Институт общей патологии и патофизиологии РАМН Г.Н. Крыжановский ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ МЕДИЦИНСКОЕ ИНФОРМАЦИОННОЕ АГЕНТСТВО МОСКВА 2011 УДК 616-092.18 ББК 52.5 К85 К85 Крыжановский Г.Н. Основы общей патофизиологии. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. — 256 с. ISBN 978-5-8948-1887-0 В книге изложены основные закономерности и базисные механизмы развития различных патологических процессов организации организма. Описаны важнейшие биологические и патобиологические категории – жизнь, здоровье, болезнь. Отдельные главы посвящены вопросам гомеостаза, адаптации, пластичности, интеграции, реактивности, воспалению, регуляции и дизрегуляции в живых системах, гибели клетки, физиологической и патологической боли, иммунитету, понятиям «предболезнь», «стресс», «инкубационный период», «этиология», «патогенез», «хронопатобиология», «следовая патология», «компенсация» и др. Книга является оригинальным основополагающим трудом по общей патобиологи, патологии и патофизиологии. Для биологов, патофизиологов, невропатологов, психиатров, студентов и аспирантов медико-биологического профиля. УДК 616-092.18 ББК 52.5 Книга издана при поддержке фирмы Материа Медика ISBN 978-5-8948-1887-0 © Крыжановский Г.Н., 2011 © Оформление. ООО «Медицинское информационное агентство», 2011 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой-либо форме без письменного разрешения владельцев авторских прав. Оглавление Об авторе...................................................................................................... 8 Предисловие ............................................................................................16 Вместо введения ....................................................................................17 1. Мера реакции и ее результата ................................................22 2. Функциональный покой ...........................................................22 3. Базисные формы деятельности живых структур..............................................................................25 4. Структура и функция биологических процессов ...........................................................................................26 5. Основные биологические и патобиологические категории ...........................................................................................27 5.1. Жизнь ........................................................................................27 5.2. Здоровье ....................................................................................28 5.3. Болезнь ......................................................................................29 6. Гомеостаз ............................................................................................30 6.1. Общий функциональный динамический гомеостаз организма .............................................................30 6.2. Структурный гомеостаз ......................................................32 6.3. Энергетический гомеостаз .................................................33 6.4. Ферментный гомеостаз .......................................................34 6.5. Физико-химический гомеостаз клетки .........................35 3 Оглавление 6.6. 6.7. 6.8. 6.9. 6.10. 6.11. 6.12. Водный гомеостаз ..................................................................35 Кальциевый гомеостаз клетки ..........................................35 Ионный гомеостаз .................................................................36 Окислительно-восстановительный гомеостаз ............38 Протеолитический гомеостаз ............................................40 Патологический гомеостаз .................................................40 Саногенетический гомеостаз .............................................41 7. Сетевая биология и патология ..............................................41 7.1. Сетевая организация биологических процессов .........41 7.2. Патологические сети ............................................................43 8. Принцип перемежающейся активности функционирующих структур .................................................44 9. Принцип двойственной функциональной посылки ..............................................................................................46 10. Переход структур и процессов на онтогенетически более ранний период развития в патологии ...................47 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах ..............49 11.1. Общий интегративный контроль организма ...............49 11.2. Дизрегуляция ..........................................................................50 12. Системы внутриклеточной сигнализации ......................61 12.1. Общие положения .................................................................61 12.2. Основные процессы в системе внутриклеточной сигнализации...........................................................................62 12.3. Дизрегуляция Са-гомеостаза ............................................65 13. Эндогенез патологических процессов ...............................69 14. Программированность патологических процессов ...........................................................................................72 15. Адаптация .........................................................................................73 16. Пластичность ..................................................................................76 16.1. Общие положения .................................................................76 16.2. Пластические изменения в клетке и организме ..............................................................................77 16.3. Пластические перестройки в нервной системе ...........79 16.4. Патологическая пластичность ...........................................82 17. Биологические и патобиологические интеграции ........................................................................................87 4 Оглавление 18. Детерминанта ..................................................................................90 18.1. Патологическая детерминанта в нервной системе ..................................................................90 18.2. Первичная и вторичные патологические детерминанты ..........................................................................93 18.3. Детерминанта как общебиологическая категория ..................................................................................93 18.4. Системные патологические интеграции. Патологическая система .....................................................94 19. Физиологические и патологические функциональные системы .......................................................94 20. Реактивность ...................................................................................97 21. Инкубационный период ............................................................99 22. Предболезнь ...................................................................................101 23. Стресс ................................................................................................101 23.1. Физиологический стресс ..................................................103 23.2. Патологический стресс ......................................................103 24. Этиология .......................................................................................105 25. Патогенез .........................................................................................106 25.1. Базисный патогенез ............................................................106 25.2. Кофакторный патогенез ....................................................107 25.3. Возраст и патогенез.............................................................110 26. 27. 28. 29. Саногенез .........................................................................................111 Санология .......................................................................................112 Воспаление .....................................................................................117 Типовые патологические процессы и стандартные формы патологии .......................................118 30. Нейросоматическая патология и вегетативные неврозы ..........................................................119 30.1. Нейросоматическая патология .......................................119 30.2. Вегетативные неврозы .......................................................120 31. Дизрегуляционные эффекты гипоксии и энергетического дефицита .................................................125 32. Митохондрии ................................................................................129 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция ...........130 5 Оглавление 33.1. Общие положения ...............................................................130 33.2. Нейротрофические факторы ...........................................131 33.3. Влияние НТФ на жизнеспособность нейронов .................................................................................133 33.4. Влияние НТФ на рост и регенерацию нейронов .................................................................................136 33.5. Патологические трофические эффекты ......................137 33.6. Нейродистрофический процесс и нейродистрофическая язва ...........................................139 33.7. Нейротрофические системы и их дизрегуляция ...............................................................142 34. Хронопатобиология ...................................................................144 34.1. Структурно-временна' я квантованность процессов на базисном уровне ........................................145 34.2. Хронобиологические и хронопатологические процессы на системном уровне .......................................146 35. Синаптические процессы .......................................................148 35.1. Общие данные.......................................................................148 35.2. Нарушения пресинаптических процессов ..................148 35.3. Нарушения постсинаптических процессов ................154 36. Медиаторы ......................................................................................156 36.1. Инактивация медиаторов .................................................158 36.2. Глутаматная система ..........................................................159 36.3. Возбуждающие эффекты ГАМК ....................................162 37. Рецепторы .......................................................................................162 38. Гибель клетки ................................................................................167 38.1. 38.2. 38.3. 38.4. Апоптоз ...................................................................................167 Некроз .....................................................................................172 Митотическая катастрофа нейрона ..............................175 Аутофагическая гибель клетки и организма ..............178 39. Ионные каналы ............................................................................179 40. Водные каналы .............................................................................183 41. Некоторые молекулярно-сиcтемные механизмы защиты ..............................................................................................185 42. Паренхимо-стромальные отношения ..............................188 43. Патологическое торможение ................................................189 6 Оглавление 44. Растормаживание........................................................................191 44.1. Физиологическое растормаживание ............................191 44.2. Патологическое растормаживание ................................191 45. Сенситизация и десенситизация структур ...................196 45.1. Сенситизация ........................................................................196 45.2. Десенситизация ....................................................................198 46. Генетический аппарат в патологических процессах .........................................................................................198 47. Физиологическая и патологическая боль .....................202 47.1. Физиологическая боль ......................................................202 47.2. Патологическая боль ..........................................................203 47.3. Генераторные и системные механизмы патологической боли ..........................................................204 47.4. Сенситизация ноцицептивных нейронов ...................209 47.5. К молекулярным механизмам боли ..............................211 48. 49. 50. 51. Нарушения высшей нервной деятельности .................214 Информационная патология ................................................217 Иммунитет ......................................................................................221 Шок и другие экстремальные состояния .......................222 51.1. Шок ..........................................................................................222 51.2. Постреанимационная болезнь ........................................225 52. Гипоксия, ишемия, аноксия...................................................225 53. Следовая патология ...................................................................227 54. Компенсация .................................................................................229 55. Пароксизмы ...................................................................................230 56. Некоторые принципы лечения ............................................232 Вместо заключения ............................................................................237 Г.Н. Крыжановский. Годы, жизнь, наука.................................239 Литература ..............................................................................................242 7 Об авторе С именем Георгия Николаевича Крыжановского связан современный этап развития патофизиологии. На Учредительном конгрессе Международного общества по патофизиологии (Москва, май-июнь 1991 г.) он был избран первым президентом общества (МОП — ISP). На II Международном конгрессе по патофизиологии (Япония, Киото, ноябрь 1994 г.) генеральная ассамблея Конгресса присвоила Г.Н. Крыжановскому звание Основателя и Почетного Президента (Founder and Honorary President) Общества, оценив таким образом его заслуги в создании ISP и его вклад в современную патофизиологию. Следует отметить, что такая номинация является уникальной для отечественной медицинской науки. Г.Н. Крыжановский является Председателем Российского общества патофизиологов и до этого он был Председателем Всесоюзного общества патофизиологов. По его инициативе создан международный журнал «Pathophysiology». Г.Н. Крыжановский родился 11 ноября 1922 г. на Украине, в селе Прогнойск (ныне Геройское) Голопристанского района Херсонской области. В 1925 г. семья переехала в Одессу, где Г.Н. Крыжановский окончил первый курс Одесского медицинского института. 8 Об авторе Интерес к изучению живой природы пробудился у Г.Н. Крыжановского рано. Еще мальчиком он проделывал различные опыты на растениях и насекомых. Идея одного эксперимента, как вспоминает Г.Н. Крыжановский, возникла после того, как он сломал руку. После снятия гипса в кости на месте перелома прощупывалось утолщение (костная мозоль). Мальчик заинтересовался, нельзя ли таким образом лечить сломанные растения. Он надламывал стволы подсолнухов, которые выращивал в маленьком одесском дворике, а затем скреплял ствол палочками и нитками; стволы у многих подсолнухов срастались, и на месте надлома образовывалось утолщение. Г.Н. Крыжановский рос в религиозной среде, его отец после войны стал священником, за что Георгий Николаевич много претерпел и чуть не лишился места в институте; его выручил А.Д. Сперанский. Родители воспитывали в Г.Н. Крыжановском чувство долга. Это чувство, трудное для того, кто им обладает, сохранилось на всю жизнь и проявлялось всегда, особенно когда Г.Н. Крыжановский стал занимать ведущее положение в науке, руководить институтом. Зато оно наряду с другими человеческими и профессиональными качествами создало ему авторитет среди коллег и сотрудников, которые неизменно с уважением к нему относятся. Георгий Николаевич любит музыку, в детстве он играл на скрипке и даже выступал в концертах. Примечательна такая деталь: родители во время эвакуации попали под бомбежку и единственное, что они сохранили, была скрипка, футляр которой пробил осколок снаряда. Когда началась отечественная война, студент Крыжановский вступил в истребительный батальон по защите города. Позднее, в эвакуации в Алма-Ате, Г.Н. Крыжановский продолжил обучение в Казахском медицинском институте. В этом институте в трудные военные годы он вел активную научно-исследовательскую работу на кафедрах физиологии и патофизиологии, организовал научное студенческое общество института, будучи студентом, работал 9 Об авторе на кафедре ассистентом. Окончив с отличием институт (1944), он добровольно вступил в армию. После окончания Отечественной войны Г.Н. Крыжановский поступил в аспирантуру Института общей и экспериментальной патологии Академии медицинских наук (это был первый аспирантский набор созданной во время войны АМН СССР). Так сбылось его стремление заниматься физиологией и патологией нервной системы. Его руководителем стал академик А.Д. Сперанский, который создал оригинальное направление нервизма в общей патологии. Еще ранее А.Д. Сперанский приглашал студента Крыжановского к себе в аспирантуру после окончания войны. С Институтом общей и экспериментальной патологии АМН СССР (ныне это Институт общей патологии и патофизиологии Российской АМН) связана вся жизнь и научная деятельность Г.Н. Крыжановского. Он прошел все ступени научного роста — от аспиранта до заведующего лабораторией, заместителя директора по науке — и стал директором Института в 1983 г. В 1964 г. Г.Н. Крыжановский защитил докторскую диссертацию, в 1971 г. был избран членомкорреспондентом АМН, в 1984 г. — академиком АМН. Научные исследования в аспирантуре начались с изучения механизмов действия столбнячного токсина. Эти исследования, продолжавшиеся в течение многих лет, привели к научной и человеческой драме. Больной (врачи предрекали ему всего несколько лет жизни) Г.Н. Крыжановский не закончил аспирантуру в срок и, главное, несмотря на интенсивные, изнуряющие исследования, не мог получить определенных результатов. Заместитель министра здравоохранения по кадрам на общем собрании АМН предложил отчислить Г.Н. Крыжановского в качестве примера, как бесперспективного научного работника, из аспирантуры. Но суть драмы состояла в том, что Г.Н. Крыжановский пришел к выводу, что многие положения теории А.Д. Сперанского, сделанные ранее на основании работ его сотрудников по столбняку, были неверными. Эта драма была обоюдной, потому что А.Д. Сперанский видел в лице 10 Об авторе Г.Н. Крыжановского своего приемника. К чести А.Д. Сперанского как ученого и человека, он не прекратил эти исследования, хотя многие сотрудники института настаивали на этом. В результате были показаны центральные механизмы действия столбнячного токсина, установлены особенности его поступления в спинной мозг, доказана универсальность неврального транспорта столбнячного токсина в центральную нервную систему у животных различного вида, начиная от лягушки и заканчивая обезьяной, выяснены механизмы этого транспорта. Исследования по столбняку сыграли существенную роль в разработке общих проблем патологии и патофизиологии нервной системы и стали отправным пунктом для создания Г.Н. Крыжановским в будущем теории генераторных, детерминантных и системных механизмов нервных расстройств и общей патофизиологии нервной системы. Свойство столбнячного токсина нарушать тормозные механизмы, вызывать растормаживание и гиперактивность нейронов, из которых, как показал Г.Н. Крыжановский, формируются генераторы патологически усиленного возбуждения, позволило использовать столбнячный токсин как специальный инструмент для анализа деятельности нервной системы и создания экспериментальных моделей различных нервных расстройств. Всего в лабораториях, руководимых Г.Н. Крыжановским, разработано свыше 20 моделей важнейших расстройств нервной системы. Все они созданы на основе единого принципа — формирования генераторов патологически усиленного возбуждения в определенных образованиях ЦНС, патогенетически значимых для соответствующих синдромов. Эти исследования Г.Н. Крыжановского были отмечены в 1986 г. Государственной премией. Однако сам генератор не вызывает нейропатологического синдрома. Это делает патологическая система (ПС), состоящая из различных измененных образований ЦНС. Эти образования объединяются в новую патодинамиче- 11 Об авторе скую организацию — патологическую систему под влиянием той структуры ЦНС, которая стала гиперактивной вследствие деятельности локализованного в ней генератора. Такая системоформирующая и управляющая структура играет роль детерминанты индуцируемой ею ПС. Патологическая система является патофизиологическим базисом соответствующего нейропатологического синдрома, который представляет собой клиническое выражение деятельности ПС. Каждый синдром имеет свою ПС. Наряду с этим было показано, что патологическим системам в ЦНС противостоят их специфические структурно-функциональные антагонисты — антисистемы, которые предотвращают возникновение ПС, ограничивают их развитие и участвуют в их подавлении и ликвидации. Теория генераторных, детерминантных и системных механизмов создала принципиально новые представления о природе и механизмах нервных расстройств. Последние представляются теперь не только как результат разрушения существующих связей и физиологических систем, но и как образование новых патологических интеграций из измененных нейронов и отделов ЦНС. Возникновение этих интеграций осуществляется эндогенными механизмами, присущими самой поврежденной нервной системе. Указанная теория является частным выражением новых представлений об эндогенизации патологических процессов. Теория явилась плодотворной основой для разработки не только моделей нейропатологических синдромов, но и новых методов лечения нервных расстройств; в частности, на ее базе определен принцип комплексной патогенетической терапии, представляющей собой сочетанное воздействие на разные патогенетически связанные звенья ПС. Такая терапия дает потенцированный конечный лечебный эффект, она характеризуется высоким терапевтическим индексом и позволяет значительно снизить дозы применяемых препаратов. Важным вкладом в патофизиологию нервной системы явилось создание представлений о типовых патологических процессах, осуществляющихся на разных уровнях 12 Об авторе структурно-функциональной организации нервной системы, начиная с внутриклеточных процессов и заканчивая высшими системными отношениями. Г.Н. Крыжановский разработал проблему следовых реакций в патологии нервной системы, выявил их значение в проявлении в текущих патологических процессах и условия их реализации. Он описал закон перемежающейся активности функционирующих структур и показал его роль в патологии нервной системы, в механизмах резистентности, компенсации и выздоровления. Г.Н. Крыжановский сформулировал также принцип двойственной функциональной посылки, согласно которому каждая нервная структура отправляет функциональную посылку одновременно по двум адресам: и к возбуждающим, и к тормозным нейронам, и конечный результат на конвергирующем выходе является интегративной функцией этих посылок; нарушение указанного принципа является не только следствием, но и механизмом развития патологического процесса. Работами Г.Н. Крыжановского и его сотрудников показана структурно-функциональная дискретность биологических процессов в нервной системе и ее проявления в условиях патологии. Описано два типа патологической деятельности нервной системы — жестко-программный (примером которого является деятельность патологических систем, управляемых их детерминантой) и стохастически-дезинтегративная (примером которой является деятельность распадающихся физиологических систем и нейронных ансамблей). Существенные добавления сделаны при разработке проблемы лабильности: показано, что воспроизведение ответов с высокой частотой сложными нервными образованиями может свидетельствовать не о высокой лабильности, а о патологическом состоянии. Для сложных релейных переключений в ЦНС предложен критерий оценки их функционирования в условиях нормы и патологии — пропускная способность — и показаны ее изменения в патологии. Исследования синаптических процессов и деятельности нейронов привели к описанию ряда общих закономерностей и стандартных базисных ме- 13 Об авторе ханизмов изменений пре- и постсинаптических процессов, системы внутриклеточной сигнализации, нарушений мембранных процессов, усиления перекисного окисления липидов и энергетического дефицита в развитии различных форм патологии нервной системы. Эти исследования проведены в сравнительном плане на моделях эпилепсии, паркинсонизма, ишемии, различных болевых синдромов, эмоционально-поведенческих расстройствах и др. Специальный раздел исследований посвящен патологии нервной регуляции, т.е. тех форм нейросоматических расстройств, которые обусловлены первичным или преимущественным нарушением механизмов нервной регуляции на различных ее уровнях, начиная с центральных, заканчивая органным. Созданы модели нарушений нервной регуляции соматических функций и введено понятие «болезни регуляции». Совместные исследования с офтальмологами (Институт им. В.П. Филатова, Одесса) позволили создать модели нарушений нервной регуляции внутриглазного давления, открытоугольной формы глаукомы и показать роль β-адренорецепторов и внутриклеточного Ca2+ в патологии дренажной системы глаза. Широкой теоретической разработке с современных позиций подверглась проблема нервной трофики; рассмотрены механизмы нервной трофики и нервно-дистрофических процессов, действие нормальных и патологических нейротрофических факторов, описаны регионарная трофическая система и генерализованная трофическая система нейронов, показана ее роль в патологии нервной системы. Работами Г.Н. Крыжановского и сотрудников внесен значительный вклад в развитие нейроиммунопатологии, показана патогенетическая взаимосвязь нарушений нервной и иммунной систем, возможность индуктивного переноса иммуноцитами некоторых проявлений ряда форм патологии нервной системы. Вот основные научные направления и категории, разработанные Г.Н. Крыжановским: 1) эндогенез патологических процессов; 2) нейроиммунная патология; 14 Об авторе 3) принцип перемежающейся активности функционирующих структур; 4) принцип двойственной функциональной посылки; 5) дизрегуляционная патология; 6) физиологическая и патологическая боль; 7) физиологический и патологический стресс; 8) генератор патологически усиленного возбуждения; 9) детерминанта; 10) патологическая система; 11) следовая патология; 12) саногенез; 13) санология; 14) базисный и кофакторный патогенез; 15) патологическое торможение; 16) патологическое растормаживание. За работы в области общей патофизиологии нервной системы Г.Н. Крыжановский удостоен высшей награды Российской Академии медицинских наук — премии имени Н.И. Пирогова. Таков обширный круг проблем патофизиологии нервной системы, который явился предметом почти 60-летних исследований Г.Н. Крыжановского и его школы — коллектива сотрудников, работавших и работающих ныне в лабораториях разных НИИ и на кафедрах медицинских институтов бывшего СССР, России, Украины и Стран Содружества. Особенно значительны научные связи Г.Н. Крыжановского с лабораториями и кафедрами родного города — Одессы, где им воспитана плеяда докторов и кандидатов наук. Многие ученики и сотрудники Г.Н. Крыжановского стали руководителями кафедр и научно-исследовательских учреждений. Все проведенные и проводимые исследования сформировали новую биомедицинскую дисциплину — общую патофизиологию нервной системы, основателем которой является академик Г.Н. Крыжановский. 15 Предисловие В современной биомедицинской науке доминирующую роль играет молекулярная биология. Это естественно, потому что все биологические процессы, и физиологические, и патологические, осуществляются молекулярными механизмами, а высокие технологии создали возможность изучения на базисном уровне процессов, выяснение которых ранее было невозможно. Вместе с тем доминирование молекулярной биологии отодвинуло на задний план изучение системных процессов, без знания которых невозможно создание теоретических основ медицины. Все более очевидной становится необходимость сочетанного и взаимосвязанного выяснения молекулярных и системных механизмов. Именно оно обеспечивает возможность создания теоретических основ медицины. Понятно, что в одной книге невозможно осветить все проблемы теоретических основ медицины, она лишь вносит вклад в выполнение данной задачи. Многие из описываемых в ней процессов излагаются в ракурсе дизрегуляционной патологии, которая приобретает большое значение как одно из направлений в современной биомедицинской науке. 16 Вместо введения И зучение частных процессов обеспечивает необходимую фактологическую базу каждой науки. Вместе с тем развитие науки невозможно без обобщения результатов исследований, установления общих закономерностей и принципов осуществления различных процессов. В этой книге и сделан упор на освещение общих закономерностей и принципов осуществления патологических процессов. Основная задача биомедицинских наук и патофизиологии в частности заключается не только и не столько в накоплении фактического материала и создании информационного банка, сколько в воспитании необходимого биомедицинского мышления у студента, врача и исследователя. Стремительное развитие молекулярной биологии отодвинуло на задний план изучение системных процессов. Повышенное внимание к базисным молекулярным механизмам оправданно, поскольку все физиологические и патологические процессы начинаются с изменений на молекулярном уровне. Однако из этого не следует, что физиологические и патологические процессы реализуются лишь молекулярными механизмами. Не менее важное значение имеет выяснение механизмов перехода патологии с моле- 17 Вместо введения кулярного на системный и организменный уровни и самой системной патологии. Без этих знаний невозможно создание теоретических основ медицины. Патобиология, патология и патофизиология являются фундаментальными интегративными биомедицинскими науками. Необоснованно считать, что фундаментальными являются лишь те исследования, которые осуществляются на молекулярном уровне и с помощью высоких современных технологий. Фундаментальность исследований определяется не используемой технологией и не уровнем исследований, а значением их результатов. Конечно, высокие технологии обеспечивают возможность исследования процессов на микроуровнях, что без них было бы невозможным. Верно также и то, что применение высоких технологий является условием прорыва в биомедицинских науках. Однако далеко не все работы, выполненные на молекулярном уровне и с помощью высоких технологий, являются фундаментальными. Фундаментальными становятся только те исследования, которые открывают важнейшие процессы жизнедеятельности организма в условиях нормы и патологии и создают новые научные направления, при этом методический уровень не играет определяющей роли. Монах Мендель у себя на огороде, на горохе, открыл закономерности передачи наследственных признаков, химик Пастер вначале установил микробную природу порчи вина, а далее инфекционную природу болезней человека и предложил методы их лечения и профилактики на примере бешенства. И.П. Павлов, по его образному выражению, на «плевой» (т.е. на слюнной) железе открыл ряд закономерностей высшей нервной деятельности. И.И. Мечников, обнаружив скопление клеток в прозрачном теле медузы вокруг воткнутой им занозы, гениально догадался, что эти клетки выполняют защитную для организма функцию — они уничтожают патогенный агент. Так возникла общая теория фагоцитоза. Обнаружение гибели микробов под влиянием плесени позволило Флемингу сделать заключение, что плесень выделяет какие-то вещества, ко- 18 Вместо введения торые вызывают гибель микробов; так началась эра антибиотиков. Все эти и многие другие примеры говорят о том, что открытия можно сделать при гениальном обобщении и дедукции фактов и находок, при пронзительном проникновении в тайну обнаруженного явления. Когда на заре электронной микроскопии выдающемуся биологу и гистологу Сент-Дьюрди показали картинки структур, полученные с помощью новой электронной микроскопии, он пришел в восторг, но затем добавил: «Но как это сужает мое биологическое поле зрения». Для того чтобы данные, получаемые с помощью высоких технологий, не сужали научное поле зрения, необходимо их обобщение для проникновения в глубину процессов и сочетание с обобщающим биологическим анализом. Проблемы патобиологии, патологии и патофизиологии, представленные в этой книге, рассмотрены в плане обобщающих положений и закономерностей. Многие явления и процессы изложены в ракурсе дизрегуляционной патологии, потому что она становится важной частью биомедицинской науки. Я намеренно ушел от изложения большого количества частных фактов и цифровых показателей, они представлены в учебной литературе. Огромное количество разнообразной информации и частных фактов заложено в компьютере и в книжном шкафу, но эта информация мертва, потому что она не обобщена и не определяет причинно-следственные отношения и взаимосвязи процессов в их развитии. Студент, врач и исследователь могут усвоить биомедицинскую информацию в огромном объеме, но при этом оставаться беспомощными, если они не владеют общей теорией. Недостаток научно-образовательной биомедицинской литературы зачастую заключается в том, что ее авторы стремятся насытить ее максимальным объемом информации о различных частных процессах, не давая необходимого анализа, не объясняя их взаимосвязи. Такой учебник теряет свое предназначение — воспитание логического биомедицинского мышления; он становится справочником. 19 Вместо введения В свое время И.П. Павлов говорил, что перед господином фактом нужно снимать шляпу. Этим подчеркивалось важнейшее значение для науки фактического материала. Однако если факт голый, если он остается без понимания его биологического значения, без обобщения и приведения в систему, мы снимаем шляпу перед покойником. Все знать невозможно, нужно знать главное. Но проблема заключается в том, что для того чтобы выделить главное, нужно знать все остальное. Читатель физически не в состоянии это сделать, это должны сделать авторы книг и учебников. Приведенные в настоящей книге примеры различных форм патологии во многих случаях взяты из общей патологии нервной системы. Это сделано потому, что все основные процессы в клетках и системах одинаковы, однако в плане патофизиологии они наиболее наглядно выражены и более изучены в физиологии и патологии нервной системы. При изложении материалов я старался пользоваться мудрым советом Эйнштейна: «Излагать нужно максимально просто, но не проще». А.Д. Сперанский говорил, что фраза должна быть отточенной, как бильярдный шар: «от него ничего нельзя откусить». Кроме того, краткие, насыщенные необходимой информацией определения более усвояемы и запоминаемы. Я выполню свой долг, если посвящу эту книгу тем, кому я обязан, кто сделал меня гражданином и ученым — прежде всего моим родителям и учителям, академику А.Д. Сперанскому и профессору С.М. Лейтесу, моей покойной супруге Августе Петровне Савинской, моим многочисленным ученикам и сотрудникам, у которых я учусь. Я благодарен за помощь в собирании необходимой информации В.К. Решетняку, Н.А. Крупиной, В.Г. Кучеряну, М.Ю. Карганову, а также Л.Г. Струковой за разнообразную помощь. Я безмерно благодарен моей давней сотруднице и доброму другу С.В. Магаевой за написание книг о моей жизнедеятельности. Приношу глубокую благодарность 20 Вместо введения сменившему меня на посту директора Института общей патологии и патофизиологии академику РАМН А.А. Кубатиеву за создание благоприятных условий для работы над этой книгой. Работа над ней похожа на ту, которую описал мудрый и добрый поэт С.Я. Маршак: Ведерко, полное росы, Я из лесу принес, Где ветви в ранние часы Роняли капли слез. Ведерко, полное собрать Не пожалел я сил, Так и стихов моих тетрадь По строчке я копил. 21 1. Мера реакции и ее результата Важнейшим свойством живых систем является их способность осуществлять реакции в определенной, необходимой мере в соответствии с потребностями и функциональными возможностями организма в его взаимодействиях со средой. Именно мера реакции и ее результата обеспечивают адекватность отношения организма к среде. Если результат реакции не соответствует необходимой мере, реакция теряет свое адаптивное значение и может стать эндогенным патогенным фактором развития патологии. Все физиологические процессы на всех уровнях сложного организма осуществляются в необходимой мере. 2. Функциональный покой Функциональный покой — это не бездействие вследствие отсутствия влияний раздражителей, это результат регуляции состояния структур и осуществления функций. Покой не является пассивным состоянием. Покой — активен, он обеспечивает возможность полноценного функционирования структур и реакции организма на действие среды. Все клетки организма, как соматические, так и нервные, в состоянии покоя находятся под тоническим контролем. Такой контроль имеет важное физиологическое значение: он предохраняет функциональные структуры от реакции на случайные, незначимые воздействия и обеспечивает способность структур реагировать на функционально значимую стимуляцию. Физиологический тонический тормозной контроль особенно важен для нервной системы, поскольку по ней, как по сети, постоянно циркулирует множество импульсов разного происхождения, 22 2. Функциональный покой и необходим механизм предотвращения реакции на функционально незначимые воздействия. О наличии постоянного контроля (подтормаживания) в покое свидетельствует феномен Орбели—Кунстман (Орбели Л.А., 1961, а, б), заключающийся в том, что лишенная чувствительности вследствие перерезки задних корешков конечность собаки производит движения в такт с дыханием, глотанием и деятельностью другой конечности. Этот феномен объясняется тем, что деафферентация сняла существующий в норме тонический тормозной контроль нейронов, и расторможенные нейроны реагируют на случайные, функционально незначимые циркулирующие по ЦНС импульсы. Тонический контроль (физиологическое подтормаживание) снимается при поступлении в нейрон функционально значимого сигнала. Дизрегуляция деятельности клеток может возникать в связи с расстройством физиологического подтормаживания. Если оно чрезмерно, порог реакции клетки повышается, и клетка не реагирует даже на функционально значимые стимулы. Если оно недостаточно, клетка реагируют и на функционально незначимые стимулы и возникает бесполезная, а в крайних случаях патологическая активация. Когда клетка включается в образование физиологической функциональной системы, деятельность которой обеспечивает достижение организмом необходимого результата, ее собственная активность теряет свою автономность и подчиняется системным механизмам, содействуя достижению результата всей системой. Внутриклеточная усилительная система вторичных мессенджеров может многократно увеличить эффект входящего в нейрон сигнала. Этот механизм имеет важное физиологическое значение, он способствует различению сигнала и усилению ослабленных почему-либо функционально важных стимулов, он находится под постоянным генетическим, внутриклеточным и общим контролем организма. 23 Основы общей патофизиологии Функциональный контроль за деятельностью клетки осуществляется и при ее взаимодействии с другими клетками. Само восприятие и проведение сигнала упорядочивает внутриклеточные процессы и деятельность клетки. Функциональная нагрузка на клетку является регулирующим фактором баланса между возбуждением и торможением нормальной деятельности, этому способствует двойственная функциональная посылка, содержащая и возбуждающий, и тормозной компоненты. Существует множество условий и возможностей нарушения функционального уравновешивания возбуждения и торможения живых структур клетки. Эти возможности не реализуются благодаря экстра- и внутриклеточной контролирующей регуляции, без нее любое воздействие вызывало бы патологическую реакцию. В эмбриональном периоде плод отвечает на тактильные раздражения, наносимые на разные участки его тела, общей двигательной реакцией (masse action). Такая реакция обусловлена генерализованным распространением возбуждения в формирующейся ЦНС. На ранней стадии организма она не представляет собой патологию, поскольку является отражением физиологической деятельности нервной системы, она необходима для развития нервной системы. В дальнейшем, благодаря становлению тормозных механизмов, на базе этой общей реакции вычленяются локальные рефлекторные акты. Во взрослом состоянии организма торможение способствует возбуждению успешно осуществлять функции ЦНС. Оптимальное достижение физиологической функциональной системой запрограммированного результата возможно, если с деятельностью этой системы не будет интерферировать деятельность других систем. Этот эффект достигается сопряженным торможением конкурирующих систем. Если такое торможение не будет осуществляться, деятельность активной в данный момент системы не даст необходимого результата либо этот результат будет 24 3. Базисные формы деятельности живых структур искажен вследствие влияний со стороны других систем или отдельных активных структур (так называемые биологические шумы). 3. Базисные формы деятельности живых структур Деятельность молекул и клеток осуществляется в виде двух базисных форм: вероятностно-стохастической и жестко-программируемой. Первая изначально присуща всем структурам и относительно независима. Такая деятельность необходима для жизни каждой структуры. Приходящий функциональный сигнал упорядочивает вероятностно-стохастическую форму деятельности и превращает ее в программируемую, необходимую для достижения результата деятельности структуры и системы. В этих условиях деятельность каждой структуры содействует достижению результата по программе. Программная деятельность системы по своему биологическому значению является физиологической. Она способна изменяться под влиянием различных факторов, что делает ее оптимальной для достижения необходимого результата в данных условиях. Вместе с тем необходимая для нормального выполнения функций жестко-программная деятельность и формирование физиологической системы создают потенциальную опасность возникновения патологии. Дело в том, что автономные механизмы активности отдельных структур при возникновении и деятельности физиологической системы не исчезают, а подавляются, они скрытно находятся под региональным, клеточным и общим контролем. Если этот контроль почему-либо ослабляется или тем более исчезает, подавленные структуры растормаживаются и становятся гиперактивными, что является дизрегуляционной 25 Основы общей патофизиологии патологией. Вследствие пластичности эти структуры объединяются в патологические интеграции, которые являются эндогенными патофизиологическими механизмами развития патологии. 4. Структура и функция биологических процессов Дискуссии о том, что главнее и первичнее — структура или функция — бессмысленны, хотя некоторые исследователи продолжают утверждать примат структуры над функцией либо функции над структурой. Изучение различных физиологических и патологических процессов показывает, что структура и функция едины, они возникают в норме и изменяются в условиях патологии одновременно и нераздельно. Без структуры нет функции, без функции структура мертва. Структура для того и существует, чтобы выполнять необходимую функцию, и понять значение структуры, не зная ее функции, невозможно. Патоморфология изучает в основном изменение структуры, патофизиология — преимущественно изменение процессов и функции. Такое различие определяется особенностями и историей развития этих дисциплин. Новые методы обследования организма базируются на единстве структуры и функции. Изменилось и понятие структуры: каждый физиологический и патологический процесс, в том числе молекулярные и системные процессы, структурированы. Наряду с этим появилось новое понятие, которое не укладывается ни в структуру, ни в функцию. Этим понятием является информация. По Винеру, информация — это не энергия и не материя, информация — это информация. Можно сказать, что информация — это третье качество мироздания. Вместе с тем информация завязана на материи и на энергии. 26 5. Основные биологические и патобиологические категории 5. Основные биологические и патобиологические категории 5.1. Жизнь Согласованного и единого определения жизни как биологической категории нет. Когда были открыты белки, и стало известным их важное биологическое значение, жизнь стали определять как способ существования белков. Когда были открыты нуклеиновые кислоты, экспрессирующие белки, жизнь стали определять как способ существования нуклеиновых кислот. Однако сводить жизнь к деятельности каких-либо одних структур или каких-либо процессов неверно. Кроме того, жизнь — это не способ существования, а само существование, сама деятельность органических тел, способных самосохраняться, саморепарироваться и саморазмножаться собственными процессами без стимулирующих экзогенных факторов. Основными (но не единственными) субстратами, обеспечивающими указанные свойства, являются нуклеиновые кислоты и кодируемые ими белки. Другие внутриклеточные структуры и метаболические процессы способствуют деятельности основных субстратов жизни. У высших организмов все жизненные процессы осуществляются под генетическим и фенотипическим контролем. Клетка обладает механизмами и программами не только развития, но даже собственной запрограммированной гибели, эти механизмы осуществляются во имя интересов и сохранения здоровья всего организма. Клетка болеет так же, как и организм, однако во всех случаях патогенез болезни клетки и патогенез болезни организма не одинаковы, как это считал основатель клеточной патологии Р.В. Вирхов, исходя из того, что организм состоит из клеток. 27 Основы общей патофизиологии 5.2. Здоровье Несмотря на всю важность, долгое время не удавалось найти удовлетворительного определения таких весьма важных категорий, как здоровье и болезнь. Одни формулировки касались лишь биологических механизмов болезни, другие, напротив, подчеркивали социальную сторону проблемы, имея в виду прежде всего человека. По образному определению классиков — здоровье, это когда нужное вещество попало в нужное место, в нужное время и в нужном количестве. Это все правильно, однако проблема в том, что такое нужное вещество, нужное место и нужное время. Согласно известному определению ВОЗ, «здоровье является динамичным состоянием полного физического и социального благополучия, а не только отсутствием болезней или физических недостатков». Указанное определение здоровья ВОЗ, верное по сути и интуитивно понятное, имеет гуманитарную направленность, оно относится прежде всего к человеку, что соответствует духу и задачам ВОЗ. Однако определение категории здоровье должно распространяться на весь живой мир. Кроме того, нужно определить, чтó такое «полное благополучие», это понятие само нуждается в объяснении и не отражает биологической сущности здоровья; не совсем ясно и что такое «социальное благополучие», этот термин больше относится к человеку. Очевидно, что определение здоровья должно быть кратким и достаточно емким по содержанию, отражать и биологическую, и социальную стороны и иметь универсальное значение. Все организмы неразрывно связаны со средой. Без среды нет жизни, среда определяет поведение организма, среда человека включает в себя и его биологическую, и социальную, и духовную сферы. Каждый организм имеет свою среду обитания и осуществляет в ней свою жизнедеятельность. Пассивные отношения со средой осуществляются 28 5. Основные биологические и патобиологические категории многими биологическими процессами независимо от поведения организма (например, биологическая адаптация), активная же деятельность представляет собой продуктивное отношение организма к среде. Поиск защищающего места, рытье норы, строительство гнезда, постройка дома и создание космической станции — все эти и другие процессы этой категории являются выражением продуктивной деятельности соответственно животных и человека. Деятельность космонавта на космическом корабле — это тоже продуктивное отношение к среде. 5.3. Болезнь Известное определение Маркса болезни как ограниченной в своей свободе жизни, в принципе правильно, однако оно слишком общее и не отражает биологических механизмов болезни. Болезнь клетки и болезнь организма — не однозначные категории. Поскольку организм состоит из клеток, то основоположник клеточной патологии Р. Вирхов считал, что патология организма и патология клетки однозначны, они реализуются теми же клеточными механизмам. Между тем в целостном организме жизнь осуществляется множеством различных процессов. Даже патология органа не укладывается просто в суммирование патологий его клеток. На системном и организменном уровнях осуществляются новые физиологические и патологические процессы, которые не сводятся к жизнедеятельности клетки. С этим связан тот на первый взгляд парадоксальный факт, что мозг более чувствителен, чем отдельный нейрон к некоторым патогенным факторам, например к радиации и аноксии. Это объясняется тем, что патология мозга реализуется не только клеточными, но еще и другими эндогенными процессами, присущими самому поврежденному мозгу. Организм постоянно подвергается патогенным воздействиям, и в нем неизбежно возникают патологические 29 Основы общей патофизиологии изменения в тканях, выраженные в той или иной степени и форме. Однако эти изменения ликвидируются защитными и саногенетическими механизмами, благодаря чему локальная патология не переходит в болезнь. Такая же ситуация имеет место и при эндогенно возникающих патологических процессах. Патологический процесс переходит в болезнь в том случае, если нарушаются механизмы адаптации организма, общего гомеостаза, антагонистической регуляции и саногенеза. В этих условиях патологические изменения становятся столь значительными, что организм не в состоянии выполнять в необходимой мере свои функции. Особую ситуацию представляют наследственные либо возникшие вследствие увечья ограничения физических возможностей. Эти состояния — не норма, но и не патология: дело в том, адаптирован ли организм к этим состояниям или не адаптирован. Если не адаптирован и патологический процесс развивается — это патология, если он адаптирован — то это особое, ограниченное в активности нормальное состояние организма. 6. Гомеостаз 6.1. Общий функциональный динамический гомеостаз организма Идея гомеостаза была высказана Клодом Бернаром в виде положения, что постоянство внутренней среды организма является необходимым условием его независимой жизни. Кеннон развил это положение и создал учение о гомеостазе. Гомеостаз осуществляется механизмами регуляции на всех уровнях организма, начиная с молекулярного и заканчивая высшими системными отношениями. Чем сложнее и чем выше биологическая организация организма, тем более сложны механизмы его гомеостаза. 30 6. Гомеостаз При всей самостоятельности и стабильности гомеостаз зависит от влияния внешней и внутренней среды. Вместе с тем организм не может жить без среды, и независимой от среды жизни нет. Влияния среды и приспособление к ней так или иначе, в той или иной степени сказываются на гомеостазе организма, поэтому показатели гомеостаза не являются абсолютно стабильными величинами, они изменяются в необходимой мере при воздействиях среды и реакции организма на эти воздействия. Показатели гомеостаза изменяются также и при эндогенных процессах в организме. Все эти изменения не только возможны, но и необходимы, так как они обеспечивают оптимальное реагирование организма на действие среды и реализацию эндогенных процессов. Поэтому речь может идти не о жестко-стабильном, а о динамическом функциональном гомеостазе. Мера его колебаний определяется и регулируется в соответствии с потребностями и возможностями организма. Среда не только организма, но и каждой клетки, каждого органа и даже молекул неоднородна, она состоит из многих компонентов с определенными параметрами, изменяющимися в зависимости от деятельности клетки и органа при действии среды. Иначе говоря, среда каждой структуры находится в состоянии своего динамического функционального гомеостаза. Особое значение имеет гомеостаз для ЦНС и мозга. Он обеспечивается локальными гомеостазами их сред и структур, а в целом гематоэнцефалическим барьером, обладающим способностью избирательно пропускать и даже активно проводить транспортерами в мозг в нужном количестве необходимые вещества. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) защищает мозг не только от патогенных агентов, но и от действия биологически активных веществ, способных неадекватно изменить его деятельность. Например, ГЭБ, как правило, не пропускает вещества, играющие роль нейротрансмиттеров, но пропускает при участии специальных транспортеров предшествен- 31 Основы общей патофизиологии ники нейротрансмиттеров, а уже сам мозг производит из этих веществ нейротрансмиттеры в нужном количестве и в нужных отделах. Каждый нейрон, каждый синапс и каждая клетка имеют свою микросреду, ограниченную микробарьерами. Содержание в межклеточной среде биологически активных веществ (глутамат, ионы Na+, Ca2+, Сl¯, K+ и др.) строго регулируется в зависимости от деятельности клеток и их потребностей. Контролируемые изменения содержания этих веществ в межклеточной, в том числе и в межнейрональной среде, также представляют собой функциональный динамический гомеостаз. Мера этих изменений соответствует потребности и функциональной нагрузке мозга, органов, соматических клеток, нейронов и глиоцитов. Неконтролируемое изменение содержания указанных веществ является результатом дизрегуляции и может быть причиной патологии. Биологически активные вещества имеют свои транспортеры, которые помогают прохождению этих веществ через барьеры, в том числе и через клеточные мембраны, которые также осуществляют функции барьера. Дизрегуляционная патология мозга может быть связана с нарушением деятельности не только веществ, но и транспортеров. В ЦНС, кроме общего гематоэнцефалического барьера, существуют локальные барьеры: каждый нейрон и каждый синапс имеют свои барьеры, что ограждает их от деятельности посторонних веществ и обеспечивает общий и частный гомеостаз мозга и его структур. Дизрегуляционная патология структур может быть обусловлена локальными неконтролируемыми изменениями их барьеров и гомеостаза их среды. 6.2. Структурный гомеостаз Наряду с гуморальным существует структурный гомеостаз клеток органов и тканей. Он заключается в постоянной смене клеток и внутриклеточных структур: на смену изношенным и погибающим клеткам и внутриклеточным 32 6. Гомеостаз структурам приходят новые клетки и новые структуры. Благодаря этому сохраняется способность организма полноценно осуществлять свою жизнедеятельность и функцию. В нервной системе взрослого организма нейроны не делятся, однако происходит постоянная регенерация внутринейронных, экстранейронных структур и нейронных отростков. Разные системы, и в первую очередь системы нейронов, активно освобождаются на ранних стадиях своего развития путем апоптоза от дефектных клеток, это предупреждает возникновение болезней во взрослом организме. Из дефектных нейронов во взрослом организме прежде других погибают те, которые не работают, и это биологически оправданно: экономится структурный и метаболический материал, необходимый для деятельности нормально работающих нейронов. В общем плане структурный гомеостаз клеток и тканей представляет собой баланс между внутриклеточными структурами, клетками, их регенерацией и гибелью. 