«Цирроз печени – диффузный процесс, характеризующийся развитием фиброза и нарушением дольковой структуры печени с образованием узлов» (ВОЗ). Цирроз печени (ЦП) – это последняя стадия различных по этиологии поражений печени, характеризуется нарушением структуры органа из-за развития фиброза и паренхиматозных узлов, с преобладанием в клинической картине признаков функциональной недостаточности гепатоцитов и портальной гипертензии. Цирроз печени — это патологический процесс, при котором возникают необратимые изменения печеночной ткани, которые являются результатом длительного течения хронических заболеваний печени различной этиологии. Основными морфологическими критериями ЦП служат некроз и апоптоз печеночных клеток, участки формирующегося фиброза и узлы-регенераты, приводящие к изменению структуры печени. Спектр клинических симптомов оказывается многообразным и включает как клинически бессимптомные формы, так и формы заболевания, протекающие с тяжелым нарушением функции печени и жизнеугрожающими осложнениями, важнейшим из которых является синдром портальной гипертензии с его последствиями (В. Герок, Х.Е. Блюм, 2009) БРЕМЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ 1. Около 1-3% населения мира имеют цирроз печени (14-30 случаев на 100.000 населения). 2. Входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет. 3. Чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин (3:1). 4. 5-летняя выживаемость – 41%, 10-летняя – 19%. 5. При наличии асцита летальность составляет 50% в течение 2 лет. 6. Риск развития ГКЦ 1-5% в год. Этиология 1. Хронический вирусный гепатит (ХВГ) – самая частая причина развития цирроза печени. Вероятность развития цирроза при хроническом гепатите «В» зависит от активности течения заболевания: при неактивном течении гепатита («носительство HBsAg») вероятность формирования ЦП менее 1%, при активно протекающем заболевании – 30%, при ко-инфекции c HDV – более 50%. Вирусный гепатит «С» без противовирусной терапии закачивается развитием цирроза печени в 20-30% случаев. При ко-инфекции с ВИЧ риск развития цирроза печени при любом вирусном гепатите возрастает в 2-3 раза. 2. Алкогольная болезнь печени (АБП) является вторым по частоте встречаемости причинным фактором возникновения цирроза печени. У лиц длительный период употребляющих алкоголь в количестве более 20-60 г чистого этанола в день в 80-90% случаев развивается стеатоз печени, который у 30-40% людей переходит в стадию стеатогепатита, далее у 15-20% заканчивается формированием ЦП. Потребление чистого алкоголя взрослыми на душу населения по странам в 2005 году. Alcohol Res. 2014; 35(2): 174–183. Смертность от рака, вызванного алкоголем, на 100 000 человек в 2010 году в разбивке по регионам с глобальным бременем болезней. Alcohol Res. 2014; 35(2): 174–183. Смертность от травм, вызванных алкоголем, на 100 000 человек в 2010 году в разбивке по регионам с глобальным бременем болезней. Alcohol Res. 2014; 35(2): 174–183. Смертность от вызванного алкоголем цирроза печени на 100 000 человек в 2010 году по регионам с глобальным бременем болезней. В 2010 году 1,500,000 смертей (319,500 смертей среди женщин и 1,180,500 смертей среди мужчин) было обусловлено раком, циррозом печени, а также травмами, ассоциироваными с приемом алкоголя, и составило 51,898,400 потерянных лет потенциальной жизни Alcohol Res. 2014; 35(2): 174–183. Этиология 3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) наблюдается у лиц, имеющих абдоминальное ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию, метаболический синдром и характеризующаяся различным спектром морфологических изменений, включающих в себя последовательный переход от стеатоза, до неалкогольного стеатогепатита, далее фиброза и цирроз печени, который развивается у 3-15% больных. 4. Аутоиммунный гепатит (АИГ) протекающий активно без иммуносупрессивной терапии заканчивается развитием печеночной недостаточности в течение 5 лет. При терапии ГКС 5-летняя выживаемость составляет 80-90%. При различной степени активности АИГ цирроз печени формируется по меньшей мере у 30% больных. Этиология 5. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хронический холестатический гранулематозный деструктивный процесс в междольковых и септальных желчных протоках аутоиммунной этиологии с развитием цирроза печени. В популяции встречается с частотой 4-30 случаев на 100.000 населения с преобладанием у женщин в возрасте 50-55 лет. При наличии клинических признаков заболевания 5-летняя выживаемость составляет 50%. 6. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) - хроническое прогрессирующее фиброзное воспалительное заболевание, поражающее как внепеченочную, так и внутрипеченочную систему желчных протоков, потенциально ведущее к развитию вторичного билиарного цирроза печени. В популяции встречается с частотой 1-13 случаев на 100.000 населения с преобладанием у мужчин в возрасте 25-40 лет. Интересно отметить, что 70-80% больных ПСХ имеют неспецифический язвенный колит (НЯК) или болезнь Крона, однако только у 4-7,5% пациентов с НЯК встречается ПСХ. Без лечения цирроз печени развивается в течение 15-20 лет. Риск развития холангиокарциномы около 10%. Риск развития карциномы поджелудочной железы в 14 раз выше, чем в общей популяции. Этиология 7. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепато-церебральная дистрофия) – заболевание, наследуемое по аутосомнорецессивному типу, сопровождающееся нарушением метаболизма меди с ее избыточным накоплением в печени, мозге и других органах, приводящее к развитию хрони­ческого гепатита различной степени активности и цирроза печени. В популяции встречается с частотой 2-3 случая на 100.000 населения. 8. Болезнь дефицита 1-антитрипсина – заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу сопровождающееся снижением содержания 1антитрипсина в сыворотке крови с развитием хронического гепатита и цирроза печени. Этиология 9. Гемохроматоз – наследственное HLA-ассоциированное заболевание с аутосомно-рециссивным типом наследования, обусловленное генетическим дефектом, приводящим к увеличенному всасыванию железа в желудочнокишечном тракте в течение всей жизни и его избыточному накопления в печени, поджелудочной железе, сердце, коже, эндокринных железах. Заболевание обычно развивается у мужчин и впервые себя проявляет в возрасте старше 40 лет. 10. Токсический (медикаментозный, профессиональные вредности). 11. Паразитарный (н-р, описторхоз). 12. Гемодинамический (сосудистый или кардиальный) - вследствие нарушения (замедления) венозного оттока от печени (синдром Бадда-Киари, венооклюзионная болезнь, констриктивный перикардит, хроническое легочное сердце, хроническая сердечная недостаточность). 13. Смешанная этиология (н-р: вирусный+алкогольный, вирусный+медикаментозный и др.). В настоящее время приобретает все большую актуальность. 