рецеп­ торов, что является защитным механизмом при эксайтотоксическом повреждении нервной клетки. Установлено, что фактор роста нервов может быть индуктором ней­ ронального c-fos протоонкогена, появляющегося при любом повреж­ дении нервной ткани. Предполагается, что c-fos протоонкоген играет роль в механизме аксонального спраутинга, имеющего важное значение при всех нейродегенеративных заболеваниях, ишемии и травме мозга. Фактор роста нервов также защищает нервную клетку от активных метаболитов кислорода, а нейроны гиппокампа — от Ре2+-индуцированного окислительного стресса. Механизмы действия нейротрофинов, в частности фактора роста нервов, связывают с trk-рецептором. Нейротрофины активируют внутриклеточные пути, включающие RAS-митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК, mytogen activated protein kinase), Pl-3-киназу (фосфоинозитол-3-киназу) и фосфопротеин SNT, что приводит к долговременным изменениям генной экспрессии в клетке. Нейротрофины улучшают синаптическую передачу благодаря акти­ вации пре- и постсинаптического trk-рецептора, что приводит к высво­ бождению нейромедиаторов. Показано, что, например, мозговой ней­ ротрофический фактор вызывает быстрые изменения концентрации внутриклеточного Са2+ в культуре нейронов гиппокампа. Активация тирозинкиназ приводит к нарушению образования активных метабо­ литов кислорода, что также реализуется посредством описанной выше МАРК. Изменения под влиянием нейротрофинов метаболизма и trk-генной экспрессии являются защитной реакцией мозга на повреж­ дение и заключаются в подавлении образования активных метаболитов кислорода. Этот путь реализации защиты нейрона считается наиболее быстрым, тогда как повышение синтеза антиоксидантных ферментов и Са2+-связывающих белков требует большего времени. Скелетная мышца в норме синтезирует нейротрофины (BDNF, NT-3, NT-4) в период онтогенеза и в зрелом состоянии. При введении нейротрофина в мышцу доказано поступление его с ретроградным током в мотонейрон, что подтверждает наличие соответствующих рецепторов ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 95 на двигательной клетке. На этом основано введение нейротрофипов с лечебной целью, например при БАС. Ко II классу ростковых факторов относятся цитокины: цилиарный нейротрофический фактор (CNTF, ciliary neurotrophic factor); лейкемияингибирующий фактор (LIF, leukemia inhibitor factor); кардиотрофип-1 (СТ-1, cardiotrophin-1). Наиболее изучен из них цилиарный нейротрофический фактор. Рецептор к этому фактору представляет собой 3-молекулярный комп­ лекс, состоящий из а-субъединицы, связывающей лиганд, и двух сиг­ нальных субъединиц (L1F (З-рецептор и белок gp 130). Цилиарный нейротрофический фактор, по-видимому, имеет отно­ шение к механизмам формирования эксайтотоксичности, поскольку его экспрессия усиливается при возбуждении глутаматных рецепторов. В этой ситуации указанный нейротрофический фактор выступает в качестве защитного. Цилиарный нейротрофический фактор и лейкемия-ингибирующий фактор способны тормозить апоптоз и обеспечи­ вать выживание мотонейронов в эксперименте при неонатальной аксотомии. С другой стороны, показано, что мутация генов, кодирующих рецепторы к данным факторам, приводит к гибели 50% мотонейронов мозгового ствола и спинного мозга у мышей. Особую роль в выживании мотонейронов в культуре ткани, вероятно, играет кардиотрофин-1. Одновременное использование у wobbler («танцующих») мышей двух нейротрофических факторов, цилиарного и мозгового, тормозит раз­ витие нейродегенеративного процесса. В то же время использование in Vitro по отдельности мозгового нейротрофического фактора, нейротрофина-3 и нейротрофина-4 действует на культуру нервной ткани отрица­ тельно за счёт усиления экспрессии глутаматных рецепторов и развития эксайтотоксичности. Впрочем, in vivo эти эффекты не доказаны. К III классу нейротрофических веществ относятся представители семейства трансформирующих факторов роста-р (TGFjl, transforming growth factor-р): глиальный нейротрофический фактор (glial cel 1-1inoderived neurotrophic factor, CDNF), неуртурин (neurturin) и персефин (persephin). Глиальный нейротрофический фактор был выделен как белок, спо­ собствующий выживанию дофаминергических нейронов, а впослед­ ствии показано его влияние и на мотонейрон. Это мощный регулятор выживания мотонейронов в эмбрио- и онтогенезе, а также в зрелой нервной ткани. Показано, что в мотонейроне имеется специфическая система активного захвата глиального нейротрофического фактора. 96 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ В 1996 г. идентифицирован рецепторный комплекс глиального нейротрофического фактора, представляющий c-ret протоонкоген в сочетании с гликозил-фосфатидил-инозитол (GPI) связанным белком (G D N Fa), причём доказана его экспрессия эмбриональными и зрелыми мотонейронами. Снижение активности глиального нейротрофического фактора у мышей приводит к гибели 20% спинальных мотонейронов поясничного утолщения и двигательного ядра тройничного нерва, тогда как мотонейроны VII пары черепных нервов сохраняются, что свиде­ тельствует о биохимической гетерогенности мотонейронов. К IV классу нейротрофических веществ относятся инсулинопо­ добные факторы роста (IG F-I и II, insulin like growth factors I и II), которые способны ингибировать естественный эмбриональный апоптоз и способствовать выживанию мотонейрона после аксотомии. Инсулиноподобный фактор роста I оказывает в культуре ткани защит­ ное действие на нейроны гиппокампа при гипогликемии и Ре2+-индуцированном окислительном стрессе. Одним из механизмов действия инсулиноподобного фактора роста I считают торможение апоптоза за счёт экспрессии Bcl-xL. Инсулиноподобные факторы роста I и II индуцируют спраутинг мотонейронов после локального введения в мышцу, но механизм его развития пока неясен. Для обоих инсулиноподобных факторов (IG F-I и II) выделен единственный рецептор IGF-1R. Регуляция выживания мотонейронов представляется очень сложным процессом. Отсутствие того или иного росткового фактора не обяза­ тельно сопровождается гибелью мотонейрона. Это отличает двигатель­ ный нейрон от сенсорного или вегетативного, которые полностью зави­ сят от определённого росткового фактора. Нейротрофические факторы могут замещать друг друга, например, при дефиците нейротрофина-3, нейротрофина-4/5 их функцию выполняет глиальный нейротрофичес­ кий фактор. До настоящего времени не идентифицирован нейротрофический фактор, играющий ключевую роль в выживании мотонейрона. Это связано со способностью ростковых факторов замещать друг друга и компенсировать утраченную функцию. Выраженные нарушения и массовую гибель мотонейронов наблюдают при дефиците несколь­ ких факторов или ингибировании их рецепторов. Например, мутации гена цилиарного нейротрофического фактора приводят к инактивации глиального нейротрофического фактора; их выявляют с одинаковой частотой как в здоровой популяции, так и у неврологических больных ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 97 (гомозиготность — 2,6% и 2,1% соответственно, гетерозиготность— ,Н,4% и 35,2%). У «knock out» животных с отсутствием гена цилиар­ ного нейротрофического фактора только 20% мотонейронов погибает, что не приводит к развитию клинических проявлений (Sendtner М., 2000). Мутации генов рецепторов LIFRp, CN TFa и Ар130 приводят у трансгенных животных к развитию несовместимых с жизнью дефектов нервной системы. При БАС, по данным аутопсийного исследования, было выявлено значительное снижение уровня цилиарного нейротрофического фактора п передних рогах спинного мозга, а фактора роста нервов в двигатель­ ной коре. При этом повышенная экспрессия последнего отмечалась в боковых столбах спинного мозга. Зарегистрировано снижение уровня матричной РНК глиального нейротрофического фактора в мышцах боль­ ных БАС при её повышенной концентрации в спинном мозге. Следует отметить, что дефицит генов CNTFи CDNFу «knock out» мышей вызы вает избирательную гибель мотонейронов спинного мозга и ядер тройничного и лицевого нервов (Masu Y. et al., 1993; Sagot Y. et al., 1997). При БАС отмечено снижение уровня субъединицы c-ret рецептора глиального нейротрофического и гомологичных факторов (неуртурима, персефина; Sendtner М., 2000). Ряд исследователей выявили нарушение процессов фосфорилирования trk-B рецептора и его повышенную экс­ прессию в мотонейронах спинного мозга. В мышцах больных БАС на ранних стадиях заболевания зарегистри­ ровано повышение экспрессии мозгового нейротрофического фактора, на более поздних — нейротрофина-3, нейротрофина-4/5, фактора роста нервов (Dawbarn D., 2003). Помимо астроглии, нейротрофические факторы могут экспрес­ сироваться в мозге активированной микроглией и Т-лимфоци тами. Нейропротективное действие глатирамера ацетата на культуру m o t o i ю й ронов связывают именно со стимуляцией экспрессии нейротрофичес­ ких факторов (мозгового нейротрофического фактора, нейротрофи­ на-3; Angelov D., 2003). Неожиданное открытие нейротрофической функции у хорошо извест­ ного фактора ангиогенеза — сосудистого эндотелиального росткового фактора (vascular endothelial growth factor, VEGF) позволило выделить новый класс соединений — гипоксия-индуцибельных нейротрофичес­ ких факторов. К основным ростковым факторам ангиогенеза также относятся фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor — aFGF, bFGF), эпидермальный ростковый фактор (epidermal growth factor). 98 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали, что ингибирование сосудистого эндотелиального росткового фактора при­ водит не только к нарушению нейрональной перфузии, но и недоста­ точности VEGF-опосредованной нейропротекции. При удалении из гена VEGF промоторного элемента, определяющего реакцию на гипок­ сию (hypoxia responsive element, HRE) у трансгенных мышей наблюдали развитие синдрома поражения нижних мотонейронов, напоминающего БАС (Oosthuyse В., 2001). Данная делеция приводит к избирательному снижению уровня сосудистого эндотелиального росткового фактора на 40% в нервной ткани, а при гипоксии — на 60-75%. При этом уровень сосудистого эндотелиального росткового фактора в скелетных мыш­ цах, сердце, фибробластах не изменяется, что свидетельствует о тка­ невой специфичности его регуляции. В последующем было показано, что в мотонейронах существует специфическая изоформа сосудистого эндотелиального росткового фактора VEGF165, повышенная экспрес­ сия которой in vitro предотвращает апоптоз мотонейронов в условиях окислительного стресса, действия фактора некроза опухоли-а (TNFa), гипоксии, эксайтотоксичности. Наличие двух дефектных генов у гиб­ ридных животных (СОД I, G93 VEGF-8/у) значительно утяжеляло тече­ ние заболевания и укорачивало срок выживания. В последующем генетический анализ показал, что у человека неко­ торые полиморфизмы в гене VEGF ассоциированы с пониженной экспрессией сосудистого эндотелиального росткового фактора и повы­ шением риска развития БАС в 1,8 раза (Fambrechts D., 2003). У этих больных отмечено снижение на 50% уровня сосудистого эндотелиаль­ ного росткового фактора в крови. Кроме того, у больных БАС выявлены определённые корреляции уровня сосудистого эндотелиального рост­ кового фактора в ликворе с формой и характером прогрессирования заболевания. Медленно прогрессирующие формы БАС характеризуются более высоким уровнем сосудистого эндотелиального росткового фак­ тора, чем злокачественные, например бульбарная. При гистохимическом исследовании мозга больных БАС выявлено нарушение экспрессии рецепторов сосудистого эндотелиального рост­ кового фактора на мотонейронах спинного мозга (VEGFR-3) и компен­ саторное повышение рецепторов типа 1 и 2 (VEGFR1 и 2) на астроглии (Spliet W., 2004; Storkebaum Е., 2004). В настоящее время установлены факторы, влияющие на экспрессию сосудистого эндотелиального росткового фактора. К факторам, индуци­ рующим его продукцию, относятся ростковые факторы (инсулинопо­ ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 99 добный фактор роста I, фактор роста фибробластов-p и др.), некоторые цитокины (интерлейкины-1, 3, 6, 12; интерферон-у) и простагландины (простагландин Е2). В то же время АФК, пероксинитрит, интерлейкин-4 и 10 ингибируют экспрессию сосудистого эндотелиального росткового фактора. Ряд исследователей выявили тесную связь сосудистого эндотели­ ального росткового фактора и инсулиноподобного фактора роста-1, так как последний через фактор транскрипции HIF-1 (hypoxia inducible transcription factor) активирует экспрессию гена VEGF. Предполагают, что нейропротективное действие инсулиноподобного фактора роста-1 у трансгенных животных с мутантной СОД1 и у некоторых больных БАС реализуется через повышение экспрессии сосудистого эндотелиального росткового фактора (Kaspar В., 2003; Azzouz М., 2004). Дополнительным подтверждением участия ангиогенных факторов в развитии нейродегенеративного процесса при БАС является открытие мутации гена ангиогенина, расположенного на хромосоме 14, у двух больных со спорадической формой (Greenway M.J., 2004). Данная точеч­ ная мутация гена ангиогенина с заменой лизина на изолейцин (Lys40Iso) способна ингибировать ангиогенную активность пептида. Кроме того, были выявлены определённые полиморфизмы в гене ангиогенина, ассоциированные с повышением риска БАС. Ангиогенин является ключевым фактором регуляции ростковых факторов ангиогенеза (сосудистого эндотелиального росткового фак­ тора, фактора роста фибробластов и др.). Его функции разнообразны и включают стимуляцию процессов транскрипции и трансляции белков, регуляцию биогенеза рибосом, пролиферацию и рост эндотелиальных клеток. Выявление нейропротективных функций у ангиогенных факторов открывает новые терапевтические возможности при БАС. В экспери­ ментальных исследованиях введение лентивирусного вектора, экспрес­ сирующего сосудистый эндотелиальный ростковый фактор, мутант­ ным СОД1С93А мышам увеличило длительность выживания на 30%. Проводилось внутримышечное мультисегментарное введение вирусно­ го вектора (в мышцы конечностей, языка, диафрагму и т.д.). Высокий уровень экспрессии гена VEGFсохранялся в течение 12 мсс. Использование аденовирусного вектора, экспрессирующего инсули­ ноподобный фактор роста-1, показало сходные результаты, в то же время введение лентивирусного вектора, несущего глиальный нейротрофичес­ кий фактор, оказалось низкоэффективным. Продолжительность жизни 1 0 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ животных увеличивалась при векторном введении сосудистого эндоте­ лиального росткового фактора и инсулиноподобного фактора роста-1 в стадии доклинических проявлений на 38—40 дней, при развёрнутой ста­ дии — на 20 дней, тогда как при введении глиального нейротрофическо­ го фактора только на 6 дней при раннем введении (Kaspar В., 2003). Действие всех нейротрофических факторов связано с активацией различных сигнальных каскадов, направленных либо на супрессию проапоптотических белков через фосфоинозитол-3-киназный (PI3-k) путь, либо на активацию синтеза антиапоптотических белков через ERK (extracellular signal regulated kinase) и ras-MAPK (mitogen-activated proteinkinase). Недавно показано, что фактор роста нервов, инсулиноподобный фактор роста-1 и сосудистый эндотелиальный фактор активируют PI3-k и, соответственно, сопряжённые с ней другие киназы, например серин/ треонин Akt (serine/threonine kinase Akt; Li В., 2003). Активация пути PI3-K/Akt приводит к супрессии проапоптотичес­ ких белков семейства bcl-2-bad, ингибирует c-Jun-N-terminal киназу (Nagano I., 2002; Paruign L., 2004). У СОД1093А-трансгенных мышей в мотонейронах спинного мозга выявлена сниженная экспрессия PI3-K и Akt уже на доклинической стадии заболевания. Дефицит нейротрофических факторов приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала, активации факторов транскрипции и нарушению генной транскрипции. Следствием этого является нарушение экспрессии про- и антиапоптотических белков, активация белков клеточного цикла и развитие запрограммированной клеточной гибели. «МИТОТИЧЕСКАЯ КАТАСТРОФА» И ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ ГИБЕЛЬ Запрограммированная клеточная гибель является основным меха­ низмом повреждения мотонейронов при БАС. По мнению большинства исследователей, морфологическая и гистологическая картина дегенери­ рующих мотонейронов несколько отличается от классического апоптоза и свидетельствует об особой апоптозоподобной форме запрограммиро­ ванной клеточной гибели. Запрограммированная клеточная гибель (апоптоз) — термин, исход­ но использовавшийся для описания генетически регулируемого актив- ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 101 иого процесса смерти клеток в определённые периоды их нормального развития. Примером апоптоза нейронов служит их гибель в процессе эмбриогенеза, когда около 50—80% нейронов, возникших в результате иейрогенеза, гибнут по апоптотическому пути. Согласно общепринятой концепции, нейроны, не образовавшие связей с клеткой-мишеныо, гибнут в результате недостатка нейротрофических факторов. Гибель нейрона в условиях патологии нервной системы происходит либо путём апоптоза, либо вследствие некроза. В то же время существует тесная связь между этими двумя процессами. При БАС в мотонейронах выявляют характерные морфологические признаки апоптоза: конден­ сацию и фрагментацию хроматина, сморщивание клетки, сохранение органелл и плазматической мембраны, образование апоптотических телец. Открытия последних лет свидетельствуют, что при нейродегенеративных заболеваниях реактивация клеточного цикла предшествует развитию запрограммированной клеточной гибели. Наличие парадок­ сальной ассоциации процессов клеточного деления и нейродегенерации предполагает общность этих механизмов и сохранность регуляторных механизмов клеточного деления в постмитотических высокодифферен­ цированных нейронах. Аберрантный клеточный цикл в этих нейронах прерывается на G1/S или G2 фазах, что обусловлено недостаточностью нейротрофических и других факторов для его завершения, в связи с чем включаются механизмы запрограммированной клеточной гибели (Yang Y., 2001, 2003; Julien К., 2001; Nguyen N., 2003). Впервые концеп­ ция «митотической катастрофы» была предложена N. Heintz (1993), автор предположил существование общих механизмов развития канце­ рогенеза и нейродегенеративного процесса. До настоящего времени неизвестно, что является специфическим индуктором реактивации клеточного цикла при нейродегенеративных заболеваниях. При БАС в качестве возможных митогенов рассматрива­ ют как внешние факторы (вирусы, токсины), так и эндогенные соедине­ ния (мутантные и конформационно изменённые агрегированные белки, свободнорадикальные соединения, агонисты глутамата). В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что реакти­ вация клеточного цикла зрелых нейронов происходит при снижении активности нейротрофических факторов, действии агонистов каинатных рецепторов глутамата, повреждающих ДНК веществ, пероксинитрита, (3-амилоида (Husseman J.N., 2000; Ranganathan S., 2003). Гистохимические исследования мозга больных показали, что маркёры клеточного цикла 1 0 2 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ экспрессируются на всех стадиях нейродегенеративного процесса именно в тех популяциях нейронов, которые гибнут при том или ином заболева­ нии (холинергические нейроны гиппокампа — при болезни Альцгеймера, дофаминергические — при болезни Паркинсона, мотонейроны — при БАС; Copani А., 2002; Yang Y., 2003; Becker Е„ 2004). Ключевой механизм реактивации клеточного цикла — активация циклинов D и циклин-зависимых киназ (cyclin dependent kinases, CDK), фосфорилирование Rb-онкопротеина (retinoblastoma protein) с участием CDK4 и CDK5 с его инактивацией и дерепрессией фактора транскрип­ ции E2F-1, который в нормальных условиях ингибирует Rb-протеин. Следствием этого является дальнейшая активация генов циклинов и циклин-зависимых киназ, ферментов репликации ДНК, а также изме­ нение генной экспрессии проапоптотических белков р53, р74, семей­ ства Вс1-2 (Вах), апоптоз активирующего фактора-1 (apoptosis activating factor-1, Apaf-1) и активация митохондриального пути запрограммиро­ ванной клеточной гибели нейрона. С другой стороны, взаимодействие фактора транскрипции E2F1 с адапторными белками семейства TRAF способствует высвобождению рецепторов смерти и активации рецеп­ торного пути запрограммированной кпеточной гибели. Прямым подтверждением реактивации G1 фазы митотического цикла при БАС является повышение экспрессии циклинов D l, D2, D3 и циклинзависимых киназ CDK4/6 и CDK5 в мотонейронах передних рогов и двигательной коре по данным аутопсийного исследования. В верхних и нижних мотонейронах наблюдают аккумуляцию в ядре гиперфосфорилированиного Rb-протеина и транслокацию E2FI в цитоплазму (Pasinelli R, 2000; Yu Е, 2000; Ngyen М., 2003). Нарушенная локализация E2F1 наблюдается также при болезни Альцгеймера и рет­ ровирусной инфекции (Jordan К., 2000). У трансгенных животных с мутантной СОД1С93А также зарегистри­ рована повышенная экспрессия циклинов D l, D2, D3 и циклин-зави­ симых киназ CDK4/6 и CDK5. Ингибиторы этих киназ оказывают нейропротективное действие, замедляя развитие нейродегенеративного процесса у трансгенных животных. Особая роль в реактивации клеточного цикла отводится циклинзависимой киназе CDK5, которая участвует в гиперфосфорилировании Rb-протеина. Этому ферменту отводится ключевая роль в фосфори­ лировании белков цитоскелета, молекул адгезии, сигнальных киназ, белков, модулирующих рецепторы (глутаматные, дофаминергические) (Weiskaupt J., 2002). _______________________________________________________________________ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ *103 Изменения сигнальных киназ, таких как митогенактивирусмаи протеинкиназа (МАРК), JNK3 и Ras/Raf/ERKl/2, нарушают регуляцию путей выживания мотонейронов, способствуя активации запрограмми­ рованной клеточной гибели. Следует отметить, что активаторами CDK5 являются нейронспецифические белки р35 и р39, в процессе также участвует Са2+-зависимый проте­ олитический фермент калпаин (Nguyen М., 2001, 2003; Smith D., 2001). Ряд исследователей рассматривают нарушения регуляции CDK5 и процессов фосфорилирования как ключевой фактор в гибели мото­ нейронов при БАС. В экспериментальных исследованиях in vitro пока­ зано, что ингибирование фермента CDK5 предотвращает развитие запрограммированной клеточной гибели в мотонейронах при снижении активности нейротрофических факторов, введении калпаина, свобод­ норадикальных соединений. В настоящее время остаётся неясным, что именно обрывает клеточ­ ный цикл в дифференцированных нейронах. Так, ряд исследователей полагают, что при БАС активация белка р53 в результате нарушений процессов репликации ДНК в S-фазу приводит к блоку клеточного цикла и повышенной экспрессии генов проапоптотических белков. В мотонейронах передних рогов у больных БАС зарегистрирована повы­ шенная экспрессия белка р53 (Martin L., 2000). Большинство исследователей рассматривают возможность акти­ вации различных путей запрограммированной клеточной гибели при БАС: каспаззависимого и независимого митохондриального и рецеп­ торного путей, а также стрессиндуцируемого в эндоплазматическом комплексе (Leist М., 2001). Необходимым условием развития митохондриального пути явля­ ется дисбаланс белков семейства Вс1-2, высвобождение из митохон­ дрий цитохрома С (cyt С), апоптозактивирующего фактора 1 (Apaf-I) и формирование апоптосомы (cyt С + Apaf-1 + АТФ + прокаспаза 9) с активацией каспаз 9 и 3. При БАС в мотонейронах передних рогов и двигательной коре выявлено повышение экспрессии проапоптоти­ ческих белков семейства Bcl-2 (Вах, Bak, Bad НгК) и снижение уровня антиапоптотических Bcl-2, Bcl-XL. Повышение экспрессии в мотонейронах цитохрома С и Apaf-I, активности каспаз 1, 3 и 9 свидетельствует о развитии каспаз-зависимого митохондриального пути апоптоза (Li Н., 2000; Guegan С., 2002; Friedlander R., 2003). Доказано, что соотношение проапоптотических и антиапоптотических белков семейства Bcl-2 определяет способ­ 1 0 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ность клетки отвечать на апоптотические сигналы и решает её судь­ б у — так называемый «реостат жизни и смерти» («death-life rheostat»). Механизм антиапоптотического действия Вс1-2 до конца не выявлен. Предполагают, что оно обусловлено: • участием белков Вс1-2 в формировании трансмембранных мито­ хондрий, что определяет трансмембранный потенциал, а также высвобождение различных активных соединений; • блокированием высвобождения из митохондрий цитохрома С, Apaf-1, AIF; • возможностью проникновения этих белков в пептидные струк­ туры мембраны и формирование ионных каналов, что имеет значение в субклеточном распределении Са2+ между ядром, м ито­ хондриями и эндоплазматическим ретикулумом. In vitro показано, что Вс1-2 способен подавлять индукцию апоптоза, но не влияет на кинетику процесса, тогда как блокаторы каспаз не могут прервать индукцию апоптоза, но способны задержать и остановить его развитие на последующих стадиях. У трансгенных животных с мутацией СОД 1 повышенная экспрессия Вс1-2 задерживала начало заболевания и увеличивала выживаемость мотонейронов, не влияя на течение уже развившегося патологического процесса. Ингибирование каспазы у этих животных значительно (более чем в 2 раза) продлевало жизнь, замедляя прогрессирование заболева­ ния (Friedlander R., 2003). Нарушение трансмембранного потенциала митохондрий и открытие пор, регулирующих их проницаемость, помимо белков семейства Вс1-2, может быть обусловлено и такими факторами, как повышением кон­ центрации ионов Са2+, накоплением АФК, нарушением окислительно­ восстановительного потенциала клетки, активацией различных протеаз (калпаина, каспаз). Развитию запрограммированной клеточной гибели способствует высвобождение из митохондрий апоптоз-индуцирующего фактора (A1F), который вызывает непосредственно фрагментацию ДН К и кон­ денсацию хроматина, а также эндонуклеазы G (Leist М., 2001). В регуляции запрограммированной клеточной гибели участвуют так называемые ингибиторы апоптоза (inhibitory apoptosis proteins, IAPS), действие которых связано с блокированием выхода цитохрома С и акти­ вации каспазы 9, а также прямым ингибированием каспазы 3. У человека к таким белкам относится нейрональный ингибитор апоптоза (neuronal inhibitor apoptosis protein, NIAP), делеция гена кото­ ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ » 105 рого выявлена при спинальной мышечной атрофии. Гены белка NIAP и сходного с ним по действию белка, обеспечивающего выживание мотонейрона SMNP (survival motor neuron protein), рассматривают как гены-кандидаты при спорадической форме БАС. Реализация рецепторного пути запрограммированной клеточной гибели при БАС связана с активацией рецепторов смерти: низкоаффинного рецептора фактора роста нервов p75NOFR, рецептора фактора некро­ за опухоли-а (tumor necrosis factor-а) и Fas/Fas-лиганда. Повышенная экспрессия p75NGFR выявлена в мотонейронах при БАС. Наличие анти­ тел к Fas у 26% больных БАС в сыворотке крови и увеличение концент ­ рации фактора некроза опухоли-а и его растворимого рецептора TNFR является дополнительным подтверждением значимости рецепторного пути апоптоза мотонейронов. Каспаз-зависимый рецепторный путь связан с активацией каспаз X и 3, независимый — с активацией генов раннего немедленного ответа (c-jun, c-fos). Активация этих генов рассматривается как один из основ­ ных сохранившихся в эволюции компонентов нейронального ответа на повреждение. Эти гены относятся к протоонкогенам, причём наиболее постоянно в ЦНС отмечается экспрессия c-jun. Его продуктом является регуляторный протеин c-jun, который относится к факторам транскрип ции, реализующим клеточный ответ на повреждение через активацию или репрессию генов. Белок c-jun участвует в регуляции клеточного цикла, дифференцировки, органогенеза, опухолевой трансформации, апоптоза. В последние годы установлено, что активация протоонкогена c-jun с повышенной экспрессией его продукта происходит при нейродсгенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера, БАС). Современные авторы рассматривают c-jun как маркёр активации сигнальных систем при апоптозе. Протеин c-jun образует димеры с другими белками — D-jun, c-fos, ATF (активирующий фактор транскрипции), в результате чего образуется А Р-1 комплекс. При этом механизм активации апоптоза протоонкогенами c-jun и c-fos, а также их продуктом — фактором транс­ крипции АР-1, по-видимому, обусловлен либо синтезом патологических белков, либо индукцией образования гипотетического фактора anoiп оза. Активация генов немедленного ответа в нейроне может осуществляться через протеинкиназный каскад p21ras-MAPK или сфингомиелиназоцерамидный сигнальный путь. В результате повышается транскрипция этих генов, что способствует развитию апоптоза (Wengenaek Т., 2004). Следствие активации каспаз и других протеаз, например калпаина, — протеолиз цитоскелета, структурных белков ядерной мембраны и деграда­ 106 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ция ДНК. Субстратами каспаз и калпаина являются сигнальные и струк­ турные белки, ферменты репарации ДНК, факторы транскрипции, про- и антиапоптотические белки семейства Вс1-2, нуклеазы, метаботропные и ионотропные рецепторы глутамата, белки клеточной адгезии и др. Следует отметить тесную связь различных классов протеаз. Так, активация калпаина приводит к активации прокаспазы 3. В то же время каспаза 3 способна ингибировать калпастатин — ингибитор калпаина, повышая активность последнего. Современные представления о механизмах развития запрограмми­ рованной клеточной гибели в мотонейронах при БАС открывают новые перспективные направления терапии этого фатального заболевания. Это цитостатики, ингибиторы каспаз, регуляторы митохондриальной функции, нейротрофические факторы, антиоксиданты, шапероны и ряд других соединений, способных влиять на развитие патологического процесса и выживание мотонейрона. Таким образом, развитие нейродегенеративного процесса при БАС включает разнообразные патологические каскады, тесно связанные между собой и потенцирующие друг друга. Нет ни одной внутриклеточ­ ной системы, которая не была бы вовлечена в патологический процесс (это рецепторы, ионные каналы, митохондрии, эндоплазматический ретикулум, везикулярный и аксональный транспорт, ядро клетки). Более того, в процесс вовлечены как мотонейроны, так и соседние глиальные клетки (астроглия, микроглия), без участия которых не наблюдается развития и прогрессирования патологического процесса. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Болдырев АЛ. Двойственная роль свободнорадикальных форм кис­ лорода в ишемическом мозге / / Нейрохимия. — 1995. — Т. 12. — № 3. — С. 3-13. 2. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге / / Нейрохимия. — 1996. — Т. 13. — № 4. — С. 271 — 277. 3. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспек­ тивы исследований / / Биохимия. — 1998. — Т. 63. — № 7. — С. 867-869. 4. Гелашвили И.Н. Медиаторные аминокислоты при боковом ами­ отрофическом склерозе (клинико-биохимическое сопоставление): Дис. ... канд. мед. наук. — 1993. — С. 96. ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ • 107 5. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Морфологические изменения струк­ турных элементов центральной нервной системы принейродегенератииных заболеваниях позднего возраста и старении / / Нейродегенерати вн ые болезни и старение. — М., 2001. — С. 277—354. 6. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Общие механизмы развития патологического процесса при нейродегенеративных заболеваниях и старении / / Нейродегенеративные болезни и старение. — М., 2001. — С. 354-399. 7. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислитель­ ный стресс: Дис. ... докт. мед. наук. — 2001. — С. 256. 8. Крыжановский Г.К., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии центральной нервной системы / / Успехи сов­ ременной биологии. — 2006. — Т. 115. — № 1. — С. 31—48. 9. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. Окислительный стресс. — М., 2006. — С. 550. 10. Мусаева Л.С. Пирамидный синдром при боковом амиотрофичес­ ком склерозе (клинико-морфологическое сопоставление): Дис. ... канд. мед. наук. — 2001. — С. 211. 11. Попова Л.М. Амиотрофический боковой склероз в условиях про­ длённой жизни. — М., 1998. — С. 144. 12. Angelov D.N., WaibelS., Guntinas—Lichius О. e ta i Therapeutic vaccine for acute and chronic motor neuron diseases: implications for amyotrophic lateral sclerosis / / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — N 8. P. 4790-4795. 13. Appel S.H. A unifying hypothesis for the cause of amyotrophic lateral sclerosis, parkinsonism and Alzheimer’s disease / / Ann. Neurol. — 1981. — Vol. 10. - P. 499-505. 14. Ascherio A., Weisskopf M., O’Reilly E. et al. Vitamin E intake and risk of amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. — 2005. — Vol. 57. N I P. 104-110. 15. Azz,ouz M., Ralph G., Storkebaum E. el al. VEGF delivery will) retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model / / Nature. - 2004. - Vol. 429. - N 6990. - P. 413-417. 16. Becker E., BonniA. Cell cycle regulation of neuronal apoptosis in devel­ opment and disease / / Progress in Neurobiol. — 2004. — Vol. 72. — N 1. — P. 1-25. 17. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly / / Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271. — N 5. — P. 1424-1437. 1 0 8 » БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 18. Bowling А.С., Beal M.F. Bioenergetic and oxidative stress in neurodegenerative diseases / / Life Sci. — 1995. — Vol. 56. — N 14. — P. 1151-1171. 19. Carpenter S. Proximal axonal enlargement in motor neuron disease / / Neurology. — 1968. — Vol. 18. — P. 841-851. 20. CarrellR. W., Lomas D.A. Conformational disease / / Lancet. — 1997. — Vol. 350.- N 9071. - P. 134-138. 21. Carrell R. Cell toxicity and conformational disease / / Trends. Cell Biol. - 2005. - Vol. 15. - N 11. - P. 574-580. 22. Carri M. T., Ferri A., Cozzolino M. et al. Neurodegeneration in amyo­ trophic lateral sclerosis: the role of oxidative stress and altered homeostasis of metals / / Brain Res. Bull. — 2003. — Vol. 61. — N 4. — P. 365-374. 23. Ciechanover A., Brundin P. The ubiquitin proteasome system in neurodegenerative diseases: sometimes the chicken, sometimes the egg / / Neuron. - 2003. - Vol. 40. - N 2. - P. 427-446. 24. Clement A.M., Nguyen M.D., Roberts E.A. et al. Wild-type nonneu­ ronal cells extend survival of SOD 1 mutant motor neurons in ALS mice / / Science. - 2003. - Vol. 302. - N 5642. - P. 113-117. 25. Cleveland D. W., Rothstein J.D. From Charcot to Lou Gehrig: decipher­ ing selective motor neuron death in ALS / / Nat. Rev. Neurosci. — 2001. — Vol. 2 .- N 1 1 , - P. 806-819. 26. Consilvio C., Vincent A., Feldman E. Neuroinflammation, COX-2, and ALS a dual role? / / Exp. Neurol. - 2004. - Vol. 187. - N 1. - P. 1. 27. Copani A., Uberti D., Sortino M.A. et al. Activation of cell-cycle-associ­ ated proteins in neuronal death: a mandatory or dispensable path? / / Trends. Neurosci. - 2 0 0 1 ,- Vol. 24. - N 1. - P. 25-31. 28. Dawbarn D., Allen S.J. Neurotrophins and neurodegeneration / / Neuropath. Appl. Neurobiol. — 2003. — Vol. 29. — N 3. — P. 211-230. 29. Dean R. T., Fu S., Stocker R. et al. Biochemistry and pathology of radicalmediated protein oxidation / / J. Biochem. — 1997. — Vol. 324. — N 1. — P. 1—18. 30. Elliott J.L. Neuronal and non-neuronal cell interactions in ALS / / Amyotrophic lateral sclerosis eds H. Mitsumoto, S. Przedborski, P.H. Gordon. — New York, London, 2006. — P. 355—380. 31. Fendyur A., Kaiserman I., Kasinetz L. et al. The burst of mitochondrial dis­ eases: neurons and calcium / / 1MAJ. — 2004. — Vol. 6. —- N 6. — P. 356—359. 32. Ferrante R.J., Browne S.E., Shinobu L.A. et al. Evidence of increased oxidative damage in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis / / J. Neurochem. — 1997. — Vol. 69. — N 5. — P. 2064-2074. 33. Fleck T.J., Himes C.S., Gyrney M.E. et al. Chronic treatment studies in transgenic ALS mice with the glutamate release inhibitor riluzole and the ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ «109 antioxidants vitamin Е and selenium / / Soc. Neurosci. Abstracts. — 1997. — Vol. 23. - P. 1878. 34. Flowers J.M., Powell J.F., Leigh P.N. et al. Intron 7 retention and exon 9 skipping EAAT2 mRNA variants are not associated with amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. — 2001. — Vol. 49. — N 5. — P. 643-649. 35. Friedlander R. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases / / The New England J. Med. — 2003. — Vol. 348. — N 14. — P. 1365—1375. 36. Ge W. W., Wen W., Strong W. etal. Mutant copper-zinc superoxide dismutasc binds to and destabilizes human low molecular weight neurofilament mRNA / / J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - N 1. - P. 118-124. 37. Greenway M.J., Alexander M.D., Ennis S. etal. A novel candidate region for ALS on chromosome 14q 11.2 / / Neurology. — 2004. — Vol. 63. — N 10. — P. 1936-1938. 38. Gros—Louis F., Lariviere R., Gowing G. et al. A frameshift deletion in peripherin gene associated with amyotrophic lateral sclerosis / / J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - N 44. - P. 45951-45956. 39. Guegan C., Przedborski S. Programmed cell death in amyotrophic lateral sclerosis//J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 11. — N 2. — P. 153-161. 40. Flafezparast M., Klocke R., Ruhrberg C. et al. Mutations in dynein link motor neuron degeneration to defects in retrograde transport / / Science. — 2003. - Vol. 300. - N 5620. - P. 808-812. 41. Fleath P.R., Shaw P.J. Excitotoxicity / / Amyotrophic lateral sclerosis. Eds. H. Mitsumoto, S. Przedborski, PH. Gordon. — New York, London, 2006. - P. 299-338. 42. Heintz N. Cell death and the cell cycle: a relationship between transfor­ mation and neurodegeneration? / / Trends Biochem. Sci. — 1993. — Vol. 18. — N 5. - P. 157-159. 43. Hishikawa N., Niwa J.I., Doyu M. et al. Dorfm localizes to the ubiquitylated inclusions in Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies, multiple system atrophy, and amyotrophic lateral sclerosis / / Am. J. Pathol. — 2003. — 163.- N 2 , - P.609-619. 44. Husseman J.W., Nochlin D., Vincent A. Mitotic activation: a convergent mechanism for a cohort of neurodegenerative diseases / / Neurobiology of aging. - Vol. 21. - N 6. - P. 815-828. 45. Ignarro L.J. Nitric oxide. A novel signal transduction mechanism for transcellular communication / / Hypertension. — 1990. — Vol. 16. — N 5. — P. 477-483. 46. Ignarro L.J. Signal transduction mechanisms involving nitric oxide / / Biochem Pharmacol. — 1991. — Vol. 41. — N 4. — P. 485—490. 1 1 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 47. Ischiropoulos Н., Beckman J. Oxidative stress and nitration in neu­ rodegeneration: cause, effect, or association? / / J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 1 1 1 . - N 2 . - P . 163-169. 48. Jordan—Sciutto K., Malaiyandi L., Bowser A. Altered distribution of cell cycle transcriptional regulators during Alzheimer disease / / J. Neuropath. Exp. Neurol. - 2002. - Vol. 61. - N 4. - P. 358-367. 49. Kabashi E., Agar J., Taylor D. et al. Focal dysfunction of the proteasome: a pathogenic factor in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis / / J. Neurochem. - 2004. - Vol. 89. - N 6. - P. 1325-1335. 50. Kaspar B., llado J., Sherkat N. Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model / / Science. — 2003. — Vol. 301. — N 5634. - P. 839-842. 51. Lambrechts D., Storkebaum E., Morimoto M. et al. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death // Nature. Gen. — 2003. — Vol. 34. — N 4. — P. 383-394. 52. Lamonte B., Wallace K., Holloway B. et al. Disruption of dynein/dynactin inhibits axonal transport in motor neurons causing late-onset progressive degeneration / / Neuron. — 2002. — Vol. 34. — N 5. — P. 715-727. 53. Leist M., Jaattela M. Four deaths and a funeral: from caspases to alterna­ tive mechanisms / / Mol. Cell Biol. — 2001. — Vol. 2. — N 8. — P. 589-598. 54. Li B., Xu W., Luo C. et al. VEGF-induced activation of the PI3-K/Akt pathway reduces mutant SOD1-mediated motor neuron cell death / / Brain Res. - 2003. - Vol. 111. — N 1-2. - P. 155-164. 55. Li M., Ona VO. etal. Functional role of caspase-1 and caspase-3 in an ALS transgenic mouse model / / Science. — 2000. — Vol. 288. — R 5464. — P. 335—339. 56. Lino M., Schneider C., Caroni A. Accumulation of SOD1 mutants in postnatal motoneurons does not cause motoneuron pathology or motoneuron disease / / J. Neurosci. — 2002. — Vol. 22. — N 12. — P. 4825-4832. 57. Martin L.J. P53 is abnormally elevated and active in the CNS of patients with amyotrophic lateral sclerosis / / Neurobiology of disease. — 2000. — Vol. 7. - N 6. - Pt. В. - P. 613-622. 58. Masu Y., Wolf E., Holtmann B. et al. Disruption of the CNTF gene results in motor neuron degeneration / / N ature.— 1993.— Vol. 365. — N 6441. — R 27—32. 59. Mori F, Nishie M., Piao Y.S. et al. Accumulation of NEDD8 in neu­ ronal and glial inclusions of neurodegenerative disorders / / Neuropath. Appl. Neurobiol. - 2005. - Vol. 31. - N 1. - P. 53-61. 60. Nagano /. , Murakami T., Manabe Y. et al. Early decrease of survival factors and DNA repair enzyme in spinal motor neurons of presymptom­ ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ *111 atic transgenic mice that express a mutant SOD1 gene / / Life Sci. — 2002. — Vol. 72. - N 4-5. - P. 541-548. 61. Nguyen M., Boudreau M., Kriz J. etal. Cell cycle regulators in the neuro­ nal death pathway of amyotrophic lateral sclerosis caused by mutant superox­ ide dismutase 1 / / J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23. — N 6. — P. 2131—2140. 62. Nguyen M.D., Lariviere R., Julien J.P. Deregulation of Cdk5 in a mouse model of ALS: toxicity alleviated by perikaryal neurofilament inclusions / / N euron.- 2 0 0 1 . -V o l. 3 0 .- N l . - P . 135-147. 63. Oosthuyse B., Moons L., Storkebaum E. et al. Deletion of the hypoxiaresponse element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration / / Nature. Gen. — 2001. — Vol. 28. — N 2. — P. 131 —138. 64. Park D.S., ObeidatA., Giovanni A. etal. Cell cycle regulators in neuronal death evoked by excitotoxic stress: implications for neurodegeneration and its treatment / / Neurobiology of aging. — Vol. 21. — N 6. — P. 771-781. 65. Pasinelli R , Houseweart M.K., Brown J.R.H. et al. Caspase-1 and -3 are sequentially activated in motor neuron death in Cu, Zn superoxide dismutase-mediated familial amyotrophic lateral sclerosis / / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - N 25. - P. 13901-13906. 66. Pedersen W.A., Fu W., Keller J.N. et al. Protein modification by the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in the spinal cords of amyotrophic lateral sclerosis patients //A nn. Neurol. — 1998. — Vol. 44. — N 5. — P. 819—824. 67. Perry T.L., Hansen S., Jones K. Brain glutamate deficiency in amyo­ trophic lateral sclerosis / / Neurology. — 1987. — Vol. 37. — N 12. — P. 1845— 1848. 68. Perry T.L., Krieger C., Hansen S. et al. Amyotrophic lateral sclerosis: amino acid levels in plasma and cerebrospinal fluid / / Ann. Neurol. — 1990. — Vol. 28. - N l . - P . 12-17. 69. PlaitakisA., Caroscio J. T. Abnormal glutamate metabolism in amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. — 1987. — Vol. 22. — N 5. — P. 575—579. 70. Plaitakis A. Glutamate dysfunction and selective motor neuron degen­ eration in amyotrophic lateral sclerosis: a hypothesis / / Ann. Neurol. — 1990. - Vol. 28. - N 1. - P. 3-8. 71. Plaitakis A., Constantakakis E. Altered metabolism of excitatory amino acids, N-acetyl-aspartate and N-acetyl-aspartyl-glutamate in amyotrophic lat­ eral sclerosis / / Brain Res. Bull. — 1993. — Vol. 30. — N 3—4. — P 381—386. 72. Pramatarova A., Laganiere J., Roussel J. Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment / / Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. — 2001. — Vol. 21. — N 10. — P. 3369—3374. 1 1 2 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 73. Radanovich A., Dawson J., Gallo М., Leigh P.N. ALS: a protein aggregate disease? //Amyotrophic lateral sclerosis eds H. Mitsumoto, S. Przedborski, P.H. Gordon. — New York, London, 2006. — P. 465-486. 74. Ranganathan S., Bowser R. Alterations in G (1) to S phase cell-cycle regulators during amyotrophic lateral sclerosis / / Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 162. - N 3 . -P .8 2 3 -8 3 5 . 75. RaoS., Weiss J. Excitotoxic and oxidative cross-talk between motor neu­ rons and glia in ALS pathogenesis / / Trends. Neurosci. — 2004. —Vol. 27. — N 1. - P. 17-23. 76. Robertson J., Doroudchi M., Nguyen M. et al. A neurotoxic peripherin splice variant in a mouse model of ALS / / J. Cell. Biol. — 2003. — 160. — N 6. - P. 939-949. 77. Ross C., Poirier M. Protein aggregation and neurodegenerative disease / / Nature. Med. — 2004. — Vol. 10. — P. 10-17. 78. Rothstein J.D., Tsai G., Kuncl R.W. et al. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. — 1990. — Vol. 2 8 .- N l . - P . 18-25. 79. Rothstein J.D., Van K.M., Levey A.I. et al. Selective loss of glial gluta­ mate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis / / Ann. Neurol. — 1995. - Vol. 38. - N 1. - P. 73-84. 