6.3. Энергетический гомеостаз Энергетический гомеостаз имеет весьма важное значение, поскольку практически все важнейшие структурнофункциональные процессы в организме, вплоть до конформационных изменений мембран и белков, в той или иной мере энергозависимы. Основной донатор энергии для организма — митохондрии. В митохондриях происходит образование и транспорт энергии в виде АТФ. АТФ используется при выполнении различных функций и деятельности организма, а также клеточных процессов. Наряду с этим в клетке возможно образование энергии за счет некоторых собственных метаболических процессов, кроме того, в каждой клетке содержатся свои АТФ и АДФ. Для восстановления деятельности клетки при ее повреждениях, в том числе при гипоксии, важен не столько кислород, сколько восстановление энергетического процесса. Сами 33 Основы общей патофизиологии митохондрии также нуждаются в нормальном содержании АТФ и энергетическом обеспечении. Показано, что при глубоких повреждениях митохондрий для санации необходимо их помещение в среду с АТФ, а не кислородом, последний может даже усилить патологию вследствие активации перекисного окисления. Существует два типа гликолиза для донаторов энергии: анаэробный и аэробный. При глубокой патологии, в частности патологии ЦНС, аэробный гликолиз может выключаться, и клетки переходят на анаэробный гликолиз (это — общебиологический принцип растормаживания онтогенетических ранних процессов в условиях патологии) — см. гл. 10. Однако анаэробный гликолиз не может восполнить в достаточной мере утраченный запас энергии, к тому же при нем в мозге образуется молочная кислота, которая вызывает набухание и гибель нейронов. В общем плане энергетический гомеостаз заключается в равновесии количества истраченной энергии с количеством продуцируемой энергии. Этот принцип распространяется и на целостный организм, и на клетку. 6.4. Ферментный гомеостаз Нарушение ферментного гомеостаза, т.е. деятельности системы ферментов, может быть либо генетически обусловленным, либо индуцибельным, возникающим при действии различных патогенных агентов. Эти нарушения могут быть транзиторными и исчезать при ликвидации первичной патологии. При первичном, конституитивном, т.е. генетически обусловленном, нарушении ферментных систем возникает стойкая дизрегуляционная патология. Клинически выраженные формы ферментной патологии объединяются под общим термином энзимопатии. Каждая энзимопатия вызывает патологию соответствующих органов, клеток и систем. Конституитивные энзимопатии являются устойчивой формой патологии. Вместе с тем такая классическая форма энзимопатии, как врожденная фенил- 34 6. Гомеостаз кетонурия, может исчезать самостоятельно к 5–6 годам жизни ребенка. Это говорит о том, что она обусловлена, возможно, не деструктивным процессом, а дизрегуляцией генетического аппарата. Патогенез ряда генетически обусловленных форм патологии может иметь дизрегуляционную природу. 6.5. Физико-химический гомеостаз клетки Все физико-химические процессы в клетке находятся под строгим и разнообразным контролем (генетический, внутриклеточный контроль и др.). Поэтому можно говорить о физико-химическом гомеостазе. Как и общий гомеостаз организма, физико-химический гомеостаз клетки является функционально-динамическим. 6.6. Водный гомеостаз Весьма важное значение имеет водный гомеостаз организма и клеток, поскольку практически все биохимические процессы осуществляются в водной среде. Водный обмен реализуется специальной системой водных белковых каналов, образованных белками аквапоринами, деятельность которых регулируется и клеткой, и общим организменным контролем, включая эндокринную регуляцию. 6.7. Кальциевый гомеостаз клетки Са2+ является универсальным внутриклеточным мессенджером, принимающим участие практически во всех внутриклеточных процессах. Са-гомеостаз осуществляется поступлением в клетку Са2+, его депонированием внутриклеточными структурами, освобождением из депо в необходимых условиях и в необходимом количестве и выведением Са2+ из клетки специальной энергозависимой помпой. В случае выпадения функции одной из кальциевых помп, деятельность других помп компенсаторно 35 Основы общей патофизиологии усиливается. Обратимые нарушения Са-гомеостаза исчезают при ликвидации вызвавшего их патологического процесса. 6.8. Ионный гомеостаз Ионный гомеостаз клетки — это баланс содержания ионов по обе стороны клеточной мембраны, а также внутриклеточных мембран. Этот баланс является результатом процессов, обеспечивающих контролируемое выкачивание из клетки в среду ионов Са2+, других микроэлементов и биологически активных веществ, и введения их в клетку из внеклеточной среды. Он совершается тремя основными механизмами: ионными транспортерами, ионными обменниками и специальными ионными каналами. Нарушение баланса, т.е. дизрегуляция ионного гомеостаза, может произойти в каждом из этих звеньев. Такая дизрегуляция возникает при различных патологических процессах. Хорошо известна устойчивая разнообразная патология ионных каналов, каждая из которых проявляется клинически на организменном уровне, все эти формы патологии объединяются общим термином каналопатии. Качественная дизрегуляция ионных каналов вызывает соответствующую патологию нервной системы и других органов и систем организма. Каждый ионный обменник выполняет присущую ему функцию: он обеспечивает поступление в клетку определенных ионов в строго определенном количестве в обмен на одновременное выкачивание из клетки ионов Са2+ и других ионов. Количественная дизрегуляция этих процессов может заключаться в их недостаточности либо чрезмерности; качественная дизрегуляционная патология заключается в извращении деятельности обменников: измененные обменники осуществляют противоположную по отношению к норме патологическую деятельность: вместо выкачивания поступление, и наоборот. 36 6. Гомеостаз Другим патогенетическим механизмом ионного дисбаланса является нарушение энергетического обеспечения обменников и ионных насосов. Деятельность ионных насосов энергозависима: осуществляется благодаря энергии, высвобождающейся при расщеплении АТФ. Это расщепление осуществляют сами насосы, которые являются АТФазами. Даже в состоянии покоя клетки ионные каналы могут попеременно открываться и закрываться. Эти процессы обеспечивают готовность каналов к их открытию и закрытию при активном функционировании. Механизмы прохождения ионов через каналы регулируются несколькими процессами. К ним относятся механизмы открывания и закрывания наружного и внутриклеточного устья каналов, соединение ионов с белками каналов и др. В ряде каналов существуют пробки, которые не пропускают либо пропускают ионы (например, магниевые пробки в NMDA-каналах), которые исчезают при деполяризации участка клеточной мембраны и NMDA-рецептора. В свою очередь, эти механизмы регулируются клеточными и внутриклеточными процессами, реализующими контроль со стороны интегративных систем. Многофакторный контроль обеспечивает регуляцию деятельности ионных каналов в необходимой мере в соответствии с требованиями момента. Этот контроль может быть изменен и нарушен в разных звеньях. Различные системные формы патологии связаны с изменениями каналов. Они составляют широкий класс разных болезней, получивших общее название каналопатии. Каждый патологически измененный канал представляет собой патологическую детерминанту, индуцирующую возникновение определенной патологической системы, конечным звеном которой является патологически измененные орган либо система. Каждая каналопатия имеет свою организацию и свой орган-мишень. Каналопатии специфичны, они охватывают определенные системы и органы. 37 Основы общей патофизиологии Вместе с тем существуют и смешанные каналопатии, охватывающие два и даже больше органов. Приуроченность каждой каналопатии к «своему» органу является одной из их особенностей. 6.9. Окислительно-восстановительный гомеостаз Важным универсальным процессом является окислительно-восстановительный баланс (в общем плане — приобретение и отдача электронов). Он осуществляется рядом процессов и веществ, которые составляют окислительную и восстановительную системы. Каждому окислительному процессу противостоит восстановительный процесс. Оба процесса осуществляются при участии соответствующих ферментов. Окислительно-восстановительные механизмы обеспечивают реализацию различных структурно-функциональных и метаболических процессов. Значительную роль в осуществлении клеточного дыхания, в определении его скорости и эффективности играет конечное звено митохондриальной цепи транспорта электронов — цитохромоксидаза. В осуществлении энергообразующей функции митохондрий участвует целая цепочка дыхательных ферментов. Она может быть повреждена в любом звене, однако благодаря пластичности при выпадении одного звена компенсаторно усиливается деятельность других звеньев. В жизнедеятельности клетки важную роль играют оксиданты, участвующие в окислении различных веществ и продуктов жизнедеятельности клетки. Благодаря этим процессам клетка постоянно очищается от продуктов нормального и патологического метаболизма, обусловливающих ее повреждения, эти процессы осуществляют также и разрушение внедрившихся в клетку патогенных агентов (микробов, вирусов, токсинов и т.д.). Важную роль в этих процессах играют окислительные радикалы. Их деятельность, как и деятельность других окислительных 38 6. Гомеостаз процессов, контролируется специальными веществами, совокупность которых составляет антиоксидантную систему. В норме оксидантные и антиоксидантные процессы неразлучны, они осуществляют эндогенную регуляцию. Главным звеном антиоксидантной системы являются эндогенные супероксиддисмутазы, которые контролируют образование и деятельность свободных окислительных радикалов и нейтрализуют их. Кроме того, в антиоксидантную систему входят каталазы, пероксидазы, витамины (α-токоферол, аскорбиновая кислота и пр.) и ряд биологически активных веществ, даже мочевина и мочевая кислота обладают свойствами антиоксидантов. Антиоксиданты подавляют и предотвращают деятельность свободных окислительных радикалов и способствуют репарации поврежденных радикалами тканей. Значение антиоксидантных процессов для деятельности клетки столь велико, что можно говорить об антиоксидантном гомеостазе. Если образование свободных радикалов и их деятельность выходят из-под контроля, возникает оксидативный стресс, который приводит к патологии и гибели клетки. Все виды этих патологий имеют эндогенный генез. Агрессивные окислительные радикалы вызывают преждевременное старение, способствуют малигнизации клеток и отягощают течение основной патологии (кофакторный патогенез). Антиоксиданты широкого профиля способны ликвидировать патологические гипероксидантные пути и в липидном слое мембран клетки. Значение этих процессов понятно, если учесть, что мембраны состоят на 40% из липидов, и их усиленное перекисное окисление вызывает патологию, которая может приводить к нарушению всех жизненно важных процессов клетки и ее гибели. Образование в той или иной степени свободных радикалов имеет место практически при всех формах патологии, это — типовой патологический процесс. Поэтому в комплексную патогенетическую терапию различных видов патологии целесообразно включать антиоксиданты. 39 Основы общей патофизиологии Важно подчеркнуть, что изменения различных гомеостазов веществ и процессов в той или иной мере происходят при всех болезнях, и поэтому они являются универсальными типовыми патологическими процессами. 6.10. Протеолитический гомеостаз Протеолитические ферменты необходимы для анаболизма и катаболизма нормальной жизнедеятельности клетки, они лизируют изношенные структуры, патогенные и внедрившиеся в клетку экзогенные агенты. Количество протеолитических ферментов в клетке и тканях и их активность соответствуют потребностям клетки и всего организма, что и обусловливает протеолитический гомеостаз клетки и организма. При недостаточности контроля за протеолитическим гомеостазом возникают его нарушения, что приводит к эндогенно возникающей аутофагии клетки и ее гибели. 6.11. Патологический гомеостаз Кроме физиологического существует и патологический гомеостаз. На первый взгляд может показаться парадоксальным заключение о возможности патологического гомеостаза, поскольку само понятие «гомеостаз» как будто исключает эту возможность, тем не менее такой гомеостаз может возникать в условиях патологии. Устойчивая, не поддающаяся регуляторному контролю патологически измененная среда образует патологический гомеостаз. При изменении клеточных и тканевых структур изменяется и среда их деятельности, в которую входят продукты измененного метаболизма, многие биологически активные вещества (цитокины, местные гормоны, трофические факторы и др.). Известно, что при различных, в том числе даже при психических болезнях, в крови и в ликворе больных появляются токсические вещества, которые вызывают у животных-реципиентов разные патологические расстройства. Возникнув вследствие деятельности пато- 40 7. Сетевая биология и патология логически измененных структур, патологический гомеостаз среды поддерживает патологические метаболические и структурные изменения и становится важным патогенетическим звеном дальнейшего развития патологии. Наглядным примером таких изменений среды является устойчивая гипергликемия при диабете, азотемия при заболевании почек, измененное содержание медиаторов и возбуждающих аминокислот в эпилептической ткани и др. Патологические изменения среды вместе с патологически измененными структурами образуют устойчивые патологические комплексы (патологические интеграции), деятельность которых обусловливает эндогенные патофизиологические механизмы различных форм патологии. Наглядным примером воздействия измененной внутренней среды организма на структуры может быть патогенное влияние на стенку сосудов крови больных атеросклерозом. Она вызывает образование атероматозных бляшек. 6.12. Саногенетический гомеостаз Саногенетический гомеостаз — это устойчивое осуществление совокупности саногенетических механизмов, обеспечивающих не только ликвидацию патологического процесса, но и устойчивое сохранение здоровья. Здесь также существуют поддерживающие друг друга механизмы, что обеспечивает выздоровление и сохранение статуса здоровья. 7. Сетевая биология и патология 7.1. Сетевая организация биологических процессов Только в специальных, искусственных условиях эксперимента можно иметь дело с деятельностью одиночных биологических структур — молекул, антигенов и др. В есте- 41 Основы общей патофизиологии ственных условиях биологические агенты действуют как ансамбли взаимосвязанных веществ, которые могут состоять из разного количества структур и которые сами могут образовывать структуры разной сложности. Относительно простой взаимосвязью структур и биологически активных веществ на молекулярном уровне является белок ↔ белковое взаимодействие. Молекула белка, подобно солнцу, имеет лучистую структуру, от центра которой расходятся как лучи нити, причем каждая из них состоит из многочисленных узелков. Такая конфигурация обеспечивает оптимальное взаимодействие белковых молекул, составляющих сеть с другими веществами. Сети могут иметь значение либо физиологических адаптивных, либо патологических организаций. Сети не представляют собой стандартной организации, каждый процесс имеет свою сеть, которая имеет свою структуру. Несмотря на многие разновидности сетей, их формирование осуществляется по небольшому числу принципов. В некоторых сетях имеются свои организующие структуры (регулирующие модули). Они играют важную роль при эндогенных изменениях сетей. Метаболические процессы также представляют сложную, разветвленную сетевую организацию. Сетевая организация обеспечивает также стабильность внутриклеточных процессов и осуществление компенсаторных механизмов. Генотипические и фенотические процессы осуществляются по сетевому принципу. Индуцибельные сети перестраиваются в соответствии с текущими требованиями и функциональными нагрузками. Каждая живая система в целом представляет собой сложную сеть. Интеграции биологических структур в сети нельзя представлять как их слияние. Каждая структура остается сама по себе, но она связана с другими структурами, составляющими сетевой комплекс. Сетевая организация функциональных структур, систем и их деятельности в условиях нормы определяет несколько моментов: сеть возбуждается при воздействии 42 7. Сетевая биология и патология на разные ее звенья, возбуждение сети может длительно сохраняться благодаря положительному взаимодействию ее звеньев. Так, в условиях патологии генераторы патологически усиленного возбуждения сетевого типа могут длительное время продуцировать значительный и продолжительный поток импульсов благодаря активирующему взаимодействию их нейронов в условиях нарушения тормозного контроля. Другая особенность сетевой организации состоит в том, что сеть может возбуждаться с разных ее участков. В свое время А.Д. Сперанский (1955) обозначил нервную систему как сеть. Эти представления были подвергнуты критике за то, что принцип нервной сети якобы игнорирует ведущее главенство коры головного мозга. По тем временам представления о нервной системе как о функциональной сети казались невероятными и ошибочными. Понятно, что представление о нервной системе как о нервной сети не опровергает главенствующее значение головного мозга и его коры ни в норме, ни в патологии. 7.2. Патологические сети Наряду с нормальными существуют патологические сетевые организации. Их примером является отмеченный выше генератор патологически усиленного возбуждения. Патологические интеграции гомологичных и гетерологичных образований являются выражением глубокой дизрегуляционной патологии. Во всех случаях патологические интеграции являются сетевыми организациями с нарушенным тормозным контролем. Именно вследствие нарушения тормозных механизмов и пластичности возникает объединение этих структур в патологические сети. Наглядным примером и результатом деятельности таких сетей является генерализация возбуждения по нервной системе в условиях нарушения тормозных механизмов, например при различных отравляющих воздействиях, при действиях конвульсантов и других патологических состояниях. 43 Основы общей патофизиологии 8. Принцип перемежающейся активности функционирующих структур Благодаря работам A. Krogh (1959) по капиллярному кровообращению, A.N. Richards (1922) по почечным клубочкам, C.S. Cherrington (1931) по моторным единицам и J. Barrcroft (1937), выдвинувшего понятие функциональной единицы, стало ясно, что при выполнении функций орган работает не целиком, а частично, и поэтому у каждого органа существуют резервные возможности, которые используются в соответствующих условиях. Например, реакцию на действие раздражителя осуществляет не вся популяция нейронов, а лишь часть ее, и даже при необходимости выполнения значительных нагрузок сохраняются неработающие нейроны (резерв). Эти представления расширены и дополнены двумя положениями: 1) не только орган, но и клетка и внутриклеточные органеллы работают не целиком, а отдельными структурно-функциональными комплексами; 2) в нормальных условиях в процессе выполнения функции имеет место перемежающаяся активность функционирующих структур, т.е. включение и выключение действующих структур (Крыжановский Г.Н., 1973). Следует подчеркнуть, что речь идет не просто о функциональных, а о функционирующих, т.е. работающих в данный момент структурах. Их включение и выключение из работы происходит под влиянием экстраклеточной команды и зависит от состояния самих работающих структур по достижению ими определенного уровня функционального напряжения и результатов выполненной работы. Наглядным и общеизвестным для стоматологов примером перемежающейся активности функционирующих структур является перекладывание пищи языком во время жевания то на одну, то на другую сторону. 44 8. Принцип перемежающейся активности функционирующих структур Принцип перемежающейся активности функционирующих структур имеет универсальное биологическое значение: он действует во всех живых системах и на всех структурно-функциональных уровнях сложных организмов. Изменяющееся функциональное состояние однотипных (гомологичных) структур (нейронов одной и той же популяции, дендритов и дендритных шипиков, а также других пре- и постсинаптических структур) является выражением принципа перемежающейся активности этих структур. Перемежающаяся активность функционирующих структур является одним из факторов, обусловливающих разную реактивность различных структур. Благодаря этому при действии патогенного фактора гомологичные соседствующие структуры альтерируются в разной степени, а некоторые остаются даже незатронутыми. При морфологических исследованиях обнаруживаются удивительные картины: сосуществуют по соседству поврежденные и неповрежденные участки митохондрий, синаптических мембран, структуры внутриклеточного ретикулума и пр. Наличие неповрежденных, мало либо обратимо поврежденных элементов создает их запас, который обеспечивает осуществление функции всего образования в необходимом объеме, компенсацию деятельности поврежденных элементов, а также восстановление обратимо поврежденных структур. Нарушение принципа перемежающейся активности функционирующих структур, например при их длительной, непрерывной и чрезмерной гиперсинхронизации, ведет к их функциональному стрессу, преждевременному изнашиванию и даже к гибели, а также обусловливает предрасположенность клеток к патологии. По своей универсальной роли в жизнедеятельности различных живых систем принцип перемежающейся активности функциональных структур имеет значение общебиологической категории. 45 Основы общей патофизиологии 9. Принцип двойственной функциональной посылки Функциональные посылки, поступающие в клетку, содержат и возбуждающий, и тормозной компоненты. Еще Шеррингтон (1906) высказал предположение о наличии возбуждающего для экстензоров компонента в потоке стимуляции, возникающей при раздражении кожных и мышечных нервов, которое вызывает и активацию флексоров. Микроэлектродные внутриклеточные отведения потенциалов действия в нейронах свидетельствуют о возможности появления возбуждающих постсинаптических потенциалов в нейронах экстензоров при раздражении высокопороговых афферентных волокон (II и III), вызывающих активацию флексоров и торможение экстензоров. Накопилось много данных о возникновении так называемых смешанных эффектов (т.е. тормозных плюс возбуждающих) при стимуляции одних и тех же надсегментарных структур и афферентных нервов (см. более подробно Крыжановский Г.Н., 1968; 1997). Таким образом, поток импульсов, поступающих в соматическую клетку и в нейрон, неоднороден: в нем в той или иной мере уже заложены антагонистические отношения. Единая исходная возбуждающая посылка, которую продуцирует активированная структура (нерв или нейрон), направляется по двум разным адресам — и к возбуждающим, и к тормозным нейронам. От этих нейронов идут, соответственно, возбуждающие и тормозные влияния, конвергирующие на последующем и конечном нейронах. Эта форма внутрицентральных отношений представляет собой принцип двойственной функциональной посылки (Крыжановский Г.Н., 1980; 1997). Конвергенция возбуждающих и тормозных влияний имеет значение регуляции. Нарушение двойственной функциональной посылки может возникнуть при различных патологических процессах, оно является типовым диз- 46 10. Переход структур и процессов регуляционным патологическим процессом, изменяющим меру реакции клетки и других биологических структур. Принцип двойственной функциональной посылки и его нарушение объясняют многие, ранее непонятные явления в патологии. В частности, они объясняют парадоксальный эффект лечебных электрических стимуляций тормозных структур антиноцицептивной и антиэпилептической систем, заключающийся в том, что раздражения, вызывающие в обычных условиях угнетающие эффекты и подавление болевых и гиперактивных двигательных реакций, в условиях патологии, вследствие нарушения тормозных механизмов, не подавляют, а усиливают патологические синдромы. Эти извращенные эффекты определяются нарушением тормозных процессов в эффекторе, где конвергируют и возбуждающая, и тормозная посылки. Принцип двойственной функциональной посылки имеет общебиологическое значение — он действует не только в нервной, но и в других системах организма. Он обеспечивает тонкий регуляторный баланс активности структуры в нормальных условиях и является выражением антагонистической регуляции функций. 10. Переход структур и процессов на онтогенетически более ранний период развития в патологии Рядом исследователей, в том числе и мною, было обнаружено, что после перерезки двигательного нерва существенно изменяется нервно-мышечный аппарат, в частности, исчезают синапсы и вместо них появляется генерализация холинергических рецепторов вдоль всего мышечного волокна — это явление получило образное название «растекание» рецепторов. В норме такая ситуация имеет место на ранних этапах онтогенетического развития нервно- 47 Основы общей патофизиологии мышечного аппарата. Биологическое значение этого феномена во взрослом состоянии у животных определялось разными авторами различно. Выдающийся российский физиолог Л.О. Орбели (1961, а, б) на основании исследований своих сотрудников (Гинецинский А.Г., Шамарина И.М., 1942), описавших этот феномен, считал, что переход структур и процессов на онтогенетически более ранний период развития в условиях патологии биологически целесообразен, поскольку он обеспечивает организму более надежную защиту. Теперь ясно, что этот феномен связан с изменением генетического аппарата и нейротрофического контроля и по существу представляет собой патологию. При восстановлении нейротрофического контроля (после сшивания отрезков перерезанного нерва) указанные изменения синаптического аппарата, как и другие признаки патологии, исчезают. Отмеченный феномен связан с тем, что изменение нервно-мышечного аппарата и другие структурно-функциональные особенности в онтогенетическом развитии представляют собой не бесследное исчезновение старых структур и появление новых структур и процессов, а подавление активности процессов предыдущих этапов онтогенеза, однако подавленные структуры и процессы не исчезают, а лишь угнетаются. Происходит «снятие» (по Гегелю) эффектов старых структур. При нарушении же этих процессов происходит растормаживание угнетенных структур, которое может быть столь глубоким, что охватывает даже онтогенетически древние процессы. Этим объясняется такой удивительный феномен, как кратковременное появление жабер у человеческого эмбриона на самых ранних стадиях его развития. Исчезновение ранних признаков обусловлено развивающимися контролирующими процессами и новыми структурами. Если эти контролирующие процессы почему-либо не действуют, может возникнуть нарушение развития плода и появление уродств. 48 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах При всех видах патологии в той либо иной степени происходит нарушение контролирующих механизмов и растормаживание подавленных процессов и структур. Обычно это незначительные и преходящие изменения, однако если по какой-либо причине они сохраняются, возникает дизрегуляционная патология (гл. 11). 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах Все жизненные процессы могут испытывать не только регуляцию, но и дизрегуляцию, оба этих механизма находятся в постоянном балансе. Все процессы в живых системах регулируются, благодаря этому достигается необходимая мера их осуществления и результата. Вместе с тем в каждом процессе таится возможность его нарушения, т.е. его дизрегуляция. Дизрегуляция физиологических процессов может возникать на всех стадиях развития и деятельности живых систем, в сложном биологически высокоразвитом организме на всех его структурно-функциональных уровнях, начиная с молекулярных и генетических процессов, с деления яйцеклетки и митозов клеток и заканчивая высшими системными отношениями. Дизрегуляция процессов в живых системах — это типичный патофизиологический процесс, имеющий значение общей патобиологической категории. 11.1. Общий интегративный контроль организма Травма органов и тканей сама по себе не определяет особенности реакции организма на патогенное действие, она не может также определить и нарушение гармоничных отношений между органами и системами, обеспечивающих жизнедеятельность организма, приоритетность и очеред- 49 Основы общей патофизиологии ность его реакций при действии разных раздражителей, а также меру его реакции на каждый раздражитель. Все эти задачи осуществляет общий интегративный контроль организма. Он определяет необходимость и очередность каждой реакции, приоритетность реакций при действии нескольких раздражителей и меру этих реакций, а также играет важную роль в развитии организма и в формировании его сложнейшей архитектоники. Общий интегративный контроль действует на всех этапах онтогенеза, начиная с деления яйцеклетки и заканчивая становлением и развитием взрослого организма. Без общего интегративного контроля невозможной была бы адекватность реакции организма на действие факторов среды. Нарушение общего интегративного контроля в онтогенезе вызывает пороки развития организма и возникновение уродств. 11.2. Дизрегуляция Существуют три вида, или этапа, дизрегуляции: 1) транзиторная дизрегуляция; 2) дизрегуляционная патология; 3) дизрегуляционная болезнь. 11.2.1. Транзиторная дизрегуляция Транзиторная дизрегуляция возникает при сравнительно кратковременных физических, эмоциональных и интеллектуальных нагрузках. Она отмечена у спортсменов, летчиков, космонавтов, моряков дальнего плавания, у детей и взрослых при функциональных нагрузках и др. Может показаться парадоксальным, но транзиторная дизрегуляция способна играть не только патологическую, т.е. биологически отрицательную, но и биологически положительную роль. Это связано с тем, что транзиторная дизрегуляция вызывает активацию адаптивных и саногенетических механизмов (вследствие чего она и является транзиторной и исчезает вместе с ликвидацией вызвавшего ее патологического процесса). В этом отношении транзи- 50 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах торная дизрегуляция подобна физиологическому стрессу и эффектам других адаптогенов, вызывающих напряжение адаптивных и саногенетических механизмов, но не патологию. Нет такого организма, который не пережил бы за свою жизнь транзиторной дизрегуляции. Важно также то, что подобно эффектам других адаптогенов транзиторная дизрегуляция в виде активации защитных механизмов может сохраняться и после прекращения данного воздействия. 11.2.2. Дизрегуляционная патология Если патогенные воздействия сохраняются длительное время, и тем более если они возрастают, возникает недостаточность адаптационных и первичных саногенетических механизмов, вследствие чего транзиторная дизрегуляция переходит в дизрегуляционную патологию. На первый взгляд может показаться нецелесообразным специальное выделение дизрегуляционной патологии, поскольку дизрегуляция — это уже патология. Однако дизрегуляция дизрегуляции рознь. Транзиторная дизрегуляция может играть даже позитивную биологическую роль, дизрегуляционная же патология — это уже истинная патология, она не исчезает после ликвидации вызвавшего ее патологического процесса. Она может возникать и эндогенно вследствие нарушения либо функции, либо метаболизма, либо контролирующих регуляторных механизмов и приобрести самостоятельное патологическое значение. Именно дизрегуляционная патология приводит к развитию новой дизрегуляционной патологии. 11.2.3. Дизрегуляционная болезнь Если дизрегуляционная патология разрастается, охватывает новые процессы и структуры и приобретает нозологическую характеристику, она становится дизрегуляционной болезнью. Дизрегуляционная болезнь имеет свою собственную патологическую систему, которая может закрепляться патопластическими процессами и становиться хронической. Самостоятельная либо вызванная новым 51 Основы общей патофизиологии патогенным воздействием активация хронической патологической системы приводит к обострению патологии. Острая интенсивная дизрегуляция может проявляться в виде пароксизма. 11.2.4. Примеры и соотношения дизрегуляционных процессов Описанные этапы дизрегуляционных процессов и их соотношения могут возникать и осуществляться в разной форме практически во всех органах и системах организма. Преходящее, спорадически возникающее повышение артериального давления — это транзиторная дизрегуляция сосудистой системы, а постоянно сохраняющееся высокое давление — это устойчивая дизрегуляционная патология, если она становится тяжелой, охватывает другие системы и тем более если приводит к инфарктам и инсультам — это уже тяжелая дизрегуляционная болезнь. Спорадически возникающие чрезмерные возбуждения в ЦНС — это транзиторная дизрегуляция, а эпилептогенез — это уже дизрегуляционная патология, эпилепсия же — это дизрегуляционная болезнь. Также значительная острая, но преходящая боль, — это транзиторная дизрегуляция системы болевой чувствительности, сигнализирующая о действии болезнетворного агента и являющаяся результатом этого действия, она активирует антиноцицептивную систему и другие защитные механизмы, интенсивная же патологическая хроническая боль вызывает нарушение деятельности нервной системы и соматических органов, она является подлинной болезнью. Кратковременная гипергликемия, обусловленная спорадическим выбросом адреналина и глюкагона, — это транзиторная дизрегуляция, а устойчивая гипергликемия при сахарном диабете, обусловленном недостаточностью рецепторов глюкозы, — это уже дизрегуляционная патология и дизрегуляционная болезнь. Рвота — это транзиторная дизрегуляция, а неукротимая рвота — это дизрегуляционная патология. Диарея — это транзиторная дизрегуляция, имеющая и защитное значе- 52 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах ние, поскольку она способствует удалению патогенного агента из кишечника, а интенсивная и неукротимая диарея при холере — это дизрегуляционная патология, входящая в патогенез заболевания. Кратковременное спонтанное повышение температуры тела — это транзиторная дизрегуляция контролируемой системы термогенеза, которая может иметь биологически полезное значение, поскольку она усиливает деятельность ферментов, способствует активации фагоцитоза и других механизмов защиты и ликвидации и элиминации патогенного агента, а чрезмерная, неконтролируемая лихорадка — это уже дизрегуляционная патология, ее крайним выражением является тяжелая дизрегуляционная гипертермия — это уже патология (такая гипертермия бывает, например, на поздней стадии столбняка, хотя столбнячный токсин не является пирогеном). Реверберация возбуждения в мозге может иметь полезное значение для распознавания информации и необходимого увеличения продолжительности реакции, а постоянная, неконтролируемая реверберация является признаком и механизмом психических расстройств. Кратковременный нейрогенный спазм мышцы — это транзиторная дизрегуляция, а патологический спазм и спастическая ригидность — это дизрегуляционная патология, генерализованная же спастичность и общая судорожная ригидность — это уже синдромы, характерные для ряда заболеваний, столбняка и других судорожных состояний. Столбняк и эпилепсия — это типичные дизрегуляционные болезни, обусловленные глубоким дисбалансом между тормозными и возбуждающими процессами, приводящим к неконтролируемой патологической гиперактивности двигательных нейронов. 11.2.5. Количественная и качественная дизрегуляция В зависимости от меры и характера изменения реакции и ее результата, ослабления либо чрезмерного усиления, возникновения качественно нового процесса, дизрегуля- 53 Основы общей патофизиологии ция может быть количественной или качественной. При количественной дизрегуляции возникает нарушение процесса в пределах меры реакции, т.е. ее ослабление либо чрезмерное усиление, при качественной же дизрегуляции возникает новый результат, который может быть диаметрально противоположным тому, который имеет место в норме. Примером количественной дизрегуляции может быть ослабление либо усиление деятельности ионного обменника и транспортного насоса медиатора. Примером качественной дизрегуляции является извращение деятельности обменника, извращение транспорта биологически активных веществ (вместо поступления — выведение, вместо закачки — откачка, например Са2+, глутамата и других ионов и пр.). Особо важное значение имеет качественная дизрегуляция, при которой изменяется биологическая сущность реакции, ее биологическое значение может стать диаметрально противоположным нормальной реакции и вызывать дальнейшую патологию. Во всех этих случаях принимает участие генетический аппарат. Однако результат его деятельности различен: при количественной дизрегуляции прореакция остается прореакцией, при качественной же дизрегуляции реакция становится антиреакцией. Количественное изменение меры реакции поддается корректировке, при качественной же дизрегуляции возникает патология, для ликвидации которой требуются специальные воздействия. По своему происхождению и количественная, и качественная дизрегуляции могут быть как конституитивными, т.е. генетически обусловленными, так и индуцибельными (т.е. возникающими вследствие патогенных воздействий). Примером качественной дизрегуляции являются изменения саногенетических механизмов. Шапероны — защитные и регулирующие белки, осуществляющие множество физиологических и защитных функций, в том числе предотвращающие возникновение в клетках нерастворимых агрегатов дефектных белков, а в случае образования из них агрегатов способствующие их дезинтеграции и рас- 54 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах паду. При качественной же дизрегуляции шапероны сами участвуют в образовании патологических агрегатов и онкологических процессов. Другим примером качественной дизрегуляции является поведение макрофагов. Эти клетки иммунно-тканевой системы находятся под множественным контролем со стороны внутритканевых, иммунных и интегративных систем организма, благодаря этому они выполняют свою запрограммированную задачу по поддержанию тканевого гомеостаза при воспалительных процессах, очистке тканей от патогенных агентов и продуктов распада клеток, при онкологических процессах и пр. Однако если происходит качественная дизрегуляция, макрофаги могут сами усиливать избыточное воспаление (количественная дизрегуляция), а также участвовать в онкогенезе и в возникновении нейродегенеративных болезней (качественная дизрегуляция). Самой тяжелой и прогностически неблагоприятной качественной дизрегуляцией является малигнизация клетки. Из всего изложенного очевидно значение дизрегуляционной патологии как универсальной патобиологической категории и патофизиологического механизма. 11.2.6. Антагонистическая регуляция и дизрегуляция Общебиологический принцип антагонистической регуляции выражен в известной фразе: «каждое действие встречает противодействие», или «на каждый яд есть свое противоядие». Этот принцип имеет особенное значение для деятельности живых систем. Закон Ньютона — действие равно противодействию — является выражением антагонистической регуляции. Антагонистическая регуляция заключается в активации противодействующих систем в клетке, в субклеточных и других структурах. Она является важным механизмом осуществления всех биологических процессов в необходимой мере. 55 Основы общей патофизиологии Базисными механизмами антагонистической регуляции в биосистемах является возбуждение и торможение функционально противоположных структур. Активация каждой структуры сопровождается и контролируется торможением антагонистической ей структуры. В живых системах может происходить попарная антагонистическая взаиморегуляция и дизрегуляция структур и процессов. Антагонистическая регуляция играет роль универсального механизма контроля всех клеток, органов и систем. В сложных организмах антагонистическая регуляция деятельности и функции структур может осуществляться на всех структурно-функциональных уровнях, начиная с молекулярного и заканчивая высшими системными отношениями. Совокупность противоположных процессов, вызываемых возбуждением и торможением, составляют единство, обеспечивающее контролируемое выполнение функций в необходимой мере. Наглядным примером антагонистической регуляции являются реципрокные отношения между флексорами и экстензорами и их нейронами, отношения между симпатической и парасимпатической нервной системой, между вагусной и симпатической регуляцией сердца и др. В антагонистических отношениях находятся процессы сенситизации и десенситизации структур. Глубокие антагонистические отношения существуют между длительными потенциацией и депрессией. Антагонистическая регуляция заложена в самих системах и структурах и в действии многих биологически активных веществ. Так, не только агонистические, но и антагонистические эффекты могут возникать в симпатоадреналовой системе, например, при действии адреналина и норадреналина (Крыжановский Г.Н., Лебедев С.А., Пивоваров Ю.П., 1983). Хроническая и усиленная активация β-рецепторов адреналином в тканях глаза приводит к повышению внутриглазного давления и состоянию, близкому к глаукоме, оно ведет к повреждению тканей глаза; норадреналин же, действующий в основном через α-ре- 56 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах цепторы, при одновременном введении с адреналином, ослабляет патогенный эффект последнего. Фрагменты субстанции П (П1-4 и П5-7) при введении в некоторые отделы системы болевой чувствительности могут вызывать различные про- и антиалгические эффекты (Крыжановский Г.Н., 1997). Следует заметить, что субстанция П регулирует деятельность не только системы болевой чувствительности, но и вегетативную и сомногенную системы, и здесь также возникают антагонистические эффекты. Во внутрисистемных антагонистических отношениях находятся простагландины, цитокины и другие биологически активные вещества. Антагонистическая регуляция заложена и в принципе двойственной функциональной посылки (гл. 9). Антагонистические отношения между структурами, медиаторами и другими биологически активными веществами осуществляются во всех интегративных системах организма — нервной, иммунной, эндокринной и др. Иллюстративным примером биохимической и патофизиологической регуляции сосудистой системы являются противоположные эффекты калликреин-кининовой системы (антигипертонический эффект) и ренинангиотензивной системы (прогипертензивный эффект). Во всех реакциях активация одной системы вызывает одновременную активацию в необходимой мере антагонистической ей системы, что обеспечивает уравновешивание эффектов и необходимую меру реакции. Принцип антагонистической регуляции заложен в деятельности всех биологических макро- и микросистем. Антагонистическая регуляция является одним из способов достижения меры реакции и ее результата. Она начинается сразу при возникновении процесса и осуществляется, пока он длится, реализуясь либо путем прямого взаимодействия антагонистических процессов, либо через активируемый субстрат. Примером прямого взаимодействия является влияние антагонистических процессов друг на друга. Примером реализации антагонистической регу- 57 Основы общей патофизиологии ляции через субстрат является иннервация мышцы: если аксон одного нейрона установил контакт с мышцей, аксон другого нейрона уже лишается этой возможности. Реализация данного эффекта определяется мышцей: если мышца повреждена, прорастание второго аксона становится возможным. Более того, возможным становится прорастание в мышцу нескольких аксонов (лжекомпенсаторный эффект). Принцип антагонистической регуляции нарушается в условиях патологии, само нарушение антагонистических отношений является условием эндогенного развития патологии. В исследовательской и лечебной практике принцип антагонистической регуляции может служить руководством к действию: при обнаружении нового биологически активного эндогенного фактора или новой реакции следует искать их антипод, активация которого может привести к подавлению деятельности этих процессов. Антагонистическая регуляция и антагонистические отношения — не равнозначные категории: антагонистические отношения могут заключаться в смене противоположных процессов, антагонистическая же регуляция — это принцип регулирования осуществления функции, который реализуется при одновременной деятельности антагонистических систем, а также в виде двойственной функциональной посылки (гл. 9). 11.2.7. Сердечные аритмии как дизрегуляционная патология Сердечные аритмии являются выражением и результатом дизрегуляции системы ритмогенеза сердца. Можно выделить три этапа дизрегуляции: первый — транзиторная дизрегуляция, она выражается в виде возникновения отдельных, спорадических проявлений (например, экстрасистол). Если патогенный агент экзогенной либо эндогенной природы продолжает действовать, и тем более если его действие усиливается, транзиторная дизрегуляция может 58 11. Регуляция и дизрегуляция в живых системах перейти в дизрегуляционную патологию. Наконец, если дизрегуляционная патология становится постоянной, она приобретает нозологический характер и переходит в дизрегуляционную болезнь. Общим патогенетическим фоном патологической дизрегуляции сердечного ритма является изменение оксидативных процессов и энергетический дефицит, которые могут усиливаться сосудистыми нарушениями в сердце. Пусковую роль в этих процессах играют патологические детерминанты (гл. 18) в виде эктопических очагов усиленного возбуждения в самом сердце (интракардиальная патологическая детерминанта) либо в экстракардиальных структурах регуляции сердечной деятельности (экстракардиальная патологическая детерминанта). Эти детерминанты играют существенную роль в нарушении нормального ритма и в возникновении патологического ритма. Благодаря современным высокоточным методам обследования, топика и тех и других патологических детерминант достаточно точно определяется. При ликвидации эндогенного дизрегуляционного очага, локализованного в устье легочной вены, практически сразу исчезает вызываемая им тахиаритмия (Ревишвили А.Ш., 2005). Эктопические внутрикардиальные очаги являются по существу генераторами патологически усиленного возбуждения. В наших исследованиях экспериментально вызванные генераторы патологически усиленного возбуждения в структурах ЦНС, осуществляющих супракардиальную регуляцию сердечного ритма, вызывали различного рода его нарушения. При ликвидации этих генераторов либо при перерезке нервных связей с ними аритмии исчезали. Сроки появления этих дизрегуляционных эффектов сокращались, если сердце ранее было повреждено различными патогенными воздействиями, включая физические и фармакологические, что способствовало возникновению аритмий даже супракардиального происхождения. Фармакологическая симптоматическая терапия аритмий без нормализации их патогенетического фона (изме- 59 Основы общей патофизиологии ненных метаболических, оксидативных и дефицитарных энергетических процессов) не ликвидирует патологию, она продолжает латентно развиваться и может закончиться летально. Внезапная остановка сердца в этих и других случаях только по клиническому выражению внезапна, на самом деле она патогенетически обусловлена, образно говоря, она представляет собой латентно возникающую дизрегуляционную катастрофу. Такую же природу имеет и так называемая внезапная смерть: она возникает вследствие накопления латентных патологических изменений, которые могут не проявляться и быть недиагностируемыми, не тревожащими больного, но при приступе глубокой дизрегуляции они могут вызвать гибель организма. Внезапная смерть — это дизрегуляционная катастрофа. Многие патологические синдромы в разных интегративных системах организма возникают вследствие недостаточности контролирующей регуляции со стороны антагонистических структур, они могут охватывать даже другие органы и ткани, становясь подлинной дизрегуляционной патологией. 11.2.8. Регуляция и дизрегуляция в микробной флоре организма Антагонистическая регуляция осуществляется и в микробной флоре организма между патогенными и саногенными микробами. Идея о таких взаимоотношениях в микробной флоре следует из представлений И.И. Мечникова о необходимости борьбы с патогенными микробами кишечника. Антагонистическая регуляция в микробной флоре на коже и в кишечнике поддерживает баланс между патогенными и саногенными микроорганизмами. При недостаточной эффективности саногенных микробов активируется патогенная флора. Вышедшая из-под антагонистического контроля деятельность патогенной флоры может войти в общий патогенез текущего патологического процесса либо сама вызвать патологию. Весьма важно, что подоб- 60 12. Системы внутриклеточной сигнализации ные процессы могут осуществляться в ране. Активная саногенетическая флора подавляет патогенную флору во рту (Ильин В.К. и др., 2005). Дизрегуляция баланса микробной флоры и воздействие патогенной флоры отрицательно влияют на резистентность организма, в частности на его иммунную систему и на тканевой метаболизм (например, при подавлении микробов антибиотиками активируется грибковая флора, что может быть причиной новой патологии). 12. Системы внутриклеточной сигнализации 12.1. Общие положения Внутриклеточная сигнальная система принципиально одинакова у различных клеток, особое значение она имеет для нейрона, в связи с тем что он обладает множественными входами и его функция заключается в передаче и переработке информации. Нейрон является базовой интегрирующей и дискриминационной структурой нервной системы. Деятельность нейрона осуществляется огромным количеством различных внутриклеточных процессов с многочленными и притом разветвленными связями, представляющими собой сетевую организацию (гл. 7). Активность всех внутриклеточных структур и процессов контролируется множеством механизмов. Все внутриклеточные процессы регулируются по принципу обратных связей от результата реакции и по принципу антагонистической регуляции (гл. 11) по ходу осуществления этих процессов. Существенную роль играют также экстранейрональные влияния; дизрегуляция этих процессов может возникать в каждом звене. Многие нарушения клетки представляют собой типовые патологи- 61 Основы общей патофизиологии ческие процессы, осуществляющиеся стандартными внутриклеточными механизмами. Из многочисленных и разнообразных процессов можно выделить две, условно говоря, основные системы мессенджеров. В одной из них роль пускового усилительного фермента играет аденилатциклаза, а роль связанного с ней вторичного мессенджера — цАМФ. В другой системе процессов роль пускового фермента играет фосфолипид С, а роль вторичных мессенджеров — инозитол-3-фосфат и диацилглицерол. Эффекты этих систем могут быть синергичными и даже антагонистичными. Указанные пусковые ферменты — аденилатциклаза и ФЛС — приводятся в действие G-белками, встроенными в мембрану клетки. 12.2. Основные процессы в системе внутриклеточной сигнализации После восприятия рецепторами сигнала (связывание ими первичного мессенджера — нейромедиатора либо гормона) в клетке возникает цепь метаболических процессов, обеспечивающих ее необходимую активность и пластические изменения. Существенную роль в этих процессах играют G-белки, так называемые усилительные (пусковые) ферменты, и образующиеся под их влиянием вещества-посредники. Благодаря деятельности этих ферментов и других вторичных мессенджеров осуществляется каскад цепных метаболических процессов, которые могут многократно усиливать трансляцию входящего сигнала и его эффект в виде соответствующей реакции клетки. Многие формы патологии клетки, проявляющиеся в виде ее гипер- либо гипоактивности, обусловлены нарушением соотношений соответствующих звеньев каскадных метаболических систем. Так, если G-белок, находясь в комплексе ГТФ, не приобретает свойств ГТФазы, которая вызывает деградацию комплекса ГТФ+G-белок, либо если эти свойства не реализуются, то комплекс ГТФ+G-белок сохраняется и продолжает действовать, в связи с чем 62 12. Системы внутриклеточной сигнализации чрезмерно активируются его эффекторы — аденилатциклаза, фосфолипаза С и ионные каналы. На G-белки действуют коклюшный и холерный токсины. Холерный токсин активирует α-субъединицу G-белков и ингибирует ГТФазу. Коклюшный токсин предотвращает рецептор-индуцируемую активацию G-белков. При холере чрезмерное образование AMP в клетках кишечника приводит к усиленному выходу Na+, с чем связано неконтролируемое выделение воды и патологическое обезвоживание организма. В этом процессе важную роль играют вышедшие из-под контроля белки водных каналов аквапорины (гл. 40). При ингибировании цитозольной фосфодиэстеразы, превращающей цАМФ в АМФ, это превращение не осуществляется и цАМФ накапливается, что приводит к чрезмерному усилению активности клетки. По этой причине такие ингибиторы фосфодиэстеразы, как ксантины (теофиллин, кофеин), в небольших дозах вызывают активацию, а в больших — гиперактивность. Введение в некоторые нейроны цАМФ вызывает их продолжительную активность. Непосредственным активатором аденилатциклазы является форсколин — вещество, выделенное из растения Coleus forskolii. Экстракты из него применяются в народной медицине для лечения нервно-психических болезней. Ионы лития снижают активность инозит-1-монофосфатазы, вследствие чего нарушается образование свободного инозита. С этим механизмом, а также с угнетающим действием лития на систему аденилатциклаза—цАМФ и его катехоламинолитическим действием, связывают лечебнопрофилактические эффекты лития при маниакальном синдроме и при ряде аффективных расстройств. Изменения активности протеинкиназ (цАМФ-зависимых протеинкиназ А и С, Са2+-кальмодулинпротеинкиназы) обусловливают изменение фосфорилирования и активности различных белков (мембранных, цитоплазматических и ядерных). Это приводит к изменению состояния нейрона — его возбудимости, хеморецепции, переработки 63 Основы общей патофизиологии и реализации сигналов, генерирования импульсов, образования в нервных окончаниях нейромедиаторов и пр. Неконтролируемые изменения протеинкиназ приводят к целому ряду патологических процессов. Большое значение для осуществления мембранных процессов имеет протеинкиназа С, содержание которой в нейронах во много раз больше, чем в других клетках. Она может значительно активироваться при усиленной продукции диацилглицерола. Форболовые эфиры (промоторы воспаления и опухолевого роста в соматических тканях) имитируют стимулирующее действие диацилглицерола на протеинкиназу С. С этим связано усиление фосфорилирования и активации белков ионных каналов, рецепторов, ионных насосов и ионообменников и, соответственно, изменение транспорта ионов. Ганглиозиды мембраны (в частности, ГМI) блокируют активность протеинкиназы С и поэтому могут способствовать модуляции ионных каналов. Антитела к ГМI, связывая последний, отменяют его угнетающее действие, что обусловливает гиперактивацию клетки. Введение этих антител в кору головного мозга вызывает эпилептическую активность. Многие противосудорожные средства (дифенилгидантоины, карбамазепин, бензодиазепины) ингибируют фосфорилирование нейрональных белков, что ослабляет патологически усиленное возбуждение нейронов и подавляет эпилептическую активность. Некоторые психотропные средства (фенотиазины, например, трифтазин) и другие антидепрессанты, местные анестетики, связываясь с кальмодулином, нарушают фосфорилирование белков и ослабляют активность нейронов. Совокупность описанных каскадных мембранных и внутриклеточных процессов составляет эндогенную усилительную систему клетки, она может обеспечить многократное возрастание эффекта поступающего сигнала. Так, каскад метаболических процессов, катализируемых усилительным ферментом аденилатциклазой, может значительно усилить действие сигнала. Это важно для вы- 64 12. Системы внутриклеточной сигнализации деления и реализации слабого сигнала, как в норме, так и в патологии. Эндогенная усилительная система имеет множество разнообразных контролирующих механизмов, обеспечивающих надежность и необходимую меру ее деятельности. Но эта же система при нарушении ее регуляции и механизмов контроля может играть важную роль в возникновении неконтролируемой гиперактивности нейрона. Изменение в ту или иную сторону контролирующих механизмов приводит, соответственно, к чрезмерной либо, напротив, ослабленной функциональной активности клетки. Нормализующее действие многих фармакологических средств осуществляется через регуляцию эндогенной усилительной системы. Экстранейрональная антагонистическая регуляция осуществляется через соответствующие рецепторы (гл. 37). В зависимости от природы и функционального значения действующего фактора и типа рецепторов (подкласса рецепторов) они активируют либо возбуждающие, либо тормозные G-белки и соответствующие внутриклеточные системы. 12.3. Дизрегуляция Са-гомеостаза Свободный Са в цитоплазме клетки играет важную роль в осуществлении многих внутриклеточных процессов, поэтому его нередко называют универсальным внутриклеточным мессенджером. Эту роль Са2+ играет при условии его нормального содержания в клетке, которое представляет собой Са-гомеостаз. Последний осуществляется сбалансированным входом Са2+ в нейрон, поглощением Са2+ внутриклеточными депонирующими структурами, выходом Са2+ в цитоплазму из внутриклеточных депо и выкачиванием его из клетки. Содержание Са2+ в клетке повышается скачками, что свидетельствует об эффективности регуляции концентрации Са2+ в цитозоле. В условиях патологии, при нарушении регуляции, скачкообразность 65 Основы общей патофизиологии исчезает, содержание Са2+ в цитозоле возрастает и может сохраняться устойчиво на высоком уровне. При сбое регуляции и сбалансированности входа и выхода Са2+ возникает дизрегуляция Са-гомеостаза в клетке, что приводит к ее патологии. Базовое содержание свободного Са2+ в клетке незначительное. Ранее считалось, что первой из внутриклеточных структур, поглощающих Са2+, является гладкий ретикулум, а затем в этом процессе принимают участие митохондрии. Ныне признанно, что главную роль в поглощении и депонировании свободного Са2+ в цитозоле играют митохондрии. Их глубокие изменения в виде деполяризации и повреждения при усиленном действии на нейрон глутамата и ряда биологически активных веществ играют основную роль в энергетическом дефиците, вызывающем патологию нейрона, митохондриальная патология клеток выделена как типовой патологический процесс (Лукьянова Л.