УДК 577.112.856. К вопросу о биологической роли липопротеидов высокой плотности [Текст] / В. А. Раповец // Лечебное дело. - 2017. - № 6. - С. 43-45. - Библиогр.: 7 назв. ISSN2219- 6404. Раповец В.А. Врач-кардиолог. Резюме. ИБС остается ведущей причиной смерти и инвалидности в Европе и США. Несмотря на значительные успехи в коррекции атерогенных липопротеинов, остается не решенным вопрос о фармакологическом воздействии на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности ( ХС ЛПВП). Последние исследования выявили неоднородность структуры, метаболизма, биологической активности частиц ЛПВП. В условиях атерогенеза выявлена значительная трансформация ЛПВП, приводящая к снижению их вазопротекторной функции. Ключевые слова: холестерин,липопротеиды высокой плотности, атеросклероз. Biological activity of high density lipoproteins (HDL). Rapovets V.A. Lechebnoe delo. -2017.-6.-p.43-45. CHD remains the leading cause of death and disability in Europe and the United States. Despite significant progress in the correction of atherogenic lipoproteins, it remains unresolved the question of the pharmacological effects on cholesterol levels of high density lipoprotein . Recent studies have revealed heterogeneity of structure, metabolism, biological activity of HDL particles. In atherogenesis conditions revealed a significant transformation of HDL, leading to a decrease in their sacrificial function. Keywords: cholesterol, high density lipoprotein, atherosclerosis. Актуальность. Сердечно-сосудистые заболевания - причина номер один смерти и инвалидности во всем мире. Хотя значительные успехи были достигнуты в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, прогнозы на будущее предполагают, что мы достигли низшего уровня и, возможно, достигли переломного момента, учитывая растущую волну ожирения и диабета. Оценка уровня липидов в плазме и контроль за ними имеют решающее значение для профилактики атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Теория патогенеза атеросклероза, созданная Н. Н. Аничковым, имела важнейшее значение для научной и практической медицины, особенно для кардиологии. Учёный впервые 1912 показал, что в основе атеросклеротических поражений артерий лежит инфильтрация липидов, главным образом холестерина, в стенку сосуда. Рис.Лечение и профилактика коронарного атеросклероза (http://dx.doi.org/10.1136/bjsports-2016-097285 Классификация гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson, 1967 ( alfa, beta, pre-beta) 1. 2. WHO, 1970. 1967. # Yвеличение концентрации ХС ЛПВП на 1 мг/дл ассоциируется со снижением относительного риска ИБС на 2–3% Klimov. 1977 КХС = (ХСЛПНП + ХСЛПОНП) / ХСЛПВП (ОХС — ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. 4-1 = 3 \ 1 = 3 ICD-10. E78.0 Изолированная гиперхолестеринемия E78.1 Изолированная гипертриглицеридемия E78.2 Смешанная гиперлипидемия # Хотя стандартная липидная панель представляет собой хорошо зарекомендовавшую себя платформу для оценки риска, одного этого теста может быть недостаточно и / или вводить в заблуждение. Tab. ESC 2019. Повышенные уровни холестерина в плазме играют центральную роль в развитии атеросклероза. Большая часть холестерина, циркулирующего в плазме, транспортируется как составная часть липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или ЛПВП. . Печень избавляется от избытка холестерина, превращая его в желчные кислоты, выделяемые в тонкую кишку. Tab. ESC 2019. «Липопротеины подобны лодкам, которые доставляют и выводят грузы жирных веществ в наши клетки и из них», - Дэвид Аткинсон. Вопрос.1. Лодка перегружена - утонет. 2.Лодка пуста. 3.Шторм. Риск заболевания коронарной артерии напрямую связан с уровнем ХС-ЛПНП в плазме и обратно связан с уровнями ХС-ЛПВП в плазме ( Kannel et al., 1979)). Традиционно считается, что чем выше содержание ХС- ЛПВП в плазме, его компонента апоА1, тем активнее проявляется защитная функция ЛПВП. И целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является повышение этого показателя. Tab. HDL-C. # Так, по данным Фрэмингемского 1983 исследования, низкие уровни ХСЛПВП являются достоверно более мощным липидным фактором риска, чем высокие уровни. Рис. Фремингемское исследование по ЛПВП. 1983. Tab. Framigham Study. По меньшей мере в пяти различных популяционных исследованиях была подтверждена тесная корреляция между ИБС и низкими уровнями ХС- ЛПВП, не зависимая от других факторов. # Среди белых американцев средний уровень ЛПВП составляет 1,2 ммоль / л (45 мг / дл) у мужчин и 1,4 ммоль / л (55 мг / дл) у женщин [ 2 ]. Tab. HDL-C. В исследовании В.