80. Sendtner M. Neurotrophic factors / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R.H.Jr. Brown, V. Meininger, M. Swash. — Taylor & Francis, 2000. — P. 289— 308. 81. Shaw P.J., Ince P.G., Johnson M. etal. The quantitative autoradiograph­ ic distribution of [3HJMK-801 binding sites in the normal human brainstem in relation to motor neuron disease / / Brain Res. — 1992. — Vol. 572. — N 1 -2 . — P. 276-280. 82. Shaw P.J., Forrest V, lnce P.G. et al. CSF and plasma amino acid levels in motor neuron disease: elevation of CSF glutamate in a subset of patients / / Neurodegeneration. — 1995. — Vol. 4. — N 2. — P. 209-216. 83. Shaw P.J., Ince P.G., Falkous G. et at. Oxidative damage to protein in sporadic motor neuron disease spinal cord / / Ann. Neurol. — 1995. — Vol. 3 8 .- N 4 .-P .6 9 1 -6 9 5 . 84. Smith D.S., Greer P.L., Tsai L.H. Cdk5 on the brain / / Cell growth&dif ferentiation. — 2001. — Vol. 12. — N 6. — P. 277-283. 85. Spliet W.G.M., Aronica E., Ramkema M. et al. Immunohistochemical localization of vascular endothelial growth factor receptors-1, -2 and -3 in human spinal cord: altered expression in amyotrophic lateral sclerosis / / Neuropath. Appl. Neurobiol. — 2004. — Vol. 30. — N 4. — P. 351-359. ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ «113 86. Storkebaum Е., Lambrechts D., Carmeliet P. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection / / BioEssays. — 2004. - Vol. 26. - N 9. - P. 943-954. 87. Strong M.J., Jang W., Strong W.L. Insoluble tau protein isoforms in ALS with cognitive impairment / / Neurology. — 2004. — Vol. 62. — N 5. — P. 185. 88. Strong M.J., McLean J., Julien J.P. Cytoskeletal proteins in the pathogenesis of ALS / / Amyotrophic lateral sclerosis eds H. Mitsumoto, S. Przedborski, PH. Gordon. — New York, London, 2006. — P. 395—425. 89. Tsai G.C., Stauch-Slusher B., Sim L. et al. Reductions in acidic amino acids and N-acetylaspartylglutamate in amyotrophic lateral sclerosis CNS / / Brain Res. - 1991. - Vol. 556. - N 1. - P. 151-156. 90. Valentine J. Do oxidatively modified proteins cause ALS? / / Free Rad. Biol. Med. - 2002. - Vol. 33. - N 10. - P. 1314-1320. 91. Weishaupt J.H., Neusch C. et al. Cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) and neuronal cell death / / Cell, and tissue research. — 2003. — Vol. 312. — N 1. - P. 1-8. 92. Wengenack 7., Holasek S., Montano C. et al. Activation of programmed cell death markers in ventral horn motor neurons during early presymptomatic stages of amyotrophic lateral sclerosis in a transgenic mouse model / / Brain Res. - 2004. - Vol. 1027. - N 1-2. - P. 73-86. 93. Wong N.K., He B.P., Strong M.J. Characterization of neuronal interme­ diate filament protein expression in cervical spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / / J. Neuropath. Exp. Neurol. — 2000. — Vol. 5 9 .- N 1 1 .- P.972-982. 94. Yang W., SopperM., Leystra-LantzC. etal. Microtubule-associated tau protein positive neuronal and glial inclusions in ALS / / Neurology. — 2003. — Vol. 61. - N 12.- P . 1766-1773. 95. Yang Y., Geldmacher D.S., Herrup K. DNA replication precedes neu­ ronal cell death in Alzheimer’s disease / / J. Neurosci. — 2001. — Vol. 2 1 .— N 8 .-P .2 6 6 1 -2 6 6 8 . 96. Yang Y, Mufson E., Herrup K. Neuronal cell death is preceded by cell cycle events at all stages of Alzheimer’s disease / / J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23. - N 7. - P. 2557-2563. Глава 5 Патологическая анатомия БАС относится к нейродегенеративным заболевани­ ям — гетерогенной группе нозологических форм, многие из которых клинически проявляются на 5—6-м деся­ тилетии жизни, а иногда и позже. Этим заболеваниям присуща определённая эндогенность, необратимость и медленное разрушение структур ЦНС. Вследствие гибе­ ли («выпадения») нейронов в довольно значительных по объёму регионах ЦНС формируется характерная картина в виде заметного уже при макроскопическом исследовании уменьшения определённых областей головного и спинно­ го мозга. При микроскопическом исследовании обнару­ живают изменения нейронов, характерные для текущего нейродегенеративного процесса, и их гибель, приводящую к очаговым и диффузным «опустошениям» определённых анатомических структур головного и спинного мозга. Следует подчеркнуть, что характер и локализация мор­ фологических изменений ЦНС при ряде нейродегенеративных заболеваний, в том числе и при БАС, довольно подробно описана многими авторами, однако их причины остаются неясными, так как этиология и патогенез этих заболеваний не установлены (иначе говоря, известно, что и где происходит, но неясно, как и почему). Процессы гибели нейронов при моно- или мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях, протекающие, как правило, в течение относительно длительного перио­ да времени, проявляются в виде изменения характерной формы нейронов, уменьшения («сморщивания») их тел, ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ «115 утраты отростков, цитолиза, нечасто обнаруживаемой нейронофагии, появления в цитоплазме различного рода включений (телец). Все эти изменения нейронов сопровождаются пролиферацией и гипертрофией микроглиоцитов (глиальных макрофагов), трансформирующихся в липофаги и аксофаги, а также пролиферацией и гипертрофией астроцитов на месте погибших нейронов и нервных волокон, появлением немногочис­ ленных лимфоцитов, расположенных вокруг сосудов. Для нейродегенеративного процесса характерна сохранность периваскулярной пограничной глиальной мембраны, образованной отростками астроцитов и входящей в состав гематоэнцефалического барьера. Эти особенности патологичес­ кого процесса резко отличают нейродегенеративную патологию от забо­ леваний, сопровождающихся гибелью структурных элементов нервной ткани вследствие некроза, отёка, травмы, бактериальных и вирусных инфекций, интоксикаций, при которых периваскулярная пограничная глиальная мембрана разрушается, а фагоцитоз продуктов распада ткани мозга осуществляется преимущественно гематогенными макрофагами и в меньшей степени микроглиоцитами. Типичный представитель нейродегенеративных заболеваний — БАС, при котором обнаруживают множество морфологических признаков, характерных для нейродегенеративной патологии. Это и гибель ней­ ронов, и разнообразные цитоплазматические включения, альцгеймеровские нейрофибриллы, накопление липофусцина, липопигментная дистрофия, изменения аксонов и другие характерные признаки, в том числе глиальные и макрофагальные реакции и изменения сосудов. Ж. Шарко (J. Charcot) и А. Жоффруа (A. Joffroy) в 1869 г. определили БАС как «заболевание 1-го и 2-го мотонейронов». Заболевание также известно как миатрофический боковой склероз, ПБП, болезнь мото­ нейрона (motor neuron disease), болезнь Шарко (maladie de Charcot). Следует отметить, что фигурирующий в названии заболевания термин «склероз» не следует понимать в прямом его значении, то есть как уплотнение органа за счёт увеличения в нём количества соединитель­ ной ткани, что наблюдают, например, при пневмосклерозе или карди­ осклерозе. При БАС также происходит уплотнение головного и спин­ ного мозга, однако не за счёт соединительной ткани, а в результате пролиферации астроцитов и продуцируемых ими глиальных волокон, замещающих погибшие нейроны, а также подвергшиеся деструкции волокна белого вещества. В общем и целом для БАС характерны: гибель нейронов, обеспечива­ ющих функцию произвольных и рефлекторных движений; нейрогенная 116 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ атрофия скелетных мышц, обусловленная гибелью клеток передних рогов спинного мозга; спастичность с пирамидными знаками, связан­ ная с деструкцией волокон пирамидного тракта. Этиология заболевания, как уже упоминалось, неизвестна, не исклю­ чается роль медленной вирусной инфекции. Описаны случаи воз­ никновения БАС или, возможно, состояний с характерными для него симптомами, течением и исходом при таких заболеваниях, как спиноцеребеллярная атрофия, хорея Хантингтона, болезнь Пика, острый передний полиомиелит, сифилис, а также при переутомлении, травме, электротравме, отравлении триортокрезилфосфатом. Принято выделять три формы БАС: спорадическую, семейную и гуамский комплекс БАС—паркинсонизм—деменция (эндемическая форма) (Cervos-Navarro J. и. а., 1989; Arendt А., 1980). СПОРАДИЧЕСКАЯ ФОРМА На спорадическую форму БАС приходится большинство случаев этого заболевания. По данным одних авторов, она преимущественно начинается между 40 и 70 годами жизни (Cervos-Navarro J., и. а. 1989), по данным других — между 30 и 60 (Arendt А., 1980). Чаще болеют мужчины. Летальный исход в большинстве случаев наступает через 3—4 года после появления первых симптомов. При макроскопическом исследовании головного и спинного мозга обнаруживают уменьшение объёма предцентральных извилин и тол­ щины спинного мозга за счёт уменьшения его боковых канатиков, в которых локализуется большая часть корково-спинномозгового пути, и уменьшения передних рогов, что отчётливо видно на поперечных срезах спинного мозга. Кроме того, заметно истончение передних корешков спинномозговых нервов, а также уменьшение массы скелетных мышц (в большинстве случаев преимущественно мышц кистей рук и плечевого пояса). При микроскопическом исследовании обнаруживают характерный для БАС комплекс изменений нервной системы и скелетных мышц, включающий в себя описанные ниже признаки. В двигательных областях коры полушарий большого мозга коли­ чество нейронов уменьшается в результате их диффузной и очаговой гибели, особенно в наружной (III) и внутренней (V) пирамидных пластинках (слоях) коры. Оставшиеся нейроны становятся гипер- ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ * 1 1 7 хромными, уменьшаются в размерах («сморщиваются»; рис. 1), в неко­ торых из них обнаруживают явления цитолиза (рис. 2). Характерные изменения претерпевают клетки Беца во внутренней (V) пирамидной пластинке предцентральной извилины и парацентральной дольки: одни из них теряют свою характерную форму, уменьшаются в объёме, в их цитоплазме наблюдают явления хроматолиза, ядро смещается к краю цитоплазмы (рис. 3). В цитоплазме других нейронов накапли­ вается большое количество липофусцина, ядро уменьшается, стано­ вится гиперхромным (как и цитоплазма) при окраске препаратов по методу Ниссля (рис. 4). Количество липофусцина зависит не только от давности патологического процесса и возраста, но и от свойств самих нейронов: липофильности или липофобности, особенно заметных при БАС и других заболеваниях. К липофильным нейронам отно­ сятся мотонейроны головного и спинного мозга, большие нейроны таламуса, нервные клетки зубчатого ядра, нижних олив, латеральных коленчатых тел, резистентного сектора Шпильмейера и конечного листка аммонова рога, к липофобным — клетки Пуркинье и клеткизёрна коры мозжечка. Остальные нейроны занимают промежуточное положение между этими двумя крайними вариантами (Снесарев П. Е., 1950; Любинский Е.Н., 1963; ВОЗ, 1983). Накопление липофусцина в нейронах связывают со снижением активности окислительно-вос­ становительных процессов. Липофусцин — нерастворимый продукт Рис. 1. Резко выраженный гиперхроматоз и уменьшение количества и размеров нейронов внутреннего пира­ мидного слоя (V пластинки) коры пред­ центральной извилины (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; х400) Рис. 2. Очаговая гибель («выпадение») нейронов (обозначена X) внутренне­ го пирамидного слоя (V пластинки) коры предцентральной извилины (окраска лаксолевым голубым про­ чным; х200) 118 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Рис. 3. Уменьшение размеров клет­ ки Беца, частичный хроматолиз её цитоплазмы и эксцентрическое рас­ положение ядра (окраска лаксолевым голубым прочным; х400) Рис. 4. Большое количество липофус­ цина в цитоплазме клетки Беца, хро­ матолиз, гиперхроматозеё цитоплаз­ мы и ядра (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; хбОО) метаболизма, который остаётся в клетке в течение всего периода её существования (Curtis Н., 1966). По мере накопления липофусцина ядро оттесняется к периферии тела нейрона, которое почти полностью заполняется липофусцином (рис. 4) и липидами вплоть до дендритов. Ядро становится слабо окра­ шивающимся или пикнотичным и нейрон, переполненный этими субстанциями, гибнет (Жаботинский Ю.М., 1965; Spielmeyer W., 1922; Arendt А., 1980; Hirano А., 1997). Эта форма изменений нейрона получи­ ла название липопигментной дистрофии. Ультраструктурно гранулы липофусцина состоят из частиц, покры­ тых оболочкой, содержащих плотный и рыхлый однородный материал, подобный гиалину. Гистохимически липофусцин представляет собой гетерогенную субстанцию, содержащую липиды, белки и карбогидраты, его относят к резидуальным тельцам — производным лизосом (ДроздТ.Н., 1972; ВОЗ, 1983). Некоторые клетки Беца резко уменьшаются в размерах, приобре­ тают удлинённую форму, их ядра уменьшаются и уплощаются, цито­ плазма становится гиперхромной (рис. 5). В некоторых участках коры с изменёнными или погибшими нейронами обнаруживают гипертрофи­ рованные микроглиоциты (рис. 6), а также большое количество гипер­ трофированных астроцитов (рис. 7). Внутренняя (V) пирамидная пластинка предцентральной извилины и парацентральной дольки приобретает характерный для заболевания вид: помимо вышеописанных изменений клеток Беца и глиальных ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ *1 1 9 Рис. 5. Резкое уменьшение клетки Беца, гиперхроматоз её цитоплазмы и уплощение ядра (окраска лаксолевым голубым прочным; х400) Рис. 7. Гипертрофия и пролиферация астроцитов (указаны стрелками) в коре предцентральной извилины (импрегна­ ция по методу Кахаля; х200) Рис. 6. Гипертрофированные микроглиоциты (указаны стрелками) в коре предцентральной извилины (импрег­ нация по методу Мийагавы; х400) Рис. 8. Общий вид внутреннего пира­ мидного слоя (V пластинки) коры предцентральной извилины: резкое уменьшение количества нейронов, в оставшихся нейронах — явления гиперхроматоза (1), цитолиза (2), нейронофагии (3); участок с погибшими нейронами (X) (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; х 100) элементов, в ней отмечают рез­ кое уменьшение количества ней­ ронов. В оставшихся нейронах обнаруживают гиперхроматоз, цитолиз, выявляют и единичные нейроны с явлениями нейронофагии (рис. 8). В субкортикальном белом веществе в области предцентральной извилины обнаруживают, как пра­ вило, признаки распада аксонов и миелиновой оболочки (рис. 9), как и в небольшой части волокон задней ножки внутренней капсулы, содер­ жащей волокна пирамидного пути (рис. 10, 11). В этой части ножки 120 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ внутренней капсулы обнаруживают, помимо глыбок распавшегося мие­ лина, аксональные сфероиды — признак резко выраженных изменений и распада аксонов, гипертрофированные астроциты, характерные для участков распада волокон белого вещества, и макрофаги, поглощающие продукты их распада (рис. 12, 13). Распад волокон пирамидного пути обнаруживают и в стволе голов­ ного мозга (рис. 14—17), спинном мозге (рис. 18), причём в них этот Рис. 9. Деструкция волокон бело­ го вещества переднего отдела полу­ шария большого мозга (окраска по методу Ш пильмейера; х200) Рис. 11. Деструкция волокон задней ножки внутренней капсулы: видны отдельные глыбки распавшегося мие­ лина (указаны стрелками) (окраска по методу Шпильмейера; х400) Рис. 10. Деструкция волокон задней ножки внутренней капсулы в виде участков её побледнения (X) (окрас­ ка по методу Ш пильмейера; микропланар) Рис. 12. Аксональный сфероид (1) и гипертрофированные астроциты (2) в задней ножке внутренней капсулы (окраска гематоксилином и эозином; хЮОО) ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 1 2 1 Рис. 13. Макрофаги (1) и гипертро­ фированные астроциты (2) в задней ножке внутренней капсулы (окраска гематоксилином и эозином; хЮОО) Рис. 15. Часть волокон пирамидного тракта с деструкцией миелина (X) в мосту мозга (окраска по методу Ш пильмейера; хЮО) Рис. 14. Деструкция волокон пира­ мидного тракта в виде участков поб­ леднения (стрелки) в области осно­ вания моста мозга (окраска по методу Шпильмейера; микропланар) Рис. 16. Часть волокон пирамидного тракта с деструкцией миелина (X) в мосту мозга при большем увеличении, видны фрагменты сохранного миели­ на (указаны стрелками) (окраска по методу Шпильмейера; х400) процесс в количественном отношении выражен в большей степени, чем во внутренней капсуле, что ещё в 1930-е гг. расценивали как признак более выраженной деструкции волокон пирамидного тракта в его дис­ тальны х отделах по сравнению с проксимальными (Schaffer К., 1936). В некоторых случаях обнаруживают некоторую асимметрию деструкции пирамидного тракта, в частности сохранность одного из передних кана­ тиков (рис. 19), что может быть объяснено анатомическим вариантом 1 2 2 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Рис. 17. Деструкция волокон пирамидного тракта в продолговатом мозге в виде побледнения пирамид (указано стрелками) (окраска лаксолевым голу­ бым прочным; микропланар) 2 Рис. 18. Деструкция волокон пирамидного (корково-спинномозгового) пути в виде участков побледнения в боковых (1) и передних (2) канатиках шейного отдела спинного мозга (окраска лаксолевым голубым прочным; микропла­ нар) ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 123 Рис. 19. Деструкция волокон пирамидного (корково-спинномозгового) пути в виде участков побледнения в боковых (1) и одном из передних (2) канатиков шей­ ного отдела спинного мозга (окраска по методу Шпильмейера; микропланар) строения корково-спинномоз­ гового тракта — переходом его волокон в передний канатик лишь одной половины спинного мозга. Этот вариант вполне реален, если учесть фило- и онтогенетическую «молодость» пирамидного тракта. На всем протяжении пирамид­ ного тракта в стволе головного мозга и спинном мозге обнаружи­ вают резко выраженные измене­ Рис. 20. Фрагменты распавшихся ния волокон в виде деструкции аксонов с распадом их на фраг­ аксонов (указаны стрелками) воло­ кон бокового канатика спиппо менты (рис. 20), скоплений липого мозга (импрегнация по методу фагов, то есть макрофагов, содер­ Бильшовского; х400) жащих липиды (продукты распада миелина; рис. 21, 22). Среди липофагов нередко выявляют единичные или множественные амилоидные тельца (corpora amylacea; рис. 23), характерные для процессов, про­ текающих с разрушением значительных объёмов тканей головного и спинного мозга. Они представляют собой сферические образования диаметром от 5 до 50мкм, преимущественно базофильные, иногда со слоистой структурой, содержащие мукополисахариды, и локализуются преимущественно под эпендимой и в области поверхностной и периваскулярной пограничной глиальной мембран, то есть в структурах, относящихся к элементам ликворо- и гематоэнцефалического барьеров. 124 « БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Рис. 21. Липофаги (указаны стрел­ ками) в боковом канатике грудного сегмента спинного мозга (окраска шарлахом; х200) Рис. 23. Липофаги (1) и амилоидные тельца (2) в боковом канатике грудно­ го сегмента спинного мозга (окраска гематоксилином и эозином; х400) Локализация амилоидных телец вблизи этих структур обусловлена, по-видимому, усиленным обменом глюкозы в этой зоне, который ста­ новится менее интенсивным при нейродегенеративных процессах и старении (Leel-Ossey, 1992). Установлено, что амилоидные тельца располагаются в цитоплаз­ ме отростков астроцитов. Считают, что их образование связано с нару­ Рис. 22. Деструкция волокон бокового шением транспортной функции канатика шейного сегмента спинного астроцитов. Амилоидные тель­ мозга; видны липофаги (1) и гипер­ ца состоят из гликогеноподоб­ трофированные астроциты (2) (окрас­ ных карбогидратов и небольшого ка гематоксилином и эозином; х400) количества протеина, по структуре идентичны полиглюкозановым тельцам в аксонах и цитоплазматическим тельцам Лафоры в нейронах (Robitaille Y. et al., 1980). Амилоидные тельца в большом количестве обнаруживают не только при БАС, но и при других заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся утратой большого количества структурных элементов ткани ЦНС. При резко выраженной деструкции пирамидного тракта среди липофагов обнаруживают лишь небольшое количество волокон с частично сохранным миелином (рис. 24). Утрата корково-спинномозговых волокон ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ «125 пирамидного тракта в боковых и передних канатиках особенно заметна при сопоставлении количества оставшихся в них аксонов с сохранными аксо­ нами рядом расположенных задних канатиков спинного мозга (рис. 25). Наиболее яркие изменения обнаруживают в мотонейронах перед­ них рогов спинного мозга, то есть в области IX пластины Рекседа. Большая часть нейронов утрачи­ вается, оставшиеся деформирова­ ны, уменьшены, при этом ядро и ядрышко увеличены относительно цитоплазмы, субстанция Ниссля не имеет характерного рисунка, глыбки хроматина или уменьше­ ны, или укрупнены за счёт слия­ ния нескольких из них, отростки нейрона почти полностью утра­ чены (рис. 26), цитоплазма и ядра некоторых нейронов резко суже­ Рис. 24. Деструкция бокового кана­ ны (рис. 27), в цитоплазме обна­ тика грудного сегмента спинного руживают признаки хроматолиза мозга; среди лилофагов (I) видны (рис. 28). Нередко уменьшенные волокна с частично сохранным мие­ и суженные нейроны располага­ лином (2) (окраска лаксолевым голу­ ются рядом с нейронами округлой бым прочным; х400) Рис. 25. Резкое уменьшение коли­ чества аксонов в боковом канатике (X) и сохранность их в заднем кана­ тике (XX) шейного сегмента спин­ ного мозга (импрегнация по методу Билыповского; хЮО) Рис. 26. М отонейроп переднего рога спинного мозга с утраченными отростками (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; хЮОО) 1 2 6 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ формы, цитоплазма которых имеет признаки резко выраженного хрома­ толиза или содержит большое количество липофусцина (рис. 29). В некоторых нейронах липофусцин заполняет всю цитоплазму, деформирует и смещает резко уменьшенное ядро к её краям (рис. 30). В Рис. 27. Сужение цитоплазмы и огрубление тигроидного рисун­ ка мотонейрона шейного сегмента спинного мозга за счёт слияния глыбок Ниссля (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; хЮОО) Рис. 29. Уменьшение и гиперхроматоз мотонейрона (1), а также хроматолиз и округление цитоплазмы, содержа­ щей большое количество липофус­ цина, двух других мотонейронов (2) шейного сегмента спинного мозга (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; х400) Рис. 28. Резко выраженное сужение цитоплазмы и ядра с относитель­ ным увеличением ядрышка, тигролиз в мотонейроне шейного сегмента спинного мозга (окраска крезиловиолетом по методу Ниссля; хЮОО) Рис. 30. Большое количество липофус­ цина в цитоплазме, деформирован­ ное и смещенное к краям цитоплазмы ядро мотонейрона шейного сегмента спинного мозга (окраска крезилвиоле­ том по методу Ниссля; хЮОО) ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 1 2 7 отдельных мотонейронах, умень­ шенных и имеющих нехарактерную форму, цитоплазма, заполненная липофусцином, вакуолизирована (рис. 31). При БАС в нейронах обнару­ живают различные цитоплазма­ тические включения (тельца). Их можно выявить при световой микроскопии, так как они отгра­ ничены от цитоплазмы или ядра Рис. 31. Уменьшенный в размерах и деформированный мотонейрон с нервной клетки, имеют опре­ крупными вакуолями и большим делённые форму, величину, тинкколичеством липофусцина в цито­ ториальные свойства, устойчивы плазме (окраска крезилвиолетом по к посмертным изменениям нейро­ методу Ниссля; хЮОО) на. Морфологическая диагностика БАС и некоторых других заболева­ ний во многом основывается на обнаружении этого признака. Некоторые включения обнаруживают с наибольшим постоянством в определённых структурах ЦНС, для других избирательная локализация нехарактерна. К особенно типичным патоморфологическим признакам БАС отно­ сят прежде всего тельца Буниной — цитоплазматические включения (рис. 32, 33), открытые автором при исследовании 2 семейных случаев Рис. 32. Скопление телец Буниной (указаны стрелками) в цитоплазме мотонейрона шейного отдела спинного мозга (окраска по методу Унны; хЮОО) Рис. 33. Группа телец Буниной (ука­ заны стрелками) в цитоплазме мото­ нейрона поясничного отдела спинного мозга (окраска по методу Унны; хЮОО) 128 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ БАС и описанные в 1962 г. (Бунина Т.Л., 1962), а в дальнейшем выяв­ ленные многими исследователями и при спорадической форме БАС (Hays А., 2006). Некоторые авторы рассматривают эти включения как специфичные для БАС, так как их обнаруживают в 30-50% спорадичес­ ких и семейных случаев (Ince R, 2000). По данным результатов исследо­ ваний материала аутопсий, количество случаев с этими включениями варьирует от 65% до 95%, а их отсутствие рассматривается как маркёр выраженной утраты мотонейронов, при этом тельца Буниной обнару­ живаются менее чем в 10% сохранившихся мотонейронов (Leung D. et al„ 1999; Hays А., 2006). Тельца Буниной представляют собой эозинофильные гранулопо­ добные образования величиной 2—7 мкм. Чаще всего они бывают одиночными, реже множественными (3 -4 и более; Бунина Т.Л., 1962). Они часто локализуются в цитоплазме мотонейронов спинного мозга и мозгового ствола с выраженными явлениями хроматолиза, большим количеством липофусцина и окружены тонким бледным ореолом. Изредка тельца Буниной обнаруживают в дендритах (Hays А., 2006). Ультраструктурно они состоят из плотного гранулированного материала и содержат также небольшие участки рассеянных филаментов, иног­ да кольцевидные ламеллы (Hirano A., Inoue К., 1980; Hirano А., 1983; Sasaki S., Maruyama S., 1993), а также дериваты лизосом (Ince R, 2000). Тельца Буниной реагируют с антителами к цистатину С — ингибито­ ру лизосомальных катепсинов (van Welsem М. et al., 2002). Продукты реакции локализуются в основном в тубулярных и везикулярных струк­ турах, что дало основание предположить, что эти тельца возникают в процессе накопления неизвестного белкового материала, связанного с аппаратом Гольджи (Okamoto К. et al., 1993; Hirano А., 1996). При иммуногистохимических исследованиях выявлено, что приблизительно в 30% мотонейронов спинного мозга имеет место фрагментация аппарата Гольджи, рассматриваемая как наиболее раннее проявление нейродегенеративного процесса при БАС (Gonatas N. et al., 1992; Hirano А., 1996). Установлено, что тельца Буниной обычно не экспрессируют убиквитин и в них отсутствуют иммунореактивные нейрофиламентные белки (Murayama S. et al., 1990; Wada M. et al., 1999; Piao Y. et al., 2003). Как уже подчёркивалось, наиболее часто тельца Буниной обнару­ живают в мотонейронах спинного мозга, реже в нейронах некоторых двигательных ядер мозгового ствола. Нечасто сходные эозинофильные включения при БАС выявляют в клетках Беца, нейронах глазодвига­ тельного ядра, дорсального моторного ядра блуждающего нерва и ядра ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ «129 Онуфровича (nucleus Onufrowicz', Okamoto К. et al., 1991). Они также описаны в нейронах, не относящихся к моторным, включая нейроны субталамического ядра, голубоватого места, ретикулярной формации продолговатого мозга, столба Кларка и дорсальных корешковых ганг­ лиев (Nakano I. et al., 1990; Okamoto К. et al., 1991; Iwanaga K. et al., 1997; Hays A., 2006). Наиболее крупное цитоплазматическое включение —тельце Л афоры, которое при БАС обнаруживают нечасто (рис. 34). Оно представляет собой округлое образование, концентрически структурированное, иног­ да с гомогенной плотной сердцевиной, окружённой менее окрашен­ ными кольцами с радиальной исчерченностью, диаметром до 20 мкм (DeArmond S. et al., 1997) и более (Arendt А., 1980). Тельце нередко заполняет большую часть цитоплазмы нейрона и смещает ядро к пери­ ферии. Оно может располагаться и в отростках нейронов (HiranoA., 1997). Иногда тельце настолько заполняет цитоплазму, что опреде­ ляется лишь её узкий край и резко уменьшенное сплющенное ядро. После гибели нейронов тельца Лафоры остаются свободно лежащими среди различных элементов ткани спинного и головного мозга. Тельца Лафоры обнаруживают при окраске препаратов гематоксилином и эозином, по методу Ниссля, при импрегнации по методу Билыновского, они дают положительную реакцию при окрасках, выявляющих кислые мукополисахариды. Ультраструктурно тельце Лафоры представляет скопление фибрил­ лярных элементов, не связанных с мембранами, иногда разветвлённых, которые часто ассоциируются с эндоплазматическим ретикулумом и рибосомами (DeArmond S. et al., 1997). Тельце может иметь и при­ знаки распада в виде «растрескива­ ния», нечёткости слоистой струк­ туры и границ. Следует отметить, что впервые тельца Лафоры были описаны при миоклонус-эпилепсии, при которой их обнаруживали в ЦНС в большом количестве пре­ имущественно в чёрном веществе Рис. 34. Тельце Лафоры (указано и зубчатом ядре мозжечка. стрелкой) в мотонейроне шейно­ К довольно крупным цито­ го отдела спинного мозга (окраска плазматическим включениям гематоксилином и эозином; хЮОО) 1 3 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ относятся и гиалиновые тельца (гиалиновые конгломераты). Этот вид включений при спорадической форме БАС также обнаруживают нечас­ то (Ince Р., 2000). Гиалиновые тельца состоят из полупрозрачной гомо­ генной массы, напоминающей гиалин (рис. 35). Ультраструктурно пока­ зано, что они представлены крупными агрегатами ( 10—15 нм в диаметре) нейрофиламентов, связанными с другими протеинами и органеллами. Эти включения иммунореактивны по отношению к эпитопам фосфорилированных и нефосфорилированных нейрофиламентов и рассматри­ ваются как признак нарушения цитоскелета мотонейрона. Установлено, что гиалиновые тельца наиболее характерны для семейной формы БАС, обусловленной мутацией в гене C u/Zn-СОД!, которая присутствует в этих включениях (Hirano А., 1996; Jackson М. et al., 1997; Hays А., 2006). При БАС в теле и дендритах мотонейронов и других нейронов обна­ руживаются также альцгеймеровские нейрофибриллы (Cervos-Navarro J. и. а., 1989; Hirano А., 1997). При окраске гистологических препаратов гематоксилином и эозином, а также по методу Ниссля нейроны, содер­ жащие альцгеймеровские нейрофибриллы, приобретают угловатую или округлую форму с характерной исчерченностыо цитоплазмы. Альцгеймеровские нейрофибриллы (альцгеймеровское изме­ нение нейрофибрилл), названные по имени невролога и психиатра Алоиса Альцгеймера (Alois Alzheimer), выявляют с помощью метода Билыиовского и другими методами. Они имеют разную толщину и заполняют цитоплазму нервной клетки и её отростки, придавая им сходство с языками пламени, или, располагаясь вокруг ядер нейро­ нов, приобретают вид клубка (рис. 36). Альцгеймеровские нейрофиб­ риллы могут приобретать также вид корзин, локонов, кос, тен­ нисных ракеток. Иногда выявля­ ют компактные аргирофильные шаровидные образования, остав­ шиеся на месте погибшей клет­ ки (Spielmeyer W., 1922; Arendt А., 1980; Hirano А., 1997). В нейронах базальных ядер и мозгового ствола они располагаются чаще всего в Рис. 35. Гиалиновое тельце (указано виде клубка (DeArmond S. et al., стрелкой) в цитоплазме мотонейро­ 1997; Hirano A., 1997). Учитывая на грудного отдела спинного мозга некоторые тинкториальные свой(окраска по методу ван Гизона; х400) ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ *131 ства альцгеймеровских нейрофиб­ рилл (окраска конго-красным в поляризационном свете, тиофлавином при флюоресцентной мик­ роскопии), эта патологическая форма нейрофибрилл рассматри­ вается как внутриклеточный ами­ лоид (Divry R, 1934; De Armond S. etal., 1997). Обнаруживают альцгеймеров­ ские нейрофибриллы в нейронах Рис. 36. Альцгеймеровские нейро­ многих анатомических образова­ фибриллы (1) и нейрофибриллярний головного мозга, чаще всего ные клубки (2) в нейронах аммов секторе Зоммера аммонова рога, нова рога (импрегнация по методу коре лобно-височных областей Бильшовского; х400) мозга, реже в обонятельной луко­ вице, ядрах гипоталамуса, базальном ядре Мейнерта, ядрах амигдалярной области, перивентрикулярном сером веществе среднего мозга, ядрах глазодвигательного нерва, дорсальном ядре шва, чёрном вещес­ тве, голубоватом месте, ножкомостовом ядре, ретикулярной формации ствола мозга, дорсальном ядре блуждающего нерва, нижнем оливном ядре продолговатого мозга, зубчатом ядре мозжечка. Довольно редко их выявляют в нейронах переднего рога спинного мозга, клетках Пуркипье мозжечка, нейронах латеральных коленчатых тел и симпатических ган­ глиев (HiranoA., 1997). Ультраструктурно альцгеймеровские нейрофибриллы состоят из густо расположенных парных спиралевидных филаментов, имеющих диаметр 8—20 нм с периодичностью в 80 нм, формирующих «пряди» (Kidd М., 1963). Кроме того, альцгеймеровские нейрофибриллы пред­ ставлены и прямыми филаментами, наибольший диаметр которых составляет 15 нм. Иногда альцгеймеровские нейрофибриллы обра­ зованы преимущественно прямыми филаментами. Белок, форми­ рующий основу этих нейрофибрилл, представляет собой гиперфосфорилированный т-протеин (Mori Н. et а)., 1989). Убиквитин также связан с парными спиралевидными филаментами (Mori Н. ct а!., 1987). Альцгеймеровские нейрофибриллы содержат анти rei ш ые детерм и нам ты, общие для других цитоскелетных компонентов, включая нейрофиламентные протеины и протеины, ассоциированные с тубулярным аппаратом (Love S. et al., 1988). 1 3 2 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Альцгеймеровские нейрофибриллы обнаруживают чаще всего при гуамском комплексе БАС—паркинсонизм—деменция и паркинсонизмдеменция (см. ниже), прогрессирующем супрануклеарном параличе (пресенильная аргирофильная субкортикальная дистрофия), а также при постэнцефалитическом паркинсонизме, оливопонтоцеребеллярной атрофии, болезни Дауна, амавротической идиотии, метахроматической лейкодистрофии, рассеянном склерозе, энцефалите, вызванном вирусом простого герпеса, энцефалопатии боксёров, травматической деменции и старении (Arendt А., 1980). В эксперименте изменения ней­ рофибрилл наблюдали при воздействии фосфата алюминия, колхицина, а также в опытах с травматизацией ЦНС (Arendt А., 1980). К крупным цитоплазматическим включениям, обнаруживаемым при БАС, относятся также включения, подобные тельцам Леви (Lewy body­ like inclusions), названные по имени немецкого невролога Фридриха Леви (Friedrich Н. Lewy), обнаружившего их в безымянной субстанции и дорсальном ядре блуждающего нерва при болезни Паркинсона. Тельце Леви имеет округлую или удлинённую форму с плотным интенсивно окрашивающимся центром и более разреженной светлой аморфной периферической частью (рис. 37), иногда оно имеет слоистую структуру. Чаще в нейронах обнаруживают единичные тельца Леви, в некоторых случаях их бывает несколько, располагаются они не только в цитоплаз­ ме нейронов, но и в их отростках. Величина их довольно вариабельна: от мелких, занимающих небольшую часть цитоплазмы, до крупных, дости­ гающих величины ядра нервной клетки и превосходящих его. Они могут локализоваться как в единичных, так и во многих нейронах. Центральная часть телец Леви эозинофильна, при окраске по методу Массона она ярко-крас­ ная, по методу Гольцера — голу­ бая. При окраске по методу Ниссля они бывают либо бледно-голубо­ го цвета, либо не окрашиваются. Ультраструктурно центральная часть состоит из густо расположен„ т п , Рис. 37. Тельце Леви (указано стрелкой) в нейроне черного вещества среднего мозга (окраска гематоксилином и эозином; хЮОО) ных ф илам ен тов толщ ин ой 7—8 нм и гом огенны х гранулярны х масс, периферическая часть имеет радиарную структуру и состоит из ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ « 1 3 3 менее густо расположенных филаментов толщиной 7—20 нм (Duffy R, Tennyson V, 1965). При иммуноцитохимическом исследовании выявлено, что центральная часть телец положительно реагирует с антителами к убиквитину (маркёр телец Леви; Kuzuhara S. et al., 1988). Наличие тирозина в тельцах Леви указывает на нарушение катехоламинергических синапти­ ческих связей (Arendt А., 1980). В последние годы установлено, что основ­ ным компонентом телец Леви, наиболее характерных для спорадической формы болезни Паркинсона, является агрегированная форма нормаль­ ного пресинаптического белка а-синуклеина (Braak Н. et al., 2003). Помимо болезни Паркинсона и БАС, тельца Леви обнаруживают и при других нейродегенеративных заболеваниях: болезни Альцгеймера, некото­ рых формах деменции и дрожательного паралича, а также при сенильной деменции и старении. В зависимости от нозологической формы тельца Леви могут локализоваться в нейронах различных отделов ЦНС. К относительно крупным цитоплазматическим включениям в ней­ ронах следует отнести и тельца Хирано — эозинофильные палочковид­ ные включения (rod-like eosinophilic inclusions). Впервые эти включения были описаны японским невропатологом Асао Хирано (Hirano A. et al., 1968) в аммоновом роге при БАС и его эндемической форме — гуам­ ском комплексе БАС—паркинсонизм—деменция. Длина телец Хирано составляет от 20 до 30 мкм, диаметр — около 6 мкм. Вид «палочки» они имеют на продольном срезе (рис. 38), а на поперечном срезе они выгля­ дят округлыми. При большом увеличении они часто имеют полосчатую структуру. Тельца Хирано, расположенные около или на месте погиб­ ших нейронов, нередко похожи на столбики эритроцитов в капил­ лярах. Тельца Хирано имеют харак­ терную ультраструктуру, пред­ ставленную осмиофильными кристаллоидными фигурами переплетающихся филаментов. Гомогенный электронно-плотный материал может иногда выгля­ деть как участки, пронизанные фибриллярными структурами Рис. 38. Тельце Хирано (указано (Hirano A. et al., 1968). Их основ­ стрелкой) и нейроне аммонопа рога ная масса состоит из параллель­ (окраска гематоксилином и эози­ ных филаментов (Schochet S., ном; хЮОО) 1 3 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ McCormick W., 1972; Tomonaga М., 1974). Тельца Хирано содержат актин (Goldman J., 1983) и актин-ассоциированные белки, включая а-актин, винкулин итропомиозин (Galloway Р. et al., 1987), эпитопы высокомоле­ кулярных тубуло-ассоциированных протеинов (Peterson С. et al., 1988), х-протеин и определённые субъединицы среднемолекулярного белка нейрофиламентов (Schmidt М. et al., 1989). Тельца также имеют участки, в которых аккумулирован С-терминальный фрагмент предшественника белка р-амилоида (Munoz D. et al., 1993). Антитела к холинергическим нейротрансмиттерным пептидам (Mitake S. et al., 1995) и трансформиру­ ющему фактору роста селективно окрашивают тельца Хирано в нейро­ нах парагиппокампальной извилины. Тельца Хирано локализуются почти исключительно в нейронах сектора Зоммера аммонова рога и прилежащих к нему областей и обна­ руживаются, помимо БАС, при болезни Пика (Schochet S. et al., 1972), Альцгеймера и Кройтцфельдта—Якоба, сенильной деменции, старении (Hirano А., 1997). После гибели нейронов тельца Хирано остаются сво­ бодно лежащими среди оставшихся клеток. Структуры, идентичные тельцам Хирано, наблюдали в коре мозга у старых приматов; шимпанзе, инфицированных возбудителем куру; животных, инфицированных воз­ будителем скрепи; в клетках Пуркинье мышей при экспериментальном моделировании болезни Менкеса (болезни курчавых волос); и других заболеваниях. При БАС и гуамском комплексе БАС—паркинсонизм—деменция опи­ саны базофильные цитоплазматические включения в мотонейронах и других нейронах ЦНС (Kusaka Н. et al., 1990). Эти включения имеют округлую форму, их диаметр составляет 3—4 мкм. Ультраструктурно они представлены филаментами толщиной от 12 до 20 нм и гранулами диаметром 16—30 нм, окружёнными гранулярной цитоплазматической сетью (Matsumoto S. et al., 1992). Базофильные включения содержат РНК (OdaM. etal., 1978). При реакции с антителами к убиквитину в базофильных включениях иногда выявляют зернистые субстанции (Matsumoto S. et al., 1993), большинство же этих включений не содержат убиквитина и протеинов цитоскелета (Sasaki S. et al., 2001; Hays А., 2006). Довольно редко в передних рогах спинного мозга наряду с выше­ описанными изменениями нейронов обнаруживают нейронофагию единичных нейронов (рис. 39) и глиальные узелки на месте погибших нейронов (рис. 40). В участках передних рогов с большим количеством погибших нейронов видны единичные гипертрофированные астроциты (рис. 41) или их скопления (рис. 42, 43). ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 135 Рис. 39. Нейронофагия мотонейропа грудного отдела спинного мозга (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; х400) Рис. 41. Астроциты (указаны стрел­ ками) с увеличенными ядрами и нечётко контурированной цитоплаз­ мой на месте погибших мотонейро­ нов переднего рога шейного сегмента спинного мозга (окраска крезилвио­ летом по методу Ниссля; хЮОО) Рис. 40. Глиальный узелок на месте погибшего мотонейрона шейного отдела спинного мозга (окраска кре­ зилвиолетом по методу Ниссля; х200) Рис. 42. Скопление астроцитов с уве­ личенными ядрами («глио в iы й дери») в переднем роге на месте погибших мотонейронов шейного сегмента спинного мозга (окраска крезилвио­ летом по методу Ниссля; х 1000) К характерной картине наиболее резко выраженных изменений передних рогов спинного мозга следует отнести гибель большинства мотонейронов, утрату типичной формы, уменьшение размеров и изменения вышеописанного характера единичных оставшихся ней­ ронов (рис. 44). 1 3 6 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Рис. 43. Большое количество астроцитов на месте погибших мотонейронов поясничного сегмента спинного мозга (импрегнация по методу Кахаля; х 100) Рис. 44. Единичные мотонейроны (ука­ заны стрелками) в переднем роге шей­ ного сегмента спинного мозга (окраска лаксолевым голубым прочным; хЮО) Помимо изменений мотонейронов, в передних рогах также обнару­ живают единичные аксональные сфероиды, которые нередко распола­ гаются среди гипертрофированных астроцитов (рис. 45). Аксональные сфероиды эозинофильны, некоторые из них имеют зернистую струк­ туру, другие гомогенны, при окраске препаратов крезилвиолетом по методу Ниссля и лаксолевым голубым прочным они приобретают блед­ но-голубой цвет (рис. 46). Иногда обнаруживают базофильные и гиали­ ноподобные аксональные сфероиды (рис. 47, 48). Рис. 45. Аксональный сфероид (1) и гипертрофированные астроциты (2) в переднем роге поясничного сегмен­ та спинного мозга (окраска гематок­ силином и эозином; хЮОО) Рис. 46. Аксональный сфероид (ука­ зан стрелкой) в переднем роге грудно­ го сегмента спинного мозга (окраска лаксолевым голубым прочным; х400) ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 1 3 7 Рис. 47. Базофильный аксональный сфероид (указан стрелкой) в пере­ днем роге грудного сегмента спин­ ного мозга (окраска гематоксилином и эозином; хЮОО) Рис. 48. Аксональный сфероид с гиалиноподобной структурой (ука­ зан стрелкой) на границе переднего рога с передним канатиком спинно­ го мозга (окраска гематоксилином и эозином; х400) В передних рогах спинного мозга выявляют скопления лимфоцитов вокруг единичных микрососудов (рис. 49) и капилляров. Количество лимфоцитов невелико (не более двух—трех десятков). В одном из исследованных нами случаев, в котором жизнь больного была продле­ на методом ИВЛ, были обнаружены гранулёмы, состоящие из микроглиоцитов и лимфоцитов (рис. 50). В пределах гранулём и вблизи них Рис. 49. Периваскулярное скопление лимфоцитов в переднем роге грудно­ го сегмента спинного мозга (окраска крезилвиолетом по методу Ниссля; х200) Рис. 50. Гранулёма, состоящая из лимфоцитов, микроглиоцитов и гипертрофированных астроцитов, в мелкоклеточном ядре ретикулярной формации моста мозга (окраска кре­ зилвиолетом по методу Ниссля; х400) 138 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ выявляли гипертрофированные астроциты. Одна гранулёма рас­ полагалась в ретикулярной фор­ мации моста мозга, вторая — в пробковидном ядре мозжечка. В передних корешках спин­ номозговых нервов обнаружива­ ют деструкцию нервных волокон, сопровождающуюся пролифера­ цией клеточных элементов периневрия. Деструкцию особенно Рис. 51. Деструкция многих нервных большого количества волокон волокон (1) и сохранность единич­ выявляют в корешках, выходя­ ных (2) в переднем корешке спинно­ щих из сегментов спинного мозга, мозгового нерва (окраска лаксолев которых погибли почти все вым голубым прочным; х400) мотонейроны (рис. 51). В самых периферических участках нервов нередко наблюдают распад аксо­ нов и миелина, характерные для процесса восходящей гибели аксо­ нов (dying back of the axon). Нейроны двигательных ядер черепных нервов подвергают­ ся таким же изменениям, как и мотонейроны спинного мозга. Эти изменения особенно замет­ ны в ядре подъязычного нерва, Рис. 52. Единичные уменьшенные ней­ в котором значительная часть роны ядра подъязычного нерва; один нейронов погибает, оставшие­ из нейронов имеет округлую форму и ся уменьшаются, приобретают большое количество липофусцина в округлую форму, содержат боль­ цитоплазме, смещающего ядро к краю цитоплазмы и деформирующего его шое количество липофусцина, (указано стрелкой) (окраска лаксолесмещающего ядро к периферии вым голубым прочным; х400) цитоплазмы и деформирующего его (рис. 52) В цитоплазме нейронов двигательных ядер также обнаруживают тельца Буниной (рис. 53). В некоторых ядрах отдельные нейроны имеют признаки аксональной реакции (рис. 54), среди них располагаются аксональные сфероиды (рис. 55). ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • Рис. 53. Тельце Буниной (указано стрел­ кой) в цитоплазме нейрона двигатель­ ного ядра тройничного нерва (окраска гематоксилином и эозином; х]000) 139 Рис. 55. Аксональный сфероид, име­ ющий гомогенную структуру (указан стрелкой), в двигательном ядре трой­ ничного нерва (окраска гематоксили­ ном и эозином; хЮОО) СЕМЕЙНАЯ ФОРМА На семейные формы БАС при­ ходится приблизительно 12% слу­ чаев заболевания. В некоторых семьях заболевание начинается в детском возрасте, в других, как правило, в течение 5-го десятиле­ тия жизни. В некоторых семьях у больных наблюдают деменцию. В одной и той же семье продолжи­ Рис. 54. Аксональная реакция нейро­ тельность заболевания при схожей на ядра лицевого нерва (окраска креклинической картине может силь­ зилвиолетом по методу Ниссля; х400) но различаться: от 1—3 до 25 лет. Морфологические изменения при семейной форме БАС отличаются от таковых при спорадической формы тем, что утрата нейронов предцентральных областей полушарий большого мозга относительно слабо выра­ жена, по сравнению со значительной гибелью мотонейронов и нейронов двигательных ядер каудальной группы черепных нервов. В 70% случаев деструкции подвергаются волокна в задних канатиках, а в некоторых случаях и волокна спинно-мозжечковых путей. При иммуноцитохимическом исследовании в теле мотонейронов при некоторых семейных случаях выявляют скопление фосфорилированных нейрофиламентов 1 4 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ вследствие нарушенного аксонального транспорта (Hirano А., 1996). При электронной микроскопии в коре мозга обнаруживают набухшие синап­ сы с накоплением тубул и везикул (Cervos-Navarro J., и. а. 1989). Как уже было указано, для одной из семейных форм БАС, обусловленной мутацией в гене Cu/Zn-СОД 1, особенно характерны гиалиновые тельца в мотонейронах (Jackson М. et al., 1997), в то же время тельца Буниной в них не обнаруживают (Hays А., 2006). В остальном изменения головного и спинного мозга и скелетных мышц при семейной форме БАС не отли­ чаются от таковых при спорадической форме. ГУАМСКИЙ КОМПЛЕКС БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ-ПАРКИНСОНИЗМ-ДЕМЕНЦИЯ Гуамский комплекс БАС-паркинсонизм—деменция, известный также как эндемическая форма БАС, в различных вариантах с преобла­ данием тех или иных симптомов регистрируют на островах Тихого океа­ на — Гуам, Рота, Сайпен, а также на полуострове Кии (Япония), причём на острове Гуам его наблюдают в 100 раз чаще, чем БАС в Европе или США. Высокие показатели заболеваемости комплексом БАС—паркин­ сонизм—деменция на острове Гуам отмечены не только у аборигенов, но и у лиц, эмигрировавших на этот остров, что указывает на значение дли­ тельного воздействия каких-то неизвестных факторов внешней среды. Наряду с изменениями в двигательных системах головного и спинно­ го мозга, характерных для БАС, при этом заболевании наблюдают, как правило, альцгеймеровские нейрофибриллы (см. выше) в неокортексе, базальных ядрах, чёрном веществе среднего мозга, аммоновом роге и ядрах ствола головного мозга, а также нейронофагию и другие измене­ ния нейронов и волокон белого вещества, типичные для спорадической и семейной форм. Как и для спорадической формы заболевания, для гуамского комплекса БАС—паркинсонизм—деменция характерны тель­ ца Буниной, многочисленные убиквитин-содержащие клубковидные и компактные включения, подобные тельцам Леви, в мотонейронах, скопление в их цитоплазме фосфорилированных нейрофиламентов, фрагментация аппарата Гольджи в клетках Беца и в мотонейронах (Hirano А., 1996; Hays А., 2006). В секторе Зоммера аммонова рога и прилежащих к нему участках парагиппокампальной извилины при гуамском комплексе обнаружива­ ют тельца Хирано (см. выше), а также тельца Симховича (Simchowicz Т., ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ « 141 1911), называемые также грануловакуолярными тельцами. Изменения нейрона, в котором обнаруживают тельца Симховича, обозначают термином «грануловакуолярная дегенерация нейрона». Эти тельца представляют собой округлые вакуолеподобные образо­ вания диаметром 3—5 мкм с плот­ ной округлой центральной зоной («ядром») величиной 1—2 мкм Рис. 56. Тельца Симховича (указаны (рис. 56). Эта зона аргирофильна и стрелками) в цитоплазме нейрона эозинофильна, реже базофильна. В аммонова рога, грануловакуолярная одном нейроне обнаруживают как дегенерация этого нейрона (окраска единичные, так и множественные гематоксилином и эозином; хЮОО) тельца. Ультраструктурно тельца Симховича состоят из мембраны, отграничивающей оптически пустое пространство с «сердцевиной» в центре, состоящей из гранулированного электронно-плотного материала. Тельца Симховича рассматривают как особый тип аутофагосом (Hirano А., 1997) или как признак дефицита энергетических ресурсов нейрона (Arendt А., 1980). При иммуноцитохимическом исследовании в тельцах выявляют фосфорилированные нсйрофиламенты, убиквитин и т-протеин (Bondareff W. et al., 1991; Dickson I). et al., 1993). Предполагается, что грануловакуолярная дегенерация нейро­ на может быть следствием элиминации из него изменённого т-протсина при возможном участии убиквитина (Dickson D. et al., 1993). Чаще всего тельца Симховича выявляют в секторе Зоммера аммонова рога и прилежащих к нему участках. Их также обнаруживаю'! при сенильной деменции, болезни Альцгеймера (патогномоничный при­ знак), болезни Пика, прогрессирующем супрануклеарном параличе, дегенерации таламуса, дрожательном параличе с деменцией, болезни Дауна, старении. По мере старения и при прогрессировании болезни Альцгеймера количество грануловакуолярных телец увеличивается (Ball М., 1977). Тельца Симховича обнаруживают и в нейронах других областей мозга, таких как передняя обонятельная область, базальное ядро Мейнерта, супраоптическое ядро, ядра амигдалярной области, поясная извилина, базальные ядра, медиальное коленчатое тело и стенка третьего желудочка. При прогрессирующем супрануклеарном параличе их обнаруживали в клетках Беца, а также нейронах крас­ 1 4 2 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ных и других ядер ствола мозга (HiranoA., 1997). ИЗМЕНЕНИЯ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ Скелетные мышцы при всех трех формах БАС подвергаются нейрогенной (нейротрофической, Рис. 57. Нейрогенная атрофия четы­ денервационной, пучковой) атро­ рехглавой мышцы бедра; видны фии (рис. 57). Степень выражен­ группы резко атрофированны х ности и объём атрофированной мышечных волокон (1) среди липоцитов (2) (окраска гематоксилином скелетной мускулатуры соответ­ и эозином; микропланар) ствуют количеству погибших мото­ нейронов. Максимальной степени атрофия мышц достигает в случаях, когда дыхание больных поддерживали в течение длительного времени методом ИВЛ. Мышечная ткань в таких случаях замещается большим количеством жировой, сосудистая система мышц адаптируется к резко уменьшенному кровотоку в виде образования артериоло-венулярных шунтов, так как кровоснабжение в них снижается, объём микроциркуляторного русла уменьшается, что выражается в фиб­ розе и запустевании капилляров. Атрофии подвергаются не только прак­ тически все скелетные мышцы, но и поперечнополосатая мускулатура в стенке верхней части пищевода, что особенно контрастирует с сохранны­ ми гладкими миоцитами в стенке его нижней части. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕЗУЛЬТАТОВ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В системе мотонейрон—пирамидный тракт, то есть цепи нейронов с определённой соподчинённостью, патологический процесс, начавшийся с гибели нейрона, может развёртываться в том или ином направлении по вертикали: от мотонейрона и интернейронов через волокна пирамид­ ного пути к нейронам двигательной области коры полушарий большого мозга, или в обратном направлении. Существуют определённые пред­ ставления, частично подтверждённые клиническими наблюдениями и воспроизведённые в эксперименте, о ретроградном и антероградном ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ *143 изменениях нейронов, возникающих при поражении аксонов, причём нейронов, связанных между собой синаптически (Коновалов Н.В., 1964; Хондкариан О.А. и соавт., 1978; Попова Л.М., 1998; Завалишин И.А. и соавт., 2001; Clara М., 1959; Рорре W., TennstedtA., 1969; Zenker W., 1985). При этом изменениям подвергается аксон и тело нейрона с его дендритами. При перерыве аксона его дистальный по отношению к месту перерыва участок вместе с миелиновой оболочкой подвергается распаду. Этот процесс деструкции нервного волокна обозначается как деструкция Тюрка—Валлера, которая распространяется и на синапсы. В аксоне после повреждения наблюдается аккумуляция митохондрий в области перехва­ тов Ранвье. Позднее отмечают распад митохондрий, аксоплазматичес­ кого ретикулума и структур цитоскелета. Нейрофибриллы теряют свою нормальную окрашиваемость и подвергаются в течение нескольких суток зернистому распаду. Аксон увеличивается в диаметре, затем распадается на фрагменты, некоторые из них выявляются спустя сутки и даже недели. Деструкция захватывает и конечное ветвление аксона, включая пресинаптические пузырьки. Распадающиеся аксон и миелин поглощаются мак­ рофагами, аксофагами и липофагами. Проксимальный и дистальный по отношению к перерыву или другим повреждениям участок аксона резко увеличивается в объёме, приобретая сферическую или овальную форму на поперечном срезе (аксональный сфероид), более мелкие фрагменты набухших аксонов некоторыми авторами обозначаются как глобулы (Hays А., 2006). Как правило, аксональные сфероиды эозинофильны, аргирофильны, реже базофильны и амфофильны, иногда они имеют структуру, напоминающую (естественно, исключительно внешне) гиа­ лин. Некоторые сфероиды превосходят по величине тела нервные клетки. Аксональные сфероиды локализуются в проксимальном отделе аксона, преимущественно в самом начальном его сегменте, исходящем из тела мотонейрона (Carpenter S., 1968; Sasaki S. et al., 1989). Подчёркивается, что отсутствие аксональных сфероидов во многих участках может быть связано с массивной гибелью мотонейронов (Hays А., 2006). При иммуногистохимическом исследовании в аксональных сферои­ дах и телах мотонейронов обнаруживают скопление гиперфосфорилированных нейрофиламентов, которые в норме отсутствуют. Их увеличение рассматривают в качестве одного из ранних изменений нейронов при БАС (Hirano А., 1996). На основании результатов иммуногистохимических и электронно-микроскопических исследований, в том числе экс­ периментальных (Lee М. et al., 1994), установлено, что формирование аксональных сфероидов при БАС связано с нарушениями аксонального 1 4 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ транспорта (аксонального тока) (Arendt А., 1980; HiranoA., 1996,1997; Hays А., 2006). Следует отметить, что аксональные сфероиды, а также овоиды, глыбки и глобулы обнаруживают не только при БАС, но и при болез­ ни Зайтельбергера (инфантильной нейроаксональной дистрофии), болезни Альцгеймера, оливопонтоцеребеллярной атрофии, сенильной деменции, старении, болезни Галлервордена—Шпатца и хроническом дефиците витамина Е. Их следует отличать от аксональных сфероидов, овоидов, глыбок и глобул, появляющихся при перерыве волокон белого вещества в области инфаркта, гематомы, некроза, абсцесса, опухоли, травмы, сдавления участков мозга. Тело нервной клетки с разрушенным (прерванным) аксоном пре­ терпевает характерные изменения, называемые аксональной реакцией (ретроградное изменение, «первичное раздражение» Ниссля). Судьба нервной клетки после разрушения аксона зависит от её удалённости от места повреждения. Если аксон разрушен вблизи тела клетки, то она может погибнуть. Разрушение аксона на большом расстоянии от тела клетки приводит, как правило, к её обратимым изменениям. Подчёркивается, что большое количество мотонейронов с аксональ­ ной реакцией и выраженным центральным хроматолизом характерно для быстро прогрессирующего течения БАС с летальным исходом в течение нескольких месяцев после появления симптомов заболевания (Okamoto К. et al., 1991; Wakayama I., 1992; Hays A., 2006). В мотонейронах с выраженной аксональной реакцией и хромато­ лизом часто выявляют различные цитоплазматические включения: тельца Буниной, убиквитин-содержащие включения, базофильные и гиалиновые тельца (Murayama S. et al., 1990; Wakayama I., 1992; Sasaki S., Iwata M., 1996; Hays A., 2006). В цепи нейронов, синаптически связанных между собой, верхний нейрон может претерпеть аксональную реакцию при перерыве аксо­ на нейрона, занимающего в цепи среднее положение, как и нижний нейрон, связь с которым нарушилась в результате деструкции Тюрка— Валлера. Комплекс изменений верхнего и среднего нейронов вместе с их аксонами получил название «ретроградная дегенерация», причём изменения верхнего нейрона называют ретроградной транснейрональ­ ной дегенерацией. Комплекс изменений участка аксона, подвергшегося деструкции Тюрка—Валлера, и нижнего нейрона с его аксоном получил название «антероградная дегенерация», при этом изменения нижнего мотонейрона обозначают «антероградной транснейрональной дегенера­ ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ * 1 4 5 цией». Эти процессы могут возникать в виде описанных морфологичес­ ких эквивалентов при различных формах патологии структур системы мотонейрон—пирамидный тракт и других систем, состоящих из двух и более нейронов, связанных синаптически. Обнаружение аксональных сфероидов и ретроградного изменения нейронов в области двигательных ядер черепных нервов и аксональных сфероидов в области последних, а также в передних рогах спинного мозга при БАС подтверждает предположения о возможности как рет­ роградного (ретроградная транснейрональная дегенерация), так и анте­ роградного (антероградная транснейрональная дегенерация) изменения двигательных нейронов. Изменения и гибель нейронов в наружной (111) и внутренней (V) пирамидных пластинках (слоях) коры предцентральной извилины и парацентральной дольки также могут происходить в результате их ретроградной транснейрональной дегенерации, так как некоторые изменения этих нейронов напоминают, как уже отмечалось, ретроградное изменение. В случаях, когда морфологическое исследование выявляет различ­ ные изменения нейронов, в том числе аксональную реакцию, изме­ нения нервных волокон типа деструкции Тюрка—Валлера, то есть с распадом аксонов и миелина и образованием аксональных сфероидов в области проксимального и дистального по отношению к перерыву участков аксона, не исключается и первичный распад аксона мотоней­ рона в области переднего корешка. В таких случаях предполагают рас­ пространение патологического процесса по направлению к телу клет­ ки — восходящую деструкцию (гибель) аксона (dying back of the axon) и последующее вовлечение в процесс гибели как самого мотонейрона, так и клетки Реншо, а также верхнего двигательного нейрона. В данную схему начала и развёртывания патологического процесса при перерыве аксона укладывается и первичная гибель тела нейрона с его аксоном и дендритами. Как уже отмечалось, к характерным изменениям нейронов при БАС относится образование в их цитоплазме телец (включений). Некоторые из них считаются патогномоничными признакам заболевания. Особого рассмотрения заслуживают цитоплазматические включе­ ния (тельца) в нейронах и особенно один из их компонентов, а именно убиквитин. Убиквитин представляет собой белок (молекулярная масса 8,5 кДа), присутствующий во всех эукариотических клетках, участву­ ющих в АТФ-зависимом нелизосомальном протеолизе патологически изменённых клеточных белков (Hirano А., 1997). 146 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ С помощью иммуноцитохимических методов выявлено несколько типов убиквитинсодержащих включений в мотонейронах при БАС (Hays А., 2006). Наиболее распространённый тип — клубковидные включения (skein-like inclusions). Они формируют переплетающиеся пучки в телах и дендритах нейронов. Ультраструктурно клубковидные включения представлены пучками филаментов диаметром Ю—15 нм, формирующих тубулярные структуры, иногда связанные с электрон­ но-плотными гранулами (Sasaki S., Maruyama S., 1992). Клубковидные включения выявлены в мотонейронах при спорадической, семейной и гуамской формах БАС (Matsumoto S. et al., 1993; HiranoA., 1996; Shaw P., 2000). Второй тип включений, содержащих убиквитин, — компактные включения, подобные тельцам Леви, которые ранее описывались как эозинофильные или базофильные крупные включения (Ince R, 2000). Некоторые из них при окраске гематоксилином и эозином имеют типичную гистологическую картину телец Леви (Hays А., 2006). При электронной микроскопии они представлены радиально ориентирован­ ными филаментами с гранулофиламентозной «сердцевиной», которые часто содержат липофусцин. Одни из этих филаментов диаметром 10— 15 нм, вероятно, представляют собой нейрофиламенты, другие имеют несколько больший диаметр (15—25 нм). Исследования показали, что эти компактные включения дают положительную реакцию на эпитопы нейрофиламентов. Следует подчеркнуть, что, несмотря на сходство включений, подобных тельцам Леви, выявляемых в мотонейронах при спорадической форме БАС, с тельцами Леви при болезни Паркинсона, они отличаются от последних тем,,что в них отсутствует а-синуклеин (Braak Н. et al., 2003; Hays А., 2006). Включения, содержащие убиквитин, рассматривают в качестве мар­ кёров нарушенного метаболизма в цитоскелете, так как они содержат элементы последнего, устойчивые к протеолизу. Причины этой устой­ чивости остаются неясными (Jellinger К., Bancher С., 1994). Включения, содержащие убиквитин, обнаруживают при БАС не только в резко изменённых («сморщенных»), но и в относительно сохранных мотонейронах. Предполагают, что скопления убиквитина отражают его участие в механизме секвестрации патологически изменённого протеина в нейроне. Включения, содержащие убикви­ тин, выявляют не только в мотонейронах и их аналогах — нейронах двигательных ядер черепных нервов, но и в нейронах коры полуша­ рий большого мозга при БАС с синдромом деменции. Эти включения ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 1 4 7 не обнаруживают в нейронах ядер глазодвигательного нерва и ядра Онуфровича, остающихся при БАС длительное время сохранными (Ince R, 2000). Включения, содержащие убиквитин, — патогномоничный признак БАС, их обнаруживают в 80—100% случаев этого заболе­ вания (Ince Р., 2000; Shaw Р., 2000; Hays А., 2006). Для БАС характерны следующие формы изменений нейрона. Уже упоминавшаяся аксональная реакция, или «первичное раздражение» Ниссля, — частая форма патологии нейрона, обусловленная перерывом или гибелью аксона (Spielmeyer W., 1922). При этой форме патологии нейрона тело его в результате поглощения воды увеличивается и округ­ ляется. Ядро смещается на периферию тела клетки к краю цитоплазмы, при этом оно становится подчёркнуто округлым, светлым, что в сочета­ нии с центрально расположенным ядрышком придаёт ядру сходство с рыбьим или птичьим глазом. Глыбки Ниссля подвергаются хроматолизу (тигролизу), то есть распадаются на пылевидные частички и растворя­ ются. Хроматолиз начинается в центре клетки и затем распространяется к её периферии, центральная часть цитоплазмы становится гомоген­ ной и светлой при окраске тионином, по методу Ниссля. Аксональная реакция крупных мотонейронов головного и спинного мозга проявля­ ется особенно отчётливо. Всё это отражает усиленную метаболическую активность поражённой клетки. Возрастает активность лизосомальных ферментов, синтез протеинов и нуклеиновых кислот. Гранулярная цитоплазматическая сеть меняет свою конфигурацию, увеличивается количество лизосом, митохондрий и свободных рибосом, меняется активность различных ферментов (Жаботинский Ю.М., 1965; Arendt А., 1980; Hays А., 2006). Для уже упоминавшейся выше транснейрональной (транссинаптичсской) дегенерации нейрона, обусловленной недостаточным притоком к нему афферентных импульсов в результате гибели синаптически связан ного с ним другого нейрона, характерно относительно nponopi ihoi шлы юс уменьшение ядра и цитоплазмы и их гиперхроматоз (Жаботинский К). М., 1965; Scholz W., 1957; Clara М., 1959). Такого рода изменения нейрона вследствие его инактивации в определённой степени сближают эту форму с морфологическими проявлениями апоптоза — генетически запрограм­ мированной смерти клеток, вероятной причиной которой может быть недостаточное функционирование вследствие разобщения межнейрон­ ных связей, а при БАС ещё и утрата связей с пирамидным трактом и ске­ летными мышцами, в результате чего мотонейроны лишаются притока афферентных импульсов и утрачивают свою функцию. 148 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Наряду с молекулярно-генетическими и нейрохимическими мар­ кёрами апоптоза нейронов в рамках нейродегенеративного процесса существуют и его морфологические признаки. К ним относятся умень­ шение объёма цитоплазмы и ядра при их светооптической сохранности, утолщение и складчатость ядерной мембраны, умеренный гиперхроматоз ядра и цитоплазмы, конденсация хроматина, образование пузырь­ ков в плазматической мембране, «сморщивание» цитоплазмы, сохран­ ность некоторых органелл. Заключительной стадией апоптоза является фрагментация цитоплазмы и ядра и поглощение их остатков соседними клетками (Волянский Ю.Л., 1994). При иммуноцитохимическом исследовании мотонейронов при БАС в них была выявлена фрагментация ДНК, а также регуляторные пепти­ ды, участвующие в процессе апоптоза (Martin L., 1999). Предполагается, что апоптозу подвергаются не только мотонейроны при БАС, но и дру­ гие нейроны при нейродегенеративных заболеваниях (Волянский Ю.Л., 1994; Коршунов А.М., Преображенская И.С., 1998; Белушкина Н.Н., Северин С.Е., 2001; Ince R, 2000; Hays А., 2006). В одном и том же случае в нейронах головного и спинного мозга могут присутствовать, наряду с многочисленными аксональными сфе­ роидами, разнообразные цитоплазматические включения, такие как тельца Буниной, Хирано, Лафоры, базофильные и убиквитин-содержащие включения, а также альцгеймеровские нейрофибриллы. Это свидетельствует о разнообразии морфологических проявлений процесса нейродегенерации при БАС, что сближает его с другими нейродегенеративными заболеваниями (Мусаева Л.С. и соавт., 2001; Булевская Т.С., Моргунов В.А., Завалишин И.А., 2005). Возможно, происходит и своеобразная эволюция этих включений в виде перехода одного вида в другие по мере прогрессирования заболевания (Chou S. et al., 1964). Многие нейроны при БАС имеют признаки «сморщивания» («хро­ нического изменения» Ниссля). Для этого вида характерны уменьшение объёма цитоплазмы и ядра нейрона, их гиперхроматоз при окраске по методу Ниссля крезилвиолетом, угловатые контуры клетки. Дендриты, как правило, извиты, прослеживаются на значительном расстоянии от тела клетки. Ультраструктурно в цитоплазме таких нейронов наблюдают уменьшение митохондрий и мембранных структур комплекса Гольджи, расширение внутренних пространств цитоплазматической сети, сбли­ жение рибосом (базофилия цитоплазмы). Этот вид изменений наблю­ дают не только при спорадической форме БАС, но и при гуамском комплексе БАС—паркинсонизм—деменция. ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ « 1 4 9 Характерен для БАС и такой вид изменения нейронов, как «клет­ ка-тень». К её признакам относятся набухание, слабая окрашиваемость и нечёткие контуры цитоплазмы и ядра. Эту необратимую форму изме­ нений нейрона часто наблюдают как при спорадической форме БАС, так и при гуамском комплексе БАС-паркинсонизм-деменция. К относительно редким явлениям при спорадической форме БАС относится нейронофагия — гибель нейрона при явлениях внедрения в него микроглиоцитов. Наблюдают нейронофагию и при гуамском ком­ плексе БАС—паркинсонизм—деменция. В нервных волокнах передних корешков спинномозговых нервов при БАС обнаруживают уменьшение диаметра аксонов, причём это уменьшение коррелирует с такими изменениями мотонейронов, как их «сморщивание» (Ince R, 2000). При морфологическом исследовании ЦНС и скелетных мышц в случаях продления жизни больных с помощью ИВЛ, заменившей в течение длительного времени самостоятельное дыхание, были выявле­ ны изменения головного, спинного мозга и мышц, отличающиеся по их распространённости и степени выраженности от морфологической картины заболевания, протекавшего в обычных условиях (Попова Л. М, Моргунов В.А., Сахарова А.В., 1998). Это отличие можно рассматривать как патоморфоз БАС, формирующийся в условиях продления жизни больных методом ИВЛ. Наиболее выраженные и распространённые изменения головного и спинного мозга, а также мышц были обнаружены у больного, умершего спустя 272 мес от начала заболевания. В условиях ИВЛ больной прожил 172 мес. Последние 96 мес он находился в состоянии тотального пара­ лича (синдром деэфферентации). В этом случае было выявлено резко выраженное уменьшение массы всех скелетных мышц, кроме глазодвигательных, которые макроско­ пически не были изменены, и только при микроскопическом иссле­ довании в них были обнаружены признаки атрофии, расцененные как начальные. Спинной мозг был истончён за счёт резкого уменьшения объёма передних и боковых канатиков, в которых большинство воло­ кон подверглось распаду, и лишь в единичных из них были обнаружены фрагменты миелиновой оболочки и аксонов, среди которых располага­ лись гипертрофированные астроциты. Липофаги, участвующие в про­ цессе дезинтеграции миелина и аксонов большинства волокон и удале­ нии продуктов их распада, локализовались в пределах периваскулярных пространств. Полностью сохранными остались лишь задние канатики 1 5 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ спинного мозга, которые казались непропорционально большими за счёт резкого уменьшения боковых и передних канатиков. В передних рогах спинного мозга погибли почти все нейроны, на их месте выявляли гипертрофированные астроциты. Оставшиеся единичные нейроны были уменьшены в размерах, имели округлую или угловатую форму, в цито­ плазме некоторых из них определялся хроматолиз. Цитоплазматических включений и явлений нейрофагии найдено не было. Перечисленные изменения можно рассматривать как признаки давнего и длительно протекающего процесса гибели нейронов и нервных волокон. Характер изменений сосудов спинного мозга можно было отнести к косвенным признакам гибели большого количества его нервных элементов (нейро­ нов и волокон белого вещества). Эти изменения складывались из умень­ шения количества сосудов и капилляров боковых канатиков и передних рогов, оставшиеся сосуды были сближены, их стенки склерозированы, просветы сужены и облитерированы вследствие уменьшения кровотока. Одна из ветвей передней спинномозговой артерии на уровне С3 имела строение замыкающей артерии, что также свидетельствует об уменьше­ нии кровотока в спинном мозге. Деструкция миелина и аксонов с завершённым процессом удаления продуктов распада волокон обнаружена не только в области корково­ спинномозгового пути на всех уровнях мозгового ствола, но и во внут­ ренней капсуле симметрично в обоих полушариях. В белом веществе, в зоне проекции передних центральных извилин, сохранились лишь немногочисленные волокна. В предцентральных извилинах количество нейронов было уменьшено, оставшиеся имели признаки аксональ­ ной реакции («первичного раздражения» Ниссля). Массивная гибель нейронов была выявлена и в двигательных ядрах черепных нервов. На месте ядер подъязычных нервов остались лишь единичные резко уменьшенные нейроны, их цитоплазма была гиперхромной, содержала большое количество липофусцина, ядра не определялись. В области погибших нейронов отмечали пролиферацию и гипертрофию астроцитов. Подобным образом были изменены двойные ядра и ядра лицевых нервов. В двигательных ядрах тройничных нервов также остались лишь единичные нейроны с гиперхромной цитоплазмой и уменьшенным ядром. Отмечена гибель большинства нейронов в ретикулярной форма­ ции ствола мозга, ядрах моста, нижних оливах, ядрах мозжечка. В облас­ ти дорсальных ядер блуждающих нервов, голубоватого места, чёрного вещества среднего мозга большинство нейронов также погибло, на их месте находились глыбки пигмента и гипертрофированные астроциты. ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 1 5 1 Наиболее сохранными оказались ядра отводящих, блоковых и глазодви­ гательных нервов. В них погибли лишь единичные нейроны, отдельные из оставшихся нейронов были сморщены или имели признаки цитоли­ за. Одна из мелких артерий на поверхности верхнего двухолмия имела характерные признаки замыкающей артерии, подобной той, которая находилась на поверхности спинного мозга. Этот случай, как и другие два с ИВЛ в течение 35 и 87 мес, позволил получить некоторые новые факты, относящиеся как к клиническим осо­ бенностям заболевания, протекающего в условиях продлённой жизни, так и к его морфологической картине, ставшей реальностью в результате длительного прогрессирования патологического процесса. Обнаружена большая сохранность глазодвигательных мышц по сравнению с осталь­ ной скелетной мускулатурой, мышцами языка и диафрагмы, хотя и в них присутствовали признаки атрофии. Особенности характера и лока­ лизации морфологических изменений волокон белого вещества и ней­ ронов позволили сделать вывод о завершённости процесса деструкции волокон двигательных путей, полной гибели практически всех нейро­ нов ядер подъязычного и лицевого нервов, двойных ядер, двигательных ядер тройничного нерва. Нейроны предцентральных извилин также имели признаки выраженных изменений и, по-видимому, находились на пути к гибели. Уменьшение количества и размеров нейронов, аксо­ нальные сфероиды, нейронофагия, «сморщивание» оставшихся нейро­ нов, гипертрофия и пролиферация астроцитов наблюдались и в заднем грудном ядре (ядре Штиллинга—Кларка) бокового столба, в отдельных случаях деструкции подвергались также волокна спинно-мозжечковых, красноядерно-спинномозгового и преддверно-спинномозгового путей. Всё это свидетельствует о том, что процесс гибели двигательных нейронов и путей при БАС, протекающем вусловиях продленной жизни больных, выходит за пределы пирамидного тракта и нейронов, системно связанных с ним, и распространяется на другие структуры I (I IC, причём это распространение обусловлено, по-видимому, не столько тяжестью заболевания, сколько сроками продления жизни больных. Всё многообразие изменений нейрона, в частности появление в нём структур, различных по виду, форме, составу, светооптическим, ультраструктурным и цитохимическим особенностям, является признаком значительного разнообразия патологических процессов, протекающих в нейронах при БАС и других нейродегенеративных заболеваниях. В боль­ шинстве случаев эти нарушения проявляют себя в цитоплазме нейрона, что можно расценить как признак развития патологического процесса в 152 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ изначально нормальном нейроне. Это положение подтверждается и тем, что нейродегенеративные заболевания имеют хроническое течение, и компенсаторные резервы ЦНС позволяют в течение длительного пери­ ода во время заболевания и, возможно, до его клинических проявлений поддерживать на определённом уровне постепенно ухудшающиеся фун­ кции. Длительность и постепенность нейродегенеративного процесса определяется, по-видимому, относительной сохранностью основной структуры клетки —• её ядра, которое определяет гомеостаз клетки, её жизнь и смерть. Эта сохранность ядра при далеко зашедших структур­ ных изменениях цитоплазмы и отростков клетки наиболее убедительно проявляется именно при морфологическом исследовании. Это не про­ тиворечит и предположению о том, что патологический процесс может начаться в участках нейрона, наиболее удалённых от её тела (трофичес­ кого центра), а именно в периферических отделах аксона и дендритов. Не исключено также, что патологический процесс развивается одно­ временно в нескольких участках нейрона, подтверждением чему служат часто обнаруживаемые аксональная реакция нейрона и аксональные сфероиды (Spatz Н., 1939; Cervos-Navarro J. u.a., 1989; Hirano А., 1997). К особенностям БАС и некоторых других нейродегенеративных забо­ леваний (болезни Альцгеймера, Пика, сенильная деменция) относятся определённая совокупность морфологических изменений: «ансамбль тканевых изменений» (Braunmuehl А., 1939; 1955) и определённая локализация, системность этих изменений в пределах ЦНС, нашедшая своё отражение в положении о «топистических заболеваниях» С. Vogt и О. Vogt (1922). Системность морфологических изменений ЦНС при БАС и в неко­ торых случаях при других нейродегенеративных заболеваниях, как и их клинические проявления, довольно относительны, так как патоло­ гические процессы, свойственные им, выходят за пределы основных систем, распространяясь на другие структуры, функционально свя­ занные с ними, иногда довольно отдалённые. В частности, это наблю­ дали при БАС, протекавшем в условиях продлённой жизни больных (Попова Л.М., Моргунов В.А., 1987; Попова Л.М., 1998). Известно, что существуют семьи, в которых, помимо БАС, отмечают и другие нейродегенеративные заболевания, например болезнь Пика, хорею Хантингтона, что указывает на общие факторы, лежащие в основе их патогенеза, по-видимому, генетически детерминированные. При сопоставлении БАС с некоторыми другими нейродегенеративными заболеваниями позднего возраста — болезнью Альцгеймера, ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 153 Пика, Паркинсона, хореей Хантингтона, а также старением, обращает на себя внимание тот факт, что по основным морфологическим при­ знакам БАС приближается к болезни Альцгеймера и изменениям мозга при старении. Общими для них являются гибель нейронов, хроническое изменение и липопигментная дистрофия нейронов, альцгеймеровские нейрофибриллы, тельца Хирано, тельца Леви, а также аксональные сфероиды. Все эти признаки феноменологически сближают нейродегенеративный процесс, наблюдаемый в двигательной системе при БАС, с изменениями различных систем при болезни Альцгеймера и старении. Следует также отметить, что к особенностям системы мотонейронпирамидный тракт относится и её избирательное вовлечение в патоло­ гический процесс при злокачественных опухолях, чаще всего при раке бронхов, желудочно-кишечного тракта (Завалишин И.А., Моргунов В.А., 1972), молочной железы и др. Эти паранеопластические состояния клини­ чески (синдром БАС) и морфологически (гибель мотонейронов, атрофия скелетных мышц, деструкция пирамидного тракта, гибель нейронов предцентральных областей полушарий большого мозга) неотличимы от БАС (Arendt А., 1980; Henson R.A., Ulrich Н., 1982; Mumenthaler М., 1986). Синдром БАС нередко является одним из первых клинических признаков злокачественной опухоли. Ни вид, ни величина и локали­ зация злокачественной опухоли не определяют возможности реализа­ ции паранеопластического синдрома БАС. Подобный синдром также возможен при туберкулёзе и саркоидозе (Arendt А., 1980). Все это ещё больше усложняет патогенез избирательного поражения системы мото­ нейрон—пирамидный тракт. список ЛИТЕРАТУРЫ 1. Белушшна Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза / / Архив патологии. — 2001. — № 1. — С. 5 1—60. 2. Бунина Т.Л. О внутриклеточных включениях при семейном боко­ вом амиотрофическом склерозе / / Жури, невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1962. - № 9. - С. 1293-1299. 3. Роль старения нервных клеток в нейропатологии. — ВОЗ, Женева, 1983.- С . 90. 4. Волянский Ю.Л., Болотова Т.Ю. Васильев Н.В. Молекулярные меха­ низмы программированной клеточной гибели / / Успехи современной биологии. — 1994. — Т. 114. — № 6. — С. 678—692. 154 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 5. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патоморфология мотонейрона и пирамидного тракта / / Синдром верхнего мотонейрона. Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, А.И. Осадчих, Я.В. Власова. — Самара, 2005. — С. 155-213. 6. Гулевская Т.С., Моргунов В.А., Завалишин И.А. Некоторые особенности патоморфологии бокового амиотрофического склероза / / Боковой ами­ отрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. — С. 117—121. 7. Дрозд Т.Н. О природе и биологическом значении липофусцина / / Архив патологии. — 1972. — № 2. — С. 75—79. 8. Жаботинский Ю.М. Нормальная и патологическая морфология нейрона. — Л., 1965. — С. 323. 9. Завалишин И.А., Моргунов В.А. О синдроме бокового амиотрофи­ ческого склероза при раке желудка / / Вопросы эпидемиологии. Роль соматогенных и личностных факторов в этиопатогенезе нервно-психи­ ческих заболеваний. — Уфа, 1972. — С. 104—107. 10. Завалишин И.А., Переседова А.В., Мусаева Л.С., Жученко Т.Д. Боковой амиотрофический склероз / / Нейродегенеративные болезни и старение. Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. — М., 2001. — С. 138-177. 11. Коновалов Н.В. Подострый передний полиомиелит. — М., 1964. — С. 99. 12. Коршунов А.М., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз) / / Неврол. журн. — 1998. — № 1. — С. 40—46. 13. Любинский Е.Н. О морфологических изменениях в ретикулярной формации ствола мозга при инсультах у лиц старческого возраста / / Актуальные вопросы невропатологии и психиатрии.— Киев, 1963. — С. 108-109. 14. Мусаева Л.С., Гулевская Т.С., Завалишин И.А., Адарчева Л.С. Боковой амиотрофический склероз с цитоплазматическими включе­ ниями в нейронах и аксональными сфероидами / / Неврол. журн. — 2 0 0 1 ,- № 4 .- С . 30-35. 15. Попова Л.М. Амиотрофический боковой склероз в условиях про­ длённой жизни. — М., 1998. — С. 144. 16. Попова Л.М., Моргунов В.А. К патогенезу и этиологии бокового амиотрофического склероза (клинико-морфологическое исследование) / / Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1987. — № 12. - С. 1761-1766. 17. Попова Л.М., Моргунов В.А., Сахарова А. В. Патоморфоз ами­ отрофического бокового склероза, обусловленный продлением жизни ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ * 1 5 5 больных методом дыхательной реанимации / / Амиотрофический боко­ вой склероз в условиях продлённой жизни. — М., 1998. — С. 86—125. 18. Снесарев П.Е. Теоретические основы патологической анатомии психических болезней. — М., 1950. — С. 372. 19. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотро­ фический склероз. — М., 1978. — С. 264. 20. Arendt A. Taschenbuch der klinischen Neuropathologie / / VEB G. Fischer Verlag Jena. — 1980. — P. 294. 21. Arendt A. Myatrophe (amyatrophe) Lateralsklerose. Taschenbuch der klinischen Neuropathologie //V EB G. Fischer Verlag Jena. — 1980. — P. 91—93. 22. Ball M. Neuronal loss, neurofibrillary tangles and granulovacuolar degeneration in the hippocampus with aging and dementia. A quantitative study / / Acta Neuropathol. (Berl). — 1977. — Vol. 37. — P. 111. 23. Bondareff W., Wischik C., Novak M., Roth M. Sequestration of tau by granulovacular degeneration in Alzheimer’s disease / / Am. J. Pathol. — 1991 - Vol. 139. - P. 641. 24. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease / / Neurobiology of Aging. —2003. — Vol. 24. — P. 197-211. 25. Braunmuehl A. Die psychischen Storungen des Ruckbildungsalters. Anatomischer Teil 11 Zeitschrift fur die gesamte Neurologie und Psychiatric. — 1939.-V o l. 167.- P .7 8 -1 0 4 . 26. Braunmuehl A. Alterserkrankungen des Zentralnervensystems / / Handbuch der speziellen pathologischen Anatomic und Histologic. Hrgeg. Eds von Lubarsch O., F. Henke, R. Rossle. — Berlin, Gottingen, 1955. — Vol. 13.- N 1 , - P. 337-539. 27. Carpenter S. Proximal axonal enlargement in motor neuron disease / / Neurology. - 1968. - Vol. 18. - P. 841. 28. Cervos—Navarro J., Garcia J., Meencke H. Degenerative Erkrankungen / / Klinische Neuropathologie. — Stuttgart, 1989. — P. 208—267. 29. Cervos-NavarroJ., GarciaJ., MeenckeH. Amyotrophische Lateralscler / / Klinische Neuropathologie. — Stuttgart, 1989. — P. 243-246. 30. Chou S., Hartman H. Axonal lesions and waltzing syndrom after 1DPN administration in rats. With a concept «axostatis» / / Acta Neuropathol. (Berk). - 1964. - Vol. 3. - P. 428. 31. Clara M. Das Nervensystem des Menschen / / J. A. Barth Verlag. — Leipzig, 1959. - P. 808. - Abb. 474. 32. Curtis H. J. Biological Mechanisms of Aging. — Illinois, 1966. — P. 125. 156 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 33. D e A rm ond S., Dickson D ., De A rm o n d B. Degenerative Diseases of the Central Nervous System / / Textbook of Neuropathology eds R. Davis, D. Robertson. — 3-rd ed. — Williams & Wilkins, 1997. — R 1063—1178. 34. Dickson D., L in IV., Kress Y. et al. Phosphorylated tau immunoreactivity of granulovacuolar bodies (GVB) of Alzheimer’s disease: localization of two amino terminal tau epitopes in GVB / / Acta. Neuropathol. — 1993. — Vol. 85. - P. 463. 35. D ivry P. De la nature de Talteration fibrillaire d’Alzheimer / / J. Beige Neurol. Psychiatrie. — 1934. — Vol. 34. — P. 197. 36. Duffy P., Tennyson V. Phase and electron microscopic observations of Lewy bodies and melanin granules in the substantia nigra and locus ceruleus in Parkinson’s disease / / .1. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1965. — Vol. 24. — P. 398. 37. Galloway P., Perry G., Gam betti P. Hirano body filaments contain actin and actin-assosiated proteins / / J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1987. — Vol. 46. - P. 185. 38. Goldman J. The association of actin with Hirano bodies//J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1983. — Vol. 42. — P. 146. 39. H ays A. The Pathology of Amyotrophic Lateral Sclerosis //Amyotrophic Lateral Sclerosis eds H. Mitsumoto, S. Przedborski, P. Gordon. — New York, London, 2006. - P. 43-80. 40. H enson R .A ., Ulrich H . Cancer and the Nervous System: The Neurogical Manifestation of Systemic Malignant Disease. — Oxford, 1982. 41. H irano A. Praktischer Leitfaden der Neuropathologie. — Berlin, New York, 1983. - P. 382. 42. H irano A. Neuropathology of ALS: An overview// Neurology. — 1996. - Vol. 47. - N 4. - Suppl. 2. - P. 63-66. 43. H irano A . Neurons and Astocytes / / Textbook of Neuropathology eds R. Davis, D. Robertson. - 3 - r d ed. — Williams & Wilkins, 1997. — P. 1—109. 44. H irano A., D em bitzer H ., K urland L ., Z einm erm an H . The fine structure of some intraganglionic alterations. Neurofibrillary tangles, granulovacuolar bodies, and «rod-Нке» structures as seen in Guam amyotrophic lateral sclero­ sis and parkinsonism-dementia complex / / J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1968.-V o l. 2 7 .- P . 167. 45. H irano A ., Inoue K. Early pathological changes of amyotrophic lateral sclerosis. Electron microscopic study of chromatolysis, spheroids and Bunina bodies / / Neurol. Med. (Tokyo). — 1980. — Vol. 13. — P. 148. 46. In ceP . Neuropathology//Amyotrophic lateral sclerosis. Eds. R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London: Martin Dunitz, 2000. — P 83-112. ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ * 1 5 7 47. Iwanaga К., Wakabayashi К., Honma Y. et al. Amyotrophic lateral scle­ rosis: occurrence of Bunina bodies in the locus ceruleus pigmented neurons / / Clin. Neuropathol. — 1997. — Vol. 16. — P. 23-26. 48. Jackson M., Al-Chalabi A., Enayat Z. et al. Copperzinc superoxide dismutas 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis: analysis of 155 cases and identification of a novel insertion m utation// Ann. neurol. — 1997. — Vol. 42. - P. 803-807. 49. Jellinger K., Bancher C. Classification of dementias based on func­ tional morphology / / New Trends in the Diagnosis and Therapy of Alzheimer’s Disease. Eds K. Jellinger, G. Ladurner, M. Windisch. — Springer, Wein, New York: Verlag, 1994. — P. 9—39. 50. Kusaka H., Matsumoto S., Jmai T. An adult-onset case of sporadic motor neuron disease with basophilic inclusions / / Acta Neuropathol. — 1990.-V o l. 80.- P .6 6 0 . 51. Kuzuhara S., Mori H., Izumiyama N. et al. Lewy bodies are ubiquinated //A c ta Neuropathol. (Berk). — 1988. — Vol. 75. — P. 345. 52. Lee M., Marszalek J., Cleveland D. A mutant neurofilament subunit causes massive, selective motor neuron death: implicatios for the pathogenesis of human motor neuron disease / / Neuron. — 1994. — Vol. 13. — P. 975-988. 53. Leel—Ossey. Ultrastructural properties of corpus amylaceum / / Clin. Neuropathol. — 1992. — Vol. 11. — № 4. — P. 170. 54. Leung D., HaysA., KarlikayaG. etal. Diagnosis ofALS: Clinicopathologic analysis of 76 autopsies / / Neurology. — 1999. — Vol. 52. — P. 164. 55. Love S., Saitoh T., Quijiada S. et al. Alz-50, ubiquitin and tau immunoreactivity of neurofibrillary tangles, Pick bodies and Lewi bodies / / J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1988. — Vol. 47. — P. 393. 56. Martin L. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possible contribution of a programmed cell death mechanism / / .1 Neuropathol Exp Neurol. - 1999. - Vol. 58. - P. 4 59-471. 57. Matsumoto S., Goto S., Kusaka H. et al. Ubiquitin-positivc inclusion in anterior horn cells in subgroups of motor neuron diseases: a comparative study of adult-onset amyotrophic lateral sclerosis, juvenile amyotrophic lateral sclerosis and Werdnig-Hoffmann disease / / J. Neurol. Sci. — 1993. — Vol. 115. — P. 208. 