Д., 2002). Патология клеток, связанная с нарушением деятельности митохондрий, получила общее название митохондриальные цитопатии. Важная особенность деятельности механизмов Са-гомеостаза состоит в том, что в случае сбоя одного из них другие сохраняющиеся механизмы благодаря взаимной и внутриклеточной регуляции и общему контролю становятся более активными. При недостаточности одного из внутриклеточных депо механизмы поглощения Са2+ депонирующими структурами начинают усиленно поглощать свободный Са2+ в цитозоле, благодаря чему поддерживается нормальное содержание Са2+. Лишь при глубоком нарушении поглощения Са2+ разными структурами и его выведения наружу, когда наступает энергетический дефицит (например, при ишемии), содержание Са2+ резко возрастает и сохраняется на высоком уровне, что ведет к внутриклеточной дизрегуляции, к повреждению и гибели клетки. Вначале усиленное поступление Са2+ в нейрон при ишемии и при глутаматном ударе происходит вследствие 66 12. Системы внутриклеточной сигнализации открывания NMDA-рецепторных Са-каналов. На этой стадии блокада NMDA-рецепторов различными фармакологическими средствами прерывает дальнейшее поступление Са2+ в нейрон и эндогенное развитие процесса и уменьшает либо даже предотвращает гибель нейронов. В дальнейшем возникает усиленная деполяризация митохондрий, падение энергетического потенциала, усиленный выход Са2+ из митохондрий и других депо, ослабляется энергетически зависимое выведение Са2+ во внешнюю среду Са-АТФазой, играющей роль помпы. Возникает ряд патологических самоподдерживающихся кругов, обусловливающих дальнейшее эндогенное развитие патологического процесса. На этой стадии блокада NMDA-рецепторов уже не дает положительного эффекта. Наиболее чувствительными к ишемии и наиболее повреждаемыми при ней являются CIA-нейроны гиппокампа и кортикальные нейроны 3-, 5- и 6-го слоев коры в связи с массированным возрастанием в этих областях глутамата и других возбуждающих аминокислот, в частности аспартата, которые приобретают значение эксайт-токсинов. Ранее предполагалось, что накопление глутамата при ишемии в межнейрональном пространстве обусловлено его усиленным выделением пресинаптическими окончаниями путем экзоцитоза. Однако экзоцитоз — энергозависимый процесс, а при ишемии возникает глубокий энергетический дефицит. Поэтому признано, что возрастание содержания глутамата при ишемии и другой энергозависимой патологии, например при недостатке глюкозы (что зависит от ее уровня в крови), обусловлено прежде всего дизрегуляционным извращением деятельности глутаматтранспортных систем, с чем связано то, что глутамат не поступает в глиальную клетку, являющуюся его межклеточным депо, а напротив, выкачивается из нее (качественная патологическая дизрегуляция). В дальнейшем, если восстанавливается энергетический потенциал нейрона, становится возможным и усиленное выделение глутамата пресинаптической терминалью путем экзоцитоза. Таким 67 Основы общей патофизиологии образом, в этих условиях появляется новый патологический механизм. Характерное для качественной дизрегуляционной патологии извращение действия переносчиков обусловлено значительными изменениями ионного состава внеклеточной и внутриклеточной сред, а также падением рН в клетке и деполяризацией ее мембраны. В постишемический период, когда в клетке повышается содержание АТФ, может не только возобновиться экзоцитозное выделение глутамата терминалью. В этих условиях происходит также сенситизация глутаматных рецепторов в постсинаптическом нейроне, вследствие чего нейрон усиленно реагирует на действие глутамата даже при обычной концентрации последнего. В условиях перегрузки клетки Са2+ неконтролируемо повышается связанная с ним активация внутриклеточных структур и нарушаются внутриклеточные и мембранные процессы. Среди них значение имеет гиперпродукция агрессивных свободных радикалов и неконтролируемое усиление перекисного окисления липидов мембран. Оба фактора оказывают патогенное влияние на внутриклеточные процессы. К тому же они, особенно перекисное окисление липидов, оказывают положительное влияние на возрастание Са2+ в цитоплазме, т.е. возникает еще одна самоподдерживающаяся патология. Сенситизация функциональных структур давно известна под термином сенсибилизация. В обоих случаях речь идет о нарушении контролирующей регуляции. В патогенных условиях сенсибилизация (сенситизация) реализуется активацией потенциально опасных в норме веществ. Такими веществами являются прежде всего агрессивные свободные радикалы. Это — типичный эндогенный дизрегуляционный механизм. В клетке осуществляются универсальные типовые патологические процессы, возникающие при действии патогенных факторов различной природы. К ним относятся энергетический дефицит, образование агрессивных сво- 68 13. Эндогенез патологических процессов бодных радикалов, перегрузка Са2+, усиленное перекисное окисление липидов мембран, дистрофические процессы, дизрегуляция внутриклеточных процессов, образование патологических интеграций из поврежденных и измененных структур, в том числе и нерастворимых патологических агрегатов из дефектных белков. Все эти и другие патологические процессы образуют микропатологические внутриклеточные системы. 13. Эндогенез патологических процессов Эндогенез развития различных процессов, т.е. развитие собственными внутренними механизмами без дополнительных подкрепляющих воздействий, является общебиологической и патобиологической категорией. Примером эндогенеза служит развитие всех живых организмов, начиная с деления яйцеклетки и заканчивая формированием сложнейшего высокоразвитого организма. Эндогенез имеет место в возникновении и развитии не только нормальных, но и патобиологических процессов. До недавнего времени понятие «эндогенез» развития патологического процесса не существовало, оно рассматривалось, да и теперь нередко рассматривается как следствие постоянно продолжающихся патогенных воздействий. Само по себе повреждение не является патологическим процессом: оно представляет собой пассивный результат действия патогенного агента. Повреждение играет роль причины и условия возникновения патологического процесса, который активно развивается собственными, присущими самому поврежденному организму механизмами. Это развитие не нуждается в дальнейшем действии первоначального патогенного агента и других подкрепляющих патологию факторов, они могут лишь количественно изменить патологический процесс. 69 Основы общей патофизиологии Наглядным примером эндогенного развития патологического процесса может быть ожог: однократное термическое воздействие на ткань вызывает возникновение в ней комплекса взаимосвязанных патологических изменений, которые образуют самостоятельно развивающийся процесс — воспаление, осуществляющийся и после прекращения термического воздействия. Если бы развитие патологических процессов было обусловлено продолжающимся действием патогенного агента, то тогда для их ликвидации достаточной была бы этиологическая терапия, направленная на его ликвидацию. Однако такого рода терапия на практике является лишь дополнением к патогенетической терапии, задача которой состоит не только в элиминации и ликвидации патогенного фактора, но и в ликвидации возникших под его воздействием патологических изменений. Наглядным примером эндогенеза является развитие опухоли. Все генетически обусловленные заболевания имеют эндогенное развитие. Если бы патологические процессы осуществлялись не эндогенными механизмами, а вследствие продолжающегося воздействия первичного патогенного фактора либо вследствие воздействия новых патогенных агентов, то тогда терапия была бы не патогенетической, а этиологической, она заключалась бы в ликвидации патогенных факторов. Однако, как показывает экспериментальный и клинический опыт, для ликвидации патологических изменений, возникших вследствие действия патогенных агентов, весьма важна саногенетическая терапия, которая осуществляется эндогенными механизмами. Важным механизмом эндогенеза патологических процессов и эндогенного развития дизрегуляционной патологии является возникновение и деятельность патологических интеграций из измененных структур на разных структурно-функциональных уровнях организма. Эндогенное развитие патологического процесса особенно характерно для нервной системы в связи с присущей ей высокой пластичностью. Практически развитие 70 13. Эндогенез патологических процессов всех патологических процессов (кроме инфекционных) в ЦНС осуществляется эндогенными механизмами. Эндогенными механизмами реализуется гибель клетки при апоптозе и при некрозе, если последний не представляет собой мгновенно возникающую коагуляцию. Не только апоптоз, но и некроз, и гибель нейрона при митотической катастрофе (гл. 38) осуществляются по определенной программе. Гибель клетки является выражением и результатом нарастающей дизрегуляционной патологии и эндогенно развивающегося патологического процесса. Примерами эндогенеза патологического процесса в нервной системе являются отставленная гибель нейрона после массированного воздействия на него глутамата (так называемый «глутаматный удар») (Ходоров Б.И., 2003), митотическая катастрофа нейронов, отставленный эпилептогенез, нарастание эпилептической активности при киндлинге, нейродегенеративные заболевания нервной системы (болезни Паркинсона, Альцгеймера, Гентингтона и др.), прогредиентно развивающаяся патология мозга после различных его повреждений, разные виды энцефалопатий, некоторые виды амнезий, деменции и психических заболеваний и др. Практически все патологические состояния и различные нейропатологические синдромы имеют эндогенную природу развития. Эндогенез патологических процессов осуществляется благодаря патопластичности, вследствие сетевых положительных, взаимопотенцирующих патологических процессов на молекулярном уровне, различных патологических интеграций, изменений в генетическом аппарате, образования нерастворимых агрегатов генетически дефектных и фенотипически поврежденных белков и др. Важную роль в осуществлении эндогенеза играет недостаточность контролирующей регуляции и саногенетических механизмов. Все саногенетические механизмы также имеют эндогенную природу, они активируются патологическими процессами и лекарственными средствами, но реализуются 71 Основы общей патофизиологии собственными молекулярными, клеточными, тканевыми и системными процессами. 14. Программированность патологических процессов Биологические процессы различной природы, в том числе и патологические, имеют программы своего осуществления. Считалось, что отсутствие программ является характерным признаком патологических процессов. Открытие запрограммированной гибели клетки в виде апоптоза (гл. 38) нарушило эти представления. Гибель клетки в апоптозе является биологически целесообразным для организма механизмом саногенеза: организм освобождается от дефектных клеток. Такой же характер и аналогичное биологическое значение имеет и запрограммированная физиологическая аутофагия клетки (гл. 38). Смерть от апоптоза нередко называют физиологической смертью. Это положение не бесспорно. Смерть — это дезорганизация и необратимое прекращение всех жизненных процессов. О естественном окончании жизни можно говорить тогда, когда организм прожил определенную ему природой продолжительность и когда исчерпаны его энергетические, структурные и пластические ресурсы. Тогда окончание жизни является такой же естественной необходимостью, как сон. Считалось, что наличие программы осуществления является главным отличием апоптоза от некроза, однако некроз, как теперь показано, также имеет программу своего осуществления. В принципе все патологические процессы (кроме мгновенной коагуляции белков и клетки) имеют программу своего осуществления. Описанная в последнее время гибель нейрона в виде его митотической катастрофы (гл. 38), является результатом конфликта между программой митоза, возникающего вследствие патологического растор- 72 15. Адаптация маживания нейрона и появления на ранней стадии онтогенеза нервной системы, и программы дифференцировки нейрона. Программа митоза нейрона не реализуется полностью и становится аберрантной программой дедифференцировки и дифференцировки нейрона, эти программы интерферируют между собой, с чем в значительной мере связана митотическая катастрофа (смерть) нейрона. Патологический процесс может быть изначально запрограммирован дефектным генетическим аппаратом (конституитивная патологическая программа) либо развиваться по программе, возникающей по ходу патологического процесса (индуцибельная программа) вследствие последовательной эндогенной смены его стадий и других стандартных причинно-следственных отношений. В патологических процессах и системах, возникающих вследствие действия патогенных агентов, появляется патологическая упорядоченность их деятельности в результате влияний патологической детерминанты, которая обусловливает жестко-программную деятельность всей патологической системы. Такая деятельность по своему результату патологическая, она не только не связана с потребностями организма, но нарушает их достижение. Попутно следует заметить, что в патологических системах высшего уровня патологическое поведение запрограммировано, запрограммированы и цель, и даже этапы и механизмы ее достижения, по сути — это программы достижения патологического результата. 15. Адаптация Адаптация — это приспособление организма, позволяющее ему продуктивно выполнять свои функции и сохранять устойчивое состояние здоровья в условиях воздействий внешней среды. Адаптация присуща всем живым системам и является общебиологической категорией. Она — молчаливый, но постоянно действующий страж здоровья и пер- 73 Основы общей патофизиологии вый защитный барьер организма при действии патогенных агентов. Она обеспечивает сохранение функционального динамического гомеостаза организма (гл. 6). Как процесс, адаптация осуществляется механизмами пластичности на разных структурно-функциональных уровнях организма; как результат, адаптация — это состояние всего организма. Ф.З. Меерсону принадлежит заслуга в определении значения белков как структурной основы адаптации. Существует срочная и отсроченная адаптации. Срочная адаптация осуществляется изменениями существующих мембранных и других внутриклеточных процессов, отсроченная — различными механизмами (в частности, индуцибельного синтеза новых белков). Важнейшую роль в процессах адаптации играет генетический аппарат, кодирующий белки, осуществляющие адаптацию. Клеточные механизмы адаптации организма индуцируются влияниями со стороны интегративных систем на внутриклеточные процессы и на генетический аппарат клетки. Со своей стороны, генетические эффекты в виде индуцированных геномом молекулярных и клеточных процессов влияют на интегративные системы организма. Вся совокупность механизмов адаптации образует общую адаптационную систему организма, благодаря которой обеспечивается его устойчивость к действию не только данного фактора, но и к другим факторам среды (перекрестная адаптация). Для своей устойчивости и готовности к реакции адаптационная система нуждается в постоянном подкреплении. Устойчивая долгосрочная адаптация возникает при многократном воздействии одного и того же фактора среды, она закрепляется пластическими процессами. При адаптации на молекулярном и клеточном уровнях происходят пластические перестройки клеточных мембран, внутриклеточных структур и макромолекул. Ферменты, не участвующие в процессе адаптации, ингибируются, появляются новые, индуцибельные адаптаци- 74 15. Адаптация онные ферменты, происходит наращивание массы и образование адаптивных белков (в том числе защитных белков теплового шока, белков Всl-2 и др.). Один из механизмов действия адаптивных белков состоит в том, что они предотвращают денатурацию клетки и могут даже нормализовать состояние обратимо денатурированных белков. Сам белок также может адаптироваться к непосредственным воздействиям. Адаптация организма к тому или иному фактору достигается при субпатогенных воздействиях этого фактора, т.е. таких воздействиях, которые вызывают напряжение адаптационных механизмов, но не вызывают их срыва. Экстремальные патогенные воздействия не только не вызывают адаптации, но обусловливают дизрегуляцию существующих адаптационных механизмов и возникновение патологии. Адаптация к действующим факторам может осуществляться и через болезнь, однако такая адаптация достигается высокой ценой. Адаптация возникает к действию не только экзогенных, но и эндогенных факторов. Примером может служить адаптация к гипоксии. Прерывистая гипоксия сама является адаптогеном: она способствует возникновению адаптации к действию различных факторов, и ее используют в качестве лечебного метода. Важную роль в молекулярных механизмах адаптации играет усиление синтеза NO. NO усиливает адаптационные эффекты гипоксии (Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., 2000). Возникает замкнутый саногенетический круг с положительными прямыми и обратными связями, который поддерживает адаптацию. Однако и гипоксия, и NO, как и многие другие адаптогены, являются двуликими Янусами: их эффекты зависят от условий и могут быть как про-, так и антиадаптационными (Пшенникова М.Г., 2001; Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., 2000). На различных структурно-функциональных уровнях организма, начиная с молекулярного и заканчивая высшими системными отношениями, адаптация реализует- 75 Основы общей патофизиологии ся разными механизмами. По биологическому значению адаптация и иммунитет — принципиально однозначные биологические категории. Организм адаптируется и к эндогенным неблагоприятным факторам, способным вызвать дизрегуляционную патологию. И здесь адаптация, так же как и компенсация, может играть коварную роль, поскольку ни та, ни другая не ликвидируют патологию, а только приспосабливают организм к ней и могут ее прикрывать, однако патологический процесс может латентно развиваться. В хронизации патологического процесса, которая является своеобразным механизмом эндогенной адаптации, могут принимать участие и адаптационные и саногенетические механизмы. Хронизация возникает в том случае, если эти механизмы ограничивают развитие патологического процесса, но не в состоянии ликвидировать его. Возникает равновесие между патогенетическими, адаптационными и компенсаторными воздействиями. Также парадоксально то, что кратковременное обострение патологии может способствовать ликвидации хронического процесса, это происходит благодаря активации саногенетических механизмов при обострении. 16. Пластичность 16.1. Общие положения Пластичность — общебиологическая категория и одно из важнейших свойств живых систем. Она заключается в различных изменениях структурно-функциональной и метаболической организации, обеспечивающих продолжение (иногда весьма значительное) эффекта после прекращения стимула, сохранение эффекта, а также модуляцию эффекта при повторных воздействиях агента. Пластические изменения в той или иной форме совершаются постоянно во всех клетках и тканях организма 76 16. Пластичность в норме и в патологии. Поэтому пластичность является универсальной биологической и патобиологической категорией. Особое значение она имеет для деятельности нервной системы как важнейшей интегративной системы организма, осуществляющей связь с постоянно меняющейся внешней средой. Пластичность участвует в деятельности всех структур и практически во всех процессах. Она закрепляет возникшие изменения и является необходимым механизмом развития биологических структур и систем в норме и патологии. Пластические процессы индуцируют и консолидируют новые связи, образуют системы и межсистемные отношения. Без пластичности невозможно формирование ни генотипа, ни фенотипа, ни приобретение новых навыков, ни развитие адаптационных механизмов и пр. Она лежит в основе памяти, обучения и восстановления после повреждений. Любое повреждение индуцирует пластические перестройки и необходимую реорганизацию соответствующих структур. Механизмы выздоровления и сохранения здоровья реализуются при участии пластических процессов. В норме пластические структурно-функциональные изменения происходят постоянно. Они обеспечивают адекватную деятельность организма при постоянных изменениях внешней среды. Такие пластические процессы являются физиологическими. Однако пластичность — слепая сила: она участвует в возникновении и закреплении не только биологически положительных (полезных), но и отрицательных (патологических) изменений. По своему результату пластичность может быть физиологической и патологической. 16.2. Пластические изменения в клетке и организме Пластические изменения соматических клеток и нейронов при осуществлении их деятельности реализуются мембранными и внутриклеточными процессами (системы 77 Основы общей патофизиологии рецепторов, ионных каналов, внутриклеточной сигнализации и др.) с участием белков и генетического аппарата. Эти изменения происходят как в норме, так и в патологии. Примером участия вторичных мессенджеров в пластичности нейрона являются усиленные и длительные (даже в течение нескольких часов) пачечные разряды нейрона после однократного введения в него цАМФ. При феномене фасилитации (облегчения), который также относится к категории пластичности, во много раз возрастает число потенциалов действия в ответ на одиночный стимул; при противоположном, но также пластическом феномене — привыкании, наоборот, происходит урежение, а затем и прекращение генерации потенциалов действия. Локальные пластические изменения нейрона в виде облегчения и привыкания электровозбудимой и хеморецептивной мембран могут охватить те их участки, которые подвергаются непосредственному воздействию, в остальных зонах нейрона подобные изменения могут не возникать, более того, в них могут появляться противоположные эффекты. Так, ГАМКергическое торможение может быть усилено на телах пирамидальных нейронов и снижено на их дендритах. Практически все пластические изменения осуществляются при участии Са2+. Результаты некоторых синаптических процессов могут сохраняться длительное время (сутками, неделями и даже месяцами и годами). Нейрон находится в состоянии постоянных пластических перестроек: изменяются участки его мембраны и его отростки, в частности дендриты и их шипиковый аппарат в головном мозге высших животных. Локальные пластические изменения обеспечивают осуществление и дискриминацию поступающих сигналов и интегративную деятельность нейрона. Пластические изменения при эпилептизации нейрона обусловливают возникновение характерного для эпилептической активности признака и механизма пароксизмального деполяризационного сдвига (ПДС) в мембране. Продолжительность и другие характеристики ПДС зависят от пластических изменений 78 16. Пластичность нейрональной мембраны, ионных каналов и системы внутриклеточной сигнализации (гл. 30). 16.3. Пластические перестройки в нервной системе Морфологическая организация нервной системы взрослого организма жестко детерминирована, однако ее основные структуры — нейроны и синапсы — находятся в состоянии постоянных пластических перестроек. У высших животных в коре головного мозга постоянно изменяется топография дендритных шипиков и во многих случаях даже концевых отделов дендритов: шипики, возникшие под влиянием определенных раздражителей исчезают, если эти раздражители перестают действовать и заменяются новыми шипиками при появлении новых раздражителей. Подобные процессы происходят и с синапсами. Структура синапсов, постоянно действующих с большой нагрузкой, значительно отличается от таковой малоактивных синапсов. В стареющем мозге гибнут от апоптоза в первую очередь неработающие и малоактивные нейроны, функционирующие же нейроны сохраняются и даже находятся в относительно хорошем состоянии, что биологически оправданно: сохраняющиеся скудеющие ресурсы должны быть отданы работающим структурам. Такие же изменения претерпевают и внутриклеточные органеллы, их существование зависит от их функциональной активности и деятельности клетки. Наряду с этим депривация нейрона, т.е. непоступление на его входы импульсов, также приводит к значительным нейрональным перестройкам. В частности, усиливается синтез рецепторных белков, что обеспечивает увеличение числа рецепторов на мембране нейрона и других клеток, этот процесс имеет регулирующее и компенсаторное значение. Перерыв аксона вызывает значительные структурнопластические перестройки в теле его нейрона, обеспечи- 79 Основы общей патофизиологии вающие усиленный синтез строительного материала, необходимого для регенерации структур аксона и его роста. При повреждении нервных волокон сохранившиеся неповрежденные аксоны образуют коллатерали (коллатеральный спраутинг). Это явление имеет компенсаторный характер, поскольку разросшиеся коллатерали в какойто степени должны заменять исчезнувшие окончания поврежденных аксонов, однако оно не достигает этой цели, более того, может иметь патогенное значение: скопление и взаимодействие разросшихся чувствительных ноцицептивных нервных окончаний может стать патологическим эктопическим очагом возбуждения, играющим роль периферического генератора патологически усиленного возбуждения, вызывающего гиперактивацию структур. Эти механизмы лежат в основе патологической боли периферического происхождения. Явление коллатерального спраутинга свидетельствует об обмене информацией между нейронами: сигнал о выпадении функции аксона или непоступлении через аксон трофических факторов в иннервируемые структуры передается соседним нейронам и стимулирует разрастание их аксонов. При повреждении ЦНС возникает усиленная пластическая реакция сохранившихся нейронов в зоне дефекта. Она завершается ростом нейритов и установлением новых межнейрональных связей. В осуществлении этих процессов важная роль принадлежит внутриклеточной регенерации, описанной Д.С. Саркисовым (1988). Как показали исследования школы И.П. Павлова, при повреждении центральной части («ядра») коркового конца анализатора после первоначального острого выпадения функции происходит в той или иной мере ее постепенное восстановление. Оно связано с двумя механизмами: 1) с исчезновением или ослаблением коллатерального, так называемого защитного, торможения сохранившихся нейронов; 2) с образованием связей между нейронами благодаря регенерации их отростков. Даже отдаленные от поврежденного ядра анализатора, разбросанные в отдельных 80 16. Пластичность областях коры головного мозга бывшие малоактивные, относящиеся к данному анализатору нейроны претерпевают структурно-функциональные перестройки, которые позволяют им в какой-то мере участвовать в работе восстанавливающегося анализатора. Более того, пластические перестройки происходят и в других отделах мозга, а также в других анализаторах, что способствует осуществлению компенсаторных перекрытий структурно-функциональных дефектов нервной системы. Общеизвестно усиление активности и повышение чувствительности других анализаторных систем при выпадение функции какой-либо анализаторной системы, например, усиление активности и возбудимости системы тактильной чувствительности при потере зрения и др. Различные изменения в деятельности структур нервной системы и, в частности, выпадение их функций, становятся сигналом для пластических перестроек в нервной системе даже в отдаленных от повреждения частях мозга. Другим интересным феноменом, возникающим при регенерации нейрона, является исчезновение на его поверхности афферентных синапсов и их замещение элементами глии (так называемый синаптический стриптиз — sunaptic stripping) (Morgan L.В., Graeber М.В., 2004). Этот феномен может иметь многостороннее значение. Во-первых, регенерирующий нейрон освобождается от функциональных нагрузок, которые могут интерферировать с процессами его регенерации; во-вторых, нейрон отдает ресурсы регенерирующему аксону; в-третьих, заменяющая синапсы глия обеспечивает необходимую трофику регенерирующему нейрону. С другой стороны, разрастающаяся глия привносит в процесс характерный патологический компонент, определяемый как «глиальное воспаление». Вышедшая из-под контроля глия может фагоцитировать поврежденные структуры нейрона и даже весь патологически измененный и деградирующий нейрон. Более того, микроглиальные клетки окружают измененный нейрон и продуцируют вещества, способ- 81 Основы общей патофизиологии ствующие его гибели, а затем они фагоцитируют погибший нейрон. Указанные перестройки приводят к значительной структурно-функциональной реорганизации мозга, который может приобрести даже новые свойства, представляющиеся на первый взгляд парадоксальными. Так, в условиях обратимого холодового выключения какой-либо области коры можно выработать условные рефлексы и в периоде ее охлаждения. Однако после прекращения охлаждения и восстановления коры теряется способность осуществлять выработанную условно-рефлекторную реакцию; эта реакция осуществляется при повторном охлаждении (Беленков Н.Ю., 1980). Аналогичный результат получен при выработке условных рефлексов после выключения различных зон коры. Особенность этой закономерности заключается в том, что чем больший объем выключенного участка коры, тем бóльшая дезорганизация установившейся деятельности мозга происходит при включении этого участка в деятельность мозга. С этими данными согласуется не менее парадоксальный факт, что условная реакция, выработанная на зрительное воздействие при участии одного глаза и одного полушария, ухудшается при включении другого глаза и другого полушария. В этих условиях возникшая система приобретает значение дизрегуляционного фактора по отношению к сохранившимся системам мозга. 16.4. Патологическая пластичность Как уже было отмечено, пластичность — слепая сила: она формирует и закрепляет не только биологически положительные, полезные, но также отрицательные, патологические связи и системы. Каждое, в том числе и патогенное, воздействие на нервную систему вызывает в ней пластическую перестройку и оставляет после себя в виде следа структурно-функциональные изменения, которые могут усиливаться и потенцироваться последующими воздействиями. 82 16. Пластичность Пластичность лежит в основе временнóй и пространственной суммации действия раздражителей на нервную систему в норме и патологии. Наглядным примером такой пластичности в патологии нервной системы является так называемый киндлинг («разжигание», или «раскачка») (Goddard G.V., 1967). Этот феномен заключается в том, что ежедневные электрораздражения миндалины либо гиппокампа, а также некоторых других структур мозга подпороговыми электростимулами, каждый из которых не вызывает видимой реакции, приводят с течением времени к повышению возбудимости этих образований и их судорожной готовности, а затем и всего мозга. В результате ранее неэффективный стимул вызывает судорожную реакцию. Такой же эффект может быть достигнут при фармакологическом киндлинге — хроническом системном введении в субсудорожных дозах конвульсантов (коразола, пикротоксина и др.) (Шандра А.А., Крыжановский Г.Н. и др., 1984). Примечательной особенностью этого феномена является то, что повышенная скрытая судорожная готовность и снижение тормозного контроля могут сохраняться длительное время (в наших экспериментах на крысах — в течение всего периода наблюдений — около года после прекращения киндлинга, т.е. практически в течение всей дальнейшей жизни животного) (Крыжановский Г.Н., Карпова М.Н. и др., 1990). Долгосрочное сохранение этого состояния свидетельствует о значительных и стабилизированных структурно-функциональных пластических перестройках нейронов и их связей, что обусловлено, по-видимому, устойчивыми изменениями генетического аппарата. При электростимуляционном киндлинге гиппокампа в нем появляются новые NMDA-рецепторы и происходит усиленное разрастание окончаний (sprouting) мшистых волокон. Киндлинг является весьма иллюстративной моделью того, как благодаря пластическим процессам накапливаются скрытые изменения, которые при недостаточности контролирующих и саногенетических механизмов реализуются в клинически выраженную 83 Основы общей патофизиологии патологию. Осуществление патологического киндлинга связано с синтезом каких-то патологических белков: при подавлении этого синтеза циклогексемидом киндлинг не возникает либо слабо проявляется (Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., Хлебникова Н.Н., 1995; Крыжановский Г.Н., 1997). На модели ускоренного киндлинга, осуществляемого повторными серийными сеансами электростимуляции (пороговые раздражения участка коры головного мозга), обнаружено (Крыжановский Г.Н. и др., 1991), что через несколько сеансов электростимуляции возникают судорожные постстимуляционные разряды, которые затем превращаются в длительную самоподдерживающуюся активность. Такая активность свидетельствует об образовании генератора патологически усиленного возбуждения сетевого типа. Интерес представляет тот факт, что на следующий день после прекращения электростимуляции при пробном электростимуле судороги могут возникать также облегченно, как и ранее, что свидетельствует о пластическом поддержании судорожной готовности. Это означает, что в течение суток без дополнительной стимуляции продолжался эпилептогенез. Поэтому описываемый феномен назван нами как «отставленный эпилептогенез». В осуществлении пластических процессов в синапсах и нейронах определенное значение имеют трофические факторы. Так, под влиянием эпителиального фактора роста нервов значительно возрастает постсинаптическая потенциация и длительно увеличивается возбудимость нейронов, наряду с этим фактор роста нервов задерживает развитие повышенной судорожной готовности при киндлинге. Пластические процессы играют важную роль в формировании патологических интеграций в ЦНС, в частности генераторов и патологических систем. Самоподдерживающаяся активность генераторов сетевого типа обусловлена нейропластичностью; к ней относятся также активация «молчавших» в норме синапсов и возникновение новых синапсов (синаптонеогенез), образование новых межней- 84 16. Пластичность рональных связей, разрастание терминалей, реорганизация сети нейронной популяции, возникновение новых межнейронных взаимодействий вследствие выделения нейронами биологически активных возбуждающих веществ и их перекрестного влияния. Следует особо подчеркнуть, что в условиях патологии могут возникать такие механизмы межнейрональных взаимодействий, которые не имеют места или существенно отличаются от пластических процессов в нормальных условиях. Столь же большое значение имеют пластические процессы в формировании и деятельности других патологических интеграций. Благодаря постоянным и притом усиленным положительным связям («усиленное употребление» по Экклсу) происходит пластическое закрепление этих связей, следствием чего является стабилизация патологической системы и повышение ее резистентности к эндогенным контролирующим и саногенетическим механизмам, а также к лечебным воздействиям. Стабилизированная патологическая система может сохраняться даже после ликвидации первичной детерминанты, индуцировавшей возникновение этой системы. Сохранение части патологической системы, особенно ее центральных звеньев, обусловливает сохранение патологических эффектов этой системы. Существуют данные (Мeлзак Р., 1981), что при болевых синдромах даже перерезка спинного мозга, сделанная для отделения верхних частей мозга от патологически измененных структур с целью прекращения ощущения боли и страданий больного, не всегда дает нужный эффект: после нее может возникнуть ослабление боли, в редких случаях даже исчезновение болевого синдрома, однако затем синдром восстанавливается. Рецидивы нейропатологических синдромов происходят при участии нейропластичности. В реализации пластических перестроек в ЦНС важную роль играют синаптические изменения, которые осуществляются постоянно. Эти изменения возникают как при «усиленном употреблении», так и при «неупотреблении» 85 Основы общей патофизиологии (по Дж. Экклсу, 1966), в последнем случае они имеют компенсаторное значение. При образовании гиперактивных патологических интеграций пластические изменения осуществляются по принципу «усиленного употребления». Характерным патологическим пластическим феноменом являются «порочные круги», которые могут образовываться на разных структурно-функциональных уровнях организма. Они являются механизмом формирования и деятельности патологических систем. Благодаря обратным положительным связям, эти патологические круги способствуют самоподдерживающейся активности, такие связи пластически закрепляются по принципу «усиленного потребления». Наряду с тем что пластичность закрепляет патологические связи и патологические интеграции в ЦНС, она сама может быть условием патологии. К этому классу патологических процессов относится эндогенное образование патологических интеграций — агрегатов генетически дефектных неупакованных в трехмерную структуру белков, хаотическое разрастание нервных окончаний (спраутинг) в культе поврежденного нерва и в центральных образованиях патологически измененной нервной системы. Сюда относятся также патологически усиленное, неконтролируемое образование Na-рецепторов в нервных окончаниях и в поврежденном нерве (эктопические очаги возбуждения), появление новых патологических связей и пр. Являясь результатом и выражением патологической пластичности и дизрегуляции, эти образования становятся патологическими детерминантами (гл. 18), индуцирующими появление новых патологических систем. Возникновение эпилептического очага в коре головного мозга собаки после удаления первичного очага является выражением и результатом патопластичности. В широком плане дизрегуляционные патологические интеграции являются выражением и следствием патологической пластичности. Из изложенного ясно, что пластичность по биологическому значению, результатам и по механизмам может быть 86 17. Биологические и патобиологические интеграции как нормальной (образующей и закрепляющей физиологические механизмы), так и патологической (образующей и закрепляющей патологические механизмы). Ранее бытовавшие представления о том, что пластические изменения появляются на поздних стадиях патологических процессов, должны быть пересмотрены: эти изменения начинаются с самого начала как патологического, так и физиологического процессов. Все изложенное свидетельствует о важнейшей роли пластичности в физиологии, биологии и патологии. 17. Биологические и патобиологические интеграции Каждая функциональная структура, как правило, осуществляет свою деятельность не в единственном числе, а в комплексе с другими гомологичными функциональными структурами. Этот принцип имеет универсальное биологическое значение, он осуществляется во всех живых системах, а в высокоразвитых сложных организмах на всех структурно-функциональных уровнях. Интеграции функциональных структур могут иметь как физиологическое, так и патологическое значение в зависимости от результата их деятельности (физиологического либо патологического), они могут состоять не только из гомологичных, но и гетерологичных структур. Гомологичные интеграции. На молекулярном уровне интегративные процессы осуществляются семействами молекул, ферментов и белков, на клеточном уровне — семействами клеток и рецепторами, на генетическом уровне — семейством гомологичных генов и пр. На разных структурно-функциональных уровнях организма образуются динамические комплексы гомологичных структур, которые называют кластерами. Важно, что структуры, входящие в интеграцию, составляют функциональную единицу, которая выполняет определенную функцию. 87 Основы общей патофизиологии Возникновение единых функциональных интеграций особенно важно при патологии, когда повреждаются и выпадают отдельные структуры: сохранившиеся объединяются в функциональную структуру и компенсаторно перекрывают выпавшую функцию, благодаря этому сохраняется и функциональный динамический гомеостаз. Эти процессы осуществляются благодаря пластичности. Гетерологичные интеграции. Наряду с относительно простыми биологическими гомологичными интеграциями, возникают также сложные биологические интеграции из гетерологичных структур. Примером такой интеграции является сам многоуровневый и многофункциональный организм. Инициальной биологической гетерологичной интеграцией является яйцеклетка слившаяся со сперматозоидом. Молекулярные патологические интеграции. На молекулярном уровне патологическими интеграциями являются агрегаты нормальных и измененных дефектных белков, которые либо не прошли укладку в трехмерную структуру либо повреждены патогенными агентами. Образовавшийся в виде мономерной структуры белок должен упаковаться в трехмерную структуру и только в этом виде он способен осуществлять свои функции. Если же это не происходит, белок не только не способен осуществлять свои функции, но он может становиться эндогенным патогенным агентом. Патогенными могут быть и низкомолекулярные белки, не прошедшие укладку, и части белков. Патологию обусловливают и конформационно измененные белки. Они вызывают конформационные болезни. К патологии приводят также измененные каналы, состоящие из дефектных белковых молекул. Весь круг этих заболеваний объединяется под общим названием каналопатии. Каждая каналопатия имеет высокую специфичность. Измененные каналы могут вызывать как одну, так и две каналопатии. Каналопатии обусловливают патологию в ЦНС, в нервно-мышечной системе, в сердце, в сенсорных 88 17. Биологические и патобиологические интеграции системах различных модальностей (например, при потере зрения) и пр. К внутриклеточным патологическим интеграциям относятся нейрофибриллярные клубки при разных нервных и соматических болезнях. Клеточными интеграциями являются кластеры вокруг нейрональных и сосудистых бляшек. Клеточные патологические интеграции, генераторы патологически усиленного возбуждения, патологические системы. На клеточном уровне возникают патологические интеграции соматических и нервных клеток. Вышедшие из-под контроля и ставшие гиперактивными нейроны образуют вследствие пластичности агрегаты, которые продуцируют неконтролируемый усиленный поток импульсов, они становятся генераторами патологически усиленного возбуждения. Высшей и конечной формой патологической интеграции являются патологические системы. Они могут состоять из различных измененных структур организма. ПС является патогенетической основой патологического синдрома. Число структур, составляющих ПС, может быть различным. Главным признаком ПС является патологический результат ее деятельности. Патологические интеграции, играющие роль патологических систем, могут возникать из измененных структур организма на всех его уровнях, начиная с клетки (внутриклеточные микропатологические системы) и заканчивая организменным уровнем. Болезнь — это сложнейшая патологическая интеграция разных измененных структур и разных процессов на различных уровнях организма. Она состоит из многих частных патологических систем. Как правило, образование ПС индуцируется измененными структурами, которые играют роль первичных патологических детерминант (гл. 18). Эти детерминанты либо непосредственно, либо через вторичные патологические детерминанты индуцируют формирование соответствующих патологических систем. Так, первичной патологиче- 89 Основы общей патофизиологии ской детерминантой двигательных расстройств при болезни Паркинсона являются расторможенные структуры хвостатых ядер (комплексы холинергических нейронов), возникающие вследствие недостатка дофамина, который контролирует активность холинергических нейронов хвостатых ядер. Эти нейроны становятся первичной, общей патологической детерминантой, которая порождает возникновение последующих частных детерминант, индуцирующих возникновение частных патологических систем основных двигательных расстройств при болезни Паркинсона — акинезии, ригидности и тремора. При хирургическом лечении болезни Паркинсона могут быть ликвидированы частные патологические детерминанты и индуцированные ими патологические синдромы. Следует подчеркнуть, что и патологические детерминанты, и патологические системы могут возникать и формироваться не только в ЦНС, но и в других органах и системах организма. Патологические системы могут образовываться даже внутри клетки (внутриклеточные микропатологические системы). 18. Детерминанта 18.1. Патологическая детерминанта в нервной системе Патологическая детерминанта в нервной системе — это отдел ЦНС, активируемый генератором патологически усиленного возбуждения, который определяет функциональное состояние связанных с ним отделов ЦНС и вместе с ними формирует патологическую систему. Все процессы, индуцированные патологическими детерминантами четко осуществляются на ранних стадиях патологии, когда индуцируемая патологическая система полностью зависит от детерминанты и выполняет ее команды, а также в относительно простых линейных патоло- 90 18. Детерминанта гических системах. Примером такой зависимости является активность патологических детерминант и патологических систем при экспериментальной спинальной миоклонии. Эффекторным звеном патологических систем являются спинальные мотонейроны. Они генерируют такой характер активности, какой задает детерминанта: тонико-фазическую активность либо тоническую активность, все мотонейроны на разных уровнях отвечают синхронно одними и теми же типами активности при возбуждении своей детерминанты. Каждая из детерминант (левосторонняя и правосторонняя) активируются стимуляцией с периферии (зажим левой либо правой стопы). При прекращении раздражения активность детерминанты исчезает, а вместе с ней исчезает и патологическая система данной миоклонии. Этот пример наглядно иллюстрирует деятельность относительно простой линейной патологической системы, которая полностью определяется активностью ее патологической детерминанты. Пример более сложной деятельности патологической детерминанты, образование под ее влиянием патологической системы и ее сохранение благодаря детерминанте был показан в специальном опыте. Предварительная аппликация разных конвульсантов в слабой концентрации на разные зоны коры головного мозга вызывала появление в этих зонах одиночных разрозненных очагов со слабой эпилептической активностью. Аппликация на этой стадии ацетилхолина с прозерином на одну из зон коры в достаточной дозе вызывала возникновение в этой зоне нового более мощного детерминантного патологического очага, вследствие чего начинал изменяться характер активности в разрозненных очагах, эта активность становилась близкой по характеру к активности в детерминантном эпилептическом очаге. На конечной стадии возникала эпилептическая система с единым характером активности, инициируемой детерминантным очагом. При ликвидации детерминантного очага (аппликация люминала на его зону) эпилептический комплекс распадался 91 Основы общей патофизиологии и вместо него возникали разрозненные очаги. Этот эксперимент наглядно демонстрирует системообразующую, системоопределяющую и системостабилизирующую роль патологической детерминанты и свидетельствует о том, что в патологическую систему вовлекаются прежде всего структуры с нарушенной ауторегуляцией — это структуры на которые были апплицированы ранее конвульсанты в слабой концентрации, интактная же зона, на которую не были ранее апплицированы конвульсанты, т.е. зона с сохраненной ауторегуляцией и резистентностью, в патологическую систему не вошла. Указанные данные весьма важны для понимания механизмов патологического системогенеза: в патологическую систему вовлекаются прежде всего структуры с нарушенной ауторегуляцией и резистентностью. Описанные свойства патологической детерминанты отчетливо проявляются на ранних стадиях развития патологического процесса и в простых патологических системах с линейной организацией. На поздних стадиях процесса эти особенности проявляются меньше, потому что патологическая система на этих стадиях закреплена пластичностью. На поздних стадиях удаление детерминанты в меньшей степени либо вовсе не сказывается на стабильности патологической системы и определении ее проявлений. Исследования на модели фотогенной эпилепсии, вызванной генератором в наружном коленчатом теле, которое относится к системе зрительного анализатора, показали (Крыжановский Г.Н., 1997), что ликвидация первичной патологической детерминанты в наружном коленчатом теле дает эффект только на ранней стадии, когда судорожная реакция животного возникает на засветы, когда же появляются общие судороги, т.е. сформировалась патологическая система, удаление первичного генератора не дает эффекта — эпилепсия развивается. И все же удаление первичной патологической детерминанты целесообразно; оно снижает риск рецидива. 92 18. Детерминанта 18.2. Первичная и вторичные патологические детерминанты Первичная патологическая детерминанта на молекулярном уровне может либо сама, либо через образование последующих патологических детерминант вызвать патологические эффекты. При генетически обусловленных болезнях первичной патологической детерминантой является измененный ген, кодирующий патологически измененные белки, образованные этими белками измененные ионные каналы являются вторичными патологическими детерминантами, которые и вызывают патологию систем на организменном уровне. Они также могут закрепляться патологической пластичностью и быть устойчивыми к естественным корригирующим и лечебным воздействиям. Таким образом, первичные и вторичные детерминанты могут вызвать многозвенную системную патологию. 18.3. Детерминанта как общебиологическая категория Каждый процесс на любом уровне сложного организма начинается с активации структуры, которая играет пусковую роль дальнейшего эндогенного развития физиологического либо патологического системного процесса. В возникновении и деятельности физиологических функциональных систем важную роль играет также физиологическая детерминанта. Она возникает на основе доминирующей мотивации и является индуцирующим пусковым механизмом формирования физиологической функциональной системы, обеспечивающей достижение необходимого результата. Каждый биологический, в том числе и патологический, процесс имеет детерминанту своего образования и развития, которая создает программу осуществления процесса. Поразительным является то, что даже незначительные изменения в первичной и во вторичной патологических 93 Основы общей патофизиологии детерминантах (например, точечная мутация гена, изменение аминокислотной последовательности в патологическом белке, изменение в ионном канале и др.) существенным и специфическим образом отражаются на характере индуцируемой ими патологии. 18.4. Системные патологические интеграции. Патологическая система Патологические интеграции измененных функциональных структур являются универсальным патобиологическим механизмом образования конечной патогенетической стадии патологии — патологической системы. Конечной формой дизрегуляционной интеграции является ПС, она может состоять из различных структур, клеток и супраклеточных структур. Обязательным условием образования ПС является нарушение резистентности и ауторегуляции входящих в нее структур и их уход из-под контролирующих механизмов. Поначалу категория «патологическая система» встречала непонимание, так как существовало представление, что система может быть лишь физиологической. С течением времени стало очевидным, что система может быть не только физиологической, но и патологической как по своему конечному биологическому результату, так и по механизмам своей деятельности. 19. Физиологические и патологические функциональные системы Создание общей теории функциональных систем (П.К. Анохин (1975) и его школа, К.В. Судаков и др.) явилось важным этапом в развитии нейрофизиологии. Согласно этой теории, любой физиологический акт, даже простой 94 19. Физиологические и патологические функциональные системы рефлекс, представляет собой сложный процесс, который может состоять из разных этапов. При поступлении в нервную систему сигнала осуществляется афферентный синтез: сравниваются параметры нового сигнала с предыдущими сигналами, сохранившимися в памяти систем. В этом процессе важную роль играют доминирующая мотивация, определение особенностей и меры реакции организма на данный сигнал, а также запрограммированный результат реакции. Информация о достигаемом результате формирующейся функциональной системы поступает по обратным связям в акцептор результата действия и сравнивается с моделью запрограммированного результата. В случае несоответствия происходит корректировка достигаемого результата, и система будет работать до тех пор, пока этот результат не станет соответствовать запрограммированному. Когда возникает согласование между запланированным и ожидаемым результатом, нет надобности в дальнейшей деятельности функциональной системы, и она исчезает. Исчезновение отработавшей функциональной системы необходимо для того, чтобы она не интерферировала с новой системой, возникающей при действии нового раздражителя. Это исчезновение — не пассивный процесс, оно осуществляется при участии общего интегративного контроля организма (гл. 11). Главной частью и основной задачей функциональной системы является результат ее деятельности. Вместе с тем очевидно, что роль первичной детерминанты, возникающей при действии сигнала и отражающей доминирующую мотивацию, играет не результат, как это считалось, а блок решения, принятого на основе афферентного синтеза, который включает и доминирующую мотивацию. Физиологическая детерминанта индуцирует возникновение функциональной системы с моделью запрограммированного результата. Возникновение и деятельность функциональной системы находятся под общим интегративным контролем организма, определяющим и очередность реакций организма на средовые воздействия, и меру их реакций. 95 Основы общей патофизиологии Если по какой-либо причине система выходит из-под интегративного контроля либо нарушается деятельность одного из ее блоков, возникают дизрегуляционная патология и дефектный результат деятельности системы. При нарушении афферентного синтеза не могут быть сформированы ни программа деятельности системы, ни модель необходимого результата. При нарушении же обратной сигнализации от возникающего результата последний не может быть откорректирован. Во всех этих случаях функциональная система не образуется либо результат ее деятельности имеет патологическое значение. Программы деятельности патологических систем определяются их детерминантами. Есть патологические системы, которые и по механизмам возникновения, и по механизмам деятельности подобны физиологическим функциональным системам. Такие системы также имеют доминирующую мотивацию, и их деятельность осуществляются по определенной программе, направленной на достижение этого результата. К таким системам относятся патологические системы высшего уровня — дизрегуляционные информационные патологии, системы навязчивых и непреодолимых влечений, наркомании, насильственного и социально-опасного поведения и др. Для этих систем характерна усиленная, неконтролируемая патологическая мотивация, которая играет роль системоформирующей патологической детерминанты. Эта детерминанта формирует соответствующую ПС и диктует необходимость достижения цели, которая может иметь и биологически отрицательное либо социально опасное значение. На начальных стадиях образования такой ПС больной, благодаря сохраняющемуся общему интегративному контролю мозга, еще может критически отнестись к своим патологическим побуждениям и приостановить патологическое поведение, однако в дальнейшем, вследствие усиливающейся патологической мотивации и нарушения тормозного контроля, 96 20. Реактивность больной уже не может не делать то, что ему диктует патологическая детерминанта, и возникает насильственное поведение (Крыжановский Г.Н., 2003). После достижения цели ПС может клинически не проявляться, но она не исчезает полностью, а сохраняется в виде структурно-функциональных следов, прикрытых контролирующими и компенсаторными механизмами. Такая система становится латентной. Под влиянием экзогенных, особенно близких к данной патологии патогенных факторов внешней среды, и эндогенных патологических процессов может произойти реактивация патологической детерминанты и ПС, и возникнет рецидив. Каждая физиологическая система — это функциональная система, поскольку ее деятельность обеспечивает необходимый организму функциональный результат, но не каждая функциональная система — физиологическая система: она может быть и патологической, если ее деятельность вызывает патологический эффект. Основным критерием определения систем являются не их особенности и механизмы осуществления, а результат их деятельности. 