14. Криптогенный (неустановленной этиологии) – около 10-25% всех циррозов в настоящее время. Этиологическая характеристика цирроза печени в популяции, в разбивке по регионам в 1990 и 2010 годах (в 187 странах). BMC Med. 2014; 12: 145. Смертность от цирроза печени в РФ (95% интервалы неопределенности) за 1980, 1990, 2000, 2010 годы Российская Федерация 1980 1990 2000 2010 17,308 (13,570-23,156) 17,145 (13,447-24,683) 33,678 (26,450-42,092) 34,770 (20,997-45,456) Высокие показатели смертности от цирроза печени в 2010 году отмечались также в Италии (13,539), Вьетнаме (14,098), Германии (19,020 ), Нигерии (19,854), Бангладеше (23,843), Японии (25,693), Бразилии (29,075), Пакистане (31,373), Египте (41,844), Индонезии (49,224), США (49,538), Китае (114,352), Индии (188,575). BMC Med. 2014; 12: 145. Смертность от цирроза печени с 1980 по 2010 год по регионам. Глобальная смертность от цирроза печени увеличилась с примерно 676,000 (95% интервал неопределенности: 452,863 до 1,004,530) в 1980 году до более чем 1 миллиона (1,029,042; 670,216 до 1,554,530) в 2010 году (около 2% от общемирового числа). За тот же период стандартизованная по возрасту смертность от цирроза печени снизилась на 22%. Это было в значительной степени обусловлено снижением показателей смертности от цирроза печени в Китае, США и странах Западной Европы. В 2010 году Египет, за которым следует Молдова, имел самые высокие стандартизованные по возрасту показатели смертности от цирроза печени-72,7 и 71,2 случая на 100 000 человек соответственно, в то время как Исландия имела самые низкие показатели. В Египте почти одна пятая (18,1%) всех смертей мужчин в возрасте от 45 до 54 лет была вызвана циррозом печени. Смертность от цирроза печени в Мексике является самой высокой в Латинской Америке. Во Франции и Италии смертность от цирроза печени снизилась на 50-60%; и наоборот, в Соединенном Королевстве смертность увеличилась примерно на треть. Смертность от цирроза печени также была сравнительно высокой в странах Центральной Азии, особенно в Монголии, Узбекистане и Кыргызстане, а также в некоторых частях Африки к югу от Сахары, в частности в Габоне. BMC Med. 2014; 12: 145. Процентное изменение смертности от цирроза печени с поправкой на возраст в период с 1980 по 2010 год. ATG(Антигуа и Барбуда), BRB(Барбадос), COM(Коморские острова), DMA(Доминика), E Med(Восточное Средиземноморье), FJI(Фиджи), FSM(Микронезия, Федеративные Штаты), GRD(Гренада), KIR(Кирибати), LCA(Сент-Люсия), MDV(Мальдивы), MHL(Маршалловы Острова), MLT(Мальта), MUS(Маврикий), PERS GULF(Персидский залив), SGP(Сингапур), SLB(Соломоновы острова), SYC(Сейшельские острова), TLS(Тимор-TTO(Тринидад и Тобаго), VCT(Сент-Винсент и Гренадины), Vut(Вануату), W AFR(Западная Африка), WSM(Самоа). BMC Med. 2014; 12: 145. Патогенетические механизмы ЦП (А. В. Яковенко, 2006): 1. Действие этиологических факторов. Некрозы гепатоцитов обусловлены цитопатогеным действием вирусов, иммунными механизмами, а также следствием гепатотоксичных цитокинов, хемокинов, проксидантов, эйкозаноидов, ацеталдегида, железа, продуктов пероксидации липидов и др. 2. Нарушение кровоснабжения паренхимы печени (узлов регенерации) за счет капилляризации синусоидов и уменьшения сосудистого русла с развитием ишемических некрозов гепатоцитов 3. Включение иммунных и аутоиммунных механизмов. 4. Активация функции клеток Ито, пролиферация и хемотаксис которых приводит к избыточной продукции компонентов соединительной ткани в пространствах Дисе и перицелюлярно (фиброз), к формированию фиброза печени и циррозу. ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА / ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Стволовые клетки костного мозга (BMDC) Фиброциты Накопление коллагена Миофибробласты Синтез коллагена↑↑ Синтез TIMP-1, TIMP-2 ↑↑ Клетка Клетка звездчатая звездчатая в фазе покоя активированная MMP1/8/13 ↓↓ Портальные фибробласты Эпителиально - мезенхимальная трансформация Гепатоциты и холангиоциты Scott L.Friedman. Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis GASTROENTEROLOGY 2008;134:1655–1669 Тропомиозин, кальпонин и трансгелин отражают вклад активированных звездчатых клеток/миофибробластов в хроническое повреждение печени. Экспрессия тропомиозина, трансгелина и MFAP4 ассоциирована с внеклеточным белковым матриксом Иммуногистохимическое окрашивание тропомиозина, трансгелина и MFAP4 (микрофибрил-ассоциированный белок 4) в нормальной и цирротической печени. А) экспрессия Тропомиозина в стенке кровеносных сосудов портальной области гистологически нормальной печени. Некоторые фибробласты также демонстрируют умеренную экспрессию тропомиозина (стрелки). B) экспрессия Тропомиозина в цирротической перегородке (ах) цирротической печени. Обратите внимание на интенсивное окрашивание в мезенхимальных клетках и во внеклеточном матриксе. C) Трансгелин в некоторых мезенхимальных клетках (стрелка) в области портала. D) сильная экспрессия трансгелина в мезенхимальных клетках, а также во внеклеточном матриксе цирротических перегородок в цирротической печени. E) экспрессия MAP-4 в нормальной печени. F) сильная экспрессия MFAP4 в цирротических клетках (первоначальное увеличение, = 200). Hepatology. 2009 Apr; 49(4): 1257–1266. ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ I. ЭТИОЛОГИЯ: вирусный, алкогольный и т.д. II. МОРФОЛОГИЯ: микронолуллярный (чаще при АБП), макронодуллярный (чаще вирусного генеза), смешанный. III. СТЕПЕНЬ КОМПЕНСАЦИИ: класс А, В, С по Чайлд-Пью (или шкала MELD). IV. Сопутствующие синдромы и симптомы: 1. ВРВП (1,2,3). 2. Асцит 3. Печеночная энцефалопатия (0,1,2,3,4). V. ОСЛОЖНЕНИЯ: 1. Кровотечение из ВРВП. 2. Спонтанный бактериальный перитонит. 3. Гепато-ренальный синдром. 4. Грыжи (пупочная, белой линии живота). Dtsch Arztebl Int. 2013 Feb; 110(6): 85–91. СТЕПЕНЬ КОМПЕНСАЦИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ ПО ЧАЙЛД-ПЬЮ (1964-1973) Баллы Билирубин мкмоль/л Альбумин, г/л ПТИ, % (ПВ, с) (МНО) Энцефало патия Асцит 1 < 34 > 35 Нет Нет 2 34-50 28-35 1-2 Транзиторный 3 > 50 < 28 80-60 (1-3) (< 1,7) 60-40 (4-6) (1,7-2,3) < 40 (> 6) (> 2,3) 2-3 Рефрактерный Общее количество баллов Класс 5-6 А (компенсация) 7-9 В (субкомпенсация) 10 и более С (декомпенсация) Необходимый режим переоценки MELD MELD Необходимость пересчета Давность лабораторных исследований ≥ 25 Каждые 7 дней 48 час ≥24, но >18 Каждый месяц 7 дней ≤ 18, но≥ 11 Каждые 3 месяца 14 дней ≤ 11, но > 0 Каждые 12 месяцев 30 дней Разработка простого и надежного балла для оценки прогноза пациентов с циррозом печени всегда была сложной задачей для гепатологов. Цель настоящего исследования заключалась в оценке соотношения лимфоцитов к моноцитам (LMR) в сравнении с моделью терминальной стадии заболевания печени (MELD) и баллами Чайлд-Пью (CP) для определения исходов у этих пациентов во время пребывания в стационаре. ROC кривая, показывающая AUCs для показателей LMR и MELD и CP при оценке исходов у пациентов с циррозом печени во время пребывания в стационаре Площадь под кривой (AUC) является самым высоким для оценки MELD (0,95) и самым низким для оценки CP (0,76). Площадь под кривой (AUC) для соотношения лимфоцитов к моноцитам (LMR) составляет 0,80, что аналогично показателю MELD score. Это означает, что как MELD score, так и LMR могут быть использованы с одинаковой эффективностью для оценки исходов у пациентов с циррозом печени во время пребывания в стационаре Соотношение лимфоцитов к моноцитам (LMR) можно использовать для определения исхода пациентов во время пребывания в стационаре, потому что он легко вычисляется и может быть интерпретирован с эффективностью, почти равной показателям MELD и CP. Turk J Gastroenterol. 