58. Matsumoto S., Kusaka H., Murakami N. et al. Basophilic inclusions in sporadic juvenile amyotrophic lateral sclerosis: an immunocytochemical and ultrastructure study / / Acta Neuropathol. — 1992. — Vol. 83. — P. 579. 59. Mitake .S'., Ojika K , Katada E. et al. Accumulation of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP)-related components in Hirano bodies / / Neuropathol. Appl. Neurobio]. — 1995. — Vol. 21. — P. 35. 158 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 60. Mori Н., Hamada Y., Kawaguchi М. et al. A distinct form of tau is selectively incorporated into Alzheimer’s paired helical filaments / / Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1989. — Vol. 159. — R 1221. 61. Mori H., Kondo J., Ihara Y. Ubiquitin is a component of paired helical filaments in Alzheimer’s disease / / Science. — 1987. — Vol. 235. — P. 1641. 62. Mumenthaler M. Neurologie. — Stuttgart, New York, 1986. — P. 576. 63. Munoz D., Wang D., Greenberg В. Hirano bodies accumulate C-terminal sequence of p-amyloid precursor protein (P-APP) epitopes / / J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1993. — Vol. 52. — P. 14. 64. Murayama S., Mori H., Ihara Y. et al. Immunocytochemical and ultrastructural studies of lower motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis / / Ann Neurol. - 1990. - Vol. 27. - P. 137-148. 65. Nakano L, Hashizume Y., Tomonaga T. Bunina bodies in neurons of the medullary reticular formation in a case of amyotrophic lateral sclerosis / / Acta Neuropathol. (Berl). — 1990. — Vol. 79. — P. 689-691. 66. Oda M., Akagawa N., Tabuchi Y., Tanabe H. A sporadic juvenile case of the amyotrophic lateral sclerosis with neuronal intracytoplasmic inclusions / / Acta Neuropathol. — 1978. — Vol. 44. — P. 211. 67. Okamoto K., Hirai S., Ishiguro K. etal. Light and electron microscopic and immunohislochemical observations of the Q nufs nucleus of amyo­ trophic lateral sclerosis / / Acta Neuropathol. (Berl.). — 1991. — Vol. 81. — P.610-614. 68. Okamoto K., Hirai S., Amari M. et al. Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis immunostained with rabbit anti-cystatin C serum / / Neurosci. Lett. - 1993. - Vol. 162. - P. 125. 69. Peterson C., Kress Y, Vallee R., Goldman J. High molecular weight microtubule-association proteins bind to actin lattices (Hirano bodies) //A cta Neuropathol. — 1988. — Vol. 77. — P. 168. 70. Piao Y., Wakabayashi K., Kakita A. et al. Neuropathology with clinical correlations of sporadic amyotrophic lateral sclerosis: 102 autopsy cases exam­ ined between 1962 and 2000 / / Brain Pathol. — 2003. — Vol. 13. — P. 10-22. 71. Poppe W., Tennstedt A. Studie uber hirnatrophishe Prozesse unter besonderer Berucksichtigung des Morbus Pick und des Morbus Alzheimer / / VEB G. Lischer Verlag. Jena. — 1969. — P. 154. 72. Robitaille Y., Carpenter S., Karpati G., Dimauro S. A distinct form of adult polyglucosan body disease with massive involvement of central and peripheral neuronal processes and astrocytes. A report of four cases and a reviw of the occurence of polyglucosan bodies in other conditions such as Lafora’s disease and normal aging / / Brain. — 1980. — Vol. 103. — P. 315. ГЛАВА 5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ • 159 73. Sasaki S., Iwata М. Ultrastructural study of the synapses of central chromatolytic anterior horn cells in motor neuron disease / / J Neuropathol. Exp Neurol. - 1996. - Vol. 55. - P. 932-939. 74. Sasaki S., Maruyama S. Ultrastructural study of skein-like inclusions in anterior horn neurons of patients with motor neuron disease / / Neurosci. Lett. - 1992. - Vol. 147. - P. 121. 75. Sasaki S., Maruyama S. Ultrastructural study of Bunina bodies in ante­ rior horn neurons of patients with amyotrophic lateral sclerosis / / Neurosci. Lett. - 1993. - Vol. 154. - P. 117-120. 76. Sasaki S., Maruyama S., Yamane K. etal. Swellings of proximal axons in a case of motor neuron disease / / Ann. Neurol. — 1989. — Vol. 25. — P. 520—522. 77. SasakiS., Toi.S'., ShirataA. etal. Immunohistochemical and ultrastruc­ tural study of basophilic inclusions in adult-onset motor neuron disease / / Acta Neuropathol. (Berl). — 2001. — Vol. 102. — P. 200—206. 78. Schaffer K. Amyotrophische Lateralsklerose / / Handbuch der Neurologie. Herausgegeben von O. Bumke, O. Foerster. —Berlin: Verlag von J. Springer. — 1936. — Vol. 16. — P. 628—657. 79. Schmidt M., Lee V., Trojanowski J. Analysis of epitopes shared by Hirano bodies and neurofilament proteins in normal and Alzheimer’s disease hippocampus / / Lab. Invest. — 1989. — Vol. 60. — P. 513. 80. Schochet S., Me Cormick W. Ultrastructure of Hirano bodies / / Acta Neuropathol. (Berk). — 1972. — Vol. 21. — P. 50. 81. Scholz W. Ueber die transneuronale Degeneration / / Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie lirgcg. von O. Lubarsch, F. Henke, R. Roessle. — Berlin, Goettingen, Heidelberg, 1957. — Vol. 13. — N 1. - P. 103-105. 82. Shaw P. Biochemical pathology / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London, 2000. — P 113—132. 83. Simchowitcz T. Histologische Studien uber die senile Demenz / / Histologische und histopathologische Arbeiten uber die Grosshirnrindc hrsgeg. von F. Nissl, A. Alzheimer. —Verlag G. Fischer Jena, 1911.— Vol. 4. — N 2. - P. 267-444. 84. Spatz H. Die «systematische Atrophien». Eine wohlgekennzeichnete Gruppe der Erbkrankheiten des Zentalnervensystems / / Arch. Psychiatr. Nervenkr. — 1939. — Vol. 108. —P. 1—18. 85. Spielmeyer W. Histopathologie des Nervensystems. — Berlin, 1922. — P. 494. 86. Tomonoga M. Ultrastructure of Hirano bodies / / Acta Neuropathol. (Berk). - 1974. - Vol. 28. - P. 365. ISO • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 87. Van Welsem М., HogenhuisJ., Meininger V. etal. The relationship between Bunina bodies, skein-like inclusions and neuronal loss in amyotrophic lateral sclerosis / / Acta Neuropathol. (Berl). — 2002. — Vol. 103. — P. 583-589. 88. IVada M., Uchihara T., Nakamura A. et al. Bunina bodies in amyo­ trophic lateral sclerosis on Guam: a histochemical, immunohistochemical and ultrastructural investigation / / Acta Neuropathol. (Berk). — 1999. — Vol. 98. - P. 150-156. 89. Wakayama I. Morphometry of spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis with special reference to chromatolysis and intracytoplasmic inclusion bodies / / Brain Res. — 1992. — Vol. 586. — P. 12—18. 90. Zenker W. Reaktionen von Neuronen auf Schaedigung / / Makroskopishe und mikroskopische Anatomie des Menschen. Bd.3. Nervensystem, Haut und Sinnesorgane herausgegeben von W. Zenker. — 1985. — Munchen, Wien, Baltimor, 1985. — P. 360. Глава I Клиническая картина Основной клинический синдром БАС — спастико-атрофический парез, обусловленный поражением верхнего (кор­ кового) мотонейрона и нисходящих двигательных (пира­ мидных) путей, а также сегментарно-ядерных (нижних) мотонейронов спинного мозга и мозгового ствола. К симп­ томам поражения нижнего мотонейрона относятся общая и локальная мышечная слабость, селективные амиотрофии, фасцикуляции и мышечные спазмы, снижение мышечного тонуса и сухожильных рефлексов. Признаки вовлечения в процесс верхнего мотонейрона включают спастичность, высокие сухожильные и надкостничные рефлексы, стопные патологические рефлексы сгибательного и разгибательпого типа, мышечную слабость, псевдобульбарные симптомы. При БАС синдромы верхнего и нижнего мотонейронов всегда проявляются в различных комбинациях и степени выраженности в зависимости от стадии патологического процесса, формируя своеобразие клинической картины этого заболевания. СИНДРОМ ВЕРХНЕГО МОТОНЕЙРОНА Термин «синдром верхнего мотонейрона» используют в мировой литературе для обозначения симптомокомплекса, формирующегося в результате повреждения на любом уров­ не нисходящих двигательных систем, в том числе двигател ь- 1 6 2 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ных клеток мозговой коры, а также различных отделов моторных путей головного и спинного мозга. Его синонимы включают термины «спасти­ ческий» или «центральный парез», а в клинической литературе, особенно отечественной, — «пирамидный парез». Следует отметить, что последнее обозначение не является точным, поскольку не учитывает современных представлений о морфофункциональной организации нисходящих дви­ гательных путей (Завалишин И.А. и соавт., 2000, 2007; Barnes М., 2001). При БАС дисфункция верхнего мотонейрона развивается медленно, она отражает дисбаланс между тормозными эффектами на рефлекс рас­ тяжения, опосредованные дорзальными ретикулоспинальными тракта­ ми, и облегчающим влиянием на разгибатели, связанным с воздействи­ ем медиальных ретикулоспинальных и отчасти вестибулоспинальных трактов (Mitsumoto Н. et al., 1998). Современные авторы включают в синдром верхнего мотонейрона две группы феноменов: положительные и отрицательные (Завали­ шин И.А. и соавт. 2005; Young R., 1994; Shumway-Cook A., Woollacott М., 2001) (табл. 6-1). Таблица 6-1. Феномены синдрома верхнего мотонейрона при БАС О трицательны е П оложительны е Слабость С пастичность Утрата ловкости С ухожильная гиперреф лексия Утом ляем ость Симптом Бабинского Клонус К отрицательным признакам синдрома верхнего мотонейрона отно­ сятся слабость, утрата ловкости и утомляемость. Этот комплекс симпто­ мов служит причиной уменьшения двигательной активности пациента и по своей сути является основным проявлением пареза — главного признака синдрома верхнего мотонейрона. Положительные феномены синдрома верхнего мотонейрона также могут служить причиной инвалидизации, но некоторые из них в определён­ ной мере поддаются лечению. К этим признакам относятся спастичность, сухожильная гиперрефлексия с расширением рефлексогенной зоны, симп­ том Бабинского, клонусы. Другие феномены, такие как спазмы, дистония и диссинергия при БАС не регистрируют в связи с быстрым нивелировани­ ем показателей спастического пареза переднероговыми нарушениями. С патофизиологических позиций подобное разделение составля­ ющих синдрома верхнего мотонейрона обосновано, поскольку при ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА *163 надсегментарном поражении его положительные феномены обуслов­ лены высвобождением в большей или меньшей степени интактных двигательных подсистем из-под центрального контроля, в то время как большинство негативных феноменов — прямой результат отсоединения нижних двигательных центров от высших. В то же время при БАС складывается особая ситуация в связи с одновременным поражением верхнего и нижнего мотонейронов, что накладывает определённый отпечаток на клинические проявления спастического пареза при этом заболевании. Сосуществующая пато­ логия переднероговых двигательных клеток у подобных больных усу­ губляет негативные феномены синдрома верхнего мотонейрона на всех этапах патологического процесса и снижает степень выраженности его позитивных признаков по мере нарастания амиотрофий. Негативные феномены синдрома верхнего мотонейрона Ведущий отрицательный феномен синдрома верхнего мотонейро­ на — слабость. Два других симптома, утрата ловкости и утомляемость, развиваются как следствие субклинической слабости на ранних этапах патологического процесса. Утрата ловкости Утрата ловкости — один из первых признаков дисфункции нисходя­ щих двигательных систем, на который может обратить внимание боль­ ной. Это происходит в результате нарушения двигательных стереотипов, отражающих интегрированную активность сегментарных интернейронов спинного мозга, контролируемых преимущественно кортикоспиналь­ ным трактом. Клинически утрата ловкости проявляется неуклюжестью не только произвольных, но и рефлекторных движений. Эти нарушения особенно чётко проявляются при осуществлении пациентом тонких дви­ жений. Для выявления утраты ловкости используют функциональные пробы: быстро повторяющиеся движения пальцев, стоп и кистей, языка. При этом наблюдают быстрое замедление и неуклюжесть движений. Утомляемость Этот симптом также наблюдают на ранних этапах БАС до развития чётких парезов. Чаще пациенты отмечают утомляемость в тех группах мышц, в которых в последующем формируется парез, реже она бывает 164 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ генерализованной. Утомляемость проявляется при физических нагруз­ ках. Развитие утомляемости, по-видимому, обусловлено дефицитом центрального влияния на сегментарный аппарат вследствие поврежде­ ния нисходящих двигательных систем. Слабость Как уже указывалось, мышечная слабость — основной негативный при­ знак синдрома верхнего мотонейрона. Степень слабости при этом не столь значительная, как при поражении нижнего мотонейрона, поскольку дви­ гательные единицы сохранны. Снижение мышечной силы в этой ситуации отражает не только уменьшение активирующего влияния двигательной коры на сегментарные мотонейроны вследствие повреждения нисходящих двигательных систем, но и нарушения модулирующего воздействия кор­ ковых мотонейронов на переднероговые двигательные клетки спинного мозга. Отрицательные феномены синдрома верхнего мотонейрона, в пер­ вую очередь мышечная слабость, усугубляются при вовлечении в процесс других систем, осуществляющих моторный контроль, в частности (при БАС) переднероговых мотонейронов спинного мозга. На ранних этапах патологического процесса слабость нередко наблюдают в клинически сохранных группах мышц при отсутствии изменений со стороны соответствующих сухожильных рефлексов. Повидимому, при этом имеет место первичное поражение гигантских пирамидальных нейронов (клеток Беца) IV поля по Бродману двига­ тельной коры головного мозга. Это подтверждается результатами наших нейрофизиологических исследований. Так, показано, что у части боль­ ных при транскраниальной магнитной стимуляции в дебюте болезни имеет место замедление проведения импульса по быстропроводящим волокнам нисходящих двигательных путей, то есть аксонам клеток Беца, иннервирующих сегментарные мотонейроны мышцы, отводящей большой палец кисти, при отсутствии ЭМГ-признаков их поражения (Кутидзе Э.З., 1998). Эти данные свидетельствуют не только о возмож­ ности первичного поражения корковых мотонейронов при БАС, но и в пользу селективного их вовлечения в патологический процесс, как это имеет место в отношении сегментарно-ядерных мотонейронов спинно­ го мозга и мозгового ствола. По мере развития заболевания могут развиваться монопарезы, верх­ ние и нижние парапарезы и в конечном итоге тетрапарез. При этом в большей степени поражаются разгибатели рук и сгибатели ног, посколь­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • 1 6 5 ку повреждение верхнего мотонейрона снижает тормозный контроль головного мозга спинальных двигательных образований, опосредуемый вестибулоспинальными и ретикулоспинальными трактами, что также ведёт к повышению мышечного тонуса в этих группах мышц. Позитивные феномены синдрома верхнего мотонейрона Обращает на себя внимание, что все негативные феномены синдро­ ма верхнего мотонейрона в функциональном плане имеют отношение к его формированию, в то время как среди позитивных феноменов лишь некоторые в полной мере участвуют в этом процессе, другие имеют меньшее значение или вообще не участвуют. К первой группе положительных признаков относится спастичность, ко второй — кло­ нусы, высокие с расширенной рефлексогенной зоной сухожильные и надкостничные рефлексы, рефлекс Бабинского. Рефлексы второй группы имеют большое значение для врача в качестве важных диа­ гностических признаков, но в функциональном плане их значение минимально. Следует отметить, что рефлекс Бабинского при БАС регистрируют реже, чем при спастических параличах другой этиологии, особенно спинальных. Это обстоятельство, а также частая сохранность кожных брюшных рефлексов и отсутствие тазовых нарушений создаёт своеоб­ разие «пирамидного» синдрома при этом заболевании, что обсуждается ниже (см. раздел «Патологические рефлексы, особенности «пирамидно­ го синдрома» при боковом амиотрофическом склерозе»). Спастичность Исчерпывающее определение спастичности с учётом механизмов её формирования в настоящее время дать трудно, поскольку нейро­ биология двигательной системы во многом не изучена. Решение этой задачи в перспективе, по-видимому, позволит выделить отдельные раз­ новидности этого вида мышечной гипертонии, известной современным авторам под общим названием синдрома спастичности, спастического пареза или синдрома верхнего мотонейрона. Вместе с тем для невролога с феноменологической точки зрения это относительно ясный вопрос, поскольку в настоящее время в рамках синдрома спастического паре­ за выделяют симптомокомплекс спастической дистонии, различают синдромы церебральной, или гемиплегической, и спинальной, или параплегической, спастичности, дифференцируют тяжёлую спастичес­ 1 6 6 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ кую дистонию от кожно-индуцированных спазмов (Завалишин И.А. и соавт., 2007; Barnes М., 2001; Cwik V., 2006). Тем не менее понимание спастичности затруднено, поскольку в кли­ нической практике этот термин употребляют для обозначения широкого круга проявлений нарушений моторики, в том числе при описании повы­ шенных сухожильных рефлексов, ненормальной позы конечностей, чрез­ мерной коактивации мышц-антагонистов, ассоциированных движений, клонусов, стереотипных синергичных движений (Horak Е, 1991). Таким образом, термином «спастичность» обозначают многие аномальные состояния, которые часто возникают у пациентов с патологией ЦНС. В то же время, несмотря на некоторые терминологические сложности, ключевым символом спастичности считают зависимое от скорости воз­ растание сопротивления мышц или группы мышц пассивному растяже­ нию. Этот феномен связан с изменением нисходящей активности выше­ лежащих моторных центров на механизмы формирования сегментарного рефлекса растяжения. Расстройство указанного механизма в результате изменения межнейрональных связей и денервационной гиперчувстви­ тельности переднероговых двигательных клеток, повышающих общую возбудимость нижних мотонейронов, может обусловливать изменения порога и/или увеличение этого рефлекса в ответ на растяжение. По современным представлениям, спастичность возникает в основ­ ном вследствие снижения активности нескольких спинальных инги­ биторных систем и в меньшей степени в результате повышенной воз­ будимости некоторых сегментарных образований. К установленным механизмам, формирующим спастичность, относятся пресинаптическое растормаживание ГАМКергических 1А-терминалей, уменьшение глицинергического реципрокного и возвратного торможения, гипервоз­ будимость а-мотонейронов и гиповозбудимость 1В-интернейронов. Следует отметить, что в настоящее время выделены морфологичес­ кие признаки гиперактивности рефлекторных реакций на спинальном сегментарном уровне. Это показано, в частности, J. Vergora et al. (1992) в процессе электронно-микроскопического исследования биоптатов периферических нервов у больных со спастичностью. В указанной рабо­ те была выявлена высокая плотность микротрубочек в миелизированных волокнах. По мнению авторов, это связано с высокой частотой разрядов в аксонах, иннервирующих спастичные мышцы, и является результатом гиперактивности спинальных а-мотонейронов. Клинически спастичность выявляют путём пассивного растяжения мышцы. При этом в первый момент мышечный тонус резко возрастает ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА «167 и исследователь чувствует так называемый «пирамидный толчок», но затем сопротивление растяжению быстро падает, что описывается как феномен «складного ножа». Как и при центральных параличах другой этиологии, спастичность при БАС, как правило, отмечают в сгибате­ лях верхних конечностей и разгибателях нижних конечностей. Однако при этом заболевании в случае преобладания в клинической картине симптомов поражения верхнего мотонейрона спастичность может рас­ пространяться и на другие мышечные группы, в частности на мышцы, приводящие бедра и плечи, передней брюшной стенки и лица. При этом спастичность может быть настолько значительной, что затрудняет исследование мышечного тонуса и сильно ограничивает двигательные возможности больного. Движения у подобных больных заторможены в результате замедления процесса рекрутирования мышечных единиц и отсроченного расслабления сокращённых агонистов. Следует отметить, что у этих больных затруднения при ходьбе могут быть обусловлены не только общей скованностью, но и развитием фун­ кционального степпажа, связанного со значительным преобладанием мышечного тонуса в сгибателях стопы. В отдельных случаях при доста­ точно длительном сохранении подобной ситуации степпаж может фик­ сироваться, поскольку развивается ригидность постоянно укороченных мышц заднего отдела голени и, соответственно, укорочение ахиллова сухожилия. В случае преобладания в клинической картине переднероговых си митомов спастичность может быть минимальной или клинически отсут­ ствовать. В последнем случае этот симптом всегда выявляют при ЭМ Г. Для оценки степени выраженности спастичности мы используем шкалу В. Ashworth (1964) с нашими дополнениями (табл. 6-2). Таблица 6-2. Шкала спастичности В. Ashworth (1964) с дополнениями Баллы Степень в ы раж енности спастичности 0 Пассивные движ ения в суставах невозм ож ны 1 Повышения тонуса достаточно для того, чтобы исследователь приклады вал усилие для преодоления сопротивления 2 Определённое сопротивление пассивны м движ ениям 3 Незначительное препятствие, пассивны е движ ения конечности во всём остальном беспрепятственны 4 Нет препятствия пассивны м движ ениям , но при ЭМГ спастичность присутствует 5 Норма 1 6 8 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ По мере развития заболевания выраженность спастичности снижа­ ется прежде всего в отдельных группах мышц, в которых формируются выраженные амиотрофии, в последующем этот процесс может распро­ страняться на многие мышечные регионы. Клонусы В отличие от спастичности в функциональном плане клонусы имеют меньшее значение, поскольку возникают периодически и, как прави­ ло, в определённых условиях. Этот феномен может регистрироваться даже у больных с относительно хорошей сохранностью двигательных возможностей на ранних этапах БАС, например в процессе ходьбы при наступании носком на край тротуара или в момент принятия вертикаль­ ного положения, когда основная нагрузка может приходиться на перед­ нюю часть подошвы поражённой ноги. При подобных обстоятельствах клонус периодически может быть важным нарушением и требует отде­ льного лечения. Существенное значение в таких случаях имеет консуль­ тация специалиста по лечебной физкультуре, который должен обучить больного избегать ситуаций, провоцирующих возникновение клонуса, а также купировать внезапно возникший клонус путём перераспределе­ ния нагрузки на всю подошву. В развёрнутой стадии БАС чаще отмечают клонус стоп, реже колен­ ных чашечек и кистей, а также нижней челюсти, причём последний вызывается при исследовании нижнечелюстного рефлекса. По мере нарастания амиотрофий клонусы исчезают. Патологическая сухожильная гиперрефлексия Патологическая гиперрефлексия — важный признак синдрома верх­ него мотонейрона. Сухожильный рефлекс — типичный моносинаптический рефлекс на растяжение (миотатический), появляющийся в ответ на активацию первичных окончаний мышечных веретён при мышечном растяжении с последующим рефлекторным возбуждением соответству­ ющих (гомонимных) а-мотонейронов. Сухожильный рефлекс растяже­ ния, также называемый Т-рефлексом, отражает изменения на сегмен­ тарном уровне (Никитин С.С., 2005). При БАС в связи с поражением верхнего мотонейрона сухожильные рефлексы повышены, зоны их вызывания расширены. Это обстоя­ тельство связывают со снижением активности некоторых спинальных ингибиторных систем и прежде всего пресинаптического торможения ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА «169 ГАМКергических 1А-терминалей и глицинергического возвратного торможения. При этом возможность реализации последнего механиз­ ма показана в процессе нашего патоморфологического исследования больных, погибших от БАС (Мусаева Л.С., 2001). В ходе этого исследо­ вания обнаружена гибель и патологические изменения интернейронов в области проекции VII пластины серого вещества спинного мозга по Рекседу. В этом регионе, как известно, локализованы клетки Реншоу, регулирующие уровень возбуждения а-мотонейронов мышц-агонис­ тов с помощью отрицательной обратной связи. Нейротрансмиттером этого процесса является тормозный медиатор глицин. Очевидно, что в условиях массовой гибели клеток Реншоу выделение глицина может снижаться. Автор полагает, что это обстоятельство ведёт к нарушению возвратного торможения, приводящего к повышению возбудимости а-мотонейронов. Указанный механизм наряду с другими может реали­ зоваться у больных БАС в ходе формирования спастической мышечной гипертонии и сухожильной гиперрефлексии. В случае преобладания в клинической картине БАС симптомов поражения верхнего мотонейрона сухожильная гиперрефлексия может быть генерализованной и затрагивать также аксиальные рефлексы. Наиболее характерный признак этого заболевания — высокий рефлекс с сухожилия атрофичной мышцы. Вместе с тем при глубоких амиотрофиях выраженность сухожильных рефлексов снижается, они могут даже отсутствовать (например, ахилловы рефлексы при пояснично-крестцо­ вой форме болезни). В отдельных наблюдениях, особенно при дебюте болезни с прокси­ мальных отделов конечностей, на протяжении всего заболевания в кли­ нической картине преобладают переднероговые симптомы. Признаки вовлечения в процесс верхних мотонейронов при этом выражены минимально. У этих больных сухожильные рефлексы могут быть низ­ кими не только с гипотрофичных, но и клинически сохранных мышц. В этой ситуации о поражении надсегментарных структур свидетельствуют сухожильная анизорефлексия, инверсия сухожильных рефлексов, ожив­ ление глубоких брюшных и снижение суставных рефлексов. [Шатголюгическме рефлексы, особенности «нмрамвдмого синдрома» при б о к о в » аммотрофнческош склерозе При описании центральных нарушений движения у больных БАС все исследователи обращают внимание на такие особенности «пирамидного синдрома» при этом заболевании, как относительно редкое выявление 1 7 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ симптома Бабинского, частую сохранность кожных брюшных рефлек­ сов и отсутствие тазовых нарушений. В процессе специального изуче­ ния этого вопроса мы получили сходные результаты (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). По нашим данным, симптом Бабинского выявляют лишь у 42% больных, в то время как сгибательные стопные патологические рефлексы — у 72%. Кожные брюшные рефлексы отсутствовали в 50% наблюдений, при оживлении глубоких — у 80% больных. Тазовые нару­ шения имели место лишь у единичных больных. Для нижних конечностей рефлекс Россолимо может рассматривать­ ся как патологический. По нашим данным, этот признак возникает более чем у 80% больных. Односторонний кистевой аналог симптома Россолимо — безусловный признак синдрома верхнего мотонейрона, но при двустороннем выявлении его следует рассматривать как патологию только при наличии других признаков поражения верхнего мотонейро­ на. Двусторонний кистевой аналог рефлекса Россолимо нередко отме­ чают у здоровых тревожных личностей. Рефлекс Бабинского — важнейший признак в клинической невро­ логии, свидетельствующий о поражении верхнего мотонейрона. Этот рефлекс называют патологическим, хотя на самом деле он относится к примитивным и появляется при снижении центрального контро­ ля. Рефлекс Бабинского может возникать на ранних этапах болезни. Нередко при вызывании этого рефлекса одновременно с разгибанием большого пальца стопы наблюдают её тыльное сгибание и сгибание колена, так называемый трёхфазный ответ. Другие эпонимические стоп­ ные разгибательные рефлексы (Оппенгейма, Шеффера, Гордона и т.п.) представляют модификацию рефлекса Бабинского и также свидетель­ ствуют о поражении верхнего мотонейрона. При ЭМ Г мы выявляли рефлекс Бабинского у всех больных (хотя клинически у части из них он отсутствовал). Относительно редкое его обнаружение при осмотре врачом, по нашим данным, обусловле­ но поражением переднероговых мотонейронов разгибателя большого пальца или преобладанием мышечной гипертонии в сгибателях стопы и пальцев. Оба эти обстоятельства следует иметь в виду и при иссле­ довании больных, у которых наблюдают «нормальный» подошвенный рефлекс или неподвижность большого пальца при вызывании рефлекса Бабинского, несмотря на чёткие признаки поражения верхнего мото­ нейрона. Сохранность кожных брюшных рефлексов при БАС очевидно связа­ на с тем, что познотонические мышцы туловища при этом заболевании ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА *171 поражаются редко, так как их иннервация осуществляется преимущес­ твенно малыми а-мотонейронами, деятельность которых регулируется медиальными ретикулоспинальными и вестибулоспинальными тракта­ ми. Эти системы в патологический процесс вовлекаются в меньшей сте­ пени по сравнению с толстыми волокнами кортикоспинальных путей и большими а-мотонейронами передних рогов спинного мозга. Что касается отсутствия тазовых нарушений у этих больных, то этот факт также можно объяснить сохранностью соответствующих сегмен­ тарных мотонейронов (ядро Онуфа), обеспечивающих эту функцию и, возможно, относящихся к ним волокон нисходящих двигательных путей. Таким образом, особенности «пирамидного синдрома» при БАС имеют свое объяснение. В отношении рефлекса Бабинского следует считать, что он также типичен для этого заболевания, как и для пора­ жения нисходящих двигательных путей другой этиологии. Однако этот признак не всегда обнаруживают при клиническом исследовании вследствие особенностей поражения моторных систем. Частое выяв­ ление кожных брюшных рефлексов и отсутствие тазовых нарушений связано с относительной сохранностью двигательных образований, обеспечивающих их регуляцию. Спастический бульбармй паралич Формирование этого симптомокомплекса обусловлено поражением кортиконуклеарных двигательных образований. В результате наруша­ ются речь, жевание и глотание. Аналогичные жалобы предъявляют и больные с бульбарным параличом, развивающимся в результате пора­ жения ядерных (нижних) мотонейронов ствола мозга. В связи с этим спастический бульбарный паралич обозначают термином пссвдобульбарный паралич. Оба эти синдрома будут рассмотрены ниже (см. раздел «Бульбарные и псевдобульбарные симптомы»), СИНДРОМ НИЖНЕГО МОТОНЕЙРОНА Этот симптомокомплекс в дебюте БАС, как правило, формируется в отдельной области, например в кисти или стопе. По мере распростра­ нения патологического процесса на смежные области спинного мозга, а также в ростральном или каудальном направлениях, признаки пора­ жения нижнего мотонейрона появляются в других мышечных регионах. 172 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ На поздних этапах болезни симптомы поражения сегментарно-ядерных мотонейронов спинного мозга и мозгового ствола во многом нивелиру­ ют проявления пирамидной недостаточности и становятся ведущими в клинической картине, служа главной причиной инвалидизации этих пациентов вследствие развития атрофических парезов и параличей. Признаками синдрома нижнего мотонейрона считают мышечную сла­ бость, атрофию, сухожильную гипорефлексию, гипотонию, фасцикуляции и мышечные судороги. Мышечная слабость Снижение силы — основная составляющая синдрома нижнего мотонейрона при БАС. Эта слабость отличается от снижения мышеч­ ной силы, связанного с поражением верхнего мотонейрона, поскольку обусловлена прогрессирующим уменьшением количества моторных единиц, отражающим гибель двигательных клеток спинного мозга и мозгового ствола. В связи с этим следует отметить, что появление первых признаков болезни и в первую очередь мышечной слабости у пациентов с БАС, как и в случае полиомиелита, возникает, когда погибают 50-70% мотонейронов (Sobue G. et al, 1983; Brooks В., 1991; Broun W., Chan K., 2000). Таким образом, можно сделать вывод, что симптомы, обусловленные потерей нижних мотонейронов, формиру­ ются в течение времени, необходимого для достижения этого порога. Очевидно, что существующие представления о высоких пластических возможностях нервной системы в полной мере относятся к её двига­ тельным образованиям. При БАС, помимо хронического процесса дегенерации мотонейро­ нов, также имеют место определённые компенсаторные механизмы. Так, при ЭМГ установлено, что существующие моторные единицы непрерывно модифицируются, поскольку денервированные мышеч­ ные волокна, относящиеся к поражённым двигательным единицам, реиннервируются соседними сохранными большими а-мотонейронами (Brown М. et al., 1981). Впрочем, реиннервационный механизм компенсации может быть не настолько надёжен в условиях прогрессирующего патологического процесса, с одной стороны, и электрофизиологической нестабильности реиннервирующих моторных аксонов — с другой. Последнее обстоя­ тельство обусловливает развитие слабости при повторных сокращениях мышц. Причина этой слабости не связана с нарушением нейромышеч­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА « 1 7 3 ной передачи и изменениями самой мышцы, а обусловлена функцио­ нальной недостаточностью моторного аксона, что подтверждено при ЭМГ (Sharma К. et al., 1995). В процессе компенсации, по-видимому, могут принимать участие и малые двигательные клетки передних рогов спинного мозга, которые относительно сохранны даже на поздних стадиях БАС (Хонкариан О.А. и соавт., 1978; Hirano A., Iwata М., 1978). В обычных условиях малые (медленные) а-мотонейроны ответственны за выполнение тонических функций, но при определённых условиях, например при соответствую­ щих физических тренировках, они могут приобретать некоторые свойс­ тва фазических больших мотонейронов. В начале болезни мышечная слабость локализуется в определён­ ной мышечной группе, чаще в мышцах кисти, разгибателях кисти и стопы, языке, но затем неизбежно распространяется на другие мышцы. Обращает на себя внимание характерная для этих больных слабость в разгибателях шеи. Часто пациент при этом вынужден поддерживать голову руками. На поздних стадиях шея больного совершенно изогну­ та, голова свисает вперёд. В связи с этим затруднена ходьба, поскольку ограничено поле зрения, а также приём пищи и дыхание, обычны боли в чрезмерно растянутых мышцах-разгибателях шеи. При ходьбе может формироваться компенсаторный лордоз в связи со стремлением боль­ ного сохранить осанку. Степень мышечной слабости оценивается путём ручного испыта­ ния. В мире большинство неврологов с этой целью используют шкалу Медицинского исследовательского совета (Mitsumoto Н. et al., 1998). Она вполне подходит для повседневной работы с больными в стациона­ ре и поликлинике (табл. 6-3). Для получения более точной количествен­ ной оценки мышечной силы, что особенно важно в процессе испытания эффективности новых лекарственных средств, наряду с мануальным исследованием мышц используют измерение максимальной силы изо­ метрического сокращения. Следует отметить, в ходе инструментальных исследований нами установлено, что при БАС в патологический процесс вовлекаются и другие типы нейромоторных систем, в частности гладкая мускулатура желудочно-кишечного тракта и сердечная мышца, что проявляется гипокинезией пищевода, желудка и тонкой кишки и нарушением сократительной способности миокарда соответственно. Впрочем, эти нарушения клинически практически не проявляются (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). 1 7 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Таблица 6-3. Шкала Медицинского исследовательского совета для измерения мышечной силы (Mitsumoto Н. et al., 1998) Баллы Д ви гател ьны й эф ф ект 0 Нет движ ения 1 Вздрагивание 2 Не преодолевается вес собственной конечности 3 Преодолевается вес собственной конечности, но отсутствует сопротивление прилож енной пассивной внешней силе 4 Преодолевается прилож енная пассивная внеш няя сила, но усилие мы ш ц м о ж ет преодолеваться 5 Норма Атрофия мышц Амиотрофии — основной симптом БАС, начиная с дебюта болезни и до её финала. На ранних этапах патологического процесса они, как пра­ вило, имеют селективный характер, на поздних — генерализованный. Амиотрофии при БАС имеют нейрогенный характер, поскольку обусловлены денервацией мышц. В начале болезни в связи с потерей пока небольшого количества двигательных клеток происходит атрофия отдельных моторных единиц. Впрочем, на этом этапе патологического процесса моторная единица может повреждаться частично, что приво­ дит к ограниченной атрофии соответствующих мышечных волокон. По мере развития заболевания количество дегенерированных мото­ нейронов прогрессивно нарастает, что приводит к уменьшению объёма мышцы; клинически это проявляется первоначально гипотрофией, а затем и атрофией соответствующих мышц. Наиболее типичная локали­ зация амиотрофий на ранних этапах БАС, по поводу которых пациент впервые обращается к врачу, — кисть и дистальные отделы ног. В первом случае атрофичны мышцы возвышений большого пальца и мизинца, а также межкостные мышцы, во втором — мышцы стопы, разгибатели стопы и большого пальца. Значительно реже первой жалобой больного бывает появление атрофии мышц проксимальных отделов конечностей. В далеко зашедших стадиях атрофического пареза, особенно в случаях глубоких амиотрофий кисти, развивается её деформация, и она приоб­ ретает вид клешни. Это связано со слабостью мелких мышц кисти. При этом пястно-фаланговые суставы выпрямлены, в то время как первые суставы пальцев согнуты, а во вторых суставах часто развиваются кон­ трактуры. Эти изменения развиваются тем быстрее, чем глубже парез. Контрактура суставов часто сопровождается перикапсулитом, что ослож­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • 175 няет состояние больных, поскольку любое активное или пассивное дви­ жение вызывает сильную боль. Перикапсулит может распространяться и на плечевой сустав. Боль в свою очередь ограничивает произвольные дви­ жения и способствует ещё большему усугублению контрактур. Сходные изменения наблюдают при пояснично-крестцовой форме болезни, при которой развивается атрофический паралич дистальных отделов ног. В случае отсутствия надлежащего ухода за пациентом может формироваться так называемая «конская стопа». При этом стопа фиксируется в согнутом положении в результате контрактуры голеностопного сустава, больной испытывает определённый дискомфорт. Для профилактики этого состо­ яния необходима укладка стопы путём придания ей вертикального поло­ жения с помощью соответствующего упора. Гипорефлексия Снижение или отсутствие сухожильных рефлексов у больных БАС наблюдают в значительно атрофированных мышцах как следствие потери большого количества двигательных единиц и, соответственно, уменьшения или отсутствия возможности их сокращения, несмотря на сохранность афферентной части рефлекторной дуги. В связи с избирательным характером амиотрофий в процессе течения болезни гипорефлексия также может быть локальной. Так, при дебюте заболевания с дистальных отделов ног с последующим развитием вялого пареза стоп на фоне генерализованной гиперрефлексии снижаются и затем выпадают ахилловы рефлексы. Иногда при этом в связи с более поздним повреждением мотонейронов симметричного отдела пояс­ ничного утолщения спинного мозга с одной стороны ахиллов рефлекс отсутствует, а с другой — повышен. На поздних этапах болезни, когда атрофические параличи развиваются во многих мышечных регионах, имевшая ранее место сухожильная гиперрефлексия уступает место рас­ пространённой гипорефлексии. Следует отметить, что в случае первич­ ной локализации амиотрофий в проксимальных отделах конечностей сухожильные рефлексы могут снижаться сразу не только с гипотрофичных мышц, но и клинически сохранных. Мышечная гипотония Снижение мышечного тонуса и сухожильных рефлексов при БАС обусловлено одним процессом — прогрессирующим уменьшением 176 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ количества моторных единиц. Мышечную гипотонию выявляют в процессе обычного клинического исследования, она характеризуется полной потерей нормального сопротивления мышцы пассивному рас­ тяжению. Этот феномен может быть как локальным, например в атро­ фичных мышцах стоп при дебюте болезни с дистальных отделов ног, так и распространённым на поздних этапах патологического процесса, когда амиотрофии имеют генерализованный характер и определяются на всех уровнях цереброспинальной оси. Фасцикуляции Этот симптом проявляется в виде быстрых, иногда червеобразных подёргиваний части мышцы, которые нерегулярны по времени и месту возникновения. Фасцикуляции — результат спонтанного сокращения группы мышечных волокон, принадлежащих одной моторной единице. Считают, что импульс, генерирующий возникновение фасцикуляций, исходит от перевозбуждённых дистальных отделов моторных аксонов в связи с влиянием на них, возможно, нескольких источников. Однако окончательно базовый механизм фасцикуляций не установлен. Фасцикуляции могут появляться задолго (за 1—3 года) до первых симп­ томов болезни. Обращает на себя внимание, что фасцикуляции наблюда­ ют не только в поражённых мышцах, но и клинически сохранных. Размер фасцикуляций зависит от величины мышцы. Так, в языке фасцикуля­ ции регистрируются в виде небольших червеобразных движений на его поверхности, поскольку моторные единицы мышц языка содержат всего несколько десятков мышечных волокон. Напротив, в крупных мышцах бёдер, моторные единицы которых включают сотни мышечных волокон, фасцикуляции выглядят как подёргивания относительно больших участ­ ков мышцы. Этот симптом обнаруживают практически у всех пациентов. В случае необходимости появление фасцикуляций можно спровоциро­ вать постукиванием пальцами или молоточком по исследуемой мышце. Наличие фасцикуляций обязательно для БАС, поэтому при их отсутствии диагноз этого заболевания сомнителен. Впрочем, одного клинического исследования в этой ситуации недостаточно, важно про­ вести игольчатую ЭМГ. Врачу следует учитывать, что фасцикуляции возможны при многих других процессах, не имеющих ничего общего с БАС. Так, фасцику­ ляции бывают при интоксикациях, острых и хронических невроти­ ческих процессах, постгриппозных состояниях, причём в последнем ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА « 1 7 7 случае они могут сохраняться длительное время после выздоровления. Многолетнее наблюдение за такими пациентами не выявляет ни клини­ ческих, ни ЭМГ-признаков БАС, в связи с чем через 2—4 года вопрос об этом заболевании отпадает. Фасцикуляции возможны и у здоровых лиц. При отсутствии других симптомов БАС в процессе динамического наблюдения их обозначают как доброкачественные фасцикуляции. Мышечные судороги (спазмы) Это один из существенных симптомов БАС. Мышечные судороги имеют место на всех этапах болезни. Существует мнение, что эти судороги и фасцикуляции имеют один и тот же механизм: чрезмер­ ную возбудимость дистальных отделов моторных аксонов. Судорога проявляется в виде непроизвольного спазматического, весьма болез­ ненного сокращения мышцы с образованием видимых узлов, иногда и с изменением положения в соответствующем суставе. Судороги часто возникают в тех мышцах, в которых в дальнейшем появляются амиотрофии. Обычно судороги возникают в начальной фазе дви­ жения в активной мышце. Чаще всего они появляются после более или менее продолжительного отдыха, особенно после ночного сна. Наиболее частая локализация — икроножная мышца, реже они воз­ никают в бёдрах, кисти, передней брюшной стенке, шее, жеватель­ ных мышцах и даже языке. Судороги чаще выявляют в наблюдениях с начальной и развернутой картиной болезни. В далеко зашедших стадиях переднерогового процесса при наличии глубоких атрофических парезов со снижением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов судороги возникают реже и менее болез­ ненны. Для прекращения судороги используют компенсаторный приём — активное, пассивное растяжение или массаж спазмированпой мышцы. Следует отметить, что, как и в случае фасцикуляций, мышечная судорога является обычным явлением у здоровых лиц, особенно в икрах. Нередко она может возникать во время сна. БУЛЬБАРНЫЕ И ПСЕВДОБУЛЬБАРНЫЕ СИМПТОМЫ К бульбарным симптомам относятся нарушения глотания, арти­ куляции и жевания. Эти симптомы обусловлены поражением мото­ 1 7 8 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ нейронов двигательных ядер XII (подъязычных), X (блуждающих) и IX (языкоглоточных) черепных нервов, находящихся в каудальном отделе продолговатого мозга, а также VII (лицевых) и V (тройничных) нервов, локализованных на границе моста мозга и продолговатого мозга и в мосту мозга соответственно. Вялый паралич, развивающийся при поражении этих ядер, называют бульбарным. Вовлечение в про­ цесс соответствующих кортиконуклеарных путей ведёт к формирова­ нию спастического (псевдобульбарного) паралича. При БАС обычно наблюдают различные сочетания бульбарного и псевдобульбарного компонентов, то есть сохраняются характерные для поражения спин­ ного мозга закономерности (сочетанное вовлечение в процесс верхне­ го и нижнего мотонейронов). Исследование бульбарных мышц Изучены клинические особенности поражения двигательных ядер черепных нервов при БАС и разработаны методы оценки этих нару­ шений. Так, слабость мимической мускулатуры тестируют по силе круговых мышц глаз и рта. При этом недостаточность круговых мышц глаз выявляют при попытке исследователя пальцами открыть по воз­ можности плотно закрытые глаза пациента. Это действие в случае бульбарного паралича легко реализуется. Слабость нижних отделов мускулатуры лица определяют при оскаливании зубов, попытке свист­ нуть или удержать надутые щеки, когда исследователь на них нажи­ мает. Фасцикуляции в мимических мышцах наблюдаются редко, в основном в т. mentalis. Силу жевательных мышц исследуют при попытке открыть или закрыть рот. Атрофию этих мышц определяют при их пальпации в про­ цессе жевания. О супрануклеарном поражении при этом свидетельству­ ет высокий нижнечелюстной рефлекс. Важное значение при диагностике БАС имеет исследование языка. Определяют его двигательные возможности и наличие атрофии. В слу­ чае гемиатрофии языка при дебюте болезни с бульбарных нарушений необходимо исключить локальные процессы в продолговатом мозге (опухоль, сирингомиелию). При атрофии языка, как правило, выявля­ ют фасцикуляции. Нередко фасцикуляции предшествуют появлению атрофии, но оценивать их в этой ситуации следует с осторожностью, поскольку движения языка, имитирующие фасцикуляции, могут иметь место у эмоциональных лиц. ГЛАВА В. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА «179 Атрофия языка может быть настолько значительной, что его движе­ ния становятся невозможными. При псевдобульбарном параличе дви­ жения языка возможны. При исследовании функции мягкого нёба наблюдают снижение его сократительной способности в процессе фонации. Рефлекс с мягкого нёба при бульбарном параличе снижается и исчезает. Клинически бульбарный синдром проявляется дизартрией, слюно­ течением, аспирацией, ларингоспазмом, дисфагией. Дизартрия Нарушение артикуляции (дизартрия) — обязательная составляющая как бульбарного, так и псевдобульбарного синдромов. Пациенты пер­ воначально обращают внимание на изменение артикуляции во время эмоционального напряжения, например при ответственном публичном выступлении. Затем трудности возникают при попытке громко крикнуть или петь, в конце концов дизартрия становится постоянной, постепенно нарастая. При бульбарном параличе в связи с парезом голосовых связок голос становится хриплым, затем присоединяется гнусавость. При псевдо­ бульбарном параличе вначале голос звучит более сильно, но по мере нарастания спастичности и снижения силы в мышцах, имеющих отно­ шение к артикуляции, речь становится всё более затруднительной. В любом случае на поздних этапах БАС речь постепенно становится мало­ разборчивой и в итоге невозможной, то есть развивается анартрия. Слюнотечение (сиалорея) При БАС часто отмечают слюнотечение, сильно беспокоящее больных. Указанный симптом всегда возникает в рамках синдрома бульбарного паралича. Слюнотечение обусловлено изменением механизма спонтан­ ного сглатывания в связи с нарушением акта глотания у этой категории больных. Ситуация усложняется тем, что при этом меняется качество слюны, она становится густой и тягучей, в результате ещё больше затруд­ няется не только её проглатывание, но также и отхаркивание. Особенно тягостное положение складывается, когда в клинической картине наряду с бульбарными нарушениями имеет место слабость в мышцах-разгиба­ телях шеи, поскольку это обстоятельство способствует усугублению уже нарушенного процесса произвольного сглатывания слюны. 1 8 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Аспирация Аспирация — один из серьёзных симптомов БАС, который возникает как следствие нарушения глотания. Он обусловлен парезом надгортан­ ника, осуществляющим закрытие дыхательных путей при прохождении пищевого комка или жидкости, в том числе и слюны. Этот симптом может появиться на самых ранних этапах формирования бульбарного и псевдобульбарного синдромов, постепенно усугубляясь и учащаясь по мере нарастания затруднений глотания. При аспирации у больного наблюдают приступ мучительного рефлек­ торного кашля, благодаря которому происходит эвакуация посторонних веществ из гортани. В этой ситуации важна достаточная функция диа­ фрагмы. В противном случае аспирация может быть причиной не только аспирационной пневмонии и ларингоспазма, но и смерти пациента. В далеко зашедших случаях бульбарных нарушений, когда снижа­ ется или полностью угасает глоточный рефлекс на фоне значительного ухудшения двигательных возможностей, у больных возможно бессим­ птомное попадание небольших количеств пищи и слюны в гортань. Это обстоятельство может быть причиной пневмонии. Для выявления указанных нарушений необходимо рентгенологическое исследование акта глотания с сульфатом бария, особенно у пациентов с резистентной к лечению пневмонией. Ларингоспазм Причиной ларингоспазма у больных БАС может быть не только аспирация пищей или слюной, но и приступ кашля, а также раздраже­ ние задней стенки глотки. Клинически ларингоспазм проявляется гром­ ким инспирационным стридором. Больные, однократно перенесшие состояние острой нехватки воздуха, испытывают сильный страх, боясь его повторения. Как правило, приступы ларингоспазма кратковремен­ ны, причём до недавнего времени считалось, что они не представляют опасности для жизни. В последние годы описаны смертельные исходы при этих приступах (Mitsumoto Н. et al., 1998). В связи с этим ларинго­ спазм должен быть предметом особого внимания врача. Дисфагия Нарушение глотания (дисфагия) — типичный симптом БАС, отража­ ющий вовлечение в патологический процесс двигательных ядер каудаль­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • 181 ного отдела мозгового ствола и соответствующих супрануклеарных струк­ тур. Этот симптом, как правило, сопровождается дизартрией. Процесс глотания включает две фазы — подготовку пищи к глотанию (жевание), и собственно сам процесс глотания. При БАС нарушаются оба эти процес­ са. Больному не только трудно жевать в связи со слабостью жевательных мышц, но и манипулировать пищевым комком в полости рта из-за сла­ бости языка, а в далеко зашедших стадиях и удерживать его там по при­ чине пареза круговой мышцы рта. При этом пища может накапливаться между десной и щекой, больному трудно продвинуть её в глотку, особенно если пища сухая (этот процесс несколько облегчается при употреблении мягких продуктов). Более серьёзные проблемы испытывает больной при употреблении жидкости, поскольку она может выливаться через нос. При рентгенологическом исследовании с жидкой бариевой взвесью определяют гипотонию и гипокинезию глотки, её расширение, вялое сокращение её стенок; в валлекулах и грушевидных синусах долго задер­ живаются воздух и бариевая взвесь. Также отмечают снижение тонуса и пропульсивной способности пищевода, особенно его верхних отделов (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Последнее связано с поражением передних ядер блуждающих нервов и органически входит в картину бульбарного синдрома. По мере прогрессирования расстройств глотания время, необходи­ мое для приёма пищи, у таких пациентов увеличивается. Следует отме­ тить, что в этой ситуации возрастает опасность аспирации. В связи с дисфагией, потерей мышечной массы и плохим аппетитом по причине снижения общей двигательной активности у больных наблю­ дают прогрессирующее снижение массы тела. В то же время этот симптом нередко не соответствует степени амиотрофий и нарушения глотания, а в отдельных наблюдениях потеря массы тела может за несколько месяцев предшествовать клиническому дебюту болезни. Такие случаи обозначают как дистрофию, связанную с БАС, причём потеря массы тела происходит за счёт жировой ткани (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Дистрофия раз­ вивается очень быстро, за полгода больной может утратить до 20% массы тела, что иногда ставит вопрос об исключении соматического или онко­ логического заболевания. На современном этапе разви тие дистрофии, связанной с БАС, по-видимому, можно объяснить митохондриальной дисфункцией. Врач должен в обязательном порядке следить за массой тела пациента, поскольку этот показатель отражает не только его общее состояние и адекватность питания, но и служит прогностическим мар­ кёром характера течения болезни. 182 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Псевдобульбарный паралич Псевдобульбарный паралич развивается вследствие двустороннего поражения супрануклеарных двигательных образований. При БАС этот синдром сочетается с признаками бульбарного паралича. При спиналь­ ном дебюте болезни проявления псевдобульбарной недостаточности нередко отмечают и в отсутствие клинических признаков вовлечения двигательных ядер черепных нервов мозгового ствола. В этой ситуации имеющие место нарушения речи, жевания и глотания необходимо рас­ сматривать в рамках псевдобульбарного синдрома. Обращает на себя внимание, что эти нарушения выражены мягче, чем при бульбарном параличе, и никогда не достигают той степени выраженности, которая имеет место при поражении двигательных ядер продолговатого мозга. Это обусловлено тем, что механизмы формирования этих нарушений при бульбарном и псевдобульбарном параличе разные, поскольку в процесс вовлекаются разные церебральные структуры. Иначе говоря, в первом случае поражаются двигательные единицы, а во втором случае, при супрануклеарной локализации повреждения, они сохранны. При БАС в рамках псевдобульбарного синдрома нередко наблюдают стереотипные приступы насильственного смеха и плача, что создаёт впечатление эмоциональной расторможенности этих пациентов. Эти состояния могут провоцироваться любым эмоциональным напряже­ нием. Приступ продолжается до Ю с, но иногда и больше, несмотря на окончание стимула. Как правило, у каждого отдельного больного наблюдают одну разновидность приступа. К этим состояниям больные относятся критически и понимают их неадекватность, что сильно их удручает. В настоящее время считают, что указанные приступы развива­ ются вследствие непроизвольного сокращения ларинго-респираторных мышц и лишь внешне напоминают смех и плач. У этих пациентов, как правило, отмечают рефлексы орального автоматизма (губной, сосатель­ ный, ладонно-подбородочный). ДЫХАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ Дыхательные нарушения — основная причина летальных исходов при БАС. Этот симптомокомплекс развивается вследствие параличей и парезов дыхательных и глоссофаринголарингеальных мышц и относит­ ся к рестриктивно-обструктивному типу нарушений лёгочной вентиля­ ции (Попова Л.М., 1998). ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА *183 Формирование дыхательной недостаточности при БАС зависит от степени вовлечения в процесс и последующей гибели верхнего и ниж­ него мотонейронов. Поражение верхнего мотонейрона слабо влияет на развитие дыхательных нарушений, поскольку при этом сохраняется метаболическая функция хеморецепторов респираторных нейронов дыхательного центра. Вместе с тем в случаях выраженного псевдобульбарного синдрома могут наступать приступы своеобразного удушья, обусловленного гипертонусом мышц глотки, гортани и внезапным прекращением потока воздуха при спазме голосовых мышц (синдром экстраторакальной обструкции). Тем не менее основное значение в развитии дыхательной недоста­ точности имеет патология нижнего мотонейрона, причём сроки её раз­ вития зависят от места первоначальной локализации амиотрофического процесса. Так, при бульбарной форме БАС признаки нарушения дыха­ ния начинают появляться примерно через полгода от начала развития параличей, напротив, при пояснично-крестцовой форме болезни этот синдром формируется значительно позже. Первый показатель дыхательной недостаточности — одышка при физической нагрузке. Затем присоединяется учащенное дыхание (тахипноэ) в состоянии покоя. Для раннего выявления нарушений дыхания у больных БАС исследуют форсированную ёмкость лёгких в положении сидя и стоя, а также жизненную ёмкость лёгких в процессе динами­ ческого наблюдения. Информативны и результаты исследования под­ вижности диафрагмы при рентгеноскопии грудной клетки. Существует несколько простых клинических способов выявления дыхательной недостаточности, в частности путём исследования кашлевого толчка и измерения времени, необходимого для перечисления по возможности большего ряда цифр после одного вдоха. Появление одышки в положении лёжа свидетельствует о парезе диа­ фрагмы. Такие пациенты предпочитают лежать на боку или приподня­ той с помощью подушек верхней частью туловища. Впоследствии у этих больных развивается ортопноэ. По мере нарастания слабости диафрагмы возникает парадоксаль­ ное дыхание (Mitsumoto Н. et al., 1998). Этот тип нарушения дыхания представляет собой обратное движение передней брюшной стенки при вдохе. В норме у человека, лежащего на спине, при вдохе передняя брюшная стенка поднимается, поскольку диафрагма сокращается, и содержимое брюшной полости смещается вниз. При парадоксальном дыхании вследствие слабости диафрагмы передняя брюшная стенка при 1 8 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ вдохе опускается в связи со смещением содержимого брюшной полости вверх из-за отрицательного внутри грудного давления, возникающего на этой стадии дыхательного акта у пациента БАС, находящегося в гори­ зонтальном положении. В этой ситуации у больного во время сна может развиться выраженное гипопноэ из-за ночного ослабления диафрагмы (Caselli R. et al., 1993). При выраженной дыхательной недостаточности отмечают участие в акте дыхания мышц шеи и плечевого пояса. У некоторых истощён­ ных больных с парезом диафрагмы наряду с сокращением добавочной дыхательной мускулатуры можно наблюдать сокращение относительно сохранных межрёберных мышц. По данным Л.М. Поповой (1998), на этой стадии болезни жизненная ёмкость лёгких снижается до 30% и ниже, она уравнивается с дыхательным объемом, отмечают учащенное дыхание (30—35 в минуту), что считают прогностически неблагоприят­ ным признаком. Присоединение газового ацидоза с различными степе­ нями компенсации свидетельствует об угрожающей жизни дыхательной недостаточности. В этой ситуации только ИВЛ может сохранить жизнь больного. Отметим также, что в НИИ неврологии РАМН наблюдали несколько больных, у которых БАС дебютировал поражением мотонейронов ядер диафрагмальных нервов. Обычно это связано с плохим прогнозом. В этой ситуации сразу возникает угроза жизни больному. Своевременное применение ИВЛ не только сохраняет жизнь пациента, но и позволяет ему самостоятельно передвигаться и даже работать по специальнос­ ти (если она имеет интеллектуальный характер; Попова Л.М., 1998). Безусловно, эти больные становятся полностью зависимыми от дыха­ тельного аппарата. Таким образом, можно выделить следующие клинические этапы раз­ вития дыхательной недостаточности при БАС: одышка при физических нагрузках, учащенное дыхание в состоянии покоя, невозможность спать на спине в связи с парезом диафрагмы, ортопноэ, участие в акте дыха­ ния вспомогательной мускулатуры, апноэ во сне, гипоксемия. РЕДКИЕ СИМПТОМЫ Клинически БАС, как правило, представлен симптомокомплексом сочетанного поражения верхнего и нижнего мотонейронов. Вместе с тем у части больных отмечают клинические признаки, отражающие своеоб­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА « 1 8 5 разие патологического процесса. К ним относится ряд редких симптомов, обусловленных различными механизмами. В целом указанные симптомы можно разделить на три группы. К первой группе относятся симптомы, связанные с относительной сохранностью некоторых пулов мотонейронов спинного мозга, в частности имеющих отношение к иннервации тазовых органов, глазодвигательных мышц и длинных мышц спины, функция которых при БАС страдает мало. Вторая группа симптомов включает признаки, обусловленные относительной системностью патологического процесса, поскольку поражается не только кортико-мускулярный путь, но и другие образования нервной системы, что клинически может проявлять­ ся подкорковыми симптомами, деменцией и поражением чувствительных нервов. К третьей группе симптомов относится факт редкого развития про­ лежней у этих больных, что связывают с особенностями структуры и био­ химии коллагена при БАС. При наличии любых из вышеуказанных симп­ томов констатируют атипичный вариант заболевания. В связи с разными механизмами формирования этих симптомов целесообразно дальнейшее их изучение, что может способствовать не только уточнению патофизио­ логии указанных клинически особенностей БАС, но и более углубленному пониманию путей развития этого заболевания в целом. Поражение длинных мышц спины БАС характеризуется достаточно быстрой генерализацией патоло­ гического процесса с вовлечением различных групп мышц. Вместе с тем некоторые мышцы, в частности аксиальная мускулатура туловища, остаются относительно сохранными в течение длительного времени, а нередко на протяжении всей болезни. Так, клинически атрофию длин­ ных мышц спины, по нашим данным, наблюдают только у 2% пациен­ тов (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). ЭМГ свидетельствует о поражении соответствующих мотонейронов только у этих больных, напротив, у пациентов с клинически сохранными мышцами спины признаки перед­ нероговой патологии по данным ЭМГ отсутствуют. Причиной относительной сохранности этих мышц, по-видимо­ му, могут быть особенности их функциональной организации. Как известно, длинные мышцы спины относятся к познотоническим, они играют основную роль в поддержании вертикальной позы человека. В регуляции указанных мышц имеют значение медиальные вестибулоспинальные и ретикулоспинальные пути, иннервационно связанные с малыми тоническими а-мотонейронами. Функция последних остаётся 186 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ сохранной даже на поздних этапах БАС. В связи с изложенным можно считать, что сохранность длинных мышц спины при этом заболевании обусловлена тем, что их иннервация осуществляется преимущественно малыми а-мотонейронами, на которые деструктивный процесс при БАС распространяется в меньшей степени. Нарушения чувствительности Нарушения чувствительности в клинической картине БАС занима­ ют весьма скромное место по сравнению с двигательной патологией и носят в основном субъективный характер. Так, ещё старые авторы отме­ чали локальные и распространённые боли при БАС, которые носят сус­ тавной и корешковый характер. При этом суставные боли чаще разви­ ваются вследствие ограничения двигательных возможностей больного, связанного со спастическими и атрофическими парезами. Некоторые больные жалуются на чувство онемения и неопределённые боли в дис­ тальных отделах конечностей. В случаях выраженной спастичности пациенты отмечают тянущие боли в мышцах ног, особенно в икронож­ ных. Сильные боли испытывают больные при локальных мышечных судорогах, возникновение которых провоцируется движением. В то же время нарушения чувствительности у больных БАС заслужи­ вают внимания, поскольку нередко обнаруживаются при тщательном исследовании больного. Например, мы выявляли у отдельных пациен­ тов сегментарные нарушения чувствительности, снижение суставно­ мышечного чувства в пальцах ног, изменение вибрационной чувстви­ тельности. Впрочем, следует учитывать, что последнее нельзя считать необычным у пожилых людей. Вместе с тем результаты электрофизиологических тестов всё же сви­ детельствуют о наличии тонких нарушений чувствительности у больных БАС. Так, нередко обнаруживают изменения скорости распространения возбуждения по чувствительным нервам, а также отклонения от нормы соматосенсорных вызванных потенциалов. Эти данные соответствуют результатам морфологических исследований, при которых в ряде случа­ ев выявляют изменения в чувствительных нервах. Деменция Иногда при БАС развивается деменция. По данным некоторых авторов, её частота в общей популяции этих больных не превыша­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА « 1 8 7 ет5% , другие полагают, что это единичные наблюдения. По нашим данным, деменция чаще развивается при бульбарной и высокой фор­ мах заболевания. В связи с этим следует отметить, что при выражен­ ной картине бульбарного и псевдобульбарного паралича могут воз­ никнуть сложности при общении с больными, затрудняющие оценку их психического статуса. В такой ситуации существует опасность как гипо-, так и гипердиагностики деменции. Особое внимание следует обращать на исключение депрессии как причины симптомов, ими­ тирующих деменцию. Это особенно важно с учётом высокой частоты депрессии при этом тяжёлом заболевании (следовательно, больным необходима и помощь психиатра). Подобные пациенты становятся замкнутыми, безынициативными, рассеянными, часто допускают ошибки в работе. По мере прогрессирования процесса усугубля­ ются и нарушения психики, развивается снижение памяти, крити­ ки. Значительными становятся изменения в эмоционально-волевой сфере, то есть возникает картина негрубо выраженного слабоумия. В то же время изменения поведения и психотические проявления развиваются редко. Нарушения психики иногда могут быть первыми признаками БАС. Чаще они развиваются наряду с неврологической симптоматикой или спустя некоторое время после обычного начала болезни (Abrahams S. et al., 2003; Gauthier A. et al., 2006). Иногда в начальном периоде болезни могут появиться алексия, аграфия, акалькулия, афазия, а в дальнейшем развивается снижение интеллекта. Больные становятся вялыми, апа­ тичными, допускают ошибки в письме, резко снижается критика и пос­ тепенно развивается слабоумие наряду с выраженными спастическими парезами и надъядерным синдромом, при этом ядерные нарушения отступают на второй план. В синдроме психических нарушений при бульбарной и высокой форме БАС существуют некоторые общие черты, но эти формы резко отличаются по неврологической картине. Исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии выявили пониженное потребление глюкозы как в тех областях коры головного мозга, которые отвечают за высшие когнитивные функции, так и в её моторных образованиях (Ludolph A. ct al., 1992). Это позво­ ляет предположить, что при БАС поражаются не только мотонейроны. Между тем предположение об относительной системности патологи­ ческого процесса при этом заболевании возникло намного раньше, и не только в результате гистопатологических исследований спорадического 1 8 8 » БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ варианта БАС (Хондкариан О.А. и соавт., 1978), но и в процессе изучения его Западно-Тихоокеанской формы, часто сочетающейся с комплексом паркинсонизм—деменция (Hirano A., Kurland L., 1961). Американские авторы установили, что этот комплекс развивается у 38% пациентов с БАС, а частота БАС при комплексе паркинсонизм—деменция составляет 5%. В более поздних работах были описаны отдельные наследственные и спорадические случаи комплекса БАС—паркинсонизм—деменция в других регионах мира. A. Hudson (1981) специально изучил вопрос сочетания БАС с психическими проявлениями, паркинсонизмом и другими неврологическими нарушениями и пришёл к выводу, что деменция при этом заболевании и его ассоциация с комплексом пар­ кинсонизм-деменция — проявления одного патологического процесса, характеризующегося дегенерацией как корковых, так и субкортикаль­ ных нейронов. Иногда деменция при БАС сходна с таковой при болезни Альцгей­ мера, а также с психическими нарушениями неальцгеймеровского типа. Последние, по-видимому, представляют собой наиболее рас­ пространённую форму деменции у больных БАС, поскольку обус­ ловлены дегенерацией корковых нейронов лобных и височных долей головного мозга. Деменция также может быть связана с афазией у больных с высокой формой болезни. В редких наблюдениях в дебюте болезни деменция при болезни Кройтцфельдта-Якоба в случае её сочетания с амиотрофиями и симптомами поражения верхнего мото­ нейрона может напоминать изменения психики при БАС (Зуев В.А. и соавт., 1999). Таким образом, можно согласиться с мнением Н. Mitsumoto et al. (1998), считающих, что при БАС в связи с особенностями патологи­ ческого процесса существует ряд механизмов, обусловливающих фор­ мирование деменции, но конкретные пути их реализации в каждом отдельном случае на современном этапе можно установить только в процессе патоморфологического исследования головного мозга. Экстрапирамидные симптомы Подкорковые нарушения, в том числе синдром паркинсонизма, — нехарактерный признак спорадического БАС. Между тем паркинсонизм часто наблюдают при Западно-Тихоокеанском варианте в рамках комп­ лекса БАС—паркинсонизм—деменция. Формирование этого синдрома связывается с относительной системностью патологического процесса ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА > 1 8 9 и распространением его на подкорковые структуры, причём обычно описывают единичные наблюдения. В наших специальных исследованиях установлено, что при БАС воз­ можны подкорковые симптомы различной степени выраженности: как развёрнутая картина паркинсонизма, так и отдельные его признаки. • Мы наблюдали 2 больных БАС с клинической картиной паркинсо­ низма. Признаки последнего присоединялись к амиотрофическо­ му синдрому спустя 3—4 мес после дебюта болезни. В клинической картине наряду с симптомами поражения верхнего и нижне­ го мотонейронов присутствовали чёткие признаки подкоркового поражения — гипомимия, акинезия, статический тремор, повыше­ ние мышечного тонуса по пластическому типу в руках и ногах. • Отдельные подкорковые симптомы мы наблюдали у некоторых больных с бульбарной и особенно с высокой формами БАС в виде гипомимии и сальности лица, а также в случае преобладания в клинической картине надсегментарных симптомов, когда в отде­ льных мышечных группах присутствовали изменения мышечного тонуса по смешанному типу (наряду со спастикой имела место и экстрапирамидная ригидность). Впрочем, в любом случае по мере нарастания переднероговых нарушений подкорковые симптомы, как и пирамидные, уменьшались и исчезали. Глазодвигательные нарушения При БАС глазодвигательные мышцы обычно не поражаются. Тем не менее в отдельных наблюдениях отмечали снижение скорости саккадного движения или слежения за предметом, что связывали с подкор­ ковыми нарушениями (у больных присутствовали признаки паркинсо­ низма). Кроме того, у некоторых больных наблюдали невозможность произвольного закрывания глаз или удержания их в закрытом состоя­ нии (апраксия закрывания глаз), а также неспособность произвольного перевода взгляда с одной стороны объекта на его другую сторону без поворота головы, что включает окуловестибулярный рефлекс (произ­ вольные повороты головы с рефлекторным движением глаз), которая тоже относится к глазной апраксии. Последние признаки выявляют, как правило, у больных с высокой и бульбарной формами болезни и, по-видимому, они связаны с супрануклеарными нарушениями. Патогистологические исследования глазодвигательных мышц про­ водили при естественном течении болезни. В результате установлена 1 9 0 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ их сохранность. Оставалось неясно, можно ли интактность этих мышц объяснить лишь меньшей уязвимостью, или их ядра не успевают вов­ лечься в патологический процесс до наступления дыхательных рас­ стройств. На этот вопрос, актуальный в плане стратегии дальнейших поисков причины БАС, дали ответ А.В. Сахарова и Л.М. Попова (2003) в процессе морфологического исследования глазодвигательных мышц и их нервного аппарата в случае БАС, протекавшем в условиях 14-летней ИВЛ. Следует отметить, что последние 7 лет проходили на фоне полно­ го паралича. Глазодвигательная функция оставалась не нарушенной до конца жизни. В процессе гистологического исследования авторы показали сохран­ ность глазодвигательных мышц и их нервного аппарата. Это обстоятельс­ тво объясняется их морфофункциональным отличием от скелетных мышц. Так, в глазодвигательных мышцах у взрослых лиц содержатся эмбриональ­ ные типы миозина и холинорецепторов, иннервирующие их мотонейроны, в отличие от спинальных, не имеют андрогенных рецепторов и содержат большое количество Са2+-депонирующих белков. Специфическая актив­ ность Cu/Zn-СОД в этих мышцах почти в 2 раза выше, чем в скелетных (WeinterL., 1980; Porter J., Baker R., 1996; Shaw P., 2000). Перечисленные свойства предопределены гистогенетически, так как в основе фенотипических различий мышечных аллотипов лежат различия свойств миобластных линий, из которых они развиваются. Глазодвигательные мышцы образуются не из сомитов и ассоцииро­ ванной парааксиальной мезодермы, как скелетные мышцы, а из рос­ тральных скоплений мезодермы, сомитомеров. Их соединительная ткань происходит из нервного гребня, а не из мезодермы, как в мышцах конечностей и диафрагмы (Porter J., Baker R., 1996). Таким образом, сохранность глазодвигательных мышц при БАС обус­ ловлена их принадлежностью к отдельной нервно-мышечной системе, имеющей иное происхождение и клеточный обмен, обеспечивающий защиту от патогенного фактора (Сахарова А.В., Попова Л.М., 2003). Расстройство тазовых функций Нарушение функции тазовых органов для БАС нехарактерны, что обусловлено сохранностью соответствующих мотонейронов ядра Онуфа, расположенного в крестцовой части спинного мозга. Между тем, начи­ ная с самых ранних работ, отдельные авторы сообщали о возможности развития у этих больных расстройств мочеиспускания в виде гиперак­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • 191 тивного мочевого пузыря (частые позывы, недержание мочи, а также её задержки). По нашим данным, все эти симптомы возникают редко и, по-видимому, в связи с этим не привлекают внимания исследователей. Впрочем, проведённые в последние годы уродинамические исследо­ вания выявили определённые нарушения у части больных (до 40%) (Hattori Т , 1984). Их существование авторы связывают с расстройством супраспинального контроля соответствующих симпатических, пара­ симпатических и соматических нейронов. Вместе с тем, учитывая тот факт, что БАС болеют в основном пожи­ лые люди, нельзя исключить, что расстройства мочеиспускания у этих лиц отчасти могут быть связаны с возрастом. Этот факт установлен в процессе урологических исследований, которые показали, что в стар­ шей возрастной группе (как у мужчин, так и у женщин) в мочевом пузы­ ре происходит снижение плотности нервных волокон и формирование коллагеновых структур, приводящие к снижению его адаптационных способностей и, соответственно, к частому мочеиспусканию (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003). Подобных исследований у больных БАС не проводили, так же как не исследовали и функции прямой кишки. Пролежни Характерная особенность БАС — очень редкое развитие пролежней у лежачих больных. Это связывают с сохранной чувствительной и вегета­ тивной иннервацией, а также с морфофункциональными особенностями кожи у этих лиц. Последнему обстоятельству придаётся особое значение, поскольку в связи с эксайтотоксичностыо у этих больных нарушается синтез ингибиторов протеаз семейства кунинов и серпинов, в результате активируются сами протеазы, в частности коллагеназа (Оно S. ct al., 1986). Этим объясняется нарушение структуры коллагена, входящего в состав кожи. Именно с разрыхлением структуры коллагена и изменением его биохимии связывают отсутствие пролежней у больных БАС. ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ Этот аспект изучения любого заболевания, в том числе и БАС, имеет как прикладное, так и теоретическое значение. В первом случае уточняют диагностические и прогностические критерии заболевания, во втором — анализируют возможные пути формирования патологического процесса. 192 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Изучение этапов развития БАС включает субъективные и объек­ тивные составляющие. При этом субъективные показатели, которые выделяют при изучении жалоб и анамнеза пациента, имеют значение в основном при анализе самых начальных этапов развития болезни. Объективные критерии занимают всё более значительное место с периода регистрации врачом первых признаков заболевания. В пос­ ледующем развитии болезни анализ субъективных симптомов также проводят, особенно при их отрицательной динамике и появлении жалоб на нарушение витальных функций, например дыхания. Тем не менее на этом этапе патологического процесса большее значение для суждения о стадии развития заболевания придаётся объективным признакам, кото­ рые регистрируются не только при врачебном осмотре, но и в процессе лабораторных и инструментальных исследований. На основании многолетнего опыта изучения БАС в НИИ неврологии РАМН мы выделили 5 этапов развития заболевания: продромальный; первые (локальные) признаки болезни; развёрнутая стадия; финальная стадия; этап продлённой жизни. Продромальные симптомы Анализ продромальных симптомов любого заболевания, в том числе и БАС, возможен только в процессе ретроспективного анализа больших групп больных. При этом важно выделять значимые признаки, посколь­ ку каждый из них должен иметь свое развитие в ходе последующего фор­ мирования патологического процесса. Эти признаки могут предшество­ вать первым клиническим симптомам болезни (от нескольких месяцев до года). Следует иметь в виду, что они развиваются на фоне длительного существующего прогрессирующего патологического процесса и отража­ ют истощение компенсаторных возможностей нервной системы. К этим признакам относятся холодовой парез кистей, мышечные судороги, подёргивания в мышцах. При тщательном анализе анамнеза больных в период времени, предшествующий развитию выраженных ядерных и надъядерных симптомов, удалось установить, что большин­ ство пациентов за 6 - 12 мес до начала заболевания жаловались на прехо­ дящую дизартрию, усиленную, неадекватную, порой даже мучительную зевоту. Приблизительно в этот же период у больных на фоне общей астенизации возникала повышенная аффективная неустойчивость — легко возникающие улыбки или (реже) плач при незначительных поводах. Анализ этих симптомов позволяет сделать вывод, что уже на продро­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА *193 мальном этапе они могут свидетельствовать о дисфункции определён­ ных структур ЦНС. Боли в мышцах, необъяснимая зевота и эмоцио­ нальная лабильность отражают изменение функционального состояния надсегментарных и надъядерных двигательных структур. В свою очередь холодовой парез, судороги и подёргивания мышц свидетельствуют о субклиническом этапе патологии переднероговых двигательных клеток спинного мозга. Первые (локальные) симптомы Больные с БАС обращаются за медицинской помощью, как правило, только после появления отчётливых признаков заболевания в виде сла­ бости и амиотрофий или скованности в конечностях. Разумеется, это лишь формальное начало болезни, поскольку первые её симптомы воз­ никают, когда до 80% спинальных мотонейронов погибает. Симптомы, которые обусловлены потерей нижних мотонейронов, формируются в течение времени, необходимого для гибели нейронов до 20% порога, когда они становятся очевидными и для пациента (Brown R., Chan К., 2000). Слабость, представляющая основной признак в дебюте болезни, сначала имеет локальный характер и часто сочетается с избирательны­ ми амиотрофиями в руках, ногах и на бульбарном уровне. Снижение мышечной силы в конечностях касается преимущественно дистальных отделов, реже проксимальных. Первоначально оно возникает с одной стороны, но затем быстро распространяется на другую. Иногда болезнь дебютирует генерализованной слабостью с одновременным поражени­ ем рук и ног, а также бульбарных мышц. В отдельных случаях отмечают необычную локализацию парезов в начале болезни, например при гемипаретической форме (варианте Миллса) мышечная слабость определяется в руке и ноге с одной сторо­ ны. В эту группу также входит псевдоневритическая форма, при которой в клинической картине преобладает симптоматика, схожая с пораже­ нием одного нерва, в частности лучевого (свисание кисти), локтевого (амиотрофия мелких мышц кисти) или малоберцового (степпаж). Очень редко болезнь дебютирует со слабости мышц-разгибателей шеи. В случае преобладания в клинической картине симптомов пора­ жения верхнего мотонейрона слабость в конечностях сочетается со скованностью, особенно в ногах (Sabatelli М. et al., 2005). При этом скованность может быстро распространяться на другие группы мышц, в частности на руки и бульбарную мускулатуру. В этой ситуации, как 1 9 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ правило, можно выявить фасцикуляции, но в случае невозможности визуального их выявления необходима ЭМ Г. В отдельных наблюдениях довольно длительное время, иногда более 1 года, симптомы поражения верхнего и нижнего мотонейронов могут иметь место в одной конечности, чаще в руке. Однако в последующем эта асимметрия сглаживается. Этот дебют БАС обозначают как форму одной конечности. Очень редко болезнь начинается с дыхательных нарушений. Большие диагностические сложности возникают в случае массивной потери массы тела в дебюте болезни. Мы наблюдали насколько подоб­ ных больных. Обращало на себя снимание наличие фасцикуляций у всех этих пациентов. Развёрнутая стадия (стадия генерализации) Развёрнутая стадия БАС характеризуется атрофией мышц дисталь­ ных и реже проксимальных отделов конечностей, а также языка и в меньшей степени — жевательных. При этом фасцикуляции обнаружи­ вают не только в поражённых, но и в клинически сохранных мышцах. Следует отметить, что патологический процесс имеет тенденцию к распространению прежде всего на смежные области спинного мозга и мозгового ствола. Так, если амиотрофия первично локализуется в руке или ноге, то в последующем в первую очередь поражается симметричная конечность. В то же время язык вовлекается в процесс целиком очень быстро, стадию его асимметричного поражения удаётся наблюдать достаточно редко. Развитие амиотрофий в контрлатеральной руке при начале болезни с одной ноги происходит медленнее, чем вовлечение в процесс другой ноги и ипсилатеральной руки, соответственно, рас­ пространение процесса на ипсилатеральную руку при этом происходит быстрее по сравнению с контрлатеральной. У пациентов с началом заболевания с поражения руки бульбарные нарушения развиваются быстрее, чем при дебюте с ноги. В случае начала болезни с бульбарных нарушений процесс распространяется в каудальном направлении на шейное утолщение спинного мозга и в меньшей степени на поясничное. При дебюте болезни с мозгового ство­ ла или поясничного утолщения очень редко процесс, распространяясь, может миновать шейный отдел спинного мозга. При этом каудально-ростральное (восходящее) распространение патологического процесса в пределах спинного мозга с уровня пояснич­ ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА «195 ного утолщения, а также от шейного отдела до бульбарного реализуется быстрее, чем ростро-каудальное (нисходящее) его движение с шейного уровня. У пациентов с бульбарным началом болезни в виде дизартрии нарушения глотания прогрессируют быстрее, чем амиотрофии в конеч­ ностях. Для развёрнутой стадии болезни характерны генерализованная сухо­ жильная гиперрефлексия, спастичность, стопные патологические реф­ лексы, рефлексы орального автоматизма. При стволовой локализации процесса, помимо дизартрии и дисфагии, имеет место повышенное слюноотделение. Симптомы поражения верхнего мотонейрона у паци­ ентов с дебютом болезни с руки развиваются значительно быстрее, чем при её начале с ноги. При дебюте болезни с надъядерного синдрома, как правило, почти сразу формируется спастический тетрапарез. На этом этапе болезни сухожильные рефлексы повышены не только с атрофич­ ных, но и с клинически сохранных мышц. Финальная стадия В этот период наблюдают дальнейшую генерализацию патологи­ ческого процесса с развитием параличей и парезов мышц конечностей и туловища при сохранении характерной для БАС с начала болезни мозаичного типа распределения атрофических парезов различных мышечных групп. По мере прогрессирования заболевания симптомы поражения нижнего мотонейрона постепенно перекрывают признаки пирамидной недостаточности за счёт снижения выраженности сухо­ жильной гиперрефлексии и спастичности, хотя нередко сухожильные рефлексы вызываются и с атрофичных мышц. В этот период боль­ шинство больных сохраняют определённую двигательную активность, в том числе передвигаются с посторонней помощью, элементарно себя обслуживают во время еды и туалета, а некоторые даже выполняют определённые профессиональные задачи. Обращает на себя внимание, что отдельные больные с бульбарной формой болезни при наличии грубых стволовых нарушений могут сохранять возможность самосто­ ятельного передвижения. Интеллект у большинства больных остаётся сохранным. Именно на этой стадии заболевания у больных появляются сначала преходящие, а затем и постоянные нарушения дыхания, которые и ста­ новятся главной причиной их гибели. Дыхательная недостаточность при этом наступает вследствие параличей и парезов дыхательных, прежде 19В • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ всего диафрагмы, и глоссофарингеальных мышц и относится к обструк­ тивно-рестриктивному типу нарушений лёгочной вентиляции. По данным Л.М. Поповой (1998), развитие дыхательной недостаточ­ ности зависит от первичной локализации патологического процесса. При начале болезни с поражения мотонейронов ядер каудальной группы череп­ ных нервов (бульбарная форма) или двигательных клеток диафрагмальных нервов симптомы дыхательной недостаточности возникают на 5—8-м месяце от начала развития параличей. В случае пояснично-крестцового дебюта этот симптомокомплекс формируется через 11—44мес от развития параличей ног Если дыхательная недостаточность появляется раньше, то это связано с присоединившейся бронхолёгочной патологией. Продолжительность этого периода составляет от 2 до 38 мес. В случае невозможности проведения пациенту ИВЛ в этот период заболевания по этическим, социальным или финансовым обстоятельствам, он обречён на гибель. Этап продлённой жизни Этот раздел проблемы БАС сформировался в течение последних 20—25 лет как следствие развития медицинских технологий. С целью поддержа­ ния дыхательных функций были созданы аппараты для ИВЛ, в том числе и портативные. Этапу продлённой жизни посвящено мало исследований, причём в них описывают, как правило, отдельные наблюдения. Это свя­ зано с комплексом морально-этических, медицинских и финансовых проблем. Самое большое исследование проведено Л.М. Поповой (1998), которая в течение 30 лет в НИИ неврологии РАМН наблюдала 12 больных БАС, находившихся на ИВЛ в течение от 1,5 до 172 мес. Этап продлённой жизни характеризуется прогрессированием степе­ ни неврологического дефицита с вовлечением практически всех мото­ нейронов, включая двигательные клетки ядер черепных нервов, с раз­ витием глоссофарингеального паралича и паралича дыхательных мышц, главным образом диафрагмы, с необходимостью энтерального питания через назогастральный зонд или гастростому. При этом поражение ядер лицевых и тройничных нервов возникает на поздних этапах, а глазодви­ гательные функции в основном сохраняются, хотя у отдельных больных отмечали небольшое ограничение движения глазных яблок в стороны, а также невозможность по команде быстро сомкнуть веки. Наряду с атрофическими парезами наблюдали симптомы поражения верхнего мотонейрона, особенно при бульбарном и шейно-грудном дебюте, при пояснично-крестцовом начале они были выражены минимально. ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА «197 В конечном периоде этапа продлённой жизни при БАС развивался синдром деэфферентации, или тотального вялого паралича, с полным прекращением собственного дыхания, выключением функции череп­ ных нервов, кроме глазодвигательных. При этом интеллект был сохра­ нен, сон не нарушался, пролежней не отмечали даже на крестце, но кожа в этой области теряла эластичность и становилась «задубленной». У пациентов формировалась тугоподвижность суставов и фиксация их по типу разгибательной контрактуры. Длительность выживания больных в этой стадии составляла 18—22 мес, в одном случае — 96 мес. Причиной гибели пациентов в основном была бронхолёгочная патология. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ШКАЛА НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ДЕФИЦИТА В последнее время внимание исследователей привлекает такой важ­ ный клинический аспект БАС, как оценка функционального состояния пациента. С целью единообразия этой оценки по мере прогрессирова­ ния патологического процесса, а также в процессе испытаний новых лекарственных средств, разработана специфическая для БАС функцио­ нальная шкала (Cedarbaum J., Stamblers М., 1997). В этой шкале отраже­ ны основные 12 позиций, характеризующих двигательные возможности больных. Оценку возможностей проводят по системе, в которой 4 балла соответствуют норме, а 0 баллов — глубокому расстройству. С помощью этой шкалы можно характеризовать степень общего (сумма баллов по 12 позициям) и локального неврологического дефицита, а также темп генерализации и прогрессирования болезни. Ниже эта шкала приведена полностью, поскольку она может представлять интерес для клинициста в процессе лечения больных БАС. Шкала нарушения функций при БАС (ALS functional rating scale revised) I. Речь: 4 — норма; 3 — выявляемые речевые нарушения; 2 — разбор­ чивая речь с повторами; 1 — речь, содержащая неясные, неразборчивые фразы; 0 — анартрия. II. Саливация: 4 — норма; 3 — лёгкий, но достоверный избыток слюны во рту, возможно ночное слюнотечение; 2 — умеренный избыток слюны, минимальное слюнотечение; 1 — выраженный избыток слюны с постоянным слюнотечением; 0 — значительное слюнотечение, необ­ ходимость использования носового платка. 