Я. Полонской и соавт. была выявлена корреляция между уровнем лептина и повышенным уровнем ЛПНП, С-реактивного белка, степенью выраженности ожирения и снижением уровня ЛПВП у мужчин с коронароангиографически верифицированным атеросклерозом. # Согласуясь с данными о неодинаковом риске развития ИБС у представителей разного пола, показано, что уровни ХС ЛПВП у женщин в среднем на 25 % выше, чем у мужчин. Отмечена тенденция к повышению их уровней под влиянием эстрогенов и снижению под влиянием андрогенов. Низкие уровни ХС- ЛПВП у женщин наблюдаются при сахарном диабете и ожирении, что значительно повышает риск ИБС. Tab. Cholesterol. Причины повышения ЛПВП хронический алкоголизм (только без цирроза печени); наследственная предрасположенность ,генные мутации, первичный билиарный цирроз печени, гипертиреоз , приём лекарственных препаратов( статины, фибраты, эстрогены, инсулин, кортикостероиды, фенитоин, фенобарбитал); беременность (именно поэтому, липидограмма назначается по истечение, как минимум, 6-ти недель после рождения ребенка); интенсивные физические нагрузки (в частности, аэробные). Причины понижения ЛПВП: семейная гипо-альфа-липопротеинемия (болезнь ос. Танжер), мутации генаАВСА1 семейная LСАТ (эстерификация ХС) тяжелые заболевания печени (а также их осложнения); хроническая почечная недостаточность (ХПН); хроническое воспаление почек; острые инфекционные заболевания; ранее перенесенный стресс (к примеру, после несчастного случая); «нелеченный» сахарный диабет; холестаз (как часть внутрипеченочного холестатического синдрома). мутации гена апоА1. Tab. ESC 2019. У долгожителей уровни ЛПВП обычно высокие, что частично может носить семейный характер. Ежедневный прием алкоголя в небольших количествах сочетается с пониженным риском развития ИБС и высокими уровнями ЛПВП. Механизмы этого не известны. У больных метаболическим синдромом, при медленном похудании, увеличивается в плазме ХС ЛПВП. А при быстром похудании, более 4 кг в месяц, этот показатель снижается ( Wirth A., 2006). При проведении профилактических мероприятий было установлено, что табакокурение сопровождается понижением уровней ХС ЛПВП , а регулярная физическая активность – их повышением. Исследование, обнародованное в сентябре 2013 года (журнал «Biomarker Research»), показало, что у бросивших курить, был выше уровень ЛПВП, чем у курящих, отмечая: «Мы пришли к выводу, что отказ от курения табака увеличивает показатели HDL холестерола и происходит это очень даже быстро». Регулярные физические тренировки приводят к росту уровней ХС ЛПВП у лиц, перенесших инфаркт миокарда. Было доказано, что диета с низким содержанием жира и высоким процентом углеводов приводит к снижению уровня ХС- ЛПНП, ХС- ЛПВП, и ТГ. А снижение массы тела и повышение физической активности повышает концентрацию ХС- ЛПВП [ 9 ]. По результатам испытаний, опубликованных февралем 2014 года (журнал «PLoS One»), ученые пришли к выводу, что правильная диета (где один из главных элементов – это рыба), способствует увеличению в размерах частиц ЛПВП. 11 лет наблюдения за женщинами в постменопаузе установили рост случаев рака при повышении уровня ХС ЛПНП и понижении ХС ЛПВП (tw/10.3390/jcm8060853). В исследовании с использованием МРТ было обнаружено, что у носителей мутаций гена LCAT со сниженным уровнем ХС ЛПВП чаще диагностируется атеросклероз сонных артерий (Duivenvoorden et al, 2011 ). Также низкий уровень ЛПВП ассоциировался с показателем плохой выживаемости после операции аортокоронарного шунтирования [ 2 ]. Уровень ЛПВП в крови был достоверно ниже у больных ИБС с наличием H. pylori (35,580±0,9485 мг/дл; p<0,001). После проведенной эрадикационной терапии у больных отмечено снижение уровня ЛПНП – на 29,1±1,6%, достоверное увеличение уровня ЛПВП на 30±2,4% (Азизов В.А.). Tab. HDL-C. Медикаментозная коррекция ЛПВП. В рекомендациях 2016 [3] по скринингу кардиваскулярных рисков уровень ХС ЛПВП признан сильным риск-фактором ( класс I уровень С). До начала лечения дислипидемии рекомендован анализ ХС ЛПВП ( класс I уровень С). Не требуется лечение с целью контроля ХС ЛПВП (Класс 3 уровень С). An HDL-C level,1.0 mmol/L (,40 mg/dL) in men and ,1.2 mmol/L (,45 mg/dL) in women may be regarded as a marker of increased risk. Рис. Европейские рекомендации по ЛПВП 2016г. Physical activity and other lifestyle factors, rather than drug treatment, remain important means of increasing HDL-C levels. \\2016. ЕАК. В исследовании Kaiser Permanente установлено, что каждое повышение уровня ХС ЛПВП на 5 мг/дл связано с 4%-м сокращением риска госпитализации по причине сердечных заболеваний или инсульта. А понижение уровня ХС ЛПВП на 6,5 мг/дл в свою очередь увеличивало риски госпитализации на 11%. По результатам исследования НАТS у 160 больных ИБС был подтвержден ангиографически стеноз коронарных артерий и низкий уровень ХС ЛПВП . Назначение витамина Е в сутки 800 мг, витамина С 25 мг, бетакаротина 100 мг, селена, симвастатина, ниацина проводилось 3 года. В группе симвастатин+ниацин установлено повышение ХС ЛПВП на 26%, низкая частота сердечно-сосудистых