Гушан Е. В. 26 гр ЛФ Эндорфины. Влияние опиодных наркотиков на обмен веществ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
(ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)
Кафедра медицинской химии
Учебно-исследовательская работа по теме
«ЭНДОРФИНЫ. ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ ОПИОИДНЫХ
НАРКОТИКОВ»
(обзор литературы)
Выполнил:
студент 2 курса
лечебного факультета
специальности «Лечебное дело», 26 группы
Гушан Евгений Владимирович
Проверила:
старший преподаватель Тюрина Елена Эдуардовна
Новосибирск – 2021
Содержание
Введение……………………………………………………………….......... 3
1. Эндорфины …………………..…………….....………………………….
1.1. Общее сведения …………………………………………………….
1.2. Биологическое значение……………………………………………
1.3. Патология ……….……………………...…………...........................
4
4
6
8
2. Влияние опиоидных наркотиков на обмен веществ…………………...
Заключение………………………………………………………………….
Приложение…………………………………………………………………
Список литературы…………………………………………………………
9
12
13
14
2
Введение
Злоупотребление наркотиками, известное с древнейших времен, сейчас
распространилось в размерах, тревожащих всю мировую общественность.
Наркотики способствуют постепенному разрушению организма: приводят к
бесплодию, развитию психических и ряда тяжелых соматических заболеваний, разрушению органов и тканей, способствуют увеличению социально
опасных заболеваний (гепатит С, СПИД, заражения крови, ВИЧ-инфекции,
ЗППП и других). При систематическом употреблении наркотиков развиваются не только опасные болезни, но также многократно возрастает угроза вовлечения индивида в криминальные структуры и организации, способствует
совершению антиобщественных деяний.
Опиоиды - это класс препаратов, выделенных из макового сока (Papaver
somniferum), используемых в основном для аналгезии. Опиум (от греч. - сок)
содержит более 20 различных алкалоидов, которые делятся на два класса:
фенантрены и бензилизохинолоны. Морфин, кодеин и тебаин - основные
представители фенантренов, тогда как папаверин и носкапин - главные представители бензилизохинолонов. Опиоидами называют любые препараты
натурального происхождения (из макового сока), произведенные из модифицированных натуральных компонентов (полусинтетические) или полностью
промышленного производства (синтетические). Термин "опиоид" касается
всех препаратов - синтетических и натуральных, включая антагонисты.
Опиоиды вызывают аналгезию по достижении определенной концентрации в крови, варьирующейся в зависимости от интенсивности боли. Тяжелая боль сохраняется до тех пор, пока концентрация анальгетика в крови
не превысит определенного уровня, после чего наступает аналгезия, и интенсивность болевых ощущений резко снижается. Этот уровень называют минимальной эффективной аналгетической концентрацией (МЭАК). Незначительное превышение этой концентрации значительно усиливает аналгетический эффект.
3
1. Эндорфины
1.1.
Общие сведения
Эндорфины (эндогенные морфины (от имени древнегреческого бога
Морфей -«тот, кто формирует сны»)-группа полипептидных химических соединений по структуре сходных с опиатами (морфиноподобными соединениями), которые естественным путем вырабатываются в нейронах головного
мозга и обладают способностью уменьшать боль аналогично опиатам и влиять на эмоциональное состояние. Эндорфины образуются из липотропинов в
ткани мозга и в промежуточной доле гипофиза. Общим типом структуры для
этих соединений является тетра-пептидная последовательность на N-конце.
Бета-эндорфин образуется из бета-липотропина путем протеолиза. Беталипотропин образуется из предшественника-прогормона проопикортина (молекулярная масса 29 кДа, 134 аминокислотных остатка). В передней доле гипофиза молекула предшественника расщепляется на АКТГ и b-липотропин,
которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15%) bлипотропина расщепляется с образованием b-эндорфина. Биосинтез проопикортина в передней доле гипофиза регулируется кортиколиберином гипоталамуса. Известны три различных белка-предшественника опиоидных пептидов: проэнкефалин, проопиомеланокортин и продинорфин.
Природные опиоидные пептиды выделены впервые в 1976 году из мозга
млекопитающих. Это были так называемые энкефалины - лейцин-энкефалин
и метионин-энкефалин, различающиеся лишь концевым С-остатком.
