Загрузил a.avvina

Медицинская генетика

Реклама
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»
О.А. МОРОЗОВА
А.В. ГУСТОВ
В.Д. ТРОШИН
Д.А. ШАРОВ
МЕДИЦИНСКАЯ
ГЕНЕТИКА
Учебное пособие
(5-е издание, переработанное и дополненное)
Чебоксары
2013
1
УДК 61:575
М80
Р еце нз е нт ы:
С.П. Сапожников – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой
медицинской биологии с курсом микробиологии ФГБОУ ВПО
«Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»;
В.В. Иванова – главный внештатный невролог Минздравсоцразвития
Чувашской Республики, зав. неврологическим отделением
для больных ОНМК БУ «Республиканская клиническая больница» МЗ СР ЧР
М80
Морозова О.А.
Медицинская генетика: учеб. пособие / О.А. Морозова,
В.Д. Трошин, А.В. Густов, Д.А. Шаров. 5-е изд., перераб.
и доп. Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2013. 314 с.
ISBN 978-5-7677-1931-0
В учебном пособии представлены основные положения, понятия и достижения современной клинической генетики. Подробно изложены используемые в медицинской генетике методы клинико-генеалогического, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Большое внимание уделено семиотике и синдромологии, диагностике и профилактике врожденной и
наследственной патологии. Показаны механизмы развития хромосомных, генных и мультифакториальных болезней. Рассмотрены причины врожденных
пороков развития человека. Особое внимание уделено клинической характеристике наследственных болезней. В работе представлены современные подходы
к этиологическому, патогенетическому и симптоматическому лечению наследственных заболеваний нервной и нервно-мышечной системы.
Для студентов III–VI курсов медицинских вузов, неврологов, врачейинтернов.
Ответственный редактор д-р мед. наук, профессор О.А. Морозова
Утверждено Учебно-методическим советом университета
УДК 61:575
© Издательство Чувашского
университета, 2013
© Морозова О.А., Трошин В.Д.,
Густов А.В., Шаров Д.А., 2013
ISBN 978-5-7677-1931-0
2
ВВЕДЕНИЕ
Последние десятилетия отмечаются бурным развитием общей и медицинской генетики. Развитие медицинской генетики
определяет большие возможности точной диагностики наследственных болезней уже на эмбриональной стадии развития человека. Внедрение в клиническую практику цитогенетических и
биохимических методов исследования позволило выяснить механизмы развития многих синдромов и заболеваний, имеющих в
основе наследственную природу. Разработка компьютерных
программ ускоряет выбор точного диагноза множества генетически детерминированных и клинически сходных наследственных патологий.
Достижения неврологии, иммунологии и генетики изменили
подходы к диагностике, лечению и профилактике заболеваний
человека. Генетические процессы поддерживают идентичное
воспроизведение человека в поколениях. Иммунологические
факторы обеспечивают сохранение и защиту его индивидуальности. Нейрогенные механизмы осуществляют интегральную
регуляцию всех органов и систем человека и соотношение человеческого организма с внешней средой.
Медицинская генетика исследует причины возникновения
наследственных заболеваний человека, характер их наследования и распространение среди населения. Клиническая генетика
изучает вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения
наследственных болезней. Успехи медицинской генетики определяют для практического здравоохранения развитие сети медико-генетической службы. Усовершенствование методов своевременной диагностики наследственной предрасположенности и
конституционально детерминированных факторов диктует необходимость защиты наследственности человека от мутагенных
воздействий ухудшающейся экологической обстановки в России
и во всем мире. В настоящее время известно около 2000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Выделение групп риска по результатам медико3
генетического консультирования позволяет разрабатывать меры
первичной профилактики наследственной патологии.
В последние годы активно развивается молекулярная генетика головного мозга. Обосновывается представление о том, что
предпосылки формирования индивидуальности и духовной сферы личности (соотношение биологического и социального, темперамента и когнитивных процессов, другие характеристики)
заключаются в индивидуальных генетически детерминированных биологических структурах.
Наследственные болезни встречаются в практической деятельности врача любой специальности. Цель предлагаемой работы ‒ показать будущему врачу основные проблемы и перспективы развития важнейшей области медицинской науки –
клинической генетики.
Учебное пособие составлено в соответствии с программой
по медицинской генетике для студентов медицинских вузов и
предлагается для практических врачей-интернов.
4
Глава 1
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
История развития генетики
Первые представления о генетике формировались в связи с
практическими бытовыми потребностями человека ‒ при разведении культурных растений и домашних животных применялись методы гибридизации, учитывающие полезные для человека признаки (различные сорта, виды, породы, качественные признаки). Античная литература содержит высказывания о передаче
наследственных признаков человека в трудах древнегреческих
врачей и философов: Гиппократа, Аристотеля, Платона, Демокрита. В эпоху средневековья мало обнаружено сведений о наследственности, так как тогда безраздельно господствовала религия. Недостаточно внимания уделяли генетике ученые XVIIXVIII веков. Более заметное развитие генетика получила в XIX
веке, который ознаменовался рядом важнейших открытий.
Крупнейшим достижением естественных наук XIX века было
создание эволюционной теории Чарльзом Дарвином (18091882), который в 1859 году опубликовал свой гениальный труд
"Происхождение видов путем естественного отбора". В своей
работе ученый описал принципы эволюционного развития организмов и показал, что факторами эволюции являются естественный отбор, наследственность и изменчивость. Август Вайсман (1834-1914), являясь учеником Ч. Дарвина, высказал идею,
что наследственность связана с хромосомами клетки оплодотворенного яйца, и указал, что только естественный отбор является
фактором, определяющим строение организма.
Основные закономерности преемственности свойств и признаков в поколениях были открыты австрийским естествоиспытателем Грегором Иоганном Менделем (1822-1884). В 1866 году
опубликована классическая работа Г. Менделя "Опыты над растительными гибридами", в которой на примере скрещивания
различных линий гороха ученый впервые изложил методы генетического анализа и закономерности наследования отдельных
признаков организма. После вторичного открытия (точнее ‒
«переоткрытия») в 1900 году законов наследственности Г. Менделя учеными разных стран (Гуго де Фриз в Голландии, Карл
5
Корренс в Германии, Эрих Чермак в Австрии) генетика (как новая наука) начала стремительно развиваться, пройдя путь
(XX век) от натурфилософского представления основ наследственности и изменчивости организмов до молекулярнобиологического понимания сущности гена (как фрагмента молекулы ДНК, являющегося структурной и функциональной единицей наследственности), идентификации генов, создания генетических карт животных и человека.
В 1953 году американский биохимик Джеймс Уотсон совместно с английским биофизиком Фрэнсисом Криком создали
модель структуры ДНК, имеющей вид двойной спирали (за это
открытие они в 1962 году получили Нобелевскую премию). Началось углубленное изучение наследственности на молекулярном уровне.
В 1969 году впервые был осуществлен искусственный синтез гена индийским ученым Г. Кораной. Искусственное получение генов открыло большие перспективы в диагностике (зондовая диагностика) и лечении наследственных заболеваний.
В истории генетики, таким образом, выделяют три этапа:
первый ‒ изучение явлений наследственности на организменном
уровне, второй ‒ клеточном уровне, третий ‒ молекулярном
уровне.
В настоящее время учеными-генетиками разрабатывается
международная программа "Геном человека". Российская программа "Геном человека" была утверждена в 1989 году. Задачей
программы является картирование и расшифровка всех генов в
геноме человека (геном человека состоит из 3 млрд пар нуклеотидов). Наряду с молекулярным картированием генома ведутся
интенсивные поиски ДНК-фрагментов генов, создающих предрасположенность к различным болезням человека (Хесин Р.Б.,
1983). Выявлены фрагменты ДНК, в пределах которых локализованы гены, детерминирующие многие болезни: нервномышечная дистрофия Дюшенна, хорея Гентингтона, болезнь
Альцгеймера и другие (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998;
McKusick V.A., Amberger J.S., 1993; McKenzie S.E., et al., 1998).
В России о зарождении генетики как науки впервые сообщил (1912 г.), а в последующем создал учение о генетических
основах селекции и сформулировал закон гомологичных рядов в
6
наследственной изменчивости ученик Вильяма Бэтсона (предложил термин "генетика" в 1905 году) Н.И. Вавилов (18871943). В 1929 году при активном участии Н.И. Вавилова было
принято решение о создании в вузах России кафедр генетики и
селекции. Основоположником отечественной клинической генетики является С.Н. Давиденков (1880-1961) – первый отечественный врач-генетик и выдающийся детский врач-невролог.
Преподавание клинической генетики в медицинских вузах России началось в конце 70-х годов.
С 1921 года в России началось систематическое изучение наследственности психологических особенностей человека. Начало
психогенетики как науки об этиологии индивидуальных психических качеств разных людей связано с именем английского психолога и антрополога Фрэнсиса Гальтона (1822-1911), который являлся двоюродным братом Ч. Дарвина. Ф. Гальтон был человеком
разносторонне образованным, одаренным. На основании своих
исследований в 1865 году он опубликовал статью "Наследование
таланта и характера", в которой сделал вывод о том, что большие
способности личности и достижение известности в большой степени имеют наследственную основу. В 1869 году вышла книга
Ф. Гальтона "Наследственный гений: исследование его законов и
последствий". Анализируя родословные выдающихся деятелей
науки, искусства, военного дела, спорта, ученый пытался решить
проблему наследования одаренности.
В России систематические психогенетические исследования, прерванные разгромом генетики в связи с политическими
событиями 1930-х годов, возобновились с 1972 года. На базе
Института общей и педагогической психологии АПН СССР была создана лаборатория, задачей которой стало изучение наследственных основ психологических и психофизиологических различий индивидуумов. В материалах популяционых исследований учеными института было показано, как в генофонде популяции отражается ее история, сформулирована оригинальная
генетико-историческая концепция формирования генетического
полиморфизма населения. В 1995 году вышла книга В.П. Эфроимсона "Генетика этики и эстетики", в которой автор доказывал,
что в генофонде человечества кодируются не только биологиче-
7
ские, но и социальные признаки: доброта, альтруизм, нравственное чувство (Лучинин А.С., 2005).
Реальное существование индивидуально-психологических
особенностей и их определяющее значение в жизни человека
стимулировали изучение наследственных основ индивидуальных
различий с разных сторон. На стыке генетики, нейробиологии и
биологии получила развитие сравнительно молодая наука – нейрогенетика (раздел генетики поведения, предметом которого является изучение наследственных механизмов деятельности нервной системы). Нейрогенетика изучает морфогенетические, молекулярные и физиологические механизмы развития и функционирования нервной системы; связь молекулярно-генетических событий, происходящих в дифференцирующихся нервных клетках
в процессе индивидуального развития, с формированием их морфологических и функциональных свойств; особое внимание обращает на развитие нервных сетей в онтогенезе.
Одна из центральных проблем нейрогенетики – аспекты генетической детерминированности способностей к обучению и
запоминанию приобретаемых навыков; особенности организации нейронных ансамблей в механизмах обучения и памяти.
Методы нейрогенетики позволяют наиболее точно определить
прогноз для жизни и здоровья пациента, вероятность наследования детьми имеющихся у больного наследственных нарушений
нервной системы. Можно определить наличие наследственной
болезни у ещё не родившегося ребёнка, во внутриутробном периоде (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998; Колоколов О.В.,
2010). Исследованиями ученых-генетиков накоплен фактический материал, демонстрирующий генетическую детерминированность особенностей поведения человека и животных. Научно
подтверждено, что гены контролируют не способности к обучению и запоминанию, не особенности поведения, а особенности
организации структурных единиц мозга ‒ функциональные нейродинамические блоки, функциональные системы, обеспечивающие интегрированную деятельность головного мозга, т.е.
гены детерминируют специфические поведенческие признаки
посредством управления развитием нервной системы в онтогенезе. В условиях функционирования сформированной и дифференцированной на основе генетической программы нервной
8
системы уже нет необходимости активации генов для обеспечения специфичности функции организма. Гены, детерминирующие особенности поведения, характеризуются вариабельностью,
которая зависит от многих факторов: особенности геновмодификаторов ("определяющих" поведенческие реакции), экспрессия различных структурных генов, влияние внутренней
(межклеточные морфогенетические взаимодействия, гормональный и гуморальный баланс и др.) и внешней среды. Свое
влияние гены реализуют в процессе индивидуального развития
посредством конструирования специфической организации мозга (нейронные ансамбли, межнейронные отношения, синаптические контакты). Сложившаяся в онтогенезе морфофункциональная система предопределена к осуществлению поведенческих
актов именно таким, а не иным способом, присущим именно
данной особи в силу специфичности, "индивидуальности" геноконтролируемого развития нервной системы. Таким образом,
генетическая детерминированность нейроспецифических функций достигается благодаря функционированию нейрогенов, контролирующих онтогенетическое развитие нервной системы.
Мутации в каком-либо из нейроспецифических генов ведут
к нарушению развития соответствующих отделов головного
мозга или соответствующих типов нервных клеток, вызывают те
или иные нарушения организации генетически детерминированных соответствующих специфических нервных сетей, реализующих нейрофункциональный (например, условный рефлекс)
поведенческий акт. Вследствие этого измененные морфогенетические процессы приводят к аномалиям тех форм поведения,
осуществление которых зависит от «пострадавших» отделов
мозга. Для выяснения причины неврологических расстройств
нейрогенетика использует методы диагностики: молекулярнобиологические, биохимические, физиологические и морфологические и др. (Корочкин Л.И., Михайлов А.Т., 2000).
Большие успехи молекулярной генетики достигнуты в изучении прогрессирующих дегенераций мозга, нервно-мышечных
заболеваний, эпилептических синдромов. Лабораторными методами выявляют мутации и полиморфизм в нейрогенах, отвечающих за работу нервной системы, мышц, обмен веществ в
мельчайших структурах клеток: ядро, митохондрии, лизосомы,
9
пироксисомы, в которых функционируют десятки ферментов,
обеспечивающих энергетическое обеспечение клеток. Наличие
дефекта в гене блокирует цепь химических реакций с накоплением веществ, не прошедших полный цикл химических превращений. Возникают болезни накопления. Примером может послужить болезнь Фабри, при которой часты инсульты у молодых людей. Пожизненный приём лекарственных препаратов,
возмещающих «плохо работающий» фермент (как при лечении
диабета), позволяет человеку быть здоровым. Ряд неврологических нарушений возникает при хромосомной патологии, выявить которую позволяет кариотипирование. Диагностические и
терапевтические возможности нейрогенетики широко используются в неврологической практике эпилепсии и наследственных болезней обмена веществ, протекающих с судорожным
синдромом: фенилкетонурия, ацидурия, ганглиозидоз; болезни
Вильсона–Коновалова, Тея‒Сакса, Гоше; синдромы – MELAS
(митоходриальная миелоэнцефалопатия), MERRF (миоклонусэпилепсия) и др. В нейрогенетике известно более 500 различных
форм прогрессирующих мышечных дистрофий и нервномышечных синдромов (Колоколов О.В., 2010).
В терапии больных клиницистами было отмечено, что один
и тот же лекарственный препарат у разных людей может вызывать не однотипный эффект (хороший, «без эффекта», «ухудшение»). Это объясняется наличием у разных индивидуумов разных молекулярных дефектов в гене, отвечающем за обмен этого
лекарства в организме (Корочкин Л.И., Михайлов А.Т., 2000).
В настоящее время интенсивное развитие получили новые
направления генетики – экогенетика и иммуногенетика. Экогенетика – раздел медицинской генетики, изучающей роль провоцирующих факторов внешней среды в развитии наследственных
болезней, что позволяет разрабатывать научно обоснованные
методы их профилактики. Иммуногенетика изучает генетическую обусловленность факторов иммунитета, наследование тканевых антигенов.
Для современной клинической генетики характерно широкое применение цитогенетического и молекулярно-генетического анализа семей с наследственной патологией и картирование генов; успешно апробированы методы генотерапии ряда на10
следственных и мультифакториальных болезней. Успехи медицинской генетики способствуют решению важнейшей проблемы
человечества – сохранению его генофонда.
Быстрые темпы развития медицинской генетики, наблюдаемые в последние десятилетия, можно объяснить следующими
фактами:
1. В структуре заболеваемости и смертности населения отмечается резкое увеличение удельного веса наследственной патологии. По данным статистики, на 1000 новорожденных у
30-50 выявляется тот или иной тип наследственных болезней
(Бочков Н.П., 1988, 1997). В структуре смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные
болезни ‒ 8-10%, мультифакториальные заболевания с выраженным генетическим компонентом ‒ 35-40% (на «негенетические» болезни приходится 50%). Ежегодно в России рождается
около 180 000 детей с наследственными заболеваниями. Более
половины из них имеют врожденные пороки развития, около
30 000 ‒ хромосомные болезни и более 35 000 ‒ генные болезни
(Мутовин Г.Р., 2001).
Наследственные болезни могут проявляться в любом возрасте:
детском, юношеском, зрелом, пожилом. Груз наследственной патологии несет около 10% всего населения. В общей сложности
50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую основу (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
2. Наблюдается интенсивное накапливание сведений о новых формах наследственных заболеваний: в 1956 году было известно 700 форм наследственных болезней; в 1986 году ‒ более
2000; по последним данным Каталога V.А. McKusick (1994), количество описанных генетических признаков и болезней составило 5710. Ежегодно этот реестр пополняется в среднем описанием более 100 новых форм наследственной патологии.
3. Наследственные болезни встречаются в практической
деятельности любого врача ‒ около 30% коечного фонда занято
больными с генетическими заболеваниями.
4. Важные открытия в области молекулярной генетики позволили изучить этиологию и патогенез многих наследственных
болезней, что привело к разработке принципиально новых методов диагностики этих заболеваний ‒ зондовой диагностики.
11
5. Высокий уровень развития биохимии и фармакологии
способствует усовершенствованию методов диагностики и назначению патогенетически обоснованной терапии наследственных болезней.
Основные положения медицинской генетики
Генетика (от греч. geneticos ‒ относящийся к рождению и
происхождению) ‒ наука, изучающая закономерности наследственности и изменчивости, относящиеся к основным свойствам
живой материи всех организмов. Медицинская генетика ‒ область генетики, изучающая причины возникновения наследственных заболеваний человека, характер их наследования и распространение среди населения. Особый раздел медицинской
генетики составляет клиническая генетика, решающая вопросы
патогенеза, клиники, диагностики и, в известных пределах, лечения наследственных болезней. Таким образом, медицинская
генетика в своем развитии основывается на научных достижениях двух источников ‒ медицины и общей генетики.
Задачи медицинской генетики: 1) изучение наследственных
болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики; 2) определение наследственного предрасположения, патологической наследственности и
резистентности к наследственным болезням; 3) изучение теоретических медико-биологических проблем (биосинтез видоспецифических белков, синтез иммунных антител, генетические
механизмы канцерогенеза); 4) разработка генной инженерии,
позволяющей апробировать и внедрять принципиально новые
методы лечения наследственных болезней путем переноса нормальных генов в клетки больного.
Наследственность ‒ свойство живых организмов в процессе размножения передавать дочернему организму и поколению
способность к определенному типу индивидуального развития,
в ходе которого у потомков появляются признаки, свойственные
данному виду, а также индивидуальным особенностям родителей (Мюнтцинг А., 1967; Эфроимсон В.П., 1968; ПрокофьеваБельговская А.А., Эфроимсон В.П., 1974).
К наследственным болезням относится большая группа заболеваний и аномалий развития, зависящих от изменений в
12
хромосомах и генах, находящихся в половых клетках и переданных потомству (Соколов Н.П., 1965; Захаров А.Ф., 1977).
Этиологическим фактором этих болезней служит патологическая наследственность, информация о патологических признаках, которую организм больного получает через половые клетки
родителей (Бадалян Л.О., 1971, 1980). Передача генетической
информации потомству осуществляется через хромосомы клеточного ядра, в которых сосредоточены гены ‒ функциональные
единицы наследственности. Ген ‒ участок, или локус, в хромосоме, ответственный за появление того или иного признака.