2018 May; 29(3): 308–315. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Нарушение нормальной архитектоники печени Уменьшение количества функционально-активных гепатоцитов Симптомы печеночно клеточной недостаточности Нарушение внутрипеченочной циркуляции крови Симптомы портальной гипертензии Жалобы • Снижение работоспособности (60-80%) • Диспептические расстройства – неустойчивый стул и изменение его окраски, тошнота и рвота, а также чувство тяжести в животе (50-70%) • Похудание (30-40%) • Боли в верхней половине живота (20-40%) • Снижение либидо и ослабление потенции (30% у молодых мужчин с алкогольным ЦП) • Желтуха (30-40%) • Повышенная кровоточивость и субфебрильная температура КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (I) Пальмарная эритема Гипербилирубинемия Похудание Энцефалопатия Телеангиэктазии КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (II) Красный лакированный язык Геморрагический синдром Гинекомастия «Барабанные палочки» Контрактура Дюпюитрена Синдром ГЦН 1. Лабораторные признаки -снижение альбумина -снижение ПТИ - снижение Хс, ф/гена - повышение билирубина 2. Клинические признаки -ПЭ - отёчно-асцитический с-м - геморрагический с-м - прогрессирующая желтуха Степени ПКН (по справочнику МСЭ, 2005) ОБ, г/л Альб, % а/г коэф ПТИ, % Ф/ген, г/л уробилин 1 степень 60 45-49 2,5 60-70 1,5 + 2 степень 50-60 45-40 2-4 50-59 1 ++ 3 степень <50 <40 <2 <50 <1 +++ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 1. Асцит. 2. Расширение вен: • передней брюшной стенки, • вен пищевода, • геморройдальных вен. 3. Спленомегалия. 4. Гиперспленизм. 5. Кровотечение из ВРВП. 6. Портальная гастроэнтеропатия Оценка выраженности портальной гипертензии Степень Признаки Начальная (1) Спленомегалия Умеренная (2) Спленомегалия, расширение портальной и селезёночной вен, умеренное ВРВП и желудка Выраженная (3) Спленомегали, расширение портальной и селезёночной вен, выраженное ВРВП и желудка, расширение геморроидальных вен и п/к вен живота, асцит ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ 1. Часто наличие тромбоцитопении, а также анемии и/или лейкопении. 2. Гипоальбуминемия, гипербилирубинемия (непрямой и прямой), гипохолестеринемия. 3. АСТ/АЛТ > 1. 4. Снижение ПТИ, увеличение ПВ (МНО). 5. Рентгенография органов грудной клетки – возможно наличие гидроторокса (9% больных), преимущественно справа. Лабораторные синдромы при циррозе печени Лабораторные синдромы Характеристика Цитолиз АсАТ(N 10-42 ме/л) АлАТ(N 10-60 ме/л) ЛДГ N (140-350 Ед/л) Сывороточное железо (N 11,6-31,3 мкмоль/л) Витамин В12(N 0,074-0,516 нмоль/л) Холестаз Конъюгированный билирубин (N 2,2-5,1 мкмоль/л) ГГТП(N 10-48 МЕ/л) Холестерин ((N 3,64-6,76 ммоль/л) Поликлональная гаммапатия (иммунодепрессия) Общий белок ((N65-85 г/л) Глобулины (В- и гамма)( (N В-глобулин:8-14%; N гамма глобулин: 12-19%) Ig A,G,M; осадочные коллоидные пробы) Лабораторные синдромы при циррозе печени Лабораторные синдромы Характеристика Недостаточность синтетической функции печени Альбумины ((N 52-65%) Протромбиновый индекс (N 100%) Холестерин (<3,64 ммоль/л Печеночная гиперазотемия Аммиак(N 11-35 мкмоль/л) Общий азот (N 2,28-3,93 ммоль/л) Фенолы, индикан, ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) Оценка степени фиброза печени 39 ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ УЗИ органов брюшной полости 1. Гепатомегалия, увеличение левой доли печени, неоднородность паренхимы печени (наличие очагов повышенной и пониженной эхоплотности - узловатость), неровность края печени. На поздней стадии – уменьшение размеров печени. 2. Спленомегалия. 3. Наличие жидкости в брюшной полости. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ УЗИ органов брюшной полости 4. Увеличение диаметра воротной вены (>12 мм) и селезеночной вены (>9 мм). 5. Реканализация пупочной вены. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ КТ органов брюшной полости. 1. Гепатомегалия, увеличение левой доли печени, неоднородность паренхимы печени (наличие очагов повышенной и пониженной эхоплотности - узловатость), неровность края печени. На поздней стадии – уменьшение размеров печени. 2. Спленомегалия. 3. Увеличение диаметра воротной и селезеночной вены. 4. Наличие жидкости в брюшной полости. УЗИ методом излучения акустического импульса высокой силы (ARFI) при циррозе печени: измеренное значение 3,82 м/с подразумевает наличие цирроза печени Dtsch Arztebl Int. 2013 Feb; 110(6): 85–91. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ ФГДС и Рентгеноскопия пищевода. Обнаружение варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) Соотношение количества тромбоцитов к диаметру селезенки (PSR) как маркер ВРВП Варикозное расширение вен пищевода является одним из основных осложнений цирроза печени. Раннее выявление варикозного расширения вен у больных циррозом печени имеет решающее значение для обеспечения своевременного начала профилактической терапии. Соотношение количества тромбоцитов к диаметру селезенки (PSR) было впервые предложено Джаннини и др. прогнозировать наличие варикозного расширения вен в 2003 году [1]. С тех пор все большее число исследований оценивают точность PSR в выявлении варикозных изменений, хотя и делают противоречивые выводы. В двух предыдущих мета-анализах, касающихся диагностической точности PSR при прогнозировании наличия варикозного расширения вен, Ying et al. [2] рекомендовали использовать PSR для выявления варикозного расширения вен, чтобы уменьшить использование эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в то время как Chawla et al. [3] обнаружили, что PSR имеет низкий уровень доказательств для замены эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта в качестве неинвазивного метода для варикозного расширения вен. Эффективность PSR при варикозном расширении вен в настоящее время еще не унифицирована, что ограничивает применение PSR в клинической практике. В данном мета-анализе авторы пришли к выводу, что PSR можно использовать для выявления варикозного расширения вен при циррозе печени. PSR обладал высокой чувствительностью при вирусном циррозе печени. Gastroenterol Res Pract. 2017; 2017: 7407506. Возможности МРТ в диагностике цирроза печени Поперечные противоположные (а) и синфазные (б) изображения T1W показывают гиперинтенсивные узелки без снижения интенсивности сигнала на изображении противоположной фазы и гипоинтенсивности на изображении STIR (с). Обратите внимание на несколько гамна-Ганди тел сидеротической селезенки из-за развитой портальной гипертензии Insights Imaging. 2010 Sep; 1(4): 233–244. Возможности МРТ в диагностике цирроза печени Фиброз. Гетерогенное снижение усиления печени после SPIO связано с наличием фиброзных полос и участков субкапсулярного коллапса Фиброз. Изображение после введения контрастного вещества показывает ретикулярный рисунок фиброзных полос окружающих регенеративные узелки (режим «подавления жира») Insights Imaging. 2010 Sep; 1(4): 233–244. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Лапароскопия 1. 2. 1. Микронодуллярный цирроз. 2. Макронодуллярный цирроз. 3. Расширение вен брюшины. 3. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Биопсия печени – золотой стандарт в оценке активности воспаления и стадии фиброза печени. Чрезкожная Недостатки: 1. Инвазивность. 