Загрузил Юлия Сенькина

доклад

реклама
ДОКЛАД
Опухолеродные ДНК-содержащие вирусы
Онкогены ДНК - содержащих вирусов являются необходимыми
вирусными генами и в отличие от РНК - содержащих не имеют клеточных
гомологов.
В
отличие
от
РНК
-
содержащих
онкогенных
вирусов,
трансформирующий потенциал которых не связан с продукцией вирусных
частиц, онкогенные свойства ДНК - содержащих вирусов тесно связаны со
способностью этих вирусов к продуктивной инфекции.
Инфекция клеток, которая является пермиссивной для репликации
вируса, будет приводить к образованию значительного количества вирусных
частиц и к гибели клетки. В этом случае трансформирующий потенциал
вирусов не может быть выражен.
Феномен трансформации может проявляться только в тех случаях,
когда инфекция происходит в непермиссивных условиях, при которых
процесс репликации вируса ограничен.
Трансформирующий потенциал онкогенных ДНК - содержащих
вирусов проявляется прежде всего в их способности стимулировать
покоящиеся клетки к вхождению в клеточный цикл, т.е. к нарушению
контроля
клеточного
деления.
Этот
процесс
является
следствием
функционирования вирусных онкогенов.
Вирусные инфекции делятся на раннюю и позднюю стадии. В каждой
из этих стадий действуют разные вирусные гены. Ранние гены кодируют
белки, участвующие в репликации вирусной ДНК. Поздние гены –
регулируют синтез белков вирусной оболочки. Для ДНК - содержащих
вирусов только ранние гены ответственны за трансформацию клеток.
Общий
принцип
взаимодействия
ДНК-содержащих
вирусов
с
клетками предусматривает возможность существования вирусного ДНК в
клетке в двух формах: в эписомальной или в интегрированной (в составе
клеточного генома). При этом в любом случае это взаимодействие
предусматривает экспрессию ранних вирусных (трансформирующих) генов.
Рис. 1. Общий принцип взаимодействия ДНК – содержащих вирусы с
клетками.
К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся: вирусы группы
Папова (папиллом, полиомы, вакуолизирующий вирус обезьян SV-40),
аденовирусы, герпесвирусы и др.
Из патогенных для людей наиболее изучены вирусы папиллом
человека (HPV), Эпштейна-Барра (EBV) и вирус гепатита В (HBV).
Трансформирующие ДНК-содержащие вирусы папиллом (HPV-16;
HPV-18) при реализации канцерогенного действия формируют стабильный
комплекс с клеточным геномом хозяина. Если они поддерживаются в клетке
в эписомальной (неинтегрированной) форме, развивается дисплазия и
папилломы.
Сайты интеграции ДНК HPV-16 (18), обнаруживаемых у 85% больных
инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки и карциномы in situ, с
ДНК клетки случайны и определяются в разных участках генома хозяина.
При интеграции происходит разрыв в вирусном геноме, который
необходим
для
встраивания
последнего
в
геном
хозяина.
Разрыв
осуществляется, в основном, в рамках Е1 – Е2 – локусов вирусного генома.
В результате интегрированный вирус утрачивает способность к
завершению своего репликационного цикла, поскольку последовательности
вирусных генов, необходимый для такого завершения, прерваны в ходе
интеграции вирусной ДНК в геном хозяина.
В то же время происходит разблокирование встроенных ранних
вирусных генов Е-6 и Е-7, кодирующих транскрипцию соответствующих
онкобелков.
Влияние этих онкобелков на механизмы контроля клеточного цикла и
обусловливают возможность злокачественной трансформации клеток.
Вирус EBV поражает эпителиальные клетки полости носа, гортани и
уха, а также В-лимфоциты. Его тропность в значительной степени
определяется молекулой адгезии CD-21, экспрессированной на этих клетках.
Поражение В-клеток, приводящее к развитию лимфомы Беркитта носит
скрытый характер, при котором линейный геном EBV присутствует в Влимфоцитах в виде эписомы (плазмиды), т.е. самостоятельной кольцевой
внехромосомной молекулы ДНК. Репликации вируса не происходит. Клетка
приобретает бессмертие.
Активно
размножающаяся
популяция
В-лимфоцитов
имеет
повышенный риск мутации при транслокации t (8; 14), в результате которой
ген с-myc, контролирующий пролиферацию, контактирует с одним из
локусов гена Ig. Активация с-myc дает пораженным клеткам преимущества в
росте, но недостаточна для малигнизации и рассматривается лишь как один
из этапов в многоступенчатом процессе развития лимфомы Беркитта.
Вирус HBV вызывает гепатоцеллюлярный рак, эндемичный в странах
Дальнего Востока и Африки.
Геном HBV не кодирует онкобелки и не обнаруживает закономерной
интеграции вблизи какого-либо известного протоонкогена. Предполагается,
что он оказывает непрямое и, возможно, многофакторное действие.
HBV,
вызывая
хроническое
повреждение
гепатоцитов
и
их
регенеративную гиперплазию, расширяет пул клеток, подвергающихся риску
генетических изменений. В митотически активных гепатоцитах мутации
могут
иметь
случайный
характер
или
вызываться
агентами
из
микроокружения, например, афлотоксинами.
HBV
кодирует
регуляторный
белок
HBx,
активирующих
транскрипцию клеточных протоонкогенов (инициация) и протеинкиназу С
(промоция).
Скачать