событий (ССС)- 3%. В группе антиоксидантов- 21% ССС, в группе симвастатин+ ниацин +антиоксиданты- 14% ССС. Рис. Влияние лекарств на уровень ЛПВП. Назначение магния 20 ммоль (487mg) в сутки в течение 8 недель достоверно снизило уровень ОХС в плазме крови на 1,3 ммоль\л (Parki P.S.,1990). # В исследовании ALPINE назначение больным АГ атенолола и гипотиазида снизило уровень ХС ЛПВП и повысило уровень ХС ЛПНП [10]. FISH –трайл показал, что у больных АГ монотерапия метопрололом приводила к значительному росту уровня ТГ и снижению уровня ЛПВП. В исследовании SLIP лечение больных АГ верапамилом 240 мг\сутки достоверно увеличило уровень ЛПВП. В трайле TOMHS при лечении больных АГ уровень ЛПВП снизился на 0,6+_0,7 мг\дл в группе ацебутолола 400 мг\сут. И повысился на 0,2+-0,7 мг\дл в группе амлодипина 5 мг\сут. А также на 0,6+-0,8 мг\дл в группе хлорталидона 15 мг\сут. Гетерогенные ЛПВП. ЛПВП представляют собой сложную группу частиц, переносящих приблизительно 20 % всего холестерина плазмы [1 ] . Применяя двумерный электрофорез, открыты подвиды ЛПВП- пре β - частицы, содержащие апоА1 и фосфолипиды non cholesterol. АпоА1 является каркасным белком для частиц ЛПВП, преобладает среди белков ЛПВП (70%). Апо-В в ЛПНП. Рис. Классификация АпоА1 белка. Не известна конкретная функция каждого из 60 видов белков протеомы ЛПВП . Синтез белка контролируется генами. В гидрофобном ядре содержатся эфиры ХС и триглицеридов (ТГ)- это липидома ЛПВП. Подвижные амфипатические α –спирали апоА1 активно связывают липиды и выполняют основную функцию ЛПВП. Рис. ЛП А1 Рис. Структура ЛПВП Методом ультрацентрифугирования в зависимости от плотности частиц выделены два основных подкласса ЛПВП. ЛПВП2- это большие, легкие, богатые липидами частицы. ЛПВП3- частицы меньших размеров, плотные, богатые белком. . Методом гель-электрофореза разделены субфракции ЛПВП, по убыванию размера это ЛПВП 2b, ЛПВП 2a, ЛПВП 3a, ЛПВП 3b, ЛПВП 3c. Для ЛПВП 2в установлено преобладание свободного ХС над эфирами ХС, сфингомиелина над фосфатидилхолином , с уменьшением пропорции вправо к ЛПВП 3с. Рис. .Подклассы ЛПВП и их функции. В плазме преобладают сферические ЛПВП [6 ] . Они крупных размеров, от 8 до 12 нм. Дисковидные ЛПВП имеют малые размеры, менее 7 нм. Содержат меньше липидов, менее 30%, и больше аполипопротеидов А1 . Транспорт ЛПВП. ЛПВП осуществляют обратный транспорт ХС из периферических тканей, в том числе из стенок артерий, в печень. Безлипидный apoA1 секретируется печенью и кишечником и приобретает фосфолипиды и свободный холестерин через печеночный и кишечный ABCA-1. Второй наиболее распространенный белок HDL, apoA-II, синтезируется только в печени, и его секреция приводит к образованию подкласса частиц HDL, содержащих apoA-I и apoA-II (Tailleux et al, 2002 ). ЛПВП непосредственно переносят значительное количество неэстерифицированного холестерина в печень для экскреции билиархолестерина (Schwartz et al., 1978, 1982). Рис. Транспорт ЛПВП Зарождающийся ЛПВП поглощает дополнительные фосфолипиды (через PLTP фосфолипидный белок переноса ), а также свободный холестерин из периферических тканей и богатых триглицеридами ЛПНП. Cнижение массы и активности PLTP были сильно связаны с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на снижение концентрации HDL в плазме (Vergeer et al, 2010)). Рис. Обмен ЛПВП. HDL-ассоциированный LCAT эстерифицирует часть свободного ХС в эфиры СЕ холестерина, тем самым формируя гидрофобное ядро частицы HDL («созревание HDL»). Cложные эфиры СЕ холестерина и свободный холестерин в ЛПВП могут быть либо непосредственно поглощены печенью через SR-BI, либо переданы в apoB-содержащие ЛПНП в процессе, опосредуемом CETP (Cuchel & Rader, 2006 ). В последнем пути СЕ эфиры ХС поглощаются печенью через рецептор LDL Печеночный SR -BI опосредует селективное поглощение холестерина ЛПВП в печени и поэтому считается ключевым рецептором клиренса HDL-холестерина из плазмы. Затем эфиры СЕ холестерина в печени гидролизуются в свободный холестерин, который можно выводить в желчь либо непосредственно, либо после превращения в желчную кислоту. Tab. ESC 2016. Tab. ESC 2019. Мультифункциональность ЛПВП. В последние годы было выявлено несколько свойств или функций ЛПВП, которые могут оказывать антиатеросклеротическое действие. Кроме того, было показано, что HDL, как правило, оказывает прямое потенциально антиатеросклеротическое действие на эндотелиальные клетки, например, прямое стимулирование производства оксида азота в эндотелии с помощью ЛПВП или эндотелиальных противовоспалительных эффектов и антиоксидантных эффектов. # Cосудистые эффекты ЛПВП в ответ на стресс могут быть сильно гетерогенными и патологически изменены у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. # Бедные липидами и богатые апоА1 , маленькие частицы ЛПВП вызывают редуцирование