20. Реактивность Реактивность — издавна используемая общепринятая биологическая категория. В общем она говорит о сути обычных реакций на физиологические раздражители и на патогенные воздействия. В свое время обозначение измененной реакции термином «измененная реактивность» было достаточным для определения патологии и даже заменяло необходимость выяснения ее механизмов. Однако этот термин сам по себе ничего не говорит о значении механизмов измененных реакций. Реактивность может быть сдвинута как в сторону повышения восприимчивости к патогенным агентам, так и в сторону резистентности к ним. В обоих случаях она 97 Основы общей патофизиологии определяется состоянием регуляторных защитных и саногенетических механизмов, их недостаточностью либо их усилением. Качественные изменения реактивности (дизрегуляции) заключаются в извращении эффектов биологически активных веществ (вместо торможения возбуждение, извращенная деятельность обменников, транспортеров и пр.) — см. также гл. 11. Реактивность клетки и организма могут быть разными. Более того, реактивность клеток, даже одной и той же популяции (например, нейронов) также может быть неодинаковой, с чем связаны особенности резистентности этих структур к патогенным воздействиям. Реактивность соматических клеток и нейронов зависит от состояния их рецепторного аппарата, причем в разных участках клетки она может быть различной. Реактивность клетки в целом и реактивность организма зависят от состояния и деятельности механизмов их контролирующей регуляции, которая, со своей стороны, определяется общим контролем и потребностями клетки и организма. Реактивность связана с пластичностью и может изменяться вместе с ней. На модели киндлинга показано (гл. 17), что возбудимость мозга к судорожному воздействию возрастает по мере закрепления патологических изменений, вызываемых субпороговыми патогенными влияниями. Исследования (Карпова М.Н. и др., 1989; Kryzhanovsky G.N. et al., 1989) с использованием радиоактивной метки показали, что при киндлинге в мозге животных появляются вещества белковой природы, обладающие и прои антиэпилептическими свойствами. Такие вещества возникают при активации антиэпилептической системы и синтезируются ее структурами. При киндлинге имеют место антагонистические отношения между патологической эпилептической системой и антиэпилептической системой. Продолжающиеся эпилептогенные воздействия способствуют тому, что патологическая эпилептическая система преодолевает антиэпилептическую. Можно ду- 98 21. Инкубационный период мать, что антивещества, вырабатываемые антиэпилептической системой, принимают участие в ликвидации эпилептической системы. Подобные вещества обнаружены в ликворе больных, перенесших эпилептический припадок. 21. Инкубационный период Каждый патологический процесс независимо от природы вызывающего его патогенного фактора, даже при неинфекционных и травматических повреждениях, имеет инкубационный период, т.е. период от повреждения (заражения) до клинически выраженной патологии. Считалось, что инкубационный период — это подготовка к возникновению патологического процесса. Это верно только для инфекционных заболеваний. На самом деле инкубационный период — это латентный патологический процесс. Он не проявляется по двум причинам: 1) патологические изменения только первоначальные; 2) они перекрыты защитными и компенсаторными механизмами. В этом периоде, как и на всем протяжении патологического процесса, осуществляется противостояние между патологическими и саногенетическими механизмами. Представляет интерес тот факт, что первоначальная реакция организма и его органов и систем на патогенное воздействие может являться адаптивным ответом в виде активации саногенетических механизмов организма. Если патогенетические изменения достигают такой силы, что они прорывают первичные саногенетические механизмы, патологический процесс развивается и переходит либо в стадию продромы (предболезни), либо непосредственно в клинически выраженную патологию. О том, что в инкубационном периоде патологический процесс латентно развивается, свидетельствуют опыты на модели столбняка (Крыжановский Г.Н., 1997). Если после введения болезнетворной дозы столбнячного токсина, 99 Основы общей патофизиологии вызывающей местный столбняк (экстензорную ригидность лапы), в конце инкубационного периода, когда еще нет признаков столбняка, подкожно ввести крысе фенол, который вызывает активацию спинальных мотонейронов, то «столбнячная» лапа на фоне вызванного фенолом общего тремора вытягивается в экстензии; эффект длится в течение действия фенола. При инфекционных процессах и болезнях в инкубационном периоде возникают сложные и разнообразные механизмы. При том же столбняке заражение начинается с попадания спор микробов столбняка в рану. После попадания в рану споры микробов, живущие в земле, превращаются в палочку столбняка (Сlostridium tetani), которая активно размножается и продуцирует токсин. Чтобы добраться до ЦНС, токсин должен из раны попасть в мышцы, откуда он поступает по двигательным волокнам в спинной мозг; здесь токсин проникает в пресинаптические окончания и разрушает белок, ответственный за выделение передатчиков, прежде всего тормозного передатчика, нейроны растормаживаются и становятся гиперактивными. Они образуют агрегат, представляющий собой генератор патологического усиленного возбуждения, который вызывает сокращение и напряжение (ригидность) мышцы (местный столбняк), а далее, вследствие генерализованного растормаживания и гиперактивации всех спинальных и бульбарных мотонейронов, появляются общие судороги. Возникают тяжелые нарушения дыхания и метаболизма, и развивается полисистемное заболевание (Крыжановский Г.Н., 1966). На всех этапах развития болезней возникающие патологические процессы должны преодолеть защитные и саногенетические механизмы; только при этом условии возникает полная клиническая картина болезни. При разных инфекционных болезнях инкубационные периоды различны. Иногда он может быть весьма длительным (например, при лепре он может растянуться на несколько лет). 100 23. Стресс 22. Предболезнь Предболезнь — это следующая после инкубационного периода стадия развития болезни, которая имеет уже донозологическую характеристику: болезнь клинически еще не проявляется, но уже возникают патологические изменения функционального динамического гомеостаза (гл. 6). Больной ощущает недомогание и легкие нарушения некоторых функций. Патология не проявляется вследствие того, что еще не сформированы ее специфические патологические системы, а отдельные нарушения в жизнедеятельности органов и систем прикрыты компенсаторными и саногенетическими механизмами. Эту стадию болезни называют также продромой. Ее коварство заключается в том, что патологический процесс уже идет, но специфически клинически еще не проявляется, и больной обращается за врачебной помощью, когда болезнь уже проявляется, т.е. когда уже преодолены первоначальные саногенетические механизмы. 23. Стресс Основоположник учения о стрессе Г. Селье (1960) определил стресс как «неспецифический адаптационно-трофический синдром». За двести лет до Г. Селье английский ученый Роберт Гук, славившийся своей разносторонностью, обозначил напряжение термином «стресс». Стресс имеет сложную природу и сложный генез. Как функциональное напряжение систем и структур, стресс является общебиологической категорией. В той или иной форме и степени он возникает во всех живых системах, начиная с клеток и заканчивая сложными структурно-функциональными системами у высших животных. Стресс может быть вызван различными факторами и функциональными нагрузками. В разных структурах, системах 101 Основы общей патофизиологии и на различных уровнях сложного организма стресс осуществляется как общими (типовыми) процессами, так и специализированными, присущими каждому уровню и стрессорному воздействию механизмами. В совокупности они составляют стресс-систему. У высших животных и у человека стресс-система имеет сложную структуру. Условно стресс-систему можно разделить на центральный и периферический отделы. К центральному относятся структуры головного мозга — ядра гипоталамуса, играющего главную роль, гипофиз, непосредственно реализующий влияния гипоталамуса, катехоламинергические ядра в стволе головного мозга; периферический отдел составляют симпатическая система и надпочечники. Органами-мишенями стресса являются соматические структуры и интегративные системы организма (нервная, эндокринная, иммунная и соединительнотканная). Пусковую роль играют структуры нервной системы, первыми воспринимающие стрессорные воздействия среды на организм. Ключевым центральным гуморальным нейроэндокринным звеном стресса является кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), который Селье назвал «рилизингфактор стресса». Он активирует ряд структур центрального отдела системы стресса и, действуя через гипофиз, вызывает выделение АКТГ, а через надпочечники — выделение глюкокортикоидов. Кроме того, КРГ участвует непосредственно в возникновении поведенческих реакций, соматических изменений и изменений интегративных систем. Нервная система играет роль не только инициального эндогенного сигнального звена, но и регулятора внутрицентральных и периферических изменений, возникающих при стрессе. Активность стресс-системы регулируется собственными механизмами и контролем со стороны интегративных систем организма. Помимо отрицательных обратных связей, в стресс-системе существуют и положительные. Они 102 23. Стресс обеспечивают усиление и удлинение продолжительности активности стресс-системы. По своему биологическому значению стресс может играть роль адаптогена (физиологический стресс) либо быть дизрегуляционной патологией (патологический стресс). Согласно Селье, стресс — «процесс, закономерно протекающий в трех стадиях, последовательно переходящих друг в друга, проявление которых не зависит от природы повреждающего агента». 23.1. Физиологический стресс Первая стадия стресса представляет собой физиологический стресс. Она возникает при встрече со стрессором, разные авторы эту стадию называют по-разному — «стадия тревоги», «острый стресс», «срочная (аварийная) адаптация» и др. В этой стадии мобилизуются защитные и саногенетические механизмы, которые дают возможность организму существовать в стрессорных условиях и предотвращают дальнейшее развитие патологии. Если стрессогенные факторы продолжают действовать, наступает вторая стадия, условно называемая «стадией резистентности», когда происходит относительная адаптация не только к стрессору, но и к возникшим под его влиянием патологическим изменениям. Если стрессорное воздействие устраняется, организм благодаря активации саногенетических механизмов может не заболеть. 23.2. Патологический стресс Если стрессогенное воздействие продолжается, и саногенетические механизмы становятся неэффективными, наступает заключительная, третья стадия стресса — «стадия истощения» адаптивных и саногенетических механизмов, структурных и энергетических ресурсов организма, происходит гибель клеток и организм может погибнуть. Такой стресс представляет собой дизрегуляционную болезнь. 103 Основы общей патофизиологии Длительный патологический стресс, в частности его третья стадия, характеризуется глубоким нарушением гомеостаза, повреждением внутренних органов и интегративных систем — нервной, иммунной и эндокринной, а также, вероятно, эндокринных клеток генерализованной АПУД-системы; вовлечение иммунной системы в патогенный стресс обусловливает иммунодефицит. Представляет интерес то, что стресс могут переживать и стволовые клетки. Расхожими определениями являются «легкий» и «тяжелый» стресс. Однако эти критерии расплывчаты, их нельзя соотнести со стадиями стресса. Кроме того, эти определения относятся больше к характеристике интенсивности стрессорного воздействия, а не к реакции организма на него. В стрессе главным является не сила стрессорного воздействия, а особенности реакции на него организма и вызванных стрессом изменений, интенсивность реакции на один и тот же стрессорный фактор у разных организмов может быть разной. Для патологического стресса характерны патологические круги, состоящие из различных центральных и периферических структур, в них входят и гормоны, и медиаторы. Такой стресс не только не имеет адаптивного значения, — он становится разрушителем уже существующих адаптивных и саногенетических механизмов и является патологическим. Патологический стресс может активировать также структурно-функциональные изменения, оставшиеся от прошедших патологических процессов, в связи с чем проявляются скрытые формы патологии. Физиологический и патологический стресс представляют собой качественно разные биологические категории. Приобретение адаптации к средовым факторам возможно и через патологический стресс, но этот результат достигается чрезмерно большой ценой. Для достижения адаптивного эффекта стресса весьма важно активирование стресс-лимитирующей системы, 104 24. Этиология ограничивающей активность и экспансию стресс-системы (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1989), иначе говоря, стресс-лимитирующая система предотвращает переход физиологического стресса в патологический. Стресслимитирующая система состоит из различных нервных и эндокринных структур, медиаторов и других биологически активных веществ, она активируется уже в начале возникновения стресса и предотвращает дальнейшее его развитие. В общем плане стресс-лимитирующая система является антипатологической. Физиологический стресс активирует также и другие адаптивные защитные и саногенетические механизмы, повышая резистентность организма. Транзиторная дизрегуляция (гл. 11) может быть сопоставлена с физиологическим стрессом. Все организмы постоянно испытывают разного рода транзиторные стрессы в связи с действием биологической и социальной среды. Эти стрессы вызывают адаптивные изменения в пределах меры, они необходимы, без физиологических стрессов жизнедеятельность была бы невозможной. 24. Этиология В самом общем плане этиология — это наука о причинах возникновения патологии. Важно отметить, что патогенные агенты могут быть не только экзогенной, но и эндогенной природы (гл. 13). О патогенности действующих агентов следует судить не по интенсивности и не по механизмам их действия, а по биологической значимости вызываемых ими патологических эффектов. Патогенность — категория относительная. Один и тот же агент может вызвать у разных индивидуумов различные по глубине и биологическому значению повреждения. Этому способствуют разные условия воздействия патологического фактора, различные состояния организма и не- 105 Основы общей патофизиологии одинаковая активность его адаптационных и саногенетических механизмов. Круг процессов, вызываемых эндогенными факторами, весьма широк, все они обусловлены дизрегуляцией либо метаболизма, либо функции и относятся к разряду дизрегуляционной патологии (гл. 11). Причинами качественной дизрегуляции могут быть эндогенные патогенные агенты. В соответствии с природой и стадиями патологических процессов их профилактика может быть этиологической и патогенетической. Этиологическая профилактика заключается в предотвращении действия экзогенных патогенных агентов; патогенетическая профилактика состоит в предотвращении возникновения новых, эндогенно возникающих патологических факторов и процессов. 25. Патогенез Патогенез — это комплекс процессов, который вызывает патологию. По механизмам, по их особенностям и патобиологическому значению можно выделить две части патогенеза: одна — специфическая для данной формы патологии (она составляет базисный патогенез), другая — неспецифичная (она осуществляется при всех видах патологии, и составляет кофакторный патогенез). Кофакторные, т.е. неспецифические, механизмы патогенеза присутствуют при разных видах нарушения гомеостаза. 25.1. Базисный патогенез Базисный патогенез — это комплекс процессов, специфический для данной патологии. Он осуществляется при действии специфических патогенных агентов. В базисных механизмах важное значение имеют специфические для каждой патологии процессы — патологическая детерми- 106 25. Патогенез нанта и патологическая система. Патологически измененный ген является специфической детерминантой. Базисный патогенез осуществляется по программе, определяющей возникновение специфической формы патологии. 25.2. Кофакторный патогенез Кофакторный патогенез не имеет специфической программы, он осуществляется различными неспецифическими механизмами, которые вместе с базисным патогенезом составляет данную форму патологии. Одни и те же кофакторные механизмы могут возникать при разных формах патологии. Вместе с тем кофакторный патогенез тесно связан со специфическим базисным патогенезом, вместе они составляют общий патогенез. Среди кофакторов патогенеза особое значение имеют стресс, свободные радикалы, перекиси, гипоксия, вещества, вызывающие повреждение клеточных мембран, перекиси липидов, вторичные эндогенные токсины, энергетический дефицит, неконтролируемое содержание Са2+, неконтролируемый усиленный протеолиз, патологический апоптоз, аутоиммунные процессы, нарушения системы внутриклеточной сигнализации и др. Эффективная терапия всех видов патологии может быть успешной, если она направлена и на базисный, и на кофакторный патогенез. Не только болезнь, но и относительно простые патологические синдромы и даже патологические процессы могут иметь многофакторный патогенез. Многофакторность патогенеза связана с эндогенным развитием патологических процессов и действием разнообразных патологических агентов. Она может быть изначальной, если действует не один, а несколько измененных генов, и возникать вторично при вовлечении в патологический процесс новых структур и биологически активных веществ по ходу развития патологии. Нет ни одного патологического 107 Основы общей патофизиологии процесса, который был бы монопатогенетичным: в той или иной степени в патологический процесс вовлекаются различные структуры, медиаторы, цитокины и многие другие биологически активные вещества, что обусловливает разветвленную многофакторную и многозвеньевую сетевую патологию. Примером сказанному может быть болезнь Паркинсона. Ее инициальным патогенетическим звеном является повреждение дофаминергических нейронов черной субстанции, а далее — возникновение в стриатуме вследствие дефицита дофамина генератора патологически усиленного возбуждения из расторможенных холинергических нейронов. Вместе с тем по мере развития патологического процесса в него вовлекаются новые структуры и медиаторные системы — ГАМКергическая, серотонинергическая, норадренергическая, пептидергические системы, субстанция Р и другие (Арушанян Э.Б., 2004; Голубев В.Л. и др., 2000; Крыжановский Г.Н. и др., 2002). Их эффекты могут находиться как в антагонистических, так и в синергических отношениях, они оказывают как анти-, так и пропатологические влияния. Например, серотонин усугубляет патологический процесс при болезни Паркинсона, а субстанция Р и фактор роста фибробластов оказывают антипатологический эффект и т.д. (Крыжановский Г.Н. и др., 2002). В патогенезе шизофрении важную роль играет не только гиперактивация дофаминергической системы, но и снижение активности глутаматергической. В болезнь и в синдромы вовлекаются типовые патологические процессы — микроциркуляторные расстройства, гипоксия, отечность, ионный дисбаланс, энергетический дефицит и др. Они входят в патогенетическую структуру синдромов и болезни. Эти механизмы также находятся как в про-, так и в антипатогенетических отношениях. Соответственно изменяются и биохимические процессы в этих патологических системах. 108 25. Патогенез Многофакторная патология и многофакторный патогенез — не однозначные категории. Многофакторная патология — это патология, вызванная не одним, а несколькими патогенными факторами. Многофакторный же патогенез — это возникновение разных механизмов в ходе развития патологии. Простым примером многофакторности патологии является воспаление, которое реализуется разными процессами (сосудистыми, метаболическими, нейрогенными, иммунным компонентом, тканевыми факторами и пр.). Кроме патологических, в общем процессе принимают участие и саногенетические механизмы, направленные на ликвидацию патогенных факторов и результатов повреждающих действий этих факторов. В этот процесс входит и антагонистическая регуляция, например действие провоспалительных и антивоспалительных цитокинов, а также процессы попарной взаимодизрегуляции. Такая многофакторность обусловлена эндогенезом развития патологических процессов, она сама является следствием и механизмом развития патологии. Даже сравнительно простые формы патологии имеют многофакторный патогенез, болезнь же, охватывающая весь организм, представляет собой сложнейшую многофакторную категорию, в которую включаются разные структуры, расстройства метаболизма и интегративные системы организма. Поэтому для понимания механизмов патологии, для ее диагностики и адекватной патогенетической терапии необходим полифакторный и полисистемный анализ. В наше время, благодаря созданию современной диагностической аппаратуры, такой анализ может успешно проводиться. Он весьма важен для понимания и учета индивидуальных особенностей болезни у каждого пациента. Важно также учитывать стадийность патологического процесса. Например, в начальной стадии патологии, если недостаточно активны провоспалительные цитокины, необходимо применять средства, потенцирующие деятельность этих цитокинов; во второй ста- 109 Основы общей патофизиологии дии, когда активны антивоспалительные цитокины, следует применять вещества, их активизирующие. Недоучет этих стадий и неправильное применение лекарственных средств может не только быть неэффективным, но даже усиливать патологию. 25.3. Возраст и патогенез Все больше появляется данных, позволяющих сделать вывод, что патология нервной и других систем организма закладывается на ранних стадиях его развития. На этих стадиях развития нервной системы апоптоз обеспечивает удаление дефектных клеток, то же делает и микроглия на ранних этапах онтогенеза. Благодаря этим процессам предупреждается появление болезней, связанных с ненормальной деятельностью нервной и других систем во взрослом организме. Если ликвидация дефектных нейронов в онтогенезе не происходит, возникает патология нервной системы во взрослом организме. Таким образом, неэффективность санирующего апоптоза является закладкой патологии нервной системы взрослого организма. Кроме недостаточности универсальных санирующих механизмов, могут иметь место ошибки развития. Многие процессы патогенеза разных форм патологии закладываются в раннем антенатальном и постнатальном периодах вследствие ошибок структурно-функциональных и метаболических процессов и их регуляции, не говоря уже о генетически обусловленной патологии. Проявление болезни во взрослом состоянии, особенно в старости, возникает вследствие пластического накопления различных изменений и снижения эффективности контролирующих саногенетических процессов с возрастом. Определение «болезни старости» — это характеристика только по времени их проявления. На самом деле патогенез и предрасположенность к болезни могут закладываться уже в антенатальном и постнатальном периодах. 110 26. Саногенез 26. Саногенез Саногенез — это процесс выздоровления и сохранения здоровья, он является не результатом ликвидации патогенного агента и вызванных им патологических изменений, а самим процессом их ликвидации. Саногенез осуществляется специфическими для каждой формы патологии механизмами, а также типовыми саногенетическими процессами, имеющими место при разных формах патологии. Как и патогенез, саногенез имеет свои этапы: начало, развитие и завершение. Результатом саногенеза является здоровье. Истоки учения о саногенезе идут от Гиппократа, который обращал внимание на необходимость определения состояния разных функций организма для суждения о его здоровье. Понятие «саногенез» у нас в стране пытался ввести в патофизиологию С.М. Павленко. Однако тогда саногенез как биологическая категория не был принят из-за того, что считалось, что механизмы заболевания и выздоровления представляют собой единство. Действительно, патологические и саногенетические процессы составляют единство, и этим единством является болезнь. Однако единство не означает тождество. Саногенез и патогенез — два кардинально разных процесса, как по биологическому значению, так и по механизмам. Так же как и патогенез, саногенез осуществляется эндогенными механизмами и развивается стадийно. Каждой стадии патогенеза соответствует своя стадия саногенеза. Развитие саногенеза обеспечивает преодоление патогенных воздействий, эффективную ликвидацию патологических изменений и восстановление нарушенных функций. Саногенез — системная категория, он включает в себя не только местные процессы ликвидации патогенного агента и вызванных им патологических изменений, но и активацию разных защитных механизмов организма; совокупность всех взаимодействующих саногенетических механизмов представляет собой саногенетическую сис- 111 Основы общей патофизиологии тему организма. Ее деятельность обеспечивает не только ликвидацию патогенного агента и вызванных им патологических изменений, но и повышение резистентности организма к разным патогенным воздействиям. Эффекты всех лекарственных средств, кроме терапии, действующей на возбудитель, реализуются через активацию саногенетических механизмов. Если патологические механизмы не ликвидированы и сохраняются прикрытыми компенсаторными процессами, полного выздоровления нет, и в этих условиях существует риск рецидива при новых воздействиях патогенных факторов, срывающих компенсацию и активирующих сохранившиеся патологические изменения. Поэтому первая стадия выздоровления определяется как клиническое выздоровление. Оно неустойчиво и может быть нарушено даже относительно слабыми новыми патогенными воздействиями. Последующая стадия выздоровления — это состояние организма с устойчивым динамическим функциональным гомеостазом. Лишь полная ликвидация патологических изменений саногенетическими механизмами обеспечивает устойчивое здоровье. При выздоровлении может осуществляться еще один феномен — «сверх необходимого», когда эффекты саногенетических процессов избыточны. Практически все процессы выздоровления в той или иной мере осуществляются с запасом прочности. Такие эффекты обеспечивают повышенную защиту от повторного воздействия данного патогенного фактора, с другой стороны, они могут вызывать и дискомфорт, примером чего служат прочные келоидные рубцы после заживления раны. 27. Санология Альтернативой патологии, изучающей механизмы развития заболевания, является санология, изучающая механизмы выздоровления и сохранения здоровья. С течением 112 27. Санология времени накопился столь значительный фактический материал по механизмам выздоровления, что стало ясно, что он не может вместиться в рамки одного процесса и требуется его обобщение, которое может представлять биомедицинское направление. Санология состоит из двух частей: общей санологии, предметом которой является изучение общих закономерностей и принципов осуществления процессов замещения дефектов и выздоровления, и частной, изучающей механизмы выздоровления при каждом патологическом процессе. В сложных высокоорганизованных организмах процессы выздоровления в соответствующей мере и качестве происходят на всех структурно-функциональных уровнях, начиная с молекулярных процессов и заканчивая высшими системными отношениями. Одним из универсальных механизмов, лежащих в осно ве выздоровления, является антагонистическая регуляция. Она является общебиологическим принципом деятельности всех систем и структур организма. Принцип антагонистической регуляции заключается в том, что каждая функция, функциональная структура и процесс имеют свои антиподы, которые постоянно активируются при деятельности основных функциональных структур и систем организма. На базисном уровне выздоровление заключается в нормализации генома и молекулярных взаимодействий. В клетке изначально существуют специальные механизмы защиты в виде так называемых белков теплового шока и другие вещества и микроструктуры. Эти белки консервативны, они существуют и действуют издревле во всех организмах. При воздействии патогенного агента защитные белки немедленно активируются. Этот эффект является важным механизмом саногенеза. Шапероны в системе защитных белков предотвращают возникновение водонерастворимых агрегатов из дефектных белков, образующих патогенные амилоиды, которые являются эндогенными патогенными агентами, вызывающими нейро- 113 Основы общей патофизиологии дегенеративные и другие болезни. В случае образования патогенных белковых агрегатов шапероны разрушают эти агрегаты. Все частные санологические механизмы в органах и системах объединяются в общую санологическую систему организма, которая противостоит патологической системе болезни. В норме общая санологическая система организма находится в состоянии потенциально активного покоя. Но когда действует патогенный агент и формируется патологическая система, одновременно активируется либо формируется соответствующая санологическая система. Общая санологическая система — это постоянный страж организма, обеспечивающий состояние его здоровья, она участвует также в поддержании общего динамического функционального гомеостаза организма и частных гомеостазов (гл. 6). Санологическая система связана с общим интегративным контролем организма, который обеспечивает упорядоченность осуществления разных процессов в организме, определяет их очередность и меру осуществления реакции при действии разных факторов в зависимости от состояния организма. Общая санологическая система связана с общим интегративным контролем организма, который начинает действовать уже в эмбриогенезе. Нарушение этого контроля в антенатальном периоде развития организма ведет к возникновению патологии и уродств. Во взрослом состоянии общий интегративный контроль определяет приоритетность и очередность реакций организма при действии нескольких раздражителей и участвует в определении программной деятельности всей санологической системы. Значение санологической системы и общего интегративного контроля видно на трагическом примере процессов в организме во время ленинградской блокады. В условиях тяжелейшего и постоянного голода внутренние органы организма становились источником его питания, вследствие чего размеры органов уменьшались. Более других орга- 114 27. Санология нов сохранялись головной мозг и почки. Необходимость сохранения головного мозга понятна, сохранение почек связано с тем, что они выводят токсические продукты распада тканей, оберегая организм от токсикоза. В реализации этих органных процессов важную роль играют общий интегративный контроль и общая санологическая система организма. Помимо общей санологической системы организма, существуют и частные специализированные системы, контролирующие деятельность отдельных структур и процессов в условиях нормы и патологии. В настоящее время достаточно хорошо изучены эффекты двух антисистем — антиэпилептической и антиноцицептивной. Саногенетические системы оказывают нормализующий эффект не только путем прямых нейрональных влияний, но и через выделяемые ими специальные активные вещества. При активации антиэпилептической системы в ликворе животных возникают вещества способные подавить либо предотвратить у животного-реципиента возникновение судорожной активности. Из клинических данных известно, что после судорожного приступа в ликворе больных обнаруживаются вещества, подавляющие эпилептическую активность. При активации дорзального ядра шва и структур среднего мозга, относящихся к антиноцицептивной системе (Kryzhanovsky G.N., 1979; 1990), исчезает патологическая повышенная электрическая активность в структурах ноцицептивной системы и подавляется двигательная активность в виде реакции на боль (метания животного по клетке). Исчезновение приступов боли возникает и при подавлении генератора в дорзальных рогах спинного мозга тормозным медиатором — глицином (микроинъекция в область генератора в дорзальных рогах люмбосакральных сегментов спинного мозга). Приступы боли при тригеминальной невралгии, вызванной генератором в каудальном ядре тройничного 115 Основы общей патофизиологии нерва, подавляются при действии глицина (микроинъекция в тригеминальное каудальное ядро). Эти эксперименты показывают, что подавление патологических систем эпилептического и болевого синдромов происходит при активации соответствующих антисистем. Эксперимент и клинические наблюдения показывают, что процесс выздоровления проходит три стадии: начальное выздоровление, клиническое выздоровление и устойчивое состояние здоровья. Клиническое выздоровление — это стадия, когда патологические синдромы уже не проявляются, потому что прикрыты саногенетическими и компенсаторными процессами, однако в условиях нарушения саногенетического контроля патология может проявиться. Третья стадии выздоровления — это устойчивое состояние здоровья. Прекондиционирование заключается в том, что предварительное введение животному соответствующих биологически активных веществ предотвращает либо ослабляет патологию, вызываемую патогенным агентом. Этот эффект неспецифичен, он может быть получен при действии различных биологически активных веществ, а также при гипоксии и даже при мышечной нагрузке. Прекондиционирование патологического процесса обусловлено активацией саногенетических механизмов. К превентивным механизмам относятся действие NO, усиление синтеза защитных белков и др. Как показали наши исследования, предварительная активация антиноцицептивной системы (электростимуляция дорзального антиноцицептивного ядра шва) вызывает прекондиционированный защитный эффект — предотвращает возникновение болевого синдрома спинального происхождения, вызванного деятельностью генератора в дорзальных рогах спинного мозг. Можно полагать, что кратковременный прекондиционирующий (превентивный) эффект может возникать в самом начале действия и самого патогенного агента. 116 28. Воспаление Роль санологии как нового направления в системе медико-биологических наук очевидна. 28. Воспаление Воспаление является типовым процессом, который возникает при многих формах патологии. По биологической сути воспаление — процесс, который направлен на ликвидацию (элиминацию) внедрившегося в ткани патогенного агента, а также на освобождение тканей от омертвевших структур. Важнейшей составной частью воспаления является открытый И.И. Мечниковым фагоцитоз — поглощение и ликвидация патогенного агента фагоцитами. Все остальные известные механизмы воспаления (гиперемия, местное повышение температуры, сосудистые реакции, изменения метаболизма, активация ферментов, лизосом и др.) способствуют осуществлению механизмов элиминации патогенного агента и нормализации деятельности измененных тканей. Такое воспаление является типовым саногенетическим процессом. Обычное (нормоэргическое) воспаление является защитным механизмом. Совокупность всех взаимодействующих защитных и оздоровительных процессов воспаления составляет локальную саногенетическую систему. Воспаление содействует очистке ткани от патогенного агента и продуктов патологического процесса. Контролируемое воспаление осуществляется сложной многокомпонентной системой защитных механизмов. Эта система может стать патологической, если ее звенья выйдут из-под контроля, в этом случае воспаление становится гипер- либо гипоэргическим. Патологическим воспалением являются дизрегуляционное, гиперэргическое, некротическое, гиперэкссудативное и другие формы абнормального воспаления, некоторые виды аллергического воспаления, а также обширное по своим масштабам воспаление, не соответствующее локаль- 117 Основы общей патофизиологии ному повреждению и локальному действию патогенного фактора. Патологическое воспаление может стать причиной генерализованного патологического процесса. В этих случаях воспаление теряет значение саногенетического механизма и может вызывать значительные структурнофункциональные дефекты. Патологическое воспаление может быть опасным и угрожающим для жизни, если оно возникает в жизненно важных структурах. 29. Типовые патологические процессы и стандартные формы патологии Типовые патологические процессы — это одни и те же патологические процессы, возникающие при различных формах патологии. Типовые процессы подразделяются на физиологические, патологические и саногенетические и являются, соответственно, биологической и патобиологической категорией. Эти процессы обусловливают осуществление стандартных реакций организма. Каждому типовому патологическому процессу противостоит типовой саногенетический процесс. Типовые патологические и саногенетические процессы осуществляются во всех живых системах. Они имеют значение общебиологической категории. Типовыми могут быть не только процессы, но и вызываемые ими синдромы. Парадокс в том, что комбинация этих стандартных процессов составляет специфику разных форм патологии. Близко к типовым патологическим процессам стоят стандартные формы патологии, осуществляющиеся как на макро-, так и на микромолекулярном и клеточном уровнях организма. На макроуровнях стандартные формы патологии охватывают органы и системы, на микроуровнях — молекулярные процессы. Эти процессы осуществляют- 118 30. Нейросоматическая патология и вегетативные неврозы ся по одинаковой программе. К стандартным формам относится описанная А.Д. Сперанским стандартная форма генерализированной нейродистрофии, возникающая при повреждениях разных отделов ЦНС, особенно гипоталамуса. В эту патологию входят кровоточивость десен, выпадение зубов, кровоизлияния в легких и в разных отделах желудочно-кишечного тракта, изъязвление слизистой оболочки желудка и кишечника в области баугиниевой заслонки и др. К стандартным формам патологии относится и патологический стресс, в частности его последние стадии, охватывающие разные органы и системы. Стандартное развитие как типовых патологических, так и саногенетических механизмов определяется тем, что они осуществляются по соответствующим эндогенным программам. К типовым патологическим внутриклеточным процессам относится неконтролируемое повышение концентрации Са2+ в клетке, которое ведет к ее гибели, усиление деятельности вышедших из-под контроля свободных радикалов и др. Неконтролируемое образование свободных радикалов и оксидативный стресс ведут к гибели клетки. 30. Нейросоматическая патология и вегетативные неврозы 30.1. Нейросоматическая патология Нейросоматическая патология — это патология внутренних органов и систем, вызванная патогенными влияниями со стороны измененной нервной системы. К нейросоматической дизрегуляционной патологии относятся различного рода нарушения вегетативных функций нейрогенного происхождения, так называемые неврозы внутренних органов, общие и регионарные нейрогенные нарушения сосудистого тонуса, некоторые формы 119 Основы общей патофизиологии ишемии миокарда и сердечных аритмий, дискинезии полостных органов, желудочно-кишечного тракта и женской половой сферы, расстройства секреторных процессов, нейрогенные изменения внутриглазного давления, некоторые формы диабета, бронхиальной астмы и др. Нет такого органа, который не испытал бы прямо или косвенно, в той или иной степени патогенные воздействия со стороны измененной нервной системы. Многие изменения реактивности, трактуемые как аллергия, можно рассматривать также как выражение нарушений нервной регуляции, при которой иммунологические изменения могут возникать даже вторично; выделена нейрогенная неммунологическая бронхиальная астма, описана «неиммунологическая аллергия» (Адо А.Д., 1978). Известны случаи, когда тяжелые приступы бронхиальной астмы, которые не купировались гормональными препаратами, ослаблялись и даже исчезали при нормализации кровообращения в диэнцефальной области мозга. Положительный эффект и облегчение приступов бронхиальной астмы отмечены при транскраниальной электростимуляции мозга. Разнообразные нарушения сердечно-сосудистой системы, вплоть до инфаркта миокарда и атеросклеротических изменений, вызывались у высших животных «сшибками», стрессорными и невротизирующими воздействиями, длительной электростимуляцией отрицательных эмоциогенных зон мозга и постоянным эмоциональным напряжением. Расстройства функций желудка, поджелудочной железы, печени, почек, дыхания и других органов описаны при экспериментальной патологии высшей нервной деятельности (Быков К.М., 1947; Быков К.М., Курцин И.Т., 1960). 30.2. Вегетативные неврозы К нейросоматической патологии относятся различные виды вегетативных неврозов. В работах школы И.П. Пав- 120 30. Нейросоматическая патология и вегетативные неврозы лова показано, что при экспериментальных неврозах и воздействиях, вызывавших «сшибки» у собак, возникали повреждения различных органов и систем вплоть до образования опухолей. При информационных неврозах (Хананашвили М.М., 1983) возникают тканевые нейродистрофические изменения и даже образование дистрофических язв. Вегетативные соматические нарушения, в частности сердечно-сосудистой системы, могут быть ранними и стойкими признаками неврозов и других форм патологий нервной деятельности. Вегетативные проявления невроза в виде дизрегуляции внутренних органов нередко превалируют над другими его признаками, иногда они столь значительны, что приобретают самостоятельное значение. В таких случаях говорят о так называемых «органных неврозах» («невроз сердца» и пр.). Эта рабочая терминология не адекватна, так как невроз — это не органная, а психоневросоматическая органная категория. При неврозах появляются различные расстройства: кардиалгический синдром, нарушения сердечного ритма, нарушения коронарного кровотока, гастралгия, расстройства функции кишечника, спазмы пищевода, анорексия, рвота, невротическая икота, нарушения дыхания, ларингоспазм, сексуальные расстройства и др. Различные виды неврозов вызывают изменения эндокринного баланса, системы крови, гипер- или гипогликемию, нарушения содержания в крови холестерина, липидов, белков и многие виды расстройств вегетативной нервной системы, а также эндокринной и иммунной систем. Центральным механизмом нейрогенных дизрегуляционных расстройств и изменений внутренних органов во многих случаях является патологическая система. В ее состав входят также и измененные внутренние органы, которые становятся органами-мишенями либо периферическими звеньями патологической системы. К этому разряду относятся и вторичные нейрогенные иммунодефициты (Крыжановский Г.Н. и др., 2003). 121 Основы общей патофизиологии В эксперименте нарушение нервной регуляции соматических органов можно вызвать путем создания в определенных отделах ЦНС генераторов патологически усиленного возбуждения, деятельность которых ведет к возникновению патологических систем, конечным соматическим звеном которых является измененный орган. Так, образование под влиянием растормаживающего действия столбнячного токсина и конвульсантов долгосрочного генератора в гиппокампе у кроликов вызывает нарушение внутриглазного давления (ВГД) в виде его подъемов, которые сохраняются в течение длительного срока (Крыжановский Г.Н., Панамарчук В.С., Русеев В.В., 1983). Примечательно, что после того, как ВГД нормализуется, новое воздействие, активирующее супрессированный генератор, способно вызвать рецидив внутриглазной гипертензии. Если генераторы создаются в обоих гиппокампах, возникает более устойчивое и более длительное повышение ВГД. Создание генератора в переднем амигдалярном ядре у крыс обусловливает нарушение ритма сердечной деятельности (Крыжановский Г.Н., Пивоваров Ю.И., 1982). Каждая вспышка генератора вызывает выпадение сокращения сердца. При подавлении активности генератора или при блокаде блуждающего нерва, через который реализуется эта аритмия, сердечный ритм нормализуется. Деятельность генератора в норадренергическом голубом пятне мозга вызывает аритмии по тахикардическому типу; генератор, действующий в промежуточной зоне верхнегрудного отдела спинного мозга, где сосредоточены симпатические нейроны, вызывает тахикардию и политопную экстрасистолию (Крыжановский Г.Н., Лебедев С.А., Пивоваров Ю.И., 1983). Нарушение деятельности внутренних органов при центральных патогенных влияниях происходит при двух условиях. Одним из них является интенсивность и длительность патогенных влияний со стороны генератора. Упомянутые нарушения регуляции внутриглазного дав- 122 30. Нейросоматическая патология и вегетативные неврозы ления и сердечного ритма появляются не сразу при возникновении генераторов, а лишь спустя некоторое время, при достаточно длительных и интенсивных влияниях со стороны генератора, которые обусловливают преодоление механизмов органной резистентности и ауторегуляции, обеспечивающие устойчивость органа к центральным патогенным влияниям. Вторым условием реализации центральных дизрегуляционных влияний является недостаточность органных механизмов ауторегуляции и резистентности. Эта недостаточность может возникать вследствие посторонних патогенных воздействий в онтогенезе либо быть наследственно обусловленной. Недостаточность органных механизмов резистентности имеет значение предрасположенности органов к возникновению в них нейрогенных повреждений. Исследования показали (Крыжановский Г.Н., Лебедев С.А., Пивоваров Ю.И., 1983), что изменения реактивности сердца и нарушение его ауторегуляции при различного рода повреждениях [кратковременная ишемия, фармакологические воздействия (резерпин, адреналин и др.)] значительно облегчают осуществление центральных патологических влияний из измененных отделов ЦНС. В этих условиях нарушения сердечного ритма могут возникать уже сразу после образования генератора, для этого достаточно нескольких вспышек его активности. Даже отдаленные, перенесенные в прошлом и уже клинически не проявляющиеся экспериментальные повреждения сердца (инфаркт, ишемия, фармакологические воздействия) способствуют реализации патогенных эффектов патологической системы на сердце. Таким образом, оба фактора — интенсивность и длительность влияний со стороны центральных образований измененной нервной системы с одной стороны и ослабление резистентности органа с другой — играют важную роль в реализации центральных патогенных влияний и в возникновении нейросоматической патологии. Врожденная (конституитивная) или приобретенная (индуцибельная) недостаточность естественной рези- 123 Основы общей патофизиологии стентности органа может способствовать тому, что данный орган становится мишенью центральных патогенных влияний и местом выхода патологической системы на периферию. Давно показано, что такой механизм лежит в основе вовлечения в патологический процесс внутренних органов при неврозах (Карвасарский Б.Д., Простомолотов В.Ф., 1988). У собак, подвергавшихся невротизирующим воздействиям, язвенные дефекты слизистой оболочки желудка возникали тогда, когда к невротизирующим влияниям добавлялись воздействия на слизистую оболочку, которые сами по себе не вызывали патологию. Дополнительные локальные раздражения коронарных артерий в условиях невротизирующего воздействия вызывали характерные для ишемической болезни сердца коронароконстрикторные реакции, которые отсутствовали при раздельном воздействии указанных факторов. У собак, перенесших гастрит или язву желудка, срыв высшей нервной деятельности приводил к рецидиву этих форм патологии, электросшибка вызывала наиболее значительные нарушения в органах, в которых ранее были воспалительные процессы, и в системах, испытавших ранее значительные функциональные перегрузки. Аналогичные эффекты по типу следовых реакций (гл. 53) были воспроизведены на моделях патологии сосудистого тонуса, анемии, сахарного диабета и др. Определенную роль в реализации центральных патогенных влияний играет предрасположенность в виде нарушения резистентности органов, эти нарушения во многом определяют «выход» невроза на тот либо иной орган. Патология нервной регуляции органов и тканей может определяться не только центральными, но и периферическими, внутриорганными и внутритканевыми механизмами. Она может заключаться в изменении выделения и действия нейромедиаторов и трофических факторов. Неэффективность контролирующих нервных влияний может быть обусловлена также тем, что биологически активные вещества, выделяемые нервными окончаниями, не связываются рецепторами иннервируемых структур. Недоста- 124 31. Дизрегуляционные эффекты гипоксии и энергетического дефицита точность действия нейромедиатора может возникать при блокаде связывающих его рецепторов специфическими антителами, как это происходит в мышце при миастении и при других формах аутоиммунной патологии. Чрезмерные эффекты нейромедиаторов характеризуются патологически усиленной деятельностью иннервируемых образований, будь-то нейроны либо соматические клетки. 31. Дизрегуляционные эффекты гипоксии и энергетического дефицита Гипоксия в той или иной степени имеет место при разных формах патологии. Она является типовым процессом, который, однако, может иметь не только патологическое, но и саногенетическое значение. Легкая и прерывистая гипоксия представляет собой физиологический стресс, который способствует адаптации, усилению процессов внутриклеточной сигнализации и образованию веществ, оказывающих защитное действие (белки теплового шока и др.). Ее используют как лечебный фактор при многих нервных, нейросоматических и даже психических заболеваниях. Потребность нейронов в энергообеспечении выше, чем у других клеток организма. Энергообеспечение (в частности, содержание макроэргов) в норме перекрывает расходы энергии, необходимые для активной деятельности клетки. И тем не менее энергообеспечение нарушается при многих формах патологии клетки. Нарастающий энергетический дефицит ведет к нарушению деятельности каналов и энергозависимых насосов, повреждению внутриклеточных структур и других вышеописанных процессов, которые могут закончиться гибелью клетки. Даже в одной и той же популяции не все клетки одинаково чувствительны к аноксии. Существуют более и ме- 125 Основы общей патофизиологии нее резистентные клетки, наряду с относительно сохраненными клетками присутствуют и поврежденные и даже погибшие клетки. Этот феномен может быть объяснен неодинаковой реактивностью и резистентностью клеток одной и той же популяции в связи с их перемежающейся активностью (гл. 8). Мозговая смерть при аноксии проявляется в виде полного исчезновения биоэлектрической активности мозга. Филогенетически более древние структуры ЦНС (спинной мозг, ствол головного мозга и др.) менее чувствительны к аноксии, чем молодые структуры (подкорка, особенно кора). Поэтому при запоздалом оживлении организма может наступить декортикация, «бескорковый» организм может длительное время существовать на искусственном дыхании. К аноксии весьма чувствительны тормозные механизмы, некоторые из них повреждаются раньше и в большей степени, чем возбуждающие механизмы. Поэтому функциональные изменения в ЦНС при недостатке кислорода в значительной степени связаны и с растормаживанием нейронов. Наряду с этим возникает гиперактивация нейронов, обусловленная открыванием Na- и Са-каналов (в частности, NMDA-каналов), в связи с чем Na+ из внеклеточной среды (где его концентрация в 10–15 раз больше, чем в нейроне) и Са2+ из внеклеточной жидкости (где его концентрация в 10 000 раз выше, чем в нейроне) поступают по градиенту концентрации в нейрон. Гиперактивация нейронов может происходить и в связи с качественной дизрегуляцией — выходом K+ из нейронов. При ишемии в популяции нейронов возникает комплекс взаимосвязанных экстра- и внутриклеточных процессов. К ним относятся: резкое возрастание содержания внеклеточного K+ (с 3 до 60 ммоль, в основном вследствие выхода K+ из нейронов), значительное снижение количества внеклеточного Na+ (со 140 до 70 ммоль, в основном за счет входа Na+ в нейрон), резкое возрастание концентрации Са2+ в нейроне (с 70 до 30 мкмоль), падение рН 126 31. Дизрегуляционные эффекты гипоксии и энергетического дефицита внутри нейронов (с 7,4 до 6,2; т.е. закисление нейронов), резкое повышение уровня внеклеточного глутамата (с 1 до 100 мкмоль), значительная деполяризация мембраны нейронов (падение мембранного потенциала). Так называемая аноксическая деполяризация нейронов обусловлена открыванием K+-каналов и возникновением патологического круга в виде: K+ → деполяризация мембраны → увеличение уровня внеклеточного K+ → деполяризация мембраны и т.д. В начале ишемии возникает кратковременное увеличение содержания некоторых внутриклеточных мессенджеров и макроэргов (например, цАМФ), что можно расценивать как регуляторную мобилизацию резервов, но затем содержание макроэргов катастрофически падает и возникает глубокий энергетический дефицит, что приводит к описанным выше патологическим процессам. Мишенью глубокой гипоксии являются также вольтзависимые Са-каналы и ядро клетки. Поверхностный слой мембраны ядра поглощает Са2+, при патологическом неконтролируемом повышении содержания Са2+ в цитозоле в мембране ядра появляются «дыры», через которые входят Са2+ и эндогенные патогенные агенты. Одна из особенностей дизрегуляционной патологии клеток при ишемии заключается в том, что ионные насосы и обменники претерпевают не только количественные, но и качественные изменения в виде извращения их деятельности: они не выкачивают из клетки, а напротив, закачивают в клетку Na+ и Са2+ (качественная дизрегуляция, гл. 11). Недостаток кислорода сам по себе не мог бы вызвать патологию, если бы с ним не был связан энергетический дефицит клетки, в частности критическое падение содержания АТФ, особенно в митохондриях. Если в анаэробных условиях добавить АТФ к поврежденным митохондриям, то они восстанавливаются и становятся способными осуществлять свою функцию в этих условиях (т.е. без кислорода). Но если добавить кислород, повреждения ста- 127 Основы общей патофизиологии новятся более глубокими и митохондрии погибают. Это связано с интенсификацией патологических процессов в митохондриях, в частности, с усилением свободно-радикального окисления и повреждающего действия других факторов. Представляет интерес на первый взгляд парадоксальный факт: отдельный нейрон более резистентен к аноксии, чем целый мозг. Этот факт может быть объяснен тем, что в мозге при ишемии возникают эндогенные патологические процессы, которые усугубляют патологию; данная закономерность имеет принципиальное значение — она обнаружена и при лучевой патологии: отдельный нейрон более резистентен к радиации, чем весь мозг. Такая же ситуация имеет место и при других патологических процессах. Усиленный вход Na+ и Са2+ в клетку, а вслед за ними и вход Сl¯ по электрохимическому градиенту повышают осмоляльность цитоплазмы клетки, в связи с этим в клетку входит вода и возникает ее набухание. Nа+-индуцированное набухание нейрона составляет первую фазу его повреждения, в дальнейшем осмоляльность повышается за счет входа лактата, неорганического фосфора и других веществ. Важное значение имеет вовлечение в патологический процесс водных каналов — аквапоринов. С деятельностью некоторых из них связывают отек мозга. Причиной энергетического дефицита нейрона может быть также недостаток другого донатора энергии — глюкозы, которая является основным субстратом окисления в клетке. Нейроны не обладают запасом глюкозы, они потребляют ее непосредственно из крови благодаря тому, что глюкоза свободно проходит через гематоэнцефалический барьер. Поэтому нейроны весьма чувствительны к гипогликемии. Для быстрого и эффективного восстановления нейронов при различных патологических состояниях мозга необходимо обеспечить также достаточно высокое содержание глюкозы в крови. В норме аэробный гликолиз служит источником 80%, а анаэробный гликолиз — 20% потребления энергии. При 128 32. Митохондрии глубоком нарушении окислительного фосфорилирования и недостаточности макроэргов источником энергии становится анаэробный гликолиз. Такой переход является выражением своеобразного биохимического растормаживания более раннего гликолитического вида энергетического обмена и свидетельствует о значительной тяжести патологического процесса. Он имеет характер компенсаторного процесса, однако этот эффект не может восполнить дефицит энергии. К тому же нарастающее содержание молочной кислоты при анаэробном гликолизе отрицательно влияет на деятельность нейронов, усугубляет их набухание и негативно сказывается на состоянии всего мозга. Высокий уровень молочной кислоты в ликворе при травмах мозга является плохим прогностическим признаком. 32. Митохондрии Митохондрии не относятся непосредственно к сигнальной системе клетки (нейрона), но они обеспечивают энергию, необходимую для деятельности сигнальной системы. Митохондрии — особые образования клетки — это единственные органеллы, которые имеют свой собственный геном (Nass S., Nass M.M.K., 1963), их ДНК отличается от ядерной, причем генетический код митохондриальной ДНК отличен от ядерной ДНК (Shoffner J.M., Wal lace D.C., 1990). Эти обстоятельства стали основой гипотезы, согласно которой митохондрии являются отдаленными потомками архибактерий, которые когда-то внедрились в клетку и стали ее симбионтами (Поздняков О.