2. Противопоказания: ПТИ меньше 70%, тромбоциты менее 60.000, увеличение времени кровотечения. 3. Риск осложнений (менее 1%): кровотечение, желчный перитонит, гемобилия, пункция толстой кишки, пневмоторакс, транзиторная бактериемия. Лапароскопическая СТАДИИ ФОМИРОВАНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ (по METAVIR) Норма F1 F3 F2 F4 ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Эластометрия печени (фиброскан)– неинвазивный метод определения стадии фиброза и цирроза печени. Эластометрия печени Фиброскан Фибросканирование печени (эластография, эластометрия) – нехирургический метод диагностики печеночных заболеваний. Используется для изучения структуры печеночной ткани при фиброзе с определением плотности печени. Эластометрия оценивает обширность и локализацию очагов поражения в органе, степень морфологических изменений в тканях. 52 Транзиторная эластография при циррозе: измеренная жесткость печени 69,1 кПа означает цирроз, в то время как значение CAP 275 дБ/М означает стеатоз от одной трети до двух третей гепатоцитов Dtsch Arztebl Int. 2013 Feb; 110(6): 85–91. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Сопоставимость данных эластометрии и биопсии печени Гистологические данные Данные эластометрии печени Интервал значений, кПа Диагностическая точность, % Недостатки: Снижение диагностической точности при: стеатозе печени, 88 ожирении, 87 асците, F0 1,5-5,8 F1 5,9-7,2 F2 7,3-9,5 91 F3 F4 9,6-12,5 93 96 > 12,5 холестазе. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Непрямые сывороточные маркеры определения стадии фиброза и цирроза печени. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Недостатки: Неточность определения стадии фиброза печени при наличии синдрома холестаза. Фибро Тест: позволяет выявить и количественно оценить стадию фиброза печени. ActiTest использует те же самые показатели биохимического анализа крови для определения степени некровоспалительной активности вирусного происхождения (ВГВ и ВГС). ActiTest включает маркеры FibroTest и трансаминазы АлАТ. Диагностическая ценность ActiTest подтверждается как для переходных, так и для крайних стадий. 57 Диастолическая дисфункция сердца прогнозирует неблагоприятный прогноз у пациентов с декомпенсированным циррозом печени Кривая выживаемости Каплана-Мейера у пациентов с диастолической дисфункцией и без нее. При декомпенсированном циррозе печени у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛВДД) выживаемость была ниже, чем у пациентов без ЛВДД (Р=0,01). Кривая выживаемости Каплана-Мейера по соотношению E/e’. Пациенты с соотношением E/e’ ≥10 имели более низкую выживаемость, чем пациенты с соотношением E/e’ <10 (р=0,048). Отношение E/e’, отношение ранней диастолической кольцевой скорости к пиковой скорости ранней диастолической кольцевой волны. Clin Mol Hepatol. 2018 Dec; 24(4): 409–416. ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ I. ЭТИОТРОПНАЯ. II. АНТИФИБРОТИЧЕСКАЯ. III. ЦИТОПРОТЕКТОРЫ (гепатопротекторы). IV. СИНДРОМАЛЬНАЯ. V. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ. ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ АНТИФИБРОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ (экспериментальная терапия) 1. Иммунотропные препараты: ИФН-, ИЛ-10, ИЛ-12. 2. Подавление профибротической активности клеток Ито: фактор роста гепатоцитов, агонисты PPARγ. 3. Поддержание антифибротической активности клеток Ито: антагонисты TGFβ1, антагонисты PDGF, оксид азота. 4. Действие на апоптоз клеток Ито: гилотоксин, NGF – фактор роста нейронов. 5. Усиление распада коллагенового матрикса: металлопротеиназы, антагонисты тканевого ингибитора ММП, антагонисты TGFβ1, релаксин. ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Этиотропная терапия ЭТИОЛОГИЯ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ Вирусный Противовирусная терапия (класс А-В по Чайлд-Пью) Алкогольный Алкогольная абстиненция Аутоиммунный ГКС, цитостатики Медикаментозно-токсический Снижение дозы или отмена гепатотоксичных препаратов НАЖБП Снижение массы тела Первичный билиарный цирроз УДХК Болезнь Вильсона-Коновалова D-пеницилламин Гемохроматоз Гемоэксфузия ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ Гепатопротекторы (препараты выбора) 1. 2. 3. 4. 5. Caps. Glycyrrhizinic acid forte по 1-2 капсуле 3 раза в день во время еды (курсами по 1-3 месяца) или в/в по 5,0 - 2 раза в неделю (при ЦП вирусной этиологии). Caps. Ursodeoxycholic acid 0,25 по 1 капс. 3 раза в день во время еды (курсами по 1-3 месяца), особенно при наличии синдрома холестаза. Парентеральная форма – доза 10-15 мг/кг/сут (при ЦП вирусной этиологии, билиарном ЦП). Sol. Remaxol по 400 мл в/в капельно 3-12 дней (при ЦП вирусной этиологии, медикаментозном, токсическом ЦП). Sol. Ademetionine 5 мл (400 мг) внутримышечно (внутривенно) № 10, затем по 1 таб. 2 раза в день (утром и в обед) между приемами пищи (курсами до 2 месяцев) (при ЦП на фоне АБП). Tab. Prohepar по 1-2 таблетки 3 раза в день во время еды (при медикаментозном, токсическом ЦП). ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ СИНДРОМАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Лечение печеночной энцефалопатии Лечение портальной гипертензии Лечение отечноасцитического синдрома Лечение вторичной цитопении Печеночная энцефалопатия представляет собой потенциально обратимое нейропсихическое расстройство, развивающееся вследствие печеночно-клеточной недостаточности и (или) портосистемном шунтировании крови. ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ ПАТОГЕНЕЗ Теория «Нейроинтоксикации» «Ложные нейротрансмиттеры» Уменьшение в ЦНС аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин) и увеличение ароматических аминокислот (триптофан, тирозин, фенилаланин). Теория «Усиленной ГАМК» Энергетическое голодание нейронов, вследствие повышенного расхода глутамина в астроцитах для обезвреживания избыточного количества аммиака Увеличение в ЦНС ГАМК, обладающей тормозящим действием на нейроны, вследствие снижения ее печеночного клиренса. • • • • • Аммиак — конечный продукт азотистого обмена в организме человека. В нормальных условиях постоянно поддерживается баланс азота и аммиака. До 60% аммиака образуется в печени при дезаминировании глутамина и других аминокислот, небольшое количество — при распаде глутамина в тонкой кишке и в мышцах при физических нагрузках. Кроме того, содержащаяся в желудочно-кишечном тракте микрофлора разлагает белок и мочевину, вследствие чего также образуется некоторое количество аммиака. В крови здорового человека нормальный уровень аммиака (NH3) изменяется от 15 до 60 мкг/100 мл (21-50 мкмоль/л). В тканях и межклеточных жидкостях в норме аммиак связывает протон и присутствует в виде ионизированной формы — иона аммония (NH4+). Концентрация неионизированного NH3 незначительна (около 1%), и он не проникает через ГЭБ. Содержание иона аммония в свежей плазме составляет менее 20 мкг на 100 мл. Известно несколько механизмов, участвующих в обезвреживании аммиака, основной из них реализуется в перипортальных гепатоцитах печени - в орнитиновом цикле Кребса-Гензелайта, из 100 г белка, поступающего с пищей, образуется около 30 г мочевины, которая выводится почками. Кроме того, аммиак метаболизируется при образовании глутамина из глутамата в перивенозных гепатоцитах печени, мышцах и в головном мозге (в астроцитах), а также при аминировании альфа-кетокислот в синтезе аминокислот. Основные клинические проявления ПЭ 1. Нарушение ритма сна (инверсия сна): сонливость днем, бессонница ночью. 