атеросклеротической бляшки, осуществляя отток ХС из макрофагов сосудистой стенки путем АВСА1(кассетный транспортный белок). Это обусловлено большей текучестью поверхностного слоя ЛП и конформацией апоА1. Рис. Макрофаг передает ЛПВП накопленный холестерол. Большие фагоциты развиваются из циркулирующих моноцитов, которые мигрируют в ткани, чтобы устранить клеточный мусор и макрочастицы антигенов. Они производят и реагируют на воспалительные цитокины. AпoA1 зависит от белка-переносчика липидов, называемого ABCA1, который перекачивает холестерин и фосфолипиды от внутреннего к наружному листку клеточной мембраны. # Крупные ЛПВП, так как их больше числом, через ABCG1 транспортируют ХС и 7-кетостерины. Посредством скэвенджер-рецепторов класса В типа 1 (SR-B1) поглощают эфиры ХС. Без рецепторов проходит пассивная диффузия ХС по градиенту концентрации. Рис. Основные функции ЛПВП : антиоксидантная антивоспалительная, нтитромботическая, антиишемическая, антидиабетическая. # Маленькие плотные ЛПВП3 защищают ЛПНП от перекисного окисления свободными радикалами. Альдегиды и окисленные ФЛ восстанавливаются путем окисления метиониновых остатков апоА1. ЛПВП3 тормозят и аннулируют апоптоз клеток эндотелия, вызванного факторами роста. Стимулируют миграцию и выживание эндотелиальных клеток. Уменьшают выход в цитоплазму цитохрома С и фактора индукции апоптоза. Плотные ЛПВП, диаметром 15-21 нм, через апоL1, апоА2, апоС1,апоС2, апоС3 вызывают лизис трипаносом. # Сферические ЛПВП в большей мере, чем дисковидные, ингибируют синтез провоспалительных цитокинов, адгезию моноцитов к эндотелию, экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия, активацию нейтрофилов и их инфильтрацию в стенки артерий. # ЛПВП2, ЛПВП3 через SR-B1 и сфингозин-1-фосфат запускают фосфорилирование эндотелиальной NO-синтетазы. Стимулируют синтез простациклинов (ПГI2). Такой механизм присущ для никотиновой кислоты и дальцетрапиба. Рис.Включение NО-синтетазы. ЛПВП2, имея апоЕ, ингибируют активацию тромбоцитов, тканевой фактор свертывания крови, Х,Vа,VIIIа фактор. При инфекции ЛПВП через апоА1 связывают и утилизируют циркулирующие липополисахариды. С фракцией ЛПВП 3в связывают риски ИБС. ЛПВП оказывают [23] противовоспалительное действие, которое опосредуется удалением холестерина в культивируемых макрофагах. Противовоспалительные эффекты связаны со снижением уровня TLR (Toll-подобного рецептора) 4 и снижением передачи сигналов рецептора интерферона IFNAR (IFN-α / β-рецептор). Hакопление холестерина в макрофагах усиливает передачу сигналов TLR, и, таким образом, удаление холестерина ослабляет этот ответ. Kак про-, так и противовоспалительные эффекты ЛПВП снижаются за счет нагрузки макрофагов холестерином, параллельно с уменьшением способности ЛПВП нарушать гомеостаз холестерина, что измеряется экспрессией биосинтеза холестерина и генов оттока. Рис.Помимо стимуляции переноса холестерина макрофагов, ЛПВП ингибируют воспалительную активацию эндотелия и способствует эндотелиальному восстановлению. Оба эффекта зависят от продуцирования NO эндотелия. Кроме того, HDL оказывают антиапоптотическое и антитромботическое действие. # Провоспалительная реакция , влияние ЛПВП на экспрессию воспалительных генов в макрофагах возникает только в условиях выраженного истощения холестерина. Oценка функциональных возможностей ЛПВП, а не уровня ЛПВП ХС, может обеспечить лучший биомаркер способности обеспечивать атеропротекцию. Рис. Противовоспалительный механизм действия ЛПВП. Недавно 2 препарата rHDL, а именно MDCO-216 и CER-001, не показали снижения объема бляшек, как было определено с помощью внутрисосудистого ультразвука. Возможными причинами их неудачи являются низкая доза, непродолжительное лечение и даже их белково-липидный состав. Дисфункция ЛПВП. Причинно-следственная связь уровней холестерина ЛПВП с атеросклерозом была поставлена под сомнение рандомизированными исследованиями Менделяна и неудачей или посредственным успехом лечения, повышающего уровень холестерина ЛПВП, в клинических испытаниях субъектов, получавших статины. При патологических состояниях меняется белковый и липидный состав плазмы. Дислипидемии, нарушение резистентности к инсулину , системное воспаление, инфекции, острый коронарный синдром, менопауза, любой стресс - вызывают белковое и липидное ремоделирование ЛПВП. Нарушается нормальная биологическая активность ЛПВП . При остром воспалении наступает «острая фаза ЛПВП», которая характеризуется увеличением сывороточного амилоида А (SAA), секреторной фосфолипазы A2 группы IIa (sPLA2IIa) и содержания церулоплазмина и уменьшенного содержания apoA-I. ЛПВП3 теряют свою плотность за счет сокращения эфиров ХС, апоА1, параоксоназы1, лецитин-холестеринацил-трансферазы LCAT. Увеличивается уровень ТГ. Интересно, что видовой состав фосфатидилхолина ЛВП влияет на его