Ген характеризуется следующими свойствами:
1) способность к самовоспроизведению (редупликации);
2) способность сохранять постоянную структуру при передаче из поколения в поколение – стабильность гена (обеспечивает наследственность как свойство жизни);
3) способность изменять структуру ‒ мутировать (определяет изменчивость как свойство жизни). В результате мутации
возникают различные состояния гена;
4) дискретность действия (отдельный ген определяет развитие отдельного признака);
5) специфичность действия (каждый ген определяет возможность развития определенного признака);
6) множественность действия (плейотропия) — один ген
определяет развитие нескольких признаков;
7) дозированность действия (степень выраженности признака зависит от дозы соответствующего аллеля). Присутствуя в
клетках организма в одном экземпляре, аллель обеспечивает
развитие соответствующего признака до известного количественного предела. Параллельно увеличению "доз" аллеля нарастает количество признака. Изменение "дозы" гена в сторону ее
увеличения или уменьшения, по сравнению с эволюционно
сложившейся, нарушает баланс генов и проявляется в виде аномалий развития.
Установлено, что наследственность в первую очередь зависит
от состояния нуклеиновых кислот хромосом (Давиденкова Е.Ф. и
Крыжановский Г.Н., 1968; Гершкович И., 1968; McKenzie S.E.,
Mansfield E., Rappoport E. et al. 1998). В настоящее время известны два вида нуклеиновых кислот: дезоксирибонуклеиновая
13
кислота – ДНК и рибонуклеиновая кислота ‒ РНК. Каждая хромосома содержит двойную нить ДНК, простирающуюся по всей
ее длине. В молекуле ДНК записана генетическая информация.
Вся нить ДНК разделена на большое число отрезков, соответствующих отдельным генам. Собственно ген ‒ это участок двойной спирали ДНК, последовательность нуклеотидов в котором
кодирует последовательность аминокислот в молекуле соответствующего белка. Спираль напоминает винтовую лестницу.
Стороны лестницы состоят из связанных между собой и правильно чередующихся сахаров и фосфатов. Каждая "перекладина" лестницы содержит азотистые основания группы пурина и
пиримидина. При этом в группу пурина входят аденин (А) и
гуанин (Г), в группу пиримидина ‒ тиамин (Т) и цитозин (Ц).
"Перекладины" принимают вид специфических цепочек, где, с
одной стороны, тиамину противостоит аденин, с другой ‒ цитозину противостоит гуанин, соединенные между собой водородными связями (Уотсон Д., 1978; McKusick V.A., Amberger J.S.,
1993). В каждой хромосоме десятки миллионов "перекладин",
расположенных одна за другой в строгом порядке. Эта структура и есть "матрица" для всего, что наследуется: цвет глаз и волос, нормальное зрение, близорукость и дальнозоркость, форма
носа, и другие признаки, вплоть до наиболее сложных характерологических особенностей человека, переходящих из поколения в поколение (Бочков Н. П., 1997; Мутовин Г.Р., 2001; Иллариошкин С.Н. с соавт., 2002).
В настоящее время во всех хромосомах человека выделено
около 100000 генов. Первичной функциональной единицей
внутри гена служат триплеты или кодоны. Кодон – последовательность из трех азотистых оснований в молекуле ДНК или
РНК. В каждом гене имеется множество кодонов. Совокупность
всех генов в клетках нашего организма называют генотипом.
Сумма всех генов в гаплоидном наборе хромосом называется
геномом. Каждый геном содержит три миллиарда химических
знаков. На гены в хромосоме составляется генетическая карта.
Генетическая карта ‒ это перечень генов, локализованных в
хромосоме в определенном порядке с указанием их места ‒ локуса. Гены в хромосоме расположены линейно. Локус каждого
гена определяют путем суммации расстояний всех генов по от14
ношению к 0 (локус крайнего гена, с которого начинается отсчет). Расстояние между генами определяется в процентах по
частоте кроссинговера. Блок генов, локализованных в данной
хромосоме, получил название группы сцепления (у человека
имеется 23 группы сцепления). На поверхности генов, как на
матрице, происходит синтез информационной молекулы РНК.
Молекулы РНК воспринимают на себя информацию от кода соответствующего гена и передают цитоплазме (основная часть
клетки, кроме ядра). Таким образом, этот код детерминирует синтез белков, определяющих свойства организмов, все этапы их
развития, начиная от первого дробления оплодотворенного яйца
до развития взрослого человека (Штерн К., 1965; McKenzie S.E. et
al. 1998). Без генетической информации жизнь не могла бы существовать и развиваться (Иванова-Смоленская И.А., 1996;
Бочков Н.П., 1997).
В процессе филогенетического развития организм человека
под влиянием внешней среды постоянно изменяется. Изменчивость – это способность живых организмов изменяться под
влиянием окружающей среды, приобретать новые признаки и
свойства, терять старые. В результате представители одного и
того же вида отличаются друг от друга (Нил Д., Шэлл У., 1958;
Соколов Н.П., 1965).
В зависимости от причины различают наследственную и
ненаследственную изменчивость. Значение ненаследственной
изменчивости достаточно велико. Во многих случаях ненаследственные изменения, или модификации, представляют собой
приспособительную реакцию организма на действие условий
внешней среды. Обитая в непостоянных условиях внешней среды, организм вырабатывает способность адаптивно модифицироваться. Единство противоположностей ‒ наследственности и
приспособления, лежит в основе процесса развития организмов.
Наивысшего развития приспособительные процессы достигли у
человека. Болезни у человека (в том числе и наследственные)
представляют собой нарушения жизнедеятельности организма
под влиянием чрезвычайных раздражителей внешней и внутренней среды. Условия среды, вызывающие заболевания, разнообразны. К ним относятся недостаток необходимых пищевых веществ и избыточное питание, токсические вещества и болезне15
творные микробы, психогенные и непсихогенные воздействия.
Факторы наследственного предрасположения и индивидуальность из внутренних причин болезней часто могут иметь основное, решающее значение. Предрасположенность проявляется в
изменении нормы реакции организма на воздействие факторов
внешней среды. Например, у лиц с наследственной предрасположенностью к диабету изменена реакция нормы на обычные пищевые вещества: крахмал и сахар. Эти соединения становятся
чрезвычайным фактором, вызывающим тяжелые расстройства
углеводного и общего обмена веществ (Вельтищев Ю.Е., 1982).
Наследственная изменчивость подразделяется на два основных типа ‒ рекомбинационную и мутационную. Под рекомбинационной изменчивостью понимают возникновение новых сочетаний неизмененных генов за счет их перегруппировки в мейозе. При мейозе в процессе объединения гомологичных хромосом в пары между соответствующими участками хромосомной
пары часто образуются мостики. Эти мостики, или хиазмы, являются областями, в которых обе хромосомы разрываются в
идентичных точках, а затем соединяются так, что дистальные
сегменты перемещаются с одной гомологичной хромосомы на
другую. Этот процесс называется кроссинговером. При кроссинговере количество генетического материала не меняется, но
происходит рекомбинация генов. У человека кроссинговер является весьма частым явлением при каждом мейозе, и рекомбинация генов может произойти в любой точке хромосомы (МакКьюсик В.А., 1967, 1976).
Мутации ‒ это ненаправленные изменения наследственного
материала клетки, передающиеся потомству (Ауэрбах Ш., 1978;
Хесин Р.Б., 1983; Голдстейн Д.Л., Браун М.С., 1993). Термин
"мутация" предложил в 1901 г. ирландский ботаник Гуго Марк
де Фриз.
Мутации характеризуются следующими признаками:
 внезапность возникновения;
 индивидуальность ‒ изменения возникают у отдельных
особей (клеток) потомства;
16
 стойкость в ряду поколений ‒ возникшие внезапно у отдельных особей изменения могут передаваться потомству из
поколения в поколение;
 неадекватность вызвавшему их фактору;
 неадаптивность характера;
 неспособность образовывать непрерывный ряд изменений (как модификации) в связи с их ненаправленностью, так как
носят скачкообразный характер и не группируются вокруг каких-либо средних значений.
Мутации различают: генные, хромосомные, геномные.
Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть различными. Это могут быть замены
отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие. Если происходит
замена одного пуринового основания на другое или одного пиримидинового основания на другое, то такие мутации называются трансзициями. Замена пуринового основания на пиримидиновое или наоборот обозначается трансверсия. Другой вид
генных мутаций ‒ выпадение или вставка отдельных нуклеотидов. Мутации изменяют структуру разных кодонов, в результате
чего каждый из них имеет разное положение внутри гена (изоаллельные мутации). Генные мутации, возникающие в гаметах
или будущих половых клетках, передаются всем клеткам потомков и могут влиять на дальнейшую судьбу популяции (Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989). Соматические генные мутации,
происходящие в организме, наследуются только теми клетками,
которые образуются из мутантной клетки путем митоза. Они
могут оказать воздействие на тот организм, в котором они возникли, но со смертью особи исчезают из генофонда популяции.
Соматические мутации, вероятно, возникают очень часто и остаются незамеченными, но в некоторых случаях при этом образуются клетки с повышенной скоростью роста и деления (Головачев Г.Д., 1983). Эти клетки могут дать начало опухолям либо
доброкачественным, либо злокачественным (Терентьев И.Г.,
Алясова А.В., Трошин В.Д., 2004).
Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны.
Большая часть мелких генных мутаций фенотипически не про17
является, поскольку они рецессивны. Однако известен ряд случаев, когда изменение всего лишь одного основания в определенном гене оказывает глубокое влияние на фенотип. Одним из
примеров служит серповидноклеточная анемия — заболевание,
вызываемое у человека заменой основания в одном из генов,
ответственных за синтез гемоглобина. Молекула дыхательного
пигмента гемоглобина у человека состоит из четырех полипептидных цепей (двух альфа- и двух бета-цепей), к которым присоединены четыре простетические группы гена. От структуры
полипептидных цепей зависит способность молекулы гемоглобина переносить кислород. Изменение последовательности оснований в триплете, кодирующем одну определенную аминокислоту из 146, входящих в состав бета-цепей, приводит к синтезу аномального гемоглобина серповидных клеток (HbS). Последовательности аминокислот в нормальных и аномальных бета-цепях различаются тем, что в одной точке аномальных цепей
гемоглобина S глютаминовая кислота заменена валином. В результате незначительного изменения гемоглобин S кристаллизуется при низких концентрациях кислорода, а это, в свою очередь, приводит к тому, что в венозной крови эритроциты с таким гемоглобином деформируются (из округлых становятся
серповидными) и быстро разрушаются (Алексеев Г.А., Андреева
А.П., Белостоцкий В.М., 1983).
Физиологический эффект мутации состоит в развитии острой
анемии и снижении количества кислорода, переносимого кровью.
Анемия вызывает не только физическую слабость, но может привести к нарушениям деятельности сердца и почек и к ранней смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю. В гетерозиготном
состоянии этот аллель вызывает значительно меньший эффект:
эритроциты выглядят нормальными, а аномальный гемоглобин
составляет только около 40%. У гетерозигот анемия развивается в
слабой форме (Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989).
По силе действия мутантного гена (аллеля) на развитие признаков выделяют следующие мутации (Бочков Н.П., 1988,1997):
1) аморфные мутации – это мутации с отсутствием признака
(альбинизм, ряд ферментопатий, при которых отсутствует выработка ферментов);
18
2) гипоморфные мутации приводят к недоразвитию признака, хотя и действуют в том же направлении (микрофтальмия,
карликовость);
3) гиперморфные мутации создают усиление действия признака (полидактилия);
4) неоморфные мутации ведут к развитию нехарактерных
признаков, обусловливающих нарушение жизнеспособности
человека (эритроцитарные антигены, мутации, вызывающие
опухоли, и др.);
5) антиморфные мутации дают развитие противоположного
признака (признак ‒ свертывание крови, при гемофилии – «несвертывание»).
Хромосомные мутации – структурные перестройки одной или
нескольких хромосом. Основные виды хромосомных мутаций:
1) делеции ‒ потеря концевого или срединного участка хромосомы;
2) транслокации ‒ перемещение отдельных участков хромосомы в другую хромосому;
3) инверсии ‒ результат двух разрывов в одной хромосоме и
воссоединение их в новом положении вследствие поворота участка между разрывами на 180°. Можно выделить перицентрические (инверсии изменяют положение центромеры) и парацентрические (инверсии не затрагивают положения центромеры).
Инверсии не нарушают баланса генов, они лишь изменяют порядок расположения генов в хромосоме;
4) дупликации ‒ удвоение отдельного участка хромосомы;
5) изохромосомы ‒ хромосомные структуры, в которых в двух
плечах повторяется один и тот же хромосомный материал. Изохромосомы образуются в результате объединения двух хромосом;
6) кольцевые хромосомы – образование кольцевой хромосомы связано с возникновением разрывов в одной хромосоме, в
результате которых образуются два концевых и один срединный
фрагмент, которые сливаются в единый круг.
Геномные мутации ‒ изменение числа хромосом, не сопровождающееся изменением их структуры. При геномных мутациях происходит обычно увеличение или уменьшение числа геномов в клетке. Особей, несущих более двух геномов, называют
полиплоидными; три генома ‒ триплоидными (3n ‒ 69 хромо19
сом); четыре генома ‒ тетраплоидными (4n ‒ 92 хромосомы) и
т.д. Термин "полиплоидия" введен в генетику Е. Страсбургером
в 1910 году. Возможно наличие недостаточного или избыточного числа отдельных хромосом. Такие мутации называются анеуплоидными. Термин "анеуплоидия" был предложен Г. Такхольмом в 1922 году. Выделяют следующие типы анеуплоидии:
1) нуллисомия ‒ потеря пары гомологичных хромосом (2n2, или 46-2);
2) моносомия ‒ потеря одной хромосомы из какой-нибудь
пары (2n-1, или 46-1);
3) трисомия ‒ появление одной лишней хромосомы (2n+1,
или 46+1);
4) тетрасомия ‒ наличие двух лишних гомологичных хромосом (2n+2, или 46+2).
Существуют спонтанные (самопроизвольные) мутации,
т.е. мутации, возникающие в естественной обстановке. Частота
спонтанных мутаций отдельного гена ничтожно мала. Наиболее
часто возникают индуцированные мутации, вызванные воздействием самых различных факторов внешней среды ‒ мутагенов.
Мутагенами называются агенты внешней среды, вызывающие те
или иные изменения генома. Экзогенные мутагены бывают физические и химические. Физические мутагены ‒ тепло и холод,
ультрафиолетовые лучи, все виды атомной радиации, рентгеновские лучи, электромагнитное излучение высокой частоты и
др. Наиболее опасно воздействие ионизирующей радиации. Эффект радиации менее опасен для непосредственно облучаемых
организмов, чем для их потомства. Под влиянием радиации возникают различные расстройства генного аппарата, обусловленные как рекомбинацией молекулы ДНК, так и изменением
структуры и числа хромосом. Доза в 10 рентген удваивает естественный мутационный процесс (Дубинин Н.П., 1985).
Кроме того, экспериментально установлен факт гибели потомства облученных особей в период их внутриутробного развития. Поэтому современное «акушерство» не разрешает производить без специальных показаний рентгенологическое исследование беременных женщин. В настоящее время все острее
встает вопрос об ультрафиолетовых лучах как мутагенном факторе. Под влиянием их повышается количество метилированной
20
ДНК. В нормальной молекуле ДНК на один атом углерода приходится один атом водорода; в метилированной ДНК ‒ два атома водорода на один атом углерода. Этим объясняется мутагенный эффект, возникающий после ультрафиолетового облучения.
Известно, что одной из биохимических особенностей раковых
клеток является наличие метилированной ДНК.
Разнообразные мутации вызывают различные химические вещества. Химические мутагены воздействуют на геном не сразу, а
отдаленно во времени. При этом они либо непосредственно действуют на ген, либо косвенно через инактивацию антимутагенного
фактора, в частности каталазы. К химическим мутагенам относится
ряд соединений, применяемых в медицине: колхицин, формальдегид, хлоралгидрат, папаверин, атропин и др. Сильные мутагены ‒
иприт и уротропин. Группу химических мутагенов дополняют пексициды ‒ группа веществ, поступающих в организм человека с
пищевыми продуктами и имеющих название консервантов, красителей, ароматизаторов, антиокислителей, антибиотиков и др.
Очень опасны для генетического аппарата человека химические
соединения, поступающие в организм через легкие, кожу, слизистые оболочки из атмосферного воздуха (экологические факторы).
Ежегодно в атмосферный воздух поступает свыше 30 млн тонн
вредных веществ эндогенного происхождения и 20 млн тонн от
автотранспорта. Это представляет в настоящее время серьезную
гигиеническую проблему.
Большой вред себе наносит многочисленная армия курильщиков (Добротина Н.А, Швец И.М., 1994). Сигареты отечественного производства с самым высоким содержанием смол, являющихся одними из самых канцерогенных. Около 50% населения вынуждены использовать для питья воду, не соответствующую гигиеническим требованиям. В настоящее время установлено, что все химические мутагенные вещества ‒ потенциальные канцерогены. Поэтому изучение химического мутагенеза
важно не только для защиты будущих поколений, но и для профилактики рака в настоящем поколении (Ковецкий Н.С. с соавт.,
1995). Ведь относительная частота заболевания раком за период
с 1930 по 1975 год утроилась, а к 1987 году возросла в 1,5 раза.
В большинстве промышленных регионов 30-35% населения
21
имеет разные формы иммунологической недостаточности (Терентьев И.Г., Алясова А.В., Трошин В.Д., 2004).
Исследования показали, что частота возникновения отдельных вредных мутаций одного гена у человека имеет величину
порядка 1-2 на 100 000 генов на гамету за поколение (Эфроимсон В.П., 1968). Возникая в половых клетках, патологическая
мутация передается в следующее поколение, вызывая при соответствующих условиях наследственное заболевание. Следовательно, этиологией наследственной болезни является фактор в
виде мутантного гена или хромосомной мутации. Мутации, в
том числе и патологические, возникают не только в половых, но
и в соматических клетках; отсюда возможно развитие заболеваний, обусловленных изменением наследственных структур
клетки, но не передаваемых по наследству, если возникшая соматическая мутация не распространилась на половые клетки.
Соматическая мутация и изучение ее роли в возникновении различных болезней человека ‒ это завтрашний день медицинской
генетики. Сегодня можно лишь предположительно говорить о
причинной роли соматических мутаций в возникновении злокачественных опухолей и некоторых лейкозов.
Противоположными мутагенезу по назначению являются
процессы репарации ‒ исправления мутационных повреждений
генетического материала. В настоящее время известно несколько видов репараций, в частности, эксцизионная и пострепликативная. Против поражений ДНК клетка имеет целую систему
защиты, которая обеспечивается действием ряда ферментов.
Процесс репарации локальных повреждений в двухнитевой ДНК
слагается из ряда этапов. Фермент эндонуклеаза узнает повреждение в ДНК и разрезает нить с одной стороны недалеко от повреждения. Это приводит к разрыву водородных связей на коротком участке повреждения. Такой участок, потерявший связь
с оппозитным участком из второй оставшейся нормальной нити,
становится открытым для действия на него экзонуклеазы. Экзонуклеаза один за другим отщепляет нуклеотиды в участке,
включающем повреждение. После удаления участка с повреждением на этом месте образуется брешь, которая затем при действии на нее ДНК-полимеразы закрывается нуклеотидами, комплементарными нормальному оппозитному участку. Фермент
22
лигаза сшивает сформировавшийся участок с основной нуклеотидной нитью. Так происходит восстановление (репарация) в
двухнитевой молекуле ДНК, снимающее с нее возникающие
локальные повреждения (Фогель Ф., Мотульски А., 1990; Бадалян Л.О. с соавт., 1992).
