Дидактический материал к теме «Детоксикация ксенобиотиков» У человека имеется 18 семейств цитохрома P450 CYP1 (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) CYP2 метаболизм лекарств и стероидов (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) CYP3 метабол. лекарств (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) CYP4 метаболизм жирных кислот, арахидоновой (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes) CYP5 Тромбоксан A2 синтаза(1 subfamily, 1 gene) CYP7A 7-alpha hydroxylase желчных кислот (1 subfamily member) CYP7B 7-alpha hydroxylase в мозге (1 subfamily member) CYP8A простациклинсинтаза (1 subfamily member) CYP8B синтез жирных кислот (1 subfamily member) CYP11 синтез стероидов (2 subfamilies, 3 genes) CYP17 синтез стероидов (1 subfamily, 1 gene) 17-a hydroxylase CYP19 синтез стероидов (1 subfamily, 1 gene) ароматаза эстрагена CYP20 функция не известна (1 subfamily, 1 gene) CYP21 синтез стероидов (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene) CYP24 катаболизм Вит Д (1 subfamily, 1 gene) CYP26A гидроксилаза ретиноевой кислоты (1 subfamily member) CYP26B возможно гидроксилаза ретиноевой кислоты (1 subfamily member) CYP26C возможно гидроксилаза ретиноевой кислоты (1 subfamily member) CYP27A синтез желчных кислот (1 subfamily member) CYP27B Vitamin D3 1-alpha гидроксилаза активирующая вит D3 (1 subfamily member) CYP27C функция не известна (1 subfamily member) CYP39 7 alpha гидроксилаза для 24 гидроксихолестерола (1 subfamily member) CYP46 cholesterol 24-гидроксилаза (1 subfamily member) CYP51 ланостерол 14-alpha деметилаза (синтез холестерола) Номенклатура и классификация цитохромов (Cytochrome P450) Тип конъюгации Эндогенный реактант Глюкуронирование UDP глукуроновая кислота Ацетилирование Acetyl-CoA. Коньюгация с глутатионом Глутатион (GSH) Конъюгация с глицином Глицин Сульфатирование ФосфоаденозилФосфоСульфат Метилирование S-Аденозилметионин Трансферазы (локализация) UDP-glucuronyl transferase (microsomes). N-Acetyl transferase (cytosol). GSH-Stransferase (cytosol, microsomes). Acyl-CoA glycine transferase (mitochondria). Sulfotransferase (cytosol). Transmethylases (cytosol). Типы субстратов Phenols, alcohols, carboxylic acids, hydroxylamines, Amines. Epoxides, arene oxides, nitro groups, hydroxylamines. Acyl-CoA derivatives of carboxylic acids. Phenols, alcohols, aromatic amines. Catecholamines, phenols, amines, histamine. Метаболизм этанола Этанол окисляется в ацетальдегид следующими ферментами: Алкоголь дегидрогеназа CH3CH2OH + NAD+ → CH3CHO + NADH + H+ Каталаза CH3CH2OH + H2O2 → CH3CHO + 2 H2O Цитохром P450 Микросомальной этанолокисляющей системой (MEOS) CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 → CH3CHO + 2 H2O + NADP+ Oh my! Now what? Cellular Processing EtOH Peroxisome Cytosol H2O2 ER O2 CAT H2 O Aminotriazole NADPH NAD+ MEOS P450 ADH Pyrazole NADH NADP+ Acetaldehyde NAD+ Mitochondrion AlDH NADH Disulfiram (antabuse) Chlorpropamide (diabetes) Acetate Extra-hepatic tissue Схема: Окисление этанола в гепатоцитах. Увеличивается образование ацетальдегида (токсичное вещество) и уменьшается его превращение в ацетат. Образующийся водород замещает жирные кислоты в качестве топлива, поэтому в печени происходит накопление жирных кислот с последующими кетозом, триглицеридемией, развитием жировой печени и гиперлипидемией. Избыток водорода используется для превращения пирувата в лактат, который образуется в избыточном количестве. Гиперлактацидемия приводит к почечному ацидозу, увеличению содержания в сыворотке крови мочевой кислоты и развитию подагры. При этом возможна стимуляция синтеза коллагена. Угнетение пути превращения пирувата в глюкозу ведёт к гипогликемии. Цитохромы Р450 человека, окисляющие ксенобиотики СYP Место экспрессии Типичные субстраты Индукторы 1A1 Вне печени, другие ткани Полициклические ароматические углеводороды, Бензо[a]пирен, ТХДД Полициклические ароматические углевод 1A2 Печень, легкие Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, пищевые мутагены, афлатоксин В1 Полициклические ароматические углеводороды, курение 2A6 Печень, легкие Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, пищевые мутагены, афлатоксин В1 2B6 Печень, другие Лекарства (циклофосфамид) 2С8 Печень Бензо[a]пирен, толбутамид, R- Барбитураты мефенитоин 2С9 Печень Толбутамид, R- и Sмефенитоин варфарин 2С18 Печень мефенитоин R 2С19 Печень мефенитоин R и S 2Е1 Печень, другие Хлорзоксазон, Nитрозодиметиламин, этанол 2F1 Легкие, другие Тестостерон, нафтиламин 2Е1 Печень, другие Хлорзоксазон, Nитрозодиметиламин, этанол Этанол 3A3 Тонкий кишечник, печень, другие Нифедипин Барбитураты 3А4 Печень, другие Нифедипин, Тестостерон (6в), циклоспорин 3А5 Печень Нифедипин 3А7 Печень Тестостерон (6в), Барбитураты Барбитураты Этанол 1. Взаимодействие низкоспиновой формы цитохрома Р-450 (Fe3+) с субстратом; 2. Восстановление образовавшегося фермент — субстратного комплекса в НАДФН — специфической цепи переноса электронов; 3. Взаимодействие атмосферного кислорода с комплексом цитохром Р-450 (Fe2+) — субстрат и образование тройственного комплекса цитохром Р-450 (Fe2+) — субстрат — О2; 4. Активирование молекулярного кислорода в оксигенированном комплексе путем его восстановления; 5. Распад комплекса на окисленный цитохром Р-450 и окисленный субстрат.