противовоспалительную активность (Baker et al,2000 ), предполагая, что липидный состав-lipidoma может быть важным фактором, определяющим функциональность ЛПВП. Снижается антиоксидантная, доминирует провоспалительная активность ЛПВП . Это уже дисфункция ЛПВП. ЛПВП у пациентов с острым коронарным синдромом - в отличие от ЛПВП от здоровых субъектов с возрастом и по признаку пола - подавляли, а не стимулировали продукцию NO эндотелиальных клеток и теряли способность ограничивать эндотелиальную воспалительную активацию, а также способствовать эндотелиальному ремонту in vivo (Besler et al,2011 ). ЛПВП могут индуцировать регресс атеросклероза только при ранних атеросклеротических поражениях, а не в прогрессирующих атеросклеротических поражениях. У лиц с генетически детерминированным высоким уровнем ЛПВП не наблюдается снижения сердечно-сосудистых заболеваний ( Benjamin Voight, Philadelphia, online, May 16, 2012, Lancet) . Индоазиаты имеют самые высокие показатели заболеваемости ИБС, несмотря на то, что почти половина из них на протяжении всей жизни придерживаются вегетарианства. У индоазиатов наблюдают уменьшение в плазме кардио- протекторных мелких частиц ЛПВП-3 и крупных ЛПВП-2. Cреди 90% популяции –обнаружен дефицит наиболее ценных ЛПВП-2b [17]. При построении функций 30-летней выживаемости среди мужчин 40-59 лет достоверная наибольшая выживаемость установлена при уровне ХС ЛПВП 1,7 ммоль\л, но не выше (Меньщиков А.А., 2013, РФ). В большинстве японских эпидемиологических исследований [12] не установлена связь между инсультами и высоким уровнем общего ХС ( ОХС). Люди с чрезвычайно высоким уровнем холестерина ЛПВП имеют увеличенный, а не уменьшенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других причин (Madsen et al . ). В метаанализе 19 когортных исследований [13] уровень общего ХС был обратно пропорционален смертности от респираторных и желудочно-кишечных заболеваний, большинство из которых имели инфекционное происхождение. В результате экспериментов на грызунах еще в 1996 году установлен рост случаев рака после снижения ОХС [14]. У лиц с семейной гиперхолестеринемией оказалась ниже смертность от рака [15]. Измерили профиль липидов[20] у больных NSTEMI в течение первых суток госпитализации. 264 пациента из 517 имели уровень ХС-ЛПНП менее 105 мг\дл. Через 3 года установлена смертность от всех причин в 2 раза выше в группе низкого ХСЛПНП (14,8% против 7,1%, р = 0,005). Снижение О ХС с помощью статинов оказалось негативным у больных ХСН на фоне ХОБЛ, так как ХС инактивирует эндотоксины, которые стимулируют противовоспалительную продукцию цитокинов ( Von Haehling).. Среди 541 больницы определили [21] уровень липидов у 136 905 больных, поступивших в первые 24 часа обострения ИБС. Половина больных имели: уровень ХС-ЛПНП менее 100 мг\дл , уровень ХС-ЛПВП менее 40 мг\дл. Кроме того, многочисленные японские исследования [22] показали, что высокий уровень LDL-C не является фактором риска смертности от ИБС у женщин любого возраста. Высокий LDL-C обратно связан со смертностью у большинства людей старше 60 лет. Это открытие [26] несовместимо с гипотезой холестерина (то есть, что холестерин, особенно LDL-C, по своей природе является атерогенным). Поскольку пожилые люди с высоким уровнем ЛПНП живут так долго или долго, как люди с низким ЛПНП анализ дает основание сомневаться в обоснованности гипотезы холестерина. Кроме того, исследование дает обоснование для переоценки руководящих принципов, рекомендующих фармакологическое снижение уровня ЛПНП у пожилых людей в качестве компонента стратегий профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. # Анализ данных из Копенгагенского городского исследования сердца и Копенгагенского исследования общей популяции показал, что наличие чрезвычайно высокой концентрации холестерина ЛПВП позволяет прогнозировать увеличение смертности от всех причин как у мужчин, так и у женщин. Связь между концентрацией холестерина ЛПВП и смертностью была U-образной, с повышенным риском, наблюдаемым как на низких уровнях, так и на чрезвычайно высоком уровне ЛПВП ХС. Самая низкая смертность наблюдалась при уровне ЛПВП ХС 1,9 ммоль / л у мужчин и 2,4 ммоль / л у женщин. Этот анализ включал 52 268 мужчин и 64 240 женщин и обеспечил 745 452 человекогода наблюдения после 5619 смертей. Tab. U-wive HDL-C. Имеющиеся данные из рандомизированных контролируемых исследований показывают, что замена насыщенного жира линолевой кислотой эффективно снижает уровень холестерина в сыворотке, но не подтверждает гипотезу, что это приводит к снижению риска смерти от ИБС или от всех причин. Результаты The Minnesota Coronary Experiment [11] дополняют растущие доказательства того, что неполная публикация данных способствовала переоценке выгод и недооценке потенциальных рисков, заменяя в питании насыщенные жиры растительными