2. Нарушение способности концентрировать внимание, трудности в управлении автомобилем, забывчивость, замедление скорости вычислительных навыков. 3. Раздражительность, эмоциональная лабильность, неадекватность поведения. 4. Снижение интеллекта. 5. Апатия. 6. Нейромышечные нарушения (н-р, астериксис). 7. В тяжелых случаях: дезориентация, сопор, кома. Классификация ПЭ Тип А Стадия Частота Провоцирую возникновения щие факторы Эпизодическая Латентная (минимальная) Скрытая Рецидивирующая 1 В Спонтанная 2 Явная 3 С Постоянная Спровоцированная 4 Тип A (Acute) :ПЭ связана с острой печеночной недостаточностью. Тип B (Bypass): ПЭ связана с порто-системным шунтированием крови. Тип C (Cirrohosis): ПЭ связана с циррозом печени (печеночно-клеточная недостаточность и порто-системное шунтирование). Стадии печеночной энцефалопатии Стадия Состояние сознания Минимальная Не изменено (латентная) Стадия 1 (легкая) Стадия 2 (средняя) Стадия 3 (тяжелая) Стадия 4 (кома) Сонливость, нарушение ритма сна Интеллектуальный статус, поведение Неврологический статус Не изменены Изменения выявляются при проведении психометрических тестов Мелкоразмашистый тремор, изменение почерка Снижение внимания, трудность концентрации, забывчивость Летаргия или Дезориентация, апатия неадекватное поведение Сомноленция, Дезориентация, дезориентация агрессия, глубокая амнезия Отсутствие Отсутствует Астериксис, атаксия Астериксис, повышение рефлексов, спастичность Арефлексия, потеря сознания и тонуса Диагностика ПЭ Психометрические тесты (чувствительность 60-85%) Различные варианты: тест связи чисел, число-буква, линии, почерка, арифметический, пересказа и др. Тест связи чисел Рейтана Диагностика гипераммониемии • • • • Прямой ферментативный метод определения уровня аммиака (аммониемии) исторически является наиболее часто используемым методом. Он использует реакцию в присутствии глутаматдегидрогеназы, в которой аммоний в образце вступает в реакцию с α-оксоглутаратом и редуцирует содержание никотинамидадениндинуклеотида фосфата (NADPH) с образованием глутамата, NADP+ и воды. Аммиак артериальной крови считается более достоверным показателем системного содержания аммиака, но обычно используется определение аммиака в венозной крови. Основное ограничение измерения аммиака в крови это сложность, связанная с правильным забором, обработкой и доставкой образца крови. После отделения плазмы аммиак стабилен в течение 4 ч при температуре 4 °С. Из-за высокого риска ложного результата рекомендуется повторить исследование в то же время суток и при тех же условиях, чтобы подтвердить результат. Диагностика гипераммониемии • • • • Для количественного определения аммиака у постели пациента был разработан портативный анализатор PocketChem BAPA, позволяющий определить уровень аммиака в цельной крови методом микродиффузии. Ионы аммиака из образца крови (20 мкл) при нанесении на индикаторную полоску, пропитанную солью борной кислоты, переходят в газообразное состояние и, попадая на индикатор (бромкрезоловый зеленый) изменяют его цвет. Степень изменения цвета пропорциональна концентрации образовавшегося аммиака (диапазон измерения — 8-285 мкмоль/л, время выполнения теста — 180-200 с). Аппарат имеет минимальные размеры — уменьшается на ладони взрослого человека, прост в работе и может использоваться самим пациентом. Калибровка прибора и коррекция результатов осуществляются автоматически. В 2018 году анализатор зарегистрирован в России Диагностика гипераммониемии • Измерение уровня аммиака в выдыхаемом воздухе относится к неинвазивным, комфортным методом диагностики для всех групп пациентов. • Никакой обработки выдыхаемого воздуха не требуется, по сравнению со многими анализами, проводимыми на образцах сыворотки или мочи. • Несмотря на то, что неинвазивные методы диагностики определения аммиака являются перспективным методом диагностики, которые могут быть очень удобны в клинической практике, однако остаются нерешенные проблемы данного вида диагностики, связанные, в частности, с отсутствием убедительных доказательств корреляции аммиака в выдыхаемом воздухе и артериальной крови. Классификация гипераммониемий • По уровню содержания аммиака в капиллярной крови экспресс-методом • ➢ Нормальный (физиологический) уровень – до 60мкмоль/л: • • • • Гипераммониемии: ➢ Легкая – до 100 мкмоль/л; ➢ Средняя – до 200 мкмоль/л; ➢ Тяжелая – более 200 мкмоль/л; • • • • По этиопатогенезу: ➢ Наследственная (врожденная) ➢ Функциональная (физиологическая) ➢ Приобретенная (печеночная, внепеченочная, смешанная) • По клинической форме: • • • • ➢ Транзиторная (преходящая) ➢ Рецидивирующая или персистирующая ➢ Постоянная (стабильная, без лечения) ➢ Латентная Диагностика ПЭ Электроэнцефалография (чувствительность – 30-50%) Диагностика ПЭ Регистрация вызванных зрительных потенциалов головного мозга (чувствительность – 50-85%) НЕРАtononorm-анализатора (ТМ) 50-25 Hz 60 55 ЦПВ К. гр. 50 К. гр. СЖ 45 40 ХГС ЦПВ 35 ЖДП ХГВ 30 ЦПС 25 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Диагностика ПЭ Магнитно-резонансная спектроскопия (чувствительность – более 90%) Протонная магнитно-резонансная спектроскопия основывается на изменениях резонансной частоты протонов в тканях. В современной медицине применяется еще одна разновидность спектроскопии – мультиядерная, учитывающая магнитно-резонансные сигналы фосфорных, углеродных и некоторых иных ядер, позволяет расшифровывать процессы метаболизма тканей различных органов при помощи получаемых магнитно-резонансных спектров А- здоровые лица; В – ЛПЭ; С – ПЭ (I-II ст.) Ino – пик мио-инозитола; Gl - пик глютамина/глутамата. Лечение ПЭ Главные задачи терапии: Устранение провоцирующих (триггерных) факторов. Снизить поступление аммиака из желудочнокишечного тракта. Ускорить метаболизм и выведение аммиака. Решить вопрос о необходимости долговременной поддерживающей терапии и (или) трансплантации печени. Лечение ПЭ Контроль над триггерными факторами: 1. Желудочно-кишечное кровотечение (25–30%). 2. Инфекционные заболевания. 3. Прием алкоголя и лекарственых препаратов, поступление экзотоксинов снижающих детоксикационную функцию печени. 4. Запор. 5. Метаболические и электоролитные нарушения Ацидоз, Гипогликемия, Калий (↓), натрий (↓), магний (↓). 