Лучше всего изучена эксцизионная репарация, при которой
происходит ферментативное расщепление поврежденных участков и ферментативная застройка брешей нормальными нуклеотидными последовательностями. Известны мутации, нарушающие процессы репарации и обусловливающие развитие специфических наследственных заболеваний (атаксия-телеангиэктазия или болезнь Луи-Бар).
Классификация наследственной патологии
Классификация наследственной патологии, принимая во
внимание сложную природу наследственных болезней, учитывает генетические и клинические аспекты. В медицинской литературе употребляются термины: "наследственные болезни",
"врожденные болезни", "семейные болезни", "спорадические
болезни" (Давиденкова Е.Ф., Крыжановский Г.Н., 1968; Давиденкова Е.Ф, Либерман И.С., 1975; Бочков Н.П., 1997).
Наследственные болезни – это большая группа заболеваний
и аномалий развития, возникающих вследствие изменений в
хромосомах и генах, находящихся в половых клетках и переданных потомству. Этиологическим фактором является патологическая наследственность, полученная организмом больного
через половые клетки его родителей. Через половые клетки передаются не сами патологические признаки, а информация о
них. Наследственные болезни в результате действия хромосомных и генных мутаций представляют собой хронический процесс, кроме случаев летальных исходов на стадии эмбриона или
в раннем детстве. Для большинства наследственных болезней
характерно прогредиентное течение патологических процессов.
Врожденные болезни – это такие состояния, которые существуют у ребенка при его рождении, т.е. вся патология, с которой ребенок появляется на свет. Врожденные болезни включают
в себя и наследственные болезни, так как в их происхождении
участвуют и наследственные, и ненаследственные факторы. К
23
врожденным болезням относятся все врожденные пороки, в развитии которых участвуют внешние тератогенные факторы, врожденные инфекции – краснуха, сифилис, токсоплазмоз и др. Наряду с этим, многие наследственные болезни не являются врожденными, проявляясь в позднем детском (миопатия Дюшенна и
др.), зрелом (болезнь Гентингтона и др.) и пожилом (болезнь
Альцгеймера и др.) возрасте.
Семейные болезни – это болезни, которые встречаются среди членов одной семьи. Они могут быть наследственными и
ненаследственными. В развитии патологии имеет значение воздействие одного неблагоприятного фактора, действующего в
этой семье: сырая квартира, плохое питание, «вредная» профессия (ткачи, шахтеры, др.).
Спорадические болезни – это болезни, развивающиеся у одного индивидуума, не встречающиеся у других членов семьи. К
спорадическим болезням относится большинство рецессивных
болезней, ряд доминантных и хромосомных наследственных
патологий.
Генетическая классификация наследственных болезней
В основе классификации лежит этиологический принцип –
учитывается тип мутаций и характер взаимодействия со средой.
По этой классификации (Бочков Н.П., 1997) все наследственные
болезни разделяют на 5 групп: 1 ‒ генные болезни, 2 ‒ хромосомные болезни, 3 ‒ болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни), 4 ‒ генетические
болезни соматических клеток, 5 ‒ болезни генетической несовместимости матери и плода. Каждая из групп разделяется на
подгруппы в соответствии с углубленной генетической характеристикой и типом наследования. По уровню организации наследственных структур выделяют мутации: генные, хромосомные, геномные; в зависимости от типа клеток: гаметические и
соматические.
Учитывая основные критерии характеристики наследственной патологии, выделяют две большие основные группы наследственных болезней: 1 ‒ генные – вызываются генными мутациями; 2 ‒ хромосомные – вызываются хромосомными и геномными мутациями.
24
Среди наследственной патологии выделена группа заболеваний с наследственной предрасположенностью, которые могут
быть моногенными и полигенными.
Генные болезни – болезни, передаются из поколения в поколение в соответствии с менделевскими законами.
Хромосомные болезни – многие из них не передаются по наследству (анеуполоидии), другие передаются с дополнительными перекомбинациями в мейозе носителя патологии.
Болезни с наследственным предрасположением – наследственность реализуется с помощью факторов (одного или нескольких) внешней среды, способствующих формированию мутантного фенотипа или болезни. По генетической природе это
полигенные или мультифакториальные болезни (многофакторные генетические заболевания). Развиваются в результате совместного действия множества генетических (страдает множество генов) и средовых факторов, каждый из которых в отдельности оказывает лишь слабый эффект на развитие заболевания.
Мультифакториальные болезни составляют сегодня около 90%
всех хронических неинфекционных болезней различных систем
и органов человека. К таким болезням относятся: гипертоническая болезнь, атеросклероз сосудов, эпилепсия, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, псориаз, шизофрения и др.
С наследственными болезнями имеют дело врачи всех специальностей.
Классификация наследственной патологии в соответствии
с медицинскими специальностями
1. Наследственные болезни крови.
2. Наследственные сердечно-сосудистые заболевания.
3. Наследственные болезни внутренних органов.
4. Наследственные заболевания скелета.
5. Эндокринные наследственные болезни.
6. Наследственные болезни почек и мочевыводящих путей.
7. Наследственные болезни органов чувств.
8. Наследственные болезни нервной системы.
9. Психические наследственные болезни.
10. Наследственные болезни кожи.
25
В среднем до 20% коечного фонда большинства детских
клиник приходится на больных с наследственной патологией
(Бочков Н.П., 1988; Вельтищев Ю.Е., 1982, 1995). Объем груза
наследственной патологии представляется в обобщенном виде
следующим образом – на 1000 живорожденных 30-50 имеют тот
или иной тип наследственной патологии: генные болезни ‒
5-14 детей; хромосомные ‒ 4-7 детей; врожденные пороки развития ‒ 19-22 детей; болезни с выраженным наследственным
предрасположением ‒ 7-10 детей. Следует подчеркнуть, что тяжелые формы поражения составляют 1-2%. Следовательно, на
5 млн живорожденных приходится 50-100 тыс. детей с тяжелой
врожденной и наследственной патологией (Козлова С.И. с соавт., 1987).
Фенокопии
В период эмбрионального развития органов наблюдаются
критические периоды, во время которых органы особенно чувствительны даже к незначительным дозам патогенных факторов,
не оказывающих своего действия на более поздние стадии развития плода и на взрослый организм. В это время возникают
нарушения в виде резко выраженных аномалий, не компенсирующихся в последующих стадиях эмбриогенеза и приводящих
к множественным порокам развития организма. Заболевания,
сходные по клинической картине с наследственными болезнями,
но вызываемые внешними факторами физической и химической
природы, прямо воздействующие на развивающийся плод, носят
название фенокопий. При фенокопиях, следовательно, изменяется не сама наследственная структура организма, а лишь его
внешние признаки. Фенокопии играют большую роль в патологии человека.
Очень многие факторы, действующие во внутриутробном
периоде, могут вызвать фенокопирование наследственных болезней. К патогенным факторам следует отнести внутриутробную инфекцию (краснуха у беременных, токсоплазмоз, вирусы
гриппа, оспы, паротита, цитомегаловирусная инфекция), интоксикацию (алкоголь, курение, прием наркотиков), токсикоз беременных, ионизирующее излучение, гипоксию и др. Критическими периодами органогенеза следует считать сроки между
26
3-9 неделями беременности, когда риск повреждения плода особенно высок. До и после этого срока патогенные факторы не
оказывают своего губительного действия. При заболевании матерей краснухой в первый триместр беременности поражается
20-30% эмбрионов; заболевание матери гриппом в первые три
месяца беременности повышает более, чем в два раза частоту
уродств у новорожденных (Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е., 1971). Одной из важных причин появления врожденных уродств является токсоплазмоз. Согласно данным литературы, встречается около 50% случаев рождений детей с различными пороками развития и уродств центральной нервной
системы, обусловленных заболеваниями матери токсоплазмозом
(Бадалян Л.О., 1980).
Фенокопирование могут вызвать и неинфекционные заболевания. Среди них можно назвать заболевания желез внутренней
секреции (диабет, заболевания щитовидной железы); у женщин ‒
авитаминозы и гиповитаминозы. Особое место занимает алкоголь, который по своему вредному влиянию занимает одно из
первых мест. Случаи пороков могут обусловливать и медикаментозные препараты. Поэтому в интересах здоровья будущего
ребенка следует проявлять крайнюю осторожность и по возможности воздерживаться от назначения беременным лекарственных препаратов (Бадалян Л.О., 1974). Показателем высокой
чувствительности эмбриона к различным ядам явилась "эпидемия" уродств, возникших в результате употребления женщинами в начальных стадиях беременности в качестве снотворного
средства препарата талидомида, выпущенного в Западной Германии различными коммерческими фирмами без всесторонней
проверки его действия. Этот препарат вызвал в Германии, Англии, Японии за один год много тысяч очень тяжелых уродств (в
основном редукцию верхних конечностей).
Общие принципы диагностики
наследственных болезней
В настоящее время существуют трудности в распознавании
наследственных заболеваний. Они обусловлены прежде всего
тем, что нозологические формы наследственных болезней очень
многообразны (более 4000) и каждая характеризуется полимор27
физмом клинической картины. В группе нервных болезней известно более 400 наследственных форм. Некоторые формы проявляются крайне редко, и врач в своей практике может не встретиться с ними. В связи с таким разнообразием, а нередко и копированием наследственной патологии со стороны других болезней, врач не может активно владеть всем запасом знаний,
необходимым для диагностики не только всех наследственных
заболеваний, но даже и редких форм по его специальности. Поэтому он должен знать основные принципы, которые помогут
ему заподозрить наследственные заболевания.
Для того чтобы не пропустить наследственное заболевание,
ход постановки диагноза должен быть двухэтапным:
Первый этап заключается прежде всего в общем клиническом обследовании больного. Большинство наследственных заболеваний диагностируются только на основании характерной
клинической картины. Первостепенное значение в практике
врача-генетика приобретает синдромологический анализ признаков болезни (Козлова С.И. с соавт., 1987). Трудности в распознавании наследственных синдромов связаны с тем, что нередко решающим в постановке правильного диагноза становится выявление у больных микроаномалий — стигм дизэмбриогенеза (в норме 4-6), на которые врачи всегда обращают внимание.
Весьма информативным признаком является масса тела ребенка
при рождении. В диагностике наследственной патологии важны
знания патогенеза пороков развития, а все находки необходимо
увязывать на основе общего генеза заболевания.
При клиническом обследовании любого больного постановка
диагноза должна завершиться одним из трех заключений:
1) четко поставленный диагноз ненаследственного заболевания;
2) четко поставленный диагноз наследственного заболевания;
3) имеется подозрение, что основная или сопутствующая
болезнь является наследственной.
На наследственный характер болезни указывают следующие данные:
1) наличие в семье нескольких больных с одинаковой патологией;
28
2) рецидивирующее хроническое заболевание, особенно у
детей;
3) вовлечение в патологический процесс многих органов и
систем;
4) врожденный характер заболевания;
5) наличие у больного редко встречающихся специфических
симптомов или их сочетаний.
Второй этап необходим при подозрении на конкретную наследственную болезнь. Клинические проявления наследственных заболеваний человека характеризуются выраженной изменчивостью или полиморфизмом, т.е. каждый синдром, каждый
клинический тип заболевания в свою очередь разделяется на
множество отдельных форм, сходных между собой, но отличающихся друг от друга не только в количественном, но и в качественном отношении. Кроме того, наследственные болезни
характеризуются генетической гетерогенностью (многообразием), т.е. различные наследственные заболевания могут иметь
сходную клиническую картину (Давиденкова Е.Ф, Либерман
И.С. 1975; Казанцева Л.3., Новикова П.В.,1995). С целью дифференциации наследственной патологии используются генетические методы исследования, включая генеалогический анализ,
разнообразные биохимические, цитогенетические, иммунологические исследования, данные дерматоглифики и др.
Вопросы для обсуждения
1. Что является материальным носителем наследственности?
2. В каких образованиях клетки находятся молекулы ДНК.
3. Охарактеризуйте структуру молекул ДНК.
4. Что представляют собой гены и где они находятся?
5. Как располагаются гены?
6. Перечислите основные свойства генов.
7. В чем сущность понятия генотип?
8. Что такое геном?
9. Что такое плейотропия?
10. Дайте толкование понятия локус гена. Какое оно имеет практическое значение для генетика?
11. Что такое генетическая карта хромосом и что она дает генетику?
12. Какое определение понятию гена можно дать в свете современной генетики?
29
13. Значение кодона.
14. Какую роль играют нуклеиновые кислоты?
15. Что такое кроссинговер и его значение?
16. В чем различие наследственной и ненаследственной изменчивости?
17. Какую роль играет наследственная предрасположенность при
развитии заболеваний?
18. Что такое генная, хромосомная и геномная мутации?
19. Понятие наследственности и среды.
20. Имеются ли в клетках живых существ механизмы, которые
могут исправлять возникшие мутации?
21. Какова сущность классификации наследственных болезней?
22. Что такое фенокопии?
23. Почему при распознавании наследственных болезней применяется двухэтапная диагностика?
24. Что такое клинический полиморфизм и гетерогенность наследственных заболеваний?
25. Перечислите задачи медицинской генетики и дайте о них расширенное представление.
Глава 2
МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
Современная клиническая генетика располагает мощной диагностической технологией для распознавания наследственных и
генетически детерминированных заболеваний. К классическим
методам генетического исследования относятся генеалогический,
популяционно-статистический и близнецовый методы. Каждый
из них имеет свои возможности. В настоящее время дополнительно используются методы: биохимические, цитологические, в
том числе иммунологические методы, которые в связи с современными достижениями биологии значительно увеличивают
возможности генетического анализа. В зависимости от специальных показаний применяются методы: выделение полового хроматина, дерматоглифика, биопсия мышц и другие, способствующие
разрешению отдельных генетических вопросов.
30
Генеалогический метод
Метод основан на генеалогии. Генеалогия ‒ это учение о
родословных. В медицинской генетике этот метод обычно называют клинико-генеалогическим, так как он базируется на клиническом обследовании семьи больного. В медицинском понятии
суть генеалогического (семейного) метода заключается в прослеживании заболевания среди родственников больного в ряде
поколений с обязательным указанием типа наследования заболевания. Генеалогический метод в генетике человека является
наиболее универсальным и поэтому широко применяется в
практике (Стивенсон А.,Дэвисон Б., 1972; Никитин Ю.И., Лисиченко О.В., Коробкова Е.Н., 1983; Трошин В.М., Радаева Т.М.,
1992). Технически клинико-генеалогический метод складывается из двух этапов: 1) составление родословной схемы (родословного древа); 2) собственно генеалогический анализ.
Обычно родословная схема составляется по отношению к
отдельной болезни, наследование которой желательно проследить. Собирание генеалогического материала и построение родословных схем требует большой тщательности (Никитин Ю.И.
с соавт., 1983). Нередко наследственное заболевание в семье
усиленно скрывается. Лицо, с которого начинают составление
родословной, называется пробандом (обычно это больной с изучаемым заболеванием). При составлении родословной пользуются общепринятыми символами (рис. 1). Родословная собирается по одному или нескольким признакам заболевания; может
быть полной или ограниченной. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее и полнее. Однако это
может привести к неточностям или даже ошибкам. Многие лица
не могут точно назвать число своих родственников, не говоря о
каких-либо их отличительных признаках.
Каждое поколение в родословной занимает отдельную
строку и обозначается слева римской цифрой. Арабскими цифрами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева направо в порядке рождения. Все индивидуумы должны располагаться строго по поколениям в один ряд.
31
Рис. 1. Символы, используемые при составлении
родословной схемы
После составления схемы родословной (обычно достаточно
3-5 поколений) переходят к генетическому анализу, целью которого является выявление, к какому типу наследования относится
конкретная болезнь. В оплодотворенной яйцеклетке (зиготе) и
далее во всех соматических клетках имеется двойной набор
хромосом (46 хромосом), поэтому в каждой клетке находится
двойной комплект генов, контролирующих развитие того или
32
иного наследственного признака. Местоположение двух копий
каждого гена называется генетическим локусом. В науке открыто 3217 признаков, которые обусловливают проявление наследственности. Закономерная передача признаков из поколения в
поколение свидетельствует о высокой стабильности генов. Однако в случаях генной мутации происходит изменение гена. При
мутации ген превращается в свой аллель. Аллель ‒ это видоизменение исходного гена, приводящее к возникновению различной вариации одного и того же признака (обычно альтернативные вариации). Гены, определяющие пару контрастных друг
другу признаков, получили название аллельных друг другу (Эфроимсон В.П., 1968). Мутированный ген занимает в хромосоме
тот же локус, в котором находился "нормальный" ген до его мутации. Мутированный и соответствующий ему нормальный ген
составляют аллеломорфную пару. Аллели способны в результате прямых или обратных мутаций переходить друг в друга.
В генетике принято обозначать гены латинскими буквами
(обычно большими). Аллели обозначают сходными буквами
(обычно малыми). Организм, имеющий в генетических локусах
одинаковые гены по изучаемому признаку (АА и аа), называется
гомозиготным. Если же в парных хромосомах находятся разные
гены (Аа), то организм называется гетерозиготным. Каждый человек гетерозиготен примерно по 20% генетических локусов,
гомозиготен по остальным 80%. У гетерозигот аллельные гены
взаимодействуют различным образом; обычно один из них доминирует (преобладает) над другим (рецессивным) аллелем, который не проявляет своего действия. Нормальный ген обычно
доминирует над мутантным. Доминантные гены обозначаются
прописными буквами, а их аллели (рецессивные гены) строчными. Отсюда происходит понятие о доминантных (аутосомнодоминантных) и рецессивных (аутосомно-рецессивных) типах
наследования, так как патологические гены или их аллели в конечном счете локализуются на одной из аутосом. В настоящее
время известно 2811 мутантных генов человека, среди них аутосомно-доминантные аллели составляют 1489, аутосомнорецессивные ‒ 1117 и аллели, локализованные в Х-хромосоме, ‒
205. Из общего числа мутантных аллелей 80-90% оказывают
33
отрицательное влияние на развитие человека (Захаров А.Ф.
1977; Дубинин Н.П., 1985).
Аутосомно-доминантный тип наследования (рис. 2) характеризуется тем, что мутантный ген, связанный с аутосомой,
проявляет свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии.
Рис. 2. Аутосомно-доминантный тип наследования
Изучены особенности этого типа наследования (Голдстейн
Д.Л., Браун М.С, 1993):
1) заболевание передается из поколения в поколение (без
пропусков) ‒ вертикальная передача гена в ряде последовательных поколений;
2) риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%;
3) здоровые индивиды имеют здоровых детей;
4) мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой;
5) отец и мать одинаково передают дефектный ген как сыну,
так и дочери, в частности возможна передача от отца к сыну.
Большинство аутосомно-доминантных нарушений обладает
еще двумя характеристиками:
1. Начало заболевания проявляется в более позднем возрасте. Эти заболевания порой не определяются клинически вплоть
до взрослого состояния, хотя мутантный ген присутствует в организме с момента зачатия.
34
2. Вариабельность клинических проявлений.
Характерной особенностью этого типа наследования является экспрессивность и пенетрантность генов. Экспрессивность ‒
это степень выраженности действия гена у отдельной особи.
Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой ‒ развивается тяжелая форма заболевания. Пенетрантность ‒ это частота или вероятность проявления аномального гена. Экспрессивность и пенетрантность колеблются в широких пределах (от 0 до 100 %) и
зависят от условий внешней среды. Пенетрантность определяется как доля пораженных потомков, деленная на половину общего числа потомков (Стивенсон А., Девисон Б.,1972). Пенетрантность считается полной, когда поражена половина потомства.
Полная пенетрантность встречается реже неполной.