маслами, богатыми линолевой кислотой. Проблема в том, что сердечно-сосудистые события развиваются чаще в коронарных артериях в зонах стеноза менее 70% просвета, а также вне их. Диагностика и лечение этих больных затруднено скрытым течением атеросклероза и низким результатом стресс-тестов на ИБС. # Итак, в рандомизированных исследованиях нет доказательств того, что терапевтически увеличивающийся уровень ЛПВП в плазме автоматически снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний . Сегодня установлено, что уровень ХС ЛПВП не зависит от функции оттока ХС из макрофагов, и не может служить маркером сердечно-сосудистых заболеваний ( ССЗ). Исследования TRIUMPH и IHCS [5]. Изучалась связь подклассов ХС ЛПВП (HDL-C) прогнозом вторичной профилактики ИБС. Методы. Проанализированы данные двух когорт: TRIUMPH study обследовано 2465 больных острым инфарктом миокарда; IHCS study обследовано 2414 пациента методом коронарной ангиграфии. Всем пациентам определены базовые подклассы ХС ЛПВП ультрацентрифугированием. Стратифицировали тертили HDL-C и два подкласса (HDL2-C, HDL3-C). Пациенты были среднего возраста (TRIUMPH: 58.2 ± 12.2 лет; IHCS: 62.6 ± 12.6 лет). Большинство из них были мужчины (TRIUMPH: 68.0%; IHCS: 65.5%). В трайле IHCS были ниже значения HDL-C (34.6 ± 10.1 mg/dL) по сравнению с TRIUMPH (40 ± 10.6 mg/dL). Доля HDL3-C составила >3/4 от HDL-C (коэффициент HDL3-C/HDL-C равнялся 0.78 ± 0.05 в обоих когортах). Результаты. За 2 года наблюдения в исследовании TRIUMPH смертность составила 226 случаев (9.2%). За 5 лет наблюдения IHCS летальность от инфаркта миокарда констатирована среди 401 больных (16.6%) . Не установлено зависимости событий с уровнями HDL-C и HDL2C. В отличие от этого, низкий тертиль HDL3-C достоверно ассоциировался в каждой когорте с высоким более 50% риском. В трайле TRIUMPH корреляция смертности с HDL3-C составляла HR 1.57; 95% CI, 1.13–2.18 ; в исследовании IHCS для показателя смертности от инфаркта миокарда : HR 1.55; 95% CI, 1.20–2.00). Рис. Скорректированные сплайн-кривые параметров ЛПВП в ассоциации с прогнозом смертности и смертности от инфаркта миокарда. По X-оси представлены значения параметров HDL-С и по Y-оси представлены предикторы смертности через 2 года в TRIUMPH. А также смертность от инфаркта миокарда через 5 лет в IHCS после корректировки всех кривых. Пунктирные линии показывают 95% доверительный интервал. (А) для ХС ЛПВП, (В) HDL2-С, (С) HDL3-С. * Результаты были совместимы по модели 1, 2, и 3. Модель 1 была без корректировок в обеих группах. Модель 2 была скорректирована по GRACE score в TRIUMPH, и по возрасту и полу в IHCS. Выводы TRIUMPH и IHCS [5]. 1.Результаты проведенного исследования, дополненные приоритетным биологическим, эпидемиологическим , клинически доказанным материалом, дают право выделить подкласс HDL3 в качестве основного маркера риска. 2. Проводя вторичную профилактику, следует учитывать повышенный риск для долгосрочных жестких клинических событий, связанных с низким уровнем HDL3-C. Это не касается значений HDL2-C или HDL-C. 3. Полученные результаты подчеркивают важность разделения ЛПВП на подклассы для стратификации риска. В исследовании GISSI-HF [4] установлено значительное снижение уровня ХС ЛПНП через 3 года лечения розувастатином. Однако препарат не улучшал клинические показатели. Не было объяснено отсутствие различий в отношении первичных и вторичных конечных точек. Назначение больным ИБС фибратов и никотиновой кислоты [6] увеличивает концентрацию ЛПВП, меняет протеому ЛПВП, и не сокращает смертность. Применение препарата RVX-280 на фоне терапии статинами повысило ЛПВП на 10,9%, снизило ЛПНП на 16%, но не повлияло на частоту сердечнососудистых.осложнений. Есть сообщения, что применение ниацина увеличивает ЛПВП, но достоверно не улучшает статистику сердечно-сосудистого риска ( Sekar Kathiresan. Massachusetts General Hospital, Boston ). Национальный Институт по изучению сердца, легких и крови прекратил клинические испытания больших доз ниацина с пролонгированным действием на 18 месяцев раньше, так как он не сокращал риск сердечного приступа и инсульта также, как справился с этим статин. В исследовании FIELD назначение фенофибрата в дозе 200 мг\сутки в течение 5 лет больным сахарным диабетом 2 типа значимо снизило частоту сердечно-сосудистых событий, но незначительно повысило ХС ЛПВП на 2%. Тот же результат был получен в трайле VA-HIT после лечения гемфиброзилом. В испытании The ACCORD Study Group проверяли гипотезу, что использование фенофибрата для повышения ХС ЛПВП плазмы и снижения триглицеридов плазмы у больных диабетом 2-го типа, уже получающих терапию симвастатином, приведет к дополнительной сердечно-сосудистой пользе по сравнению с терапией одним симвастатином. Однако частоты первичного исхода не различались достоверно между группой фенофибрата и плацебо во время 4.7 лет лечения и наблюдения [8] .