М. и др., 2007). Часть своих функций генетический аппарат митохондрий передал ядерному геному клетки, вместе с тем митохондриальный геном сохранил свою самостоятельность и может быть мишенью патогенных воздействий. Возможны первичные повреждения и мутации генов митохондрий, а также сочетанная патология ядерного и митохондриального генома. 129 Основы общей патофизиологии Обширный круг заболеваний, связанных с патологией митохондрий, получил общее название митохондриальные цитопатии. Поскольку митохондрии обеспечивают энергетический гомеостаз клеток и организма, их дефекты обусловливают патологию прежде всего энергетически зависимых тканей и органов (мышцы, миокард, нервная система). Теперь очевидно, что в той или иной степени митохондрии участвуют в разных метаболических процессах клетки, в том числе и в апоптозе, и в разных формах патологии организма, вплоть до патологически ускоренного старения. Цепочки из пяти дыхательных ферментов митохондрий осуществляют весь цикл внутриклеточного дыхания, и если одно из этих звеньев выпадает, то другие звенья компенсаторно усиливают свою деятельность (Лукьянова Л.Д., 2002). Кроме дыхательных функций митохондрии играют роль внутреннего депо Са2+, причем они раньше и более значительно, чем другие внутриклеточные депо, депонируют Са2+ наружным слоем своих мембран. Нарушение этой функции митохондрии в значительной мере обусловливает нарушение и всего Са-гомеостаза клетки. Митохондрии уязвимы для агрессивных оксидных радикалов. Под их влиянием мембрана митохондрий повреждается, в ней появляются «дыры», через которые Са2+ проходит внутрь митохондрий и способствует их гибели. 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция 33.1. Общие положения Впервые выдающийся французский физиолог Мажанди (1824) показал, что перерезка ветви тройничного нерва, иннервирующей глаз, вызывает у кролика помутнение ро- 130 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция говицы и язвенный кератит. Этот эксперимент положил начало целому направлению исследований по нервной трофике и нервным дистрофиям. Издавна существующее понятие «нервная трофика» в строгом смысле не точно, так как выделяющиеся нервными окончаниями и осуществляющие трофическое влияние вещества не ассимилируются в клетке-реципиенте как трофический (питательный) материал, они являются регуляторами метаболизма, жизнедеятельности, регенерации и других важных клеточных процессов. Поэтому указанные трофические факторы могут быть обозначены нами как трофогены, т.е. как вещества, индуцирующие и регулирующие трофико-пластические и структурные процессы жизнедеятельности клетки. Их называют также трофинами. Собирательное название трофических факторов в нервной системе — нейротрофические факторы (Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., 1995). При выпадении нервных влияний (например, при перерыве или перерезке нерва) нарушается выделение медиаторов и нейромодуляторов и исчезает синаптическое проведение. Эти механизмы вносят определенный вклад в развитие дистрофий денервированных клеток и тканей. Однако под нарушением собственно трофических влияний понимают прекращение выделения и изменение действия нейротрофических факторов (НТФ). Нарушение нервной трофики возникает в той или иной мере и форме при всех видах патологии нервной системы, оно является типовым патологическим процессом. 33.2. Нейротрофические факторы Нейротрофические факторы — вещества, как правило, белковой и пептидной природы. В отличие от нейромедиаторов, НТФ не выполняют функцию синаптической передачи сигнала. Они также не модулируют непосредственное связывание нейромедиаторов рецепторами и эффекты этого связывания, как это делают нейромодуля- 131 Основы общей патофизиологии торы. НТФ осуществляют медленные несинаптические межклеточные взаимодействия. Они обусловливают долговременные пластические изменения как нейронов, так и иннервируемых ими клеток. Многие их этих эффектов связаны с изменениями деятельности генетического аппарата под влиянием НТФ и других вторично возникающих факторов. Наличие трофической регуляции давно было показано на примере с экспериментальной перекрестной иннервацией мышц: при прорастании нервных волокон из центрального конца перерезанного нерва, относящегося к фазической мышце, в периферический отрезок нерва, относящегося к тонической мышце, и наоборот, изменялись соответственно свойства реиннервированной мышцы. Выделено множество НТФ, и их число растет. Примечательно, что НТФ образуются не только в нервных, но и в соматических образованиях. Так, первый из всех НТФ, фактор роста нервов (ФРН), был выделен не из нервной системы, а из слюнных желез самцов мышей и из саркомы. Источниками НТФ являются нейроны, из которых трофогены с аксоплазматическим током поступают в иннервируемые клетки. Из глиальных клеток и леммоцитов (шванновские клетки) трофогены также поступают в тело нейрона и в его отростки. Вещества, играющие роль трофогенов, образуются также из сывороточных и иммунных белков и в клетках иммунной системы. Из разных участков нервной системы выделены многие факторы, способные осуществлять нейротрофические эффекты. К ним относятся мозговой трофический фактор (МТФ), нейротрофины (НТ-3 и НТ-4), цилиарный НТФ, основной и кислый факторы роста фибробластов (оФРФ и кФРФ), эпидермальный ростовой фактор, инсулиноподобные факторы и многие другие вещества. Трофические влияния как механизм межклеточных отношений взаимны. Связь нейрона с иннервируемыми им тканями и соматическими клетками — это один из видов межклеточных взаимодействий. Соматическая клет- 132 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция ка со своей стороны оказывает трофическое влияние на нейрон: если в развивающейся нервной системе нейрон не устанавливает контакт с соматическими клетками, в частности с мышцей, он погибает. Взаимную трофическую связь нейрона и соматической клетки в свое время образно определил А.Д. Сперанский: «Нейрон так же иннервирует железу или мышцу, как железа и мышца иннервируют нейрон». Несомненно, что и во взаимодействиях соматических клеток в тканях участвуют и присущие им трофические факторы. Все сказанное подчеркивает обоснованность обобщающего определения трофических факторов как трофогенов. Некоторые гормоны, пептиды, нейромедиаторы, ганглиозиды (ГМ-1) и фармакологические вещества (например, вератрин) способны вызвать те или иные эффекты трофогенов. Это объясняется тем, что указанные вещества действуют через те же внутриклеточные процессы, которые активируются НТФ. Возбуждающий медиатор глутамат также может оказывать трофические влияния, действуя через метаботропные рецепторы. Нейротрофические факторы различны по своему составу, месту действия и спектру чувствительных к ним нейронов. На развивающийся или регенерирующий нейрон (при росте отростков) действуют синергично или последовательно несколько НТФ, в зависимости от особенностей и стадий процесса. Наряду с общностью нейротрофических эффектов различные НТФ оказывают разное влияние на разнообразные процессы. 33.3. Влияние НТФ на жизнеспособность нейронов Трофическое взаимодействие нейронов является существенным фактором их выживания. Многие НТФ предотвращают апоптоз нейронов, их недостаточность способствует возникновению апоптоза. Во время эмбрионального развития сенсорные нейроны нуждаются в НТФ; 133 Основы общей патофизиологии при инактивации фактора роста нейронов антителами нейроны гибнут. Недостаток НТФ не является ведущим фактором нейродегенерации, однако он вносит свой вклад в ее развитие, поэтому в ряде случаев НТФ оказывают благоприятное влияние при дегенеративной патологии нейронов. Так, основной фактор роста фибробластов при интраназальном введении в значительной мере купирует дегенерацию ДА-нейронов черной субстанции и ослабляет развитие у крыс паркинсонического синдрома, вызываемого нейротоксином МФТП (Kryzhanovsky G.N. et al., 1997). Мозговой НТФ защищает мезенцефалические ДАнейроны от токсического действия МФТП. Положительные эффекты лечения болезни Паркинсона при трансплантации в мозг нервной ткани — источника ДА — не могут быть объяснены только восполнением ДА: во многих случаях после трансплантации нервной ткани повышение ДА в ликворе не отмечается, по-видимому, трансплантат продуцирует и НТФ. При болезни Паркинсона параллельно с клиническим улучшением состояния в ликворе снижается титр антител к ДА, что может свидетельствовать о приостановке разрушения ДА-нейронов (Крыжановский Г.Н. и др., 1995; 1997; 2003). Трофический фактор, обеспечивающий жизнедеятельность ДА-нейронов в культуре тканей, выделен из стриатума крыс. В ликворе больных болезнью Паркинсона обнаружен фактор, способствующий выживанию дофаминергических нейронов и росту их отростков в культуре, эта способность не обнаруживается в ликворе здоровых лиц. При экспериментальном паркинсонизме у мышей, вызванном специфическим токсином МФТП, в стриатуме возрастает уровень мРНК фактора роста фибробластов; при спонтанном выздоровлении содержание мРНК снижается до обычного уровня. При локальном повреждении мозга происходит усиление синтеза трофогенов в области повреждения, синтез снижается при нормализации функций ЦНС. При по- 134 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция вреждении развивающейся нервной системы происходит компенсаторное возрастание синтеза трофогенов, способствующих репарации и выживанию обратимо поврежденных нейронов. Применение фактора роста фибробластов одновременно с трансплантацией ДА-нейронов при экспериментальном паркинсонизме, вызванном нейротоксином 5-гидроксидофамином, способствовало реиннервации стриатума и исчезновению моторного дефицита даже у старых крыс. Трансплантат эмбриональных дофаминергических нейронов приживается значительно лучше, если к нему добавляются фибробласты, способные синтезировать основной фактор роста фибробластов. Выраженное положительное влияние НТФ оказывают при тех формах патологии, которые связаны с нарушением их транспорта и действия. Фактор роста нервов значительно восстанавливает число рецепторов после их снижения, вызванного перерезкой нервных волокон и повреждением нейронов спинальных (дорзально-корешковых) ганглиев, а также увеличивает число выживающих нейронов ганглия при нанесении НТФ на центральный конец перерезанного седалищного нерва. Гибель мотонейронов после перерезки их аксонов может быть предотвращена цилиарным НТФ. Основной фактор роста фибробластов защищает нейроны септума от гибели, возникающей после перерезки фимбрии форникса. На нейронах спинальных ганглиев, поврежденных вследствие аксотомии, показано, что НТФ по-разному действуют на различные Na-каналы нейронов ганглиев, дегенерирующих в связи с перерезкой нерва: он предотвращает анормальную экспрессию одних каналов, восстанавливает состояние других, редуцирует эктопические разряды нейронов, предотвращает анормальную активность нейронов при нейропатической боли и, что примечательно, не изменяет поведение животных при болевых стимулах в норме (т.е. при физиологической боли) (Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., 1995). 135 Основы общей патофизиологии 33.4. Влияние НТФ на рост и регенерацию нейронов Некоторые НТФ не повышают жизнедеятельность нейронов, но стимулируют рост их отростков (нейритогенез). Однако даже в условиях полного подавления нейритогенеза сохраняется нейротрофическое действие фактора роста нервов. Эти данные говорят о том, что программы выживания нейронов и роста их нейритов различны. Повреждение отростков нейронов или их отрыв от тела (например, при аксотомии) вызывают сигнал, который запускает механизмы внутриклеточной регенерации и роста отростков. Уже через несколько часов после повреждения изменяется спектр белков в теле нейрона. Процесс начинается с активации ранних генов c-fos и c-jun и экспрессии ранних белков c-fos и c-jun, которые активируют гены и кодирование ими структурных белков, необходимых для роста, развития и функционирования нейритов. Во время дегенерации нейритов значительно возрастает содержание белка, с которым связан рост нейритов (growth associated protein, GAP-U3), рост нейритов коррелирует с синтезом этого белка. Значение этого фактора неодинаково для различных нейронов. Фактор роста нервов предотвращает возникновение дегенерации С-волокон и хаотичное разрастание (sprouting) Аβ-волокон, возникающих после аксонотомии. Блокада синтеза мРНК актиномицином или циклогексемидом, как и блокада ретроградного аксоплазматического транспорта винбластином, устраняют указанные эффекты перерезки нерва. Введение под эндоневрий экстрактов из регенерирующих нервов стимулирует реакцию тела нейронов, как при перерезке нерва. Леммоциты способны усиленно синтезировать фактор роста нервов, который стимулирует образование своих рецепторов; этот механизм способствует прорастанию аксона. Вместе с тем в олигодендроцитах и в миелине, синтезируемом леммоцитами, обнаружены белки, которые 136 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция тормозят рост нейритов. Дизрегуляция эффектов этих веществ (стимулирующих и ингибирующих) может быть причиной дизрегуляционных дефектов локальной нервной организации. Как было отмечено выше, ганглиозиды (в частности, ГМ-1) могут действовать подобно трофическим факторам, они стимулируют вышеуказанные процессы в теле и в нейритах. Кроме того, ГМ-1 усиливает защиту нейронов при ишемических и гипогликемических повреждениях. Во всех этих процессах участвует генетический аппарат нейронов. ГМ-1 проходит через гематоэнцефалический барьер, и его используют для лечения различных повреждений мозга. 33.5. Патологические трофические эффекты Дизрегуляционные нарушения трофики могут осуществляться разными механизмами. Один из них, как следует из вышеизложенного, заключается в недостаточности действия трофических факторов. Эта недостаточность может быть обусловлена нарушением синтеза трофогенов либо их поступления в клетки-реципиенты. Такие формы патологии могут быть определены как дефицитарно-трофические. Наряду с этим могут возникать чрезмерно усиленные эффекты трофических факторов, обусловленные их избытком либо недостаточным контролем за их действием. Например, неконтролируемая активность белков, тормозящих рост нейритов, приводит к структурно-функциональным дефектам. Системное, многократное введение фактора роста нервов в повышенных дозах вызывает у крыс гипералгезию и аллодинию, т.е. возникновение патологической боли при механических и термических воздействиях. Имеются данные о том, что подобный эффект ФРН может возникнуть и у человека. Во всех приведенных случаях патологические трофические эффекты обусловлены количественными изменениями содержания или действия трофогенов. 137 Основы общей патофизиологии Наряду с количественными возможны качественные изменения эффектов трофических факторов, связанные с патогенным действием эндогенно возникающих веществ. Такие вещества обозначены нами как патотрофогены. Это положение, высказанное нами и другими авторами много лет назад, теперь подкрепляется рядом данных. Вследствие мутаций и экспрессии измененных генов могут появляться белки, способные вызвать дегенерацию и гибель клетки (так называемые дегенерины). Запускаемая «суицидными» генами запрограммированная гибель клетки реализуется патологическими внутриклеточными белками (танатинами). При различных патологических процессах, при дефицитарной трофической патологии гибель нейронов может быть отсрочена и даже предотвращена воздействием на них веществ, блокирующих синтез белка и РНК, т.е. при блокаде синтеза патологических «белковубийц» (killer proteins). Примером патогенного действия трофических факторов может быть индукция в коре головного мозга лягушек так называемого зеркального эпилептического очага в гомотопической зоне коры противоположного полушария под влиянием первичного очага. Блокада аксотока в комиссуральных путях предотвращает формирование устойчивого вторичного эпилептического очага, в этих условиях возникает лишь зависимый от первичного очага, синаптически индуцированный «зеркальный» очаг (Morral F., 1982). Подобная динамика образования «зеркального» очага, вначале зависимого, а затем независимого от первичного очага, отмечена в коре головного мозга обезьян (Penfield W., Jasper H., 1954). В свое время А.Д. Сперанский (1955) обнаружил, что после удаления первичного эпилептического очага в коре головного мозга собаки, вызванного замораживанием участка коры, через некоторое время появляется вторичный очаг. Пептид А4, выделенный из мозга больных, умерших от болезни Альцгеймера, действует как патотрофоген, вместе с тем в зависимости от дозы, состояния и при отщеплении 138 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция от него некоторых фрагментов он может оказывать и стимулирующее влияние и играть роль трофогена в развивающейся нервной системе. Такой же парадоксальный трофический эффект вызывает глутамат на ранних стадиях развивающегося мозга: он вызывает не гибель нейронов, а способствует их пролиферации и миграции протонейронов (progentors). Эти данные свидетельствуют о том, что биологически активные вещества (в том числе и трофогены) могут играть и физиологическую и патологическую роль в зависимости от условий их действия и стадий развития нервной системы (Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., 1995). 33.6. Нейродистрофический процесс и нейродистрофическая язва Нарушение трофики тканей вызывает дистрофию, развитие которой представляет собой дистрофический процесс. В той или иной степени и форме дистрофический процесс в клетках и тканях возникает при различных видах патологии и в разных живых системах, он является типовым патологическим процессом и общепатобиологической категорией. В сложных высокоразвитых организмах эти нарушения возникают при дизрегуляции метаболизма и структурного гомеостаза. Если процесс обусловлен выпадением или изменением трофических нервных влияний, он определяется как нейродистрофический процесс. После перерезки чувствительного либо смешанного нерва возникают дистрофические язвы в соответствующих тканях. После перерезки седалищного нерва у подопытных животных появляется дистрофическая язва в области скакательного сустава. В некоторых случаях язва катастрофически прогрессирует, охватывает всю стопу и вызывает ее отторжение. При перерезке двигательных нервов (двигательных корешков спинного мозга) возникают дистрофические изменения в мышцах, которые заключаются в патологическом растормаживании и измене- 139 Основы общей патофизиологии нии генетического аппарата мышечного волокна. Однако дистрофическая язва, как правило, не возникает. Это позволяет думать, что соответствующие регулирующие трофические вещества идут с аксотоком по чувствительным волокнам. Нейродистрофические изменения после перерезки нерва отчетливо проявляются в тканях, граничащих с внешней средой (роговица, кожа, эпителий легких и желудочно-кишечного тракта), где возможны различного рода повреждения вследствие действия разных средовых факторов. Это обстоятельство послужило в свое время основанием для представлений о том, что собственно нейродистрофического процесса нет, а возникающие типовые изменения являются результатом повреждения различными агентами денервированных, потерявших чувствительность тканей в связи с отсутствием защитных рефлексов. Однако нейродистрофический процесс после перерезки нерва возникает не только в тканях, граничащих с внешней средой. После перерезки седалищного нерва у крысы помимо образования язвы на подошвенной поверхности скакательного сустава (эта область испытывает давление массы тела и, таким образом, может вследствие этого травмироваться) изменяются также кости денервированных голени и стопы, а также их сосуды. Существенно то, что указанные механизмы и другие воздействия приобретают значение патогенного фактора лишь в отношении денервированных тканей. Такой эффект свидетельствует о роли первичных эндогенных изменений тканей с нарушенной иннервацией в развитии дистрофических поражений. В этих условиях эффекты внешних воздействий служат индикатором развития нейродистрофического процесса. Вместе с тем указанные воздействия внешней среды и поселяющиеся в измененной ткани микробы способствуют дальнейшему развитию патологического процесса. Они являются, таким образом, и индикатором и промотором эндогенно развивающегося нейродистрофического патологического процесса. 140 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция Некоторые данные свидетельствуют о том, что в нормальных условиях бактерии Helicobacter pylori могут обсеменять слизистую желудка, но не вызывают патологии, поселяясь же в слизистой с нарушенной регуляцией и дистрофическими изменениями, они усиливают патологический процесс и способствуют возникновению язвы. Патогенез нейродистрофических поражений тканей и образования нейродистрофической язвы весьма сложен. В тканях с нарушенной иннервацией возникают глубокие изменения микроциркуляции, появляется своеобразная дедифференцировка, изменяется спектр ферментов, возникают новые белки-антигены, образуются аутоантитела на эти антигены, измененные тканевые элементы становятся мишенями антител и иммуноцитов. Продукты деятельности иммуноцитов (лейкотриены и др.) и продукты распада тканей вызывают воспалительную реакцию, которая усиливается вследствие присоединяющегося инфицирования. В процесс вовлекается система цитокинов, которые могут оказывать как про-, так и антипатогенный эффект. Нейродистрофическая язва представляет собой результат, с одной стороны, отторжения измененной и ставшей в значительной мере чужеродной ткани, а с другой — нарушения регенерации, дифференцировки и возмещения тканевого дефекта. Загадкой и примечательной особенностью является возникновение в ряде случаев дистрофических изменений и даже язвы на стороне, противоположной перерезанному нерву. В патогенезе этого феномена, несомненно, играет роль изменение сегментарного нервного аппарата и, возможно, образование и действие патотрофогенов. Помимо локального нейродистрофического процесса, может возникать и генерализованный дистрофический процесс, охватывающий органы и ткани. Он проявляется в виде поражения десен, кровоизлияний в легких, изъязвлений и кровоизлияний в желудке, кишечнике, прямой кишке и др. Такие поражения могут возникать при повреждении гипоталамуса, а также при хронических поврежде- 141 Основы общей патофизиологии ниях нервов и других патологиях. Поэтому они получили название стандартной формы нервной дистрофии (Сперанский А.Д., 1955). К ним близки повреждения внутренних органов, описанные Селье и многими авторами при тяжелом стрессе, который является по существу тяжелой формой генерализованной дистрофической патологии. 33.7. Нейротрофические системы и их дизрегуляция Сравнительно простой нейротрофической системой является регионарная трофическая система, ее центральным звеном является нейрон, периферическим — соматическая клетка. Регионарная нейромышечная трофическая система состоит из нейрона, глиоцита, нервного волокна и мышечного волокна. Трофогены, вырабатывающиеся в центральном звене, поступают по нерву в мышцу, неиспользованные трофогены, а также трофогены, вырабатываемые мышцей, поступают с ретроградным аксотоком по тому же нерву в центральную часть системы. Этот обмен трофогенами идет постоянно, он независим от транспорта нейромедиаторов. Дизрегуляционная патология в регионарной трофической системе может возникать при нарушениях деятельности в любом ее звене. Перерыв или перерезка нерва прекращают поступление трофических факторов и в нейрон, и в соматическую клетку из нейрона. В нейроне возникают пластические изменения и дегенерация, в соматической клетке (в данном случае в мышце) — описанный выше комплекс изменений, в том числе растормаживание и нарушение генетического контроля. Обнаруженное Мажанди помутнение роговицы у кролика после перерезки тройничного нерва, как и дистрофическая язва на подошвенной стороне скакательного сустава, возникающая после перерезки седалищного нерва, представляют собой патологический процесс главным образом в регионарной нейросоматической системе. Патологический дистрофический процесс в регионарной системе 142 33. Нейротрофическая регуляция и дизрегуляция нейрон—нервное волокно—мышечное волокно, представляющей собой нейромоторную единицу, заключается в растормаживании генетического аппарата мышечного волокна, проявляющемся в возникновении холинергических рецепторов вдоль всего мышечного волокна («растекание» рецепторов) вместо их нормального концентрированного скопления в области нервно-мышечного синапса. В структуру регионарной нейротрофической системы входит также глиальная клетка. Она также синтезирует трофические вещества, которые необходимы и для нейрона, и для тканей. Нейрон и глиальная клетка составляют единый структурно-функциональный трофический комплекс. Поэтому указанная регионарная трофическая система может быть определена как базисная глионейромышечная система. Единство и взаимозависимость нейрона и глиальных клеток выражается в том, что если погибает от апоптоза нейрон, то погибает и связанная с ним глиальная клетка. При регенерации мотонейрона после перерезки его аксона с поверхности нейрона исчезают афферентные синапсы, они замещаются глиальными клетками («синаптическое раздевание» — synaptic stripping). При повреждении нейрона выходит из-под нейронального контроля и глия, она разрастается; это явление получило название «глиальное воспаление» (Morgan L.В., Graeber М.В., 2004). Регионарная трофическая система — система полуоткрытая: помимо собственной ауторегуляции, она контролируется влияниями со стороны других структур и взаимодействует с другими трофическими системами. Все связи в ЦНС обеспечивают не только функциональные, но и трофические взаимодействия. Поэтому нервная система в целом представляет собой генерализованную трофическую сеть. Ее дизрегуляция является патотрофическим базисом заболеваний нервной системы. По генерализованной трофической сети могут распространяться не только трофогены, но и патотрофогены, а также, как показывают исследования с соответствующими маркерами, токсины, вирусы и антитела к нервной ткани и нейро- 143 Основы общей патофизиологии трансмиттерам, пептиды, например вазопрессин. Радиоактивная метка, введенная в мышцы задней конечности, обнаруживается в спинном мозге и даже в супраспинальных структурах ЦНС. Антитела к глутаматдекарбоксилазе, введенные в область новой коры, кумулируются в клетках Пуркинье мозжечка, антитела к дофамин-β-гидроксилазе, введенные в боковой желудочек, обнаруживаются во всех отделах мозга, имеющих катехоламинергическую иннервацию, в телах нейронов и в их аксонах, в гиппокампе и на периферии. Распространение патогенных экзогенных и эндогенных агентов по генерализованной трофической сети может играть важную роль в генерализации патологических процессов в ЦНС. Все интегративные системы — нервная, эндокринная, иммунная — находятся в тесном взаимодействии, они составляют общую нейроэндокринноиммунную систему (Акмаев И.Г., Гринневич В.В., 2003). К этой троице следует добавить соединительнотканную систему. Все вместе, помимо структурно-функциональных связей, они образуют единую, общую трофическую систему (сеть) организма. В этой системе может возникать дизрегуляционная патология входящих в нее структур, причем ее инициальным звеном могут быть нарушения в каждой из указанных интегративных систем. 34. Хронопатобиология Светлой памяти Ю.А. Романова посвящается Все процессы в живых системах осуществляются во времени, каждый процесс в нормальных условиях имеет свою временнýю характеристику. Его деятельность происходит в пределах временн óй биологической и хронономной меры. Временные нормы процессов входят в их характеристику, они нарушаются при разных заболеваниях. 144 34. Хронопатобиология 34.1. Структурно-временна' я квантованность процессов на базисном уровне Все метаболические процессы, процессы образования структур и их разрушения, а также процессы выполнения функций осуществляются во времени и имеют временнýю характеристику, т.е. они дискретны и ограничены по времени. Элементарные физиологические процессы в различных биологических структурах, в клетках и на субклеточном уровне протекают циклически и имеют временнóй характер. Квантованность осуществления элементарных процессов означает, что каждый квант имеет свою временнýю характеристику. Деятельность структурной единицы включает в себя и время, поэтому речь должна идти о структурно-функциональной временнóй единице. Патологический процесс нарушает не только выполне' е характеристики, нарушение функции, но и ее временны ние времени осуществления процесса ведет к его измене' е характеристики входят ниям. Таким образом, временны в структуру биологических процессов, они составляют единство с ней и следует говорить не просто о структурно-функциональных изменениях, а о структурно-функциональных временных квантах осуществления элементарных биологических процессов. Принцип структурно-функциональной временн óй дискретности (квантованности) базисных процессов в биологических системах описан сравнительно давно (Крыжановский Г.Н., 1973). Он играет существенную роль в реализации и регуляции всех биологических процессов на всех структурно-функциональных уровнях организма. Только благодаря структурно-временнóй регуляции базисных процессов, возможно временнóе управление макропроцессами, изменение общих биологических ритмов организма и осуществление ритмов деятельности органов и систем. С этим принципом связан и другой не менее важный принцип — перемежающаяся активность функционирующих структур (гл. 8). Реализация принципа усвоения 145 Основы общей патофизиологии ритма, выдвинутого школой Введенского—Ухтомского, возможна только на основе функционально-структурной временнóй квантованности базисных процессов. Каждая структура живой системы имеет свой биологический ритм, при функциональной активации системы все ритмы упорядочиваются в соответствии с требованиями момента. Дизрегуляция ритмов деятельности биологических структур приводит к дизрегуляционной патологии. 34.2. Хронобиологические и хронопатологические процессы на системном уровне Элементарные процессы в живых системах реализуются ' ми квантами элеструктурно-функциональными временны ментарных биологических процессов (Крыжановский Г.Н. и др., 1978). Существует также положение о временнóм осуществлении деятельности структурно-функциональных организаций (Комаров Ф.И., Романов Ю.А., Хетагурова Л.Г., 2002). Временнáя организация процесса имеет столь же важное значение, как и структурно-функ'е циональные механизмы его осуществления. Временны нормы осуществления процессов изменяются в условиях патологии. Такие изменения обнаружены при патологии сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной, дыхательной и других систем (Комаров Ф.И., Романов Ю.А., Хетагурова Л.Г., 2002). Среди различных параметров измененных ' х процессов важное значение имеет среднеперивременны одическая величина, так называемый мезор, к которому соотносятся все ритмы. В осуществлении контроля и организации биологических ритмов организма важную роль играют эпифиз и секретируемый им мелатонин (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2004). Ритмическая регуляция имеет место при деятельности различных систем, она отличается нелинейностью протекающих процессов, но имеет высокую упорядоченность. 146 34. Хронопатобиология В высших организмах насчитывается свыше тысячи различных биологических ритмов, все они составляют гармонию, необходимую для осуществления нормальной жизнедеятельности организма. Можно считать, что временна' я организация процессов в органах и системах входит в их функционально-динамический гомеостаз (гл. 6). В изменениях ритмов принимает участие генетический аппарат организма. Описана модель длинного участка ДНК, с которого циклически считывается информация, с чем связан биологический ритм. Нарушение биологического динамического ритма может быть эндогенной причиной развития патологии. К патологии могут привести и конфликты программ разных ритмов. Патология ритмов приводит к дизрегуляционной патологии клеток, органов и систем, которая при продолжающихся патогенных воздействиях может стать дизрегуляционной и хронической патологией. У некоторых людей даже часовые изменения ритма и переход на новый сезонный уровень вызвают дизрегуляцию биологических процессов. Процессы регуляции и адаптации обеспечивают необходимую меру реакции и ритмических процессов. Выздоровление включает в себя и восстановление ритмов биологических процессов. Существуют сезонные изменения биологических ритмов, они являются физиологическими механизмами, но хронический десинхроноз становится патологией. Физиологические изменения ритмов могут играть роль адаптогена, предохраняющего организм от патологического десинхроноза. При проведении лечебных мероприятий необходимо учитывать суточные ритмы. Эффекты лечебных средств могут зависеть от времени их применения, это особенно важно при гормональной терапии, терапии радиационных поражений и онкологических заболеваний, которые имеют свою временнýю характеристику. 147 Основы общей патофизиологии 35. Синаптические процессы Светлой памяти Б.М. Гехта посвящается 35.1. Общие данные Синапс — сложный, многоструктурный специализированный аппарат, осуществляющий передачу сигнала с нейрона на нейрон или с нейрона на соматическую клетку, он представляет собой сложную систему. Передача сигнала осуществляется выделением нейромедиатора концевой частью аксона, т.е. его пресинаптической терминалью, и действием выделившегося нейромедиатора на рецепторы постсинаптической структуры. Пресинаптической терминалью выделяются также нейромодуляторы — вещества, которые не участвуют в передаче сигнала, но регулируют действие нейромедиатора и его эффекты. Регуляция синаптических процессов осуществляется влияниями либо на выделение нейромедиатора, либо на его связывание рецепторами постсинаптической мембраны, либо в конечном счете на реакцию постсинаптической клетки. Нарушения синаптической передачи могут быть обусловлены дизрегуляцией как пресинаптических, так и постсинаптических процессов, изменением механизмов синтеза и выделения нейромедиаторов, их действия на постсинаптическую мембрану, микроциркуляцией везикул между пресинаптическими и постсинаптическими мембранами, а также изменениями действия нейромодуляторов. Дизрегуляция синаптических процессов лежит в основе многих нервных расстройств. 35.2. Нарушения пресинаптических процессов Синтез медиаторов в пресинаптической терминали нарушается при ее повреждении, энергетическом дефиците 148 35. Синаптические процессы и ферментных расстройствах. Так, угнетение активности глутаматдекарбоксилазы вызывает недостаточность синтеза ГАМК из глутаминовой кислоты. Такая ситуация возникает при ингибировании глутаматдекарбоксилазы (например, конвульсантом тиосемикарбазидом), при недостатке кофермента пиридоксальфосфата и при дефиците пиридоксина (витамин В6). Следствием этих процессов являются недостаточность синтеза ГАМКергических тормозных механизмов, возникновение гиперактивности постсинаптических нейронов и судорожные реакции. Для подавления некоторых судорожных реакций используется пиридоксальфосфат, обеспечивающий синтез ГАМК. Угнетение тирозингидроксилазы — ключевого фермента образования катехоламинов — ведет к дефициту этих веществ и возникновению ряда катехолзависимых форм патологии нервной системы, их коррекция состоит в активации тирозингидроксилазы. Синтез и выделение медиатора пресинаптической терминалью регулируется ауторецепторами нейромедиатора на пресинаптической терминали по механизму обратной связи. Интенсивность воздействия нейромедиатора на постсинаптический нейрон определяется содержанием медиатора в синаптической щели, которое зависит не только от количества выделившегося медиатора, но и от обратного поступления медиатора в терминаль (так называемый обратный захват). Для усиления действия нейромедиатора на постсинаптический нейрон (особенно при его недостаточном выделении терминалью) используются вещества, ингибирующие обратный захват. Таков механизм лечебного действия некоторых антидепрессантов. Обратное поступление медиатора в терминаль осуществляется с помощью специального переносчика. В терминали медиатор находится в везикулах, которые участвуют в его выделении. Вход медиатора из цитоплазмы в везикулы происходит также с участием переносчика. Нарушение восполнения запасов медиатора в терминали 149 Основы общей патофизиологии и заполнения им везикул является одной из причин дизрегуляционной синаптической патологии. Нейромодуляторы, выделившиеся в синаптическую щель, обратно в терминаль не поступают. С этим, а также потому, что нейропептидные модуляторы разрушаются медленнее, чем медиаторы, связана относительно большая продолжительность их действия. Везикулярное выделение нейромедиатора путем экзоцитоза энергозависимо. Поэтому при значительном энергодефиците (например, при ишемии и повреждениях митохондрий) синаптическая передача нарушается или даже прекращается. Другой причиной нарушения выделения нейромедиаторов является повреждение пускового механизма этого процесса — блокада прихода в терминаль потенциала действия, что нарушает возникновение деполяризации мембраны терминали и входа Са2+ в терминаль из межклеточной среды. Вещества, блокирующие вход Са2+, обусловливают нарушение вызванного стимулом синхронизированного выделения определенного количества квантов нейромедиатора, необходимого для передачи сигнала, вследствие чего синаптическая передача нарушается либо не осуществляется. Неконтролируемое усиление указанных процессов ведет к чрезмерному выделению нейропередатчика. Такая ситуация имеет место при гиперактивации пресинаптического нейрона, а в эксперименте — при высокочастотной электростимуляции пресинаптических волокон при условии, если нарушаются контролирующие механизмы деятельности терминали. При выделении глутамата может произойти активация метаботропных глутаматных ауторецепторов (mGluR), запускающих образование вторичных мессенджеров инозитидного ряда, возникающая при этом обратная положительная связь усиливает выделение глутамата. Если этот механизм приобретает значение неконтролируемого патологического круга, он играет дизрегуляционную патогенную роль. 150 35. Синаптические процессы Входящий в терминаль Са2+ запускает каскад метаболических процессов с участием вторичных мессенджеров, который завершается выделением медиатора, причем Са2+ участвует практически во всех процессах выделения медиатора. Его недостаток не позволяет осуществиться синхронизированному выделению медиатора, а избыточное действие при гиперактивации пресинаптического нейрона усиливает неконтролируемое выделение медиатора. Секреция медиатора осуществляется при слиянии мембран везикул с мембраной пресинаптического окончания. В этом процессе принимают участие специальные белки (SNARE), которые собираются в компактные четырехспиральные связи, играющие значительную роль в секреции медиатора. После окончания секреции медиатора происходит расщепление сшивки мембран и везикул, что необходимо для нового экзоцитоза. Это расщепление осуществляется при участии шаперонов; нарушение их участия ведет к дизрегуляционной патологии синаптической деятельности. Выделение нейромедиаторов блокируют столбнячный и ботулинический токсины, вследствие того что они разрушают белки, участвующие в выделении медиаторов (Bigalke et al., 1981; Blasi et al., 1993; Луценко В.К., 2004). Особенно чувствительны к столбнячному токсину тормозные синапсы в ЦНС, в результате чего нарушается торможение постсинаптических нейронов, эти нейроны гиперактивируются, и возникают судорожные реакции. Ботулинический токсин повреждает белок, ответственный за выделение ацетилхолина, то же делает столбнячный токсин в очень больших дозах: он нарушает выделение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и вызывает вялый паралич мышцы. Пресинаптические расстройства могут возникать вследствие нарушения обратной связи, идущей от локализованных на терминали ауторецепторов и играющей регулирующую роль: ауторецепторы активируются при 151 Основы общей патофизиологии избыточном выделении медиатора. Расстройство этого механизма является дизрегуляционной патологией, влекущей за собой гиперактивацию постсинаптического нейрона. Так, при ослаблении действия дофамина на Д2и Д3-ауторецепторы терминали, повышается выделение дофамина (Раевский К.С., 2003). В этих условиях, если другие механизмы регуляции постсинаптических эффектов недостаточны, могут возникать дофамин-зависимые формы патологии (стереотипное поведение, шизоаффективные расстройства и др.). Выделяющиеся вместе с нейромедиаторами нейромодуляторы оказывают регулирующее влияние не только на постсинаптический нейрон, но и на пресинаптическую терминаль. Так, нейропептид субстанции Р облегчает выделение серотонина пресинаптической терминалью, а серотонин облегчает выделение субстанции Р. Подобные взаимоусиливающие связи (перекрестное ауторецепторное взаимодействие) осуществляются и другими нейромедиаторами и нейропептидами. Например, выделение холецистокинина (ХЦК) регулирует выделение дофамина, и наоборот; ацетилхолин ингибирует выделение вазоинтестинального пептида (ВИП), а ВИП регулирует выделение ацетилхолина. Таким образом, дизрегуляция синаптических процессов может заключаться в нарушении указанного попарного функционального взаимодействия нейромедиаторов и нейропептидов. Дисбаланс в выделении дофамина и ХЦК рассматривается как один из механизмов дофамин-зависимых шизофренических проявлений. Качественные дизрегуляционные нарушения заключаются в том, что вместо действующего в норме нейромедиатора начинает функционировать другой медиатор. Такая ситуация возникает, например, при патологической боли: вместо субстанции Р начинает действовать ВИП (Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., 1995). Особый тормозной контроль активности терминали осуществляется аксоном специального вставочного ней- 152 35. Синаптические процессы рона (аксо-аксональное соединение). Торможение выделения терминалью возбуждающего нейромедиатора под влиянием указанного аксона вызывает снижение активности постсинаптического нейрона (пресинаптическое торможение). Столбнячный токсин нарушает не только постсинаптическое, но и пресинаптическое торможение (Свердлов Ю.С., Алексеева В.И., 1965; Крыжановский Г.Н., 1966). Специальный физиологический механизм регуляции активности нейрона осуществляется так называемым возвратным торможением. Оно реализуется возвратной терминалью, идущей от аксона на вставочные тормозные нейроны — клетки Реншоу, которые образуют тормозные синапсы на нейронах. Этот контролирующий механизм срабатывает при усиленной активности нейрона (в частности, мотонейрона в спинном мозге); благодаря возвратному торможению ослабляется усиленная деятельность постсинаптических нейронов. Эффекты нейромедиаторов, в том числе и патологические, могут зависеть от деятельности их транспортера. Такая ситуация имеет место в патогенезе болезни Паркинсона (Sidhu А. et al., 2004). Вышедший из-под контроля передатчик после окисления при участии Fe2+ и после дезаминирования, продукты его катаболизма, активные свободные радикалы и другие патогенные вещества и процессы вызывают дегенерацию нейрона. Эффекты многих медиаторов зависят от их концентрации и от внутриклеточных и экзоклеточных влияний. Такой универсальный регулятор, как газообразный NO, который не является в классическом понимании медиатором, но играет важную роль в регуляции разных процессов, в том числе и в нервной системе, действует как двуликий Янус: в зависимости от условий, он может оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты. Другая возможность антагонистической дизрегуляции заключается в эффектах классических нуклеотидов — цАМФ и цГМФ. Рециклирование везикул — энергозависимый процесс, в нем принимают участие цАМФ и цГМФ, 153 Основы общей патофизиологии причем эффекты их могут быть как синергическими, так и антагонистическими. Антагонизм заключается в их разнонаправленном влиянии на транспортировку мобилизационного пула везикул (Петров А.М., 2008). Если почемулибо нарушится баланс их влияний, результатом может быть дизрегуляционная патология синаптического процесса. 35.3. Нарушения постсинаптических процессов Полярно противоположные процессы возбуждения и торможения постсинаптического нейрона реализуются основными ионными механизмами, соответственно входом Na+ и Са2+ (возбуждение), входом Сl¯ (торможение) и выходом K+ (торможение). С нарушением этих механизмов связана дизрегуляционная патология клетки. Постсинаптический NMDA-рецептор, являющийся мишенью глутамата, представляет собой сложный комплекс, состоящий из собственно рецепторного аппарата и структурно связанного с ним ионного канала. Взаимодействие глутамата с участком его рецептора ведет к активации (открыванию) ворот ионного канала, этот эффект усиливается, если одновременно другой участок рецепторного комплекса связывается с глицином. Глицин-связывающий участок NMDA-рецептора не чувствителен к стрихнину, в отличие от самостоятельного глицин-связывающего рецептора в ЦНС и, в частности, в спинном мозге. Поток Na+ и Са2+ через NMDA-канал в нейрон происходит только после того, как устраняется естественный блок этих каналов, осуществляемый находящейся внутри канала Mg2+ пробкой. Это происходит при деполяризации прилежащей к NMDA-рецептору мембраны под влиянием того же глутамата и при активации АМРА-рецепторов, что обусловливает вход Na+. Начавшийся через NMDA-канал вход Na+ и Са2+ способствует деполяризации мембраны; если этот вход неконтролируемо усилен, возникает харак- 154 35. Синаптические процессы терный для эпилепсии пароксизмальный деполяризационный сдвиг с высокочастотным разрядом на вершине. NMDA-рецепторы модулируются многими веществами, например полиаминами (активация), ионами водорода и Zn2+ (ингибирование). Неконкурентными антагонистами NMDA-рецепторов являются МК-801, фенилциклидины, кетамин и др. Их молекулы в каинатионной форме входят в канал и связываются с участками блокирования. Конкурентными антагонистами NMDA является амино-5фосфоновая кислота (APV) и др., они конкурируют с агонистом (глутаматом) за NMDA-рецептор, препятствуя, таким образом, открыванию канала. Антагонисты тормозных рецепторов снижают или снимают тормозные эффекты. Так, действие антагонистов бензодиазепинов на бензодиазепиновый участок ГАМКАбензодиазепин-хлорного комплекса (ГАМКА-комплекс) ослабляет связывание ГАМК этим комплексом, в результате чего нарушается торможение; с этим эффектом связана гиперактивация нейронов и судорожная активность. Связывание стрихнином глицинового рецептора в спинальных нейронах делает невозможным связывание этим рецептором глицина, вследствие этого возникает нарушение вызываемого глицином торможения и судорожная активность. Блокада ацетилхолиновых рецепторов подошвы концевой пластинки мышечных волокон растительным ядом кураре предотвращает связывание ими ацетилхолина, что ведет к параличу мышцы. Одной из причин нарушения хеморецепции может быть действие аутоантител, они блокируют и даже повреждают рецепторы. Один из механизмов миастении — блокада ацетилхолиновых рецепторов аутоантителами к рецепторам подошвы концевой пластинки, вследствие чего возникает нарушение нервно-мышечной передачи и даже нервно-мышечная блокада. Процессы противоположной направленности — возрастание аффинности, повышение чувствительности (сенситизация) рецепторов и самого постсинаптического 155 Основы общей патофизиологии нейрона — способствуют усилению постсинаптических эффектов, а при недостаточности контроля — возникновению гиперактивации нейронов. 36. Медиаторы Известное правило Дейла: один нейрон — один медиатор, а также представления о приуроченности химической структуры медиатора к определенному функциональному эффекту, претерпевают изменения. Открытие комедиаторов, выделяющихся тем же нейроном вместе с медиаторами, изменяющих эффекты медиаторов, поколебали эти положения; медиаторная дизрегуляционная патология может быть обусловлена действием комедиаторов. Кроме того, важную роль в выделении медиаторов и их действия играют выделяющиеся пептиды: дизрегуляция эффектов медиатора может быть обусловлена дизрегуляционными влияниями пептидов. Для примера можно отметить, что вазоинтестинальный пептид играет значительную роль в выделении дофамина. Нарушение этой регуляции приводит к неконтролируемому усиленному эффекту дофамина, с чем связаны такие синдромы, как стереотипное поведение, шизоаффективные расстройства и др. Знание химической структуры и механизмов действия медиатора еще недостаточно для заключения о его эффекте, важно знать также, на какие структуры он действует. Например, классический тормозной медиатор ГАМК, агонистами которого лечат эпилепсию, может обусловить проэпилептический эффект, если он тормозит структуры антиэпилептической системы, в частности верхнее четверохолмие. ГАМК может вызвать не подавление, а усиление патологического процесса, если она тормозит структуры антисистем, например дорзальное ядро шва в ноцицептивной системе. Как уже указывалось, возбуждающий эффект связан с тем, что ГАМК на ранних стадиях онтогенеза открывает хлорные каналы, через которые находящийся 156 36. Медиаторы в избытке в нейроне хлор уходит из клетки. Этот эффект сохраняется в раннем постнатальном периоде, а затем ГАМК становится обычным тормозным медиатором. Такой универсальный возбуждающий медиатор, как глутамат, может вызвать тормозной эффект, если он активирует тормозные нейроны, например вставочные нейроны в коре головного мозга. На ранних стадиях развития нервной системы глутамат может вызвать не возбуждающий, а тормозной эффект и гибель нейронов. В больших дозах глутамат вызывает повреждение нейронов взрослого организма, но он вместе с ГАМК действует положительно на нейроны и на организацию нервной системы на ранних стадиях развития. Интерференция дофамина и глутамата обусловливает различные функциональные эффекты. Возникновение шизофренических аффектов связано не только с неконтролируемым усиленным действием дофамина, как это считалось до сих пор, но и с недостаточностью эффектов глутамата, как это признается в настоящее время. Серотонин усиливает активацию расторможенных нейронов стриатума при недостатке дофамина, вследствие этого он усиливает проявления экспериментального паркинсонизма. Парадоксальные на первый взгляд эффекты медиаторов достаточно хорошо объясняются, если известно, на какие структуры ЦНС и как они действуют. Механизмы действия аденозина, который стал рассматриваться как медиатор, недостаточно ясны. Он обладает свойствами тормозного агента в ЦНС и подавляет сенситизацию нейронов и поэтому эффективен при нейропатических болях. Представляет интерес то, что аденозин интерферирует с глутаматом и оказывает непрямое ингибирующее воздействие на NMDA-рецепторы. Можно думать, что он способен участвовать в подавлении генераторов патологически усиленного возбуждения. Из всего изложенного очевидно, что нельзя говорить об однозначных эффектах рецепторов и их медиаторов. Нужно знать, на какую структуру (рецептор или подтип 157 Основы общей патофизиологии рецептора) действуют медиаторы, чтобы понять их функциональный эффект. В самих системах рецепторов и их медиаторов существует антагонистическая регуляция, которая также определяет их функциональные эффекты. Многие вещества оказывают лечебный эффект при их интраназальном введении и притом даже в микродозах. Этот эффект связывают с прохождением веществ в головной мозг в обход гематоэнцефалического барьера. Представляет интерес общебиологическая проблема распознавания различных веществ и роль рецепторов слизистой носа как особых рецепторов биологически активных веществ в связи со значимостью обонятельного мозга в эволюции животного мира. Их чувствительность к различного рода веществам может быть поразительно высокой. Но главное, обонятельные рецепторы могут воспринимать самые разнообразные вещества, в том числе и такие, с которыми организм ранее никогда не встречался. Возникает вопрос о возможности их динамических структурно-функциональных, физико-химических изменениях, обеспечивающих распознавание разных веществ. Здесь на первый план выступают проблемы специфического кодирования и декодирования информации в живых системах. 36.1. Инактивация медиаторов В норме ферментативное разрушение нейромедиаторов является механизмом регуляции их активности. Этот процесс осуществляется внутри терминали, в синаптической щели и на постсинаптической мембране. Под влиянием моноаминоксидазы типа А происходит окислительное дезаминирование моноаминов (норадреналина, серотонина); под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) осуществляется О-метилирование катехоламинов; ацетилхолин гидролизуется под влиянием ацетилхолинэстеразы, при этом образуется холин и уксусная кислота, ГАМК инактивируется переаминированием. 158 36. Медиаторы Изменение активности ферментов, катализирующих деградацию нейромедиаторов, приводит к возрастанию содержания нейромедиаторов и усилению их действия. Так, при ингибировании ацетилхолинэстеразой значительно усиливается эффект ацетилхолина, его аппликация вместе с ингибитором ацетилхолинэстеразы вызывает патологию. Наряду с этими количественными изменениями активности ферментов, в условиях дизрегуляционной патологии могут возникать качественные изменения деятельности ферментов, обусловливающие качественно новые эффекты. Такие изменения происходят с моноаминоксидазой типа А в условиях усиленного перекисного окисления липидов мембран, вследствие чего моноаминоксидаза дезаминирует несвойственные для нее субстраты, например ГАМК (Горкин В.3., Москвитина Т.А., 1985). Инактивация ГАМК ведет к нарушению тормозного контроля, растормаживанию и гиперактивации нейронов. 36.2. Глутаматная система Одной из особенностей глутамата является его способность вызывать разнообразные и даже противоположные по биологическому значению эффекты. Являясь весьма важным и необходимым возбуждающим нейротрансмиттером, глутамат вместе с тем способен оказывать токсическое влияние на клетки и вызывать их гибель. Наряду с этим глутамат участвует в пластических процессах, в возникновении новых связей в ЦНС, активирует рост и дифференцировку нейронов и оказывает трофоподобные эффекты на ранних стадиях развития нервной системы, а также при ее обратимых повреждениях. Вместе с ГАМК глутамат способствует формированию нервной системы в эмбриональном и раннем постнатальном периодах. В нервной системе постоянно осуществляется глутаматный цикл с участием пресинаптического и постсинаптического нейронов и глиальной клетки. Этот цикл 159 Основы общей патофизиологии определяет содержание глутамата в клетке и во внеклеточном пространстве, его синтез и его действие. В норме пресинаптическая терминаль выделяет глутамат из везикул в синаптическую щель путем энергозависимого экзоцитоза при участии Са2+. Выделившийся глутамат связывается со своими рецепторами на постсинаптическом нейроне. Неиспользованная часть глутамата и глутамат, освободившийся от глутаматных рецепторов после их активации, возвращаются в пресинаптическую терминаль, а также захватываются глиальной клеткой. Этот захват и поступление в глиальную клетку глутамата осуществляются с помощью специального переносчика, деятельность которого сопряжена с транспортом Na+, K+OH (или НСО3). Вошедший в глиальную клетку глутамат под воздействием глутаматсинтетазы превращается в глутамин. Последний поступает в нейрон, в его пресинаптическую терминаль и под влиянием митохондриального окислительного фермента глутаматоксидазы превращается в глутамат, который при участии АТФ, Н+ и переносчика заполняет везикулы в терминали. В везикулы поступает также глутамат, возвращающийся из синаптической щели в пресинаптическую терминаль. Так совершается глутаматный цикл в системе: пресинаптический нейрон (пресинаптическая терминаль) — постсинаптический нейрон — глиальная клетка — пресинаптический нейрон. Благодаря указанным механизмам в этой системе поддерживается глутаматный динамический функциональный гомеостаз, так что в нормальных условиях в синаптической щели в состоянии покоя содержится около 1 мкмоль глутамата, в то время как в везикулах его концентрация составляет около 100 мкмоль. Указанные процессы регулируются многими факторами, они могут быть существенно изменены и стать причиной дизрегуляционной патологии. В патологических условиях извращается деятельность переносчика: вместо предохранения нейрона от избыточного действия глутамата и его закачивания в глиальную клетку происходит 160 36. Медиаторы выкачивание глутамата в межнейрональное пространство. Накапливающийся в синаптической щели глутамат усиливает деполяризацию постсинаптического нейрона, это приводит к усилению выхода K+ и самого глутамата из нейрона, входа Na+ и Са2+ в нейрон и т.