6. Передозировка диуретиков (25–30%). Лечение ПЭ Питание У 70% больных циррозом печени обнаруживается белковоэнергетическая недостаточность. Ежедневное количество потребляемых калорий – 35-40 ккал/кг. Ежедневное количество потребляемого белка – 1.2-1.5 г/кг. При необходимости дополнительное употребление напитков, обогащенных протеином (н-р, Нутридринк компакт протеин) и/или дополнительный прием ВСАА (аминокслоты с разветвленными боковыми цепями). У пациентов с алкогольным циррозом печени широко распространены анорексия и нерегулярное несбалансированное питание, а энергоснабжение может быть достигнуто за счет потребления алкоголя, а не за счет сбалансированного приема пищи. Низкий социально-экономический статус является дополнительным фактором риска плохого питания. Диетические ограничения, например, непривязанная диета с пониженным содержанием натрия, недостаточное поступление белка или изменение вкуса, могут еще больше ухудшить питание пациентов с циррозом печени. Управление питанием у больных с недостаточностью питания и циррозом печени. Не кровоточащие варикозные расширения вен пищевода не являются противопоказанием для энтерального зондового питания, + если энтеральное питание недостаточно, ++ если энтеральное питание невозможно. J Clin Med. 2019 Nov; 8(11): 1926. Лечение ПЭ Фармакотерапия ПЭ Основные: 1. Лактулоза 2. Рифаксимин 3. LOLA (L-орнитин-L-аспартат) Дополнительные: 1. ВСАА (branched-chain aminoacids - аминокислоты с разветвлёнными боковыми цепями – лейцин, изолейцин, валин) 2. Пробиотики 3. Флумазенил 4. Ингибиторы глутаминазы в кишечнике 5. Другие антибиотики: неомицин, метронидазол Лечение ПЭ Уменьшение образования аммиака в кишечнике. Лактулоза Способ применения: 2 - 3 раза в сутки (от 30 до 120 мл при котором достигается мягкий стул 2-3 раза). При невозможности использовать препарат внутрь, назначают через назогастральный зонд или в клизме 1-2 раза в день (300 мл сиропа лактулозы разводят в 700 мл воды). Рифаксимин Деконтаминация кишечника Способ применения: Взрослые и дети старше 12 лет: 600 мг каждые 8 ч или 1200 мг каждые 8-12 ч. Курс лечения - 7 дней; при необходимости проведения повторного курса его следует проводить не ранее, чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов. LOLA (L-орнитин-L-аспартат) – поддержание орнитинового цикла Способ применения: Для взрослых: Внутрь. Содержимое 1–2 пакетов Гепа-Мерц растворить в большом количестве жидкости (в частности стакане воды или сока) и принимать во время или после приема пищи до 3 раз в сутки. В/в до 4 ампул (40 мл) в сутки. В случае прекомы или комы вводить до 8 ампул (80 мл) в течение 24 ч, в зависимости от тяжести состояния. Перед введением содержимое ампулы добавить в 500 мл р-ра, но не более 6 ампул в 500 мл инфузионного р-ра. Наибольшая скорость введения составляет 5 г/ч (что соответствует содержимому 1 ампулы). Период лечения препаратом Гепа-Мерц определяет врач в зависимости от клинического состояния пациента. ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ Молекулярная Абсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС) (энцефалопатия 3-4 стадии). ЛЕЧЕНИЕ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ГЛАВНЫЕ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ Снижение давления в воротной вене Устранение отечноасцитического синдрома Устранение гиперспленизма (цитопении) • Профилактика осложнений (кровотечения из ВРВП и др.) • Улучшение качества жизни ЛЕЧЕНИЕ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ СНИЖЕНИЕ ДАВЛЕНИЯ В ВОРОТНОЙ ВЕНЕ Первичная профилактика варикозных кровотечений проводится у больных ЦП класса А и В по Child-Pugh с варикозным расширение вен малой степени и/или при портальной гипертензионной гастропатии Медикаментозное: 1. 2. Неселективные бетта-адреноблокаторы: Анаприлин 20-40 мг 2 раза в день под контролем частоты пульса (не менее 55 в мин.) или Карведилол по 12,5 (или 6,25) мг 2 раза в день. Хирургическое: TIPS (трансюгюлярное портосистемное шунтирование) Нижняя полая вена Нитраты пролонгированного действия: изосорбид-5-мононитрат по 20 мг 2 раза в день. При достижении целевых дозировок бета-блокаторов градиент портального давления снижается менее 10 мм рт.ст.. что уменьшает риск кровотечений. У больных с ВРВ пищевода и желудка 2–3-й стадий медикаментозную профилактику необходимо сочетать с эндоскопическим лигированием. Применение низкодозированных препаратов НСББ у пациентов с циррозом печени не показано с точки зрения общей выживаемости и выживаемости без ГЦК. Причинами цирроза печени были алкоголь (n=109, 39,9%), вирус гепатита В (n=125, 45,8%), вирус гепатита С (n=20, 7,3%) и криптогенный (n=19, 7,0%). Классы CTP были распределены следующим образом: A, n=116, 42,5%; B, n=126, 46,2%; и C, n=31, 11,4%. Ни общая выживаемость (Р=0,133), ни выживаемость без гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (Р=0,910) достоверно не отличались между группами ВВ и НББ [вероятность общей выживаемости в 4 года: 75,1% (95% Ди=67,7-82,5%) и 81,2% (95% Ди=74,4-88,0%) соответственно; Р=0,236]. Clin Mol Hepatol. 2012 Jun; 18(2): 203–212. Алгоритм лечения острого кровотечения из ВРВ Препараты выбора при лечении острых кровотечений из варикозно-расширенных вен ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Классификация асцита ( International Ascites Club -2003) 1 степень – асцит, выявляемый только при УЗИ органов брюшной полости. 2 степень – умеренный асцит, определяемый при осмотре больного, не напряженный. 3 степень - напряженный асцит. ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЧЕНИЕ 1. Ограничение двигательной активности при выраженном асците. 2. Бессолевая диета (поваренная соль до 2,0 г/сут), ограничение приема продуктов содержащих много натрия (мясо, яйца, молочные продукты, консервы). 3. Органичение приема жидкости до 1,0 л/сут при гипонатриемии 120 - 125 ммоль/л. 4. Избегать назначения НПВП (снижают экскрецию натрия с мочой). 5. Введение альбумина при выраженной гипоальбуминемии: 10-20% -100- 300 мл. ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЧЕНИЕ 6. Диуретические препараты per os (!): Спиронолактон (Верошпирон, Альдактон): монотерапия 50-150 мг/сут или в комбинации Петлевые диуретики при 2-3 степени асцита: Фуросемид 40 мг, Диувер 5-10 мг. Оптимальное соотношение диуретиков (сут): Верошпирон 100 мг + Фуросемид 40 мг Верошпирон 200 мг + Фуросемид 80 мг Верошпирон 400 мг + Фуросемид 160 мг (маx) ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Мониторинг диуретической терапии 1. Оптимальное снижение веса больного: до 500 г/день при изолированном асците, до 1000 г/день при асците и периферических отеках. 2. Необходим контроль суточного диуреза и количества выпитой жидкости, ежедневное взвешивание пациента. 3. Контроль калия, натрия, креатинина плазмы крови еженедельно. 4. При отсутствии снижения веса рекомендовано определение суточной экскреции натрия с мочой. ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ДИУРЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Почечная недостаточность ( ГРС ) Прогрессирование печеночной энцефалопатии Электролитные и кислотно-щелочные нарушения Повышение уровня мочевой кислоты Гинекомастия (верошпирон) Судороги ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПОКАЗАНИЯ К ОТМЕНЕ ДИУРЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 1. Нарастание печеночной энцефалопатии 2. Гипонатриемия менее 120 ммоль/л при ограничении жидкости. 