198 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ III. Глотание: 4 — норма; 3 — периодическое попёрхивание; 2 — пос­ тоянное ограничение в диете; I — необходимость протёртой пищи; О— зондовое питание. IV. Письмо: 4 — норма; 3 — замедленное, растянутое, но все слова разборчивы; 2 — не все слова разборчивы; I — возможность держать ручку, но невозможность письма; 0 — невозможность держать ручку. V. Приём пищи и использование посуды: 4 — норма; 3 — замедлен­ ное и неуверенное, но без посторонней помощи; 2 — пациент может нарезать основные продукты, но медленно и неловко, нуждается в неко­ торой посторонней помощи; 1 — пища должна быть нарезана кем-то, но пациент может самостоятельно медленно принимать пищу; 0 — пациент нуждается в кормлении. VI. Одевание и гигиена: 4 — норма; 3 — полностью независимое самообслуживание, но требующее дополнительных усилий, или не вполне эффективное; 2 — периодическая помощь или использование вспомогательных методов; 1 — пациент нуждается в посторонней помо­ щи; 0 — полная зависимость. VII. Повороты в кровати и манипулирование с постельными при­ надлежностями: 4 — норма; 3 — замедленное и неловкое, но без пос­ торонней помощи; 2 — пациент может повернуться сам или поправить простыню, но с большим трудом; 1 — пациент пытается, но не может повернуться или поправить простыню сам; 0 — беспомощность. VIII. Ходьба: 4 — норма; 3 — лёгкие затруднения; 2 — ходьба с под­ держкой или помощью; 1 — возможны отдельные движения в ногах; 0 —■произвольные движения в ногах отсутствуют. IX. Подъём по лестнице: 4 — норма; 3 — замедленность; 2 — неко­ торая неуверенность или утомляемость; I — нуждается в поддержке, включая клюшку; 0 — невозможен. X. Дыхание: 4 — норма; 3 — учащение дыхания с минимальной экскурсией во время прогулки или разговора; 2 — одышка в покое; 1 — непостоянная, особенно ночная ИВЛ; 0 — постоянная ИВЛ. XI. Ортопноэ: 4 — отсутствует; 3 — небольшие нарушения сна ночью в связи с прерывистым дыханием, не требует больше 2 подушек; 2 — необходимо возвышенное положение (больше 2 подушек); 1 — может спать только сидя; 0 — не может спать. XII. Респираторная недостаточность: 4 — отсутствует; 3 — перио­ дическое использование BiPAP; 2 — постоянное использование BiPAP ночью; 1 — постоянное использование BiPAP днём и ночью; 0 — инва­ зивная ИВЛ или трахеостомия. ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА «199 В норме суммарная оценка по шкале составляет 48 баллов. При БАС сумма баллов постепенно снижается в зависимости от скорости прогрессирования патологического процесса, которая по нашим данным ассоциирует с возрастом пациента и в определённой степени с формой заболевания. Быстрый темп прогрессирования характери­ зуется нарастанием неврологического дефицита со снижением по шкале на 10 и более баллов в течение года и генерализацией пато­ логического процесса в течение первого года заболевания. При мед­ ленном прогрессировании снижение суммарного показателя оценки неврологического дефицита не превышает 10 баллов за год, при этом генерализация процесса наблюдается через 1 год и более от начала болезни. По данным М.Н. Захаровой (2001), быстропрогрессиру­ ющее течение БАС чаще имеет место у лиц старше 40 лет (84%), у больных моложе 40 лет — 12%. При этом у больных с быстро прогрес­ сирующим течением патологического процесса на момент первично­ го осмотра в большинстве случаев (69%) длительность заболевания составляла менее 1 года, у 30% — от 1 до 2 лет, в то время как при медленном его прогрессировании — от 2 до 3 лет и более. Быстрое течение болезни чаще отмечают при бульбарной форме и при равной выраженности переднероговых и пирамидных симптомов в клини­ ческой картине, медленное прогрессирование отмечали в основном при пояснично-крестцовой форме и в случае преобладания в кли­ нической картине симптомов поражения верхнего мотонейрона. Шейно-грудную форму и случаи с преимущественным поражением нижнего мотонейрона отмечали одинаково часто при обоих типах течения болезни. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Боковой амиотрофический склероз / / Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина. — М., 2007. — С. 448. 2. Завалишин И.А., Бархатова В.П., Шитикова И.Е. Спастический парез / / Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. — М., 2000. — С. 436-455. 3. Завалишин И.А., Стойда Н.И., Шитикова И.Е. Клиническая характе­ ристика синдрома верхнего мотонейрона / / Синдром верхнего мотоней­ рона. Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина, А.И. Осадчих, Я.В. Власова. — Самара, 2005. — С. 11-20. 200 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 4. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислитель­ ный стресс: Докт. дис. — М., 2001. — С. 257. 5. Зуев В.А., Завалишин И.А., Ройхель В.М. Прионные болезни челове­ ка и животных. — М., 1992. — С. 230. 6. Кутидзе Э.З. Механизмы формирования центральных парезов при боковом амиотрофическом склерозе (по результатам клинического исследования и транскраниальной магнитной стимуляции): Автореферат канд. дис. — М., 1997. — С. 25. 7. Мусаева Л.С. Пирамидный синдром при боковом амиотрофичес­ ком склерозе: Автореферат канд. дис. — М., 2001. — С. 20. 8. Никитин С.С. Организация движений в норме и при поражении нисходящих двигательных путей (физиологические и патофизиоло­ гические аспекты) / / Синдром верхнего мотонейрона. Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина, А.И. Осадчих, Я.В. Власова. — Самара, 2005. — С. 55—113. 9. Сахарова А.В., Попова Л.М. Морфология глазодвигательных мышц и их нервного аппарата при боковом амиотрофическом склерозе, про­ текавшем в условиях длительной искусственной вентиляции лёгких / / Архив патологии. — 2003. — № 63. — С. 24-30. 10. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотро­ фический склероз. — М., 1978. — С. 264. 11. Abrahams S., Goldstein L., Leigh P. A prospective study of cogni­ tive changes in ALS / / Amyotrophic Lateral Sclerosis. — 2003. — N 4. — Suppl. 1 , - P. 13-14. 12. Ashworth B. Trial of crisoprodol in multiple sclerosis / / Practitioner. — 1964. - Vol. 192. - P. 540-542. 13. Barnes M. An overview of the clinical management of spasticity / / Upper motor neuron syndrome and spasticity. Eds. M. Barnes, R. Johnson. — New York, London, 2001. — P. 1—11. 14. Brooks B. The role of axonal transport in neurodegenerative disease spread: A meta-analysis of experimental and clinical poliomyelitis compares with amyotrophic lateral sclerosis / / Can. J. Neurol. Sci. — 1991. — Vol. 18. — P. 435-438. 15. Brown M., Holland R., Hopkins W. Motor nerver sprouting //A n n . Rev. Neurosci. — 1981. —Vol. 4. — P. 17—42. 16. Brown W., Chan K. Spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis: pathophysiology and motor unit counting / / Amyotrophic lat­ eral sclerosis eds R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London, 2000. — P. 145-160. ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • 201 17. Cedarbaum J., Stamblers N. Performance of the amyotrophic lat­ eral sclerosis functional rating scale in multicenter clinical trials / / J. Neurol. Sci. - 1997. - Vol. 152. - P. 151-159. 18. Cwik V. ALS clinical motor signs and symptoms / / Amyotrophic lat­ eral sclerosis. Eds. H. Mitsumoto, S. Przedborski, P Gordon. — New York, London, 2006. - P.99-116. 19. Gauthier A., Vingola A., Pasian V. et al. Cognitive deficits, emotional lability, quality of life and depression in ALS patients / / Neurology. — 2006. — Vol. 66. - N 2. - P. 135. 20. Hattory T. Negative symptoms and signs of amyotrophic lateral sclerosis / / Clin. Neurol. - 1984. - Vol. 24. - P. 1254-1256. 21. Hirano A., Iwata M. Pathology of motor neurons with specific refer­ ence of amyotrophic lateral sclerosis / / Amyotrophic lateral sclerosis eds T. Tsubaki, Y. Toyokura. — Baltimore, 1978. — P. 107—133. 22. Hirano M., Kurland L. Pathoanatomic changes in amyotrophic lateral sclerosis on Guam //A rch . Neurol. — 1961. —Vol. 15. — P. 401—415. 23. Horak F. Assumptions underlying motor control for neurologic rehabil­ itation / / Contemporary management of motor control problems. Proceedings of the II Step Conference. — Alexandria, 1991. — P. 11-27. 24. Hudson A. Amyotrophic lateral sclerosis and its association with dementia, parkinsonism and other neurological disorders / / Brain. — 1981.— Vol. 104.-P .2 1 7 -2 4 7 . 25. Ludolph A., Lange K., Regard M. et al. Frontal lobe function in amyo­ trophic lateral sclerosis: a neuropsychologic and positron emission tomography study //A cta. Neurol. Scan. — 1992. —Vol. 85. — P. 81—89. 26. Mitsumoto H., Chad D., Pioro E. Amyotrophic lateral sclerosis. — Philadelphia, 1998.- P .4 8 0 . 27. Ono S., Toyokura Y, Mannen T. et al. Amyotrophic lateral sclero­ sis: histologic, histochemical and ultrastructural abnormalities of skin / / Neurology. - 1986. - Vol. 36. - P. 948-956. 28. Porter J., Baker R. Muscles of different «color»: the unusual proper­ ties of extraocular muscles may predispose or protect them in neurogenic and myogenic disease / / Neurol. — 1996. — Vol. 46. — P. 30-37. 29. Sabatelli M., Conte A., Madia F. et al. Early onset ALS with «spastic phenomen»: a distinct entity? / / Amiotrophic Lateral Scltrosis. — 2005. — Vol. 6 .- N L — P. 31. 30. Sharma K., Kent—Braun J., Maumdar S. et al. Physiology of fatigue in amyotrophic lateral sclerosis / / Neurology. — 1995. — Vol. 45. — P. 733-740. 202 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ 31. Shaw Р. Biochemical pathology / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London, 2000. — R 113—132. 32. Shumway—Cook A., Woollacott M. Motor control: theory and practical applications. — New York, 2001. — P. 614. 33. Vergora J., Repetto G., Alvarez J. The axonal microtubular denasity is higher than normal in cibres innervating spastic muscles / / J. Submicrosc. Cytal Pathol. - 1992. - Vol. 24. - P. 129-134. 34. Vergora J., Repetto G., Alvarez J. The axonal microtubular density is higher than normal in fibres innervating spastic muscles / / J. Submicrosc. Cytol. Pathol. - 1992. - Vol. 24. - P. 129-134. 35. Weiner L. Possible role of androgen receptors in Amyotrophic Lateral Sclerosis. A hypothesis / / Arch. Neurol. — 1980.— Vol. 37. — P. 129—131. 36. Young R. Spasticity: a review / / Neurology. — 1994.— Vol. 4 4 ,— N 9 .- P . 12-20. Глава 7 Классификация Вопросы классификации в клинической медицине постоянно привлекают внимание исследователей и по мере получения новых фактических данных периоди­ чески уточняются и дополняются. Этот аспект иссле­ дования особенно актуален в отношении заболеваний с недостаточно выясненными этиологией и патогене­ зом, поскольку способствует систематизации и развитию существующих представлений о закономерностях воз­ никновения и развития патологического процесса. В пол­ ной мере вышеизложенное относится к БАС. С самого начала изучения этого заболевания его классификация основывалась на результатах клинико-морфологических сопоставлений. При этом выделяли те или иные формы болезни в зависимости от преимущественной локализации амиотрофий, связанных с поражением двигательных ядер черепных нервов каудальных отделов мозгового ствола и утолщений спинного мозга: бульбарная, шейно-грудная и пояснично-крестцовая. Впоследствии в рамках спастико-атрофического синдрома, патогномоничного для БАС, на основании клинических данных описаны варианты заболевания в зависимости от преобладания в клиничес­ кой картине пирамидных или сегментарно-ядерных симп­ томов, а также наблюдения с равномерным поражением этих структур. Результатом развития этого направления стало выделение «высокой» формы заболевания, характе­ ризующейся симптомами преимущественного поражения 204 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ пирамидных трактов и главным образом их супрануклеарных отделов, а также умеренно выраженными психическими нарушениями. Позже было обращено внимание на различное течение болезни в зависимости от первичной локализации амиотрофий в дистальных или проксималь­ ных отделах конечностей, что позволило уточнить варианты её клини­ ческих проявлений при шейно-грудной и пояснично-крестцовой фор­ мах (Хондкариан О.А. и соавт., 1978, 1983). В последние годы описаны случаи БАС, дебютирующие с нарушения дыхания и распространённых фасцикуляций с амиотрофиями, что позволило выделить шейную и первично генерализованную формы заболевания (Попова Л.М., 1998). Таким образом, на современном этапе целесообразно выделение 6 форм болезни с клиническими вариантами в зависимости от преимущест­ венной локализации патологического процесса. Чаше регистрируют шейно-грудную, пояснично-крестцовую и бульбарную формы БАС, реже высокую, первично генерализованную и шейную. Поскольку семейные случаи БАС в клиническом плане не отличаются от споради­ ческих, они также будут рассмотрены в этом разделе. Шейно-грудная форма Шейно-грудную форму БАС, по нашим данным, наблюдают у 44% больных. Дебют заболевания с этого уровня цереброспинальной оси, по данным других исследователей, регистрируют в 32—44% наблюде­ ний (Скоромец А.А. и соавт., 2005; Jokelairen М., 1997; Li Т. et al., 1990). Соотношение мужчин и женщин составляет 4:1. В начале болезни чаще поражается одна рука, реже две. Процесс преимущественно начинается с кисти, но иногда и с проксимального отдела руки. При этом отмечают амиотрофии кисти или плеча с развитием в них слабости, фасцикуля­ ций, в том числе и в клинически сохранных мышцах, повышение сухо­ жильных и надкостничных рефлексов, спастичность в мышцах ног, в меньшей степени в мышцах рук. В дальнейшем патологический процесс распространяется на мозговой ствол и в меньшей степени на пояснич­ ное утолщение спинного мозга. Обращает на себя внимание, что у этих больных клиническая карти­ на различается в зависимости от первичной локализации амиотрофий в проксимальных или дистальных отделах верхних конечностей. • При дебюте с амиотрофий в проксимальных отделах рук в кли­ нической картине преобладают сегментарные симптомы в виде атрофических парезов и параличей преимущественно указанных ГЛАВА 7. КЛАССИФИКАЦИЯ » 205 отделов верхних конечностей. Пирамидные симптомы выра­ жены минимально. Отмечают быстрое снижение сухожильных . рефлексов не только с соответствующих атрофичных мышц, но и гипотрофичных и даже клинически полностью сохранных. Характерен внешний вид этих больных: висящие руки (в связи с атрофическими парезами мышц проксимальных отделов и плечевого пояса) в сочетании с сохранностью некоторых двига­ тельных возможностей в пальцах. Обращает на себя внимание относительная сохранность ног и бульбарных функций. Больные нередко погибают от дыхательной недостаточности, обусловлен­ ной быстрым вовлечением в процесс двигательных ядер диафраг­ мы, при этом двигательные функции в ногах у них относительно сохранны, а признаки дисфункции двигательных ядер черепных нервов каудальных отделов ствола мозга минимальны. • В случае начала болезни с атрофии и парезов кистей у большинс­ тва пациентов имеет место склонность патологического процесса к большей генерализации с глубоким поражением мотонейронов не только спинного мозга, но и мозгового ствола, а также пира­ мидных путей, включая их супрануклеарную часть. Продолжительность заболевания у большинства больных с шейно­ грудной формой БАС не превышает 3 лет, в 20% она составляет 3—5 лет, в отдельных наблюдениях — 8—12 лет. Пояснично-крестцовая форма На пояснично-крестцовую форму БАС приходится 27% наблюдений. По данным других авторов, болезнь начинается с поражения этого отдела спинного мозгав32-40% случаев(Gubbay S. etal., 1985; Norris F. et al., 1993). В дебюте чаще поражается одна нога, реже обе. Среди заболевших преоб­ ладают мужчины (2:1). Заболевание начинается со слабости и нарастающей атрофии ног, главным образом мышц, осуществляющих тыльное сгибание стопы. Фасцикуляции при этом могут иметь более распространённый характер. На первых этапах патологического процесса имеет место повы­ шение сухожильных рефлексов с ног, но затем они снижаются и даже уга­ сают, в особенности ахилловы. Необходимо отметить, что при первичном поражении дистальных отделов ног пирамидные симптомы выражены в значительно меньшей степени, чем в случае начала заболевания с кистей. В случае начала болезни с амиотрофий проксимальных отделов ног интенсивность симптомов поражения верхнего мотонейрона, как и при 206 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ аналогичном дебюте шейно-грудной формы БАС, минимальна на всём протяжении заболевания, причём в первую очередь угасают коленные рефлексы. В этой ситуации о вовлечении в процесс нисходящих двига­ тельных систем могут свидетельствовать сухожильная анизорефлексия, инверсия сухожильных рефлексов, оживление глубоких брюшных и снижение суставных рефлексов. Независимо от первичной локализации амиотрофий в дальнейшем патологический процесс принимает восходящее направление, распро­ страняясь на шейно-грудное утолщение спинного мозга, но иногда он переходит на мозговой ствол и только затем на шейно-грудное утолще­ ние. Продолжительность заболевания при этой форме БАС не превышает 3 лет примерно у 70% пациентов, в остальных наблюдениях она может быть достаточно длительной, достигая 5 -8 лет, а в отдельных случаях даже 12—14 лет. Бульбарная форма Бульбарная форма БАС, по нашим данным, развивается у 25% боль­ ных, что соответствует мнению других исследователей, отмечавших начало заболевания с этого уровня цереброспинальной оси (19-25%) (Скоромец А.А. и соавт., 2005; Li Т. et al., 1990; Norris F. et al., 1993). Большинство среди больных составляют женщины, которые до 50-летнего возраста заболевают столь же часто, как и мужчины. Старше этого возраста, и особенно после 60 лет, их количество, по результатам наших исследований, резко возрастает, достигая в последнем случае более чем 4-кратного превышения по сравнению с мужчинами (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Эта форма характеризуется началом болезни с про­ грессирующей дизартрии, позже присоединяется дисфагия. Реже БАС дебютирует расстройствами глотания. Иногда дизартрия и дисфагия в качестве первых признаков появляются одновременно. В связи с нару­ шением глотания больной быстро теряет массу тела. В патологический процесс при этом заболевании вовлекаются двигательные ядра IX, X и XII, реже V, VII и XI пар черепных нервов. Одним из тягостных прояв­ лений болезни является повышенная саливация, в результате паралича глоссофарингеальных мышц, что также служит причиной расстройств дыхания. Процесс может распространяться на спинной мозг, в основ­ ном на его шейное утолщение с вовлечением ядер диафрагмы, что усу­ губляет дыхательные нарушения. ГЛАВА 7. КЛАССИФИКАЦИЯ « 207 При бульбарной форме болезни в клинической картине преобладают симптомы поражения нижнего мотонейрона в виде атрофического паре­ за языка с фибрилляциями, пареза мягкого нёба, атрофии жевательных мышц, пареза мимической мускулатуры. В меньшей степени при этом выражены признаки поражения верхнего мотонейрона: оживление ниж­ нечелюстного рефлекса, рефлексы орального автоматизма. Несмотря на распространение патологического процесса на спинной мозг, до самого финала ведущим в клинической картине остаётся бульбарный синдром, эти пациенты нередко в течение всей болезни сохраняют способность к самообслуживанию. Длительность заболевания составляет в среднем 3 года, примерно в 15% случаев — 3—5 лет, в единичных наблюдениях она превышает 5 лет. Высокая форма Высокая (церебральная) форма БАС, по нашим данным, развива­ ется у 4% больных. Патологический процесс при этом первоначально локализуется в супрануклеарных структурах, но затем распростра­ няется в каудальном направлении. Соотношение мужчин и женщин при высокой форме составляет 1,5:1. Клинически эта форма характе­ ризуется спастическим тетрапарезом со значительным повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, грубым надъядерным синдромом в виде выраженных рефлексов орального автоматизма, повышения нижнечелюстного рефлекса, насильственного смеха или плача, дизартрии и дисфагии. При этом также могут отмечаться отде­ льные экстрапирамидные симптомы в виде гипомимии, гипокинезии, повышения мышечного тонуса по смешанному типу, сальности кожи головы и лица, а также нарушения психики, которые могут появляться на любом этапе болезни как в её дебюте, так и на стадии генерализа­ ции. Иногда в начальном периоде болезни могут развиваться алексия, аграфия и акалькулия, но в дальнейшем формируется деменция. В пределах высокой формы БАС выделяют три клинических варианта: первый характеризуется резко выраженным спастическим тетрапаре­ зом с надъядерным синдромом и умеренными амиотрофиями; вто­ рой дополнительно включает экстрапирамидные симптомы; третий, кроме описанных признаков, отличается прогрессирующей деменцией (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Длительность течения этой формы болезни в 70% случаев составляет 1—3 года, остальные 30% пациентов не переживали 5-летний рубеж. 208 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Первично-генерализованная форма Первично-генерализованная форма БАС — одна из наиболее зло­ качественных, характеризуется одновременным поражением нижних мотонейронов нескольких уровней цереброспинальной оси в дебюте болезни. При этом чаще наблюдают сочетанное вовлечение в процесс двигательных клеток передних рогов шейного и поясничного утолще­ ний спинного мозга, а также спинного мозга и ядер черепных нервов каудального отдела мозгового ствола. По нашим данным, эта форма развивается примерно у 3% больных, одинаково часто у мужчин и женщин старше 40 лет (Захарова М.Н., 2001). Другие авторы отмечают более высокую частоту первично-гене­ рализованной формы болезни — до 9% (Gubbay S. et al., 1985). При любом дебюте заболевания патологический процесс быстро генерали­ зуется. Клинически у этих больных преобладают симптомы поражения нижнего мотонейрона в виде амиотрофий, фасцикуляций, снижения сухожильных и периостальных рефлексов. Симптомы поражения верх­ него мотонейрона выражены минимально. Характерно быстрое появ­ ление признаков дыхательной недостаточности в связи с поражением мотонейронов ядер диафрагмы, которая и является причиной гибели пациентов. Длительность этой формы БАС составляет 10—12 мес. Шейная форма Случаи первичной локализации патологического процесса в шейных сегментах (С3—С5) спинного мозга отличаются от остальных форм БАС прогрессирующим парезом диафрагмы с развитием симптомов дыха­ тельной недостаточности. В литературе присутствуют лишь отдельные сообщения о дыхательной недостаточности у этих больных в связи с её развитием в качестве первого симптома. Эти пациенты доставлялись в отделения интенсивной терапии с диагнозом дыхательной недостаточ­ ности неясной этиологии. После эндотрахеальной ИВЛ, как правило, наступало улучшение. Больных экстубировали и выписывали из стаци­ онара. Однако через 2—3 нед больных вновь госпитализировали с тем же диагнозом. Следует отметить, что на этом этапе заболевания все пациен­ ты наблюдались терапевтами, которые связывали одышку с эмфиземой, пневмосклерозом или сердечной недостаточностью. Диагноз БАС в этих случаях ставился с опозданием по мере формирования характерного неврологического дефицита (Meyrignac С. et al., 1985). ГЛАВА 7. КЛАССИФИКАЦИЯ • 209 Л.М. Попова (1998) наблюдала двух подобных больных, которые поступали в респираторно-реанимационное отделение НИИ невроло­ гии РАМН с выраженными признаками гипоксии и гиперкапнии, при­ чём один из них был в сопорозном состоянии. Проявления дыхательной недостаточности у этих больных фиксировали задолго до развития кри­ тического состояния, но диагноз паралича диафрагмы был поставлен только в неврологическом стационаре. Следует отметить, что к этому моменту уже отмечались гипотрофии рук и фасцикуляции. Обращало на себя внимание, что в одном случае началу болезни примерно за 1 год предшествовала массивная потеря массы тела. Мы также наблюдали больного, у которого на фоне катастрофичес­ кого снижения массы тела через полгода появились признаки дыхатель­ ной недостаточности, а ещё через 6 мес фасцикуляции и гипотрофия кистей, выявленные в процессе неврологического осмотра. Таким образом, только после появления типичных симптомов невро­ логического дефицита (атрофии, фасцикуляции) становится ясным, что дыхательная недостаточность в этих случаях представляет собой первый симптом БАС. При этом патологический процесс прежде всего распро­ страняется на шейное утолщение спинного мозга. Следует отметить, что на этой стадии болезни, как правило, пациенты уже нуждаются в ИВЛ. При естественном течении БАС больные не доживают до стадии гене­ рализации патологического процесса и погибают в течение 1—1,5 года после появления признаков дыхательной недостаточности. Семейный (аутосомно-доминантный) боковой амиотрофический склероз Как правило, БАС — спорадическое заболевание. По данным НИИ неврологии РАМН, на семейные формы приходится 1% случаев забо­ левания (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Сходную частоту семей­ ных случаев заболевания (2%) отмечают и другие российские авторы (СкоромецА.А. и соавт., 2005). Между тем западные исследователи отмечают более высокую частоту семейных случаев БАС —до 10% (Norris F. et al., 1993, Mitsumoto H. et al., 1998). Аналогичная ситуация имеет место и при рассеянном склерозе, семейные случаи которого в россий­ ской популяции составляют около 2% (Хондкариан О.А. и соавт., 1987; Иерусалимский А.П., Малкова Н.А., 2000), в то время как в европейских и североамериканских исследованиях — до 10% (Kurtzke J., 1995; Poser С., 1994). Это обстоятельство пока не находит своего объяснения. 210 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ По данным В. Brooks et al. (2000), соотношение больных с бульбар­ ным началом болезни, а также с дебютом с руки или ноги при спора­ дическом и семейном БАС сходное. Дальнейшее развитие симптомов в случае появления первых симптомов со стороны мозгового ствола или шейного утолщения спинного мозга также одинаковое. Однако при дебюте болезни с ноги в случае семейного БАС наблюдают более мед­ ленное прогрессирование симптомов в противоположной ноге, ипсилатеральной или другой руке, чем при спорадической форме. В наших наблюдениях семейных случаев БАС начало болезни отме­ чено главным образом в позднем возрасте (50—68 лет) и только в одной семье — в 30—32 года. Практически у всех заболевших выявлена буль­ барная форма с быстрым прогрессированием. В большинстве семей болезнь регистрировалась в двух поколениях (в одной семье — в трех поколениях) (Хондкариан О.А. и соавт., 1978). Клинически семейный БАС, по нашим данным, также ничем не отличается от спорадического. Некоторые авторы отмечают в ряде случаев заинтересованность задних столбов, столбов Кларка и дорсальных спиноцеребеллярных путей. У 20—25% больных с аутосомно-доминантной формой выявляют мно­ жественные (более 100) мутации гена цитозольной Cu/Zn-CO fll, при этом характер мутаций влияет на течение патологического процесса (Скворцова В.И. и соавт., 2005). СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислитель­ ный стресс: Докт. дис. — М., 2001. — С. 257. 2. Иерусалимский А.П., Малкова Н.А. Эпидемиологические исследо­ вания и их роль в изучении рассеянного склероза / / Рассеянный скле­ роз. Избранные вопросы теории и практики под ред. И.А.Завалишина, В.И. Головкина. — М., 2000. —С. 510—536. 3. Попова Л.М. Амиотрофический боковой склероз в условиях про­ длённой жизни. — М., 1998. —С. 144. 4. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н. и др. Молекулярно­ генетические и биохимические исследования патогенеза БАС в рос­ сийской популяции / / Боковой амиотрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. — С. 25-35. 5. Скоромец А.А., Мельникова Е.В., Ендалъцева С.М., Самошкина О.И. Боковой амиотрофический склероз в Санкт-Петербурге / / Боковой ГЛАВА 7. КЛАССИФИКАЦИЯ • 2 1 1 амиотрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. — С. 88—93. 6. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофи­ ческий склероз. — М., 1978. — С. 264. 7. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный скле­ роз. - М „ 1987.- С . 255. 8. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Новикова В.П. К вопросу о клас­ сификации бокового амиотрофического склероза (клинико-электромиографическое исследование) / / Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1983. — № 6. — С. 877—880. 9. Brooks В., Sanjak М., Belden Р. Natural history of amiotrophic lateral scltrosis — impairment, disability, handicap / / Amiotrophic lateral sclerosis. Eds. R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London, 2000. — P. 31—55. 10. Gubbay S., Kahana E., Zilber N. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. A study of its presentation and prognosis / / J. Neurol. — 1985. — Vol. 232. — P. 295-300. 11. Jokelainen M. Amyotrophic Lateral Sclerosis in Finland. 2. Clinical characteristics //A c ta Neurol. Scand. — 1977. — Vol. 56. — P. 194—204. 12. Kurtze J. MS epidemiology world wide. One view of current status / / Acta Neurol. Scand. — 1995. — Vol. 91. — N 161. — P. 23—33. 13. Li T., Alberman E., Swash M. Clinical features and association of 560 cases of motor neuron disease / / J. Neurol. Neurosurg. Psycyiatry. — 1990. — Vol. 53. - P . 1043-1045. 14. MeyrignacC., PoirierJ., DegosJ. Amyotrophic Lateral Sclerosis. Presenting with respiratotory Insufficiency as Primary Complaint (Clinico—Pathological Study of a Case) / / Europ. Neurol. — 1985. — Vol. 24. — P. 115—120. 15. Mitsumoto H., Chad D., Pioro E. Amyotrophic lateral sclerosis.— Philadelphia, 1998. —P. 480. 16. Norris F., Shepherd R., Denys E. et al. Onset, natural history and out­ come in idiopathic adult motor neuron disease / / J. Neurol. Sci. — 1993. — Vol. 118.- P .4 8 - 5 5 . 17. Pozer C. The epidemiology of multiple sclerosis: a general overview / / Ann. Neurol. - 1994. - Vol. 36. - N 7. - P. 180-193. Глава 8 Диагностика и дифференциальная диагностика Диагностика и дифференциальная диагностика в кли­ нической медицине в условиях отсутствия специфическо­ го маркёра — постоянно текущие и взаимосвязанные про­ цессы, в особенности на ранних этапах болезни. В полной мере это относится к БАС, поскольку существующие методы лабораторной диагностики лишь дополняют кли­ нические способы оценки двигательных нарушений путём объективизации поражения верхнего и нижнего мото­ нейронов и выявления их дисфункции на ранних этапах болезни. С этой целью используют нейрофизиологичес­ кие и патоморфологические подходы. ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ До настоящего времени методы специфической лабо­ раторной диагностики БАС отсутствуют. Существующие способы направлены на объективизацию поражения верх­ него и нижнего мотонейронов, в том числе и на субклини- ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА « 2 1 3 ческой стадии дисфункции двигательных систем, а также на исключе­ ние сходных неврологических синдромов. С этой целью используются нейрофизиологические и патоморфологические подходы. Наиболее важное значение для диагностики заболевания имеют электрофизиологические методы. Основным способом идентификации поражения мотонейронов остаётся ЭМГ. Хорошо известные симптомы БАС сопровождаются неспецифи­ ческими ЭМГ-изменениями, указывающими на поражение перифери­ ческого нервно-мышечного аппарата. Нейрофизиологические методы широко используют для объективизации эффективности разрабатывае­ мых медикаментозных способов лечения БАС. Несмотря на единообра­ зие характера поражения скелетных мышц при БАС, при ЭМГ выявлены различия в скорости и тяжести вовлечения в патологический процесс разных мышц конечностей. Основные нейрофизиологические критерии диагностики поражения нижнего мотонейрона сформулированы в прошлом веке (Lambert Е., 1969). Они включают следующие положения. • ЭМГ игольчатыми концентрическими электродами скелетных мышц выявляет генерализованный текущий денервационный процесс. В покое регистрируют спонтанную активность мышеч­ ных волокон — потенциалы фибрилляций (ПФ) и положитель­ ные острые волны (ПОВ), а также спонтанную активность двига­ тельных единиц — потенциалы фасцикуляций (ПФц). Признаки денервации могут присутствовать как в поражённых, так и в интактных мышцах, а также не только в мышцах конечностей и туловища, но и в лицевой мускулатуре. • Игольчатыми электродами в скелетных мышцах обнаруживают реиннервационные изменения в виде появления потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) увеличенной длительности и амп­ литуды. Реиннервация сопровождается снижением паттерна рек­ рутирования двигательных единиц при произвольном мышеч­ ном усилии, отражающем прогрессирующую гибель спинальных мотонейронов. • Исследование скорости проведения по чувствительным волокнам периферических нервов не выявляет отклонений от нормы даже для нервов, иннервирующих грубо поражённые мышцы. • Скорость проведения и параметры М-ответа для двигательных нервов практически не меняются даже для относительно пора­ жённых мышц. При исследовании атрофированных мышц воз­ 2 1 4 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ можно снижение амплитуды М-ответа и падение скорости про­ ведения до 70% средних показателей нормы. Время от времени к перечисленным критериям предлагают поправ­ ки, которые чаще всего отражают попытки выявления при БАС скрытых невритических нарушений или начальной активной перестройки двига­ тельных единиц. Вместе с тем установлено, что в 20% случаев на ранних стадиях БАС электрофизиологические признаки действительно могут не полностью соответствовать описанным ЭМГ-критериям. В этом случае рекомендуют повторное исследование через 6 - 12 мес, которое в случае прогрессирования болезни устраняет все противоречия. Электромиография игольчатыми электродами Условие успешного проведения ЭМ Г — сбор клинической информа­ ции о больном: выяснение, в каких именно мышцах имеется слабость и патологическая мышечная утомляемость, где локализуются атрофии (в дистальных или проксимальных отделах), насколько они локальные или распространённые, ощущает ли больной мышечные подёргивания и в каких мышцах, насколько они могут быть зафиксированы врачом при осмотре. Больной должен быть информирован о цели инвазивного исследо­ вания, ему следует продемонстрировать используемый одноразовый электрод, обратив внимание на целостность упаковки и срок годности. Длина стандартного электрода (25, 50 или 75 мм) определяется размером исследуемых мышц. Чаще всего используют концентрические, реже монополярные электроды. Игольчатая ЭМ Г позволяет качественно и количественно проанали­ зировать признаки поражения спинальных мотонейронов как на докли­ нических (в интактных мышцах), так и развёрнутых стадиях болезни. При подозрении на БАС ЭМГ игольчатыми электродами призвана ответить на следующие вопросы. • Присутствуют ли ЭМГ-признаки субклинического поражения мотонейронов спинного мозга? • Какова распространённость и тяжесть поражения сегментарных мотонейронов? • Можно ли искл ючить другие возможные уровни поражения пери­ ферического нервно-мышечного аппарата? • Насколько данные исследования подтверждают предположение о поражении мотонейронов спинного мозга? ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА « 2 1 5 Основные электромиографические изменения Успешность выполнения поставленной неврологом задачи опреде­ ляется поиском и обнаружением следующих нейрофизиологических феноменов. • Денервационные потенциалы. В состоянии полного расслабления в мышцах регистрируется спонтанная активность мышечных волокон в виде ПФ, ПОВ и/или двигательных единиц (ПФц). ПФ — спон­ танные потенциалы длительностью 0,5—2 мс и амплитудой не более 50-150 мкВ. В случае БАС генерация ПФ связана с гибелью сег­ ментарных мотонейронов. ПОВ — спонтанные потенциалы харак­ терной формы длительностью 2—15 мс и амплитудой 50—200 мкВ. Выраженность денервационной спонтанной активности отражает активность течения болезни. ПФц — спонтанные, регистрируе­ мые в покое аритмичные разряды, не отличимые по своим пара­ метрам от ПДЕ. Чаще всего пациент субъективно ощущает ПФц как непроизвольное кратковременное сокращение части мышцы. ПФц — неспецифический ЭМГ-признак текущего денервационнореиннервационного процесса. Хотя ПФц не патогномоничны для БАС, их отсутствие, особенно при анализе достаточного количества мышц, должно насторожить врача и исследователя относительно правильности предполагаемого диагноза. Дополнительно к опи­ санным нейрофизиологическим эквивалентам денервации при БАС иногда регистрируют серии («пачки») разрядов двигательных единиц (то есть «пачки» ПФц), которые представляют ЭМГ-эквивалент крампи. • Изменённый паттерн рекрутирования. При поддержании про­ извольного мышечного усилия регистрируют низкочастотный паттерн включения (рекрутирования) двигательных единиц. Прогрессирующая гибель спинальных мотонейронов сопровожда­ ется уменьшением количества двигательных единиц, участвующих в акте движения, что и обусловливает появление указанного паттер­ на рекрутирования при БАС. • Регистрация ПДЕ увеличенной длительности, амплитуды, а также полифазных ПДЕ. Гистограмма распределения ПДЕ по длитель­ ности сдвигается вправо, средняя длительность увеличивается и выходит за пределы верхней допустимой границы нормы (более + 12 %). 2 1 6 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Выбор мышц для исследования Выбор мышц для ЭМГ-исследования и их количество при подозре­ нии на БАС имеет весьма важное значение, при этом следует ориенти­ роваться на данные клинического осмотра. Рекомендуют начинать исследование с наиболее слабых мышц, тес­ тируя дистальные и проксимальные мышцы, иннервируемые разными сегментами спинного мозга. Если однотипные изменения выявлены в двух мышцах одной конечности, следует перейти к мышцам другой конечности или к мышцам, иннервируемым краниальными нервами. Важную информацию позволяет получить исследование параспинальных мышц туловища. Обнаружения в них спонтанной активности (ПФ, ПФц) и изменение параметров ПДЕ делает достаточным исследование ещё двух мышц конечностей (руки и ноги) для подтверждения распро­ странённости процесса по критериям Эль Эскориал. Выявление денервационных изменений в параспинальной мускулатуре в начале болезни предполагает раннее вовлечение в процесс дыхательной мускулатуры и считается прогностически неблагоприятным признаком. В случае начала БАС с бульбарных симптомов при отсутствии или сомнительных признаках поражения других уровней (мышц туловища, рук или ног) рекомендуется провести исследование мышц языка. Исследование дыхательной межрёберной мускулатуры представляет собой достаточно сложную задачу, его может проводить только исклю­ чительно опытный специалист. В литературе описаны подходы для исследования мышц диафрагмы, но оно вряд ли может быть рекомен­ довано для использования в рутинной практике в связи с его высокой травматичностью. В типичных случаях БАС при ЭМЕ выявляют низкочастотный пат­ терн рекрутирования двигательных единиц, признаки распространён­ ной денервации в виде спонтанной активности разной степени выра­ женности в мышцах, иннервируемых разными сегментами спинного мозга, а также появление ПДЕ увеличенной длительности и амплитуды. Наряду с этим могут регистрироваться ПДЕ с непостоянным допол­ нительным потенциалом за счёт аномального джиттера. Это отражает незрелость терминали компенсаторной реиннервации. Значительные сложности возникают, когда наряду с типичными характерными ПДЕ в мышцах больных с БАС появляются так назы­ ваемые «смешанные» изменения ПДЕ. На стадиях болезни, когда количество иннервирующих структур значительно уменьшено и сни­ жаются возможности и эффективность компенсаторной иннервации, ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА « 2 1 7 наряду с увеличенными реиннервационными ПДЕ появляются потен­ циалы уменьшенной длительности и сниженной амплитуды. Чаще всего подобную картину наблюдают у пациентов на поздних сроках развития спинальной амиотрофии, в мышцах больных БАС в терминальной стадии болезни. В этих случаях суждение об информативности и значи­ мости подобных изменений должно проводиться с учётом клинической картины и давности начала болезни. Следует отметить, что ПДЕ смешанного типа возможны и при дру­ гих нервно-мышечных заболеваниях, что важно в плане дифференци­ альной диагностики БАС. Например, сходные изменения возможны при полимиозите, плече-лопаточно-лицевой форме миопатии, неко­ торых относительно вялотекущих формах спинальных амиотрофий. В этих случаях анализ паттерна рекрутирования или турн/амплитудный анализ помогает дифференцировать первично-мышечные и ней­ рогенные поражения. Анализ функции аксонов периферических нервов Параметры вызванных моторных, чувствительных ответов и скорость распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам у боль­ ных БАС, особенно на ранних стадиях болезни, остаётся нормальной. По мере прогрессирования болезни в атрофированных мышцах амплитуда М-ответа может снижаться вследствие денервации и гибе­ ли мышечных волокон, которые не попали в зону компенсаторной реиннервации. При поражении мотонейронов типа БАС допустимым считают падение амплитуды на 20—30% нижней границы нормы. СРВ и дистальная латентность также могут отклоняться от нормы на далеко зашедших стадиях поражения сегментарных нейронов. Незначительное снижение СРВ (не более чем на 20% нижней границы нормы) по мотор­ ным нервам связано с преимущественной гибелью крупных мотонейро­ нов спинного мозга, имеющих, соответственно, более толстые и быстропроводящие аксоны. Импульс распространяется по функционально сохранным аксонам с меньшим диаметром, имеющим более низкие характеристики проведения. Это касается и дистальной латентности. Степень снижения СРВ и увеличение дистальной латентности обыч­ но пропорциональны степени падения амплитуды М-ответа. В случае значительного снижения СРВ и чрезмерного увеличения дистальной латентности (>70% нижней границы нормы) необходимо провести дополнительные исследования для исключения иной причины измене­ ний (полиневропатии, туннельного синдрома). 