Аутосомно-рецессивный тип наследования. При рецессивном типе наследования родители внешне здоровы (гетерозиготное носительство патологического признака), но заболевание
может проявиться у их детей или потомков. В среднем 50% детей внешне (подобно родителям) будут здоровыми и, как родители, окажутся гетерозиготами-носителями мутантного гена;
25% детей в среднем получат мутантный рецессивный ген от
обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием; 25% детей получат от родителей нормальные гены, т.е. будут здоровы и фенотипически, и генотипически. При данном типе наследования вероятность заболевания
мальчиков и девочек одинакова. В родословной при таком наследовании заболевание может повторяться через одно или несколько поколений. Можно наблюдать, как в здоровой семье,
где в течение многих поколений не было лиц с наследственными болезнями, неожиданно выявляется ребенок с наследственной болезнью. Рецессивные заболевания чаще диагностируются
в детстве (рис. 3).
35
Рис. 3. Аутосомно-рецессивный тип наследования
Заболевания, сцепленные с полом (Х-сцепленные заболевания). Проявляются в тех случаях, когда мутантный ген расположен в одной из половых хромосом: Х- или Y-хромосоме. У
женщин имеется две Х-половые хромосомы, у мужчин одна
Х-хромосома и одна Y-хромосома. Х-сцепленные заболевания
(рис. 4) возникают тогда, когда мать является носительницей
патологического гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких
клинических проявлений у матери нет. Каждый ребенок может
получить от матери ген либо от "больной" хромосомы, либо от
"здоровой", а от отца – или Х-, или Y-хромосому. При комбинации
XX ‒ родится девочка, при комбинации XY ‒ родится мальчик.
Если девочка получит больную хромосому, то она, как и мать, станет носительницей заболевания, так как вторая "здоровая" хромосома, полученная от отца, не даст проявиться заболеванию. Если
"больная" хромосома попала будущему мальчику, то он заболеет.
Риск заболевания составляет у мальчиков 25%. К таким болезням
можно отнести гемофилию. Известно широкое распространение
гемофилии в королевских семьях Европы, так как они заключали
родственные браки. Это способствовало сохранению мутации
внутри семей. Гемофилией болели потомки английской королевы
Виктории (Иванова-Смоленская И.А., 1996).
36
37
Рис. 4. Наследование, сцепленное с полом
Разделение болезней на доминантные и рецессивные не абсолютно. Одно и то же заболевание в одних семьях наследуется
по доминантному, а в других по рецессивному типу.
К особому типу взаимодействия аллельных генов относится
промежуточное наследование и кодоминантность. При промежуточном наследовании ни один из пары аллелей не доминирует над другим. При кодоминировании у гетерозигот оба аллельных гена в полной мере проявляют свое действие и вместе определяют новый признак. Примером такого вида взаимодействия
является наследование IV группы крови у человека.
Близнецовый метод
Близнецовый метод был введен Ф. Гальтоном, который выделил среди близнецов две группы: однояйцевые (монозиготные) и
двуяйцевые (дизиготные). Двойни составляют в среднем один случай на 84 новорожденных. Около одной трети их числа ‒ монозиготные близнецы. Они развиваются из одной оплодотворенной
клетки, которая при первом дроблении делится на два бластомера,
каждый из которых развивается в самостоятельный организм. Монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, они всегда одного пола. О том, что однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки, говорят факты рождения двойниковых уродов
(сиамские близнецы). Дизиготные близнецы рождаются чаще
(2/3 общего количества двоен). Они развиваются из двух одновременно созревших и оплодотворенных яйцеклеток. Такие близнецы
могут быть и однополые, и разнополые. С генетической точки зрения они сходны как обычные сибсы, но у них большая общность
факторов среды во внутриутробном (пренатальном) и частично в
постнатальном периодах. Если изучаемый признак проявляется у
обоих близнецов пары, их называют конкордантными. Конкордантность ‒ это процент сходства по изучаемому признаку. Отсутствие признака у одного из близнецов ‒ дискордантность.
В настоящее время для более точного определения зиготности, кроме морфологических признаков (цвет волос, глаз, пигментация кожи, форма носа, глаз, губ, ушных раковин, пальцевые узоры и другие наследственно обусловленные признаки),
используют исследование групп крови и белков плазмы крови.
38
Между монозиготными близнецами возможна трансплантация,
отторжения не происходит.
Близнецовый метод используется в генетике для того, чтобы
оценить степень влияния наследственности и среды на развитие
какого-либо нормального или патологического признака. Если однояйцевые близнецы (ОБ) даже в разных средах существования
обнаруживают более высокую конкордантность, чем двуяйцевые
(ДБ) в однотипных средах, то, естественно, можно предположить,
что конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми
факторами. Уже из простого сопоставления приведенных данных
(табл. 1) видно, что такие признаки, как группа крови, цвет волос и
глаз, полностью определяются генотипом. В отношении многих
других признаков выводы не столь очевидны, но заметно, что даже
некоторые инфекционные заболевания (полиомиелит, туберкулез),
хотя и вызываются факторами вирусной или бактериальной природы, в некоторой степени зависят от наследственной предрасположенности (Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989).
Исследование алкоголизма у близнецов показало, что конкордантность у ОБ в злоупотреблении алкоголем в два раза выше, чем
у ДБ: 54 % и 28 %. Оказалось также, что скорость наступления социальной деградации и интеллектуального снижения, выраженность абстинентного синдрома, первичная вегетативно-сосудистая
реакция на прием алкоголя коррелирует в разной степени с зиготностью. Это говорит о том, что в возникновении алкоголизма, безусловно, играют роль наследственные факторы.
Для оценки роли наследственности в развитии того или
иного признака производят расчет по формуле Хольцингера:
%
сходства ОБ — % сходства ДБ
__________________________
,
Н=
100 — % сходства ДБ
где Н — коэффициент наследственности; ОБ — однояйцевые близнецы; ДБ — двуяйцевые близнецы. При Н, равном единице, признак
полностью определяется наследственным компонентом; при Н, равном нулю, определяющую роль играет влияние среды. Коэффициент,
близкий к 0,5, свидетельствует о примерно одинаковом влиянии наследственности и среды на формирование признаков. Например, конкордантность ОБ по заболеваемости шизофренией равна 70%, а ДБ ‒
13%. Тогда Н = (70 ‒ 13)/(100 ‒ 13) = 0,65, или 65%. Влияние среды
39
(Е) = 100 ‒ Н = 35%. Следовательно, в данном случае преобладает
влияние наследственности, но существенную роль играют и условия среды. Группа крови у монозиготных близнецов совпадает в 100% случаев, а у дизиготных – в 46%, т.е. этот признак
полностью определяется генотипом (Бочков Н.П., 1997).
На основании представленных в табл. 1 данных видно, что
для многих заболеваний наряду с наследственным компонентом
значительную роль играют условия среды, при которых происходит реализация генотипа в фенотип.
Таблица 1
Конкордантность некоторых признаков человека у однояйцевых (ОБ)
и двуяйцевых (ДБ) близнецов
Конкордантность, %
Признак
ОБ
ДБ
Нормальные
Группа крови
Цвет глаз
Цвет волос
Папиллярные узоры
Патологические
Косолапость
«Заячья губа»
Врожденный вывих бедра
Паралитический полиомиелит
Бронхиальная астма
Корь
Эпидемический паротит
Туберкулез
Дифтерия
Эпилепсия
Шизофрения
Гипертония
Ревматизм
40
100
99,5
97
92
46
28
23
40
32
33
41
36
19
98
82
37
50
67
70
26,2
20,3
3
5
3
6
4,8
94
74
15
38
3
13
10
6,1
Биохимические методы
Методы исследования позволяют обнаружить целый ряд наследственных заболеваний, причиной которых являются нарушения обмена веществ (энзимопатии). С помощью биохимических
методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся
следствием проявления мутантных генов. При различных типах
заболеваний удается либо определить сам аномальный белокфермент, либо промежуточные продукты обмена. Эти методы отличаются большой трудоемкостью, требуют специального оборудования и поэтому не могут быть широко использованы для массовых популяционных исследований с целью раннего выявления
больных с наследственной патологией обмена.
В последнее время разрабатываются и применяются для
массовых исследований специальные программы, позволяющие
из большого количества обследуемых выделить больных, предположительно имеющих какое-то наследственное отклонение от
нормы. Такая программа называется скрининг-программой (от
английского screen — просеивание). Для этого обычно используется небольшое количество простых, доступных методик
(экспресс-методов). Они основаны на качественных реакциях
выявления продуктов обмена в моче, крови и других биологических жидкостях. Такие тесты разработаны для экспрессдиагностики фенилкетонурии, галактоземии, муковисцидоза;
выявления нарушений обмена билирубина, гепатолентикулярной дегенерации и др. (Барашнев Ю.И., Вельтищев Ю.Е., 1978).
В зависимости от того, какая произошла мутация, ферментная
активность может быть изменена различным образом: повышена
или понижена ‒ вплоть до полного выпадения фермента. Вещества, накапливающиеся в результате выпадения функции ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в сложные цепи вторичных обменных расстройств, и
токсическое действие оказывают побочные продукты. Такие
болезни называются болезнями накопления. В результате многообразия мутаций у человека обнаруживается большое количество генных болезней. В настоящее время их насчитывается более 2 тыс. и продолжают выявляться новые формы. По данным
разных авторов, частота генных болезней в популяциях составляет 2-5%. Распространенность каждого отдельного заболевания
41
невелика (табл. 2), но в целом они составляют значительную по
удельному весу группу в структуре заболеваемости. Следует
учитывать, что заболевания, связанные с генной мутацией, могут проявляться в разные периоды жизни: после рождения или в
первой половине жизни, в зрелом или пожилом возрасте (болезнь Коновалова ‒ Вильсона, хорея Гентингтона).
Таблица 2
Частота генных мутаций у человека
Количество
мутантов
на 106 гамет
Заболевание
Тип
наследования
Ахондроплазия (карликовость)
АД
5,1-13
Синдром Марфана
АД
4,2-5,8
Нейрофиброматоз
АД
44,0-100
АД
10,0-50
Множественный полипоз толстой
кишки
Хорея Гентингтона
АД
1-10
Мышечная дистрофия Дюшенна
АД
12-20
Микроцефалия
АР
27
Идиотия Тея–Сакса
АР
11
Ихтиоз плода
АР
11
Гемофилия А
РХ
37-52
Гемофилия В
РХ
2-3
Гепатолентикулярная дегенерация
АР
10
Фенилкетонурия
АР
20-70
Примечания. АД ‒ аутосомно-доминантный, АР ‒ аутосомнорецессивный, РХ ‒ рецессивный, сцепленный с полом.
42
Генные болезни классифицируют по их фенотипическому
проявлению: болезни, связанные с нарушением аминокислотного обмена, углеводного, липидного обмена, обмена нуклеиновых кислот. Примером нарушения обмена аминокислот является
фенилкетонурия, при которой в результате генной мутации имеется недостаточность фермента, расщепляющего аминокислоту
фенилаланин (фенилаланингидроксилиза). Среди ферментопатий это заболевание наиболее изучено; оно встречается с относительно высокой частотой (1/10000). В результате дефекта
фермента возникает метаболический блок: фенилаланин превращается во вторичный продукт ‒ фенилпировиноградную кислоту, которая накапливается в крови и выделяется с мочой. Находясь в крови в высокой концентрации, она вызывает токсическое действие на нервные клетки мозга, в результате чего развивается нарушение высшей нервной деятельности, слабоумие,
расстройство регуляции двигательных функций. У больных наблюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза
меланина (Лебедев Б.В., Блюмина М.Г., 1972).
Другим примером нарушения аминокислотного обмена является альбинизм. При этом заболевании нарушается расщепление
тирозина в результате дефекта фермента тирозиназы: блокируется превращение тирозина в меланин. Частота встречаемости альбиносов в странах Западной Европы составляет 1/25000. У них
молочно-белый цвет кожи, очень светлые волосы, отсутствует
пигмент радужной оболочки глаз. Альбиносы имеют повышенную чувствительность к солнечным лучам, что вызывает у них
воспалительные заболевания кожи. Известны болезни, связанные
с нарушением обмена аминокислот аргинина, гистидина и др.
Генные мутации могут приводить к нарушениям углеводного
обмена: галактоземии (неусвоение молочного сахара), фруктозурии (неусвоение фруктозы) вследствие дефекта соответствующих
ферментов. При поступлении с пищей этих углеводов развиваются тяжелые обменные расстройства, задержка физического развития и умственная отсталость. Одно из наиболее распространенных заболеваний углеводного обмена ‒ сахарный диабет, причиной которого является недостаточность гормона инсулина или
изменение восприимчивости тканей к нему. При этом снижен
процесс образования гликогена, повышен уровень глюкозы в
43
крови, часть ее выводится с мочой. По поводу типов наследования диабета, имеющего различные формы, нет единого мнения.
Расстройства обмена липидов могут сопровождаться увеличением концентрации липидов в сыворотке крови, что играет
важную роль в развитии атеросклероза, понижением концентрации липидов или отложением в клетках различных тканей, например, в нервных клетках при болезни Тея ‒ Сакса; в селезенке, печени, костном мозге при других формах липидозов (Калмыкова Л.Г., 1976).
В результате недостаточности ферментов пуринового обмена повышается содержание мочевой кислоты в крови и происходит отложение мочекислых солей, что приводит к заболеванию подагрой.
Встречаются генетически обусловленные расстройства минерального обмена. Это различные нарушения обмена калия, кальция, фосфора (Лильин Е.Т. соавт., 1990). Так, при наследственной
форме рахита нарушается реабсорбция неорганических фосфатов в
почечных канальцах. Заболевание наследуется по доминантному
типу, ген локализован в Х-хромосоме. Нарушения минерального
обмена могут касаться и ионов металлов. Примером может служить расстройство обмена меди. Соединения меди играют большую роль в обменных процессах: медь входит в состав многих
ферментов, участвующих в реакциях окисления, которые встроены
в мембраны митохондрий и осуществляют важнейшие этапы окислительных реакций. Недостаток этих ферментов приводит к тяжелым нарушениям на клеточном и организменном уровнях. При
определенной генной мутации тормозится синтез белка церуллоплазмина, связывающего медь. В результате обменных нарушений
содержание его в крови падает и медь накапливается в тканях печени и мозге, вызывая их дегенерацию (гепатоцеребральная дегенерация, или болезнь Вильсона ‒ Коновалова).
Популяционно-статистический метод
Генетика популяций ‒ одно из важнейших направлений в
современной генетике. Популяционная генетика изучает взаимодействие факторов, влияющих на распределение наследственных признаков в популяциях. В генетике человека, по мнению Н.П. Бочкова (1987, 1997), популяцией можно назвать
группу людей, занимающих одну территорию и свободно всту44
пающих в брак. Границы, разделяющие людей от вступления в
брак, могут быть географические, социальные, религиозные и др.
Крупные популяции людей состоят из нескольких антропологических групп, отличающихся по происхождению, и расселены
они на большой территории. Малые популяции, численность которых не превышает 1500-4000 человек, характеризуются высокой частотой родственных браков (80-90%). В еще меньших человеческих популяциях численностью не более 1500 человек родственные браки составляют свыше 90%. Если изолят существует
не менее четырех поколений (около 100 лет), то все члены его
становятся не менее чем троюродными братьями и сестрами. Малые популяции имеют большую гомозиготность.
Популяционно-статистический метод основан на использовании закона генетической стабильности популяций, сформулированного в 1908 году английским математиком Д. Харди и немецким врачом-генетиком В. Вайнбергом для идеальной популяции. Обнаруженная ими закономерность получила название
закона Харди ‒ Вайнберга.
Идеальная популяция должна характеризоваться следующими
особенностями: бесконечно большой величиной, свободным скрещиванием (панмиксией), отсутствием мутаций по данному гену,
отсутствием миграций в популяцию и из нее, отсутствием отбора
(по признаку, кодируемому данным геном). В идеальной популяции соотношение генотипов доминантных гомозигот (АА), гетерозигот (Аа) и рецессивных гомозигот (аа) сохраняется постоянным
из поколения в поколение, если никакие элементарные эволюционные факторы не нарушают это равновесие. При изменении любого из условий равновесия соотношение численности обоих генов
нарушается. К этим условиям относятся родственные браки, мутации, изменение численности популяции (популяционные волны),
дрейф генов, естественный отбор.
Действительно, если частоту гена А обозначить через р, а
частоту гена а через q, то q будет равняться 1 ‒ р. Естественно,
что во втором и последующих поколениях частота генотипов
АА, Аа и аа будет определяться по формуле бинома Ньютона:
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2,
где р ‒ процент доминантных аллелей; q ‒ процент рецессивных
аллелей; р2 ‒ частота генотипа АА (гомозиготы по доминантно45
му аллелю); 2pq ‒ частота генотипа Аа (гетерозиготы); q2 ‒ частота генотипа аа (гомозиготы по рецессивному аллелю).
Очевидно, что величины р2, 2pq и q2 остаются постоянными.
Этим объясняется тот факт, что при наличии условий, характерных
для идеальной популяции, особи с рецессивными признаками сохраняются наряду с особями, несущими доминантные признаки.
В реально существующих популяциях подобные идеальные
условия невыполнимы, так как популяции имеют ограниченную
численность, панмиксия никогда не бывает абсолютной, происходят миграции особей и мутационный процесс. Однако это не
умаляет значения закона Харди ‒ Вайнберга. Он устанавливает
вполне определенные соотношения между аллелями в популяции. Замечено, что в достаточно больших популяциях наблюдается выраженная тенденция к относительному сохранению соотношения частот аллелей по поколениям. Использование закона Харди ‒ Вайнберга позволяет рассчитать генетический состав
популяции в данное время и определить возможные тенденции
его изменений. Используя закон генетической стабильности популяций, можно вычислить насыщенность популяции определенными генами, рассчитать частоты гетерозиготного носительства аллелей у людей. При медико-генетических исследованиях
популяций подобные расчеты нашли широкое распространение.
В случаях, когда популяции ограничены по численности, закон Харди ‒ Вайнберга не действует, так как основан на статистических закономерностях, которые не играют роли в случае малых
чисел. Здесь начинают проявляться генетико-автоматические процессы (дрейф генов), открытые С. Райтом, Р. Фишером и советскими генетиками Н.П. Дубининым и Д.Д. Ромашевым в 19311932 годах. Установлено, что в небольших популяциях гетерозиготные особи рано или поздно исчезают. Вся популяция становится гомозиготной. При этом скорее благодаря случаю, чем в силу
отбора, одна популяция будет состоять из особей с доминантным
генотипом (АА), а другая ‒ с рецессивным (аа). Один из аллелей
почти полностью или даже полностью может быть утрачен.
Интенсивность дрейфа генов в зависимости от размеров популяции можно проследить на примере (Дубинин Н.П., 1985). Допустим, что две исходные популяции имеют одинаковую концентрацию аллелей А (0,5) и а (0,5). Но одна из популяций имеет
46
500 000 особей, а вторая всего 50. Первая возникла из 100 000 гамет, а вторая из 100. При формировании гамет для следующего
поколения соотношения 50% А и 50% а быть не может. Отклонение неизбежно при любой статистической выборке. Расчеты показывают, что величина стандартной ошибки в большой популяции составит 0,1% общего числа гамет каждого типа, а в малой
популяции из 50 особей она достигает 10% общего числа гамет
каждого типа, т. е. 50±5. Следовательно, дрейф генов в популяции из 50 особей в 100 раз интенсивнее по сравнению с популяцией из 500 000 особей. Отсюда понятно: дрейф генов приводит к
тому, что при спаде численности популяции или в изолированных популяциях (острова, озера, изоляты у людей) уменьшается
гетерозиготность и возрастает генетическая однородность.
Так, по-видимому, в результате дрейфа генов, у североамериканских индейцев нет группы крови В, но преобладает
группа крови О. Предполагается, что в той популяции древнего
племени, которое мигрировало из Азии и дало начало аборигенам Северной Америки, этого гена случайно не оказалось или
носителей его было очень мало, и он в результате дрейфа генов
был утрачен. Возможно, что частота резус-отрицательных людей в Европе (14%) и в Японии (1%) является также следствием
дрейфа генов (Мак-Кьюсик В.А., 1967, 1976). Примером действия дрейфа генов в человеческих популяциях служит "эффект
родоначальника". Он возникает, когда несколько семей порывают с родительской популяцией и создают на другой территории новую популяцию, в которой поддерживается высокий уровень брачной изоляции, способствующей случайному закреплению в ее генофонде одних аллелей и элиминации других. Последствия дрейфа генов заключаются в неравномерном распределении некоторых наследственных заболеваний по группам
населения земного шара.