В начале 70-х годов в разных лабораториях мира обнаружили, что клетки головного мозга имеют рецепторы, связывающие морфин, и только в таком связанном виде он становится активным. Предполагать, что мозг специально заготовил такого рода рецепторы под столь редкий ингредиент как
морфин, не было оснований. Возникло подозрение, что функция этих рецепторов состояла в связывании не морфина, но какого-то близкого к нему вещества, вырабатываемого самим организмом. В 1976 году доктор Хьюз в
Шотландии извлек это таинственное вещество из мозга морской свинки, у
4
которой сразу же резко снизилась болевая чувствительность. Хьюз назвал
вещество энкефалином, что по-гречески означает «из мозга». А профессор Чо
Хао Ли в Сан-Франциско извлек из мозга верблюда, а конкретнее из
верблюжьего гипофиза еще один внутренний наркотик, оказавшийся в 50 раз
сильнее известного морфия. Чо и назвал его эндорфином – «внутренним
морфином». В том же 1976 году выделили из крови животных еще два внутренних наркотика, которые были сходны с морфином по составу, но в отличие от растительного морфина не угнетали дыхания и не приводили к наркозависимости. И, наконец, доктор Плесс в Швейцарии синтезировал эндорфин, то есть изготовил его в лаборатории, в пробирке, точно зная химический
состав и строение этого загадочного вещества. Из экстрактов тканей гипофиза и гипоталамуса млекопитающих выделены и другие опиоидные пептиды эндорфины. Все они в N-концевой области обычно содержат остаток энкефалина. Все эндогенные опиоидные пептиды синтезируются в организме в виде
крупных белков-предшественников путем протеолиза. Пространственное
строение энкефалинов сходно с морфином. Энкефалины и эндорфины обладают обезболивающим действием, снижают двигательную активность ЖКТ,
влияют на эмоциональное состояние.
Регуляция секреции
Все продукты расщепления ПОМК производятся в эквимолярных количествах и секретируются в кровь одновременно. Таким образом, невозможно
увеличение секреции адренокортикотропного гормона без сопутствующего
увеличения секреции бета-липотропного гормона. Продукция ПОМК регулируется факторами, которые образуются в гипоталамусе и паравентрикулярном ядре головного мозга: кортиколиберин, аргининвазопрессин – активируют синтез АКТГ, кортизол — главным ингибитором синтеза кортиколиберина и образования ПОМК, следовательно кортиколиберин, аргининвазопрессин, кортизол будут оказывать влияние на синтез и секрецию βэндорфина.
5
Синтез β-эндорфина уменьшается при эндокринных, инфекционных и
вирусных заболеваниях, синдроме хронической усталости, усилить синтез
можно с помощью физической нагрузки.
Транспорт и периферический метаболизм
Эндорфины синтезируются «впрок» и выделяются в кровь определенными порциями за счет опустошения секреторных везикул. Их уровень в
крови возрастает при увеличении частоты выброса гормона из железистых
клеток. Поступая в кровь, гормоны связываются с белками плазмы. Обычно
лишь 5—10% молекул гормонов находится в крови в свободном состоянии, и
только они могут взаимодействовать с рецепторами.
Деградация пептидных гормонов часто начинается уже в крови или на
стенках кровеносных сосудов, особенно интенсивно этот процесс идет в почках. Белково-пептидные гормоны гидролизуются протеиназами, а именно экзо- (по концам цепи) и эндопептидазами. Протеолиз приводит к образованию
множества фрагментов, некоторые из которых могут проявлять биологическую активность. Многие белково-пептидные гормоны удаляются из системы циркуляции за счет связывания с мембранными рецепторами и последующего эндоцитоза гормон-рецепторного комплекса. Деградация таких комплексов происходит в лизосомах, конечным продуктом деградации являются
аминокислоты, которые вновь используются в качестве субстратов в анаболических и катаболических процессах.[7]
1.2.