218 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Обнаружение блоков проведения по моторным нервам вне облас­ тей, характерных для развития туннельных синдромов, настораживает в плане наличия у больного моторной мультифокальной невропатии с блоками проведения. Расширенный анализ ЭМГ позволяет быстро под­ твердить наличие этого заболевания. Анализ F-волн Параллельно с исследованием моторных волокон в ответ на стимуляцию дистальных отделов нерва можно зарегистрировать F-волны, позволяющие оценить функциональное состояние проксимальных отделов корешков спинномозговых нервов и возбудимость спинальных мотонейронов. При БАС параметры F-волн (латентность, амплитуда, длительность и представ­ ленность), так же как и СРВ, длительное время могут сохраняться в преде­ лах нормальных границ. Изменения наблюдают в тех случаях, когда гибнет значительное количество сегментарных мотонейронов. Прогрессирование болезни обычно сопровождается снижением представленности F-волн (появление их в ответ на каждый последу­ ющий импульс) на исследуемом сегментарном уровне. Это связано с гибелью больших низкопороговых мотонейронов и невозможностью возбудить двигательные клетки с более высоким порогом возбуждения. Возможно появление высокоамплитудных F-волн (> 1,0 мВ) в результате аномальной синхронизации возбуждения сохранившихся мотоней­ ронов. Поздние потенциалы с высокой амплитудой могут иметь нор­ мальную или несколько увеличенную латентность. Гибель и изменение возбудимости спинальных мотонейронов сопровождается появлением повторных (одинаковых) F-волн. Латентность F-волн также может незначительно увеличиваться пре­ имущественно за счёт реализации ретроградного проведения по более тонким нервным волокнам. Необходимо отметить, что с атрофированных мышц методически зарегистрировать F-волны чаще всего невозможно. Метод подсчета количества двигательных единиц В дистальных мышцах кисти можно подсчитать количество двига­ тельных единиц, составляющих данную мышцу (в мышцах стопы под­ счет произвести сложнее). Учитывая все методические допущения при пошаговой активации двигательных единиц, в клинической практике ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА « 219 этот метод достаточно информативен для демонстрации их утраты при поражении мотонейронов спинного мозга. Таким образом, подсчёт коли­ чества двигательных единиц косвенным образом отражает количество сохранных сегментарных мотонейронов. Компьютеризированный метод оценки количества двигательных единиц и, соответственно, количества мотонейронов используют как наиболее чувствительный показатель для оценки эффективности средств, используемых в терапии БАС. Исследование нервно-мышечной передачи При БАС возможны незначительные снижения нервно-мышечной передачи на стадиях развития компенсаторной иннервации, но, как правило, процент снижения амплитуды М-ответа при стандартном тес­ тировании частотой 3 Гц не превышает 10—12%. Низкочастотная ритмическая стимуляция не относится к обязатель­ ным методам диагностики БАС. Исследование декремента М-ответа на стимуляцию частотой 3 Гц используют в случаях подозрения на миасте­ нию, особенно в случаях бульбарных нарушений с недостаточной ком­ пенсацией на введение антихолинэстеразных препаратов. При подозрении на наличие у пациента синдрома ЛамбертаИтона анализируют феномен инкремента М-ответа при стимуляции частотой 50 Гц. Соматосенсорные вызванньае потенциалы Изучение параметров соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) наряду с современными методами нейровизуализации (КТ и МРТ) по-прежнему широко используется в дифференциальной диагнос­ тике БАС и шейной миелопатии. Для БАС не характерно увеличение сенсорного времени центрального проведения, в то время как при комп­ рессии спинного мозга изменения отмечены в 90% случаев. Необходимо помнить, что наличие изменений ССВП без учёта данных неврологичес­ кого статуса, его динамики и результатов МРТ недостаточно для фор­ мулировки диагноза. При подозрении на БАС или при наблюдении за характером его течения рекомендуется исследовать ССВП хотя бы один раз в ответ на стимуляцию нервов рук и ног. Обнаружение умеренных изменений времени центрального проведения на периферическом и цен­ тральном уровнях и соответствующих латентностей пиков корковых и периферических вызванных ответов не исключает диагноза БАС. 220 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Большую информативность имеет анализ ССВП с ног у больных с комплексом БАС—паркинсонизм—деменция, при котором выявляют увеличение времени центрального проведения. Следует отметить, что выраженные изменения проведения импульса при исследовании ССВП должны настораживать в плане наличия комп­ рессии, воспалительного поражения спинного мозга или Х-сцепленной бульбоспинальной амиотрофии (синдрома Кеннеди). Транскраниальная магнитная стимуляция Проведение ЭМ Г позволяет оценить состояние нижнего мотоней­ рона, в то время как при использовании транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) можно анализировать функциональное состояние верхнего мотонейрона. После более чем 10-летнего периода активного изучения БАС мето­ дом ТМС было высказано единодушное мнение, что изменение време­ ни центрального моторного проведения у больных с доказанным пора­ жением верхнего мотонейрона не имеет диагностической значимости и не даёт дополнительной информации о тяжести поражения и прогнозе. При БАС возможно увеличение времени центрального моторного про­ ведения не более чем на 3—5 мс по сравнению с возрастной нормой. В то же время ТМС незаменима в случаях, когда клинически сложно доказать наличие поражения верхнего мотонейрона, и диагноз форму­ лируется как «подозрение на наличие БАС». В дифференциальной диагностике шейной спондилогенной миелопатии и высоких форм БАС (при отведении вызванного моторного потенциала с жевательных мышц) падение амплитуды у пациентов, имеющих бульбарные нарушения, обнаруживают в 80%, а при их отсутс­ твии — в 50% случаев. ТМС выявляет скрытую дисфункцию кортико­ бульбарного тракта при тестировании орофациальных мышц и мышц языка у тех же больных. При изолированном поражении мышц конеч­ ностей ТМС выявляет субклиническое вовлечение кортикобульбарных структур в 46% случаях. Помимо незначительного увеличения времени центрального мотор­ ного проведения при БАС, отмечено достоверное снижение амплитуды вызванного моторного ответа. По мере прогрессирования болезни для его получения необходим магнитный стимул большей силы. Отсутствие ответа на стимул максимальной силы — частая находка при БАС, осо­ бенно при наличии бульбарных нарушений. При наличии вызванного ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА » 221 моторного ответа, помимо падения его амплитуды, информативным показателем считают отношение амплитуды моторного ответа к ампли­ туде М-ответа (Авмо/А м, %). У здоровых людей этот показатель состав­ ляет 25—50%, достигая в отдельных случаях 60-80%. При БАС в боль­ шинстве случаев отношение Авм0/А м составляет менее 25%. Падение вызванного моторного ответа и изменение соотношения Авмо/А м связа­ но с гибелью корковых мотонейронов и изменением их функциональ­ ных свойств. При БАС сила стимула, необходимого для возбуждения корковых мотонейронов, тем больше, чем меньше нейронов отвечает на него. Нейрофизиологические критерии бокового амиотрофического склероза В последние годы в связи с широкими эпидемиологическими исследованиями БАС в мире и активным проведением мультицент­ ровых испытаний новых лечебных средств ЭМГ-критерии диагноза БАС унифицируются. Так, одной из последних редакций электрофизиологических показателей, имеющих значение в диагностике БАС, являются Airlie House Criteria (Swash M., 2000). В соответствии с этими критериями выделяют не только признаки, характерные для БАС, но и показатели, позволяющие дифференцировать его с другими заболе­ ваниями. В соответствии с этими принципами ЭМГ-критерии поражения нижнего мотонейрона включают признаки активной денервации (ПФ и ПОВ), ПФц и признаки хронической частичной денервации. К послед­ ним относятся: ПДЕ повышенной длительности и амплитуды с высокой представленностью полифазных потенциалов; ограниченный стереотип интерференции, обычно с высокой частотой залпов (выше 10 Гц); неста­ бильность ПДЕ. В соответствии с критериями Airlie House регистрация некоторых электрофизиологических феноменов ставит под вопрос диагноз БАС и позволяет заподозрить наличие других заболеваний. К этим признакам относятся • наличие двигательного блока проведения; • снижение скорости проведения по двигательным волокнам более чем на 70% нижней границы нормы; • повышение дистальной двигательной латентности более чем на 30% верхней границы нормы; 222 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ • нарушение скорости проведения по чувствительным нервам, за исключением случаев одновременного наличия туннельного синдрома или других заболеваний периферических нервов; • повышение латентности F-волны или Н-рефлекса на 30% выше нормы; • снижение ПДЕ более чем на 20% при повторной стимуляции; • увеличение латентности соматосенсорных вызванных потенциа­ лов более чем на 20% нормы; • патологические находки при исследовании вегетативных функ­ ций или электронистагмографии; • полный интерференционный стереотип ПДЕ в клинически паретичной мышце. W.F. Brown и К.М. Chan (2000) справедливо уточняют критерии Airlie House, указывая, что при БАС электрофизиологические симпто­ мы, отражающие не только признаки денервации, но и реиннервации, должны регистрироваться с территорий двух или более неперекрывающихся областей иннервации, включая ствол мозга (жевательные, мимические мышцы или мышцы языка), шейный отдел спинного мозга (шейные или различные мышцы плечевого пояса и рук), грудной отдел спинного мозга (параспинальные, межрёберные или мышцы верхнего отдела брюшного пресса) и пояснично-крестцовый отдел спинного мозга (параспинальные мышцы, мышцы нижней части брюшного прес­ са и мышцы нижних конечностей). Признаки поражения верхнего мотонейрона эти авторы дополняют следующими положениями. • Невозможность произвольного вовлечения двигательной едини­ цы, которая может быть активирована стимуляцией аксона. • Обнаружение Н-рефлекса в мышцах, в которых в норме он не выявляется. • Значительное повышение интерполированного ответа переклю­ чения во время максимального произвольного сокращения. • Невозможность потенцирования Н -рефлекса или позднего М 2-ответа. Отмечаются также признаки нестабильной нервно-мышечной и/или аксональной передачи в виде вариабельности форм и разме­ ров ПДК, генерируемых специфическими моторными единицами; снижения размеров ПДЕ в ответ на повторную стимуляцию, часто на частотах 1 Гц; повышения джиттера и блока импульса; аксонального блока. ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА « 223 Признаком снижения активности и утраты двигательных единиц авторы считают размер максимальной составляющей мышечного потен­ циала действия. Биопсия мышц В отдельных случаях для идентификации БАС проводят мышечную биопсию с последующим микроскопическим исследованием биоптата. Эта необходимость иногда возникает при дифференциальном диагнозе с миопатиями. В этой ситуации задачей исследования является выяснение типа мышечной атрофии, которая при БАС имеет нейрогенный характер. В процессе микроскопического исследования биоптатов, чаще икро­ ножной мышцы, выявляют пучковую атрофию и уменьшение диаметра мышечных волокон, сглаженность поперечной исчерченности, клеткимишени и отдельные гипертрофированные волокна с многочисленными скоплениями мелких и единичных крупных вакуолей, а также деструкцию миофибрилл. В центральных участках саркоплазмы атрофированных и гипертрофированных мышечных волокон могут присутствовать отде­ льные увеличенные в объёме гиперхромные ядра. В саркоплазме некото­ рых мышечных волокон выявляют скопления миофибрилл. Указанные изменения свидетельствуют о нейрогенном характере атрофии, причём они могут иметь место в большем или меньшем количестве мышечных волокон в зависимости от степени поражения исследуемой мышцы. Во всех случаях также выявляют патологические изменения в нервных волокнах в виде деструкции миелина и аксонов. КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА Клиническая картина БАС в типичных случаях достаточно характер­ на и проявляется локальными или распространёнными двигательными нарушениями в зависимости от стадии патологического процесса. В то же время клинический полиморфизм БАС, нередкое формирование сходных синдромов при ряде заболеваний центральной и перифери­ ческой нервной системы служат причиной диагностических ошибок в 20—30% случаев. Это обстоятельство, а также перспективы клинических испытаний новых лекарственных средств послужили основанием для разработки международных критериев диагноза заболевания, которые 224 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ регулярно уточняются. Одна из последних редакций этих критери­ ев — Airlie House Criteria (Swash M., 2000). В соответствии с ними для диагностики БАС необходимо наличие ряда показателей: • признаков дегенерации нижнего мотонейрона по результатам клинического, электрофизиологического или патолого-анатоми­ ческого исследований; • признаков поражения верхнего мотонейрона по клиническим данным; • прогрессирования моторного дефицита в пределах мышечного региона или регионов, выявляемого в процессе динамического наблюдения за пациентом. Диагноз БАС исключают, если электрофизиологические и морфо­ логические симптомы поражения верхнего и нижнего мотонейронов обусловлены патологическим процессом другой этиологии, а также при выявлении в ходе нейровизуализации заболеваний, способных обусло­ вить сходные клинические и электрофизиологические нарушения. Уже на ранних этапах патологического процесса в пользу БАС могут свидетельствовать такие клинические симптомы, как нарушение фун­ кции внешнего дыхания, дизартрия, дисфагия, которые не могут быть объяснены другими причинами. Напротив, расстройства чувствитель­ ности, тазовые нарушения, деменция альцгеймеровского типа делают диагноз этого заболевания сомнительным. В соответствии с критериями Airlie House, выделяют 4 степени достоверности клинического диагноза БАС: клинически достоверный, клинически вероятный, вероятный лабораторно подтверждённый и возможный. Помимо наличия симптомов поражения верхнего и ниж­ него мотонейронов, учитывают и распространённость патологического процесса, в том числе и с учётом данных ЭМ Г. В связи с этим для более чёткого анализа характера генерализации процесса выделяют 4 уровня цереброспинальной оси, которые наиболее часто поражаются при этом заболевании; бульбарный, шейный, шейно-грудной и пояснично-крест­ цовый. • Клинически достоверный БАС характеризуется клиническими признаками поражения верхнего и нижнего мотонейрона на бульбарном уровне и не менее чем на двух спинальных уровнях; либо признаками поражения верхнего мотонейрона на двух уров­ нях и нижнего мотонейрона на трёх спинальных уровнях. • Клинически вероятный БАС диагностируют при наличии кли­ нических признаков поражения верхнего и нижнего мотонейро­ ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ° 225 нов не менее чем на двух спинальных уровнях, при этом уровень поражения верхнего мотонейрона отчасти должен быть ростральнее вовлечения нижнего мотонейрона. * Вероятный лабораторно подтверждённый БАС диагностируют в случаях, когда по результатам клинического, электрофизиологического и нейровизуализационных исследований исключены другие причины заболеваний. При этом у пациента клинически выявляют признаки поражения верхнего и нижнего мотонейро­ нов только одного уровня цереброспинальной оси или поражение верхнего мотонейрона одного региона и нижнего мотонейрона по данным ЭМГ по крайней мере в двух конечностях. • Возможный БАС диагностируют при исключении других заболе­ ваний в случае наличия симптомов поражения верхнего и нижне­ го мотонейронов на одном уровне либо верхнего мотонейрона на двух или более уровнях, либо нижнего мотонейрона ростральнее уровня поражения верхнего мотонейрона. Разработан ряд алгоритмов постановки диагноза БАС, но они не имеют принципиальных различий. Например, М. Swash (2000) пред­ лагает следующую схему действия невролога при подозрении на БАС. Эта ситуация может возникнуть при жалобах пациента на исподволь возникшую локальную мышечную слабость и амиотрофии. В этой ситуации врач должен иметь в виду прежде всего возможность невроло­ гического заболевания. При осмотре больного рекомендуется обращать внимание на такие характерные симптомы, как фасцикуляции в языке и признаки сочетанного поражения верхнего и нижнего мотонейронов. На следующем этапе исключают заболевания, которые могут обусловить сходную с БАС клиническую картину. Затем начинают лечение, причём, по мнению американских врачей, больной должен быть информирован о диагнозе. Особо выделяют позицию о постоянной готовности врача пересмотреть диагноз БАС в связи с возможностью идентификации синдрома этого заболевания, обусловленного патологическим процес­ сом другой этиологии. С указанной схемой диагностики БАС в принципе можно согласить­ ся, за исключением одного пункта — возможности информирования больного о характере заболевания. В силу сложившегося менталитета в России этого делать не принято. Мы считаем, поскольку на современ­ ном этапе этим больным помочь нельзя, будет лучше, если они останут­ ся в неведении, по возможности долго сохраняя в определённой мере душевное равновесие. Что касается дифференциальной диагностики 226 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ этого одного из самых тяжёлых неврологических заболеваний, то рос­ сийский врач постоянно нацелен на этот вопрос, особенно на ранних этапах патологического процесса, поскольку главным принципом в ходе идентификации БАС в нашей стране, как и во всем мире, является использование метода исключения. Таким образом, в соответствии с существующими критериями, досто­ верный БАС может быть диагностирован только на этапе развёрнутой клинической картины. В предшествующий период при вероятном или возможном БАС необходима дифференциально-диагностическая рабо­ та в процессе динамического наблюдения за больным. Длительность этого периода зависит от темпа прогрессирования болезни и может составлять от нескольких месяцев до 1 года и даже больше. Это обус­ ловлено отсутствием лабораторного маркёра БАС, а существующие дополнительные методы диагностики только дополняют клинические способы оценки функционального состояния скелетной мускулатуры. Между тем разработка метода ранней идентификации БАС актуальна, поскольку в настоящее время в мире идёт интенсивная работа по созда­ нию средств лечения этого заболевания. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Дифференциальную диагностику БАС следует проводить с рядом заболеваний со схожими клиническими проявлениями. Как правило, эта проблема возникает на ранних этапах патологического процесса, когда у пациента формируются в основном локальные амиотрофии, реже при развитии супрануклеарного паралича и спастического тет­ рапареза. Аналогичные нарушения могут иметь место при некоторых заболеваниях головного и спинного мозга, а также при многих болезнях и поражениях периферической нервной системы и мышц (табл. 8-1). Таблица 8-1. Лабораторные и инструментальные исследования при заболевани­ ях, проявляющихся сходными с БАС клиническими симптомами З аболевания Д и агн о сти ка М ультиинф арктны е состояния КТ/М РТ гол овного мозга Болезнь Кройтцф ельдта-Я коба Белок 14 -3 -3 в ликворе Опухоли головного и сп инного м озга КТ, МРТ, белково-клеточная диссоциация в ликворе Сирингомиелия МРТ ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА » 227 Окончание табл. 8-1 Д и агн о сти ка З аболевания А м иотроф ический сиф илис С пециф ические серологические реакции Ш ейная миелопатия КТ, МРТ, ЭМГ Рассеянный склероз МРТ, вызванны е потенциалы Болезнь Лайма С пециф ические серологические исследования, полимеразная цепная реакция Бульбо-спинальная ам иотроф ия Кеннеди CAG-повторы анд рогенного рецептора Н едостаточность гексозам иназы А А ктивность гексозам иназы А Х ронические полиневропатии и полирадикулоневропатии ЭМГ, белок в ликворе П арапротеинемическая полиневропатия ЭМГ, эл ектроф орез белков биол огических ж ид костей М ультиф окальная м оторная полиневропатия ЭМГ, анти-G M I антитела в сы воротке крови И нтоксикация тяж ёлы м и металлами ЭМГ, содерж ание тяж ёлы х металлов в сы воротке крови и моче Гипертиреоз Гормоны щ итовидной ж елезы (ТЗ, Т4), тиреотропны й гормон в сы воротке крови Гиперпаратиреоз Кальций в сы воротке крови и моче, щелочная ф осф атаза и паратиреоидный горм он в сы воротке крови М иастения ЭМГ, вклю чая миастеническую реакцию, антитела к ацетилхолиновому рецептору М иопатия ЭМГ, креатинф осф окиназа в сы воротке крови, биопсия Амиотрофии при заболеваниях головного и спинного мозга • Атрофия мышц может развиться при спинальных опухолях вен­ тральной и вентро-латеральной локализации. При этом имеют место нарушения чувствительности и белково-клеточная диссоци­ ация в ликворе. Решающее значение имеет МРТ спинного мозга. • От сирингомиелии БАС отличается быстрым прогрессировани­ ем, отсутствием болевого синдрома и диссоциированных рас­ стройств чувствительности, трофических нарушений и дизрафического статуса. Решающее значение для диагностики имеет МРТ. Иногда в дебюте болезни наблюдают изолированную геми­ атрофию языка. При этом также необходимо МРТ исследование для исключения опухоли или сирингомиелической полости в области ядра XII черепного нерва. 228 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ • При спинальном амиотрофическом процессе сифилитической этиологии присутствуют указания на сифилис в анамнезе, поло­ жительные серологические реакции. Типично более благоприят­ ное течение по сравнению с БАС. • Клещевой энцефалит отличается острым началом, улучшением в результате лечения и доброкачественным течением в позднем периоде. • В случае постполиомиелитической атрофии в анамнезе пациента есть указания на полиомиелит в детстве. Атрофия мышц у боль­ ных развивается спустя несколько десятков лет в зрелом возрасте в тех конечностях, которые были поражены в острый период болезни, симптомы поражения верхнего мотонейрона, как пра­ вило, отсутствуют, течение более благоприятное. " В 10% случаев при болезни Кройтцфельдта—Якоба имеют место амиотрофии (Зуев В.А. и соавт., 1999). В отличие от БАС это забо­ левание характеризуется очень быстрым течением с развитием деменции, симптомов поражения нисходящих моторных систем, подкорковых узлов и мозжечка. Большинство пациентов погиба­ ют в течение первого года болезни. • В отдельных случаях мультиинфарктные состояния могут ими­ тировать высокую форму БАС. КТ и/или МРТ головного мозга позволяет поставить правильный диагноз. • При рассеянном склерозе приблизительно у 6% пациентов в основном отмечают амиотрофии кистей рук (Siao Tick Chong Р. et al., 2003), что может быть связано с вовлечением в процесс перед­ них рогов спинного мозга, спинальных двигательных корешков и периферических нервов. Наличие у этих пациентов тазовых, мозжечковых, глазодвигательных, зрительных и чувствительных нарушений, а также результаты МРТ и нейрофизиологических исследований позволяют исключить БАС. • В ряде случаев следует проводить дифференциальную диагнос­ тику с шейной вертеброгенной миелопатией. Это важно в связи с нередким проведением нейрохирургических операций при дан­ ной патологии. Между тем у подобных больных после операции нередко диагностируют БАС. Мы также располагаем подобными наблюдениями. Очевидно, что наличие шейного остеохондроза (межпозвонковых грыж), даже значительно выраженного, отнюдь не противоречит диагнозу БАС. Дегенеративно-дистрофичес­ кие изменения позвоночника развиваются настолько часто, что ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА « 229 прежде всего следует подозревать их сочетание с БАС. Важное значение имеет детальное клиническое исследование мышц, иннервируемых мотонейронами черепных нервов, поскольку установлено, что задолго до появления бульбарного и псевдобульбарного синдромов у больных БАС со спинальной локализацией процесса можно выявить ряд признаков, свидетельствующих о ранней функциональной недостаточности стволовых моторных, а также супрануклеарных структур. В обязательном порядке необходимо проведение ЭМГ, позволяющей выявить признаки поражения нижнего мотонейрона на субклинической стадии, причём исследовать нужно не только руки и ноги, но и, как мини­ мум, язык. В случае вовлечения в процесс мотонейронов шейного утолщения спинного мозга и двигательных клеток других уров­ ней цереброспинальной оси (мозгового ствола и/или пояснично­ го утолщения) диагноз БАС более вероятен. • Весьма сложной может быть дифференциальная диагностика БАС и нейроборрелиоза в случае наличия в клинической картине симпто­ мов поражения нижнего мотонейрона. Мы наблюдали 4 подобных больных, причём факт инфекции был установлен в процессе изу­ чения анамнеза, клинической картины, а также при исследовании сыворотки крови на антитела к боррелиям с помощью иммуноферментного анализа, иммуноблоттинга и полимеразной цепной реакции (Муравина Т.И. и соавт., 2005). Несмотря на повторные курсы антибиотиков, неврологический дефицит во всех наблюдени­ ях нарастал. Двое больных погибли на фоне прогрессирующей дыха­ тельной недостаточности через 5 и 6 лет болезни, у двух других на фоне нарастающих амиотрофий в руках и ногах в настоящее время развился бульбарный паралич. В этой ситуации нельзя быть уверен­ ными в том, что неврологические симптомы связаны с боррелиозом, так как, возможно, имеет место сосуществование двух болезней. Повидимому, на данном этапе этот вопрос может быть разрешен только при патогистологическом исследовании. • Иногда возникает необходимость дифференциальной диагнос­ тики со спинальной амиотрофией и бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди. В отличие от БАС при этих заболеваниях отсутствуют симптомы поражения верхнего мотонейрона, они характеризуются медленным течением. Кроме того, бульбоспинальную амиотрофию можно исключить с помощью исследова­ ния CAG-повторов андрогенного рецептора. 230 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ • При недостаточности гексозаминазы А может развиться клини­ ческая картина, сходная с БАС. В этой ситуации с диагностичес­ кой целью исследуют активность указанного фермента. • В случае необходимости исключения радиационной миелопатии прежде всего следует учитывать онкологический анамнез паци­ ента, а также то обстоятельство, что неврологический дефицит при этом имеет локальный характер, соответствующий зоне облучения. Амиотрофии при заболеваниях и поражениях периферической нервной системы Мышечная атрофия наряду со снижением сухожильных рефлексов, гипотонией, болевым синдромом и расстройством чувствительнос­ ти — симптомокомплекс, характерный для поражений периферической нервной системы. Однако он типичен в основном для острых забо­ леваний. В то же время при хронических заболеваниях и поражениях могут иметь место только двигательные расстройства периферического характера, что ставит вопрос о дифференциальной диагностике этих процессов с БАС. Это важно в практическом плане, поскольку в отличие от болезни Шарко, например, воспалительные поражения перифери­ ческих нервов излечимы. • У больных с хроническими воспалительными демиелинизирующими полирадикулоневропатиями и полиневропатиями могут развиваться только двигательные расстройства в виде атрофичес­ ких парезов. Мышечные атрофии при этих заболеваниях, в отли­ чие от БАС, как правило, имеют более распространённый характер уже в дебюте патологического процесса. В ликворе отмечают повы­ шенное содержание белка, а при ЭМГ выявляют снижение СРВ по двигательным нервам и передним корешкам спинного мозга. • Актуально раннее выявление моторной мультифокальной поли­ невропатии. У пациентов с этим заболеванием наблюдают атро­ фические парезы дистальных отделов конечностей, чаще кистей, и фасцикуляции при отсутствии чувствительных нарушений, что, по мнению Д.М. Меркуловой и соавт. (2005) позволяет поста­ вить его на одно из первых мест в дифференциальном ряду с БАС. Это тем более важно в связи с тем, что моторная мультифокаль­ ная полиневропатия относится к курабельным заболеваниям. В клинической картине, в отличие от пациентов БАС, отсутству­ ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА » 231 ют симптомы поражения верхнего мотонейрона, при ЭМГ регис­ трируют блоки проведения возбуждения, а в сыворотке крови выявляют высокие титры IgM анти-GM l. • Иногда полиневропатический синдром только с моторным дефи­ цитом развивается при интоксикации тяжёлыми металлами. Эти состояния развиваются постепенно и, как правило, связаны с особенностями трудовой деятельности пациента. При подоз­ рении на контакт пациента с тяжёлыми металлами необходимо исследование их содержания в сыворотке крови и моче. • Большую группу составляют больные с амиотрофическими син­ дромами, обусловленными соматическими заболеваниями, чаще всего злокачественными новообразованиями. Развитие мышеч­ ных атрофий обусловлено моторной полиневропатией. Особенно ответственная ситуация складывается в случае необходимости дифференциальной диагностики БАС с паранеопластическим процессом, поскольку примерно в 10% злокачественная опухоль дебютирует неврологическими расстройствами, преимуществен­ но в виде полиневропатии. Следовательно, если у больного с амио­ трофическим синдромом имеет место быстрое падение массы тела, сопровождающееся снижением аппетита, а в крови наблю­ дают повышение СОЭ и анемию, то пациент нуждается в консуль­ тации онколога и обследовании в многопрофильной больнице на предмет исключения злокачественного новообразования. • В отдельных случаях сходная с БАС картина может развиваться при гипертиреозе и гиперпаратиреозе за счёт развития моторной полиневропатии. Для уточнения диагноза в первом случае необ­ ходимо исследование концентрации в сыворотке крови гормонов щитовидной железы (ТЗ и Т4), а также тиреотропного гормона; во втором — кальция в сыворотке крови и моче, щелочной фосфата­ зы и паратиреоидного гормона в сыворотке крови. Амиотрофии при ш а с т е ™ и заболеваниях мышц • В некоторых наблюдениях в клинической картине БАС в началь­ ный период болезни отмечают резкую мышечная слабость, кото­ рая может не соответствовать степени выраженности амиотрофи­ ческого синдрома. В этой ситуации для исключения миастении необходимо проведение ЭМГ, включая миастеническую реакцию, а также исследование антител к ацетилхолиновому рецептору. 232 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ • От наследственных заболеваний мышц БАС отличается нали­ чием симптомов поражения верхнего мотонейрона и быстрым прогрессированием. В случае необходимости проводят ЭМ Г, ана­ лизируют активность креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В части случаев может возникнуть необходимость в проведении мышечной биопсии. ЗАКЛЮЧЕНИЕ На современном этапе продолжают уточнять клинические аспекты БАС, причём в основном с патофизиологических позиций. Это осущест­ вляется путём анализа двигательных нарушений с выделением двух групп симптомов, обусловленных поражением верхнего и нижнего мотонейро­ нов. В этом анализе используют представления о функциональной мор­ фологии, в том числе данные о структуре двигательных систем, их нейротрансмиттерной организации, учитывают также результаты исследования двигательного акта с использованием нейрофизиологических подходов. Особое внимание уделяют самым ранним симптомам болезни как субъ­ ективного, так и объективного характера с целью выделения не только ранних диагностических, но и прогностических маркёров особенностей течения патологического процесса. Изучают редкие симптомы БАС, что способствует пониманию механизмов развития этого заболевания, а также свидетельствует о его относительной системности. На основе получен­ ных данных уточняют классификацию болезни. Продолжают работу по совершенствованию синдромальной диагностики с использованием новых инструментальных методов. Вместе с тем следует отметить, что специфи­ ческого лабораторного маркёра БАС пока не предложено, а необходимость в нём на современном этапе очевидна. В этом плане обращают внимание исследования, направленные на разработку критериев клинической диа­ гностики и методов оценки степени неврологического дефицита, что спо­ собствует более адекватной курации больных и оценке качества жизни, а также необходимо в процессе испытания новых лекарственных средств. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Боковой амиотрофический склероз / / Руководство для врачей п ред. И.А. Завалишина. — М., 2007. — С. 448. ГЛАВА 8. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА » 233 2. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А. Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. — Таганрог, 1997. — С. 370. 3. Завалишин И.А. Синдром верхнего мотонейрона / Под ред. И.А. Завалишина, А.И. Осадчих, Я.В. Власова. — Самара, 2005. — С. 440. 4. Зуев В.А., Завалишин И.А., Ройхель В.М. Прионные болезни челове­ ка и животных. — М., 1992. — С. 230. 5. Меркулов Ю.А., Завалишин И.А., Меркулова Д.М. Аксональные нарушения в развитии патологического процесса при заболеваниях периферического нейромоторного аппарата / / Клиническая невроло­ гия. - 2006. - № 2. - С. 9-12. 6. Меркулова Д.М., Меркулов Ю.Г., Гехт Б.М. Дифференциальная диагностика БАС и моторной мультифокальной нейропатии / / Боковой амиотрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. — С. 97-102. 7. Муравина Т.И., Стойда Н.И., Дубанова Е.А. и др. Синдром пораже­ ния двигательного нейрона у больных с нейроборрелиозом / / Боковой амиотрофический склероз. — М., 2005. — С. 124—126. 8. Никитин С.С., Куренков А.Л. Транскраниальная магнитная стиму­ ляция в диагностике и лечении болезней нервной системы. — М., 2003. 9. Никитин С.С. Боковой амиотрофический склероз: есть ли свет в конце тоннеля? — М., 2000. — С. 50. 10. Brown W., Chan К. Spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclero­ sis: pathophysiology and motor unit counting / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London, 2000. — P. 145—160. 11. Eisen A. Clinical neurophysiology of motor neuron diseases / Eds A. Eisen. — Elsevier, 2004. — P. 725. 12. Siao Tick Chong, Vucic S., Cros D. Multiple sclerosis presenting as lower motor neuron wasting and weakness of the distal upper extremity / / Neurology. - 2003. -Vol. 61. - N 9. - P. 1303-1304. 13. Swash M. Clinical features and diagnosis of amyotrophic lateral sclero­ sis / / Amyotrophic lateral sclerosis eds R. Brown, V. Meininger, M. Swash. — London, 2000. - P. 3-30. Глава 9 Лечение, реабилитация, уход БАС до настоящего времени остаётся одним из самых тяжёлых неизлечимых заболеваний с летальным исходом вследствие прогрессирующей дыхательной недостаточ­ ности. В лечении БАС в настоящее время можно выделить три основных направления. • Разработка новых терапевтических подходов, направленных на замедление прогрессирования и увеличение продолжительности жизни больного. • Симптоматическая терапия. • Терапия, направленная на поддержание таких ж из­ ненно важных функций, как глотание и дыхание (чрескожная эндоскопическая гастростомия, неин­ вазивная ИВЛ). ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Успехи фундаментальных наук в изучении механизмов развития нейродегенеративных заболеваний, достигнутые в последние десятилетия, стали основанием для разработ­ ки новых терапевтических подходов при БАС и созданию различных классов нейропротективных соединений. • Во-первых, вновь предлагаемые методы лечения основываются на современных представлениях о механизмах гибели мотонейрона. • Во-вторых, в клинических исследованиях исполь­ зуют препараты, доказавшие свою эффективность ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД « 235 на различных природных и трансгенных моделях болезни двига­ тельного нейрона у животных. • В-третьих, при БАС могут быть эффективны препараты, с успехом применяемые при других нейродегенеративных заболеваниях (болез­ ни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона и др.). В настоящее время доказано, что БАС — мультифакториальное забо­ левание, в развитии которого играют роль как экзогенные факторы, так и генетические. Эпидемиологические исследования последних лет убедительно доказывают значение токсических факторов у определённой группы больных БАС. Например, среди офицеров и солдат армии США, участ­ вовавших в боевых действиях в Ираке, заболеваемость в 2,5 раза выше, чем в общей популяции. На роль повторных травм, высоких физических нагрузок указывает высокая заболеваемость среди спортсменов, особен­ но футболистов, лётчиков. В части случаев БАС доказана наследственная природа заболевания, при этом количество генов, участвующих в инициировании патоло­ гического процесса, неуклонно возрастает. Широко обсуждают роль нейротропных вирусов (энтеровирусов, ретровирусов) в этиологии БАС. Мультифакториальная природа заболевания объясняет отсутствие в настоящее время специфической этиотропной терапии при БАС. Экзогенный или эндогенный фактор инициирует развитие целого кас­ када патологических реакций, приводящих к гибели мотонейрона. Тем не менее какие бы факторы ни служили причиной возникновения БАС, существуют единые патогенетические механизмы развития нейродегенеративного процесса, тесно связанные между собой и потенцирующие друг друга. К ним относятся (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2001; Cliveland D., 2000; Bruijn J., 2004): • эксайтотоксичность; • окислительный стресс; • митохондриальная дисфункция и нарушение гомеостаза Са2+; • конформационные изменения белков и их агрегирование; • дисбаланс протеолитической системы; • нарушение функции белков цитоскелета и аксонального транс­ порта; • дефицит нейротрофических факторов; • активация микроглии. Успехи в понимании механизмов нейродегенерации и, соответствен­ но, перспективы развития терапевтических подходов связаны в первую 236 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ очередь с созданием трансгенных моделей болезни двигательного ней­ рона у животных. В настоящее время эффективность более 100 препаратов с боль­ шим или меньшим успехом изучена на трансгенных моделях, однако практические попытки повлиять на течение БАС у человека оказались неэффективными. В 2006 г. было проведено Рабочее международное совещание, посвя­ щённое разработке новых методов оценки эффективности лекарствен­ ных препаратов на трансгенных моделях (Ludolph А.С., 2007). Отсутствие клинического эффекта от препаратов, замедляющих начало и прогрессирование заболевания у экспериментальных живот­ ных, может быть связано с несколькими причинами. Во-первых, оно связано с мультифакториальностью БАС у человека, наличием несколь­ ких этиологических факторов и, соответственно, преобладанием у разных больных тех или иных патологических каскадов, в отличие от единственного определённого генетического фактора у животных. Вовторых, оно связано с более сложной архитектоникой и гетерогеннос­ тью субпопуляций мотонейронов у человека, большей длиной аксонов, а также клиническим полиморфизмом заболевания. В-третьих, терапию у животных проводят уже на доклинической стадии заболевания, что невозможно в настоящее время у человека. Подтверждают эти положения неэффективность витамина Е у боль­ ных БАС, в отличие от экспериментальных животных; в то же время длительное применение а-токоферола в общей популяции у здоровых лиц снижает риск развития заболевания в несколько раз в зависимости от длительности приёма препарата (Desnuelle С., 2001, Ascherio А., 2005). Это свидетельствует о возможном превентивном лечении нейродегенеративных заболеваний у человека. Недавно проведённое исследование выявило, что у больных БАС гиперлипидемия и повышение уровня липидов низкой плотности были благоприятными прогностическими факторами и увеличивали продол­ жительность жизни на 12 мес и более по сравнению с больными с нор­ мальным уровнем холестерина (Dupuis L., 2008). Эксайтотоксичность рассматривают как один из основных механиз­ мов гибели нейронов при разных нейродегенеративных заболеваниях, эпилепсии, инсульте. Исследование эффективности различных препа­ ратов, оказывающих влияние на глутаматную передачу и обладающих антиэксайтотоксическим действием, стало первым этапом разработки патогенетической терапии при БАС. Попытки лечения БАС такими ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД « 237 препаратами, как антагонисты NMDA-рецепторов (декстрометорфан), антиконвульсанты (ламотриджин, габапентин, топирамат) оказались неэффективными. В настоящее время закончены или продолжаются клинические испытания нескольких десятков различных препаратов, но большинс­ тво из них не оказывает желаемого эффекта. Лишь несколько из этих исследований показали определённую терапевтическую эффектив­ ность. В связи с этим при последующем обсуждении патогенетического лечения БАС мы будем описывать только эти препараты, в том числе и по результатам собственных исследований. В последние годы активно разрабатывается такое направление пато­ генетического лечения БАС, как подавление эксайтотоксического влия­ ния глутамата за счёт снижения его синтеза, высвобождения из нервных терминалей, повышения обратного захвата, блокирования постсинап­ тических NMDA и других рецепторов глутамата, а также подавления внутри- и внеклеточных биохимических каскадов, инициируемых при стимуляции рецепторов. В настоящее время единственный лекарственный препарат из этой группы, разрешённый для лечения БАС, — рилузол(2-амино-6-трифлуорометокси-бензотиазол) (рилутекЗ0) (Wokke J., 1996). Механизм его действия связан с угнетением высвобождения глутамата за счёт бло­ кирования вольтаж-зависимых натриевых каналов пресинаптических нервных терминалей, однако он может также взаимодействовать с G -протеинами и блокировать постсинаптические рецепторы. По результатам первого проведённого испытания рилузола*0, поло­ жительные результаты были получены только при бульбарной форме заболевания. Применение препарата увеличивало период заболевания, при котором не требовались мероприятия по поддержанию вентиляци­ онной функции лёгких (87% больных испытуемой группы по сравнению с 67% больных из группы плацебо по истечении 9 мес применения пре­ парата, и 49% по сравнению с 37% соответственно — по завершении 19 мес испытания). В последующем мультицентровом испытании, проведённом в Европе и США и включавшем 959 пациентов с БАС, также выявлено небольшое (приблизительно на 3 мес), но статистически значимое увеличение про­ должительности периода, в течение которого не требовалась вспомога­ тельная лёгочная вентиляция, у пациентов, принимавших 100 и 200 мг рилузол а** ежедневно, по сравнению с группой больных, принимавших 50 мг препарата, и группой плацебо. 238 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Антиэксайтотоксическая терапия остаётся предметом исследований. Закончены I—II фазы исследований ряда экспериментальных препара­ тов, таких как ONO-2506 (гомолог вальпроевой кислоты) и талампанел (производное бензодиазепина). Оба исследуемых препарата показали хорошую переносимость и безопасность у человека. При приёме талампанела у 60 больных БАС отмечено замедление прогрессирования забо­ левания в течение 9 мес наблюдения по сравнению с группой плацебо. Окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, активация микроглии стали основанием для исследования эффективности ряда антиоксидантов (витамина Е, ацетилцистеина, селегилина); блокаторов кальциевых каналов; субстанций, улучшающих окислительное фос­ форилирование в митохондриях (креатин, коэнзим Q10). В настоящее время проводят II фазу испытаний высоких доз коэнзима Q10 у больных БАС (3000 мг/сут). Получены первые предварительные результаты по испытанию прамипексола — агониста дофаминовых рецепторов, обла­ дающего антиоксидантной активностью и способностью к регуляции мембранного потенциала митохондрий. При клиническом испыта­ нии прамипексола отмечено замедление нарастания неврологического дефицита по шкале ALSFRSR (при приёме в дозе 30 и 60 мг/сут в тече­ ние 9 мес; Wang Н., 2008). Последние годы много надежд было связано с миноциклиномт — антибиотиком тетрациклинового ряда, обладающим способностью тормозить активацию микроглии и развитие апоптоза у трансгенных животных. Нейропротективное действие миноциклина связано с инги­ бированием активности индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), каспаз 1 и 3, высвобождения цитохрома С из митохондрий и предотвра­ щения формирования апоптосомального комплекса (Gordon I., 2007). Закончена III фаза исследования миноциклина у 400 больных БАС, продолжавшаяся в целом 43 мес, доказавшая неэффективность этого антибиотика. В настоящее время проводят II фазу клинических испытаний другого антибиотика — цефтриаксона, широко используемого для лечении спирохетозов. В настоящее время доказано, что цефалоспорины защищают митохондрии от глутаматной токсичности in vitro и увеличивают актив­ ность астроглиального переносчика глутамата (ЕААТ2). У трансгенных животных отмечено увеличение продолжительности жизни на 10% по сравнению с контрольной группой. В первых клинических испытаниях эффективность таких препара­ тов, как глатирамера ацетат и целекоксиб не доказана. ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД • 239 Новым направлением в патогенетической терапии БАС стало исполь­ зование препаратов, уменьшающих агрегирование белков и образо­ вание токсичных агрегатов. Аримокломол*3 — активатор экспрессии белков теплового шока, играющих роль шаперонов и способствующих своевременной деградации белковых молекул. У трансгенных мышей ари мокло мол'1' независимо от стадии заболевания (доклинической или клинической) увеличивал сроки выживания на 22%. В настоящее время начата II фаза клинических испытаний у 80 больных БАС (Traynor B.J., 2006). Обнадёживающие результаты получены при исследовании II фазы тамоксифена, обладающего свойствами ингибитора протеинкиназы С (РКС). У 60 больных БАС выявлено замедление прогрессирования по сравнению с группой плацебо. В 2008 г. начата III фаза исследования. Неожиданные положительные результаты получены в первом пилот­ ном исследовании по изучению эффективности препаратов лития у больных БАС (Fornai К, 2008). У трансгенных животных с болезнью дви­ гательного нейрона нейропротективное действие лития подтверждено увеличением выживаемости на 36%, замедлением начала заболевания и нарастанием мышечной силы. По данным гистохимических исследо­ ваний спинного мозга мышей, под действием лития уменьшалось агре­ гирование белков (убиквитина, C u/Zn-СОД!, а-синуклеина), сохраня­ лись нормальные размеры и количество мотонейронов, уменьшалась активация глиальных клеток. Результаты I фазы исследования показали, что препарат лития способствовал замедлению прогрессирования БАС (оценка по шкале ММТ и данные измерения жизненной ёмкости лёг­ ких). В течение 15 мес терапии все пациенты экспериментальной груп­ пы остались в живых, тогда как в контрольной группе больных, получа­ ющих рилузол, умерли 30%. По данным ряда экспертов, эти результаты недостаточны для оценки влияния препарата на выживание больных БАС в связи с небольшим количеством пациентов в обеих группах и коротким сроком наблюдения (Ludolph А., 2008). Нейропротективное действие лития предположительно связывают с ингибированием инозитолмонофосфатазы, активирующей процессы аутофагии, необходимой для деградации агрегированных белков. По нашему мнению, необходимо отметить и результаты гипербари­ ческой оксигенации у больных БАС. В настоящее время закончена II фаза испытаний этого метода лечения, продолжавшаяся 20 нед (8 нед лечения и 12 нед последующего наблюдения). Курс лечения методом гипербарической оксигенации включал 40 процедур. Было выделено 240 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ три группы больных, пациенты первых двух групп получали кислород под разным давлением (2 и 1,3 атм.), пациенты третьей группы (конт­ рольной) дышали обычным воздухом. Исследование подтвердило неэф­ фективность гипербарической оксигенации при БАС (Steel J., 2007). Между тем в ряде отечественных клиник в настоящее время широко применяют этот дорогостоящий метод лечения, эффективность и целе­ сообразность которого при БАС сомнительна. Перспективным направлением патогенетического лечения БАС счи­ тают использование средств с нейротрофическим действием. Существует концепция, связывающая возникновение нейродегенеративных забо­ леваний с дефицитом специфического росткового фактора, который может иметь место как в онтогенезе, так и в зрелой нервной ткани (Appel S.H., 1981). Снижение активности нейротрофических факторов может быть как генетически обусловленным, так и развиваться в резуль­ тате экзогенных влияний. Установлено, что представители различных семейств ростковых факторов оказывают трофическое влияние именно на мотонейроны, что и объясняет интерес к ним при БАС. В последние годы испытан ряд нейротрофических препаратов для лечения БАС: • цилиарный нейротрофический фактор (CNTF, ciliary neurotrophic factor); • мозговой нейротрофический фактор (BDNF, brain derived neuro­ trophic factor); • глиальный нейротрофический фактор (GDNF, glial derived neuro­ trophic factor); • инсулиноподобный фактор роста I типа (IGF-I, insulin like growth factor). Нейротрофические факторы вводили подкожно, внутримышечно или интратекально. Впрочем, все эти методы введения обладают рядом недостатков: • быстрое разрушение пептидных молекул и, соответственно, крат­ ковременный эффект; • низкая проницаемость через гематоэнцефалический барьер; • выраженность периферических побочных эффектов; • токсичность при введении больших доз; • образование аутоантител к нейротрофическим факторам. Впрочем, несмотря на указанные недостатки, у больных наблюдали некоторый положительный эффект. Отмечено замедление темпа про­ грессирования при использовании инсулиноподобного фактора роста I ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД • 241 типа, улучшение функции внешнего дыхания при применении мозгово­ го нейротрофического фактора. Наиболее обещающие результаты (оценка по шкале ALS FRSR) при ежедневном внутримышечном введении рекомбинантного инсули­ ноподобного фактора роста I типа в дозе 0,05 или 0,1 мг/кг/сут стали основанием для продолжения данного исследования. В 2005 г. начато изучение эффективности интратекального введения рекомбинантного инсулиноподобного фактора роста I типа у больных БАС (Nagano I. et al., 2005), данное исследование проводят и в настоя­ щее время (результаты не опубликованы в связи с небольшим количес­ твом наблюдений). В 2007 г. начато изучение эффективности IPLEX (ТМ)<0 (Insmed Inc, США) у больных БАС. IPLEX (ТМ )Р — комплексный препарат реком­ бинантного инсулиноподобного фактора роста I типа и его связываю­ щего белка. Этот препарат был одобрен в США в 2005 г. для лечения первичного дефицита инсулинолодобного фактора роста. Испытания 1PLEX (ТМ)‘° в настоящее время проводят в Италии у 70 больных БАС. Результаты экспериментальных исследований терапевтической эффективности нейротрофических факторов оказались более опре­ делёнными, что позволяет сделать некоторые выводы, которые могут иметь значение в перспективе. Так, при одновременном введении гли­ ального и цилиарного нейротрофических факторов на модели «танцу­ ющих мышей» наблюдали почти полную остановку прогрессирования болезни. Между тем ни один из указанных факторов в отдельности не предотвращал дегенерацию ацетилхолинтрансфераза-позитивных мотонейронов в данной мутантной линии. По-видимому, синергический эффект нейротрофических факторов может быть обусловлен: стимуляцией одних и тех же сигнальных путей; стимуляцией различных сигнальных путей, что индуцирует более выра­ женный клеточный ответ; существованием субпопуляций мотонейронов с различной чувствительностью к нейротрофическим факторам. Повидимому, этот эффект следует учитывать при лечении больных БАС. Применение нейротрофических факторов с лечебной целью сопря­ жено с проблемой их транспортировки в ЦНС и, следовательно, требует разработки новых методов введения, обеспечивающих доступ к мото­ нейронам и уменьшающих риск общих побочных эффектов. Так, при испытании мозгового нейротрофического фактора его вводили в ликвор с помощью помпового насоса. Описана интратекальная имплантация инкапсулированных в полимер клеток, выделяющих глиальный ней­ 242 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ ротрофический фактор. Преимущество данного метода — постоянное выделение небольших количеств нейротрофического фактора в непос­ редственной близости от мотонейронов и предотвращение иммунологи­ ческих реакций за счёт введения полимера. Кроме того, при необходи­ мости капсула может быть легко удалена. В последние годы в экспериментальных исследованиях на животных с болезнями двигательного нейрона для повышения эффективнос­ ти действия нейротрофических факторов используют аденовирусные векторы, экспрессирующие гены мозгового, глиального, цилиарного нейротрофических факторов, нейротрофина-3. Эти векторы, несущие необходимые гены, вводили животным внутримышечно в различные группы мышц. Было показано, что при подобном введении аденовирус­ ный вектор с ретроградным аксональным током поступает в мотонейро­ ны спинного мозга, в которых отмечали повышенную экспрессию соот­ ветствующего нейротрофического фактора. При введении, например, комбинации нейротрофина-3 и цилиарного нейротрофического факто­ ра отмечали увеличение продолжительности жизни экспериментальных животных с дегенерацией мотонейронов на 50%. Неожиданное открытие нейротрофической функции у хорошо известного фактора ангиогенеза — сосудистого эндотелиального фак­ тора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) позволило выделить новый класс соединений — гипоксия-индуцибельных нейротрофичес­ ких факторов. Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали, что ингибирование сосудистого эндотелиального фактора роста приводит не только к нарушению нейрональной перфузии, но и недостаточности VEGF-опосредованной нейропротекции. При удалении из гена VEGF промоторного элемента, определяющего реакцию на гипоксию (hypoxia responsive element, HRE) у трансгенных мышей наблюдали развитие синдрома поражения нижних мотонейронов, напоминающего БАС (Oosthuyse В., 2001). Данная делеция приводит к избирательному снижению уровня сосудистого эндотелиального фактора роста на 40% в нервной ткани, а при гипоксии — на 60-75%. При этом уровень сосудистого эндотели­ ального фактора роста в скелетных мышцах, сердце, фибробластах не изменяется, что свидетельствует о тканевой специфичности регуляции его экспрессии. В последующем генетический анализ показал, что у человека неко­ торые полиморфизмы в гене VEGF ассоциированы с пониженным обра­ ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД « 243 зованием сосудистого эндотелиального фактора роста и повышением риска БАС в 1,8 раза (Lambrechts D., 2003). У данных больных отмечают снижение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста в крови на 50%. Дополнительным подтверждением участия ангиогенных факторов в развитии нейродегенеративного процесса при БАС стало открытие мутации гена ангиогенина, расположенного на хромосоме 14, у двух больных со спорадической формой (Greenway M.J., 2004). Выявление нейропротективных функций у ангиогенных факторов открывает новые терапевтические возможности. В экспериментальных исследованиях введение лентивирусного вектора, экспрессирующего VEGF, мутантным СОД1°‘ш мышам, увеличило длительность выжи­ вания на 30%. При внутримышечном мультисегментарном введении вирусного вектора (в мышцы конечностей, языка, диафрагму и т.д.) высокий уровень экспрессии гена VEGFсохранялся в течение 12 мес. Использование аденовирусного вектора, экспрессирующего ген инсулиноподобного фактора роста I типа, оказывало аналогичное влия­ ние, в то же время введение лентивирусного вектора, несущего ген гли­ ального нейротрофического фактора, оказалось малоэффективным. Продолжительность жизни животных при векторном введении генов VEGF и IGF-I в доклинической стадии увеличивалась на 38—40 дней, а в развёрнутой стадии — на 20 дней, тогда как при введении GDNF— толь­ ко на 6 дней при раннем введении (Kaspar В. et al., 2003). На основании теоретических и экспериментальных данных для изу­ чения нейротрофической функции ангиогенных факторов и их влияния на течение заболевания в Научном центре неврологии РАМН впер­ вые был использован препарат рекомбинантных псевдоаденовирусных наночастиц (РПАН), несущих гены сосудистого эндотелиального фак­ тора роста ( VEGF) и ангиогенина (ANG). Генная конструкция предна­ значалась для ретроградной доставки генов VEGF и ANG в мотонейроны спинного мозга при внутримышечном введении. Для получения РПАН Ad5-VEGF ген VEGF человека был клонирован в челночный плазмидный вектор pShuttle-CMV («Stratagene»). В резуль­ тате была получена плазмидная конструкция pShuttle-VEG F, содержа­ щая в своем составе участки генома аденовируса человека 5-го серотипа, необходимые для гомологичной рекомбинации с целью вставки в его геном, и экспрессирующую кассету с генами VEGF и ANG. В исследовании приняли участие 10 больных с шейно-грудной фор­ мой спорадического БАС. Больные были рандомизированы в 2 группы 244 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ по 5 больных. Первая группа больных получала препарат, состоящий из смеси РПАН Ad5-VEGF и Ad5-ANG (1:1). Больные второй группы получали плацебо. Препарат (или плацебо) вводили внутримышечно в 3 мышцы (т. trapezius, т. deltoideus, т. quadriceps) с каждой стороны каждые 4 нед в течение 2 лет. Препарат применяли в дозе 0,8 О.Е. на одну инъекцию, что соответствовало 2x109 РПАН. Для оценки иммунного ответа каждые 4 нед определяли титр вируснейтрализующих антител. Прогрессирование заболевания оценивали на основании опреде­ ления неврологического дефицита по расширенной пересмотренной функциональной шкале БАС (Amyotrophic lateral sclerosis functional scale revised, ALSFRSR), жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ/ДЖЕЛ) методом спирометрии, мышечной силы в 36 мышцах с использованием шкалы Manual muscle test (ММТ), изучения выживаемости больных БАС. У всех больных отмечено неуклонное прогрессирование заболе­ вания, характеризующееся нарастанием неврологического дефицита (уменьшение суммарной оценки по шкале ALSFRSR) и дыхательной недостаточности (уменьшение ЖЕЛ/ДЖЕЛ), снижением мышечной силы (по шкале ММТ) и массы тела. Несмотря на неуклонное прогрессирование дыхательной недоста­ точности у всех 10 больных, длительность выживания в условии гипок­ сии (при уровне ЖЕЛ<45%) значимо отличалась в экспериментальной и контрольной группах. Больные, получавшие Adv ( VEGF+ANG), были более устойчивы к гипоксии, чем пациенты контрольной группы. В экспериментальной группе первый год исследования закончили все 5 больных. В течение второго года в этой группе умер один боль­ ной (через 22 мес от начала исследования). В группе плацебо в течение исследования скончались трое больных. Анализ уровня вируснейтрализующих антител в крови выявил их зна­ чимое повышение у больных, получавших Adv ( VEGF+ANG), тогда как в группе плацебо он оставался стабильным на протяжении всего исследо­ вания. Серьёзных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Таким образом, проведённое 2-летнее рандомизированное плацебоконтролируемое исследование позволяет сделать вывод о безопасности и хорошей переносимости аденовирусного вектора Adv (VEGF+ANG) у больных БАС. Следует отметить, что наряду с новейшими технологиями трофи­ ческой поддержки нейронов при БАС особый интерес представляет использование давно известных препаратов, обладающих нейропротек- ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД » 245 тивным действием. В последнее время опубликован ряд работ по изуче­ нию эффективности высоких и очень высоких доз церебролизина при ряде заболеваний нервной системы: ишемическом инсульте, сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа, экстрапирамидных нарушениях. Церебролизин — пептидный препарат, полученный с помощью стан­ дартизованного ферментативного гидролиза свободных от липидов белков головного мозга свиней. В его состав входит примерно 15% пептидов с низкой молекулярной массой (<10 000 дальтон), стабилизи­ рованных с аминокислотами. Возможность применения церебролизина, особенно в высокихдозах, при БАС теоретически объясняется несколькими возможными меха­ низмами действия препарата. • Церебролизин обладает прямыми мультимодальными нейротро­ фическими эффектами: повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма, улучшает внутриклеточный син­ тез белков и функции ионных насосов, положительно воздейству­ ет на пластичность нейрональных мембран. Известно, что такое влияние церебролизина на метаболизм специфично только для нервной системы. • Церебролизин способен защищать нейроны от двух общих меха­ низмов повреждения — эксайтотоксичности и окислительного стресса, участие которых в патогенезе нейродегенеративных забо­ леваний, в том числе и БАС, подтверждено большинством иссле­ дователей. Предполагают, что данные эффекты церебролизина реализуются за счёт его способности предотвращать образование свободных радикалов, а также присутствующим в препарате пептидергическим агонистом пресинаптических ГАМК-В (GABA-B) рецепторов. Возможно, что избирательная активация этих рецеп­ торов снижает поступление в клетки ионов кальция через вольтажзависимые кальциевые каналы, вследствие чего снижается выход возбуждающих аминокислот из пресинаптических терминалей и угнетается синаптическая передача. По-видимому, данный пептидергический агонист ГАМК-В рецепторов действует согласо­ ванно с другим компонентом, активирующим пресинаптические аденозиновые А1 рецепторы. Действие церебролизина на аденозиновые рецепторы А1, вероятнее всего, не прямое, а опосредовано высвобождением эндогенного агониста аденозина, отвечающего за торможение синаптической передачи за счёт снижения высвобож­ 246 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ дения глутамата из пресинаптических терминалей и уменьшения поступления ионов кальция в нейроны. Одновременная актива­ ция церебролизином пресинаптических аденозиновых и ГАМК-В рецепторов может представлять собой особенно эффективный путь контроля высвобождения глутамата. • Предполагается наличие у церебролизина способности влиять на обмен металлов в организме, при этом в самом препарате обна­ ружены различные элементы (магний, калий, фосфор, кальций, селен, марганец, ванадий и кобальт), некоторые из которых обла­ дают антиоксидантной активностью. • Особый интерес к использованию препарата при нейродегенеративных заболеваниях объясняется ещё и тем, что его ней­ ротрофическая активность близка к таковой естественных ней­ ротрофических факторов. Установлено, что церебролизин, как и фактор роста нервов, поддерживает жизнедеятельность, стимули­ рует дифференцировку и спраутинг нейронов, замедляет и при­ останавливает процесс нейродегенерации на экспериментальной модели, воспроизводящей патологические изменения, возникаю­ щие при болезни Альцгеймера. Следует отметить, что в 1997 г. D.R. Hampson et al. показали, что церебролизин увеличивает аффинность мозгового нейротрофического фактора (BDNF) к его рецепторам. Это непрямое действие на тирозинкиназу-В может обусловливать усиление биологической активности данного нейротрофического фактора, влияющего на нижние мотоней­ роны как в развивающейся, так и зрелой нервной ткани. Кроме того, на различных экспериментальных моделях цереброли­ зин предотвращает утрату МАР2 — одного из белков, стабилизирующих микротрубочки, осуществляющие быстрый аксональный транспорт. Нестабильность микротрубочек, связанную с нарушением функции именно этого семейства белков, отмечают как при БАС, так и на модели болезни двигательного нейрона у животных. До настоящего времени механизм действия церебролизина на данный белок точно не известен. Предполагают, что препарат может тормозить распад МАР2, например препятствуя действию кальций-зависимых внутриклеточных протеаз, а также увеличивать его экспрессию. Несколько лет назад появились данные о том, что церебролизин, добавленный к изолированным эндотелиальным клеткам капилляров головного мозга, обеспечивает стабильный уровень матричной РНК специфического транспортера глюкозы через гематоэнцефалический ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД « 247 барьер (GLUT-1). Препарат усиливал экспрессию гена GLUT-1, уве­ личивал стабильность его матричной РНК, улучшал эффективность трансляции и в конечном счете приводил к увеличению содержания самого транспортёра (Boado R.J., 1996). Результаты введения церебролизина животным подтверждают данные, полученные in vitro: транспорт глюкозы в головном мозге увеличивается на 32—41% уже через 1 ч после первой инъекции и на 64% через 7 дней. Между тем ряд исследователей с помощью позитронной эмиссионной томографии выявили снижение метаболизма, в том числе и глюкозы, у больных БАС. Приведённые данные послужили теоретическим обоснованием для назначения больным БАС больших доз церебролизина. Эффективность церебролизина изучалась в рамках открытого исследования, продол­ жавшегося 5 лет. В процессе исследования у нас сложилось положи­ тельное впечатление о результатах использования церебролизина при БАС. Учитывая, что даже самое малое продвижение вперёд в плане лечения БАС привлекает пристальное внимание как специалистов, так и больных и их близких. Ниже кратко изложены основные итоги этого исследования. Церебролизин вводили внутривенно капельно по 30 мл (с постепен­ ным увеличением дозы от 10 мл до максимальной) в 300 мл 0,9% раство­ ра хлорида натрия ежедневно. Проводили 10—15 инъекций. При оценке состояния больных исходили из жалоб, результатов неврологического осмотра и исследования жизненной ёмкости лёгких. Переносимость препарата была хорошей. У большинства больных, особенно на ранних стадиях БАС, наблюдали стабилизацию патоло­ гического процесса в течение 1-2 мес как по субъективным, так и по объективным признакам, но затем заболевание вновь начинало про­ грессировать. Особо следует отметить, что при недалеко зашедшей бульбарной форме БАС на фоне лечения церебролизином у больных отмечали некоторое улучшение глотания и речи. Пациенты отмеча­ ли снижение частоты попёрхиваний и улучшение дикции, причём на последнее обстоятельство их родственники сами обращали внимание в процессе телефонных разговоров. Заметно уменьшалась интенсивность слюноотделения. При осмотре у отдельных больных отмечали неко­ торое уменьшение степени дизартрии, увеличение объёма движений языка и степени сокращения мягкого нёба при фонации. Несмотря на отмеченное нами некоторое улучшение состояния больных с бульбарной формой болезни, оно не отразилось на пока­ зателях ALS Functional Rating Scale, по-видимому, в связи с тем что 248 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ указанная шкала направлена на оценку более глобальных изменений функциональных возможностей. Исследование жизненной ёмкости лёгких до и после лечения церебролизином, как правило, не выявляло отрицательной динамики, осо­ бенно на ранних этапах патологического процесса, что может служить неплохим объективным показателем результата терапии этого неуклон­ но прогрессирующего заболевания. КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ Основанием для разработки клеточной терапии при БАС стали исследования субпопуляции костномозговых клеток — мультипотенциальных стволовых клеток (Ilang Y., 2002). Эти клетки при воздействии различных факторов, в том числе нейротрофических агентов, способны дифференцироваться в невральные клетки-предшественники, как и эмбриональные стволовые клетки, с дальнейшим созреванием их либо в мотонейроны, либо в астроциты. У трансгенных СОД1093А мышей введение человеческих костно­ мозговых стволовых клеток увеличивало продолжительность жизни. Были начаты клинические исследования стволовых костномозговых клеток при БАС. Первое исследование проведено у трех больных БАС, которым интратекально вводили С 034+-клетки (Janson C.J., 2001). Наблюдение за больными в течение 12 месяцев не выявило каких-либо побочных эффектов, как и клинического эффекта. Второе исследова­ ние итальянских ученых с введением костномозговых клеток в спин­ ной мозг на уровне Т7- Т 9 у 7 больных БАС также не оказало значимого клинического эффекта (Mazzini L. et al., 2003), хотя у двух больных и отмечено незначительное нарастание силы через 3 мес наблюдения. У всех больных развились болезненные дизестезии в ногах и межрё­ берная невралгия. В настоящее время начато третье пилотное исследование у 7 больных БАС, которым вводят С 034+-клетки (Casman N., 2008). Мобилизацию и выход этих клеток из костного мозга инициируют с помощью подкожного введения гранулоцитарного колониестимули­ рующего фактора (GCSF, granulocyte colony stimulating factor) в течение 5 -6 дней с дальнейшим их выделением методом лейкофереза. Основное направление клеточной терапии будущего — пересадка стволовых клеток, способных к дифференцировке в мотонейроны и аст- ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД « 249 роциты, необходимые для поддержания сохранившихся мотонейронов у больных БАС (Suzuki М., 2008). Перспективным направлением считают и введение в мышцы миобластов, экспрессирующих нейропротективные факторы в сочетании с интратекальным введением стволовых клеток. На трансгенных СОД 1 мышах показано, что генетически модифици­ рованные миобласты, экспрессирующие глиальный нейротрофический фактор (GDNF), предотвращают гибель мотонейронов, способствуют восстановлению нервно-мышечной передачи и замедляют развитие так называемой dying Ьаск-аксонопатии. В экспериментальных исследованиях на различных моделях болез­ ни двигательного нейрона установлено, что комплексный подход к использованию генной и клеточной терапии наиболее перспективен в лечении БАС. СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ В настоящее время симптоматическое лечение при БАС направлено на уменьшение определённых симптомов заболевания и улучшение качества жизни больных. Европейская федерация общества неврологов (EFNS) и ассоциация по изучению болезней двигательного нейрона разработала клинические рекомендации по ведению больных БАС (Ludolph A., Boracio G., 2006). Ведение больных БАС требует мультидисциплинарного подхода. Оптимальным считают наблюдение пациента различными специалис­ тами, в том числе неврологом, терапевтом, диетологом, логопедом, пульмонологом, физиотерапевтом, а также патронажными сёстрами и социальными работниками. Слюнотечение Для купирования слюнотечения эффективны трициклические анти­ депрессанты (амитриптилин, имипрамин в дозе 25—100 мг/сут). Эти препараты угнетают нейрональный захват серотонина и норадреналина, а также обладают холиноблокирующим действием, которое и вызывает сухость во рту, уменьшая слюнотечение. У большинства пациентов, особенно пожилого возраста, рекомендуют начинать с небольших доз (10-25 мг на ночь) с постепенным увеличением в течение нескольких дней. Необходимо учитывать побочные эффекты препаратов (седатив­ ное, гипотензивное и аритмогенное действие). 250 » БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Если трициклические антидепрессанты противопоказаны, можно использовать атропин или другие антихолинергические препараты, однако применять их следует с осторожностью, учитывая наличие у них серьёзных побочных эффектов (тахикардия, запор, затрудне­ ние мочеотделения, мидриаз, фотофобия, паралич аккомодации). Атропин (0,3-0,5 мл 0,1% раствора) можно вводить с кровью при ауто­ гемотерапии. Первые инъекции делают ежедневно, затем через день. Продолжительность курса — 3—4 нед. Гиосцина бутилбромид (или скополамин) можно использовать в форме таблеток или трансдермальной наклейки (1,5 мг каждые 3 дня). Для уменьшения слюнотечения также применяют блокатор Н,-гистаминовых рецепторов дифенгидрамин. Наиболее частый побочный эффект — сонливость, уменьшающаяся после несколько дней приёма препарата. Введение ботулотоксина в область слюнных желез приводит к зна­ чительному снижению слюнотечения в течение нескольких месяцев. Наиболее опасный побочный эффект этого метода — нарушения жева­ ния и глотания. При скоплении слюны в ротовой полости необходимо использование механического отсоса. Облучение околоушной слюнной железы показа­ но в случае неэффективности консервативной терапии. Хирургические вмешательства не показаны. Псевдобульбарный синдром Для уменьшения эмоциональной лабильности чаще всего применяют амитриптилин (50—150 мг/сут) или другие трициклические антидепрес­ санты. Можно использовать лития карбонат (300 мг 4 раза в день). В последних исследованиях показана эффективность комбиниро­ ванного применения декстрометорфана и хинидина, однако оптималь­ ные дозы препаратов не определены, а побочные эффекты изучены недостаточно. Мышечные спазмы (крампи) Для уменьшения мышечных спазмов применяют как физические методы, так и медикаментозную терапию. • Возможно назначение антиконвульсантов: фенитоина (300 мг/сут) и карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки), дозу препаратов следует подбирать индивидуально, исходя из терапевтической концент­ ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЙ. УХОД » 251 рации в крови. Применяют и диазепам (2-10 мг 2 раза в сутки). Основной побочный эффект препарата, особенно у лиц пожилого возраста, — сонливость. Выраженность крампи также уменьшают препараты магния, верапамил, габапентин. • Из физических методов лечения рекомендуют массаж, физичес­ кие упражнения, гидротерапию, тепловые компрессы. Фасцикуляции Установлено, что бензодиазепины, например лоразепам, помимо анксиолитического действия, также обладают способностью уменьшать интенсивность фасцикуляций. Аналогичный эффект оказывает карбамазепин. Спастнчность Для уменьшения спастичности чаще всего используют бензодиазе­ пины (особенно диазепам), баклофен, тизанидин, толперизон. • Миорелаксирующее действие диазепама связано с его действием на ГАМК-рецепторы нейронов спинного мозга и увеличением гиперполяризации нейронов. Рекомендуют постепенное увеличе­ ние дозы препарата, начиная с 2 мг 3 раза в день. Наиболее частые побочные эффекты диазепам а— сонливость, головокружение, неустойчивость при ходьбе. При дыхательной недостаточности или сопутствующей лёгочной патологии применять диазепам следует очень осторожно в связи с возможным усилением гипо­ вентиляции. • Баклофен — аналог ГАМК, как и диазепам уменьшающий спастичность на спинальном уровне. Лечение начинают с дозы 5 мг 3 раза с постепенным её повышением до 30—75 мг/сут. Возможно назначение комбинации баклофена и диазепама, что обеспечи­ вает больший терапевтический эффект при меньших дозах пре­ паратов. Побочные эффекты баклофена включают нарастающую слабость, сонливость, головокружение, гастроинтестинальные симптомы, тремор, инсомнию, головную боль и артериальную гипотензию. При отмене препарата необходимо постепенное уменьшение дозы для предупреждения галлюцинаций и судорог. • Тизанидин, в отличие от диазепама и баклофена, действует на ещё большее количество нейрофизиологических и нейрохимических механизмов, участвующих в формировании спастичности. Этот 252 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ препарат оказывает центральное миорелаксирующее действие: стимулирует а 2-адренорецепторы в основном на уровне спинного мозга, снижает выброс возбуждающих аминокислот из промежу­ точных нейронов спинного мозга, избирательно подавляет полисинаптические рефлексы, отвечающие за мышечный гипертонус. Тизанидин воздействует на спинальную и церебральную спастичность, снижает рефлексы на растяжение и болезненные мышеч­ ные спазмы. Необходимо отметить, что этот препарат не только не снижает мышечной силы, но, по данным некоторых авторов, в какой-то степени повышает её. Побочные эффекты препарата включают сухость во рту, сонливость, артериальную гипотензию и головокружение. Тизанидин назначают по 1-2 мг 3 раза в день с последующим увеличением дозы до 4 мг и более на прием. • Толперизон — миорелаксант центрального действия, оказыва­ ющий угнетающее действие на каудальную часть ретикуляр­ ной формации и обладающий холинолитическими свойствами. Применяют в дозе 150—450 мг 3 раза в день. Болевой синдром Двигательные нарушения (парезы, спастичность) часто приводят к нарушению подвижности в плечевых суставах и развитию в них капсулита, бурсита и тендинита. Мышечные спазмы и повышение мышеч­ ного тонуса также причиняют пациентам дискомфорт. Ещё одной причиной болей может быть невозможность изменить положение тела и, соответственно, постоянное давление на кожу, кости и суставы. Боли могут локализоваться в шее, спине, конечностях, носить тупой, жгучий характер или напоминать удары электрическим током. Основной метод лечения при болевом синдроме — физиотерапия. Из лекарственных препаратов используют анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, антиконвульсанты и трициклические антидепрессанты, особенно эффективны комбинации этих препаратов. Нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, напроксен и др.) особенно эффективны при болях в суставах, обуслов­ ленных воспалительными изменениями. Основной побочный эффект этих препаратов — ульцерогенное действие, кроме того, при длительном применении необходим контроль за показателями функции печени и концентрацией мочевины и креатинина в сыворотке крови в связи с их гепато- и нефротоксичностью. ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД • 253 При острых внезапных простреливающих болях эффективны анти­ конвульсанты: фенитоин, карбамазепин и клоназепам в терапевтичес­ ких дозах. Анальгетический эффект трициклических антидепрессантов дости­ гается в течение нескольких дней и связан с их основным фармакологи­ ческим действием — потенцированием эффектов эндогенных биоген­ ных аминов (серотонина и норадреналина). При отсутствии эффекта от перечисленных выше препаратов иногда необходимо назначение опиодных анальгетиков. Страх, тревога, депрессия Постановка диагноза БАС — сильная стрессовая ситуация для паци­ ентов, часто приводящая к развитию таких симптомов, как страх, тревога, депрессия. В первую очередь необходима психологическая поддержка как со стороны медицинского персонала, так и со стороны родственников больных. Из лекарственных препаратов чаще всего назначают бензодиазепины. При доминировании депрессивного синдрома применяют антидепрес­ санты. Препараты выбора, особенно у лиц пожилого возраста, — селек­ тивные ингибиторы обратного захвата серотонина, обладающие меньшим количеством побочных эффектов (например, флуоксетин 20 мг/сут). При назначении препаратов этой группы терапевтический эффект достигается только через 2—4 недели от начала лечения. Если наряду с депрессив­ ным состоянием отмечают раздражительность и бессонницу, рекомендуют трициклические антидепрессанты (амитриптилин или имипрамин). При наличии противопоказаний к назначению трициклических антидепрес­ сантов в качестве альтернативы можно использовать комбинацию селек­ тивного ингибитора обратного захвата серотонина и бензодиазепина. Нарушения сна При нарушениях сна обычно используют амитриптилин и золпидем, а также бензодиазепины (лоразепам, диазепам). Бульбарные нарушения Бульбарные нарушения в дебюте заболевания наблюдают у 15% больных, у остальных они присоединяются по мере прогрессирования патологического процесса. Основные симптомы — нарушения гло­ тания, жевания, повышенное слюнотечение, дисфагия и дисфония. 254 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Последствия нарушений глотания (аспирационная пневмония, голо­ дание и обезвоживание, потеря массы тела) часто становятся причиной гибели пациентов с БАС. Нарушение питания больных, потеря массы тела, обезвоживание могут усиливать мышечную слабость и усугублять дыхательные нарушения. При развитии выраженной дисфагии различные методы энтерально­ го питания (чрескожная эндоскопическая гастростомия, назогастральный зонд) становятся на определённом этапе необходимым условием выживания больных БАС. Основные показания для чрескожной эндоскопической гастро­ стомии (percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG) включают нали­ чие дисфагии, потерю массы тела более 10%, снижение жизненной ёмкости лёгких до 50%. Назогастральный зонд можно использовать только в течение короткого времени и в случаях, когда гастростомия невозможна. Перед проведением чрескожной эндоскопической гастростомии необходимо предупредить пациента о возможных осложнениях опера­ ции и сообщить ему о возможности комбинировать методы питания (через гастростому и обычным путём). Возможные осложнения чрескожной гастростомии включают: • преходящий ларингоспазм (7,2%); • инфицирование области гастростомы (6,6%); • желудочное кровотечение (1—4%); • технические сложности при проведении процедуры (1—9%); • остановку дыхания. Чрескожную эндоскопическую гастростомию в разных странах прово­ дят с различной частотой в зависимости от уровня медицинского обслу­ живания, национальных особенностей и уровня жизни пациентов. Так, в Канаде чрескожную эндоскопическую гастростомию проводят 20% больных БАС; в Великобритании — 14—38%; в Германии — 27%; в Италии — 11-24%; в Японии — 21-60%; в Норвегии — 22%; в США — 13-40%. В целом в последние годы частота проведения чрескожной эндоско­ пической гастростомии больным БАС существенно возросла (в 1970— 80-х гг. процедуру выполняли только у 1,5-2,7% больных). Несмотря на широкое распространение чрескожной эндоскопической гастростомии, остаётся нерешённым ряд вопросов. В частности, неясно, нужно ли проводить её при лёгкой форме дисфагии или потере массы тела, не связанной с дисфагией. ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД » 255 В настоящее время в ходе исследований по эффективности чрескож­ ной эндоскопической гастростомии установлено, что своевременное проведение этой процедуры удлиняет продолжительность жизни боль­ ных БАС, но не улучшает качество их жизни. Дыхательные нарушения Показанием для начала неинвазивной ИВЛ считают наличие одного из следующих симптомов, связанных со слабостью дыхательной муску­ латуры: • диспноэ; • ортопноэ; • нарушений сна, не связанных с болью; • утренней головной боли; • снижения концентрации внимания; • потери аппетита; • избыточной дневной сонливости; • объективных признаков дыхательной недостаточности (жизнен­ ная емкость лёгких менее 80%); • существенной ночной десатурации при оксиметрии или увеличе­ ния парциального давления С 0 2 крови более 6,5 кПа. Инвазивную ИВЛ при БАС проводят только по желанию пациента и его родственников в связи с необходимостью постоянного присутствия медицинского персонала и значительными расходами по уходу. В насто­ ящее время только незначительному количеству больных БАС проводят трахеостомию с последующей инвазивной ИВЛ (в Японии — 8—10%, в США — 1—2%, в Великобритании — 1—2%). Несмотря на увеличение продолжительности жизни, инвазивная ИВЛ имеет ряд недостатков и побочных эффектов: • увеличение слюноотделения; • нарушение глотания; • повышенный риск аспирации; • развитие инфекций нижних отделов дыхательных путей; • формирование трахеоэзофагогастральной фистулы; • стеноз трахеи или трахеомаляция; • высокая стоимость; • необходимость круглосуточного дежурства медицинского персо­ нала. Симптоматическая терапия при диспноэ определяется характером и длительностью эпизодов дыхательных нарушений. 256 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ • При периодически возникающих диспноэ с длительностью менее 30 с рекомендуют применение лоразепама (сублингвально), при длительности более 30 с — морфина. • При постоянном диспноэ используют морфин (2,5 мг 4—6 раз в сутки перорально или подкожно либо внутривенные инфузии со скоростью 0,5 мг/ч). СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Завалишин И.А., Переседова А.В., Мусаева Л.С., Жученко Т.Д. Боковой амиотрофический склероз / / Нейродегенеративные болезни и старение. Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. — М., 2001. — С. 138—177. 2. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислитель­ ный стресс: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 2001. — С. 257. 3. Силани В., Кова Л., Кардин В. и др. Стволовые клетки и другие пер­ спективные репаративно-регенераторные терапевтические стратегии при БАС / / Боковой амиотрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. - С. 62-76. 4. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н. и др. Молекулярно­ генетические и биохимические исследования патогенеза БАС в рос­ сийской популяции / / Боковой амиотрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. — Р. 25-35. 5. Шоу П. Новые данные о молекулярных механизмах повреждения двигательного нейрона / / Боковой амиотрофический склероз. Сборник докладов. — М., 2005. — С. 10-20. 6. Appel S.H. A unifying hypothesis for the cause of amyotrophic lateral sclerosis, parkinsonism and Alzheimer’s disease / / Ann. Neurol. — 1981. — Vol. 10. - P. 499-505. 7. Ascherio A., Weisskopf MG, O'reilly EJ et al. Vitamin E intake and risk in amyotrophic lateral sclerosi / / Ann. Neurol. — 2005. — Vol. 57. — P. 104—410. 8. Boado R.J. Brain-derived peptides increase the expression of a bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene / / Neurosci. Lett. — 1996.-V o l. 220. - P .5 3 - 5 6 . 9. Desnuell C., Dib M., Garrel C. et al. A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of alpha-tocopherol (Vitamin E) in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis / / Amyotrophic Lateral Sclerosis Other Motor Neuron Dis. - 2001. - Vol. 2. - P. 9-18. ГЛАВА 9. ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, УХОД « 257 10. Dupuis L. et al. Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lat­ eral sclerosis / / Neurology. — 2008. 11. LudolphA., BorasioG. EFNS taskforce onmanagement of amyotrophic lateral sclerosis: guidelines for diagnostic and clinical care of patients and rela­ tives / / Europ. J. of Neurol. — 2005. — Vol. 12. — P. 921-938. 12. Fornai F. etal. Lithuim delays progression of amyotrophic lateral sclero­ sis / / Proceedings of the National Academy of Science. — 2008. — Vol. 105. — N 6. - P. 2052-2057. 13. Greenway M.J., Alexander M.D., Ennis S. etal. A novel candidate region for ALS on chromosome 14ql 1.2 / / Neurology. — 2004. — Vol. 63. — N 10. — P. 1936-1938. 14. Gordon P.H., Moore D.H., Miller R.G. et al. Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial / / Lancet Neurol. — 2007. — Vol. 6. — P. 1045—1053. 15. Hampson D.R., Windisch M., Baskys A. Increased binding of BDNF to trkB induced by the antidementia drug Cerebrolysin / / Soc. Neurosci. — 1997.-V o l. 2 3 .- P . 1896. 16. Janson C.G., Rameh T.M., During M.J. et al. Human intrathecal trans­ plantation of peripheral blood stem cells in amyotrophic lateral sclerosis / / J. Hematother. Stem Cell Res. — 2001. — Vol. 10. — P. 913—915. 17. Kaspar B., Ilado J., Sherkat N. Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model / / Science. — 2003. — Vol. 301. — N 5634. - P. 839-842. 18. Landmore S.E., Kasarskis E.J., Manca M.L., Olney R.K. Enteral tube feeding for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron desease / / Rewiev. — 2008. 19. Leigh P.N., Abrahams S., Al-Chalabi A. etal. The management of motor neuron disease / / J. Neurol. Neurosurg. Phych. — 2003. — Vol. 74. — N 4. — P. 32-47. 20. Ludolph A.C., Bendotti C., Blaugrund E. et al. Guidelines for the preclinical evaluation of pharmacological active drags for ALS/MND: Report on the 142nd ENMC international workshop //Amyotrophic Lateral Sclerosis. — 2007. - Vol. 8. - N 4. - P. 217-223. 21. Mazzini L., Fagioli F., Boccaletti R. et al. Stem cell therapy in amyo­ trophic lateral sclerosis: a methodological approach in humans / / Amyotroph. Lateral. Scler. Other Motor Neuron Disord. — 2003. — Vol. 4. — P. 158—161. 22. Miller R.G., Rosenberg J.A., Gelinas D.F. et al. Practice parameter: the car of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American 258 • БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ Academy of Neurology: ALS Practice Parameters Task Forse / / Neurol. — 1999. —Vol. 52. - N 7. - P. 1311-1323. 23. Mitsumoto II., Davidson M., Moore D. et al. Percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) in the North American ALS Patient Care Database / / Amyotrophiofic Lateral Sclerosis and other motor neuron disordes. — 2001. — Vol. 2. - N 2. - P. 15. 24. Mitsumoto H., Davidson M., Moore D. et al. Percutaneous endo­ scopic gastrostomy (PEG) in patients with ALS and bulbar dysfunction / / Amyotrophiofic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disordes. — 2003. - Vol. 4. - N 3. - P. 177-185. 25. Nagano I., Ilieva H., Shioto M. Therapeutic benefit of intrathecal injec­ tion of insulin-like growth factor-1 in a mouse model of ALS / / J. Neurol. Sci. - 2005. - Vol. 235. - P. 261-268. 26. Oosthuyse B., Moons L., Storkebaum E. et al. Deletion of the hypoxiaresponse element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration / / Nature Gen. — 2001. — Vol. 28. — N 2. — P. 131-138. 27. Trainor B.J., Bruijn L., Conwit R. etal. Neuroprotective agents for clini­ cal trials in ALS / / Neurol. - 2006. -Vol. 67. - P. 20-27. 28. WangH., Larrivier K., Keller K. etal. R+ pramipexol as a mitochondrial focused neuroprotectant: initial early phase studies in ALS / / Amyotrophic Lateral Sclerosis. - 2008. - Vol. 8. - P. 50-58. 29. Silani V., CovaL., CorboM. etal. Stem-cell therapy for amyotrophiofic lateral sclerosis / / Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 200—202. предм етны й указатель Амиотрофия локальная асимметричная доброкачественная 17 мономелическая 17 Апоптоз 100 Атрофия мышечная прогрессирующая 10, 12 спинальная 11 Боковой амиотрофический склероз диагностика 212 биопсия мышц 223 вызванные потенциалы соматосенсорные 219 транскраниальная магнитная стимуляция 220 электромиография 214 дифференциальная диагностика 226 амиотрофия бульбоспинальная Кеннеди 229 болезнь Крейцфельда—Якоба 228 болезнь Лайма 229 заболевания головного и спинного мозга 227 заболевания мышц 231 заболевания периферической нервной системы 230 миастения 231 миелопатия вертеброгенная 228 миелопатия при сифилисе 228 миелопатия радиационная 230 миопатии 232 недостаточность гексозаминазы А 230 нейроборрелиоз 229 опухоли спинного мозга 227 полиневропатия моторная мультифокальная 230 полиневропатия паранеопластическая 231 полиневропатия при гиперпаратиреозе 231 полиневропатия при гипертиреозе 231 полиневропатия при интоксикации тяжёлыми металлами 231 полирадикулоневропатия воспалительная хроническая 230 рассеянный склероз 228 синдром постполиомиелитический 228 сирингомиелия 227 энцефалит клещевой 228 классификация 203 клиническая картина 161 бульбарный синдром 177, 179, 180 дыхательные нарушения 182 псевдобульбарный синдром 177, 179, 180, 182 редкие симптомы 184 синдром верхнего мотонейрона 161, 163, 164, 165, 168, 169 синдром нижнего мотонейрона 171, 172, 174, 175, 176, 177 этапы развития заболевания 191 клиническая форма бульбарная 206 высокая 207 первично-генерализованная 208 пояснично-крестцовая 205 шейная 208 шейно-грудная 204 модели экспериментальные 21 патогенез агрегирование белков 83 апоптоз 100 дефицит нейротрофических факторов 92 260 » ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ дисфункция белков цитоскелета 87 митотическая катастрофа 100 нарушения аксонального транспорта 87 нарушения протеолитической системы 85 окисление липидов перекисное 75 окислительный стресс 74 роль азота оксида 78 роль водорода пероксида 75 роль дисфункции митохондрий 80 роль пероксинитрита 75,78 роль свободных радикалов 74 эксайтотоксичность 19, 70 патоморфология 114 изменения нейронов 147 изменения скелетных мышц 142 семейная форма 139 спорадическая форма 116 цитоплазматические включения 127, 145 эндемичная форма 140 терапия 234 клеточная 23,248 патогенетическая 21,234 симптоматическая 249 форма семейная 20 семейная ювенильная 20 спорадическая 15 эндемичная 15 эпидемиология 34 семейная форма 42 спорадическая форма 37 эндемичная форма 39 этиология мутации гена алсина 64 мутации гена СОД 60 роль вирусной инфекции 14, 57 роль генетических факторов 59 роль интоксикаций 55 роль растительных токсинов 56 роль травмы 15, 44, 57 роль тяжёлых металлов 15,55 теория инфекционно-токсическая 13 теория эндогенноабиотрофическая 13 токсическая гипотеза 55 факторы риска 43 Болезнь Герига 11 Крейцфельда—Якоба 59 мотонейрона 11 Мадрас-тип 18 Муро 16 Шарко 11 Вирус Т-лимфотропный человека 14, 58 иммунодефицита человека 14,58 полиомиелита 14, 58 Вызванные потенциалы соматосенсорные 219 Закон БеллаМажанди 9 Критерии диагностические 223 нейрофизиологические 221 Эль Эскориал 12, 36 Нейротрофины 93 Нейрофибриллы альцгеймеровские 130 Окисление липидов перекисное 75 Паралич бульбарный 177 прогрессирующий 10, 12 псевдобульбарный 177, 182 Радикалы свободные 74 азота оксид 78 гидропероксидный 74 супероксидный анион-радикал 74 Синдром Арана—Дюшенна 10 верхнего мотонейрона 161 гипотрофичных ног 17 нижнего мотонейрона 171 Склероз боковой первичный 11,12 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ « Стимуляция магнитная транскраниальная 220 Стресс окислительный 74 Супероксиддисмутаза 18,60 Сфероиды аксональные 136 Тельце амилоидное 123 Буниной 14, 127 гиалиновое 130 Лафоры 129 Леви-подобное 132 Симховича 140 Хирано 133 Факторы нейротрофические 93 глиальный 95 нейротрофины 94 рецепторы 93 сосудистый эндотелиальный ростковый фактор 97 фактор роста нервов 94 цилиарный 95 Эксайтотоксичность 70 Электромиография 214 261