Цитогенетический метод
Метод основан на микроскопическом исследовании хромосом. Хромосомы исследуемого человека сравнивают с кариотипом вида homo sapiens. Кариотип ‒ совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора, свойственно-
47
го клеткам данного вида. Специфичность кариотипа определяется общим числом хромосом, их формой, размером.
Хромосомный набор человека получают при культивировании
клеток костного мозга, культуры фибробластов или лейкоцитов периферической крови. Для достижения высокой митотической активности клеток в питательную среду добавляют белок растительного происхождения ‒ фитогемаглютинин (ФГА), добываемый из бобовых растений. Делящиеся клетки обрабатывают алкалоидом колхицином, который, разрушая микротрубочки веретена деления, вызывает торможение митоза на стадии метафазы,
чем способствует накоплению метафазных клеток. В условиях
обработки колхицином облегчается также разброс хромосом по
плоскости предметного стекла при приготовлении гистологических препаратов. Затем клетки обрабатываются гипотоническим
раствором хлорида натрия, чтобы добиться лучшего разобщения
хромосом. В результате набухания и разрыва клеточных мембран хромосомы оказываются лежащими свободно на некотором расстоянии друг от друга (метафазные пластинки). После
фиксации в растворе, содержащем уксусную кислоту и этиловый алкоголь, взвесь клеток наносят на предметное стекло и высушивают. В результате обработки клеток колхицином, гипотоническим раствором и их высушивания получают достаточный
разброс хромосом, что дает возможность подсчитать их и проанализировать. Полученные препараты окрашивают такими
красителями, как азур, основной фуксин, арсеин, дающими
сплошное окрашивание вещества хромосом. Важнейшая задача
состоит в умении различать индивидуальные хромосомы в данной метафазной пластинке. Окрашенную культуру закрывают
покровным стеклом, ставят под микроскоп и фотографируют, а
затем вырезают отдельные хромосомы и располагают их в порядке убывающей величины, т.е. производят построение кариограммы. Для индивидуальной идентификации хромосом используют следующие признаки: размер, положение первичной перетяжки, наличие вторичных перетяжек и спутников (Козлова С.
И. с соавт., 1996; Мутовин Г.Р., 2001).
В 1960 году была разработана первая Международная классификация хромосом человека (Денверская). В основу ее были
положены особенности величины хромосом, расположение пер48
вичной перетяжки (рис. 5). Выделены хромосомы: метацентрическая, субметацентрическая, акроцентрическая.
Рис. 5. Хромосомы: метацентрическая (1), субметацентрическая (2),
акроцентрическая (3)
Абсолютная длина хромосом выражается в микрометрах,
относительная ‒ в процентах к суммарной длине всех хромосом
гаплоидного набора женщины. На основе избирательной окраски были разработаны карты линейной дифференцированности
хромосом человека, предложена система их обозначения: короткое и длинное плечо хромосомы обозначаются латинскими буквами р и q соответственно. Центромерный индекс ‒ отношение
длины короткого плеча (р) хромосомы к длине всей хромосомы:
p/(p+q), выраженное в процентах. В метацентрических хромосомах индекс равен 50%, в субметацентрических ‒ меньше 50%,
в акроцентрических ‒ еще меньше.
Согласно Денверской и Лондонской классификациям хромосом (1960, 1963), предложена нумерация пар хромосом от
1 до 23 (Мутовин Г.Р. 2001).
Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом: 22 пары аутосом (пары хромосом 1-22; одинаковые у мужчин и женщин) и 2 половые хромосомы (гетерохромосомы). При этом пары
идентифицируются на основании относительной длины их плеч и
положения центромеры. Различают хромосомы: метацентрические
(центромера расположена в середине хромосомы, и оба плеча хромосомы равны); субметацентрические (центромера расположена
49
ближе к одному из концов, и плечи хромосом не равны); акроцентрические (центромера расположена на конце хромосомы).
Все хромосомы имеют порядковые номера (табл. 3).
Таблица 3
Классификация хромосом по размеру и расположению центромеры
Группа
хромосом
Номер
по кариотипу
Размер,
мкм
А(I)
1-3
11-8,3
1 и 3 ‒ метацентрические,
2 ‒ большая
субметацентрическая
В(II)
4-5
7,7
С(III)
6 - 12
7,2-5,7
D(IV)
E(V)
F(VI)
G(VII)
Х-хромосома
(относится к
группе III)
Y-хромосома
(относится к
группе VII)
13 - 15
16 - 18
19-20
21 - 22
23
4,2
3,6-3,2
2,3-2,8
<2,3
большие
субметацентрические
средние
субметацентрические
большие акроцентрические
малые субметацентрические
малые метацентрические
малые акроцентрические
средняя
субметацентрическая
Характеристика хромосом
малая акроцентрическая
23
Наиболее крупная пара гомологичных хромосом имеет порядковый номер ‒ № 1, следующая ‒ № 2 и т.д. Самые маленькие из
хромосом человека ‒ № 21 и 22. Хромосомы 23-й пары ‒ половые
хромосомы, крупная X и мелкая Y, выделяются отдельно. Все аутосомы по форме и общим размерам разделяются на 7 групп, обозначаемых латинскими буквами: А(1-3), В(4 и 5), С(6-12), D(13-15),
Е(16-18), F(19 и 20), G(21 и 22). Для соматических клеток характерен диплоидный (удвоенный) набор хромосом. В нем каждая хромосома имеет парного себе гомологичного партнера, повторяющего размеры и особенности ее строения. Половые клетки отличают50
ся вдвое меньшим ‒ гаплоидным числом хромосом. Гаметы содержат по одному партнеру каждой гомологичной пары.
Недостатком Денверской классификации является то, что
разграничение гомологичных пар внутри группы хромосом
встречает зачастую непреодолимые трудности. Фактически удается определить, к какой группе относится хромосома, а в пределах группы определить ее номер и место не представляется
возможным. В дальнейшем положения Денверской классификации были развиты и дополнены новыми критериями на последующих международных конференциях, последней из которых
была Парижская IV конференция по стандартизации хромосом
человека (1971), где использованы принципиально новые методические подходы (Мутовин Г.Р., 2001).
В настоящее время используются дифференциальные методики
окрашивания метафазных хромосом с избирательным выявлением
их отдельных фрагментов. Топография окрашиваемых участков по
длине хромосомы зависит от локализации определенных фракций
ДНК (гетерохроматин, эухроматин). Интенсивно окрашенные участки представлены гетерохроматином. В каждой хромосоме свой
порядок расположения эу- и гетерохроматиновых участков (рис. 6).
Рис. 6. Схематическое изображение расположения локусов
в хромосомах человека при их дифференциальной окраске
51
Применяют четыре основных метода дифференциальной окраски. Все они выявляют закономерную линейную неоднородность фрагментов по длине метафазных хромосом. Характер окрашивания специфичен для каждой негомологичной хромосомы,
что дает их точную идентификацию. Этот метод позволяет диагностировать ряд хромосомных перестроек, а следовательно, наличие хромосомных заболеваний, число которых составляет более 700 (Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). На основе избирательной окраски были разработаны карты линейной дифференцированности хромосом человека и предложена система их обозначения (Захаров А.Ф., 1977; Захаров А.Ф. с соавт., 1982).
Исследование полового хроматина
Половой хроматин – это небольшое дисковидное тельце, интенсивно окрашивающееся основными красителями (факультативный гетерохроматин). Оно обнаруживается в интерфазных
клеточных ядрах млекопитающих и человека непосредственно
под ядерной оболочкой. Половой хроматин обнаружили впервые
в 1949 году М. Барр и Ч. Бертрам в нейронах кошки, причем
только в ядрах клеток самок. Половой хроматин имеется в большинстве клеточных ядер самок (50-70%), у самцов его либо нет,
либо встречается очень редко (до 5% клеток). Половой хроматин
представляет собой спирализованную X-хромосому, которая претерпевает инактивацию еще в раннем эмбриогенезе у женщин до
развития половых желез. Функциональная роль факультативной
гетерохроматизации заключается в выравнивании баланса генов
половых хромосом в клетках организмов мужского и женского
пола. Если нарушения касаются половых хромосом, проводится
не полное кариотипирование, а применяется метод исследования
полового хроматина в соматических клетках.
Половой хроматин может быть определен в любых тканях.
Чаще всего исследуются эпителиальные клетки слизистой оболочки щеки (буккальный соскоб). Иногда используются вагинальный эпителий или клетки волосяной луковицы. Клетки
фиксируют, затем окрашивают ацетоорсеином, после чего мазок
микроскопируют. В качестве Х-хроматина учитывается самый
большой хромоцентр, прилегающий к ядерной мембране, варьирующий по форме от треугольной до выпуклой.
52
В кариотипе нормальной женщины имеются две Х-хромосомы, и одна из них образует тельце полового хроматина (тельце Барра). Количество телец полового хроматина у человека и
других млекопитающих на единицу меньше, чем число Х-хромосом у данной особи. У женщины, имеющей кариотип ХО
(моносомия-Х, синдром Тернера ‒ Шерешевского), ядра клеток
не содержат полового хроматина. При синдроме трисомии-Х у
женщины образуются две глыбки, у мужчин с кариотипом
47 (XXY – синдром Клайнфельтера) имеется одна глыбка, как у
нормальных женщин.
Половой хроматин можно определить в мазках крови. В ядрах нейтрофилов эти тельца имеют характерный вид барабанных палочек, отходящих от сложно-дольчатого ядра этих лейкоцитов. Впервые они были обнаружены в 1954 г. В норме у
женщин эти структуры определяются в 3-7% нейтрофилов, а у
мужчин они вообще отсутствуют. Некоторые авторы считают,
что этот метод более достоверный, чем буккальный соскоб, но
из-за большей трудоемкости он применяется лишь в специальных исследованиях. Определение полового хроматина нашло
применение в судебной медицине, когда требуется по пятнам
крови установить половую принадлежность. При трансплантации тканей тельце полового хроматина может служить своеобразной меткой (если донор и реципиент разных полов). Анализ
дает возможность проследить приживление или рассасывание
трансплантата (Казанцева Л.З., Новикова П.В., 1995).
В конце 60-х годов появилась возможность выявления
Y-хроматина при помощи люминесцентно-микроскопического исследования. Y-хроматин ‒ это часть длинного плеча Y-хромосомы,
флюоресцирующая при окрашивании флюорохромами. Исследуются клетки буккального эпителия или лимфоциты периферической
крови. Мазок фиксируют метиловым спиртом, окрашивают акрихинином или акрихин-ипритом. Микроскопируют в ультрафиолетовом
свете, используя люминесцентный микроскоп. Y-хроматин виден
как сильно светящаяся точка (Ковецкий Н.С. с соавт., 1995).
Перечисленные методы дают возможность проводить экспресс-диагностику комплекса половых хромосом (табл. 4).
53
Таблица 4
Соотношение количества Х-хромосом с теми или иными синдромами
IХ-хромосома
Нормальный мужчина XY или больная женщина
ХО (синдром Шерешевского-Тернера)
2Х-хромосомы
Нормальная женщина XX или больной мужчина
XXY (синдром Клайнфельтера)
3Х-хромосомы
Больная женщина XXX (трисомия-Х) или больной мужчина XXXY (синдром Клайнфельтера)
4Х-хромосомы
Больная женщина ХХХХ (полисомия-Х) или
больной мужчина XXXXY (синдром Клайнфельтера)
Объединение методов молекулярной генетики и светооптической микроскопии привело к рождению нового направления ‒ молекулярной цитогенетики (Уотсон Д., 1978; Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992; Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,
Маркова Е.Д., 2002). Если раньше молекулярные основы организации и функционирования генетического аппарата изучались
в целом, то сейчас создались условия для исследования молекулярных особенностей индивидуальных хромосом. Это направление, которое называют молекулярным картированием, получило окончательное оформление в начале 80-х годов. Суть его
заключается в том, что исследователь получает методические
возможности для определения характеристик ДНК в идентичных участках однотипных хромосом. Это стало возможным благодаря методам генной инженерии. С помощью рестриктирующих ферментов удается расчленить ДНК целой клетки или отдельных хромосом на множество фрагментов, клонировать их в
бактериях с последующим выделением в нужном количестве
желаемого фрагмента (Иванова-Смоленская И.А., 1996).
Молекулярное картирование имеет не только фундаментальное значение для познания принципов взаимодействия сотен генов. Это направление используется в медико-генетической
практике. Одна из перспектив — применение знания молекулярных карт участков хромосом для диагностики хромосомных
болезней, которые обусловлены столь малыми утратами (деле54
ниями) хромосомного материала, которые не улавливаются
микроскопически.
Метод генетики соматических клеток
Метод представляет собой культивирование отдельных соматических клеток человека и получения их клонов, а также их
гибридизацию и селекцию. Он позволяет изучать многие вопросы генетики человека, которые невозможно исследовать в целом
организме.
Задачи метода:
1) изучение метаболических процессов на клеточном уровне;
2) локализация генов в хромосоме;
3) исследование генных мутаций;
4) применение в тестировании новых химических веществ
на их мутагенную и канцерогенную активность.
Соматические клетки человека получают из разных органов
(кожа, костный мозг, клетки крови, ткани эмбрионов). Чаще
всего используют клетки соединительной ткани (фибробласты)
и лимфоциты крови. Культивирование клеток вне организма
позволяет получать достаточное количество материала для исследования, что не всегда можно осуществить у человека без
ущерба для здоровья (Соколов Н.П., 1965).
При гибридизации соматических клеток двух разных линий
образуются клетки, содержащие в общей цитоплазме ядра обеих
родительских клеток ‒ гетерокарионы. После митоза и последующего деления цитоплазмы из двухъядерного гетерокариона образуются две одноядерные клетки, каждая из которых представляет
собой синкарион ‒ настоящую гибридную клетку, имеющую хромосомы обеих родительских клеток. Гибридизация соматических
клеток проводится в широких пределах не только между разными
видами, но и типами: человек ‒ мышь, человек ‒ комар, мышь ‒
курица и др. В зависимости от целей анализа исследование проводят на гетерокарионах или синкарионах.
Синкарионы удается получить при гибридизации в пределах
класса: например, гибридные клетки человека и мыши имеют 43
пары хромосом: 23 от человека и 20 от мыши. В дальнейшем при
размножении судьба исходных геномов различна. Происходит
постепенная элиминация хромосом того организма, клетки кото55
рого имеют более медленный темп размножения. С помощью
этого метода проводится картирование хромосом у человека. При
этом хромосомы мыши сохраняются, а утрачиваются хромосомы
человека. Потеря тех или иных хромосом случайна, поэтому гибридные клетки имеют разные наборы хромосом. В гибридных
клетках хромосомы функционируют, синтезируя соответствующие белки. Морфологически каждую из хромосом мыши и человека можно отличить, а также установить, какие именно хромосомы человека присутствуют в данном конкретном наборе, а следовательно, выяснить, синтез каких белков связан с генами данных хромосом. Гибридные клетки теряют ту или иную хромосому человека целиком. Это дает возможность считать, что если
какие-либо гены присутствуют или отсутствуют вместе, то они
должны быть отнесены к одной группе сцепления. Этим методом
удалось установить все возможные группы сцепления для человека. Далее, в ряде случаев используя хромосомные аберрации,
можно определить расположение генов в том или ином участке
хромосом, выяснить последовательность их расположения,
т.е. построить карты хромосом человека. Наибольшее число генов удалось локализовать в Х-хромо-соме, где их известно 95, в
наиболее крупной из аутосом (первой) ‒ 24 гена. Ген, определяющий группу крови по системе АВО, локализован в 9-й хромосоме, определяющий группу крови по системе М ‒ во 2-й хромосоме, а по системе резус-фактора (Ph) ‒ в 1-й хромосоме. В этой
же хромосоме локализован ген элипсоцитоза (Е1), доминантный
аллель которого определяет овальную форму эритроцитов. Расстояние между локусами Ph и Е1 равно 3%.
Локализация патологических генов во всех хромосомах человека имеет большое значение для медицинской генетики (Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин Ю.А., 1981). Применение
метода генетики соматических клеток дает возможность изучать
механизмы первичного действия генов и их взаимодействия
(Бадалян Л.О., 1971; Лильин Е.Т. с соавт.,1990). Расширяются
возможности точной диагностики наследственных болезней на
биохимическом уровне у взрослых и до рождения у плодов
(пренатальная диагностика).
Новые подходы для генетического картирования открывает
исследование сверхизменчивых последовательностей ДНК, по56
иски которых увенчались успехом в 1985 году, когда английский генетик А. Джефрис обнаружил в геноме человека особые
сверхизменчивые участки (имели вид сложного сочетания темных и светлых полос, похожего на слегка размытый спектр), названные им мини-сателлитами. Они оказались индивидуальными у каждого человека. К ним относятся ДНК, содержащие повторы генетического кода. Они разбросаны по геному и имеют
разное число копий. Была выделена ДНК, при гибридизации
которой с ДНК разных испытуемых всегда получалась четкая
картина чередования темных и светлых полос ‒ для каждого пациента своя. На основе сверхизменчивости последовательностей
ДНК были сконструированы маркеры, или зонды ДНК. Эти
маркеры, помеченные радиоактивным изотопом, добавляют к
обработанной специальным образом ДНК. Маркеры "находят"
сходные с ними сверхизменчивые участки на ДНК и присоединяются к ним так, что эти участки становятся радиоактивными и
их можно выявить методом радиоавтографии. У каждого человека число и распределение таких мест присоединения индивидуально. Там, где маркеры присоединялись к большому числу
сверхизменчивых участков на ДНК, получается много радиоавтографов ‒ широкая темная полоса; там, где мало мест присоединения – узкая темная полоса; где их нет совсем ‒ светлая полоса (Иллариошкин С.Н. с соавт., 2002).
Исследование сверхизменчивых последовательностей ДНК
позволяет установить место гена на хромосоме. Так, например, с
их помощью ученые недавно установили нахождение гена гиперкератоза (болезни, при которой у человека происходит патологическое утолщение кожных покровов и образование язв на
коже) ‒ в 17-й хромосоме. Аналогичное исследование проведено
для болезни Альцгеймера ‒ старческого слабоумия, которое в
основном поражает людей старше 60 лет. Ген болезни Альцгеймера находится во фрагменте 21-й хромосомы. Изучается наследование сахарного диабета, шизофрении и других заболеваний.
Исследование сверхизменчивых ДНК в клетках опухолей головного мозга позволяет обнаружить перестройки хромосом на
разных стадиях развития опухоли. Эти исследования направлены на разработку методов ранней диагностики опухолей.
57
В картировании огромную роль играет полимеразная цепная
реакция (ПЦР), основанная на естественной репликации ДНК.
Этот метод позволяет получать неограниченное количество копий интересующего участка ДНК (Козлова С. И. с соавт., 1987;
Иванова-Смоленская И.А., 1996).
Первая карта генома человека была опубликована в 1987 году.
В 1992 году появилась более совершенная генетическая карта второго поколения, а в 1994 году увидела свет новая карта, в которой
использована ДНК восьми семей (во Франции, банк СЕРН ‒ центр
изучения полиморфизма человека) и 2066 маркеров. Большим достижением генетического картирования считается появление последней карты высокой плотности, в которой использованы ДНК
пятнадцати семей и 5849 маркеров, которые распределены по хромосомам в соответствии с их фактическим размером. Так, хромосома 1 имеет 427 маркеров, хромосома 11 ‒ 261, хромосома 21 ‒
84 маркера, для Y-хромосомы получено только 6 маркеров (Гайцхоки В.С., 1996; Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Физическое картирование представляется более привлекательным, поскольку позволяет обходиться без скрещивания экспериментальных животных и без родословных человека. Но
картирование на основе генетического сцепления явно опережает физическое картирование. Оно дает доступ к генам наследственных болезней.