Биологическое значение
Основная мишень эндорфинов - это так называемая опиоидная система
(главное ее назначение - защита от стрессорных повреждений, обезболивание
и координация работы систем органов и тканей на уровне организма в целом)
организма, и опиоидные рецепторы в частности. Эндорфин отвечает за регуляцию деятельность всех внутренних желез, за работу иммунной системы, за
уровнем давления, также эндорфин влияет на нервную систему. В головном
мозге были обнаружены специфические рецепторы морфина. Эти рецепторы
сосредоточены на синаптических мембранах. Наиболее богата ими лимбиче6
ская система, от которой зависит эмоциональный ответ. В дальнейшем из
мозговой ткани выделили эндогенные пептиды, имитирующие при инъекциях различные эффекты морфина. Эти пептиды, обладающие способностью
специфически связываться с опиатными рецепторами, получили название эндорфинов и энкефалинов.
Т.к. рецепторы опиатных гормонов располагаются на наружной поверхности плазматической мембраны, то гормон внутрь клетки не проникает.
Гормоны (первые вестники сигнала) передают сигнал посредством второго
вестника, роль которого выполняют цАМФ, цГМФ, инозотолтрифосфат, ионы Ca. После присоединения гормона к рецептору следует цепь событий, изменяющих метаболизм клетки.
Физиологически, эндорфины и энкефалины обладают сильнейшим обезболивающим, противошоковым и антистрессовым действием, они понижают
аппетит и уменьшают чувствительность отдельных отделов центральной
нервной системы. Эндорфины нормализуют артериальное давление, частоту
дыхания, ускоряют заживление поврежденных тканей, образование костной
мозоли при переломах.
Эндорфины часто возникают в связке с выделением адреналина. При
долгих тренировках в организме выделяется адреналин, усиливается боль в
мышцах и начинают вырабатываться эндорфины, уменьшающие боль, повышающие реакцию и скорость адаптации организма к нагрузкам.
На что влияют системы эндорфинов:
- противоболевые эффекты
-замедление дыхания, сердцебиения–противострессовые эффекты
- усиление иммунитета
- регуляция почечного кровотока
- регуляция деятельности кишечника
- участие в процессах возбуждения и торможения в нервной систем
- участие в процессах выработки ассоциативно-диссоциативных связей в
нервной системе - регуляция интенсивности обмена веществ
7
- чувство эйфории
- ускоряют заживление поврежденных тканей
-образование костной мозоли при переломах
Вдобавок к этому эндорфины связаны с терморегуляцией, памятью, липолизом, репродукцией, переживанием удовольствия, деструкцией жиров в
организме, антидиурезом, подавлением гипервентиляции в ответ на повышение содержания углекислого газа, и ингибированием синтеза тиротропина и
гонадотропина. [6]
1.3.
Патология
Недостаток эндорфина отмечается при депрессии, в ситуации постоянного эмоционального стресса, он обостряет хронические заболевания, может
вызвать синдром хронической усталости. Отсюда и сопровождающее этим
состояниям понижение настроение и повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям.
Выработка эндорфина снижается при некоторых патологиях. В следствие недостатка эндорфинов в организме повышается риск хронических заболеваний, так называемыми «болезнями образа жизни», которые в последнее время являются основной причиной смертности. Болезни образа жизни –
это диабет, сердечно-сосудистые, хронические респираторные заболевания,
рак и ожирение.
Недостаток эндорфинов выражается в апатии, очень плохом настроении
и в конечном итоге приводит человека к депрессии. Любой человек хочет
знать: как получать удовольствие от жизни. Ощущение удовольствия у человека появляется при повышении уровня эндорфинов, которые вырабатываются головным мозгом и это химическое соединение похоже на наркотик
морфин. Поэтому эндорфин получил такое имя – эндогенный морфин, то
есть вырабатываемый самим организмом.