Среди многоэтнических индивидуумов было установлено, что HDL-P более тесно связаны с субклиническим атеросклерозом и коронарными событиями, чем HDL-C [18] . Mathew Budoff, MD, Los Angeles в исследовании MESA среди 1500 женщин в постменопаузе установил прямую зависимость между уровнем ХС ЛПВП и толщиной интима-медиа сонной артерии. Установлена дисфункция среди крупных частиц ЛПВП. Американская ассоциация сердца (AHA) не рекомендует омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты для первичной профилактики ишемической болезни сердца. Кроме того, AHA не рекомендует жирные кислоты омега-3 для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний или лиц с диабетом. У женщин с уровнем холестерина ЛПНП 70 мг / дл или ниже вероятность геморрагического инсульта может быть более чем в два раза выше, чем у женщин с уровнем холестерина ЛПНП от 100 до 130 мг / дл. ЭКСТРЕМАЛЬНО/ВЫСОКИЕ уровни липопротеинов высокой плотности (свыше 3,0 ммоль/л для мужчин, а также 3,5 ммоль/л для женщин) парадоксально приводят к развитию ССЗ и преждевременной смерти [24] . СЕТР Изучен эффект ингибирования CETP (плазменного трансфер- гликопротеина, который отвечает за перенос эфиров холестерина от ЛПВП к аполипопротеиновым комплексам ЛПНП. Ученые заметили повышенный уровень ЛПВП ХС в японских семьях с генетическим дефицитом СЕТР. Оказалось, ингибиторы СЕТР [7] значительно повышали уровни ЛПВП , но существенно не влияли на кардиоваскулярные события . Рис. (1) CETP проникает в HDL. (2) Образование пор с обоих концов CETP. (3) Поры сопрягаются с полостью в CETP, образуя канал для трансфера холестерина, (4) что приводит к уменьшению HDL в размере. (Иллюстрация Gang Ren / Berkeley Lab.) Рис. Блокада СЕТР. ESC, 2011/ A low HDL-C may be treated by niacin, statins and fibrates (may be attenuated in people with type 2 diabetes), and cholesterol ester transfer protein (CETP) direct inhibition such as torcetrapib, dalcetrapib, and anacetrapib. Рис. Плазменные эффекты анацетрапиба. Исследования CETP-ингибиторов дают противоречивые результаты. Так в исследовании ILLUMINATE терапия торцетрапибом, несмотря на значимое повышение уровня ЛПВП ХС на 71% и снижение уровня ЛПНП ХС на 24%, ассоциировалась с увеличением частоты развития ССЗ на 25% и общей смертности на 58%. Другой представитель данной группы препаратов – дальсетрапиб – в исследовании dalOUTCOMES у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОКС), приводил к увеличению концентрации ХС ЛПВП в крови, но не отличался от плацебо по частоте возникновения первичных конечных точек (смерть от ИБС, нефатальный острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия и пр.). Препарат дальцетрапиб у больных сахарным диабетом повысил концентрацию ХС ЛПВП на 31% по сравнению с плацебо. Фармацевтическая компания Pfizer прекратила испытания торцетрапиба в конце 2006 года, когда обнаружилось, что он не уменьшает, а увеличивает риск смерти и заболеваний сердца. Результаты исследований ILLUMINATE и dal-OUTCOMES позволяют предположить, что гипотеза о целесообразности повышения уровня ХС ЛПВП для борьбы с атеросклерозом не имеет сегодня реальных подтверждений, следовательно, поиск аналогичных препаратов не имеет смысла. Таким образом, основной целью\мишенью терапии, корректирующей уровень липидов в крови, по-прежнему является снижение уровня ЛПНП ХС в крови. В настоящее время статины (аторвастатин, розувастатин) превосходят все другие классы гиполипидемических средств в отношении снижения уровня данного показателя липидного профиля. Выводы. Разнообразие классов ЛПВП обусловлено неоднородностью физических, химических, функциональных параметров частиц ЛПВП. Биологическая активность ЛПВП детерминирована композицией белков и липидов. ЛПВП3 обладают выраженными антиатерогенными свойствами, включая отток ХС, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Уровень ХС ЛПВП, связанный с большим количеством ЛПВП2, ЛПВП3, является негативным прогностическим фактором. Однако при патологических состояниях наблюдается трансформация, ремоделирование частиц ЛПВП и утрата оптимального уровня метаболизма. Дисфункция ЛПВП ведет к атерогенному повреждению сосудов. Повышение уровня ЛПВП с вазопротекторными свойствами- задача будущей терапии. Прогресс в нашем понимании атеросклероза привел [25] к разработке липидных биомаркеров, которые помогают различать риск сердечно-сосудистых заболеваний, когда он неясен. Хотя эти биомаркеры предоставляют новую информацию, их внедрение в клиническую медицину остается трудным из-за разночтений в литературе, отсутствия стандартизации анализов, плохой доступности и высокой стоимости. Тем не менее, дополнительные измерения атерогенных липопротеинов или их заменителей могут предложить понимание, выходящее за рамки стандартной липидной панели, обеспечивая более точную оценку риска и более точную оценку гиполипидемической терапии. Литература. 