Методы моделирования
Разработаны два варианта методов моделирования в генетике человека: биологическое и математическое. С помощью этих
методов решаются разные задачи, имеющие значение как для
разработки теоретических основ генетики человека, так и для
практического медико-генетического консультирования.
Теоретическую основу биологического моделирования в генетике дает закон гомологических рядов наследственной изменчивости, открытый Н.И. Вавиловым, согласно которому генетически близкие виды и роды характеризуются сходными рядами
наследственной изменчивости (Штерн К., 1965; Фогель Ф.,
1990). Исходя из этого закона, можно предвидеть, что в пределах класса млекопитающих можно обнаружить мутации, вызывающие такие же изменения фенотипических признаков, как и у
58
человека. Для моделирования определенных наследственных
аномалий человека подбирают мутантные линии животных,
имеющих сходные нарушения. В настоящее время известно
около трехсот мутантных линий мышей, несколько десятков
линий кроликов, крыс и собак. Описаны и изучены многие генные мутации у животных, имеющие сходство с соответствующими наследственными аномалиями человека. Гемофилия А и В
встречается у собак и обусловлена, как и у человека, рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме. У хомяков и
крыс обнаружены патологические мутации, проявляющиеся как
гемофилия, сахарный диабет, ахондроплазия, мышечная дистрофия и другие. Незаращение губы, нёба у мышей сходно с
данной аномалией у человека. Эпилептические припадки встречаются у некоторых кроликов, крыс под влиянием сильного звукового раздражителя. Известна наследственная глухота у морских свинок. Мутантные линии животных не являются точным
воспроизведением наследственных болезней человека. Однако
даже частичное моделирование, т.е. воспроизведение не всего
заболевания в целом, а только патологического процесса или
даже его фрагмента, позволяет в ряде случаев обнаружить механизмы первичного отклонения от нормы (Ауэрбах Ш, 1978).
Наряду с биологическим моделированием используются и методы математического моделирования. Эти методы применяются в
популяционной генетике (модели популяций). Математическими
методами можно изучать такие процессы, как взаимодействие наследственных факторов (близнецовый метод) и среды в развитии
наследственных признаков, проводить анализ сцепления трех и
большего числа генов. С помощью математических методов изучаются распространение мутаций в популяциях при разных условиях действия отбора, а также влияние разных сочетаний экспериментальных эволюционных факторов на генофонд популяции и
распространение наследственной патологии. В медикогенетическом консультировании этот метод применяется для предсказания риска рождения больного ребенка в семьях с определенными сочетаниями больных и здоровых родственников.
59
Метод дерматоглифики
Корнелий Лапидосский писал: "По рукам мы узнаем о наших обязанностях, ибо рука является символом поступков, посредством этого каждый может понять свое предназначение.
Зная об этом, он волен выбирать для себя собственное дело и
всеобще устраивать свою жизнь. Рука указывает также на род
занятий и время". Дерматоглифика ‒ методика изучения кожных узоров пальцев (derma ‒ кожа, glyphic ‒ гравюра). Пальмоскопия – изучение сгибательных ладонных борозд (palmus ‒ ладонь, scopeo ‒ смотрю). Дерматоглифический метод очень
прост. Черная типографская краска наносится тонким слоем на
шлифованное стекло и раскатывается резиновым валиком. Ладонная поверхность руки накладывается на краску и переносится на глянцевую бумагу.
Изучению кожных рисунков положили начало Гревс в
1684 году и Мальпиги в 1686 году, которые впервые указали на
разнообразие пальцевых и ладонных узоров человека. В
1823 году Я. Пуркинье предложил первую классификацию рельефа кожных узоров. Целесообразность получения пальцевых и
ладонных узоров в антропогенетике впервые объяснена в
1892 году английским ученым Френсисом Гальтоном (выделил
30 вариантов узоров), который доказал, что ладонные узоры
строго индивидуальны и не изменяются в течение жизни. На
этом основании он рекомендовал сотрудникам Скотланд-Ярда
дифференцировать преступников по отпечаткам пальцев. Сейчас дерматоглифический метод используется при диагностике
зиготности близнецов, при установлении отцовства, в криминалистике. За последние годы особенно вырос интерес к дерматоглифике как к генетическому маркеру многих заболеваний
(Нил Д., Шэлл У., 1958).
Генетическую обусловленность кожных узоров подтвердили близнецовые и семейные исследования. Характер наследования окончательно не выяснен, однако больше всего данных за
полигенный тип наследования. Отмечено, что на каждый узор
пальцевых подушечек и ладоней большее влияние оказывает
мать, чем отец (предположительно, это обусловлено преобладающей ролью цитоплазматической наследственности). На вариабельность кожных узоров влияют водная насыщенность эпи60
дермальных клеток, характер ветвления нервов и сосудов (Трошин В.М., Радаева Т.М. 1992; Трошин В.Д. с соавт., 2002).
Предполагается, что изменение кожного рисунка при генетических заболеваниях обусловлено единством антропогенетического развития кожи и поражаемых органов. Кожа развивается из эктодермы: некоторые компоненты эндокринной системы,
нервная система, эпителий тимуса также имеют эктодермальное
происхождение.
Изучение дерматоглифики предусматривает оценку следующих параметров:
1. Осевые трирадиусы. На пальцевых и ладонных подушечках кожные гребешки идут потоками. Точки встречи трех потоков гребешков образуют трирадиусы. На ладонной поверхности
различают четыре пальцевых трирадиуса (а, b, с, d ‒ у основания
II, III, IV, V пальцев), карпальный трирадиус (t), центральный
трирадиус (Г), промежуточный трирадиус (t′′) ‒ расположены
между ладонными возвышениями I и V пальцев. У здоровых
индивидов в 50-80% случаев встречается карпальный осевой
ладонный трирадиус, реже ‒ промежуточный и центральный.
2. Поперечная ладонная складка (четырехпальцевая ладонная
складка). У здоровых людей имеются две сгибательные складки
(дистальная и проксимальная), которые не соединяются между
собой. В 1% случаев поперечная ладонная складка одна. Единственная поперечная ладонная складка является частым признаком
наследственных синдромов и хромосомной патологии.
3. Кожные узоры на возвышении первого пальца кисти.
Кожный рельеф представлен системой дугообразных капиллярных линий, направленных несколько наклонно по отношению к
продольной оси ладони в ульнарную сторону (Аи).
4. Пальцевые кожные узоры. Традиционно выделяют завиток (Whorl), петлю (Zoop), дугу (Arch). Далее эта классификация
дополняется сложными составными узорами:
- простая дуга (А) характеризуется отсутствием трирадиусов и состоит из гребней, пересекающих поперек пальцевую подушечку;
- Т-образная дуга имеет трирадиус, два концевых радианта
которого направлены ульнарно, а дистальный обрывается, и вокруг него гребни образуют дистальную вытянутую дугу;
61
- петли (Z) имеют трирадиус. Это полузамкнутый узор, в
котором кожные гребешки начинаются от одного края пальца,
изгибаются дистально к другому, но, не доходя до него, возвращаются к тому, от которого берут начало. Это открытый узор.
Если он открыт в радиальную сторону, то называется Zr (R), если в ульнарную — Zu (U);
- завитки (W) ‒ имеют 2 трирадиуса. Это замкнутая фигура,
в которой центральные линии концентрически сосредоточены
вокруг середины узора.
Формула пальцевого узора записывается в строчку в последовательности: I, II, III, IV, V пальцы правой руки, затем ‒ левой руки.
Несмотря на высокую вариабельность, узорные типы на
пальцах правой и левой руки встречаются с определенной закономерностью. Завитки (W) чаще встречаются на всех пальцах
правой руки, ульнарные дуги ‒ на I и IV пальцах, ульнарные
петли ‒ на V.
5. Общий пальцевой и ладонный гребневый счет. Общий
пальцевый гребневый счет (сумма гребневого счета 10 пальцев
рук). Ладонный гребневой счет (число гребешков, пересекающих линию, соединяющую ладонные трирадиусы).
Гребневый счет зависит от количества Х-хромосом в кариотипе. При синдроме Тернера ‒ Шерешевского (ХО) он наибольший, при синдроме Клайнфельтера (XXY) ‒ наименьший.
По Wendt (1980): гребневый счет при ХО равен 180; при XXY –
50; при ХХХХХ ‒ 0, так как при этом синдроме наблюдаются
только петли. В среднестатистической норме гребневый счет
для мужчин равен 140, для женщин ‒ 180.
Из совокупности всех параметров (характер осевых трирадиусов, пальцевых кожных узоров, вид ладонных кожных узоров и т.д.) складывается дерматоглифический статус человека.
При болезни Дауна этот статус характеризуется рядом признаков: высокая частота ульнарных петель на кончиках пальцев;
редкая встречаемость завитков, что в совокупности приводит к
уменьшению дельтового индекса; карпальный трирадиус, расположенный дистально (занимает положение t"); увеличенный
угол atd (приближается к 60°-80°, ульнарные петли на возвышении первого пальца кисти); одна поперечная сгибательная борозда на ладони вместо двух).
62
Использование дерматоглифического метода исследования
(наряду с другими) незаменимо в комплексной диагностике генетических заболеваний (Трошин В.Д. с соавт., 2002).
Молекулярно-генетические методы
В середине 80-х годов были разработаны методы ДНКзондовой диагностики, которые позволяют распознавать заболевания по дефектному гену путем анализа с помощью полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Для получения рестрикционных фрагментов молекулу ДНК необходимо
разрезать особыми ферментами ‒ рестрикционными эндонуклеазами (рестриктазами). Эти ферменты строго специфичны и
"узнают" лишь определенную последовательность нуклеотидов,
которые называются рестрикционными фрагментами. В настоящее время получено более 200 рестриктаз, способных узнать
около 500 000 рестрикционных фрагментов. Они имеют разнообразную длину, поэтому в целом создается ПДРФ. В настоящее
время ПДРФ наследуется как доминантный менделирующий
признак, который может изменяться (Бадалян Л.О. Малыгина
Н.А., 1992; Мутовин Г.Р., 2001). Если в участке (сайте) узнавания рестриктазы произошла мутация (замена или выпадение
нуклеотидов), рестриктаза в этом сайте ДНК не разрезает, следовательно, фрагмент ДНК будет длиннее или короче.
После обработки ДНК рестриктазами, она расщепляется на
серию фрагментов разной длины. Смесь отрезков ДНК разделяют методом электрофореза в геле агарозы, в котором они под
действием тока распределяются по длине, после чего ДНК денатурируют щелочью прямо в геле, чтобы получить одноцепочечные фрагменты. Затем фрагменты ДНК переносятся с геля на
нитроцеллюлозную мембрану. Мембрану прошивают раствором, содержащим зонд из радиоактивной однонитевой нуклеиновой кислоты. Зонд представляет собой отрезок молекулы
ДНК, содержащий примерно 1000 нуклеиновых пар и имеющий
аналог в геноме человека. Методами генной инженерии его
можно интегрировать в состав векторных молекул ДНК (таким
способом можно получить любое количество копий зондов).
Зонд формирует двухнитевой комплекс нуклеиновой кислоты в
тех местах мембраны, где имеется гомологичная ДНК. В после63
дующем мембрану промывают для удаления связанной радиоактивной нуклеиновой кислоты, а те участки мембраны, которые
содержат гомологичную ДНК и, следовательно, зонд, определяются с помощью рентгеночувствительной пленки (авторадиограмма). Весь этот процесс в литературе называется блоттингом
(блоттинг по Саузерну). Клиническая мощь Саузерн-блоттинга
заключается в возможности анализировать нужную часть генома ДНК, взятую у больного. В целом этим методом легко картировать различные гены человека. Карта сцепления генов определена для 95% генома человека. В настоящее время картировано более 3,5 тыс. генов человека (McKusick V.A., 1994). Кроме
того, с помощью ПДРФ и Саузерн-блотгинга в последнее время
диагностируют 74 наследственных заболевания (McKenzie S.E.,
Mansfield E., Rappoport E. et al., 1998).
Диагностика с помощью зондов основана на сродстве комплементарных последовательностей ДНК друг другу, благодаря
чему ДНК зондов при определенных условиях гибридизирует с
однотипными участками тотальной ДНК человека. Зонд метят,
после чего с помощью радиоактивной метки регистрируют наличие гомологичного участка в геноме человека. Существует
2 класса молекулярных зондов и соответственно 2 подхода к
зондовой диагностике: прямые и косвенные (Козлова С. И. с соавт., 1987, 1996; Иллариошкин С.Н. с соавт., 2002).
Прямой метод зондовой диагностики. Здесь используются
зонды, представляющие структурный ген или его часть, т.е. для
получения зондов первого класса нужно иметь выделенный ген
или его синтезировать, если известен его первичный дефект. Такие зонды существуют для серповидно-клеточной анемии, фенилкетонурии, сравнительно недавно были получены для миодистрофии Дюшенна и Беккера. Генные зонды дают возможность
точно регистрировать наличие или отсутствие повреждения гена
у пациента, тем самым позволяя диагностировать заболевание у
эмбриона или плода (Иванова-Смоленская И.А., 1996).
Непрямой метод зондовой диагностики. Когда ген заболевания неизвестен и генных зондов нет, используют анонимные
зонды ДНК. В таких случаях зонды ДНК используются как маркеры, позволяющие различать дефектные хромосомы. А далее
64
путем разрезания с помощью рестриктаз рестрикционные фрагменты находят патологические гены на полиморфной длине.
В настоящее время методы зондовой ДНК-диагностики позволяют картировать на ограниченных участках определенных
хромосом патологические гены, ответственные за возникновение ряда наследственных болезней, в том числе болезней нервной системы. В последние годы были картированы мутантные
гены ряда тяжелых наследственных болезней нервной системы
(McKusick V.A., Amberger J.S., 1993; McKenzie S.E. et al., 1998):
болезнь Гентингтона ‒ на 4-й хромосоме, наследственной невропатии Шарко‒Мари‒Тута ‒ на 1-й хромосоме, атаксии Фрейдрейха ‒ на 9-й хромосоме, гепатолентикулярной дегенерации ‒
на 13-й хромосоме.
Методы выявления гетерозиготного носительства
В настоящее время имеется большое количество людей ‒
носителей патологического рецессивного гена (гетерозиготное
носительство). Несмотря на то, что такие люди внешне здоровы,
вероятность появления серьезного заболевания у ребенка, родители которого являются носителями патологического гена, всегда существует (Калмыкова Л.Г., 1976; Вельтищев Ю.Е., Бочков
Н.П., 1982; Лазюк Г.И. с соавт., 1983). Поэтому определение индивидуального гетерозиготного носительства ‒ одна из важнейших задач медицинской генетики.
Предположение о гетерозиготности женщины:
1) если у женщины отец поражен наследственной болезнью;
2) если женщина родила двух или нескольких пораженных
сыновей;
3) если у женщины поражен брат (или братья) и, кроме того,
она имеет пораженного сына или внука (от дочери);
4) если женщина имеет двух дочерей, причем у каждой из
них родился пораженный сын (или сыновья);
5) если у здоровых супругов родился один больной сын, но
при этом у матери есть в родословной больные мужчины.
Методы (пути) выявления состояния носительства:
1) клиническое изучение микросимптомов заболевания с
выявлением аномалий развития;
65
2) использование нагрузочных тестов (прием фенилаланина
выявляет повышение его содержания в крови ‒ предположение
о гетерозиготности по фенилкетонурии; прием сахара ‒ по сахарному диабету);
3) микроскопическое исследование клеток крови и тканей.
При некоторых болезнях накопления в лимфоцитах и клетках
культуры кожных фибробластов у гетерозиготных носителей
можно выявить аномальные включения;
4) биологическое определение активности того или иного
фермента, пострадавшего в результате мутации гена.
Успехи в области биохимической генетики способствуют
более широкому внедрению методов диагностики гетерозиготного носительства в практику. Если всего лишь 15 лет назад
можно было диагностировать только 10-15 гетерозиготных состояний, то сейчас более 200.
Для человека, у которого гетерозиготное состояние по тому
или иному заболеванию установлено, чрезвычайно важно не
встретиться в браке с подобными же носителями, так как риск
рождения у них больного ребенка составляет 25% как при первой, так и последующих беременностях. Вероятность встречи
двух носителей одинакового рецессивного гена повышается в
десятки раз, если в брак вступают родственники (например,
двоюродные брат и сестра), так как они могут унаследовать
один и тот же рецессивный ген от своего общего предка.
Таким образом, в наши дни новейшие достижения медицины позволяют распознавать и предупреждать трагедии в семьях,
где рождаются дети с неизлечимыми физическими и умственными аномалиями. Обладая современными познаниями в медицинской генетике и прогнозе здоровья будущих поколений, врачи должны всемерно разъяснять пользу раннего медикогенетического консультирования, которое приведет любого человека к принятию своевременного решения.
Вопросы для обсуждения
1. Перечислите современные методы, используемые генетиком
при распознавании хромосомных болезней.
2. Перечислите методы диагностики, используемые при распознавании генных болезней.
66
3. В чем клиническая сущность генеалогического метода?
4. Кто такие "пробанд", "сибсы"?
5. Дайте определение понятию "аллель".
6. Какие организмы называют гомозиготными и гетерозиготными? Что это дает генетику?
7. Какое наследование называется аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом?
8. Что такое экспрессивность и пенетрантность мутантного гена?
9. Как можно подсчитать пенетрантность?
10. Какую роль играет близнецовый метод в медицинской генетике?
11. Чем занимается популяционная генетика?
12. В чем ценность закона Харди ‒ Вайнберга?
13. Что такое дрейф генов?
14. Дайте определение понятию "кариотип". В чем его ценность
для медицины?
15. Какое практическое значение имеет исследование полового
хроматина?
16. Для чего необходимо генетику изучение соматических клеток?
17. С какой целью используются методы моделирования в генетике человека?
18. Что дает дерматоглифика генетику?
19. Что такое зондовая диагностика?
20. В чем сущность методов выявления гетерозиготного носительства?
Глава 3
ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Появление врожденного дефекта у ребенка во всех случаях
предпочтительней предсказать, чем установить его после рождения. Ежегодно в странах СНГ рождается более 180 тысяч детей с наследственной патологией, развивающейся внутриутробно и в постнатальном периоде. Чтобы не допустить увеличения
наследственных дефектов, разработаны различные методы диагностики, позволяющие выявить точный диагноз тяжелой или
даже смертельной наследственной патологии у плода еще в начальном периоде беременности ‒ это методы пренатальной (дородовой) диагностики. Пренатальная диагностика включает в
себя все аспекты исследования эмбриона и плода с целью выяв67
ления наследственных нарушений и пороков развития. Она показана 8% беременным. Оптимальные сроки консультации беременных женщин – 6-8-я неделя. В этот срок определяется
план проведения пренатальной диагностики.
Показания для проведения дородовой диагностики:
1. Наличие в семье точно установленного наследственного
заболевания.
2. Наличие в семье заболеваний, сцепленных с полом.
3. Проявление хромосомной патологии у старших детей в
семье.
4. Наличие предыдущего ребенка с множественными пороками развития.
5. Рождение предыдущего ребенка с умственным дефектом.
6. Мертворождение или смерть предыдущего ребенка в
младенческом возрасте.
7. Возраст будущей матери 35 лет и старше, отца ‒ 55 лет и
старше.
"Пожилой" для материнства возраст несет в себе повышенный риск возникновения хромосомных аберраций. В частности,
риск для синдрома Дауна у женщины в 35 лет составляет около
1/400, к 40 годам он возрастает до 1/100 и к 44 годам ‒ до 1/40
(Фогель Ф., Мотульски А., 1990).