Наиболее тяжелым проявлением является ангедония – болезнь, при которой человек не способен испытывать удовольствие. [8]
8
2. Влияние опиоидных наркотиков на обмен веществ
В процессе формирования наркомании как болезни, токсические эффекты наркотических веществ начинают играть все более заметную роль. При
этом "мишенью" для нежелательных эффектов наркотика становятся не
только нейроны, но и другие клетки организма. Поступая в организм в токсических дозах, наркотический препарат оказывает влияние на большинство
органов и тканей, так как он и его метаболиты вызывают в ткани каскад изменений на молекулярном уровне, которые приводят к нарушению гормонального фона, изменяют баланс нейромедиаторных систем ЦНС. Полагают,
что неблагоприятное действие наркотических веществ и их метаболитов может реализоваться на уровне рецепторов (внеклеточных и, возможно, внутриклеточных), что вызывает изменение биохимического статуса клеткимишени. Результатом этого становится наблюдаемая в ЦНС при действии
опиатов и психостимуляторов активация дофаминергической системы положительного подкрепления, которой отводится важная роль в формировании
физической зависимости от наркотика. На самом деле картина соматического
поражения на фоне приема наркотиков представляет собой сочетание всех
возможных путей их влияния на организм, а преобладание одного из них
обусловлено длительностью наркотизации, особенностей химической природы и метаболизма наркотика, а также способностью клетки-мишени к метаболической адаптации.
Белковый обмен
По данным, введение морфина уменьшает скорость синтеза белка в печени и почти не изменяет ее в мозге, при этом синтез белка тормозится на
этапе элонгации полипептидной цепи. Некоторые исследователи [2] отмечают, что при введении животным морфина (в/м, от 5 до 100 мг/кг в сутки в течение 5 недель) у них почти в два раза увеличивается удельная радиоактивность белков в сыворотке крови и скелетных мышц. При этом биосинтез белка в мозге под действием морфина усиливается на 32 %, а в почках на
17 %.
Авторы заключают [2], что значительное повышение включения метки из 29
|4С-глицина в белки сыворотки крови при отсутствии изменений их радиоактивости в печени связано с быстрым выведением синтезированных альбуминов в кровь.
Необходимо отметить, что при введении морфина наблюдаются идентичные изменения процесса аминоацилирования тРНК, как и под влиянием
этанола [4]. В связи с этим не исключено, что существует определенная
направленность в характере влияния этанола и морфина на начальный этап
биосинтеза белка и наличие общих звеньев в механизме действия этанола и
наркотических веществ на метаболические процессы в организме. Можно
лишь предположить, что именно эти звенья имеют непосредственное отношение к патогенезу наркотической зависимости.
Углеводно-энергетический обмен
Этими же авторами выявлено, что после 5-недельного введения морфина в печеночной ткани происходит снижение активности лактатдегидрогеназы, что приводило к накоплению лактата. В этой ситуации не выявлено изменений в активности малатдегидрогеназы и в содержании пирувата, глутамата,
малата и а-кетоглутарата между опытной и контрольной группами животных.
Поскольку при однократной инъекции морфина указанные изменения имеют
место, а при длительном - отсутствуют, это, вероятно, может свидетельствовать о реализации компенсаторных возможностей организма животных.
Другие авторы [5] отмечают, что при исследовании образцов печени и
мозга крыс через 30, 60 и 120 минут после в/бр введения гидрохлорида морфина в дозе 10мг/кг активность лактатдегидрогеназы не изменилась. Содержание лактата в крови уменьшилось через 30 минут, в печени - через 60 минут и увеличилось в головном мозге через 30 минут. При этом концентрация
пирувата в этих тканях не изменилась. Введение мышам морфина (п/к, 30
минут в дозах 5, 10 и 20 мг/кг массы) сопровождалось повышением в крови
уровня глюкозы.
10
Липидный обмен
Признаки повреждения печени наблюдаются уже в первые часы после
однократного введения морфина животным. При в/бр инъекции крысам 50
мг/кг наркотика активность сывороточной АЛТ и ACT возрастала в 3-4 раза
через 1 час после начала опыта. Длительное введение морфина существенно
влияет на синтез фосфолипидов в печени и головном мозге [38]. При инъекции крысам морфина (5 -100 мг/кг, в/м, в течении 5 недель) биосинтез липидов в тканях, оцениваемый по включению в них 2-|4С-глицина, изменяется
неодинаково [2]. При этом удельная радиоактивность общих липидов сердца,
мозга и скелетной мышцы возрастала по сравнению с контролем на 42, 44 и
129 % соответственно. В то же время включение метки в липиды селезенки и
почек не изменялось под действием морфина, а биосинтез липидов печени
снижался на 40 % [2]. После введения мышам морфина (30 минут, 5, 10 и 20
мг/кг п/к) в крови понижалось содержание триацилглицеринов, тогда как
уровень холестерина в ней не изменялся. Наряду с этим установлено, что потребление морфина (0,1 % раствор в питьевой воде в течение 28 дней) вызывало увеличение в плазме крови содержания холестерина.
