amyotrophic lateral sclerosis

amyotrophic lateral sclerosis
(боковой амиотрофический склероз)
Каина Елена
Насонов Максим
Окулов Марк
Рудакова Арина
Боковой амиотрофический склероз
(amyotrophic lateral sclerosis)
Также известен как:
 Болезнь моторных
нейронов
 Болезнь Шарко
 Болезнь Лу Герига
Впервые описана в 1869г.
Жан-Мартеном Шарко.
Патогенез
 Дегенерация периферических и
корковых мотонейронов
 Денервирование и атрофия мышц
 Истончение кортиспинальных путей
боковых канатиков спинного мозга
ведет к замене их соединительной
тканью.
Статистика и эпидемиология БАС
 Заболеваемость: 1-2 человека из 100 000 в год
 о.Гуам: 143 человека на 100 000 в год
 Средняя продолжительность жизни: 0,5 – 3 года
 Наследственный БАС – около 10% случаев.
 Характер наследования:
 аутосомно-доминантный тип (семейный БАС, мутации SOD1, 20%)
 аутосомно-рецессивный тип
 Х-сцепленный доминантный тип
Ген SOD1
 Расположен на длинном плече 21 хромосомы (21q22.1)
 Пять коротких экзонов
 Ген в основном экспрессируется в клетках печени, почек, в
стенках сосудов, спинном и головном мозге (фермент SOD1
составляет до 1% от всех водорастворимых белков)
 Экспрессия стабильна, не регулируется
SOD1: супероксид дисмутаза [Cu-Zn]
Участвует в разрезании ДНК во время апоптоза
Ингибитор апоптоза нейронов
Организация и генезис нейрофиламентов цитоскелета
Регуляция гомеостаза миелиновых оболочек
Регуляция гомеостаза структуры и функций мускульных клеток
Метаболизм глутатиона (трипептид глутаминовая кислота –
цистеин – глицин) – участник многих ОВР
 Утилизатор свободных радикалов






SOD1: супероксид дисмутаза [Cu-Zn]




EC number 1.15.1.1
154 аминокислоты
Образует гомодимер с дисульфидным мостиком
Катализ реакции утилизации свободных
супероксид-анионов
2O−2 2H  H 2 O 2 +O 2
 Содержит 2 сайта связывания Zn и Cu
 Связанная медь – катализатор реакции
 Ионы транспортируются к активному
сайту по катионному каналу
Мутации SOD1
 Наследственный и некоторые формы спорадического БАС:
насчитывается 113 мутаций гена.
 100 из 113 — миссенс-мутации,
остальные — нонсенс-мутации, инсерции и делеции.
 Вызывают дефекты связывания меди, цинка и некоторые
замены в катионном канале, которые ведут к неспособности
выполнять ферментативную функцию. Эффекты:
 оксидантный шок (мутация H44R)
О2- способен отщеплять Fe+ от белков, образовывать H2O2
 связывание мономеров в сложные токсичные
фибриллярные агрегаты (H81A)
 Предполагается, что мутантные SOD1 могут нарушать пути
протеолиза в клетке. Пример – G86R, доказана связь со
снижением шаперонной активности в мотонейронах мышей.
Дисфункции органелл, клеток, органов
 Свободные радикалы разрушают белки, жиры, ДНК клетки.
 Повреждения цитоскелета.
 Повреждения митохондрий.
 Фрагментация аппарата Гольджи.




Экспрессия генов раннего реагирования, апоптоз.
Повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).
Участие излишнего поступления ионов кальция (токсично).
Последствия гибели нейронов:
 Увеличенное количество cdk-1 и циклина В (регуляция S -> G2),
увеличение синтеза апоптических белков,
увеличение активности протеолитических ферментов.
 Повреждения ГЭБ:
 ишемия спинного мозга, накопление глутамата (токсично),
 пусковой механизм апоптоза и аксональной дегенерации.
Методы лечения
 Антиоксидантная терапия – паллиативная.
 FDA одобрен препарат Riluzole (Rilutek), обладающий
антиглутаматным действием и, предположительно,
блокирующий кальциевый канал
 На мышах исследуется возможность применения siRNA,
вызывающей сайленсинг мутантного гена SOD1.
Вирусная и прионная теории
 В исследовании принимали участие 17 пациентов больных
БАС и 29 пациентов с отсутствием БАС в качестве
контрольной группы.
У 15 пациентов с БАС и у одного пациента из контрольной
группы была выявлена нуклеотидная последовательность,
гомологичная нуклеотидной последовательности
энтеровируса (полиомиелита) со степенью гомологичности
86-94%.
 Прионная теория основывалась на нахождении молекул,
гомологичных прионным белкам. Не подтвердилась.
Спасибо за внимание!