д. Возникает замкнутый патологический круг. С этим патологическим механизмом связаны также гиперактивация постсинаптических нейронов и формирование генератора патологически усиленного возбуждения. Глутамат вызывает и контролирует возбуждение нейронов и глии через активацию своих рецепторов, которые составляют две большие группы: рецепторы, связанные с ионными каналами (ионотропные рецепторы), и рецепторы, связанные с G-белком и вызывающие метаболические изменения в нейронах (метаботропные рецепторы — mGlu R5). С деятельностью этих рецепторов связаны различные указанные выше эффекты глутамата. Для эффективного открытия NMDA-канала необходимо не только действие L-глутамата, но и активация инкорпорированного в рецептор глицинового сайта. В сложной структуре NMDA-рецептора существуют механизмы регуляции его активности и возможность дизрегуляционных эффектов. Метаботропные рецепторы глутамата могут вызвать диаметрально противоположные эффекты: активирующий (I тип) и тормозной (II тип). Таким образом, и в метаботропных рецепторах глутамата имеется механизм антагонистической регуляции, который может смениться дизрегуляцией. Метаботропные рецепторы влияют на нейропластичность и экспрессию генов через модуляцию внутриклеточной сигнальной системы. Мобилизуя Са2+, mGlu R5 участвует в пластичности нейрона и синапсов. Глутамат может вызвать парадоксальный тормозной эффект в коре головного мозга, агонисты NMDA-рецепторов могут обусловить усиление ГАМКергического торможения в коре. Отмеченные способности глутамата, реализующиеся через ионотропные и метаботропные рецепторы связаны 161 Основы общей патофизиологии с действием внутриклеточного Са2+ и придают ему значение фактора, участвующего в осуществлении нейропластичности, нейротоксичности и в развитии ЦНС. 36.3. Возбуждающие эффекты ГАМК ГАМК является основным тормозным медиатором в ЦНС. Парадоксальные эффекты ГАМК (возбуждение вместо торможения) возникают при действии на тормозные структуры ЦНС. Однако эти эффекты не являются результатом собственной качественной дизрегуляции самой ГАМК, ее тормозное действие сохраняется, она тормозит тормозные структуры, в результате чего возникает растормаживание. Качественная же дизрегуляция ГАМК проявляется, когда вместо торможения ГАМК вызывает возбуждение. Такие эффекты имеют место на ранних стадиях онтогенеза; ГАМК открывает каналы по которым ионы хлора выходят из нейрона. Этот эффект возникает в результате перенаполнения нейронов ионами хлора. Патологическим этот эффект становится при изменении нейронов во взрослом состоянии. Он возникает при действии конвульсантов, которые нарушают тормозные процессы, и вызывает возбуждение вместо торможения при действии ГАМК. Данный патологический эффект во взрослом организме связан с нарушением хлорной проводимости. 37. Рецепторы Рецепторы — сложные структурно-функциональные образования, представляющие собой по существу микросистемы, состоящие из белков, имеющих функцию ионных каналов. Рецепторные белки состоят из аминокислот, которые связывают биологически активные вещества на наружной и внутренней сторонах клеточной мембраны. Сложные, 162 37. Рецепторы длинные рецепторы могут «прошивать» клеточную мембрану с внешней на внутреннюю сторону. Связывание биологически активного вещества рецептором является сигналом об изменениях внешней и внутренней среды, которые могут иметь как физиологическое, так и патологическое значение. Многие лекарственные средства осуществляют свое действие через рецепторы плазматической мембраны и связанные с ними сигнальные внутриклеточные системы (Olivera L. et al., 2004). Экстраклеточная часть рецепторов связывает лигандные молекулы (медиаторы, гормоны и др.), внутриклеточная часть связывается с G-белками, через которые индуцируется образование вторичных посредников (цАМФ, инозитидная система и др.). Разные семейства рецепторов образованы различными киназами. Дизрегуляция тирозинкиназных инсулиновых рецепторов обусловливает возникновение диабета второго типа, а дизрегуляция рецепторов ростовых факторов — онкологические заболевания. Рецепторы существуют во всех тканях, они реализуют функциональные и регуляторные влияния лигандов и стоят на страже структурно-функционального гомеостаза тканей и всего организма. При недостаточной чувствительности тканевых рецепторов к глюкозе возникает дизрегуляционная патология, выражением которой является диабет с высоким содержанием глюкозы в крови и неэффективностью рецепторов в тканях; информация о недостаточности усвоения глюкозы тканями идет в центр регуляции углеводного обмена, она вызывает компенсаторный выброс глюкозы, и ее уровень в крови повышается, возникает порочный круг, с которым связаны особенности этого вида диабета. Капсаициновые рецепторы существуют во всех отделах системы болевой чувствительности, в связи с чем капсаицин называют даже медиатором боли. При нарушении контроля за деятельностью капсаициновой системы возникает патологическая боль. Вместе с тем ванилоидные рецепторы, к классу которых относятся и капсаициновые рецепторы, весьма чув- 163 Основы общей патофизиологии ствительны к разным изменениям тканевой среды (например, они улавливают изменения температуры даже на один градус), они стоят на страже тканевого гомеостаза и сигнализируют о его расстройствах, они активируются продуктами протеолиза, ионами водорода Н+ (при ацидозе), действием различных цитокинов и других биологически активных веществ. Сложные рецепторы состоят из подтипов, комплекс этих подтипов обеспечивает усиление поступающего сигнала при патологических расстройствах и возможность компенсации при выпадении какого-либо подкласса рецепторов. Вместе с тем активация разных подтипов рецепторов может дать противоположные эффекты. Так, активация 5-HT1А-рецепторов не только не ослабляет боль, но, напротив, усиливает ее, другие же подтипы серотониновых рецепторов купируют боль. Активация семейства Д1, Д2, Д4Т, Д5 дофаминовых рецепторов стимулирует внутриклеточную аденилатциклазу, активация же всего семества Д2-рецепторов ингибирует ее. В состав агонистов гуанилатциклаз входят три натрийуретических пептида, образующихся в сердце, — предсердный, желудочковый и пептид, выделяемый кардиомиоцитами при повышенном артериальном давлении. Эти пептиды, связываясь с почками и сосудами, вызывают диурез и натрийурез, вазодилатацию и снижение артериального давления. У нокаутных мышей, лишенных гена этого рецептора, развивается солезависимая гипертензия. Гуанилатциклазы С-типа регулируют водно-солевой обмен и деление эпителиальных клеток. Через них действует энтероксин, активатор водной секреции при дизентерии. С ним связаны также деятельность аквапоринов, осуществляющих водный обмен. Истинными лигандуированными ионными каналами являются мембранные рецепторы. К ним относятся пуринергические, никотиновые, серотонинергические рецепторы, глутамат, NMDA-рецепторы, каинатные рецепторы и др. Их каналы проницаемы для Na+ и Са2+. Хлорные рецепторы — управляемые каналы — являются рецепторами ГАМК. 164 37. Рецепторы Рецепторы глюкозы, минералокортикоидов, половых гормонов, тиреоидных гормонов и некоторых других биологически активных веществ сами либо с помощью транспортеров проникают в цитоплазму и затем в ядро клетки и активируют транскрипцию определенных генов, в том числе и измененных ими генов. Интегрины — рецепторы клеточной мембраны — осуществляют связь с сетью цитоскелета и с клеточным матриксом. Нарушение сигналов с них обусловливает артриты, тромбастению, ангиогенез при опухолевом росте, метастазирование и др. У нокаутных мышей с удаленными рецепторами ангиотензина возникают сердечно-сосудистые заболевания. Животные без рецепторов эндотелина гибнут во время эмбрионального развития, гиперэкспрессия этих рецепторов вызывает отрицательный инотропный эффект сердца. Развитие эндокринных, сердечно-сосудистых, онкологических, неврологических и других заболеваний приводит к усилению активности некоторых рецепторов из семейства GPCR (G Protein-Coupled Receptors, рецепторы, сопряженные с G-белком) и возникновению соответствующих форм патологии. Неконтролируемая активация экспрессии рецепторов вазопрессина может быть причиной патологической вазоконстрикции. Мутации, инактивиру ющие вазопрессин-V2-рецепторы, приводят к развитию одного из видов диабета. Замена остатка аргинина на глицин в положении 16 β2-адренорецептора приводит к тяжелой астме. Полиморфизм субъединиц в гене G β3 способствует развитию инсулиннезависимого диабета и ожирения. С нарушениями функции GPCR и сопряженных с ними сигнальных систем связаны дефекты эмбрионального и постнатального развития, онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. При шоке происходит качественная дизрегуляция реакции на серотонин — вместо обычного для нормы гипотензивного эффекта возникает гипертензивный эффект. Активация некоторых рецепторов в гладкомышечных клетках сосудов имеет антагонистический характер. Анта- 165 Основы общей патофизиологии гонистическая дизрегуляция снижения экспрессии рецепторов вызывает развитие гипертензии. Медиаторы различных групп связываются с рецепторами соответствующего подкласса. Их измененные комплексы могут играть роль патологических детерминант. Замена в белках рецепторов определяет тяжесть патологии и даже возникновение новых ее видов. Существуют патологии, обусловленные тем, что внутриклеточный G-белок теряет способность активироваться сопричастными с ним рецепторами типа А. Таким образом, дизрегуляция может осуществляться уже на уровне рецепторного аппарата. Д2-рецепторы являются ауторецепторами, они локализованы на пресинаптической терминали пресинаптического нейрона, регулируют синтез дофамина и его выделение терминалью. Содержание дофамина и состав его рецепторов в разных структурах мозга различен. Деятельность разных подтипов рецепторов дофамина, возможно, является механизмом антагонистической регуляции, обеспечивающей тонкий баланс противоположных эффектов. Сдвиг этого баланса в ту или иную сторону является причиной и выражением дизрегуляционной патологии. Рецепторы внутренней среды, в частности ванилоидные, к классам которых принадлежат и капсаициновые рецепторы, проще устроены, чем рецепторы ионных каналов и внешней среды. Есть данные о том, что связывание ими веществ внутренней среды является механизмом «транзиторного потенциала». Появились сообщения, что эти рецепторы полимодальны, т.е. могут воспринимать действия разных факторов. Рецепторы внешней среды, в частности рецепторы дистантных раздражителей (света, звука и пр.), не являются полимодальными, они строго специализированы по отношению к раздражителю. Например, рецепторы света воспринимают только свет. Со времен Гельмгольца известно, что при травме или перерезке зрительного нерва воз- 166 38. Гибель клетки никают только световые, но не болевые ощущения. Если бы все дистантные рецепторы были полимодальными и воспринимали разные раздражители, возникал бы хаос в афферентных системах и, как следствие этого, не было бы целенаправленного поведения. Дифференциация, возникновение специфических рецепторов и анализаторных систем являются приобретением эволюции. Компенсаторная активация других систем при выпадении функций того или иного анализатора (например, повышение чувствительности к тактильным раздражениям при слепоте) является механизмом пластического изменения систем, но не их модальности. 38. Гибель клетки После того как был описан особый тип смерти клетки — апоптоз (Kerr J.F. et al., 1972), стали различать два разных по биологическому значению и по морфологическим признакам вида гибели клетки — апоптоз и некроз. Первый определяется как активный процесс самоуничтожения клетки (образно говоря — суицид), второй — как пассивный результат глубокого необратимого повреждения клетки патогенными агентами. Накопилось большое количество данных по биохимическим механизмам обоих видов гибели клеток, их число нарастает, их описанию и обобщению посвящено большое число работ (Ярилин А.А., 2001 и др.). Выделен еще один вид гибели нейрона — митотическая катастрофа, которая возникает вследствие аберрантного митоза нейрона (Ohnuma S. et al., 2001; Graeber M. et al., 2002; Gulyaeva N.V., 2003; Kruman I.I., 2004). 38.1. Апоптоз Апоптоз определяется как запрограммированная гибель клетки. Он весьма важен для гомеостаза тканей и особенно нервной системы. Апоптоз особенно выражен в раз- 167 Основы общей патофизиологии вивающейся нервной системе, в частности в мозге на критической стадии синаптогенеза, который осуществляется у эмбриона и продолжается в раннем постнатальном периоде до трех лет (Ikonomidou et al., 2001). При апоптозе могут исчезать миллионы нейронов и синапсов. Апоптоз играет роль биологического ассенизатора: он избавляет развивающийся мозг от измененных, дефектных и плохо дифференцирующихся нейронов и синапсов, которые могут вызвать нарушение развития нервной системы и лежать в основе ее патологии у взрослого организма. Апоптозу подвержены также нейроны, не установившие синаптические контакты. Наряду с этим апоптоз возникает в нервной системе (в частности, в мозге) и во взрослом организме. Удаляя дефектные нейроны, апоптоз способствует появлению новых нейронов, пластическим перестройкам и нормальному развитию нервной системы, обеспечивая таким образом ее формирующийся структурный гомеостаз. Апоптоз — это гибель клетки во имя нормальной жизни и интересов организма. Апоптоз контролируется генетическим аппаратом клетки (Лушников Е.Ф. и др., 2001). При обнаружении дефекта в развитии и жизнедеятельности нейрона активируются апоптозные гены, экспрессия которых запускает механизмы гибели клетки. Апоптоз возникает также вследствие экстраклеточных влияний через апоптозные рецепторы клетки. Существуют и антиапоптозные рецепторы, и, таким образом, уже на уровне рецепторов реализуется антагонистическая регуляция клеточного и тканевого гомеостаза и может возникать его дизрегуляция. Для апоптоза характерно уменьшение размеров клетки, конденсация ее цитоплазмы, клеточных органелл и ДНК, появление выпячиваний и секвестрация тела клетки на тельца, окруженные цитоплазматической мембраной (апоптозные тельца). Важно то, что апоптозные тельца фагоцитируются, поскольку нефагоцитированные тельца могут оказывать патогенное влияние на другие 168 38. Гибель клетки клетки. При апоптозной гибели клеток их содержание не выходит в среду и поэтому не возникает воспалительной реакции на продукты погибающей клетки, как это имеет место при некрозе. Это весьма важно для сохранения в нормальном состоянии остающейся популяции клеток и особенно нейронов. Важную роль в механизмах апоптоза играет нагрузка нейрона Са2+ (Randall R.D., Thayer S.A., 1992). Это происходит вследствие активации NMDA-каналов, а также активации медленного мембранного L-кальциевого канала и нарушения энергетически зависимого удаления Са2+ из клетки АТФазной помпой. Усиленное воздействие свободного Са2+ на мембрану митохондрий вызывает их повреждение (Schinder A.F. et al., 1996), что усугубляет энергетический дефицит. Под влиянием Са2+ возрастает содержание весьма агрессивных патогенных окислительных радикалов (Luetjens et al., 2000). К этим процессам добавляется активируемый Са2+ арахидоновый путь, который усиливает образование свободных радикалов, а также патогенных внутриклеточных агрегатов. Агрессивные свободные радикалы повреждают клетку и ее мембрану, воздействуя на белки, при этом усиливается перекисное окисление липидов (Khodorov B.I., 2000). Отмеченные процессы взаимосвязаны и составляют взаимоподдерживающиеся круги. Такие круги в условиях патологии играют роль неконтролируемой самоподдерживающейся патологической деятельности. Важное значение в осуществлении апоптоза и других видов программированной гибели клетки имеют цистеиновые протеазы (семейство каспаз) (Du Y., 1997; Tenneti L. D. et al., 1998; Tenneti L.D., Lipton S.A., 2000). В клетках млекопитающих, в частности в нейронах, насчитывается 15 различных каспаз, которые делятся на две группы — инициаторные и эффекторные каспазы. Инициаторные каспазы расщепляют эффекторные прокаспазы, благодаря чему последние становятся активными и вызывают повреждение митохондрий («митохондриальная смерть»), 169 Основы общей патофизиологии а также повреждение мембран ядра и другие патологические процессы в клетке, которые приводят к ее гибели. Каскадная система каспаз обладает способностью к самоусилению (самоамплификации). Одна из главных эффекторных каспаз — каспаза-3 — активируется через ряд промежуточных этапов также выходящим из поврежденной митохондрии цитохромом С. Каспазы вызывают повреждение внутриклеточных структур и белка в ядре, активируют эндонуклеазу, благодаря чему последняя способна вызывать фрагментацию ДНК (Kure S. et al., 1991; Ankarcrona M. et al., 1995; Simonian N.A. et al., 1996; Nath R. et al., 2000). Фрагментация ДНК считалась характерной морфологической особенностью апоптоза. Весьма важно то, что действие каспаз энергозависимо и с этим может быть связан уровень их активности (Nicotera P. et al., 1999; 2000). Апоптоз регулируется многими факторами, и нарушение этого контроля ведет к патологическому апоптозу. Наряду с генами, запускающими запрограммированную гибель нейрона, действуют гены, которые предупреждают и подавляют осуществление программы смерти. Таким геном у нематоды С. Elegans является ced-9; он подобен человеческому онкогену bcl-2, который также предотвращает гибель клетки. Эта способность онкогена может объяснить один из механизмов устойчивости малигнизированной клетки у млекопитающих к химиотерапевтическим и лучевым воздействиям. Возникновение апоптоза является, таким образом, результатом изменения регуляционного взаимодействия про- и антиапоптозных генов. Все белки, участвующие в апоптозе, делятся на две группы: про- и антиапоптогены, что обеспечивает антагонистическую регуляцию внутриклеточных процессов и состояния клетки. Рассмотрение на молекулярном уровне различных процессов, приводящих к гибели клетки, дало основание для заключения о нарушении баланса между разнонаправленными молекулярными процессами, обусловливающими патологию нейронов при нейродегенеративных 170 38. Гибель клетки заболеваниях (Przedborski S., Vila M., 2003). Примером нарушения антагонистической регуляции противоположными эффектами на молекулярном уровне может служить изменение содержания про- и антиапоптозных белков и их mRNA в двигательных нейронах спинного мозга при латеральном амиотрофическом склерозе у людей и у трансгенных мышей содержание Вах (про-) повышено, содержание Всl-2 (анти-) снижено (Gross А. et al., 1999). Хотя апоптоз индуцируется «суицидным» геном (или генами), его течение зависит и от контролирующих эпигенетических внутриклеточных и экстраклеточных факторов. Трофический фактор роста повышает жизнеспособность подлежащих апоптозу нейронов, протеинкиназа снижает интенсивность апоптоза, тирозинкиназа увеличивает продолжительность жизни апоптозной клетки. Апоптоз может быть купирован ингибиторами синтеза РНК и белка (что свидетельствует о роли патологических белков в этом процессе) и блокаторами Са2+-каналов; блокаторы фосфатазы, дефосфорилирующей белки, усиливают апоптоз. Нарушение программы апоптоза в соматических клетках вызывает разные виды их патологии и даже переход программы апоптоза в программу малигнизации (Ярилин А.Я., 2001; Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 2001). Патологические соматические процессы в организме могут быть связаны с ослаблением или чрезмерно усиленным апоптозом (Ярилин А.Я., 2001), т.е. с его дизрегуляцией. Однако не все данные укладываются в изложенные представления о механизмах апоптоза. Так, согласно некоторым авторам (Ikonomidou et al., 2001), фрагментация ДНК не является специфическим признаком апоптоза, она может иметь место и при других патологических процессах в развивающемся мозге. С другой стороны, апоптоз может совершаться и без фрагментации ДНК. Апоптоз может не быть обусловлен глутаматной эксайтотоксичностью. Частичное сотрясение мозга у 7-дневных новорожденных крыс вызывало небольшой эксайтотоксический эффект, но незначительный диссеминированный апоптоз. 171 Основы общей патофизиологии Антагонист NMDA-рецепторов МК-800, введенный предварительно до сотрясения мозга, не только не предотвращал острое эксайтотоксическое повреждение, но вызывал массивный апоптоз; таким же образом действовали и другие NMDA-антагонисты — фенилциклидин (РСР) и карбоксипиперазин фосфат (СРР), что свидетельствует о качественной дизрегуляции. О качественной дизрегуляции апоптоза свидетельствует также то, что обширный и выраженный апоптоз вызывают агонисты ГАМК А-рецепторов — бензодиазепины и барбитураты, а также действующий подобно ГАМКд-агонистам алкоголь. Указанные эффекты особенно выражены во время критического периода синаптогенеза. О качественной дизрегуляции говорит и то, что ГАМК в этот период и в раннем онтогенезе может вызвать возбуждающий эффект и гибель нейрона. Эти данные должны быть приняты во внимание при лечении агонистами ГАМК матерей, больных эпилепсией, и детей в раннем возрасте. Они объясняют повреждение мозга и когнитивной сферы у детей, матери которых лечились барбитуратами и бензодиазепинами. Данный патологический эффект связан с усиленным и обширным апоптозом нейронов. 38.2. Некроз Некроз является завершением глубокой и необратимой дегенерации клетки. Его определяют также как патологическую гибель зрелых дифференцированных клеток, подверженных патогенным воздействиям. При дегенерации клетки, завершающейся некрозом, появляются ее набухание и отек, вакуолизация, распад и лизис внутриклеточных структур; содержимое лизированной клетки выходит наружу и вызывает воспалительный процесс, который, со своей стороны, усиливает некротизацию. До недавнего времени принято было считать, что некротическая гибель нейрона не имеет программы. Между тем на той же нематоде C. elegans обнаружена программа 172 38. Гибель клетки патологической гибели клеток в виде дегенерации и некроза. Ее возникновение обусловлено изменением определенных генов, в результате чего образуются патологические белки («дегенерины»), которые вызывают дегенерацию и гибель клеток. Можно думать, что подобная программа некротической гибели клеток имеет место и у позвоночных, если некроз не вызван агентом, непосредственно и мгновенно коагулирующим клетки (при термической и химической коагуляции белков клетки). Вторичный некроз возникает из апоптоза, в его возникновении важную роль также играют каспазы (Gasic G., Nicotera P., 2003), они расщепляют белок Са-помпы, что ведет к дальнейшей перегрузке клетки Са2+ и к некрозу. О роли патологических белков в механизмах гибели нейронов от некроза при ишемии свидетельствует тот факт, что блокада синтеза белков актиномицином предотвращает гибель значительной части СА1-нейронов гиппокампа монгольских песчанок при кратковременной ишемии головного мозга. Трофические ростовые факторы, ослабляющие апоптоз и даже способные его предотвратить, в меньшей степени влияют на некротические дегенеративные процессы. Таким образом, эндогенные программы гибели нейронов по типу апоптоза и некроза различны. Между тем в обоих случаях они реализуются при участии генетического аппарата: в первом случае программа гибели определяется нормальными специальными (суицидными) генами, во втором — измененными генами. В реализации обеих программ участвуют внутриклеточные белки-посредники процессов гибели клетки. Оба процесса связаны с энергетическим дефицитом; некроз — с глубоким энергетическим дефицитом, дефицит энергии при апоптозе менее значителен. При некоторых видах патологии клеток участвуют оба процесса — и апоптоз, и некроз. Например, в центре ишемического очага при инсульте мозга существуют некротически погибшие нейроны, а на некотором отдалении 173 Основы общей патофизиологии в окружающей зоне (в пенумбре) — апоптозно измененные нейроны. Неапоптозный вариант гибели клетки обнаружен у животных с экспериментальной моделью бокового амиотрофического склероза, он обозначен как параптоз (Dal Canto M.C., Gumey M.E., 1994). Анализ механизмов некроза дал основание (Проскуряков С.И. др., 2002) считать, что некроз — это тоже управляемая форма программированной клеточной гибели. Эндогенез разных патологических процессов осуществляется по разным программам, которые формируются и активируются при повреждении и в процессе развития патологии. Следует различать запрограммированную гибель клетки (т.е. изначально заданную — конституитивную), которая заложена генетически при возникновении клетки и суицидных генов, и гибель клетки по программе, формирующейся фенотипически по ходу развития патологического процесса. Такая программа реализуется в виде каскадов цепных молекулярных процессов, когда результат каждого из них определяет следующий этап процесса и его механизмы. Некроз, кроме моментальной коагуляции белков и клетки, также имеет формирующуюся программу своего осуществления, которая реализуется эндогенными механизмами поврежденной клетки. Анализ молекулярных механизмов гибели клетки показывает наличие разветвленных цепей внутриклеточных процессов, приводящих к гибели клетки, реализация этих процессов имеет программный характер сетевой патологии (Przedborski S., Vila M., 2003). Стандартные типовые и патологические процессы в клетке осуществляются по определенной программе (Крыжановский Г.Н., 1997). По принципу антагонистической регуляции апоптозу и некрозу противостоят антиапоптозные и антинекрозные программы. Они действуют на каждом этапе этих процессов. Примечательно, что даже в семействе антиапоптозных Всl-2-белков существуют белки с разнонаправленным действием: предотвращающие запрограммированную 174 38. Гибель клетки гибель клетки (Всl-2 и Bcl-x1) и белки, реализующие гибель клетки (Проскуряков С.Я. и др., 2002; Gross А. et al. 1999). Следовательно, и на молекулярном уровне осуществляется антагонистическая регуляция и возможна патологическая дизрегуляция. Генетический и эпигенетический контроль физиологических процессов определяет меру их осуществления. Это положение относится и к апоптозу: если нарушается мера апоптоза, он становится патологическим по своему биологическому значению. Дизрегуляционное нарушение меры апоптоза выражается либо в его ослаблении, либо в чрезмерном усилении (Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 2001). Как ослабление, так и усиление апоптоза возникают при дизрегуляции взаимоотношений между про- и антиапоптозными генами (соответственно Ced-3 и Ced-4, и Всl-2) и экспрессируемых ими про- и антиапоптозных белков. Другой вид патологической дизрегуляции апоптоза заключается в качественном изменении его программы — в ее переходе либо в программу некроза, либо в программу онкогенеза. 38.3. Митотическая катастрофа нейрона Описан новый феномен гибели нейрона, связанный с аберрантным митозом (Ohnuma Skinich, 2001; Greaber M. et al. 2002; Gulyaeva N.V., 2004; Kruman I.I., 2004). Этот феномен получил образное название «митотическая катастрофа» (МК) нейрона. Причины и механизмы возникновения МК остаются недостаточно ясными. Представляется, что они могут быть рассмотрены в плане дизрегуляционной патологии (Крыжановский Г.Н., 2002; 2003). Патогенетически весьма значимым следствием и выражением дизрегуляционной патологии является глубокое, патологическое растормаживание контролируемых и супрессированных в норме структур и появление вследствие этого признаков, характерных для ранних стадий развития нервной системы и других тканей (Крыжановский Г.Н., 175 Основы общей патофизиологии 2002; 2003). Данные о нейротрофической дизрегуляции и о патологическом растормаживании (Крыжановский Г.Н., 1997; 2002), и о самой МК позволяют думать, что МК связана с глубокой дизрегуляционной патологией нейрона в виде его патологического растормаживания и патологической дедифференцировки. Нормальный нейрон в силу высокой дифференцированности не может осуществлять митоз. Если митоз происходит, то это означает, что нейрон потерял свою высокую дифференцированность и приобрел способность входить в митотический цикл. Характерным признаком патологического растормаживания, обусловленного выпадением нейротрофического контроля, является изменение синтеза мРНК и белков (Аничков С.В. и др., 1969). В денервированных тканях характерным феноменом дизрегуляционного растормаживания генетического аппарата поперечно-полосатой мышцы, которая также представляет собой высокодифференцированную структуру, является исчезновение концентрированного скопления ацетилхолиновых рецепторов на мышечном волокне и появление вместо синапса ацетилхолиновых рецепторов вдоль всего волокна (феномен так называемого «растекания» рецепторов) (Гинецинский А.Г., Шамарина И.М., 1942; Axelsson J., Thesleff S., 1959). Такое состояние нервно-мышечных связей присуще ранним стадиям развития нервно-мышечного аппарата. В условиях денервации ткани происходит ее качественная дизрегуляция в виде изменения спектра ее ферментов, который становится подобным спектру на эмбриональных стадиях развития. В денервированной ткани появляются новые антигены (Острый О.Я., Собиева З.И., 1961), в связи с этим возникает аутоиммунная агрессия, появляется нейродистрофическая язва и измененная ткань отторгается как чужеродная. При реиннервации ткани «эмбриональный» спектр ее ферментов может восстановиться до нормального уровня (Ильин B.C. и др., 1974; Ильин B.C., Протасова Т.Н., 1976), что означает восстановление нейротрофического и генетического контроля. 176 38. Гибель клетки Важным результатом дизрегуляционного растормаживания является так называемое упрощение или частичная дедифференцировка денервированных тканей (Никифоров А.Ф., 1973; Крыжановский Г.Н., 1997). Эта дедифференцировка клетки не достигает полностью эмбрионального уровня, что говорит о том, что потеря нейротрофического контроля не снимает всей истории развития клетки и механизмов контроля за ее дифференцировкой. Помимо указанных, возникают и другие признаки качественной дизрегуляции генетического и хромосомного аппаратов. К ним относятся усиленная митотическая активность, появление патологических форм митоза, изменения хромосом, полиплоидия клеток, возникновение многоядерных клеток, интенсивные разрастания тканей и др. (Волкова О.В., 1978; и др.). Описаные признаки клеточной и тканевой патологии при нарушении нейротрофического контроля являются результатом глубокого изменения деятельности генетического контроля. Есть основания полагать, что с подобными механизмами мутации генов и растормаживания генетического аппарата связана и митотическая катастрофа нейрона. Растормаживание нейрона до уровня, близкого к эмбриональному, когда работает программа митоза, является эндогенной и патогенной причиной возникновения способности нейрона входить в митотический цикл. В этих условиях программа аберрантного митоза интерферирует с программой дифференцировки, вследствие чего нарушаются обе программы, что и составляет механизм МК нейрона. Возможно также, что патологически измененный геном индуцирует возникновение и других летальных для нейрона процессов. Вероятно, факторами дизрегуляционного патологического растормаживания генетического аппарата нейрона, ведущего к аберрантному митозу, могут быть не только нарушения нейротрофического контроля, но и действие других патогенных факторов, например ишемии, оксидативного стресса и др. (Kruman I.I., 2004), а также эпилепсия 177 Основы общей патофизиологии и многое другое, что составляет фенотип. Предполагается, что митотическая катастрофа нейрона может быть стадией нейродегенеративных болезней (Graeber М., Morgan L.B., 2002; Husseman J.W. et al., 2000; Gulyaeva N.V., 2004). 38.4. Аутофагическая гибель клетки и организма Аутофагическая гибель — это смерть от самопоедания клеточных структур. Аутофагия может охватывать и отдельные клетки, и весь организм. В организме и в клетках существует специальная аутофагическая система, участвующая в жизнедеятельности клеток и организма. Она играет роль поддержания структурного гомеостаза тканей. Некоторые исследователи приравнивали ее роль апоптозу. Она также находится под интегративным и генетическим контролем, каждая клетка и организм в целом имеют системы аутофагии. Система аутофагии состоит из микропроцессов и микроструктур, осуществляющих контроль за питанием клеток и тканей в случае недостаточности питательных веществ в этих образованиях. При активации этой системы происходит самопереваривание белков и клеточных структур. Аутофагическая система представляет собой комплекс ферментов и микроструктур, вызывающий в случае необходимости фагоцитоз белков структур и клетки для сохранения их жизнедеятельности. В какой-то мере аутофагия подобна апоптозу — запрограммированному процессу, который осуществляется при контролирующем участии генетического аппарата. Считается, что аутофагия, как и апоптоз, является специализированным механизмом структурной патологической регуляции, он также имеет биологическое значение регулятора, в случае недостаточности контроля он может вызвать эффекты патологического апоптоза. Аутофагическая система контролируется генетическим аппаратом и интегративными системами организ- 178 39. Ионные каналы ма. Возникающая в особых условиях дизрегуляционная аутофагическая гибель может вызывать гибель не только клетки, но и всего организма. Трагическим примером аутофагической смерти людей может быть их массовая гибель в условиях глубокого постоянного неутолимого голода, последствия которого усиливались дефицитом энергии, тяжелым стрессом и холодом. В ленинградскую блокаду погибло более 1300 тысяч человек. Заслуживает специального внимания то, что при аутофагии уменьшение размера и массы разных органов не одинаково, меньше других уменьшалась масса головного мозга и почек. Это объясняется важностью функций этих органов. Сохранение мозга понятно, сохранение же почек объясняется необходимостью удаления из организма токсических продуктов распада тканей. Эти факты свидетельствуют о том, что даже в условиях гибели организма сохраняются механизмы общего контроля и саногенеза. 39. Ионные каналы Ионный канал представляет собой специализированную функциональную структуру, через которую осуществляется движение ионов в клетку из межклеточного пространства и из клетки в межклеточную среду, что обеспечивает возникновение двух основных, полярно противоположных процессов — возбуждение и торможение клетки. С входом – Na+ и Са2+ в нейрон связана деполяризация, с входом Сl в нейрон — усиление поляризации после деполяризации, с выходом K+ — реполяризация. Нарушение деятельности ионных каналов и, как следствие, нарушение ионных токов вызывает дизрегуляцию клетки. Строение ионных каналов весьма сложное. Каналы состоят из специализированных белков, каждый белок осуществляет свои функции и взаимодействует с другими белками. Белки образуют пору, т.е. сам канал, и открывают 179 Основы общей патофизиологии или закрывают канал с внутренней и внешней стороны, они регулируют также прохождение ионов через канал. Внутри NMDA-каналов находится Mg2+-«пробка», она предотвращает движение Са2+ по каналу, пробка исчезает при деполяризации участка клеточной мембраны, где находится канал. Каналы могут быть рецептор-зависимыми, они открываются при действии медиаторов на связанные с каналами рецепторы (например, NMDA-рецепторные Са2+-каналы открываются при действии на NMDA-рецепторы возбуждающего медиатора глутамата и закрываются при действии NMDA-антагонистов, последние являются, таким образом, непрямыми антагонистами Са2+). Другие, вольт-зависимые каналы, открываются и закрываются под влиянием самих ионов на внешней и внутренней сторонах клеточной мембраны при ее деполяризации и реполяризации. Нарушение деятельности ионных каналов составляет собственно дизрегуляционную патологию этих каналов, которая вызывает различные патологические изменения на организменном уровне. Все эти формы патологии объединяются под общим названием — каналопатии. Каждый белок ионных каналов кодируется соответствующим геном, и дизрегуляционная патология ионных каналов может начинаться уже на генном уровне. Генетически обусловленная дизрегуляционная патология ионных каналов является весьма распространенной наследственной патологией. Определены гены, мутация которых вызывает соответствующие формы патологии ионных каналов, установлена локализация этих генов в хромосомах и выяснены различные клинические формы патологии, связанные с генообусловной дизрегуляцией ионных каналов (Kleopa K.A., Barchi R.L., 2002; Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф., 2005). Общим и типовым результатом дизрегуляционной патологии вольт-зависимых каналов являются изменения в виде чрезмерного повышения либо снижения воз- 180 39. Ионные каналы будимости электровозбудимой нейрональной мембраны, мембраны мышечных волокон и кардиомиоцитов и других клеток и органов. Особенности патологических изменений на системном и организменном уровнях, обусловленные патологическими изменениями каналов, определяются тем, какие структуры ЦНС вовлечены в патологический процесс. Вместе с тем измененные ионные каналы испытывают и нормализующие влияния со стороны экстраклеточных и внутриклеточных биологических лигандов, вторичных мессенджеров, клеточных метаболитов, фосфорилирования белков каналов и пр. Эффекты измененных ионных каналов мышечных волокон при миотониях могут не зависить от нервных влияний, при этой патологии мышечное волокно выходит из-под нервного контроля, что также представляет собой дизрегуляционную патологию. При нейромиотониях важную роль играют изменения ионных каналов не только мышцы, но и связанного с ней нерва. При этой патологии на электромиограмме регистрируются длительные нерегулярные пачечные разряды в моторных единицах, в нервных и мышечных волокнах. При K+-дисбалансе могут возникать и пароксизмальные миотонии, и пароксизмальные параличи. Изменения возбудимости электровозбудимых мембран при недостатке и избытке Na+ и Са2+ хорошо известны. Деятельность K-Cl-каналов и прохождение через эти каналы указанных ионов во многих случаях взаимосвязано. – Хлорные каналы (Сl -каналы) имеются в разных клетках. Они играют важную роль в регуляции не только возбудимости, но и трансмембранного транспорта, определяют объем клетки и степень закисленности внутриклеточных органелл. В обычных условиях снижение даже на 20% – проводимости Сl приводит к миоклонии (Furman R.E., – Barchi R.L., 1981). Предполагается, что в Сl -канале существует две поры (Mindell et al., 2001), и что эти поры по-разному вовлекаются в патологический процесс при доминантной и рецессивной миотонии (Saviane С. et al., 1999). 181 Основы общей патофизиологии Генетически индуцированная патология ионных каналов клинически проявляется в виде нарушений функций соответствующих органов и систем; эти нарушения возникают и проявляются при условии недостаточности ауторегуляции и механизмов системного контроля. Помимо конституитивных, врожденных, генетически обусловленных расстройств, могут возникать и приобретенные (фенотипические) формы патологии ионных каналов, в частности патологии, связанные с аутоиммунными процессами, при действии аутоантител на белки каналов. Например, при аутоиммунной патологии калиевых каналов возникает нейромиотония (синдром Исаакса). Стандартные, неспецифические изменения возбудимости клеточных мембран могут возникать при нарушениях деятельности ионных каналов в нейронах, мышечных волокнах в соматических клетках. В своей совокупности все формы патологии, обусловленные нарушениями деятельности ионных каналов, объединяются в класс с общим названием «каналопатии» (chanelopathies) (Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф., 2005; Kleopa K.A., Barchi R.L., 2002; Grippo L., Grippo Т., 2001). В каналопатии входят различные формы патологии нервной, нервно-мышечной и других органов, клеток и систем. В класс патологии вольт-зависимых каналов можно включить и некоторые формы дискинезий внутренних органов, и даже патологию яйцеклетки, поскольку расстройства этих структур связаны с нарушениями ионных токов. При повреждении структур нервной системы в них могут образовываться новые Na-каналы. Они появляются и в измененных нервных волокнах, и в нейронах, и в спинномозговых ганглиях и других образованиях. Их возникновение могло бы иметь характер компенсаторного механизма, однако они, как правило, обусловливают патологию, связанную с эктопическими очагами возбуждения. Такова же природа появления эктопических очагов в миокарде и в мышце. 182 40. Водные каналы Все эктопические очаги возбуждения представляют собой генераторы патологически усиленного возбуждения, в основе которых лежит дизрегуляционная гиперактивация в основном Na+-каналов. Деятельность эктопических очагов возбуждения в поврежденных ноцицептивных нервах, в частности в волокнах и в спинномозговых ганглиях, вызывает боль. Антиконвульсанты, ослабляющие Na-токи в эктопических очагах (тегретол, ламотриджин) подавляют и приступы боли. Неконтролируемое образование Na-каналов имеет практически универсальное значение, особенно важную роль в этих процессах и в возникновении боли играет Na-канал. Патологически измененные ионные каналы являются патологическими детерминантами патологических систем, лежащих в основе нейропатий. Заслуживает внимания то, что эти детерминанты определяют не только вид каналопатии, но и особенности ее проявления. Помимо сравнительно простых каналопатий, существуют комбинированные каналопатии, возникающие в двух и более системах (Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф., 2005). 40. Водные каналы Водный гомеостаз в разных органах и тканях играет существенную роль в их нормальной деятельности, поскольку практически все метаболические процессы осуществляются в той или иной мере в водной среде. Дизрегуляция водного баланса ведет к нарушениям метаболизма и изменениям биологически активных веществ в клетке и во внеклеточном пространстве, что обусловливает дизрегуляционную патологию. Нет такой формы патологии, при которой не нарушался бы в той или иной степени водный гомеостаз. В определенном отношении изменения водного гомеостаза при различных формах патологии являются типовым процессом. 183 Основы общей патофизиологии Ранее считалось, что вода свободно проходит в клетку через ее мембрану и ее поступление регулируется изменениями внешней и внутренней среды клетки, в которой основную роль играет Na+. Поступление в клетку Na+ является инициальным этапом изменения ее осмоляльности, затем в этот процесс включаются и другие ионы (Са2+ и Cl¯), а также лактат, неорганический фосфор и др. Возникающая в этих условиях патология митохондриального аппарата усугубляет патологические изменения вследствие энергетического дефицита. На начальном этапе процесс может быть ослаблен либо даже прерван уменьшением входа Na+; если это не происходит, то клетка набухает, ее патология прогрессирует и может закончиться гибелью. Дизрегуляция водного баланса мозга может начинаться уже на стадии прохождения воды через стенки микрососудов. Открыт белок, формирующий каналы, через которые молекулы воды входят в клетку; этот белок был назван аквапорином (Preston G.M. et al., 1992; Agre Р. et al., 2002; Nielsen S. et al., 1997; Nagelhus et al., 2004; Löwenheim H., Hirt B., 2004). У млекопитающих обнаружено семейство аквапоринов, состоящее из 11 подтипов белков. Пропускная способность аквапориновых каналов в почках огромная. Если образование аквапоринов выходит из-под контроля и становится чрезмерным, клетки интенсивно всасывают воду, разбухают и могут даже лопнуть от значительного повышения внутриклеточного давления. Системным регулятором аквапоринов является вазопрессин, влияние на них оказывают также стероиды и катехоламины. Поскольку аквапориновые каналы проходят через липидный слой клеточных мембран, возможно конформационное влияние на них со стороны измененных мембран клетки. Практически все аквапорины обнаружены в канальцах почки, они обеспечивают необходимую реабсорбцию воды в каналах. Особое значение в этом процессе принадлежит каналам из аквапорина-2, который находится в везикулах в апикальной части эпителия канальцев почки. В большом количестве аквапорины обнаружены в опухолях. 184 41. Некоторые молекулярно-сиcтемные механизмы защиты В мозге аквапорины локализуются в стенке микрососудов, в клетках хориоидального сплетения и в астроцитах. Аквапориновые каналы обнаружены практически во всех органах, даже в яйцеклетке. С нарушением их деятельности связывают разные формы патологии, и уже появилось определение: болезни водных каналов. В нейронах аквапорины пока не обнаружены. С деятельностью аквапоринов связывают образование и реабсорбцию ликвора. Возникновение отека мозга связано с деятельностью аквапорина-4 (Nielsen et al., 1997). В мозге водный обмен регулируется активностью аквапоринов, которые находятся под контролем гормональных факторов деятельности клеток (нейронов и астроцитов) и концентрацией ионов, особенно K+ во внеклеточном пространстве. Водный баланс в мозге определяется множеством факторов, и поэтому в норме он достаточно надежно контролируется. Дизрегуляция водного баланса головного мозга возникает при его травмах, инфекциях, токсикозах и опухолях. Дизбаланс содержания ликвора в межклеточном пространстве (межнейрональном и нейронально-глиальном) ведет к нарушению водного гомеостаза и поступлению биологически активных веществ в нейрон. В этих условиях изменяется глутаматный цикл (Simard M., Nedergaard М., 2004), что приводит к патологии нейронов. Отек мозга возникает при дизрегуляции аквапориновых каналов, в частности аквапорина-4. Отек усиливает гипоксию нейронов и способствует ацидозу вследствие образования молочной кислоты. 41. Некоторые молекулярносиcтемные механизмы защиты Открытие специальных регулирующих и защитных белков теплового шока (БТШ) послужило основанием для возникновения нового направления в биомедицинской науке. 185 Основы общей патофизиологии Вначале предполагалось, что БТШ появляются в клетках при перегреве организма и играют лишь защитную роль. Затем быстро развивающиеся исследования показали, что БТШ также участвуют в регуляции внутриклеточных процессов и в защите не только клеток, но и организма при действии различных патогенных факторов (Пастухов Ю.Ф., Евдокимова И.В., 2005). Многие из БТШ играют роль шаперонов, контролирующих изначально полноценную укладку белка в трехмерную структуру (folding). Следует заметить, что folding осуществляется при участии и других факторов (так называемые ассистенты фолдинга). Способность БТШ укладывать полипептиды в определенную формацию обеспечивает полноценную структурно-функциональную функцию белка. Нарушение конформации трехмерного белка может быть связано не только с белком, но и с неэффективностью шаперонов. Нарушение конформации белка ведет к разнообразной патологии, которая объединяется общим термином «конформационные болезни». Деятельность шаперонов значительно усиливается при их связях с другими регуляторными белками. Представляет интерес, что начальные основополагающие работы по БТШ проведены на хромосомах слюнных желез плодовых мушек, подвергшихся воздействию повышенной температуры, и затем продолжены на клетках высокоразвитого организма, что говорит об общебиологических закономерностях образования и деятельности БТШ. БТШ появляются во всех клетках, экспрессия их генов происходит при различных стрессах клеток, возникновение и деятельность БТШ является универсальным биологическим механизмом. Кроме защитной функции БТШ выполняют функцию регуляции синтеза и протеолиза белков, окислительно-восстановительных процессов, синтеза провоспалительных цитокинов, деятельности ионных каналов и пр. В нервных клетках БТШ участвуют в синаптических процессах, в деятельности глии и др. Та- 186 41. Некоторые молекулярно-сиcтемные механизмы защиты кая многофункциональность подчеркивает значение БТШ в деятельности и защите клеток. БТШ образуются в клетках не только при тепловом, но и при других видах стресса, экспрессия их генов зависит также от передачи внутриклеточных сигналов о воспалении, пролиферации, дифференцировке, апоптозе и многих других процессов. БТШ участвуют в поддержании белкового баланса в клетках и способствуют восстановительному синтезу белка при повреждениях. Деятельность БТШ связана с пластичностью. БТШ ослабляют влияние различных видов стресса не только на клетки, в которых они синтезировались, но и на весь организм. Эффекты БТШ взаимодействуют с эффектами нейротрансмиттеров и других биологически активных веществ в виде взаимной регуляции. Особо важную роль играют шапероны в предотвращении возникновения и ликвидации водонерастворимых агрегатов дефектных белков, образующих различные виды амилоидов, лежащих в основе нейродегенеративных и других заболеваний. Повышение резистентности организма при тепловом шоке распространяется и на другие виды стрессов (перекрестное регулирование), подобно тому, как это имеет место при действии разных адаптогенов. Предварительное повышение температуры предотвращает либо значительно ослабляет тепловой шок. Этот феномен получил название теплового препозиционирования, он имеет место и при других видах стресса, т.е. отражает общую биологическую закономерность и значение протективных эффектов физиологического стресса. Деятельность БТШ завязана на энергетическом обеспечении, поэтому процессы, в которых важную роль играет нарушение энергетического гомеостаза, обусловливают снижение эффективности защитных белков. Этот механизм представляет собой количественную дизрегуляционную патологию, другим механизмом дизрегуляции может быть неуравновешивание эффектов БТШ. 187 Основы общей патофизиологии Один из важных защитных механизмов БТШ реализуется при их взаимодействиях с гормонами стресса и со стресс-лимитирующей системой. Считается, что из всех видов стрессов наиболее значительную защитную роль играет тепловой шок, он более других видов стресса дает перекрестные эффекты. Возможно, этот результат имеет эволюционные истоки, когда первобытный человек был зависим от огня. Эффект количественной дизрегуляции может иметь место при нарушении взаимного баланса между эндогенным, находящимся в клетке БШТ, и вышедшим из клетки БТШ, они влияют на образование и деятельность цитокинов. Наиболее значимыми являются патологические эффекты качественной дизрегуляции системы БТШ, когда они (шапероны) не предупреждают образование патогенных интеграций белка и водонерастворимых агрегатов, а сами участвуют в этих процессах. 42. Паренхимо-стромальные отношения Выполнение функции осуществляется паренхиматозными клетками органа, стромальные клетки играют роль каркаса для органа и осуществления трофики паренхиматозных клеток. Такое деление клеток на паренхиматозные и стромальные существует во всех органах. В печени паренхиматозными клетками являются гепатоциты, в нервной системе — нейроны, роль стромальных клеток выполняют клетки глии и соединительнотканные элементы. Образно говоря, стромальные клетки обслуживают паренхиматозные, однако без них жизнь и деятельность паренхиматозных клеток была бы невозможной. Глиоциты обеспечивают трофику нейрона, вместе с нейроном они участвуют в создании регионарной трофической системы. Паренхиматозные клетки зависят от стромальных, вместе с тем они осуществляют контроль над стромальными клет- 188 43. Патологическое торможение ками. Когда этот контроль исчезает, стромальные клетки растормаживаются и может произойти их качественная дизрегуляция — они приобретают свойства фагоцитов, поглощающих погибшие или умирающие паренхиматозные структуры. В поврежденных нервах шванновские клетки, окружающие нервные волокна, также растормаживаются и фагоцитируют погибающие нервные волокна, причем этот процесс начинается уже тогда, когда нервные волокна еще проводят нервные импульсы. Образно говоря, вышедшие из-под контроля взбунтовавшиеся слуги — стромальные клетки — пожирают своих господ, паренхиматозные клетки. После гибели паренхиматозных клеток они заменяются соединительнотканными элементами. 43. Патологическое торможение Многие формы патологии нервной системы связаны не с выпадением функций нейронов вследствие их деструкции и гибели, а с патологическим усилением торможения. Это торможение также может быть обусловлено генератором патологически усиленного возбуждения, но в популяции не возбуждающих, а тормозных клеток. Глубина и продолжительность патологически усиленного торможения зависят от интенсивности и длительности деятельности генератора патологически усиленного возбуждения, вызывающего активацию тормозных нейронов. Многие формы патологии нервной системы обусловлены патологически усиленным возбуждением тормозных структур. К их числу относятся выпадение функций, которое поначалу трактовалось как результат гибели возбуждающих нейронов. К подобным формам патологии относятся преходящие двигательные параличи при истерии, гипнотически внушаемые параличи и др. Кататония, при которой больной зачастую лежит неподвижно длительное время, может быть обусловлена глубоким и длительно продолжающимся генерализованным 189 Основы общей патофизиологии торможением двигательного аппарата. В пользу такого заключения говорят давно известные эффекты: при возникновении чрезвычайных ситуаций (пожар в больнице, получение больным информации о драматических событиях в семье и пр.) больные могут выйти из состояния кататонии и принять участие в ликвидации этих событий. Этот выход обусловлен возникновением под влиянием обстоятельств физиологической системы, которая подавляет патологическую систему кататонии. Примечательно, что некоторые больные, выполнив свою задачу, возвращались на свою кровать и вновь впадали в состояние кататонии. Это означает, что у этих больных временно подавлялась под влиянием обстоятельств патологическая система кататонии, а затем, когда эти обстоятельства исчезали, она восстанавливалась. В эксперименте перерезка ствола головного мозга между передними и задними буграми четверохолмия (по Шеррингтону) вызывает повышенную ригидность. Кошку с такой ригидностью можно поставить, и она будет стоять на вытянутых в экстензии лапах. В основе патогенеза этого феномена стоит последовательное сочетание патологической гиперактивности и торможения в системе красных и вестибулярных ядер, которое заканчивается растормаживанием γ-нейронов спинного мозга. При ликвидации патологической γ-петли путем перерезки задних корешков эта ригидность исчезает, поэтому она определена как γ-ригидность. Кататоническое торможение возникает при глубоком нарушении антагонистической регуляции между возбуждающими и тормозными структурами ЦНС. Патологически усиленный и удлиненный сон связан не с прекращением возбуждающей афферентации, а с патологически усиленной активацией структур головного мозга, обусловливающих активность сомногенной системы. Наши исследования показали, что при значительной активации структур сомногенной системы у кошки возникает патологически удлиненный сон. Кошка посто- 190 44. Растормаживание янно спит, она просыпается лишь для выполнения физиологических функций. При патологии вокруг зоны повреждения в ЦНС возникает зона торможения. Такие ситуации имеют место при ишемическом очаге в мозге, вокруг очага повреждения в спинном мозге. Это торможение — охранительное по Павлову, однако оно увеличивает двигательный функциональный дефект. 44. Растормаживание 44.1. Физиологическое растормаживание Как уже указывалось (гл. 2), в норме в состоянии покоя нейроны испытывают тонический тормозной контроль, который предотвращает их реакцию на случайные, функционально незначимые стимулы. Снятие этого торможения возникает при возбуждении, вызванном приходом рабочего стимула. Растормаживание также необходимо, как и торможение. Оно является активным процессом. Физиологическое растормаживание возникает вокруг зоны торможения, оно является столь же важным процессом, как и возбуждение. Физиологическое торможение, помимо подтормаживающего действия на возбужденные нейроны, образует оградительный функциональный канал, необходимый для нормальной деятельности физиологической системы. 