3. Креатинин сыворотки более 2 мг/дл. Диагностические критерии резистентного асцита (встречается в 10% случаев, выживаемость в течение 1 года не превышает 50%): 1. Длительность лечения – интенсивная терапия мочегонными препаратами (максимальные дозировки: антагонисты альдостерона 400 мг/сут, фуросемид 160 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут 2. Отсутствие ответа на лечение – снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня 3. Ранний рецидив – возврат асцита 2–3-й степени в течение 4 недель от начала лечения 4. Осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов: – портосистемная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов; – почечная недостаточность вследствие диуретической терапии: повышение содержания сывороточного креатинина на 100% со значением >2 мг/дл у пациентов, которые ответили на лечение диуретиками; – гипонатриемия – понижение концентрации сывороточного Na более чем на 10 ммоль/л до уровня <125 ммоль/л; – гипокалиемия – снижение содержания сывороточного К <3,5 ммоль/л; – гиперкалиемия – повышение уровня сывороточного К >5,5 ммоль/л. ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЧЕНИЕ 7. Лапароцентез (Показания) Напряженный асцит. Диуретикорезистентный (ригидный) асцит (отсутствие эффекта от недельного приема Верошпирона 400 мг и Фуросемида 160 мг в сутки. Невозможность проведения адекватной диуретической терапии (кровотечение, печеночная энцефалопатия, рвота, диарея, электролитные расстройства, лихорадка, тахикардия, гипотония, гиперазотемия, эндокринные расстройства). Подозрение на нецирротический генез асцита. Места введения катетера при выполнении парацентеза Этапы дифференциальной диагностики между портальным, инфицированным, злокачественным и панкреатогенным асцитом Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(4)/Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016; 26(4) Дифференциальная диагностика причин развития асцита в зависимости от уровня СААГ (сывороточно-асцитический градиент альбумина) Величина градиента ≥1,1 г/дл (портальная гипертензия) Цирроз печени Алкогольный гепатит Сердечная недостаточность Тромбоз портальной вены Синдром Бадда –Киари Метастазы в печень <1,1 г/дл Карциноматоз брюшины Туберкулезный перитонит Панкреатический асцит Билиарный асцит Нефротический синдром Серозит ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЧЕНИЕ 7. Лапароцентез (Противопоказания) Цирроз печени класса С по Чайлд-Пью. Гипербилирубинемия свыше 170 ммоль/л. ПТИ менее 40 %. Тромбоциты менее 40.000 в мм3. Уровень креатинина выше 3 мг%. ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЧЕНИЕ 8. Имплантируемая насосная система (ALFA pump System) Лечебный алгоритм при асците Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(4)/Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016; 26(4) Гипонатриемия разведения Гипонатриемия разведения (уровень натрия плазмы менее 130 ммоль/л) при асците является независимым фактором риска смерти больных ЦП, находящихся в листе ожидания трансплантации печени. У госпитализированных больных ЦП гипонатриемия разведения встречается в 30-35% случаев. Патогенез гипонатриемии разведения связан с гиперсекрецией антидиуретического гормона (АДГ), которая вызвана периферической вазодилатацией. При расширении периферических артерий натрий и вода задерживаются, повышая абсолютный объем плазмы. Однако это не увеличивает эффективного артериального объема крови. Следовательно, не угнетается секреция гормонов плазмы, включая АДГ, ренин, альдостерон, норэпинефрин. Клинически проявляется тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией и головной болью. Неврологические симптомы при гипонатриеми разведения мало отличаются от проявлений печеночной энцефалопатии Лечение гипонатриемии разведения Отмена приема диуретических препаратов. Ограничение жидкости до 1 л/сут предотвращает дальнейшее падение уровня натрия, но и не повышает его. Применение гипертонических солевых растворов нецелесообразно из-за низкой эффективности, дополнительного увеличения объема внеклеточной жидкости, усугубления асцита и отеков. В дополнение к ограничению потребления жидкости больные должны соблюдать безбелковую диету. Противопоказаны при гипонатриемии разведения: нестероидные противовоспалительные препараты; выполнение парацентеза в большом объеме без введения плазмозамещающих растворов. Медикаментозная терапия. Лечение основывается на угнетении АДГ. Толваптан — действуют на уровне дистальных собирательных трубочек нефрона, усиливают экскрецию воды и таким образом повышают концентрацию сыворо­точного натрия при гипонатриемии; агонисты k-опиоидных рецепторов, ингибирующие выделение АДГ из нейрогипофиза — нираволин (находится на стадии экспериментального исследования). Асцит и гипонатриемия являются наиболее частыми осложнениями у больных циррозом печени и развиваются как следствие тяжелого нарушения функции печени и портальной гипертензии. Все больше свидетельств подтверждают центральную роль изменений функции почек в патогенезе гидроэлектролитических дисбалансов у больных циррозом печени, что предполагает наличие тесной взаимосвязи между печенью и почками в системном и спланхническом сосудистом гомеостазе у таких пациентов. Механизм действия ваптанов. В физиологических условиях связывание аргинина вазопрессина с его рецептором повышает интроцитоплазматический уровень циклического аденозинмонофосфата, что приводит к усилению экспрессии аквапорина на люминальной мембране основных клеток собирательных трубочек. Поэтому свободная вода движется вниз по градиенту через аквапорин из просвета канальцев в кровь. Ваптаны, блокируя связывание аргинина вазопрессина с его рецептором, ингибируют реабсорбцию воды. цАМФ: циклический аденозинмонофосфат. Несмотря на обнадеживающие результаты более ранних исследований второй фазы, рандомизированные контролируемые исследования не дали значимых результатов с точки зрения эффективности таких препаратов как при рефрактерном асците, так и при гипонатриемии. Кроме того, возникают опасения по поводу их безопасности в связи с рядом потенциально тяжелых побочных эффектов ваптанов в клинических условиях, таких как гипернатриемия, дегидратация, нарушение функции почек и синдром осмотической демиелинизации. World J Hepatol. 2014 Nov 27; 6(11): 793–799. Гепаторенальный синдром функциональная форма почечной недостаточности, возникающая на фоне декомпенсации заболевания печени. На практике о ГРС говорят при суточном диурезе менее 100 мл и быстром нарастании азотемии у больного циррозом при отсутствии других причин почечной недостаточности. Лечение гепато-ренального синдрома Ограничение употребления поваренной соли до 2,0 г в сутки. При выраженной гипонатриемии (менее 125 Мэкв/л) ограничение приема жидкости до 1500 мл в сутки. Внутривенная инфузия не менее 1,5 л физиологичес­кого раствора (для предупреждения гиповолемии). Мероприятия, направленные на коррекцию печеночно­клеточной недостаточности. Орнипрессин в сочетании с альбумином в течение 3-15 дней. Не назначать препараты, обладающие нефротоксичным действием. Трансплантация печени единственный надежный способ лечения гепаторенального синдрома. Международное общество по изучению асцита для установления диагноза ГРС рекомендует использовать следующие критерии: • Цирроз печени с асцитом • Креатинин сыворотки крови выше 1,5 мг/дл (>133 ммоль/л) • Не отмечается снижение сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл (133 ммоль/л) после 2-дневной отмены диуретической терапии и введения жидкости с альбумином (рекомендуемая доза альбумина 1 г/кг в сутки до максимальной 100 г/сут) • Отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, уменьшение