8. Беременные женщины, которые в детстве лечились от
фенилкетонурии. У таких беременных уровень фенилаланина
повышен, что оказывает повреждающее действие на развивающийся плод. При этом возможны выкидыши, микроцефалия с
умственной отсталостью, пороки сердца и задержки внутриутробного развития.
9. Повышенный уровень альфа-фетопротеина в сыворотке
крови беременной женщины.
10. Наличие близкородственных браков.
11. Беременные женщины, продолжительное время работавшие во вредных для здоровья производствах, так как у них
имеется повышенный риск хромосомных и генных мутаций.
На сегодняшний день с помощью пренатальной диагностики возможно выявление практически всех хромосомных болезней и дефектов многих ферментных систем, связанных с генными мутациями (более 100 болезней обмена веществ).
68
В практическом осуществлении пренатальной диагностики
применяются следующие методы:
1. Амниоцентез.
2. Биохимические исследования амниотической жидкости.
3. Цитогенетический анализ клеточных структур амниотической жидкости.
4. Ультразвуковое исследование плода.
5. Рентгенография плода.
6. Эндоскопия плода (фетоскопия).
7. Взятие крови у плода.
8. Взятие проб крови у беременной.
9. Исследование ворсинок хориона.
При определении метода пренатальной диагностики врач
должен руководствоваться следующими основополагающими
этическими и деонтологическими принципами:
1. Информированное согласие. Получение согласия на проведение пренатальной диагностики должно основываться на
полной информации о всех возможных последствиях и особенностях планируемых методов исследования.
2. Независимость и самостоятельность в принятии решения.
Этот принцип понимается как "уважение права беременной
женщины самостоятельно принять решение, основанное на полной информированности о действиях, которые имеют важное
значение для ее жизни и жизни ребенка".
3. Безопасность и безвредность для здоровья беременной и
ее ребенка. Принцип: "не навреди" ‒ важнейший постулат всей
медицины. Он состоит из 4 слагающих: не причини зла, предотврати вред, устрани вред, сделай добро.
4. Конфиденциальность ‒ полное доверие между врачом и
пациентом без последующего разглашения полученных сведений.
5. Справедливость. В первую очередь этот принцип означает одинаковую доступность для всех нуждающихся.
6. Доступность. Этот принцип означает наличие соответствующей аппаратуры и квалифицированных специалистов для
проведения тех или иных методов дородовой диагностики.
7. Необходимость. В нем заложено право не проводить исследований, которые не являются необходимыми для беременной женщины.
69
8. Максимальная диагностическая информативность. Здесь
необходимо использовать только те методы, которые принесут
максимальную пользу для медико-генетического консультирования беременной женщины.
9. Отсутствие противопоказаний к применению метода.
10. Проведение исследований в строго фиксированное время: для проведения тех или иных методов исследований существуют свои временные интервалы, когда они наиболее информативны и максимально безопасны.
Амниоцентез
Процедура получения амниотической жидкости из матки
тонкой иглой называется амниоцентезом. Этот метод дородовой
диагностики в настоящее время стал наиболее распространенным и доступным, хотя он впервые был произведен в 1956 году.
Амниоцентез проводят обычно трансабдоминальным путем
(редко трансвагинальным) под контролем ультразвукового исследования (УЗИ). Для проведения этой процедуры рекомендуется
срок ‒ 14-16-я неделя беременности. Это наиболее подходящий
срок, потому что увеличенная матка беременной женщины начинает выступать из таза в брюшную полость на 12-й неделе беременности. До этого времени прощупать матку через брюшную
стенку невозможно. С помощью амниоцентеза берут небольшое
количество (20-30 мл) околоплодной (амниотической) жидкости.
Эта жидкость содержит различные химические вещества, включая
белки, углеводы и жиры, а также свободноплаваюшие жизнеспособные клетки самого плода. После получения амниотической
жидкости отделяются клетки плода от жидкостной части. Они в
дальнейшем являются субстратом для исследования.
В настоящее время с помощью амниоцентеза можно диагностировать все хромосомные аберрации, все болезни, сцепленные с Х-хромосомой, около 80 наследственных дефектов обмена
веществ, дефекты незаращения нервной трубки. Среди болезней
обмена веществ распознаются тяжелые формы: болезнь Тея ‒
Сакса, синдром Леш ‒ Нихана, мукополисахаридозы, гликогенозы, фенилкетонурия, порфирия и др.
Осложнения. Эта процедура оказалась безопасной в руках
опытных акушеров-гинекологов, но она безвредна не на 100 %.
70
Риск осложнений при амниоцентезе составляет 0,5-1%. При
этом могут наблюдаться следующие осложнения:
1. Самопроизвольные схватки, приводящие к аборту.
2. Подтекание околоплодных вод, приводящее к маловодию
или спонтанным родам.
3. Травмирование плода иглой в момент пункции.
4. Инфицирование.
Однако нужно всегда помнить, что риск рождения больного
ребенка превышает риск возможных осложнений от проведения
амниоцентеза.
Биохимические исследования амниотической жидкости
Амниотическая жидкость содержит множество различных
химических веществ, которые своим происхождением обязаны в
основном плоду. Одно из этих веществ – особый вид белка, который носит название альфа-фетопротеин (АФП). В настоящее
время доказано, что если у плода имеется порок развития головного мозга (анэнцефалия) или спинного мозга (спинномозговая
грыжа), то концентрация этого белка в амниотической жидкости
повышается. АФП в норме вырабатывается клетками печени
плода, выделяется в его кровоток и затем, проходя через почки,
попадает с мочой плода в амниотическую жидкость. Когда у
плода имеются "открытые" дефекты головного мозга, как анэнцефалия, или позвоночника, как при спинномозговой грыже,
АФП просачивается прямо в амниотическую жидкость, минуя
почки, что и приводит к повышению в ней концентрации этого
белка до 100-400 мг/мл.
Таким образом, простым измерением концентрации АФП в
амниотической жидкости на 16-20-й неделе беременности можно успешно распознать (в 90% случаев) такие дефекты уже во
внутриутробном периоде развития плода.
Цитогенетический анализ клеточных структур
амниотической жидкости
Среди полученных клеток амниотической жидкости часть
оказывается мертвыми, часть живыми. Живые клетки являются
объектом для исследования. Эти клетки способны размножаться
в лабораторных условиях для последующего кариотипирования.
71
Уже через час можно с точностью до 97% определить пол плода
по содержанию в клетках полового Х- или Y-хроматина.
Взятие проб крови у беременной
Одним из скрининговых неинвазивных методов обследования беременных является иммуноферментный анализ сыворотки
крови. В сыворотке определяется концентрация АФП, неконъюгированного эстриола, хорионического гонадотропина человека.
АФП определяется в сыворотке венозной крови матери на
16-18-й неделе беременности. При нормально протекающей беременности АФП в крови матери отсутствует. Большинство матерей, вынашивающих плод с дефектом нервной трубки, будут
иметь высокий уровень АФП. Однако нужно знать, что высокий
уровень АФП в сыворотке крови может быть связан и с другими
заболеваниями плода, его внутриутробной гибелью, а также определяться при многоплодной беременности. В случаях высокого уровня АФП в сыворотке крови беременной целесообразно
произвести повторные биохимические анализы и ультразвуковое обследование плода с целью исключения возможности
двойни и выявления ранних признаков развития пороков нервной трубки. Если при повторных исследованиях высокий уровень АФП подтверждается, то необходимо сделать амниоцентез
для определения концентрации АФП в околоплодной жидкости.
Подобная программа скрининга позволяет обнаружить 80-90%
скрытых дефектов нервной трубки.
При болезни Дауна и других трисомиях в сыворотке крови
матери может наблюдаться низкий уровень АФП. При этой патологии во втором триместре беременности отмечается понижение неконъюгированного эстриола и повышение хорионического гонадотропина человека. На уровень сывороточного хорионического гонадотропина человека влияет ряд факторов (Золотухина Т.В., Шилова Н.В., 1999):
1) индивидуальные транзиторные возможности;
2) резус-конфликт;
3) наличие некоторых соматических заболеваний беременной (нефропатии, сахарный диабет и др.);
4) патологическое состояние плаценты (гипо- и гиперплазия, кисты, опухоли, гематомы плаценты);
72
5) наличие акушерских осложнений (многоплодная беременность, неразвивающаяся беременность, угроза спонтанного
прерывания беременности, внутриутробная гибель плода, внематочная беременность).
Ультразвуковое исследование (УЗИ)
Метод основан на том, что через живот беременной женщины пропускаются звуковые волны высокой частоты. На экране
прибора видны плацента и ее расположение, строение плода
(его головка, туловище, конечности, половые органы). УЗИ
производится на 14-20-й неделе беременности. Современные
исследования показали, что ультразвук не приносит вреда развивающемуся плоду.
УЗИ позволяет оценить размеры головки плода, диагностировать ряд тяжелых поражений головного мозга (анэнцефалия,
гидро- и микроцефалия), пороки развития костей скелета и
внутренних органов. Повторение ультразвуковых исследований
через каждые несколько недель может оказаться полезным для
наблюдения за развитием плода.
Рентгенография плода
Метод используется только в случаях подозрения на дефекты развития костной системы плода. Применяется не ранее 30-й
недели беременности.
Эндоскопия плода (фетоскопия)
Этот метод основан на прямом рассматривании плода через
специальный прибор ‒ фетоскоп (тонкий эластический зонд, оснащенный оптической системой). Фетоскоп вводится в полость
амниона через брюшную стенку под местным обезболиванием.
Эндоскопия плода проводится между 18-22-й неделями беременности. Исследование в 5-10% приводит к выкидышу. Фетоскопия
позволяет распознать врожденные аномалии развития плода; с ее
помощью можно взять кусочек кожи плода или даже произвести
биопсию печени для последующего исследования.
73
Взятие крови у плода
Кровь у плода берется из пуповинных сосудов. Для этих целей используется фетоскоп. Взятие крови позволяет диагностировать ряд наследственных гемоглобинопатий, эритроцитарные
энзимопатии, различные иммунодефицитные состояния, синдром фрагильной Х-хромосомы.
Исследование ворсинок хориона
Для взятия ворсинок эпителия хориона необходим визуальный контроль (используется УЗИ плода). Ворсинки берут биопсийными щипцами с помощью эластического катетера. Полученный материал используется для последующего цитогенетического, биохимического исследований, анализа ДНК. Этот метод исследования можно применять на 8-10-й неделе беременности. Однако на сегодняшний день биопсия хориона в 3-6%
случаев приводит к угрозе прерывания беременности, что ограничивает применение данной процедуры.
Таким образом, использование методов пренатальной диагностики является крупным шагом вперед в профилактике наследственных заболеваний. Совершенствование и широкое применение этих методов - одна из задач современной медицинской
генетики.
Вопросы для обсуждения
1. Что такое "пренатальная диагностика"?
2. Какие существуют показания для проведения пренатальной диагностики?
3. Кто направляет беременных женщин на пренатальную диагностику?
4. Кто осуществляет пренатальную диагностику?
5. Можно ли с помощью пренатальной диагностики выявить аномалии развития органов и систем будущего ребенка на стадии развития плода? Какие методы необходимо при этом применить?
6. Какие методы пренатальной диагностики необходимо использовать для выявления хромосомной аберрации у плода?
7. Можно ли с помощью методов пренатальной диагностики выявить наличие у плода болезней крови и кроветворных органов? Что
для этого необходимо сделать?
74
8. Можно ли во время пренатальной диагностики выявить наследственные болезни обмена веществ и что для этого необходимо?
9. Можно ли, используя возможности и время проведения пренатальной диагностики, произвести зондовую диагностику?
Глава 4
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
В настоящее время общее число больных детей с наследственной патологией в странах СНГ превышает один миллион, на
их лечение и выживание расходуются огромные материальные
средства. Сегодня основной метод предупреждения возникновения и распространения наследственных болезней заключается в
организации медико-генетической службы, призванной осуществлять медико-генетическое консультирование населения (Никитин Ю.И. с соавт., 1983).
Первую медико-генетическую консультацию организовал в
Москве крупный советский невролог и генетик Сергей Николаевич Давиденков в конце 20-х годов при институте нервнопсихиатрической профилактики. Подобное учреждение было
открыто в США лишь в 1941 году Ж. Нилом в Мичиганском
университете. Однако интенсивное развитие службы медикогенетического консультирования (МГК) в разных странах наметилось в 60-70-х годах в связи с ростом удельного веса наследственной патологии. В России начало официальной организации
специализированной службы МГК положил приказ Минздрава
СССР № 813 от 6 ноября 1969 года "Об организации консультативных кабинетов по медицинской генетике в составе республиканских, краевых, областных больниц во всех союзных республиках". По данным 1995 года, на территории Российской Федерации открыто 70 медико-генетических учреждений, имеющих
необходимое кадровое обеспечение (в зарубежных странах —
около 1000). В них работает более 140 врачей-генетиков и
200 врачей-лаборантов-генетиков. Услугами МГК в целом по
стране ежегодно пользуются около 80 тыс. семей.
МГК ‒ это обмен информацией между врачом и будущими
родителями, а также людьми, пораженными болезнью, или их
75
родственниками по вопросу о возможности проявления или повторения в семье наследственного заболевания (Козлова С.И. с
соавт., 1987, 1996; Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,
Маркова Е.Д., 2002). Главная цель заключается в предупреждении рождения больного ребенка. В этом плане МГК можно рассматривать как один из видов специализированной медицинской
помощи, которую должны осуществлять лишь опытные врачиспециалисты (врачи-генетики). Такими специалистами должны
быть либо педиатры, либо терапевты, прошедшие специализацию
по медицинской генетике и проработавшие в этой области не менее пяти лет (Стивенсон А., Дэвисон Б., 1972).
С 1988 года в нашей стране в номенклатуру врачебных специальностей включены должности "врач-генетик" и "врачлаборант-генетик".
Задачи МГК:
1. Установление точного диагноза наследственного заболевания.
2. Определение типа наследования заболевания в данной
семье.
3. Определение прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью.
4. Расчет величины риска повторения заболевания в семье.
5. Помощь в принятии правильного решения.
6. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и
населения.
Обязанности врача-генетика:
- собрать полный семейный анамнез;
- уметь разбираться в основных механизмах наследования;
- представлять потенциальное влияние факторов окружающей среды на развивающийся плод;
- знать точно методы диагностики подозреваемой наследственной патологии;
- знать возможности современной диагностики.
Показания для направления на МГК:
1. Наличие у женщины более двух предшествующих спонтанных абортов (на сегодняшний день в 15-20% случаев регистрируемая беременность кончается спонтанным абортом).
76
2. Мертворождения при исключении тяжелой гинекологической и соматической патологии у женщины.
3. Рождение ребенка с пороками развития, умственной отсталостью, судорогами, слепотой и глухотой (в настоящее время
насчитывается около 4 млн умственно отсталых людей).
4. Наличие у женщины рецидивирующих хронических заболеваний легких и сердца.
5. Упорная диарея у ребенка при исключении инфекционной природы заболевания.
6. Наличие у ребенка тяжелых поражений кожи (нейродермиты, экзема и другие), не поддающихся терапии.
7. Несовместимость супругов по резус-фактору крови, если
в анамнезе имеются указания на резус-конфликт (считается, что
среди причин, ведущих к антенатальной смерти плода, резусконфликт составляет 12,9%. Резус-антигены появляются в крови
плода на 10-14-й неделе внутриутробного развития).
8. Бездетный брак, если исключены заболевания половой
сферы у супругов. В настоящее время у нас в стране насчитывается от 8 до 18% бездетных браков (Головачев Г.Д., 1983; Сидельникова В.М. 1986).
9. Первичная и вторичная аменорея.
10. Сведения о принятии супругами перед зачатием или
женщиной до 16 недель беременности больших доз лекарственных или токсических препаратов. Особенно большое внимание
следует уделять данным об употреблении алкоголя.
При алкоголизме матери на плод пагубно влияет продукт
распада алкоголя ‒ ацетальдегид, обладающий сильным мутагенным и тератогенным свойством (возникает алкогольная эмбриофетопатия). Алкогольная эмбриофетопатия развивается у
30-40% детей от матерей, во время беременности часто употребляющих алкоголь, хотя бы и в малых дозах. Кроме того, от
10 до 20% установленных случаев умеренной задержки интеллектуального развития ребенка связано с воздействием алкоголя
во внутриутробном периоде (Ковецкий Н.С., Солонский А.В.,
Моисеева Т.Л., 1995).
11. Сведения о проведении рентгенологического обследования малого таза перед или во время беременности.
12. Работа супругов на «вредном» производстве.
77
13. Вирусные инфекции, перенесенные женщиной во время
беременности. Вирусы, проникая в паренхиму мозга плода, нарушают формирование дендритов и синапсов, а также образование миелина. При этом у ребенка может и не быть пороков развития, но проявляется недостаточность регуляции сенсомоторных процессов и задержка интеллектуального развития.
14. Непереносимость ребенком лекарственных препаратов
или пищевых продуктов.
15. Лица, состоящие в кровном родстве.
16. Наличие у ребенка резкого отставания в физическом и
половом развитии.
17. Лица, у которых в первом браке родился больной ребенок и они выясняют степень риска рождения больного ребенка
во втором браке.
18. Возраст женщины старше 35 лет, мужчины – старше
40 лет (самый благоприятный возраст для беременности и родов
от 18 до 30 лет).
В США все женщины 35 лет и старше к моменту предполагаемых родов проходят генетическую консультацию, им предлагается амниоцентез.
19. Наличие у беременной пристрастия к курению ‒ частота
курения у беременных составляет от 10 до 48% (Казанцева Л.З.,
Новикова П.В., 1995).
Курение беременной женщины вызывает негативные последствия:
а) спазм маточных сосудов, продолжающийся 20-30 минут
после одной сигареты;
б) подавление дыхательных движений плода;
в) увеличение в 2-4 раза концентрации карбоксигемоглобина и появление в крови плода тиоцината никотина и других токсических веществ, что приводит к задержке роста массы тела и
рождению ребенка с дефектами развития;
г) активизация адренергической системы плода, что способствует гипервозбудимости его в неонатальном периоде;
д) повышение частоты развития полицитемического синдрома у новорожденных.
20. Тяжелые травмы во время беременности.
21. Венерические заболевания во время беременности.
78
22. Спортсменки высших разрядов, актрисы, балерины.
23. Женщины, окончившие в детстве специальную школу
для умственно отсталых детей.
В первую очередь МГК должны получить молодые супружеские пары, что позволит уменьшить риск появления на свет
ребенка с врожденными дефектами развития. Однако в настоящее время только незначительная часть семей (от 1 до 10% в
разных странах мира), которым требуется совет генетика, обращаются в консультацию. При этом семьи с высоким уровнем
образования более интенсивно пользуются советами врачейгенетиков, чем группы населения, имеющие более низкий образовательный ценз.
МГК включает в себя два понятия: генетическую консультацию как врачебное заключение и кабинет как учреждение, где
проводится прием больных и их родственников. Врач-генетик
на прием одного больного затрачивает больше времени, чем
врач любой другой специальности. Это связано с тем, что ему
приходится обследовать не только больного, обратившегося за
консультацией, но и его родственников. Средняя затрата времени на одну семью у врача-генетика ‒ 1 час 15 минут; средняя
затрата времени на один цитологический диагноз у врачалаборанта-генетика ‒ 6 часов, на селективный скрининг ‒ 2 часа
24 минуты (Приказ министра здравоохранения Российской Федерации № 316 от 30.12.1993 г.).
Кроме прочего, по специфике своей работы врач-генетик
должен иметь всестороннее врачебное и генетическое образование, хорошо владеть статистическими методами и одновременно быть психологом, так как ему приходится долго и терпеливо
объяснять консультируемым лицам незнакомые для них понятия, учитывая при этом особенности их характера, настроения,
психологического климата в семье. В основном в консультацию
обращаются родители больного ребенка с наследственными или
врожденными заболеваниями, поэтому большая часть консультаций носит ретроспективный характер (около 70% обращений).