44.2. Патологическое растормаживание Наряду с физиологическим существует патологическое растормаживание, которое возникает при глубоком нарушении или выпадении тормозных механизмов. Оно имеет место при действии многих конвульсантов и других биологически активных веществ, нарушающих тормозные механизмы. Тормозные процессы в нервной системе 191 Основы общей патофизиологии весьма чувствительны к патогенным воздействиям и неблагоприятным условиям деятельности ЦНС, поэтому дефицит торможения и растормаживание в той или иной степени имеют место практически при всех формах патологии ЦНС. Характерным экспериментальным синдромом патологического растормаживания в нервной системе является упомянутая выше децеребрационная ригидность по Шеррингтону, возникающая при перерезке ствола головного мозга между передним и задним четверохолмием, что обусловливает выпадение тормозных влияний со стороны супраспинальных структур, особенно красных ядер, и возникновение вследствие этого усиленных возбуждающих влияний со стороны вестибулярных ядер Дейтерса на спинальные γ-нейроны, которые в норме находятся под тормозным контролем со стороны красных ядер. Перерыв этой патологической γ-петли на уровне спинного мозга путем перерезки задних корешков ведет к исчезновению ригидности соответствующих мышц. Поэтому этот вид децеребрационной ригидности называют также γ-ригидностью (Гранит Р., 1973). Другой вид дизрегуляционной децеребрационной ригидности возникает при ишемическом выпадении тонических тормозных влияний со стороны головного мозга на α-мотонейроны спинного мозга. При выпадении супраспинального тормозного контроля растормаживаются и гиперактивируются прежде всего тонически активные нейроны. У кошек и других животных такими нейронами являются нейроны мышц, выполняющих антигравитационную функцию. Вследствие растормаживания и гиперактивации этих нейронов у децеребрированной по Шеррингтону кошки голова запрокидывается вверх (гипертонус шейных мышц), передние и задние лапы вытягиваются в экстензии; децеребрированную кошку можно поставить и она будет стоять на вытянутых лапах. Представляет интерес тот факт, что если у кошки вызвать повышение флексорного тонуса лапы (например, воспалением), то эта лапа будет находиться 192 44. Растормаживание в состоянии флексии. Примечательно, что если остались даже следы от прошедшего патологического процесса, например, костная мозоль после сросшегося перелома костей, то ранее поврежденная лапа может находиться в децеребрационной флексии (Франкштейн С.И., 1951). У человека при выпадении нисходящего тормозного контроля (например, после инсульта) обычно возникает спастическая флексорная установка (гипертонус флексоров) верхней конечности и экстензорная установка нижних конечностей (поза Вернике—Манна). Следы от прошлого патологического процесса в моторном аппарате могут изменить такие установки. Как уже было отмечено, механизмы деятельности нервной системы на ранних стадиях ее развития не исчезают бесследно во взрослом организме, они сохраняются в супрессированном виде. Более того, не только онтогенетически, но даже и некоторые филогенетически древние механизмы не исчезают бесследно, они также находятся в состоянии супрессии и могут проявиться в условиях, когда нарушаются или полностью снимаются ингибирующие их механизмы. Физиологическое растормаживание возможно во всех живых системах, оно является общебиологической категорией. Сказанное относится не только к нервной системе. Отмеченные явления имеют место и в других органах и системах. Так, на ранних стадиях развития у человеческого плода появляются жабры, которые исчезают на последующих стадиях развития. То, что на ранних стадиях развития было нормой, во взрослом организме может стать патологией. Физиологические системы развивающейся ЦНС становятся патологическими системами, если они сохраняются и клинически проявляются во взрослом организме, и чем значительнее нарушены подавляющие их механизмы, тем более выраженными и глубокими становятся проявления патологического растормаживания и его значение как эндогенного патологического фактора. 193 Основы общей патофизиологии В свое время Л.А. Орбели (1961) пришел к заключению, что при патологии возникает перестройка органов и тканей, которая приводит к их возврату на ранние этапы развития, и это обусловливает переход к более устойчивой форме фило- и онтогенетической деятельности. Указанное положение было проиллюстрировано в его лаборатории на примере состояния рецепторных структур на мембране мышечного волокна при денервации мышцы: в денервированном мышечном волокне исчезает концентрированное скопление холинорецепторов на постсинаптической мембране мышечного волокна, составляющих синапс, и рецепторы появляются («растекаются») вдоль всего волокна, что характерно для ранних стадий онтогенеза нейромышечного аппарата (Гинецинский А.Г., Шамарина Н.М., 1942). Примечательно, что такое расположение холинорецептов сохраняется в культуре денервированной и изолированной мышцы. Теперь очевидно, что речь идет не просто о физиологическом переходе ткани на ранний этап развития: описанный феномен связан с растормаживанием генетического аппарата в денервированном мышечном волокне с экспрессией генов, активных в раннем онтогенезе и супрессированных во взрослом организме. Патологический сон при сенсорной депривации обусловлен дизрегуляцией сомногенной системы в связи с выпадением «заряжающих» (по И.П. Павлову) сенсорных влияний с периферии и подкорковых образований (arousal effect). Вместе с тем в условиях афферентного дефицита ЦНС могут растормаживаться и структуры сомногенной системы. При выпадении функциональных и нейротрофических влияний на соматическую ткань в условиях ее денервации происходят не только количественные, но и глубокие качественные изменения, связанные с патологическим растормаживанием генетического аппарата клеток (Крыжановский Г.Н. и др., 1978). Возникает так 194 44. Растормаживание называемое упрощение, или своеобразная дедифференцировка ткани, появляются патологические формы митоза, усиленная митотическая активность, изменения в хромосомах, полиплоидия, многоядерные и гигантские клетки, интенсивные разрастания тканей, изменения синтеза нуклеиновых кислот, белков и спектра ферментов, появление новых белков-антигенов, с чем связано фагоцитирование структур денервированной ткани и ее отторжение как чужеродной ткани. Многие из указанных процессов исчезают при восстановлении иннервации тканей, что свидетельствует о значении нейрогенного контроля. При повреждении нейронов, в частности аксонов, возникает растормаживание клеток-сателлитов, обеспечивающих трофику и деятельность нейронов и их отростков. При перерыве или перерезке нерва возникает деградация аксонов, так называемая уоллеровская дегенерация. Примечательно, что еще раньше, на начальных стадиях дегенерации, когда частично сохраняется способность аксона проводить возбуждение, уже начинается растормаживание шванновских клеток, которые выходят из-под контроля действовавшего в норме аксона (Крыжановский Г.Н., Поздняков О.М., Полгар А.А., 1974). Это растормаживание усиливается по мере нарушения функции аксона и его дегенерации, и шванновские клетки приобретают качественно новые свойства — способность фагоцитировать фрагменты дегенерирующего аксона и даже его сохраненные участки. Вместе с тем фагоцитирование патологически измененных структур в нервной системе играет роль ассенизаторного механизма. Глубокое, неконтролируемое патологическое растормаживание нейрона приводит к появлению в нем аберрантного митоза, который заканчивается гибелью, — так называемая митотическая катастрофа нейрона. Растормаживание является общебиологической категорией. В той или иной степени и форме оно происходит 195 Основы общей патофизиологии во всех живых системах. Оно присуще и растительному миру. Когда срезают доминантную верхушку дерева или когда она отмирает, происходит растормаживание ростовых почек в стволе дерева и появляются побеги. 45. Сенситизация и десенситизация структур 45.1. Сенситизация Сенситизация, или сенсибилизация, функциональных структур — типовой биологический процесс. Он заключается в повышении чувствительности и в увеличении продолжительности реакции функциональных структур на воздействие и относится к разряду биологической пластичности. Феномен сенситизации сравнительно подробно описан при изучении боли на примере повышения чувствительности и удлинении продолжительности активности ноцицептивных нейронов в дорзальных рогах спинного мозга при усиленной и достаточно длительной электростимуляции С- и δ-волокон (Woolf C.J., 1991). Сенситизация этих нейронов связана с NMDA-индуцированными механизмами. Наряду с этим происходит сенситизация нейронов и на супраспинальном уровне (Coderre T.J. et al., 1990), а также сенситизация периферических ноцицепторов (Davis K.D. et al., 1993) и рецепторов нейронов в виде повышения их аффинности к нейромедиаторам. Известна также сенситизация лиганд-зависимых и потенциалзависимых каналов, в том числе и каналов рецепторов. Она связана с повышенным фосфорилированием белков каналов и усиленными влияниями G-белков. Чрезмерная неконтролируемая сенситизация ионных каналов может быть одним из механизмов нарушения их деятельности, лежащим в основе каналопатий и усиленной боли. Сен- 196 45. Сенситизация и десенситизация структур ситизация ноцицепторов в тканях связана с усиленными эффектами биологически активных веществ (цитокинов, субстанции Р, ионов, например K+, и др.). Изменение возбудимости рецепторов может быть обусловлено и центральными влияниями, как это имеет место при повышении чувствительности проприорецепторов в мышцах (Гранит Р., 1973). Во всех случаях сенситизация функциональных структур является результатом и выражением пластичности (Willis N.D., 1994). В нормальных условиях сенситизация функциональных структур играет важную физиологическую роль: она обеспечивает усиление сигналов и ответов на них, что способствует более продуктивному анализу поступающей информации. Вследствие длительных и усиленных патогенных воздействий биологически активных веществ и импульсной стимуляции может возникнуть чрезмерно повышенная чувствительность, т.е. сенситизация центральных структур системы болевой чувствительности. С сенситизацией ноцицептивных структур в системе болевой чувствительности может быть связана нейропатическая боль (Coderre T.J. et al., 1993; Hansson P.T. et al., 2001). Однако только сенситизацией отдельных ноцицептивных нейронов трудно объяснить многие особенности патологической боли, в частности чрезвычайную интенсивность и длительность ее приступов, спонтанное возникновение, длительное сохранение боли после удаления алгогенных источников, возникновение и сохранение нейропатической боли центрального происхождения в условиях деафферентации вовлеченных в патологический процесс дорзальных рогов спинного мозга и такого эндогенно возникающего после перерезки задних корешков или чувствительных нервов парадоксального феномена anesthesia doloroza и др. Патологическая сенситизация органов, тканей и систем может быть обусловлена также сохранением в виде следов оставшихся скрытых патологических изменений. 197 Основы общей патофизиологии 45.2. Десенситизация Наряду с сенситизацией существует и десенситизация функциональных структур, в частности каналов, связанная с действием тормозных медиаторов, а в патологии — с их деформацией. Следует подчеркнуть, что и сенситизация, и десенситизация — активные процессы, которые осуществляются при участии Са2+ (Clapham D., 2003). Если десенситизация отсутствует и сохраняется только сенситизация — возникает патология, и наоборот, патологическая десенситизация обусловливает функциональные дефекты. Сенситизация и десенситизация — два взаимосвязанных процесса, обеспечивающих антагонистическую регуляцию активности различных функциональных структур в норме и патологии. 46. Генетический аппарат в патологических процессах Генетический аппарат участвует во всех биологических процессах организма как в норме, так и в патологии. Он может быть также первичной патологической детерминантой соматических, нейросоматических и нейропсихических патологических процессов. На основании данных, полученных в последнее время, стало ясно, что существует двухсторонний контроль: генетический аппарат так же контролирует соматическую клетку, как соматическая клетка контролирует генетический аппарат. Ни одно событие в тканях, как физиологического, так и патологического характера, не совершается без участия генетического аппарата. Изменения генетического аппарата могут быть конституитивными (т.е. исходно первоначальными) и индуцибельными (т.е. возникающими при воздействии среды на организм). Современные данные свидетельствуют о том, что генетический аппарат не только принимает участие во всех 198 46. Генетический аппарат в патологических процессах физиологических и патологических процессах, но играет для многих из них пусковую и ведущую роль. Индуцирование не только патологии, но даже предрасположенности к патологии определяется генами. Генетический аппарат участвует даже в выводе из организма лекарств. Существенную роль он играет и в механизмах различных видов гибели клетки — в осуществлении апоптоза, аутофагии, митотической катастрофы нейрона и других процессов. В реализации генетически обусловленной патологии принимают участие фенотипические процессы. Существенно изменились казавшиеся нерушимыми представления о стабильности генетического аппарата. Современные данные свидетельствуют о том, что он представляет собой динамическую сетевую организацию, в которой постоянно происходят изменения и в норме и в патологии. В осуществлении деятельности генома и его роли как индуцирующего и контролирующего аппарата важную роль играет универсальный общебиологический принцип антагонистической регуляции (гл. 11). В системе генома есть специальные гены, способные вызвать его изменения и нестабильность, так называемые гены-диссоциаторы, и противостоящие им гены-активаторы. Ген-диссоциатор вызывает нестабильность генома и может вызвать патологию даже в виде разрыва хромосом, он контролируется геном-активатором. Перемещение (транспозиция) генов может быть эндогенным механизмом изменения их функций и дизрегуляции. Альтерация генов купируется благодаря механизмам репарации, осуществляющимся процессами на уровне ДНК. Разные гены, обусловливающие различия одного и того же признака, могут вызывать антагонистические эффекты. Генетические процессы находятся под мощным контролем, который осуществляется собственными внутригеномными механизмами, а также процессами на хромосомном и клеточном уровнях. На каждом из этих уровней может произойти дизрегуляция. Изменения аутогенетической регуляции в виде дисбаланса между суицидными 199 Основы общей патофизиологии и антисуицидными генами и его смещение в сторону суицидных ведет к апоптозу и гибели клетки (гл. 38). Измененный ген представляет собой инициальную первичную патологическую детерминанту, патологические изменения белков и процессов под влиянием генетического аппарата играют роль вторичной патологической детерминанты, индуцирующей образование патологической системы, которая охватывает разные структуры организма. Деятельность этой патологической системы представляет собой организменную дизрегуляционную патологию, которая проявляется либо в виде ослабления, либо в виде гиперактивации функций. Одним из механизмов патогенных эффектов измененного гена является транскрипция патогенных белков и патотрофогенов. Препараты, блокирующие активность РНК и синтез белков, могут значительно ослабить и даже предотвратить возникновение многих, в том числе дистрофических и нейродистрофических патологических процессов. Патогенное нарушение эндогенной регуляции как причины онкологических заболеваний состоит в виде дисбаланса между про- и антионкогенами и смещения этого баланса в сторону проонкогена. Существуют специальные гены, контролирующие геном (они получили название антисмысловые гены). О значении регуляции генетического аппарата свидетельствует уже то, что 1/3 всех генов составляют так называемые антисмысловые гены, осуществляющие лишь контролирующую деятельность ДНК и РНК. Подсчитано, что в геноме содержится 50–60 «вредных генов», которые в нормальных условиях контролируются и подавляются, благодаря чему не возникает патология. Кроме внутренних контролирующих механизмов, существует эпигенетическая регуляция со стороны внутриклеточных структур, через которую осуществляются влияния со стороны клеток и интегративных систем организма на геном. 200 46. Генетический аппарат в патологических процессах Патологически измененный ген, как правило, не в состоянии самостоятельно без вмешательства других процессов «выздороветь», хотя известно, что поврежденная ДНК репарируется, а, например, генетически обусловленная патология — фенилкетонурия у новорожденных детей — исчезает к 5–6-му году жизни ребенка, что может быть связано с «выздоровлением» генетического аппарата. Возникновение и деятельность внутриклеточных патологических процессов и систем на организменном уровне, обусловленные изменением генов, возможны лишь при преодолении иерархии контролирующих и саногенетических механизмов. Патологический эффект может реализоваться при двух условиях: если патогенные влияния со стороны измененного генетического аппарата и патологически измененных клеток способны преодолеть контролирующую регуляцию, либо если эта контролирующая регуляция исходно недостаточна или становится таковой в процессе развития патологии. Если эпигенетические и эпицеллюлярные механизмы контролирующей регуляции и саногенетические механизмы достаточно эффективны, генетически обусловленной патологии организма не возникает. Поэтому многие патологические изменения генома могут быть латентными и клинически не проявляться. Геном представляет собой весьма сложную сетевую организацию, его патология является сетевой. Многофакторность генетически индуцированной патологии может определяться тем, что она обусловлена не одним, а двумя и даже бóльшим числом генов. Примером парадоксальной роли генетического аппарата в патологии является участие генов в элиминации лекарственных средств из больного организма. Этот феномен связан с тем, что для генетического аппарата лекарственные средства являются чужеродными, и он проявляет естественную функцию саногенеза — способствует удалению чужеродных агентов. 201 Основы общей патофизиологии В генетическом аппарате постоянно возникают ошибки, которые исправляются благодаря ауторегуляции генетического аппарата, высказывается даже предположение, что без этих ошибок он не может нормально работать. В биомедицинской генетике накопились факты, которые порождают множество вопросов: например, почему идентичные мутации гена могут проявляться либо в доминантной, либо в рецессивной форме, либо вообще не проявляться; почему мутация одного гена дает разные фенотипы; чем объясняется вариабельность и разная тяжесть клинических проявлений при одной и той же мутации и др. Важную роль в решении этих проблем может играть изучение эпигенетической, супраклеточной и системной организменной контролирующей регуляции. 47. Физиологическая и патологическая боль Главным критерием боли разного происхождения является ее биологическое значение. В этом аспекте следует различать физиологическую и патологическую боль. 47.1. Физиологическая боль Физиологическая боль является защитным механизмом, она сигнализирует о действии агентов внешней среды, в частности тех агентов, которые вызывают повреждение тканей или способны вызвать повреждения, а также о действии эндогенных патогенных факторов, возникающих вследствие нарушения внутренней среды и тканей. Кроме того, помимо предупредительного значения физиологическая боль имеет и саногенетическое значение. Она активирует защитные саногенетические механизмы. В течение всей жизни организм испытывает в различном виде физиологическую боль, и она, активируя защитные и саногенетические механизмы, становится своеобразным 202 47. Физиологическая и патологическая боль адаптогенным фактором. Люди, лишенные болевой чувствительности, не способны оградить себя от повреждающих воздействий и многие из них в конце концов погибают. 47.2. Патологическая боль И по биологическому значению, и по своим механизмам патологическая боль существенным образом отличается от физиологической. Патологическая боль не только не имеет защитного значения, но она сама является патогенным фактором. Патологическая боль вызывает нарушение деятельности ЦНС, внутренних органов и систем организма (эндокринной, иммунной и соединительнотканной). Интенсивная хроническая патологическая боль представляет собой подлинную болезнь, с которой необходимо бороться. Патофизиологической основой патологической боли является патологическая алгическая система (ПАС). Обширная ПАС имеет в качестве периферических звеньев соматические органы и системы, будучи измененными, они могут усилить болевой синдром. Каждый болевой синдром имеет свою ПАС. Одним из центральных механизмов патологической боли является сенситизация ноцицептивных нейронов, другим — образование измененных ноцицептивных нейронов в виде их патологических интеграций. В обоих случаях важную роль в системе болевой чувствительности играет пластичность. Необходимым условием возникновения патологической боли является недостаточность контролирующих механизмов антиноцицептивной системы. Физиологическую боль называют также острой болью, а патологическую — хронической. Такое определение весьма условно, оно касается особенностей течения и временных параметров боли, но ничего не говорит о ее биологическом значении. Хроническая боль может не иметь значения патологической боли, если организм адаптировался 203 Основы общей патофизиологии к ней. С другой стороны, сильная острая боль может иметь значение патологической, если она вызывает патологические изменения в организме. Наши исследования показали, что чрезвычайная по силе, даже непродолжительная острая боль является тяжелым патологическим стрессом: она вызывала вначале резкую активацию, а затем глубокое истощение симпатоадреналовой системы и дилатационный паралич сердца при отсутствии в нем катехоламинов (Крыжановский Г.Н., 1997; 2002). С чрезвычайной по интенсивности острой патологической болью связан болевой шок. Следует подчеркнуть, что представления о хронической и патологической боли не являются альтернативными, они дополняют друг друга; тяжелая хроническая патологическая боль является подлинной дизрегуляционной болезнью. Вся проблема борьбы с болью в ее медицинском и социальном значении заключается в предотвращении и ликвидации патологической боли. 47.3. Генераторные и системные механизмы патологической боли Еще Альб-Фессар и ее сотрудники показали, что после перерезки задних корешков вначале в спинном мозге на стороне деафферентации, а затем и в таламусе возникают очаги патологически усиленного возбуждения (Albe-Fessard D. et al., 1980; Albe-Fessard D. et al., 1991). Авторы обозначили эти очаги как quasi epileptic foci. Теперь ясно, что эти очаги являются генераторами патологически усиленного возбуждения. Повреждение (перерезка) афферентных нервов ведет к дегенерации и гибели тормозных нейронов в спинном мозге (Wall P.D., Devor M., 1981; Woolf C.J., Wall P.D., 1982; Laird J.M., Bennett G.J., 1993; Blomqvist А., Craig A.D., 2000), с чем связано растормаживание ноцицептивных нейронов, образование из них генераторов в дорсальных рогах и возникновение болевого синдрома. Эти эффекты (гибель тормозных нейронов 204 47. Физиологическая и патологическая боль и возникновение болевого синдрома) предотвращаются антагонистами NMDA-рецепторов (Whiteside G.T., Munglani R., 2001). Обязательным условием возникновения патологической боли является недостаточность антиноцицептивной системы. Эта недостаточность может быть вызвана действием факторов, повреждающих структуры антиноцицептивной системы (например, вирусом герпеса), или изменением рецепторов, воспринимающих естественные аналгетики (эндорфины, аденозин и другие биологически активные вещества, оказывающие аналгетический эффект), либо вторичной чрезмерной постоянной стимуляцией сенситизированных ноцицепторов в измененных нервных окончаниях и в невроме, либо хроническим повреждением афферентных волокон, когда в них образуются эктопические Na-зависимые очаги возбуждения. Экспериментальной моделью первого типа центральных болей являются синдромы, вызванные микроинъекциями конвульсантов, повреждающих разные виды торможения в различных отделах системы болевой чувствительности, при втором типе — усиленной активацией и сенситизацией ноцицептивных нейронов, вызванной чрезмерной стимуляцией с сенситизированных ноцицепторов или эктопических очагов возбуждения, а также нейронов в главных релейных переключениях системы болевой чувствительности. И в первом, и во втором случаях в указанных центральных релейных переключениях системы болевой чувствительности образуются генераторы. Патологическая боль, возникающая после введения конвульсантов в задние рога спинного мозга, представляет собой модель центральной нейропатической боли спинального происхождения. Она обусловлена деятельностью генератора в задних рогах спинного мозга, которая, как показали исследования нашей лаборатории, не зависит от афферентной стимуляции с периферии: этот болевой синдром возникает вследствие образования генератора в деафферентированных задних рогах (при обширной 205 Основы общей патофизиологии перерезке задних корешков L1–S2), а также при ампутации конечности на стороне генератора и при перерезке всех нервов конечности. В этих условиях сохраняется проекция боли на определенные участки деафферентированной конечности в соответствии с локализацией генератора в спинном мозге. Во время приступа боли животное начинает вылизывать или выкусывать эти участки (аутотомия), а при ампутации конечности во время приступа боли оно набрасывается на несуществующую конечность. Этот экспериментальный болевой синдром является моделью фантомной боли и известного в клинике парадоксального симптома — боль при выпадении чувствительности (anesthesia dolorosa). При возникновении генератора в каудальном ядре тригеминального нерва возникает невралгия тройничного нерва, весьма тяжелый болевой синдром возникает также при создании генератора в таламусе. Характерными признаками патологической боли являются гипералгезия и гиперпатия. В их основе лежит возникновение и деятельность генератора в релейных переключениях ноцицептивной системы. Сформировавшийся генератор с глубоким нарушением тормозных механизмов и повышенной возбудимостью нейронов способен активироваться даже слабыми ноцицептивными раздражениями, они вызывают приступы сильной боли и гипералгезию. Приступы боли могут возникать даже спонтанно. При предотвращении возникновения генераторов антиконвульсантами и тормозными медиаторами, апплицируемыми вместе с конвульсантами на дорсальную поверхность спинного мозга, болевой синдром не возникает. Кроме первичной гипералгезии могут возникать очаги вторичной гипералгезии на противоположной стороне и даже в отдаленных участках тела. Возникновение вторичной гипералгезии — типичный эндогенный патологический процесс. Его механизмы описывались ранее расплывчатым понятием «дисфункции» ноцицептивных нейронов. Теперь ясно, что этот феномен обусловлен об- 206 47. Физиологическая и патологическая боль разованием вторичных генераторов под влиянием первичного генератора. Другим характерным признаком патологической боли является аллодиния — возникновение боли при нанесении механических или термических неалгогенных в норме раздражений на участки кожи — зоны повышенной чувствительности. Исследования нашей лаборатории (Крыжановский Г.Н. и др., 1996, 1997) показали, что аллодиния может возникать при аппликации на задние рога конвульсантов в сравнительно малых дозах. В этом случае также возникает генератор в задних рогах, однако он не способен самовозбуждаться, как самовозбуждается генератор, вызванный большой дозой конвульсанта, и для его активации требуются триггерные тактильные или термические раздражения (что связано с нарушением тормозных механизмов). Аллодиния, возникающая при действии конвульсантов на задние рога спинного мозга, описанная рядом авторов (Sorkin & Puig S., 1996; и др.), является одной из широко используемых моделей патологической боли. Гиперактивные образования в задних рогах спинного мозга и в каудальном ядре тройничного нерва, в которых возникают генераторы, играют роль патологических детерминант (гл. 18), индуцирующих формирование патологических алгических систем, лежащих в основе болевых синдромов. При нейрогенных болях, вызванных повреждениями нервов, происходит значительная синаптическая реорганизация в супраспинальных отделах системы болевой чувствительности — в стволе головного мозга, в таламусе и коре. Все указанные структуры, начиная с периферических сенситизированных ноцицепторов и заканчивая сенситизированными нейронами коры головного мозга, входят в возникшую патологическую алгическую систему. Каждый болевой синдром имеет свою ПАС, борьба с патологической болью заключается в ликвидации ПАС. Клиническая картина болевых синдромов и проекции боли определяется тем, какие структуры системы болевой чувствительности вошли в ПАС, особенности же присту- 207 Основы общей патофизиологии пов и течения боли определяются характером деятельности генераторов, патологических детерминант и патологических алгических систем. Измененные релейные переключения в системе болевой чувствительности составляют основной ствол ПАС. Возможно, в ПАС входят структуры эмоциональной сферы, обеспечивающие эмоциональную реакцию на боль, и структуры вегетативной нервной системы, реализующие вегетативные реакции при болях, либо эти структуры связаны с ПАС. На региональном уровне спинного мозга в процесс вовлекается симпатическая система, активация которой усиливает болевой синдром (каузалгию и гипералгезию). Боль, которая зависит от активации симпатических нейронов, обозначают как симпатически поддерживаемая боль (sympathetically maitened pain — SMP) (Blumberg H., Janig W., 1994; Jänig W., Baron R., 2001). Боль, вегетативные патологические процессы и тканевые изменения, обусловленные симпатической гиперактивностью, определяют рефлекторную симпатическую дистрофию (reflex sympathetic dystrophy — RSD) (Jänig W., Baron R., 2001). К этим синдромам могут присоединяться двигательные и сенсорные нарушения, отраженная болезненность в зонах проекции боли в коже, соматические дисфункции, нарушения сосудистой системы, микроциркуляция, гипер- или гипогидроз, эндокринные нарушения и др. Совокупность этих синдромов обозначают как комплексный региональный болевой синдром (Complex Regional Pain Syndrome — CRPS) (Harden R.N., 2005; Jänig W., Baron R., 2001). В зависимости от степени повреждения тканей, которые являются источником патогенной ноцицептивной стимуляции, и от масштабов охвата синдромом разных, в том числе периферических, структур и структур ЦНС различают CRPS-1 и CRPS-2. У человека к этому синдрому приписывают также изменения в центральных структурах (спинной мозг, мозговой ствол, таламус, передний мозг), которые вовлекаются в патологию вторично после 208 47. Физиологическая и патологическая боль повреждения периферических тканей или нервов. Все структуры, первично и вторично вовлеченные, связаны между собой прямыми и обратными связями, которые образуют патологические круги, поддерживающие спонтанную боль, гипералгезию, аллодинию и связанные с ними вегетативные изменения (Blumberg Н., Jänig W., 1994; Jänig W., Baron R., 2001). CRPS-1 и CRPS-2 представляют собой локальные региональные патологические системы. К перечисленным синдромам CRPS-1 и CRPS-2 вышеуказанные авторы относят и супраспинальные структуры системы болевой чувствительности, а также интегративные системы организма (эндокринную и иммунную). Однако вследствие этой многокомпонентности и вовлечения разных, не только периферических, но и центральных структур, CRPS-1 и CRPS-2 теряют значение региональных болевых синдромов. Такие синдромы могут возникнуть и при гиперактивации других систем, без патологической боли. Все перечисленные особенности CRPS-1 и CRPS-2 говорят об обширности системы патологической боли. ПАС, кроме основного ствола, имеет ответвления в другие отделы ЦНС, а также изменяет и интегративные системы организма (эндокринную, иммунную, соединительнотканную). ПАС вызывает появление разных симптомов в зависимости от того, какие структуры ЦНС вовлечены в нее. Как и в других патологических системах, важную роль в ПАС играют замкнутые патологические круги. 47.4. Сенситизация ноцицептивных нейронов Сенситизированные гиперактивные спинальные и супраспинальные ноцицептивные нейроны — это измененные и в какой-то мере поврежденные нейроны вследствие усиленной активности их NMDA-рецепторов и токсичности глутамата. Они могут становиться центральным механизмом весьма сильной боли. Если продолжается и тем более усиливается патогенная стимуляция с сенситизированных 209 Основы общей патофизиологии ноцицепторов либо при дополнительных патогенных воздействиях, тормозные регулирующие механизмы преодолеваются нарастающим возбуждением ноцицептивных нейронов. В этих условиях ноцицептивные нейроны могут образовывать агрегаты, которые продуцируют неконтролируемое возбуждение и становятся центральными механизмами патологической боли. Кроме того, при этом формируются новые ионные каналы, в частности Na-каналы, либо прежние Na- и Са-каналы становятся неконтролируемыми, как это имеет место при повреждении нервных волокон и нейронов. Указанные механизмы придают патологической боли черты конформационных болезней и каналопатий, ее патогенез усложняется, что затрудняет и ее лечение. Для купирования деятельности ноцицептивных нейронов, сенситизированных вследствие усиленной ноцицептивной стимуляции с периферии, но без возникновения генератора, может быть достаточной ликвидация источника этой стимуляции; при патологической же боли, связанной с деятельностью генератора и ПАС, в комплексную патогенетическую терапию должны входить антиконвульсанты. В пользу представлений о патогенетической роли генераторов патологически усиленного возбуждения и патологических алгических систем в нейропатических болевых синдромах говорит расширяющееся для лечения боли применение антиконвульсантов, подавляющих генераторы и гиперактивные патологические системы путем блокирования NMDA-рецепторов и Na- и Са-каналов. Сотрудниками нашего института (Зинкевич В.А. и др., 2000) показано, что при добавлении к конвульсанту блокатора NMDA-рецепторов мемонтина предотвращается образование генератора, возникающего под влиянием конвульсанта в дорсальных рогах, и болевой синдром спинального происхождения не возникает; подавление ПАС, а вместе с ней и болевого нейропатического синдрома происходит также под влиянием кетамина при его системном введении. 210 47. Физиологическая и патологическая боль ПАС связана с системой стресса (Melzack P., 1999; 2005) и активирует ее, поэтому тяжелая патологическая боль вызывает патологический стресс. ПАС связана также с системой, дизрегуляция которой вызывает депрессию. Известно, что депрессия может быть эквивалентом разных видов патологической боли и купируется антидепрессантами. 47.5. К молекулярным механизмам боли В последнее время появились представления о «молекуле боли». Это связано с тем, что при открывании Na-каналов ноцицептивных нейронов возникает боль. Важную роль в этом процессе играет Na-канал, при его активации в нейронах шейного спинального ганглия возникает сильная боль. Однако самими механизмами боли не являются натриевые каналы. Боль — это системная категория, она возникает при активации нормальной ноцицептивной системы, патологическая боль — также системная категория, возникающая при деятельности ПАС, которая образуется из расторможенных ноцицептивных нейронов. Na-каналы существуют во всех клетках организма, однако в этих случаях их активация вызывает не боль, а эффекты, специфические для данного образования. Боль возникает только при деполяризации нейронов ноцицептивной системы. Патологическое растормаживание ноцицептивных нейронов и как следствие этого возникновение ПАС нарушает тормозные механизмы в других отделах ноцицептивной системы, при действии же на другие отделы ЦНС конвульсанты вызывают патологические синдромы, характерные для этих отделов. Если принять, что патологическая боль возникает вследствие действия специальной молекулы боли, то тогда конвульсанты и все другие вещества, вызывающие растормаживание и деполяризацию ноцицептивных нейронов, должны быть признаны молекулами патологической боли. Понятно, что на всех уровнях системы болевой чувствительности, изменяющейся 211 Основы общей патофизиологии под влиянием патогенных воздействий и становящейся патологической алгической системой, в этих процессах принимают участие молекулярные механизмы. Однако предположение о существовании специальных и специфических молекул патологической боли не имеет оснований. Если бы патологическую боль вызывали специфические молекулы, то тогда следует признать, что такими молекулами являются конвульсанты, поскольку их действие на систему болевой чувствительности вызывает патологическую боль. Патологическая боль возникает при нарушениях тормозных контролирующих механизмов в системе болевой чувствительности, возникает дизрегуляционная патология ноцицетивной системы и образование из ее структур новых патологических интеграций в виде агрегатов гиперактивных, вышедших из-под контроля ноцицептивных нейронов и отделов ноцицептивной системы. Патологическая боль — это тяжелая дизрегуляционная болезнь. Давно было высказано предположение, что боль связана с деполяризацией нейрональной мембраны и усиленным входом Na+ в клетку. Теперь эти данные получили свое обоснование (Cummins T.R., Rush A.M., 2007). Из всех подклассов натриевых каналов, участвующих в механизмах возникновения боли, наиболее эффективным алгогенным оказался канал Nv, 1.7. Его активация в нейронах спинальных ганглиев вызывает боль, которая может быть купирована лишь специальными средствами, блокирующими этот канал. Остальные каналы менее эффективны, они главным образом участвуют в возникновении боли при воспалительных процессах. И физиологическая, и патологическая боль — системные категории, первая является результатом деятельности физиологической системы болевой чувствительности, вторая — патологической системы болевой чувствительности (патологической алгической системы). 212 47. Физиологическая и патологическая боль Даже если окажется, что на всех уровнях системы болевой чувствительности активаторами ноцицептивных структур являются одни и те же вещества, каналы и ионы, то это не нивелирует, а подтвердит системный принцип боли — возникновение ПАС. В наших исследованиях с созданием генератора в виде агрегата гиперактивных ноцицептивных нейронов было показано, что если почему-либо ПАС не возникает, болевой синдром не развивается несмотря на действие алгогенного агента. Представления о системных механизмах патологической боли согласуются с принципом сетевой организации структур и систем. Так, генератор патологически усиленного возбуждения сетевого типа в системе болевой чувствительности способен развивать длительную самоподдерживающуюся активность без дополнительных подкрепляющих воздействий благодаря взаимоактивирующим нейронам в условиях нарушенных тормозных процессов. Быстрая, практически мгновенно возникающая и нарастающая активация генератора и связанных с ним структур, достигающая своего максимума, ведет к пароксизму боли. Столь же патологический сетевой характер имеет и сама ПАС, она также может активироваться с различных рецепторных полей, каждая ее активация вызывает приступ боли, его длительность и интенсивность определяются особенностями деятельности генератора. Представления о системных механизмах патологической боли имеют важное значение для разработки ее патогенетической терапии. Патологические алгические системы закрепляются пластическими процессами и поэтому ее трудно дестабилизировать и ликвидировать. Хирургическое лечение в виде ликвидации инициальной патологической детерминанты далеко не всегда дает положительный эффект: вследствие патологической пластичности боль либо не исчезает, либо исчезает на некоторое время, а затем возобновляется. 213 Основы общей патофизиологии 48. Нарушения высшей нервной деятельности Одной из форм нарушения высшей нервной деятельности и поведения является насильственное поведение. Насильственное поведение — это поведение, которое больной не может не выполнить, даже если оно ему приносит вред и социально опасно. Наглядной экспериментальной моделью насильственного поведения является патологически усиленное пищедобывательное поведение. Кролик, обучаемый добыванию пищи в виде потягивания зубами кольца, при неконтролируемой гиперактивации гипоталамических структур, ответственных за пищедобывательное поведение, может постоянно потягивать за кольцо и непрерывно есть корм. Его вес быстро увеличивается, однако он постояно ест — это синдром гипербулимии. В другом случае он постоянно потягивает кольцо, но ничего не ест. В обоих случаях физиологическая система добывания пищи превратилась в неконтролируемую патологическую пищедобывательную систему под влиянием гиперактивной детерминанты в гипоталамусе. Насильственное поведение обусловлено деятельностью патологической системы, индуцированной патологической детерминантой. Подобные патологические детерминанты и патологические системы возникают и при различных нервно-психических заболеваниях. И животные, и человек не могут не выполнить поведение, индуцируемое патологической детерминантой. Патологические системы лежат в основе такого насильственного поведения, как ритуалы. Больные могут понимать их бессмысленность и даже вред, нередко ритуалы занимают все их время, и они не могут осуществлять необходимую нормальную и трудовую деятельность, однако они не в состоянии не выполнить эти ритуалы. Разрастание и усложнение ритуала являются следствием развития лежащей в его основе патологической системы, появление 214 48. Нарушения высшей нервной деятельности нового ритуала обусловлено возникновением новой патологической системы. Патологические системы насильственного поведения, обусловленного непреодолимым влечением (craving), имеют ряд особенностей. Детерминантой патологического влечения является гиперактивное образование мозга, с деятельностью которого в норме связаны физиологические мотивации. Когда в условиях патологии это образование выходит из-под контроля, оно приобретает значение патологической детерминанты, и нормальная потребность перерастает в патологически усиленное влечение, которое реализуется соответствующим патологическим поведением. Физиологическая система нормального удовлетворения потребности превращается под влиянием патологической детерминанты в патологическую систему. Такие механизмы характерны для наркоманий, алкоголизма и других форм патологии, в основе которых, помимо глубоких метаболических расстройств, лежат связанные с ними патофизиологические процессы патологического влечения — в виде деятельности патологической системы. Патологическая система непреодолимого влечения связана с системой вознаграждения, активация которой вызывает приятные ощущения. Моделью патологического поведения, направленного на удовлетворение усиленного влечения, является деятельность животного, активирующего (путем нажатия на клавишу) электрическим током через вживленные электроды структуры мозга, входящие в систему вознаграждения. Животное почти непрерывно нажимает на связанную с электродами педаль и может делать это до изнеможения, даже не удовлетворяя естественные потребности. Клинические исследования показали, что если больным предоставлялась возможность осуществлять электрическую самостимуляцию мозговых структур для получения удовольствия или хорошего настроения, они делали это непрерывно, и их трудно было переключить на другую деятельность. 215 Основы общей патофизиологии Патологическая система в мозге, направленная на удовлетворение патологического влечения, связанная с деятельностью коры, в отличие от систем нижележащих уровней ЦНС имеет модель запрограммированного результата, который целенаправленно достигается соответствующим поведением. Эта особенность сближает такую патологическую систему с физиологической функциональной системой, однако в отличие от последней результат деятельности патологической функциональной системы имеет биологически отрицательное или социально опасное значение. Патологические системы непреодолимого влечения лежат в основе не только наркоманий и алкоголизма, но и насилий, извращений, серийных убийств и других форм патологического аморального или социально-опасного поведения. Образование и проявление деятельности таких систем происходят при нарушении общего интегративного контроля мозга и антисистем каждого синдрома патологического поведения. Сложный полиморфный синдром (или комплекс синдромов), составляющий модель психоза, возникает у животных (кошек) под влиянием генератора, созданного в одном из ядер септальной области микроинъекцией пенициллина (Крыжановский Г.Н. и др., 1987; Крыжановский Г.Н., 1997). У больных животных появлялись страх, ложная агрессия, аналгезия, кататонико-каталептические явления, животные отказывались от привычной пищи, но поедали несъедобные предметы. Примечательно, что для воспроизведения этого комплекса синдромов достаточно было однократного введения небольшой дозы пенициллина. Синдромы развивались прогредиентно эндогенными механизмами и в ряде случае завершались глубокой кататонией с летальным исходом. В этом сложном синдроме (или комплексе синдромов) возникшая благодаря генератору первичная патологическая детерминанта в септуме породила вторичные детерминанты в эмоциональной сфере и в других отделах мозга, которые индуцировали возникновение патологических систем соответствующих синдромов. 216 49. Информационная патология Недостаток дофамина в дофаминергической системе, вызванный многократным системным введением нейротоксина МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрапиридин) вызывал у животных (крыс) признаки депрессии, близкие к депрессивному синдрому у человека (гедонические нарушения, возникновение «поведенческого отчаяния», уменьшение двигательной и исследовательской активности, увеличение частоты наступления и уменьшение латентности парадоксального сна и др. (Крыжановский Г.Н., Крупина Н.А., Кучеряну В.Г., 1995; Крупина Н.А., 2002). При этой форме депрессивного экспериментального синдрома электрофизиологическими исследованиями обнаружена гиперактивность в ряде структур мозга, особенно значительная в хвостатых ядрах либо регистрирующаяся только в них, что свидетельствует о деятельности возникшего в этих ядрах генератора из расторможенных в связи с недостатком дофамина нейронов хвостатых ядер. Указанная дофамин-дефицитзависимая депрессия купировалась дофаминовым агонистом парлоделом (бромокриптин) и тетрациклическим антидепрессантом мелипромином. Генераторы патологически усиленного возбуждения и индуцируемые ими патологические системы играют важную роль в патогенезе пароксизмальных расстройств, которые объединяются общим термином «панические расстройства». Они представляют собой сложные нейропсихопатологические синдромы различного содержания, в которые входят также вегетативные компоненты (повышение артериального давления, усиленное потоотделение, расстройства желудочно-кишечного тракта и др.) Эти признаки свидетельствуют об обширности патологической системы, лежащей в основе панических расстройств. 49. Информационная патология В самом общем плане, безотносительно механизмов, взаимные влияния биологических структур друг на друга, т.е. 217 Основы общей патофизиологии межклеточные взаимодействия и отношения организма со средой, представляют собой обмен информацией. Термин «информация» все более широко применяется при описании разных процессов в биологических системах и межклеточных взаимодействиях, начиная с деления яйцеклетки и самых ранних стадий развития организма. Единого определения термин «информация» не имеет. По Винеру, информация — это не материя и не энергия, информация — это информация. Можно считать, что информация — это третье после материи и энергии качество мироздания. Недаром сказано: «Вначале было слово». Для информационной патологии высшей нервной деятельности и психической сферы более всего подходит винеровское определение информации. И.П. Павлов стремился определить биологические основы этой патологии, причины и условия ее возникновения в виде перенапряжения возбудительного и тормозного процессов и их «сшибки». Теперь очевидно, что за «сшибкой» возбудительного и тормозного процессов может стоять также столкновение антагонистических эффектов, вызываемых противоположной по значению информацией. Для человека слово, если оно отражает патогенную ситуацию либо какие-то вредоносные драматические события и безысходность, может играть роль патогенного фактора, вызывающего не только психические расстройства, но и дизрегуляционную патологию интегративных систем и внутренних органов. А.Д. Сперанским было показано, что информация об угрожающем событии (наводнение в Санкт-Петербурге) вызвала у собаки рецидив невроза, который был следствием произошедшего ранее наводнения. Сигнальный сторожевой пункт, по И.П. Павлову, может играть роль не только физиологической детерминанты, индуцирующей физиологическую систему соответствующего поведения (например, пробуждение задремавшей у постели больного ребенка матери при его стоне), но и патологической детерминанты, индуци- 218 49. Информационная патология рующей возникновение психопатологической системы и нейросоматической патологии. Идейная психическая мотивация, мыслительные стереотипии, бредовые, навязчивые и паранояльные идеи являются информационной патологией. Реализация информационной патологии в виде возникновения психопатологической детерминанты и психопатологической системы связана с дизрегуляцией лежащих в их основе биологических процессов в мозге. В этом отношении патогенная информация является триггером соматических патологических процессов. Способность патогенной информации вызывать соматическую патологию представляет особый интерес, если учесть, что информация, как было отмечено выше, не является ни материей, ни энергией. Несомненно, что эффекты патогенной информации реализуются через дизрегуляционную патологию биологических процессов. О значении этих процессов в психической патологии говорят и биологическая психиатрия, и лекарственные методы лечения психических расстройств, в частности, применение средств, направленных на нормализацию патохимических и молекулярных процессов психических расстройств (Luban-Plozza B., Poldinger W., 1985). Сочетанная лекарственная биологическая и информационная психотерапия должны дестабилизировать сформировавшуюся и закрепившуюся патологическую информационную систему и создать у больного новую, достаточно значимую информационную физиологическую функциональную систему, способную по принципу сопряженного доминантного торможения подавить патологическую информационную систему. В экспериментальных исследованиях М.М. Хананашвили (1983) установлены некоторые условия возникновения информационной патологии. Показано, что восприятие, переработка биологически значимой информации и принятие ответственного решения в сжатые временные 219 Основы общей патофизиологии сроки приводит к значительным нарушениям высшей нервной деятельности и поведения. У животных развивался невроз, который автор определил как информационный невроз. Не совсем ясно, как материализуется информация, Возможно, она материализуется так же, как материализуется энергия, что в свое время было непостижимо. Следует допустить возможность и обратного процесса: перехода материи в информацию, как это происходит с той же материей и энергией. Во многом неясной остается способность экзогенной патогенной информации реализоваться в соматическую патологию. Можно думать, что поскольку патогенная информация из внешней среды воспринимается нервной системой, последняя под влиянием этой информации патологически изменяется и уже патологически измененная нервная система вызывает психонейросоматическую патологию по описанным выше закономерностям. Таким образом, патогенное воздействие среды является этиологическим фактором, а изменения нервной системы — эндогенным патогенетическим механизмом. Экзогенная информация, с которой связано развитие организма, стадийно изменяется в соответствии с программой развития организма, его органов и систем. На каждой стадии развития действует своя информация, рожденная информацией предыдущей стадии, которая индуцирует появление новой стадии. Эта информация играет и индуцирующую, и контролирующую роль, и ее ошибка вызывает соответствующую патологию развития. В свое время А.Д. Сперанский считал, что патогенный фактор является раздражителем, действие которого реализуется через нервную систему. Он определил этот процесс как «организующая роль нервной системы в патологии». Указанное положение вызвало резкую критику, отрицалась возможность опосредованного действия патогенных агентов через нервную систему. Некоторые патофизиологи считали, что нервная система может вызывать в организме только 220 50. Иммунитет биологически полезные изменения. Ныне развитие информации и представлений о ее носителях заставляет вновь задуматься о механизмах реализации патологии нервной системой информационных биологических факторов. Человечество живет в огромном поле возрастающей в гигантских объемах разнообразной, в том числе и вредоносной, информации. 50. Иммунитет Иммунитет в широком смысле — невосприимчивость к действию патогенных агентов, в специальном смысле — к патогенным агентам инфекционной природы. Весьма важным является вопрос о природе и об отношениях между болезнью и иммунитетом. В свое время на основании эмпирического опыта и практических данных появилось представление, что иммунитет к патогенным воздействиям является следствием болезни и возникает после ее перенесения. Это представление неверно, однако оно разделялось и разделяется даже теперь некоторыми ведущими патологами. Дженнер и Пастер, используя для прививок непатогенные для человека и ослабленные инфекционные агенты (возбудители коровьей оспы и бешенства соответственно) показали, что иммунитет может возникать и без болезни. Использование непатогенных ослабленных возбудителей стало принципом вакцинации. Дальнейшее изучение химической и функциональной структуры инфекционных возбудителей показало, что во многих случаях они могут иметь две детерминанты: одну — патогенную, вызывающую патологию, другую — иммуногенную, индуцирующую иммуногенез. Стало ясно, что применяемые для вакцинации ослабленные патогенные агенты, это те возбудители, у которых ликвидирована или ослаблена патогенная детерминанта. В настоящее время созданы синтетические вакцины, которые представляют собой связанные на разных 221 Основы общей патофизиологии полимерах непатогенные иммуногенные домены. Вызываемый такими вакцинами непатологический иммунный ответ может превосходить ответ на естественные вакцины. Из изложенного очевидно, что для достижения иммунитета необязательно, чтобы организм перенес болезнь или патологический процесс. Иммунитет может быть и не обусловленным патологией. Более того, многие патогенные воздействия не только не вызывают иммунитет и невосприимчивость, но и разрушают механизмы этих и других саногенетических процессов, а также механизмы естественной резистентности. Из того, что патологический процесс стимулирует защитные механизмы, не следует, что он является саногенетическим механизмом. Например, аллергическое воспаление способствует ликвидации и элиминации аллергена, но сама аллергия представляет собой патологию. Аллергия является уделом позвоночных животных и не возникает у беспозвоночных, однако из этого не следует, что она представляет собой приобретенный с эволюцией биологически полезный процесс. Этот факт говорит лишь об особенностях эволюционного развития реактивности в животном мире. Патогенетические и саногенетические механизмы взаимосвязаны и составляют единство в виде болезни, однако они принципиально различны и антагонистичны, и их следует различать, что необходимо для разработки адекватных методов профилактики и патогенетической терапии. 51. Шок и другие экстремальные состояния 51.1. Шок Первичные патологические процессы, вызывающие разного вида шоки, различны. В патогенетической основе развития шока лежит клубок разных эндогенных дизре- 222 51. Шок и другие экстремальные состояния гуляционных процессов — изменение общей и локальной гемодинамики, патология мембран, дизрегуляция метаболических процессов, нарушения дыхательных процессов, энергетический дефицит, изменения ионных процессов, дизрегуляция процессов в нервной системе и т.д. Развитие шоковых состояний может осуществляться волнообразно или стадийно, что свидетельствует о периодическом включении саногенетических процессов и антагонистических отношений между патогенетическими и саногенетическими механизмами. Во всех случаях развивающаяся необратимая патология связана с неэффективностью саногенетических механизмов. Шоковые состояния — типичный и выразительный пример сетевой патологии, в которой каждый процесс разветвленый и многозвеньевой, т.