В печени потенциация токсических свойств морфина происходит вследствие окисления его цитохромом Р-450 в микросомах и морфинудегидрогеназой в цитозоле. Продукты микросомальной активации морфина
на данный момент не идентифицированы. Сообщается только, что индуктор
цитохрома Р-450фенобарбитал способствует более заметному выходу АЛТ,
ACT из клеток печени в плазму крови, а ковалентное связывание дегидроморфина с белком зависит от Ог иНАДФН.
11
Заключение
В заключение следует заметить, что в настоящее время существуют различные метаболические гипотезы относительно причин, приводящих к развитию физической зависимости от наркотических веществ. Однако единой
теории, объясняющей механизм наркотической зависимости, а также абстинентного синдрома, нет. Некоторые экспериментаторы считают, что общим и
основным звеном патогенеза различных типов наркоманий являются характерные изменения работы ряда нейромедиаторных систем ЦНС (дофаминовой и др.), осуществляемые под контролем опиоидных и других рецепторов
[1]. Другие авторы полагают, что в развитии физической зависимости от
наркотических соединений существенную роль играют нарушения метаболизма нуклеиновых кислот [3], белков, липидов, а также процессов перекисного окисления липидов в организме. Причём, каждый исследователь главенствующую и основную роль отводит тому вопросу, которым непосредственно сам занимается. Естественно, не все они имеют одинаковое значение в
формировании патологической картины наркоманий. С нашей точки зрения
только сочетание всех выше названных факторов, связанных как с общими
патогенетическими механизмами наркоманий, так и с индивидуальными эффектами конкретных препаратов, в конечном счете, очевидно, в значительной мере и определяют формирование целостной клинической картины заболевания.
12
Приложение
Н-Тир-Гли-Гли-Фен-Мет-ОН метионин-энкефалин
Н-Тир-Гли-Гли-Фен-Лей-ОН лейцин-энкефалин
Н-Тир-Гли-Гли-Фен-Мет-Тре-Сер-Глу-Лиз-Сер-Глн-Тре-Про-Лей-Вал-ТреЛей-Фен-Лиз-Асн-Ала-Иле-Вал-Лиз-Асн-Ала-Гис-Лиз-Лиз-Гли-Глн-ОН бета-эндорфин
МСГ — меланоцитстимулирующий гормон;
ЛПГ — липотропный гормон;
КППП — кортикотропиноподобный промежуточный пептид;
АКТГ — адренокортикотропный гормон.
13
Список литературы
1. Фармакол. и токсикол.: Анохина И.П., Коган Б.М., Манъковская И.В. и др.
(1990) Фармакол. итоксикол., 53 (4), 4-9. [Учебник]. (дата обращения:
03.12.2021)
2. Сушкова В.В., Стогний Н.А., Касьянова Н.Н. и др., (1992) Укр. биохим.
журн.,64(4) [Журнал]. (дата обращения: 03.12.2021).
3. Гулый М.Ф., Сушкова В.В., Касьянова Н.Н. (1990) Докл. АН УССР, Сер.
Б,N9, 60-62. [Доклад] (дата обращения: 03.12.2021).
4. Сушкова В.В., Касьянова Н.Н., Васильева СМ., Гулый М.Ф. (1988) Вопр.
мед.химии, N3, 21-24 [Учебник]. (дата обращения: 03.12.2021).
5. Гулый М.Ф., Ситцкий В.Н., Стогний Н.А. и др., (1992) Вопр. мед. химии,38(3), 48-50 [Учебник]. (дата обращения: 03.12.2021).
6. Биологическая психиатрия. [Сайт]. http//:https://www.psychiatry.ru/lib/1/boo
k/26/chapter/35 (дата обращения: 03.12.2021)
7. Эндорфины. [Сайт] https://studfile.net/preview/5243326/ (дата обращения:
03.12.2021).
8. Эндорфины. Википедия. [Сайт] https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0
%BD%D0%B4%D0%BE%D1%80%D1%84%D0%B8%D0%BD%D1%8B (дата
обращения: 03.12.2021).
14