1.Источник в интернете : http://meduniver.com/Medical/Therapy/100017.html 2. Enas A. Enas, Annamalai Senthilkumar, Chacko Vinod, Neal Puthuma. Dyslipidaemia Among Indo-Asians Strategies for Identification and Management. British Journal of Diabetes and Vascular Disease. 2005;5(2):81-90. 3. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818. ESC/EAS GUIDELINES. doi:10.1093/eurheartj/ehr158. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. 4. Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1231-9. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61240-4. Epub 2008 Aug 29. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 5. Seth S. Martin, Arif A. Khokhar, Heidi T. May et al. HDL Cholesterol Subclasses, Myocardial Infarction, and Mortality inSecondary Prevention.Eur. Heart J. 2015;36(1):22-30. 6. Бабинцева Я.Д. , Л. Камон, Д. Чепмен, М. Ломм, В. П. Карагодин, А. Контуш, А. Н. Орехов. Биологическая активность фракций липопротеидов высокой плотности и их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Тер.архив.2016.Том 88.9:111-119. 7. Источник: http://www.medscape.org/viewarticle/762742 8. The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010. Published on March 14, 2010, updated on March 18, 2010, at NEJM.org 9.Barter P. HDL-C: Role as a risk modifier. Atherosclerosis Supplements, Volume 12, Issue 3, Nov. 2011, P. 267-270. https://doi.org/10.1016/S1567-5688(11)70885-6 10. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, ALPINE study. J Hypertens. 2003 Aug;21(8): 1563-74. 11. Ramsden CE , Zamora D , Majchrzak-Hong S , et al . Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota coronary experiment (196873). BMJ 2016; 353:i1246. doi:10.1136/bmj.i1246 12. Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, et al. Towards a paradigm shift in cholesterol treatment—a re-examination of the cholesterol issue in Japan. Ann Nutr Metab 2015;66(Suppl 4):1–116. doi:10.1159/000381654. 13. Ravnskov U . High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. QJM 2003; 96: 927–34. doi:10.1093/qjmed/hcg150. 14. Newman TB, Hulley SB . Carcinogenicity of lipid-lowering drugs. JAMA 1996;275:55– 60. doi:10.1001/jama.1996.03530250059028 15. Neil HA, Hawkins MM, Durrington PN, et al. Non-coronary heart disease mortality and risk of fatal cancer in patients with treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Atherosclerosis 2005; 179: 293–7. doi: 10.1016/j.atherosclerosis. 2004. 10.011 16. Christian Besler.Thomas F. Luscher. Molecular mechanisms of vascular effects of Highdensity lipoprotein: alterations in cardiovascular disease DOI 10.1002/emmm.201200224. 17. British Journal of Diabetes and Vascular Diseases Dyslipidemia Among the Indo-Asian strategies for identification and management Enas A. Enas, Annamalai Senthilkumar, Chaco Vinod, Neil Puthumana Information disclosure British Journal of Diabetes and Vascular Diseases. 2005; 5 (2): 81-90. 18. Rachel H. Mackey , PhD, MPH, Philip Greenland , MD. High-Density Lipoprotein Cholesterol and Particle Concentrations, Carotid Atherosclerosis, and Coronary Events: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2012 авг. 7; 60 (6): 50816. doi: 10. 1016 / j.jacc.2012.03.060 . 19. DiNicolantonio JJ1, Lavie CJ, Serebruany VL, O'Keefe JH. Statin wars: the heavyweight match--atorvastatin versus rosuvastatin for the treatment of atherosclerosis, heart failure, and chronic kidney disease. Postgrad Med. 2013 Jan;125(1):7-16. doi: 10. 3810/pgm.2013.01.2620. 20. Al-Mallah MH, Hatahet H, Cavalcante JL, Khanal S. Low admission LDL-cholesterol is associated with increased 3-year all-cause mortality in patients with non ST segment elevation myocardial infarction. Cardiol J. 2009;16(3):227-33. 21. Sachdeva A. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. .DOI: 10,1016 / j.ahj.2008.08.010 22. Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, Hama R. Towards a Paradigm Shift in Cholesterol Treatment. A Re-examination of the Cholesterol Issue in Japan. DOI: 10.1159/000381654 23. Panagiotis Fotakis et al. Anti-Inflammatory Effects of HDL (High-Density Lipoprotein) in Macrophages Predominate Over Proinflammatory Effects in Atherosclerotic Plaques. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2019;39:e253–e272. 24. Кристиан М. Мэдсен, Анетт Варбо, Бёрд Нордестгаард. European Heart Journal. том 38, выпуск 32 от 21 августа 2017 года, стр. 2478–2486. 25. Charles Amir German. Michael D Shapiro. Assessing Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk With Advanced Lipid Testing: State Of The Science. http://scihub.tw/10.15420/ecr.2019.18. 26. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2015-010401.