е. является сетевым. Вызванный патогенными воздействиями шок развивается далее собственными эндогенными механизмами. Генерализованная патологическая система шока создается комплексом частных патологических систем, лежащих в основе разных синдромов и признаков шока. Патогенез шока и других экстремальных состояний представляет собой комплекс взаимосвязанных дизрегуляционных процессов на разных уровнях и в разных, в том числе и внутриклеточных, системах организма. Важными патогенетическими механизмами шока на базисном уровне являются молекулярные изменения, дизрегуляционная патология генетических процессов, клеточных мембран, цитокиновых систем, а также изменения интегративных систем — нервной, вегетативной, эндокринной и иммунной и др. Патофизиологической основой каждого шока является комплексная многокомпонентная дизрегуляционная патология. Модулирующий характер течения различных патологических процессов при шоке и других видах экстремальной патологии является выражением смены активации и недостаточности саногенетических и соответствующих патологических механизмов. На примере острого массив- 223 Основы общей патофизиологии ного кровопускания показано, что у исходно резистентных животных после начального падения артериального давления происходит приостановка его падения, у нерезистентных животных такой остановки нет, т.е. у них не включаются первичные саногенетические механизмы. Приостановка падения артериального давления означает, что в организме с самого начала включаются саногенетические процессы, поддерживающие уровень артериального давления. Вместе с тем у исходно резистентных животных в дальнейшем также падает артериальное давление, и они погибают, хотя и переживают исходно нерезистентных животных. Помимо важного механизма и признака шока — падения артериального давления, имеют место изменения в тканях, мембранах, и в митохондриях возникают процессы, которые ведут к энергетическому дефициту, нарушению метаболизма, внутриклеточной патологии, изменению мембран и др. Развитие шоковых состояний происходит по стандартной программе. Сетевые многозвенные патологические процессы совершаются уже на первых стадиях шока. При этом изменения в интегративных системах могут иметь как про-, так и антипатогенное значение. Например, активация холинергических систем (M1-холинорецепторов) головного мозга при острой массивной кровопотере дает положительный саногенетический эффект, блокада же этих рецепторов специфическим антагонистом пировизинином ускоряет гибель животных, они погибают практически сразу после кровопускания (Коваленко Н.Я., Мациевский Д.Д., 2006). Заслуживает внимание то, что ГАМКергические вещества могут оказать отрицательный эффект при некоторых видах шока и других экстремальных состояниях. Полифакторность многозвеньевой патологической системы шока и взаимная патогенетическая связь его множественных механизмов делают неэффективным лечение шока монотерапией, направленной на какое-либо патогенетическое звено. Лишь комплексная патогенетическая терапия, охватывающая разные звенья патологического 224 52. Гипоксия, ишемия, аноксия процесса, подавляющая разные патогенетические механизмы и активирующая саногенетические процессы, может дать более положительный результат. 51.2. Постреанимационная болезнь Из всех экстремальных многозвенных патологических процессов особое внимание заслуживают постреанимационные процессы, которые в своей совокупности представляют постреанимационную болезнь. В постреанимационном периоде могут возникать новые патологические изменения, даже более интенсивные, чем при реанимации. Постреанимационная болезнь имела важное значение в давние годы в связи с особым травматическим процессом и неэффективностью лечебных вмешательств. 52. Гипоксия, ишемия, аноксия Гипоксия — недостаточное содержание и усвоение кислорода и падение уровня окислительных процессов в тканях. Последнее может быть даже не связано с концентрацией кислорода в тканях и возникать самостоятельно при повреждении системы дыхательных ферментов в клетке, например при действии цианидов, динитрофенола и др. Некоторые авторы считают, что гипоксия — это состояние организма и его тканей вследствие недостаточности биологического окисления. Однако патологические процессы в тканях при гипоксии являются не самой гипоксией, а ее следствием. Гипоксия же — это первичное каузальное звено, патологическая детерминанта, недостаточность биологического окисления, вызывающее развитие патологии в организме, осуществляющееся эндогенными механизмами измененной дыхательной системы и измененных тканей. Глубокая непреходящая гипоксия является ишемией. Она вызывает гибель в первую очередь клеток, не обладающих достаточной резистентностью к ней. Вместе с тем 225 Основы общей патофизиологии изменения нейронов вокруг некротического очага в ЦНС могут быть обратимыми. Гипоксия может иметь не только отрицательное, но и положительное биологическое значение, т.е. быть и патологической, и саногенетической категорией. Однако когда говорят о гипоксии, то обычно имеют в виду патологию. Гипоксия органов и тканей при разных формах патологии может иметь значение типового процесса, в других случаях она играет роль адаптогена, вызывающего активацию защитных механизмов, — все зависит от интенсивности, длительности и условий осуществления процесса. В той или иной мере гипоксия тканей имеет место при различных формах патологии, поэтому она является типовым процессом. Однако будет ли этот процесс патологическим либо саногенетическим — зависит от условий его возникновения и его меры. Глубокая гипоксия является патогенным фактором, она входит в общую патогенетическую структуру вызвавшего ее патологического процесса, усиливает его и становится патогенетическим механизмом его развития. Глубокая патогенная гипоксия вызывает количественную и качественную дизрегуляцию различных внутриклеточных процессов, главным из которых является энергетический дефицит клетки, он, со своей стороны, усиливает патологические процессы, в том числе и саму гипоксию тканей. Возникает порочный круг: гипоксия → энергетический дефицит → гипоксические повреждения → энергетический дефицит и т.д. Этот круг может стать эндогенным механизмом патологии и расстройств жизненно важных процессов клетки. Борьба с патогенной гипоксией является одной из главных задач комплексной патогенетической терапии при многих формах патологии, необходимость борьбы с гипоксией стимулирует интенсивный поиск эффективных антигипоксических средств. Биоэнергетическая гипоксия, т.е. гипоксия, связанная с энергетическим дефицитом, — программируемый процесс, который осуществляется по программе, заложенной 226 53. Следовая патология в самой патологии, и собственными стадийными эндогенными механизмами. В общем плане биоэнергетическая гипоксия — это патобиологическая категория. Процесс реализуется стереотипно как на клеточном, так и на супраклеточном уровнях. Стандартный характер осуществляемых при гипоксии процессов отчетливо выражен на клеточном уровне. Хроническая глубокая гипоксия приобретает значение патологической. Наряду с патологической гипоксией существует и ее антипод — физиологическая гипоксия. Она является мощным и постоянным адаптогеном, причем вызываемая ею адаптация может иметь универсальное значение: она возникает по отношению к разным патогенным факторам. Физиологическая гипоксия активирует и адаптационные, и саногенетические механизмы. Открытие этих свойств гипоксии позволило использовать ее как неспецифическое, но эффективное лечебное воздействие. Она применяется для терапии разнообразных форм патологии, начиная с соматической и заканчивая психической. При применении гипоксии с лечебной целью весьма важно, чтобы она вызывала лишь активацию и напряжение адаптивных и саногенетических механизмов, но не их глубокое нарушение и не переходила в патологию. Разработаны режимы лечебного применения гипоксии, среди которых следует отметить так называемую прерывистую нормобарическую гипоксию. Повторные нормированные гипоксические воздействия являются оптимальными для развития адаптации и саногенеза. Аноксия — это патологическое состояние, вызванное отсутствием кислорода, она ведет к необратимой гибели организма. 53. Следовая патология А.Д. Сперанский в лаборатории у И.П. Павлова проделал следующий опыт. Он подпустил воду под кабину собаки, 227 Основы общей патофизиологии вышедшей из невроза, вызванного перенесенным наводнением (большое наводнение в Санкт-Петербурге в 1924 г.), и у собаки возобновился невроз. А.Д. Сперанский образно назвал это эффект «вторым ударом» (первым ударом было само наводнение). Это наблюдение А.Д. Сперанского и его определение послужили отправной точкой для возникновения научного направления — следовая патология. Феномен «второго удара» был воспроизведен и при других формах патологии и получил название «следовая патология». Наши исследования на модели местного столбняка (экстензорная ригидность мышц конечностей, в которые ранее был введен столбнячный токсин) позволили внести ряд дополнений в следовую патологию. Стало ясно, что воспроизвести бывшую патологию другими, даже близкими по природе агентами, невозможно. Например, нельзя вызвать экстензорную ригидность бывшей «столбнячной конечности» таким веществом, как фенол, который, так же как столбнячный токсин, гиперактивирует спинальные мотонейроны — возникает лишь экстензия бывшей столбнячной конечности на время действия фенола, однако ригидность мышц не возникает. То же можно сказать и о воспроизведении соматической патологии. Выяснилось, что воспроизвести патологию тем легче, чем меньше времени прошло с момента исчезновения клинических признаков патологии; наиболее легко воспроизводится бывшая патология в период так называемого клинического выздоровления, когда клинических признаков болезни уже нет, однако сохраняются в латентном виде механизмы бывшей патологии. Воспроизведение бывшей патологии на базе следовых реакций играет важную роль в развитии этого направления общей патологии. Как и всякая патология, дизрегуляционная патология оставляет после себя латентный патологический след, который может быть усилен новыми патогенными воздействиями. Это принципиальное положение объясняет возможность возникновения рецидива бывшей патологии. Оно делает необходимым способствовать переходу кли- 228 54. Компенсация нического выздоровления в устойчивое состояние здоровья с помощью средств, усиливающих саногенетические механизмы и ликвидирующих латентно сохраняющуюся патологию. Дизрегуляционная патология также оставляет после себя патологический след, воспроизведенная на его основе бывшая патология при действии нового патогенного агента клинически проявляется в виде признаков, которые сочетаются с клинической картиной реакции на новое патогенное воздействие. Этот эффект может осложнить понимание клинической картины новой патологии, сложная смешанная патология затрудняет и ее лечение. 54. Компенсация Компенсация нарушенных функций — весьма важное свойство живых систем. Она имеет четкое определение, однако с этим термином обращаются довольно свободно: его применяют при возникновении разных положительных эффектов в условиях патологии, при ослаблении и даже при ликвидации патологических процессов, хотя эти эффекты могут быть обусловлены разными адаптационными и саногенетическими процессами. Компенсация имеет только одно биологическое назначение — восполнение либо частичное замещение выпавшей функции. Например, при выпадении функции одной почки другая несет повышенную нагрузку и гипертрофируется, благодаря чему осуществляется компенсация нарушенной функции. При выпадении одного из механизмов Са2+-гомеостаза другие механизмы начинают работать в усиленном режиме, благодаря чему Са2+-гомеостаз сохраняется (гл. 6). При повреждении одного из комплексов дыхательной цепи его функцию берут на себя другие комплексы. Сохранение структурно-функционального гомеостаза при повреждении тканевых структур обеспечивается другими, сохранившимися гомологичными структурами. Наглядным примером компенсации выпав- 229 Основы общей патофизиологии шей функции в нервной системе является активация сохранившихся структур — синапсов, рецепторов, нервных волокон и пр. Компенсаторные процессы осуществляются также гомологичными внутриклеточными структурами сигнальной системы. Рецепторы, структуры клетки и внутриклеточные процессы дублируются и осуществляются с аварийным запасом. Удовлетворительное выполнение функции органа в нормальных условиях может осуществляться деятельностью 1/3 и даже 1/5 его структур. Множественность рецепторов того или иного типа обеспечивает возможность компенсации других рецепторов того же семейства. При достаточной компенсации нарушенных функций человек может чувствовать себя здоровым. Однако компенсация поврежденных функций может сыграть и коварную роль, поскольку она не ликвидирует патологический процесс, а лишь прикрывает его, восполняя функциональные дефекты; в этих условиях патологический процесс может сохраняться латентно, он проявляется тогда, когда компенсаторные механизмы становятся недостаточными. Например, болезнь Паркинсона, связанная с недостатком дофамина в стриатуме, клинически не проявляется даже тогда, когда 80% дофаминергических нейронов уже погибло. Вследствие такой ситуации больные обращаются за помощью к врачу не в начале, а в разгаре болезни, когда лечение стало уже мало- или вовсе неэффективным. Определение ранней стадии болезни играет весьма важную роль для ее успешного лечения. Для постановки раннего диагноза используются наборы функциональных проб, а также близкие вещества, провоцирующие проявление, но не вызывающие усиление патологического процесса. 55. Пароксизмы Пароксизмы, т.е. остро возникающие приступы, могут иметь место при различных нейропатологических и нейросоматических синдромах, они обусловлены внезапно 230 55. Пароксизмы возникающей гиперактивностью генераторов патологически усиленного возбуждения на пике развития процесса, когда глубоко нарушены контролирующие механизмы. В этих условиях даже слабые активирующие воздействия могут вызвать активацию процесса. При этом может происходить быстрая, практически почти мгновенная активация структур генераторами, которая сразу достигает максимума. Подобного рода пароксизмы могут возникать и в тормозных структурах, вследствие чего возникает усиленное патологическое торможение. Пароксизмы патологически усиленного торможения лежат в основе соответствующих синдромов у человека, интенсивность которых зависит от масштабности процессов. Глубокое генерализованное торможение двигательной сферы возникает при кататонии и абсансах с потерей сознания. Генераторы патологически усиленного возбуждения и гиперактивируемые ими патологические системы играют важную роль в патогенезе пароксизмальных расстройств с психическими нарушениями, которые объединяются общим термином «панические расстройства». Пароксизмальность — характерная особенность активации и деятельности генераторов с глубоким нарушением тормозных механизмов и повышенной возбудимостью нейронов. Такие сетевые генераторы способны не только активироваться слабыми стимулами, но и стимулами различной модальности, а также спонтанно, при этом патологические эффекты практически сразу достигают максимума. Отмеченные особенности пароксизмальных состояний имеют место при многих нервно-психических расстройствах, парциальных эпилептических припадках, приступах пароксизмальной дистонии, психогенных припадках, панических атаках и др. Поэтому оправданна общая характеристика подобных состояний мозга как «пароксизмальный мозг» (Вейн А.М. и др., 1997). 231 Основы общей патофизиологии 56. Некоторые принципы лечения Лекарственные препараты сами по себе не ликвидируют патологические структурно-функциональные изменения, составляющие патогенетическую основу патологии. Эта ликвидация осуществляется комплексом эндогенных саногенетических механизмов. Не считая критических состояний, когда требуются вмешательства ургентного характера или когда необходима заместительная терапия, лечение заключается в том, чтобы ликвидировать патогенный агент и вызванные им патологические процессы, нормализовать тканевые и системные изменения, способствовать осуществлению саногенетических механизмов выздоровления и сохранения здоровья. Терапия должна дестабилизировать и ликвидировать патологические интеграции, патологическую детерминанту и патологическую систему. Эффективным способом дестабилизации патологической системы является ликвидация ее патологической детерминанты. Однако этот эффект достигается лишь в том случае, если патологическая детерминанта функционально активна, т.е. если она продолжает играть роль системоформирующего и системостабилизирующего фактора. Чем дольше затягивается патология, тем значительнее укрепляется патологическая система и менее эффективной становится ликвидация инициальной патологической детерминанты. На поздних стадиях она может даже потерять свое патогенное значение вследствие того, что патологическая система закреплена пластическими процессами. И тем не менее ликвидация инициальной патологической детерминанты целесообразна, потому что подавляется один из возможных механизмов поддержания и стабилизации патологической системы и уменьшается вероятность рецидива. Поскольку структуры патологической системы связаны между собой взаимопотенцирующими влияниями (сетевая организация), вычленение разных структур из 232 56. Некоторые принципы лечения патологической системы способствует ее дестабилизации. Этот эффект усиливается при сочетанном воздействии на разные звенья патологических систем, т.е. при комплексной патогенетической терапии (КПТ). Исследованиями нашей лаборатории показано, что комплексное применение антиконвульсантов с разными механизмами действия на различные механизмы эпилептогенеза, судорожных процессов и экспериментальной эпилепсии более эффективно, чем применение какоголибо одного антиконвульсанта. При КПТ благодаря взаимопотенцирующим эффектам лекарственных средств можно также снизить дозы входящих в нее препаратов. Для подавления генераторов важно знать патогенетические механизмы их действия, т.е. что является ведущим механизмом, например, усиление входа Na+- или Са2+-тока, выход Сl, активация NMDA-рецепторов и др. Это необходимо для выбора антиконвульсантов с соответствующим механизмом действия. На примере лечения болезни Паркинсона экспериментально показано (Крыжановский Г.Н. и др., 2002), что подавление генератора в хвостатых ядрах комплексной терапией более эффективно, чем при монотерапии. Антагонисты NMDA-рецепторов целесообразно использовать для лечения и других форм патологии нервной системы, в частности патологической боли, в патогенезе которой важную роль играет гиперактивность нейронов и деятельность соответствующих генераторов в ноцицептивной системе, а также при многих других формах патологии ЦНС, где значительную роль играют генераторы патологически усиленного возбуждения. Многие фармакологические фирмы перешли в настоящее время на выпуск комплексных препаратов для лечения патологической боли и других форм патологии. Поскольку продолжающееся действие патогенного агента усиливает вызванные им патологические изменения и нарушение саногенетических механизмов, патогенетическая терапия должна сочетаться с этиологической терапией, 233 Основы общей патофизиологии кроме того, в КПТ должна входить активация саногенетических процессов. При нейрогенной соматической патологии лечение измененного органа-мишени без корригирующего воздействия на патологическую систему не может дать достаточно эффективного и устойчивого лечебного эффекта. Образно говоря, такое лечение можно сравнить с постоянным ремонтом портящегося от дождевой воды пола при сохранении дырки в крыше. Главная задача терапии — предотвратить дальнейшую дегенерацию, патологию и гибель измененных клеток. На модели синдрома стереотипного поведения (Kryzhanovsky G.N., Aliev M.N., 1981), которое рассматривается как эквивалент шизофренических проявлений, нами в свое время была показана эффективность применения KПТ в виде триады используемых тогда препаратов, действующих на патогенетические звенья синдрома: солей лития (оксибутират или хлорид лития, подавляющие синтез и выделение дофамина), галоперидола, блокирующего дофаминовые рецепторы на постсинаптическом нейроне, и диазепама, подавляющего гиперактивность нейронов через ГАМКА-рецепторный комплекс (Kryzhanovskii G.N., Aliev M.N., 1984). Указанная триада нашла применение в клиниках. Как уже было отмечено, при целом ряде форм патологии многокомпонентная терапия должна быть направлена на ликвидацию как базисного, так и кофакторного патогенеза. Многие формы патологии ЦНС связаны в той или иной степени с энергетическим дефицитом и нейродегенеративными процессами. Это заставляет включать в КПТ средства, нормализующие энергетику клетки, ослабляющие энергетический дефицит. При нейродегенеративных заболеваниях восстановить погибающие клетки нельзя, главное предотвратить их дальнейшую дегенерацию. Положительные результаты некоторых стереотаксических нейрохирургических методов лечения, а также шо- 234 56. Некоторые принципы лечения ковой терапии, которая в некоторых случаях применяется и теперь, могут быть объяснены расчленением и дестабилизацией патологической системы. Представляет интерес создание в мозге артифициальных связей, подавляющих механизмы патологического синдрома. По существу, этот подход связан с созданием искусственных саногенетических антисистем на основе нейропластичности. Положительный результат лечения нервно-психических и психологических расстройств может быть достигнут, если эта терапия будет основана на создании активной антагонистической положительной физиологической, в том числе и новой информационной, системы, способной по принципу сопряженного доминантного торможения ингибировать информационные патологические системы нервно-психических и психологических расстройств. Заслуживает специального внимания терапия с помощью трофогенов. Одна из трудностей ее применения связана с необходимостью обеспечения целенаправленной доставки трофогенов в соответствующие отделы ЦНС и в нужных объемах. Трофогены, как правило, не проходят через гематоэнцефалический барьер, и следует искать условия и методы их целенаправленного транспорта. Особое значение имеет коррекция измененного генетического аппарата. Важным, но недостаточно учитываемым и даже неизвестным фактором является образование в ходе развития патологического процесса разнообразных эндотоксинов, оказывающих патогенное воздействие. Эти эндотоксины — продукты различных патологически измененных метаболических процессов, обнаруживаются в крови и ликворе при многих заболеваниях. Эффекты эндотоксинов входят в патогенетическую структуру болезни и утяжеляют ее течение. Удаление из организма эндогенно возникающих токсичных веществ облегчает, и порой значительно, течение болезни. Поэтому в КПТ целесообразно вводить и детоксикационную терапию. 235 Основы общей патофизиологии При клиническом выздоровлении патологические структурно-функциональные изменения могут не проявляться не потому, что они ликвидированы, а потому что они перекрыты компенсаторными и саногенетическими процессами. Такая ситуация имеет место при так называемом клиническом выздоровлении. При действии нового патогенного агента, усиливающего латентные изменения и нарушающего контролирующие и саногенетические механизмы, эти изменения могут патологически проявляться. Поэтому важна реабилитационная саногенетическая терапия, закрепляющая результат лечения. Полное выздоровление характеризуется тем, что следовые изменения ликвидированы либо сохранившийся от них след прочно «замурован» пластическими саногенетическими процессами. В последнее время большие надежды возлагаются на нанотехнологии. Показано, что наночастицы вызывают положительные лечебные эффекты при опухолях (уменьшение узлов), гепатитах, пневмонии и других заболеваниях. Кроме того, перспективным направлением является использование наночастиц как транспортеров лекарственных средств. Уже определена новая область медицины — нанопротеомика и наномедицина. С развитием медицины станут возможны новые методы лечения. Однако во всех случаях принципы лечения остаются теми же самыми. 236 Вместо заключения В се направления в биомедицинской науке являются результатом ее эндогенного развития, которое определяется ее научными достижениями. Развитием науки нельзя руководить, она развивается по собственным закономерностям. Подлинная наука не знает ни идеологических, ни политических, ни государственных границ. Фактический материал является необходимым фундаментом для создания научных направлений, но это создание невозможно без теоретических обобщений фактического материала. Важным условием развития биомедицинской науки является сочетание исследований на молекулярном, системном и организменном уровнях. Выяснение механизмов перехода патологии с молекулярного уровня на системный и организменный имеет важное значение и для фундаментальной, и для практической медицины. Из научных направлений, возникших в последнее время, большое значение приобретает дизрегуляционная патология, она становится важной частью интегративной медицины. Вместе с тем никакое направление в биомедицинской науке не может быть доминирующим. В наше время развитие биомедицинской науки идет в сторону выяснения молекулярных механизмов патоло- 237 Вместо заключения гических процессов. Это весьма важно, но недостаточно для всей медицины. Эффективность биомедицинских исследований и в теоретическом, и в практическом плане может быть достигнута лишь при продуктивном сочетании и взаимосвязи исследований на молекулярном, системном и организменном уровнях. Переработка стремительно возрастающего и ускоряющегося потока разнообразной научной информации о нормальных и патологических процессах в организме становится все более трудной и вместе с тем важной задачей для биомедицинской науки. Возрастает роль систематизации и обобщения материала с использованием новейших технологий. Бесполезными являются попытки создать единую теорию медицины, которая могла бы объединить все процессы в организме и предсказать их развитие во взаимосвязи. Однако накопление материала, выяснение механизмов и их обобщение необходимы для развития и теоретической, и практической медицины. 238 Г.Н. Крыжановский. Годы, жизнь, наука К концу жизни возникает потребность подвести какието ее итоги и помянуть добрым словом благодарности тех, кому обязан своим становлением. Я старался прожить честно и добросовестно и в жизни, и в науке, что-то совершить, а не коптить небо. Моим идеалом был великий Пастер, который так же, как и я теперь, жил в своей лаборатории. Он сделал множество великих открытий. Примечателен такой эпизод из его жизни. После венчания, возвращаясь из церкви с супругой домой, Пастер по дороге заехал в свою лабораторию и в ней провел всю первую брачную ночь. В среднем возрасте он перенес инсульт, но несмотря на это интенсивно работал. В перерывах между работой он выходил в сад, прогуливался и что-то говорил про себя и затем возвращался в лабораторию одухотворенным. Один из любопытных сотрудников, чтобы узнать, что говорит про себя Пастер, подкрался к нему во время прогулки, услышал и прибежал в изумлении в лабораторию: «Знаете, что говорит Пастер? Он говорит: “Нужно работать”». Это выражение стало девизом и моей жизни. Школьником я начитался научно-фантастических романов о работе головного мозга и узнал, что в кризисные 239 Г.Н. Крыжановский. Годы, жизнь, наука минуты мозг интенсивно излучает какую-то информацию, эту информацию может уловить только близкий по природе другой мозг — так мать в отдалении чувствует, что что-то плохое происходит с ребенком. Я увлекся мозгом, стал нервистом и поэтому пошел в мединститут. Но меня тянула не медицина, а тайна мозга. Я закончил во время Отечественной войны Алма-Атинский мединститут (меня сначала не взяли в армию по состоянию здоровья), мне предлагали в мединституте аспирантуру, но я пошел в армию, считая, что должен отдать родине долг, и стал военврачом. После окончания войны я участвовал в Параде Победы и, будучи в Москве, установил прямые контакты с академиком А.Д. Сперанским, директором Института патологии Академии медицинских наук. После демобилизации я попал в аспирантуру этого института. Со студенческих лет я увлекался нервизмом, и моя мечта сбылась. А.Д. Сперанский дал мне тему для диссертации в духе нервизма: нужно было доказать, что столбнячный антитоксин оказывает свое лечебное действие опосредованно через нервную систему. Но Сперанский предупредил меня, что тема поисковая и диссертация может не получиться. Однако я, как идейный нервист, не раздумывая, взял ее. Над ней я проработал всю аспирантуру и еще несколько лет после нее, но ничего не достиг, диссертации не сделал и попал в число неуспевающих аспирантов. На сессии Академии медицинских наук заместитель министра здравоохранения заявил, что я являюсь примером неуспевающего аспиранта, и меня следует исключить из аспирантуры. Меня спас А.Д. Сперанский, он на свой страх и риск оставил меня в институте. Вся эта история была тяжелым ударом и для меня, и для А.Д. Сперанского: с моей неудачей для меня рушились устои нервизма, которые проповедовал А.Д. Сперанский. Конечно, нервизм того времени был наивным нервизмом, но тогда другого нервизма и не было. И я, и А.Д. Сперанский тяжело переживали эту неудачу. Но А.Д. Сперанский был подлинным ученым, он сказал «ничего не поделаешь, наука есть наука». 240 Г.Н. Крыжановский. Годы, жизнь, наука Эта тяжелая неудача пошла впрок, я начал интенсивно работать над многими проблемами теоретической медицины и стал общим патофизиологом. В институте я прошел все научно-административные ступени, начиная с аспиранта и старшего лаборанта и заканчивая директором института, я стал академиком Академии медицинских наук СССР. Будучи директором института мне удалось созвать Международный учредительный конгресс по патофизиологии и создать на нем Международное общество по патофизиологии. Благодаря этому во многих странах возникли национальные общества по патофизиологии. Каждые четыре года в разных странах собираются международные конгрессы по патофизиологии. Я написал несколько обобщающих трудов по патофизиологии. После Международного общества удалось создать и международный журнал «Патофизиология». С моей точки зрения, патофизиология, изучающая механизмы заболевания и выздоровления, является главной дисциплиной в системе медицинского образования. Без продуктивной, научной патофизиологии невозможна ни теоретическая, ни практическая медицина. Быть подлинным патофизиологом трудно: для этого нужно знать азы не только медицины, но и других биомедицинских наук, и владеть логическим биомедицинским мышлением. Каждый врач и исследователь строит свою теорию механизмов патологических процессов, которые он изучает. Без знания патофизиологии это невозможно. К сожалению, многие этого не понимают. Необходимо высококлассное преподавание патофизиологии, завершающим этапом общего биомедицинского образования должна быть патофизиология, она должна постоянно пополняться новыми данными, что необходимо и для практической и для клинической медицины. 241 Литература Адо А.Д. Общая аллергология (руководство для врачей). — М.: Медицина, 1978. — 463 с. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса. — М.: Медицина, 2003. — 168 с. Аничков С.В., Заводская И.С., Морева Е.В. и др. Нейрогенные дистрофии и их фармакотерапия. — Л.: Медицина, 1969. — 238 с. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. — М., 1975. — 448 с. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга. — Ставрополь: Изд-во Ставропольская ГМА, 2004. — 490 с. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы // Успехи физиол. наук. — 2004. — № 35(4). — С. 49–64. Беленков Н.Ю. Принцип целостности в деятельности мозга. — М.: Медицина, 1980. — 312 с. Быков К.М. Кора головного мозга и внутренние органы. — М.-Л.: Медгиз, 1947. — 287 с. Быков К.М., Курцин И.Т. Кортико-висцеральная патология. — Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1960. — 576 с. Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. Неврологические и психо-физиологические аспекты. — СПб., 1997. — 389 с. Волкова О.В. Нейродистрофический процесс. — М.: Медицина, 1978. — 256 с. 242 Литература Гинецинский А.Г., Шамарина И.М. Топомоторный феномен в денервированной мышце // Успехи современной биологии. — 1942. — Т. 15. — Вып. 3. — С. 283–294. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — М.: МЕДпресс, 2000. — 416 с. Горкин В.З., Москвитина Т.А. Моноаминоксидазы мозга и проблемы патологии центральной нервной системы // Журн. невропатол. и психиатр. — 1985. — Т. 85. — № 7. — С. 1062–1064. Гранит Р. Основы регуляции движений. — М.: Мир, 1973. — 350 с. Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. Ионные каналы, их дисфункция и дизрегуляционная патология. Каналопатии // В кн.: Дизрегуляционная патология нервной системы / Под ред. Е.П. Гусева, Г.Н. Крыжановского. — М.: Медицина, 2005. — С. 275–321. Зинкевич В.А., Графова В.Н., Кукушкин М.Л., Киселев А.В. Эффекты акатинола (мемантина) при центрально-спинальном болевом синдроме // Бюл. экспер. биол. мед. — 2000. — Т. 129. — № 5. — С. 500–503. Ильин В.К., Воложин А.И., Виха Г.В. Композиционная резистентность организма в измененных условиях обитания. — М.: Наука, 2005. — 270 с. Ильин В.С., Замосковская Г.А., Усатенко М.С. Влияние денервации и реиннервации на лактатдегидрогеназу и малатдегидрогеназу в скелетных мышцах кролика // Журн. эвол. биох. и физиол. — 1974. — Т. 10. — С. 10–17. Ильин В.С., Протасова Т.Н. Биохимические основы механизмов гомеостаза // В кн.: Гомеостаз / Под ред. П.Д. Горизонтова. — М.: Медицина, 1976. — С. 93–133. Карвасарский Б.Д., Простомолотов В.Ф. Невротические расстройства внутренних органов. — Кишинев: Штиинца, 1988. — 166 с. Карпова М.Н., Карганов М.Ю., Клишина Н.Ю., Хлебникова Н.Н., Крыжановский Г.Н. Участие синтеза белка в механизмах деятельности антиэпилептической системы при киндлинге // Бюл. экспер. биол. мед. — 1989. — № 6. — С. 629–633. Коваленко Н.Я., Мациевский Д.Д. Селективная блокада М1-холинорецепторов головного мозга пирензепином ухудшает состояние систем кровообращения и дыхания крыс с острой кровопотерей // Бюл. эксперим. биол. мед. — 2006. — Т. 142. — № 9. — С. 255–259. Комаров Ф.И., Романов Ю.А., Хетагурова Л.Г. Дизрегуляционная хронопатобиология. Дизрегуляционная патология / Под ред. акад. РАМН Г.Н. Крыжановского. — М.: Медицина, 2002. — С. 157–175. 243 Литература Крупина Н.А. Недостаточность дофаминергической нигростриатной системы как дизрегуляционный механизм экспериментального дофаминзависимого депрессивного синдрома // Дизрегуляционная патология. — М.: Медицина, 2002. — С. 506–514. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. (Генераторные механизмы нейропатологических синдромов). — М.: Медицина, 1980. — 356 с. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // В кн.: Дизрегуляционная патология / Под ред. Г.Н. Крыжановского. — М.: Медицина, 2002. — С. 18–78. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Патогенез. — 2004. — Т. 2. — № 1. — С. 21–31. Крыжановский Г.Н. Некоторые общие вопросы теории нервной трофики и нервных дистрофий // Вестн. АМН СССР. — 1973. — №9. — С. 67–78. Крыжановский Г.Н. Некоторые особенности интегративной деятельности спинального рефлекторного аппарата в условиях нарушения тормозных механизмов // В кн.: Интегративная деятельность нервной системы в норме и патологии. — М.: Медицина, 1968. — С. 21–35. Крыжановский Г.Н. Некоторые принципы диагностики и терапии нейропатологических синдромов // В кн.: Теоретические принципы патологических состояний / Под ред. Н.П. Бехтеревой. — Л.: Наука, 1980. — С. 85–100. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Медицина, 1997. — 351 с. Крыжановский Г.Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе // В кн.: Мозг / Под ред. В.И. Покровского. — М.: Медицина, 2003. — С. 52–67. Крыжановский Г.Н. Столбняк. Патогенез, клиника, лечение, выздоровление в патофизиологическом аспекте. — М.: Медицина, 1966. — 372 с. Крыжановский Г.Н., Игонькина С.И., Трубецкая В.В. Изменение электрической активности нейронов дорсального ядра шва при развитии генератора патологически усиленного возбуждения в ноцицептивной системе // Бюл. экспер. биол. мед. — 1990. — № 12. — С. 573–576. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). — М.: Медицина, 2002. — 336 с. Крыжановский Г.Н., Карпова М.Н., Панков О.Ю. Влияние органических кальциевых антагонистов и магния на развитие коразоло- 244 Литература вого киндлинга // Бюл. экспер. биол. мед. — 1990. — № 10. — С. 348–350. Крыжановский Г.Н., Крупина Н.А., Кучеряну В.Г. Новая модель экспериментального депрессивного синдрома у крыс, вызванного системным введением животным 1-метил-4-фенил-1,2,3,6,-тетрагидропиридина (МФТП) // Журн. ВНД. — 1995. — Т. 45. — № 2. — C. 377–387. Крыжановский Г.Н., Лебедев С.А., Пивоваров Ю.П. Характер ритмической деятельности здорового и поврежденного сердца при гиперактивности преганглионарных нейронов спинного мозга // Бюл. экспер. биол. мед. — 1983. — Т. 96. — № 9. — С. 14–15. Крыжановский Г.Н., Лобасюк Б.А., Моховиков Л.Н., Барцевич Л.Б. Моделирование психоза у кошек путем создания генератора патологически усиленного возбуждения в одном из ядер септальной области // Бюл. экспер. биол. мед. — 1987. — Т. 104. — № 10. — С. 405–418. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы // Успехи совр. биол. — 1995. — Т. 115. — Вып. 1. — С. 31–49. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., Хлебникова Н.Н. Влияние циклогексимида на возникновение и сохранение состояния повышенной судорожной готовности в сенсомоторной коре крыс // Бюл. экспер. биол. мед. — 1995. — Т. 119. — № 6. — С. 610–615. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., Хлебникова Н.Н., Карганов М.Ю. Особенности формирования генератора патологически усиленного возбуждения (эпилептического очага) в сенсомоторной коре головного мозга крыс при ее ритмической стимуляции // Бюл. экспер. биол. мед. — 1991. — Т. 112. — № 9. — С. 234–237. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.С. Нейроиммунопатология: Руководство. — М.: Медицина, 2003. — 438 с. Крыжановский Г.Н., Макулькин Р.Ф., Гун А.А. Влияние генератора патологически усиленного возбуждения в орбитальной коре на цикл сон-бодрствование // Журн. высш. нервн. деят. — 1978. — Вып. 4. — С. 782–791. Крыжановский Г.Н., Носкин Л.А., Карганов М.Ю. Полисистемный саногенетический мониторинг: обеспечение функционального здоровья учащихся в ходе модернизации образования // Вопр. совр. педиатр. — 2006. — Т. 5. — № 5. — Прил. 1. — С. 54–58. Крыжановский Г.Н., Панамарчук В.С., Русеев В.В. Нарушение регуляции офтальмотонуса при создании генератора патологически 245 Литература усиленного возбуждения в гиппокампе // Бюл. экспер. биол. мед. — 1983. — Т. 95. — № 1. — С. 14–17. Крыжановский Г.Н., Пивоваров Ю.П. Изменение ритма сердечной деятельности при гиперактивации переднего амигдалярного ядра // Бюл. экспер. биол. мед. — 1982. — Т. 93. — № 5. — С. 26–29. Крыжановский Г.Н., Поздняков О.М., Полгар А.А. Патология синаптического аппарата мышцы. — М.: Медицина, 1974. — 184 с. Крыжановский Г.Н., Рехтман М.Б., Конников Б.А. Изменение функциональной организации наружного коленчатого тела после введения в него столбнячного токсина // Нейрофизиология. — 1978. — Т. 10. — №1. — С. 38–43. Крыжановский Г.Н., Решетняк В.К., Зинкевич В.А. и др. Новая модель аллодинии // Бюл. экспер. биол. мед. — 1996. — № 9. — С. 258– 261. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост. Ткани, клетки, молекулы // В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции) / Под ред. акад. РАМН Б.Б. Мороза. — М.: Медицина, 2001. — С. 156–219. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена — типовой патологический процесс // В кн.: Дизрегуляционная патология / Под ред. Г.Н. Крыжановского. — М.: Медицина, 2002. — С. 188–215. Луценко В.К. Молекулярная патофизиология. — М.: Наука/Интерпериодика, 2004. — 271 с. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Габай В.Л. и др. Гибель клетки (апоптоз). — М.: Медицина, 2001. — 192 с. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Стресс-лимитирующая система оксида азота // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2000. — Т. 86. — № 10. — С. 1283–1292. Медведева Н.В., Игнатова О.М., Иванов Ю.Д. и др. Нанобиотехнология и патомедицина // Биомед. химия. — 2006. — Т. 52. — Вып. 6. — С. 529–546. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии — М.: НПО Союзмединформ, 1989. — 72 с. Мелзак Р. Загадка боли. — М.: Медицина, 1981. — 232 с. Никифоров А.Ф. Афферентный нейрон и нейродистрофический процесс. — М.: Медицина, 1973. — 191 с. Орбели Л.А. Вопросы эволюционной физиологии / В кн.: Избранные труды. — М.-Л.: АН СССР, 1961б. — Т. 1. — С. 152–163. 246 Литература Орбели Л.А. Эволюционный принцип в применении к физиологии центральной нервной системы // В кн.: Избранные труды. — М.-Л.: АН СССР, 1961а. — Т. 1. — С. 166–182. Острый О.Я., Собиева З.И. Об изменении антигенной структуры мышечной ткани под влиянием нервно-дистрофического процесса // Докл. АН СССР. — 1961. — Т. 138. — С. 1241–1245. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Худик К.А., Гужова И.В. Белок теплового шока 70 кДа, свободный от липополисахарида, обладает гипотермическим и сомногенным действием // ДАН. — 2005. — Т. 402. — № 2. — С. 275–278. Пенфилд У., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга / Пер. с англ. — М., 1958. — 482 с. Петров А.М. Роль внутриклеточных сигнальных каскадов циклических нуклеотидов в синаптических везикулах двигательного нервного окончания лягушки: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Казань, 2008. Поздняков О.М., Бабакова Л.Л., Гехт Б.М. Митохондриальные цитопатии // Журн. невролог. психиатр. — 2007. — № 2.— С. 64. Проскуряков С.Я., Габай В.Л., Коноплянников А.Г. Некроз — активная управляемая форма программируемой клеточной смерти // Биохимия. — 2002. — Т. 67. — Вып. 4. — С. 467. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Б.Б. Мороза. — М.: Медицина, 2001. — С. 220–353. Раевский К.С. Антипсихотические средства: от фенотиазинов к атипичным нейролептикам нового поколения // Нейрофармакология. — 2003. — Т. 66. — № 2. — С.6–9. Ревишвили А.Ш., Рзаев Ф.Г., Имнадзе Г.Г. и др. Легочные вены — пусковой фактор и возможный субстрат пароксизмальной формы фибрилляции предсердий // Клиническая физиология кровообращения. — 2005. — Т. 1. — С. 23–29. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. — М.: Медицина, 1988. Свердлов Ю.С., Алексеева В.Н. Действия столбнячного токсина на механизмы пресинаптического торможения в спинном мозге // Физиол. журн. СССР. — 1965. — Т. 51. — С. 442–451. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. — М.: Медгиз, 1960. — 254 с. Сперанский А.Д. Избр. труды. — М.: Медгиз, 1955. — 560 с. Судаков К.В. Теория функциональных систем. — М.: Медицинский музей, 1996. — 96 с. 247 Литература Франкштейн С.П., Ухтомский А.А. Рефлексы патологически измененных органов. — М.: Медгиз, 1951. — 148 с. Хананашвили М.М. Патология высшей нервной деятельности. — М.: Медицина, 1983. — 286 с. Ходоров Б.И. Нарушение нейронального кальциевого гомеостаза при гиперстимуляции глутаматных рецепторов // Патогенез. — 2003. — № 1. — С. 20–33. Шандра А.А., Крыжановский Г.Н. Изменение судорожной готовности у мышей под влиянием коразола // Фармакол. токсикол. — 1984. — № 2. — С. 16–19. Экклс Дж. Физиология синапсов — М.: Мир, 1966. — 382 с. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции) / Под ред. акад. РАМН Б.Б. Мороза. — М.: Медицина, 2001. — С. 13–56. Agre P., King L.S., Yasui M. et al. Aquaporin water channels — from atomic structure to clinical medicine // J. Physiol. — 2002. — Vol. 542, Pt. 1. — P. 3–16. Albe-Fessard D., Berkley K.J., Kruger L. et al. Diencephalic mechanisms of pain sensation // Brain Res. — 1985. — Vol. 356. — № 3. — P. 217–296. Albe-Fessard D., Lombard M.C., Pelissier T., Pollin B. Abnormalities of the structures involved in the transmission of nociceptive messages in animals. A tool for pharmacologists // Actual Pharmacol. (Paris). — 1980. — Vol. 32. — P. 1–13. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Bonfoco E. et al. Glutamate-induced neuronal death: a succession of neurosis or apoptosis depending on mitochondrial function // Neuron. — 1995. — Vol. 15. — № 4. — P. 961–973. Axelsson J, Thesleff S. A study of supersensitivity in denervated mammalian skeletal muscle // J. Physiol. — 1959. — Vol. 147. — № 1. — P. 178–193. Bigalke H., Heller I., Bizzini B., Habermann E. Tetanus toxin and botulinum toxins inhibit release and uptake of various transmitters, as studied with particulate preparations from rat brain spinal cord // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 1981. — Vol. 316. — P. 244–251. Blasi J., Chapman E.R., Link E. et al. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25 // Nature. — 1993. — Vol. 365. — № 6442. — P. 160–163. Blomqvist A., Craig A.D. Is neuropatic caused by activation of nocicept specific neuronsdue to anatomic sprouting in dorsal horn? // J. Compar. Neurol. — 2000. — Vol. 428. — № 1. — P. 1–4. 248 Литература Blumberg H., Janig W. Clinical manifestations of reflex sympathetic dystrophy and sympathetically maintained pain // In: Textbook of pain / P.D. Wall, R. Melzack (eds). — 3rd ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. — P. 685–698. Clapham D.E. TRP channels as cellular sensors // Nature. — 2003. — Vol. 426. — № 6966. — P. 517–524. Coderre T.J., Katz J. Peripheral and central hyperexcitability: differential signs and symptoms in persistent pain // Behav. Brain Sci. — 1997. — Vol. 20. — № 3. — P. 404–419. Cummins T.R., Rush A.M. Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain // Expert Rev. Neurother. — 2007. — Vol. 7. — № 11. — P. 1597–1612. Dal Canto M.C., Gurney M.E. Development of central nervous system pathology in a murine transgenic model of human amyotrophic lateral sclerosis // Amer. J. Pathol. — 1994. — Vol. 145. — P. 1271–1279. Du Y., Bales K.R., Dodel R.C. et al. Activation of a caspase 3-related cysteine protease is required for glutamate-mediated apoptosis of cultured cerebellar granule neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. — № 21. — P. 11657–11662. Furman R.E., Barchi R.L. 20,25-diazacholesterol myotonia: an electrophysiological stady // Ann. Neurol. — 1981. — Vol. 10. — № 3. — P. 251–260. Goddard G.V. Developnment of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity // Nature. — 1967. — Vol. 214. — P. 1020– 1021. Graeber M., Morgan L.B. Mechanisms of cell death in neurodegenerative diseases: fashion, fiction and facts // Brain Pathol. — 2002. — Vol. 12. — № 3. — P. 385–390. Grippo L., Grippo T. Channelopathies in neurology // Rev. Neurol. — 2001. — Vol. 33. — № 7. — P. 643–647. Gross A., Mc Donnel J.M., Korsmeyer S.J. Bcl-2 family members and the michondria in apoptosis // Genes Dev. — 1999 — Vol. 13. — № 15. — P. 1899–1911. Gulyaeva N.V. Non-apoptotic functions of caspase-3 in nervous tissue // Biochemistry (Mosc). — 2003. — Vol. 68. — № 11. — P. 1171–1180. Hannigan G.E., Dedhar S. Protein kinase mediators of integrin signal transduction // J. Mol. Med. — 1997. — Vol. 75. — № 1. — P. 35–44. Hansson P.T., Lacerenza M., Marchettini P. Aspects of clinical and experimental neuropathic pain: the clinical perspective // In: Neuropathic pain: pathophysiology and treatment. Progress in pain research and management / P.T. Hansson, H.L. Fields, R.G. Hill, P. Marchettini (eds). — Vol. 21. — Seattle: JASP Press, 2001. — P. 1–18. 249 Литература Harden R.N. Chronic neuropathic pain. Mechanisms, diagnosis, and treatment // Neurologist. — 2005. — Vol. 11. — № 2. — P. 111–122. Husseman J.W., Nochlin D., Vincent I. Mitotic activation: a convergent mechanism for a cohort of neurodegenerative diseases // Neurobiol. Aging. — 2000. — Vol. 21. — № 6. — P. 815–828. Ikonomidou C., Bittigau P., Koch C. et al. Neurotransmitters and apoptosis in the developing brain // Biochem. Pharmacol. — 2001. — Vol. 62. — № 4. — P. 401–405. Jänig W., Baron R. The role of the sympathetic nervous system in neurophatic pain: clinical observation and animal models // In: Neurophatic Pain: Pathophysiology and Treatment / P.T. Hansson, H.L. Fields, R.G. Hill (eds.). — Seattle: JASP Press, 2001. — P. 125– 150. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. — 1972. — Vol. 26. — P. 239–257. Khodorov B.I. Mechanisms of destabilization of Ca2+-homeostasis of brain neurons caused by toxic glutamate challenge // Membr. Cell Biol. — 2000. — Vol. 14. — № 2. — P. 149–162. Kleopa K.A., Barchi R.L. Genetic disorders of neuromuscular ion channels // Muscle Nerve. — 2002. — Vol. 26. — № 3. — P. 299–325. Kruman I.I. Why do neurons enter the cell cycle // Cell Cycle. — 2004. — Vol. 3. — № 6. — P. 769–773. Kryzhanovskii G.N., Aliev M.N. Combined specific pathogenetic treatment of the stereotyped behavior syndrome (experimental study) // Neurosci. Behav. Physiol. — 1984. — Vol. 14. — № 6. — P. 465–470. Kryzhanovsky G.N. Analgesia induced by generator of excitation in midbrain gray // In: Advanced in Pain Research and Therapy/ J.J. Bonica, J.C. Libeskind, D. Albe-Fessad (еds). — New York: Raven Press, 1979. — Vol. 3. — P. 473–478. Kryzhanovsky G.N., Aliev M.N. The stereotyped behavior syndrome: a new model and proposed therapy // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1981. — Vol. 14. — № 3. — P. 273–281. Kryzhanovsky G.N., Kucheryanu V.G., Pozdnyakov O.M. et al. Effects of fibroblast growth factors on MPTP-induced parkinsonian syndrome in mice // Pathophysiology. — 1997. — Vol. 4. — P. 59–67. Kryzhanovsky G.N., Shandra A.A., Godlevsky L.S., Karganov M.Y. Antiepileptic properties of cerebro-spinal fluid after activation of the antiepileptic system of brain // Epilepsia. — 1989. — Vol. 30. — № 5. — P. 631–635. 250 Литература Kure S., Tominaga T., Yoshimoto T., Tada K., Narisawa K. Glutamate triggers internucleosomal DNA cleavage in neuronal cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1991. — Vol. 179. — № 1. — P. 39–45. Laird J.M., Bennet G.J. An electrophysiological study of dorsal horn neurons rats with experimental peripheral neuropathy // J. Neurophysiology. — 1993. — Vol. 69. — № 6. — P. 2072–2085. Löwenheim H., Hirt B. Aquaporine. Discovery, function, and significance for otorhinolaryngology // HNO. — 2004. — Vol. 52. — № 8. — P. 673–678. Luban-Plozza B., Poldinger W. Psychosomatic disorders in general practice: Theory and Experience. — 2nd ed. — Basel, 1985. — 412 p. Luetjens C.M., Bui N.T., Sengpiel B. et al. Delayed mitochondrial dysfunction in excitotoxic neuron death: cytochrome c release and a secondary increase in superoxide production // J. Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — № 15. — P. 5715–5723. Melzack R. Evolution of the neuromatrix theory of pain. The Prithvi Raj Lecture: presented at the third World Congress of World Institute of Pain, Barcelona 2004 // Pain Practice. — 2005. — Vol. 5. — № 2. — P. 85–94. Melzack R. Pain and stress: a new perspective // In: Psychological factors in pain / R.J. Gatchel and D.C. Turk (eds). — New York: Guilford Press, 1999. — P. 89–106. Mindell J.A., Maduke M., Miller C., Grigorieff N. Projection structure of a CIC-type chloride channel at 6,5 Å resolution // Nature. — 2001. — Vol. 409. — № 6817. — P. 219–223. Morgan L.B., Graeber M.B. The facial nerve axotomy model // Brain Res. Rev. — 2004. — Vol. 44. — № 2–3. — P. 154–178. Morral F. Biochemical alterations in secondary epileptogenic lesions // In: Secondary epileptogenesis / A. Mayersdorf, R.P. Schmidt (eds). — New York: Raven Press, 1982. — P. 131–163. Nass S., Nass M.M.K. Intermitochondrial fibres with DNA characteristics. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments // J. Cell Biol. — 1963. — Vol. 19. — P. 613–629. Nath R., Scott M., Nadimpalli R., Gupta R., Wang K.K. Evidence for activation of apoptosis-linked caspases in NMDA-injured brains in neonatal rats // Neurochem. Int. — 2000. — Vol. 36. — № 2. — P. 119–126. Nicotera P., Leist M. et al. Energy requirement for caspase activation and neuronal cell death // Brain Pathol. — 2000. — Vol. 10. — № 2. — P. 276–282. Nicotera P., Leist M., Manzo L. Neuronal cell death: a demise with different shapes // Trends Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol. 20. — № 2. — P. 46–51. 251 Литература Nielsen S., Nagelhus E.A., Amiry-Moghaddam M. et al. Specialized membrane domains for water transport in glial cells: high-resolution immunogold cytochemistry of aquaporin-4 in rat brain // Nature. — 1997. — Vol. 17. — № 1. — P. 171–180. Ohnuma S., Philpott A., Harris W.A. Cell cycle and cell fate in the neurons system // Curr.Opin. Neurobiol. — 2001. — Vol. 11. — № 1. — P. 66–73. Oliveira L., Hulsch T., Lutje Hulsik D. et al. Heavier-than-air flying machines are impossible // FEBS Lett. — 2004. — Vol. 564. — № 3. — P. 269–273. Penfield W., Jasper H. Epilepsy and the functional anatomy of the human brain. — Boston: Little Brown & Co, 1954. — 896 p. Preston G.M., Carroll T.P., Guggino W.B., Agre P. Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP 28 protein // Science. — 1992. — Vol. 256. — № 5055. — P. 385–387. Przedborski S., Vila M. The 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model: a tool to explore the pathogenesis of Parkinson’s disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 991. — P. 189–198. Randall R.D., Thayer S.A. Glutamate-induced calcium transient triggers delayed calcium overload and neurotoxicity in rat hippocampal neurons // J. Neurosci. — 1992. — Vol. 12. — № 5. — P. 1885–1895. Saviane C., Conti F., Pusch M. The muscle choride channel CIC-1 has a double-barreled appearance that is differentially affected in dominant and recessive myotonia // J. Gen. Physiol. — 1999. — Vol. 113. — № 3. — P. 457–468. Schinder A.F., Olson E.C., Spitzer N.C., Montal M. Mitochondrial dysfunction is a primary event in glutamate neurotoxicity // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — № 19. — P. 1625–1633. Shoffner J.M. 4th, Wallace D.C. Oxidative phosphorylation diseases. Disorders of two genomes // Adv. Hum. Genet. — 1990. — Vol. 19. — P. 267–330. Sidhu A., Wersinger C., Vermier P. Alfa-Synuclein regulation of the dopaminergic transporter: possible role in the pathogenesis of Parkinson’s disease // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 565. — № (1–3). — P. 1–5. Simard M., Nedergaard M. The neurobiology of glia in the context of water and ion homeostasis // Neuroscience. — 2004. — Vol. 129. — № 4. — P. 877–896. Simonian N.A., Getz R.L., Leveque J.C. et al. Kainic acid induces apoptosis in neurons // Neurosci. — 1996. — Vol. 75. — № 4. — P. 1047–1055. Sorkin L.S., Puig S. Neuronal model of tactile allodynia produced by spinal strychnine: effects of excitatory amino acid receptor antago- 252 Литература nists and a mu-opiate receptor agonist // Pain. — 1996. — Vol. 68. — № 2–3. — P. 283–292. Tenneti L., Lipton S.A. Involvment of activated caspase-3-line proteases in N-methyl-D-aspartate-induced apoptosis in cerebrocortical neurons // J. Neurochem. — 2000. — Vol. 74. — № 1. — P. 134–142. Tenneti L.D., D’Emilia D.M., Troy C.M., Lipton S.A. Role of caspases in N-methyl-D-aspartate-induced apoptosis in cerebrocortical neurons // J. Neurochem. — 1998. — Vol. 71. — № 3. — P. 946–959. Wall P.D., Devor M. The effect of peripheral nerve injury on dorsal root potentials and on transmission of afferent signals into the spinal cord // Brain Res. — 1981. — Vol. 209. — № 1. — P. 95–111. Whiteside G.T., Munglani R. Cell death in the superficial dorsal horn in a model of neuropathic pain // J. Neurosci. Res. — 2001. — Vol. 64. — № 2. — P. 168–173. Willis W.D. Central plastic responses to pain // In: Progress in pain research and management / G.F. Gebhart, D.L. Hammond, T.S. Jensen (eds). — Seattle: JASP Press, 1994. — P. 301–324. Woolf C.J. Generation of acute pain: central mechanisms // Br. Med. Bull. — 1991. — Vol. 47. — № 3. — P. 523–533. Woolf C.J., Wall P.D. Chronic peripheral nerve section diminishes the primary afferent A-fibre mediated inhibition of rat dorsal horn neurons // Brain Res. — 1982. — Vol. 242. — № 1. — P. 77–85. 253 Для заметок Для заметок Научное издание Крыжановский Георгий Николаевич ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ Санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.60.953.Д.008014.07.09 от 08.07.2009 г. Подписано в печать 28.06.11. Формат 84 × 108/32. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура «Petersburg». Объем 8 печ. л. Тираж 1000 экз. Заказ № ООО «Медицинское информационное агентство» 119048, Москва, ул. Усачева, д. 62, стр. 1, оф. 6 Тел./факс: (499)245-45-55 Е-mail: miapubl@mail.ru; http://www.medagency.ru Интернет-магазин: www.medkniga.ru Книга почтой на Украине: а/я 4539, г. Винница, 21037 E-mail: maxbooks@svitonline.com Телефоны: +380688347389, 8(0432)660510 Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинал-макета в типографии филиала ОАО «ТАТМЕДИА» «ПИК «Идел-Пресс». 420066, г. Казань, ул. Декабристов, 2.