объема циркулирующей плазмы, использование нефротоксичных лекарств) • Исключены паренхиматозные заболевания почек при наличии протеинурии (>500 мг/сут), микрогематурии (>50 эритоцитов в поле зрения) и/или изменений почек при ультрасонографии Дифференциальная диагностика ГРС и других причин почечной недостаточности при заболеваниях печени Схема ведения пациентов с гепаторенальным синдромом Мидодрина - агонист альфа-адренорецепторов Октреотид - аналог соматостатина и ингибитор глюкагона ГИПЕРСПЛЕНИЗМ Гиперспленизм – синдром характеризующийся спленомегалией и панцитопенией, вследствие повышенного секвенирования, разрушения форменных элементов периферической крови в селезенке и торможения костномозгового кроветворения, обусловленный портальной гипертензией. ГИПЕРСПЛЕНИЗМ АБСОЛЮТНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ Лейкоциты < 1,5109/л, Нейтрофилы < 0,5 109/л Тромбоциты < 25109 /л Гемоглобин < 80 г/л ГИПЕРСПЛЕНИЗМ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Преднизолон начальная лечебная доза у взрослого человека 30-60 мг в день – около 3-4 недель. После достижения ремиссии суточную дозу преднизолона можно снижать быстро - по 5 мг в день до 30 - 40 мг. После этого дозу снижают постепенно - по 2,5-5 мг препарата в неделю. Побочные эффекты: кушингоидизм, артериальная гипертония, сахарный диабет, стероидные язвы в желудке, увеличение массы тела, формирование катаракты, остеопороз, изменение психики. ГИПЕРСПЛЕНИЗМ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Стимуляторы гемопоэза Лечение тромбоцитопении: стимулятор тромбопоэза – Элтромбопаг (Револейд) по 50 - 75мг 1 раз в день, возможно длительное применение. Лечение лейкопении: препараты гранулоцитарного колоний стимулирующего фактора – филграстима (Нейпоген, Нейпомакс, Лейкостим): 5 мкг/кг подкожно или в/в 1 раз в день – 14 дней. Лечение анемии: Эпокрин (эпоэтин-альфа) по 4.000-10.000 ЕД подкожно 3 раза в неделю; Мирцера (эпоэтин-бета) по 0,6 мкг/кг 1 раз в месяц (в начале 1 раз в 2 недели) с последующей коррекцией дозы. ГИПЕРСПЛЕНИЗМ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ 1. Рентгенэмболизация селезеночной артерии 2. Спленэктомия Инфекционные осложнения цирроза печени Бактериальные инфекции у больных ЦП присутствуют на момент госпитализации у 25–30% пациентов и повышают риск смерти в первый месяц на 38%. К наиболее распространенным инфекционным осложнениям относятся: СБП (спонтанный бактериальный перитонит), мочевая инфекция, пневмония, инфекции мягких тканей и бактериемия. Критерии SIRS (Systemic inflammatory response syndrome) : • Температура тела ≥38 °C (фебрильная) или ≤36 °C (гипотермия) • Частота сердечных сокращений ≥90 в минуту (тахикардия) • Тахипноэ: частота дыхания ≥20 в минуту или гипервентиляция с содержанием диоксида углерода в крови ≤32 мм рт. ст. • Лейкоцитоз (≥12×109/л) или лейкопения (≤4×109/л) или смещение лейкоцитарной формулы влево. К простым и доступным скрининговым тестам на наличие бактериальной инфекции при циррозе печени относится С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (>0,5 нг/мл). Инфицирование асцитической жидкости • • • • Цирроз печени часто служит причиной вторичного иммунодефицита. Спонтанный бактериальный перитонит выявляют у 7 –31% больных с асцитом. Клиническая симптоматика СБП включает: боль в животе различной интенсивности, без четкой локализации; лихорадку (50%), положительные симптомы раздражения брюшины (8-10%), рвота, диарея, наблюдаются признаки пареза кишечника (10-15%) и нарастание печеночной энцефалопатии. Вместе с тем у 10–33% больных начальная симптоматика отсутствует и заболевание выявляют случайно при исследовании асцитической жидкости (нейтрофилов в АЖ составляет более 250 в 1 мм3 ). В 70% случаев возбудителями бактериального асцита служат грамотрицательные бактерии: Escherichia coli и Klebsiella spp; 10–20% составляют грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae), часто встречается Candida albicans, анаэробную флору высевают в 3–4% случаев. К основным факторам, предрасполагающим к развитию инфицирования асцитической жидкости, относят : Тяжелое заболевание печени — уровень сывороточного билирубина выше 3,2 мг/дл, количество тромбоцитов крови ниже 98 тыс./мл; Желудочно-кишечное кровотечение; Содержание белка асцитической жидкости менее 1 г/дл и/или С3-компонента комплемента ниже 13 мг/дл; Инфекция мочевыводящих путей; Избыточный бактериальный рост; Врачебные манипуляции (введение мочевого, внутривенного катетера и/или пребывание пациента в отделении интенсивной терапии); Эпизоды СБП в анамнезе. Алгоритм назначения эмпирической антибактериальной терапии при инфекционных осложнениях ЦП Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(4)/Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016; 26(4) Прогноз при СБП • Наиболее важным негативным предиктором выживаемости при СБП служит развитие почечной недостаточности. Назначение альбумина в дозе 1,5 г/кг массы тела (но не более 100 г сухого вещества) в день постановки диагноза и 1 г/кг на 3-й день позволяет снизить смертность с 30 до 10%. Обязательно введение указанных доз альбумина больным с уровнем сывороточного креатинина более 1 мг/дл и билирубина более 4 мг/дл. • К другим факторам, связанным с повышением смертности у пациентов с СБП, относятся: наличие почечной недостаточности до эпизода СБП, пожилой возраст, положительный результат посева АЖ высокий уровень билирубина. Трансплантация печени Показания: • Наличие необратимого заболевания печени с прогнозом жизни менее 12 месяцев • Отсутствие других методов лечения • Диагноз хронического заболевания печени, значительно снижающего качество жизни и трудоспособность пациента • Прогрессирующее заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни меньшей, чем в случае трансплантации, являются показаниями для ее проведения. • Терминальная стадия заболевания печени, осложненная кровотечением из ВРВ пищевода/желудка, асцитом, ГРС, энцефалопатией, СБП. Дополнительными показаниями к операции являются • Выраженная утомляемость, • Невозможность вести нормальный образ жизни, • Заметное похудание и упорный кожный зуд. • Пациенты с циррозом, которые перенесли пищеводное или желудочное кровотечение как следствие портальной гипертензии и/или хотя бы один эпизод спонтанного бактериального перитонита, соответствуют минимальным критериям включения в Лист ожидания независимо от класса по Child–Pugh. • Наличие у пациентов с циррозом ВРВ пищевода и/или кардии и имеющееся в анамнезе кровотечение из них, несмотря на удовлетворительную ее функцию (?). Противопоказания: • Внепеченочные злокачественные заболевания • Метастатические поражения • Активную ВИЧ-инфекция • Тяжелые сопутствующие заболевания, не корригирующиеся трансплантацией • Активный алкоголизм, наркомания • Внепеченочный сепсис • Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы • Психологическую и социальную несостоятельность больного Ведение больных с ЦП после выписки из стационара - ФЭГДС: при наличии ВРВП — 1 раз в год; нет ВРВП — раз в 3 года - Всех больных с ЦП вакцинировать против гепатита АиВ - Каждые 6 мес — скрининг на гепатоцеллюлярную карциному: УЗИ печени и а-фетопротеин СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