Однако большую помощь принесет проспективная консультация, т.е. консультирование супружеских пар еще до рождения
ребенка или молодых людей до вступления в брак.
79
В нашей стране имеются медико-генетические консультации двух типов: общепрофильные и специализированные. Консультации первого типа образуются на базе многопрофильных
лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) республиканского или областного подчинения. Это позволяет привлекать к обследованию разных специалистов. В штат консультаций общего
типа должен входить врач-генетик (желательно педиатр), врачлаборант-генетик (цитогенетик), врач-лаборант-генетик (биохимик). Специализированные МГК организуются либо как самостоятельные подразделения, либо базируются в крупных лечебных учреждениях. В этих генетических консультациях предусмотрены свои штатные единицы. Большинство генетических
консультаций в странах Европы обслуживают регионы с численностью населения 1-1,5 млн человек. Считается, что это позволяет им успешно и на достаточно высоком уровне осуществлять свою деятельность, а также вести регистрацию наследственных болезней и врожденных пороков в данном регионе. В
каждой консультации через 1-2 года работы, когда принято более 1000 семей, встречается не менее 200-300 форм наследственных болезней. В организации медико-генетического консультирования выделяют три этапа.
Первый этап ‒ уточнение диагноза наследственного заболевания. В ряде случаев точный диагноз вида наследственной
болезни может быть установлен лечащим врачом еще перед направлением в МГК. Это бывает в случае хорошо изученной или
часто встречающейся патологии (болезнь Дауна, наиболее часто
встречающиеся формы мышечных дистрофий, сахарный диабет,
гемофилия и др.). Однако чаще всего (82%) лечащий врач направляет больных в консультацию именно для установления
неизвестного ему диагноза. В МГК диагноз уточняется с помощью генетических методик исследования, включающих в себя
новейшие данные по наследственной патологии, и проведения
специальных исследований: генеалогических, цитогенетических, биохимических, иммунологических и др.
Для уточнения типа наследования семейной патологии
врач-генетик в первую очередь составляет родословную семьи
(генеалогический метод исследования). Это исследование является одним из основных методов в практике МГК. Основным
80
источником для составления родословной служит супружеская
пара, обратившаяся в консультацию. Сведения о родственниках
по восходящей и нисходящей линии необходимо получить с
максимальной полнотой, особенно в отношении того супруга, в
роду которого наблюдается наследственная патология. Врачугенетику сегодня приходится сталкиваться в своей практике с
более 4000 моногенных наследственных заболеваний и синдромов по разным специальностям (Бадалян Л.О., Малыгина Л.А.,
1992). Поэтому в ходе работы нередко возникает необходимость
направления обратившихся лиц на ряд дополнительных клинических исследований к неврологу, эндокринологу, окулисту,
дерматологу и другим специалистам. Огромное количество известных наследственных и хромосомных синдромов и болезней
уже не позволяет врачам-консультантам в области клинической
генетики работать без справочно-диагностических систем.
Международное признание получила австралийская система
POSSUM (Pictures of standart syndromes and undiagnozed
Mallomations). В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии для диагностики генетически детерминированных заболеваний создана справочно-диагностическая система ДИАГЕН. Она
включает более 1400 наследственных болезней и синдромов.
Почти в 80% запросов эта система позволяет заподозрить патологическую форму наследственного заболевания на «долабораторном» этапе (Вельтищев Ю.Е., 1995). Кроме этого, уточнение
диагноза проводится с использованием биохимических, цитогенетических, иммунологических и других методик исследования,
наиболее часто используются цитогенетические методы исследования, которые применяются в половине консультируемых
случаев. Биохимические и иммунологические методы хотя и не
являются специфическими для генетической консультации, но
применяются так же широко, как и при диагностике ненаследственной патологии.
Точный клинический и генетический диагноз заболевания
определяет последующую стратегию МГК семьи: пренатальной
диагностики и профилактического лечения.
Второй этап ‒ определение прогноза потомства.
На втором этапе консультирования задача врача-генетика
заключается в определении риска рождения больного ребенка. В
81
соответствии с основными законами генетики и наследственности передача наследственных заболеваний возможна несколькими путями.
В тех случаях, когда у ребенка появляется заболевание, как
у одного из родителей, говорят о доминантном типе наследования. В настоящее время известно 944 заболевания, наследуемых
по доминантному типу (Мак-Кьюсик В.А., 1976). При этом наследовании с полной проявляемостью гена больные члены семьи передают заболевание половине своих детей. Здесь нет преимущественного поражения одного или другого пола. Сложнее
решать вопрос о прогнозе потомства при доминантном наследовании патологии с неполной пенетрантностью гена. Чтобы правильно рассчитать теоретическую вероятность рождения больного ребенка, необходимо вероятность получения мутантного
гена умножить на показатель пенетрантности (К). Например,
при болезни Шарко‒Мари‒Тута, наследуемой по аутосомнодоминантному типу, но с пенетрантностью около 30%, степень
риска будет подсчитываться следующим образом: вероятность
получения мутантного гена равна 50% (0,5), ее умножить на показатель пенетрантности (К) ‒ 30% (0,3), в итоге получится 0,5 ×
× 0,3 = 0,15 × 100% = 15%.
Когда у здоровых родителей появляется больной ребенок,
можно говорить о рецессивном типе наследования. Риск иметь
больного ребенка у родителей с рецессивным заболеванием равен 25%. Всего известно около 789 рецессивно наследуемых
заболеваний (Мак-Кьюсик В.А., 1976).
Когда передача наследственного заболевания зависит от пола, говорят о X-сцепленном типе наследования. Риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. Заболеваний, передающихся по сцепленному с полом типу, в настоящее время известно около 150.
Большая группа наследственных заболеваний возникает в
результате взаимодействия многих генов с другими генами и
факторами внешней среды ‒ мультифакториальные болезни.
Генетическое консультирование при мультифакториальных заболеваниях (МФЗ) остается недостаточно точным (по сравнению с менделирующими заболеваниями), так как число патологических генов и их относительный вклад в заболевание обычно
82
неизвестны. Для консультирования необходимо использовать
величины эмпирического риска, основанные на частоте повторных случаев заболеваний, наследуемых по менделевским законам, которые составляют 3-5% для многих врожденных пороков
(дефекты нервной трубки, заячья губа, расщелины нёба). Для
прогностики распространения заболеваний среднего возраста:
гипертоническая болезнь, шизофрения, аффективные расстройства – риск для близких родственников (сибсов, родителей, детей) находится в пределах 10-15%. Расчет риска проводится с
использованием специально разработанных таблиц эмпирического риска при МФЗ. Генетический риск до 5% расценивается
как низкий, не являющийся противопоказанием к продолжению
деторождения в семье. Риск от 6 до 20% принято считать средним. В этом случае рекомендации относительно планирования
дальнейших беременностей зависят не только от величины риска, но и от тяжести медицинских и социальных последствий
данного заболевания, а также от возможности пренатальной диагностики. Генетический риск свыше 20% относится к категории высокого риска. При отсутствии пренатальной диагностики
соответствующей патологии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется (Козлова С.И. с соавт., 1987; 1996).
Генетическое консультирование считается успешным, если количество пар, воздерживающихся от рождения детей, было
большим среди пар с высоким (более 10%) риском, чем среди
пар с низким риском.
Третий этап – заключительный. Проведя все генетические
исследования в данной семье, врач-генетик дает заключение об
имеющейся болезни или вероятности возникновения заболевания в будущем. Давая свое заключение, врач должен помочь
семье в принятии правильного решения, однако он не всегда
может предложить супругам конкретные действия. Врачгенетик должен будущим родителям прежде всего объяснить их
положение с реальных позиций: природу и происхождение заболевания у их ребенка или родственника, величину риска и его
значение с практической точки зрения. Получив такую информацию, родители сами должны принять решение по поводу рождения в будущем больного ребенка: сохранять беременность
83
или прервать ее. После пренатальной диагностики в 7% случаев
беременность прерывают по медицинским показаниям.
Вопросы для обсуждения
1. Какая цель организации медико-генетической службы?
2. Кто осуществляет медико-генетическое консультирование?
3. Каковы задачи МГК?
4. Показания для направления на медико-генетическое консультирование.
5. Обязанности врача-генетика
6. Перечислите этапы медико-генетического консультирования и
отразите их суть.
7. Какова цель формирования справочно-поисковой автоматизированной системы?
8. Что такое прогноз потомства?
9. Какие методы известны для подсчета риска появления аномального потомства?
Глава 5
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Генные болезни ‒ это большая группа наследственных заболеваний, обусловленная генетическим дефектом вследствие мутаций в каком-либо участке хромосомы. В настоящее время точно картировано 100 000 генов, из них изучено около 3000 генов
наследственных болезней (Бочков Н.П., 1995); известно более
4500 нозологических форм моногенных наследственных заболеваний; в неврологии описано более 350 моногенных форм (Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). Частота моногенных заболеваний варьирует, по данным научной литературы: от 0,5-1,4%
(Galjaard H., 1980) до 3,0-6,5% (Мутовин Г.Р., 2001). Перечень
моногенных болезней, гены которых картированы на хромосомах, составляет 700-900 нозологических форм; во многих случаях моногенных форм ‒ около 350, установлен характер генной
мутации. Патология генов приводит к повышенной смертности
(40-50% перинатальной смертности) или инвалидности с детства
(до 50%). В настоящее время ежегодно в нашей стране рождает-
84
ся более 35000 детей с генными заболеваниями, что среди всех
новорожденных составляет 1% случаев (Бочков Н.П., 1995).
Несмотря на многообразие генных болезней, в патогенезе их
есть некоторые черты общности. Это позволило в 1941 году американским генетикам Beadle G.W., Tatum E.L. сформулировать
фундаментальную концепцию "один ген ‒ один фермент", за что
они получили Нобелевскую премию в 1958 году. Согласно этой
гипотезе:
1. Все биохимические процессы у живых организмов управляются наследственными факторами.
2. Все биохимические процессы можно расчленить на ряд
отдельных ступенчатых реакций.
3. Каждая отдельная биохимическая реакция в конечном
счете контролируется одним определенным геном.
4. Изменение одного гена вызывает лишь изменение способности клетки осуществлять одну первичную химическую реакцию.
Таким образом, ферментные системы контролируются соответствующими комплексами генов. Любой из генов, ответственный за образование ферментов, может подвергаться мутации, в
результате которой фермент либо изменяет свою структуру и
функциональные свойства, либо совсем не образуется, и тогда реакция, протекающая при его участии, оказывается блокированной.
В последующие годы работами других ученых доказано, что
гены выполняют не только ферментные функции, но и определяют строение самых разнообразных белков в организме. Все это
позволило концепцию "один ген ‒ один фермент" видоизменить
в гипотезу "один ген ‒ один полипептид". Гены, определяющие
строение полипептидной цепи, получили название структурных.
Кроме того, работами французского генетика Франсуа Жакоба и
французского биохимика и микробиолога Жака Люсьена Моно
(Jacob F., Monod J.L., 1961,1963) показано, что существуют еще
гены, контролирующие функциональную активность структурных генов ‒ гены-операторы и гены-регуляторы. Геныоператоры локализованы в отдельных участках спирали ДНК и
«дают» сигнал начала синтеза информационной РНК (и-РНК).
Один ген-оператор может контролировать деятельность одного
или нескольких соседних генов. Группа генов, активность которых контролируется одним геном-оператором, называется опе85
роном. Активность гена-оператора контролируется геномрегулятором, определяющим продукцию специфического вещества, называемого репрессором. Репрессор может блокировать
ген-оператор, приостанавливая таким образом синтез и-РНК соответствующего оперона, и прекращать синтез белковой молекулы. А это в конечном счете приводит к нарушению отдельных
признаков организма. Таков генетический механизм наследственных болезней обмена веществ.
Все генные болезни по этиологическому принципу (тип мутаций и характер взаимодействия со средой) делят на две большие группы: 1 ‒ моногенные болезни, 2 ‒ полигенные болезни.
1. Моногенные болезни (генные болезни ‒ название этой
группы болезней в зарубежной научной литературе) ‒ обусловлены дефектом одного гена.
По характеру первичного молекулярного (биохимического)
дефекта все моногенные болезни разделяются:
1) на болезни с выясненным первичным молекулярным
(биохимическим) дефектом;
2) болезни с невыясненным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом (биохимический дефект не установлен).
По типу наследования моногенные болезни делятся:
- на аутосомно-доминантные болезни (хорея Гентингтона,
синдром Марфана, нейрофиброматоз Реклингхаузена, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и др.);
- аутосомно-рецессивные болезни (фенилкетонурия, галактоземия, болезнь Тея‒Сакса, муковисцидоз, атаксия-телеангиэктазия и др.);
- Х-сцепленные доминантные болезни (гипофосфатемия или
гипофосфатазия, орофациодигитальный синдром I типа – синдром Папийона‒Псома, синдром недержания пигмента и др.);
- Х-сцепленные рецессивные болезни (гемофилия А и В,
анемия гемолитическая, миодистрофия Дюшенна‒Беккера, орофациодигитальный синдром II типа – синдром Мора, синдром
Мартина‒Белл и др.).
86
По органному и системному типу (с выясненным или невыясненным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом) выделяют болезни:
- нервной системы: болезни пирамидной и экстрапирамидной системы, мозжечка, спинного мозга, нервно-мышечные болезни; нейрофиброматоз, туберозный склероз, атаксиятелеангиэктазия, миотонии и др.);
- сердечно-сосудистой системы: наследственный амилоидоз;
семейные формы гиперхолестеринемии, гиперлипопротеидемии;
недостаточность карнитина и др.;
- органов дыхания: альвеолярный микролитиаз, первичная легочная гипертензия, изолированный легочный гемосидероз и др.;
- желудочно-кишечного тракта: синдром мальабсорбции, целиакия, врожденная хлоридная диарея, дефицит энтерокиназы и др.;
- соединительной ткани и скелета: мукополисахаридозы,
синдром Марфана, синдром Элерса‒Данло, ахондроплазия, муколипидозы и др.;
- кожи и ее придатков: врожденная аплазия кожи, ангидротическая эктодермальная дисплазия, пигментная ксеродерма,
ладонно-подошвенные кератодермии и др.;
- почек и мочевыводящих путей: глюкодиабет, болезнь де
Тони‒Дебре‒Фанкони, синдром Альпорта, наследственный нефрит, несахарный диабет, поликистозная болезнь и др.;
- эндокринных органов: врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, гипофизарный нанизм и др.;
- органов зрения: офтальмоплегия наружная с миопией, окуло-церебро-ренальный (Лоу) синдром и др.;
- органов слуха: ото-мандибулярный дизостоз, слезо-ушнозубо-пальцевой синдром и др.;
- половой сферы и др.
Классификация моногенных болезней в зависимости от вида нарушения обмена веществ (многие моногенные болезни называются наследственными болезнями обмена):
- болезни аминокислот: гомоцистинурия, фенилкетонурия,
лейциноз, альбинизм и др.;
- болезни углеводов: мукополисахаридозы, галактоземия,
непереносимость фруктозы и др.;
87
- болезни липидов: гиперлипидемия, ганглиозидозы, муколипидозы и др.;
- болезни пуринов и пиримидинов: подагра, синдром Леш ‒
Нихана и др.;
- болезни биосинтеза кортикостероидов: гипоальдостеронизм, адреногенитальный синдром и др.;
- болезни порфиринового и билирубинового обмена: порфирии, синдром Жильбера и др.;
- болезни металлов: семейный периодический паралич, болезнь Вильсона ‒ Коновалова и др.;
- болезни лимфоцитов и лейкоцитов: септический грануломатоз, недостаточность аденозиндезаминазы и др.;
- болезни транспорта систем почек: болезнь де Тони‒Дебре‒Фанкони, тубулопатии и др.;
- болезни эритрона: гемолитические анемии, анемия Фанкони и др.
К этой группе заболеваний относят ряд болезней, выделяемых отдельно, но в рамках наследственных болезней обмена, ‒
группа патологии обмена клеточных органелл (лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы):
- болезни накопления – тезаурисмозы (мукополисахаридозы, гликогенозы и др.), которые вызываются недостатком лизосомальных ферментов и проявляются прогрессирующим отложением веществ (макромолекулы гликопротеинов, гликолипидов и др.), являющихся предшественниками реакций, в клетках
различных тканей;
- митохондриальные болезни (атрофия Лебера, болезнь
Кернса-Сейра, синдром Пирсона, MELAS-синдром (митохондриальная энцефалопатия или инсультоподобное состояние);
MERRF-синдром (миоклонус-эпилепсия), болезнь Лея (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), доминантно и рецессивно наследуемые митохондриальные миопатии и др.;
- пероксисомные болезни (болезнь Рефсума, синдром Цельвегера, амавроз Лебера, акаталазия, адренолейкодистрофия и др.).
В последние десятилетия выделена новая группа генных болезней на основании изучения двух новых феноменов:
- экспансия числа тринуклеотидных повторов (увеличение
числа копий): синдром Мартина ‒ Белл, хорея Гентингтона, мио88
тоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, спинобульбарная мышечная атрофия и др.; ряд мультифакториальных болезней (вопрос на стадии изучения): экзогенные психозы, шизофрения и др.;
- антиципация (более ранняя манифестация и усиление тяжести симптомов болезни в каждом из последующих поколений
родословной): синдром Мартина‒Белл, хорея Гентингтона.
2. Полигенные (мультифакториальные) болезни (болезни
с наследственным предрасположением) ‒ обусловлены нарушением взаимодействия одного или нескольких генов и факторов
окружающей среды.
Моногенные болезни
БОЛЕЗНИ С ВЫЯСНЕННЫМ ПЕРВИЧНЫМ
МОЛЕКУЛЯРНЫМ (БИОХИМИЧЕСКИМ) ДЕФЕКТОМ
К моногенным болезням с выясненным первичным биохимическим дефектом относятся наследственные болезни обмена
веществ (наследственные энзимопатии). В настоящее время установлено, что в организме человека функционирует около
10000 различных ферментов. Теоретически можно ожидать наличие такого же количества ферментопатий. В настоящее время известно более 700 болезней обмена веществ (Краснопольская К.Д.,
1994). Пока первичный дефект фермента расшифрован для 200
нозологических форм наследственных болезней обмена веществ.
Подавляющая часть метаболических расстройств обязана своим
происхождением врожденной недостаточности определенного
фермента, наступающей вследствие мутации кодирующего гена.
Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатий, составляют замены основания в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и, соответственно, к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи
фермента. В результате может быть изменена последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента
(Вельтищев Ю.С. с соавт., 1992).
89
На данном этапе развития медицинской генетики единой
классификации энзимопатий нет. Научной группой ВОЗ одобрена классификация наследственных энзимопатий:
1. Болезни аминокислотного обмена (алкаптонурия, фенилкетонурия, гистидинемия).
2. Наследственные нарушения обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы и др.).
3. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена (липидозы плазматические, липидозы клеточные и др).
4. Наследственные болезни стероидного обмена.
5. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового
обмена (подагра, синдром Леш‒Нихана и др.).
6. Наследственные нарушения обмена соединительной ткани
(мукополисахаридозы, болезнь Марфана, синдром Элерса‒Данло
и др.).
7. Наследственные нарушения гема и порфирина (анемия
сидероахрестическая, порфирия и др.).
8. Наследственные нарушения обмена в эритроцитах (гемолитические анемии и др.).
9. Наследственные аномалии циркулирующих белков.
10. Наследственные нарушения обмена билирубина.
11. Наследственные синдромы нарушения всасывания.
12. Наследственные дефекты транспортных систем.
13. Наследственные болезни обмена металлов (болезнь
Вильсона‒Коновалова, семейный периодический паралич).
Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы
металлов.
Ряд наследственных заболеваний связан с нарушениями в
структуре или функции белков неферментативной природы. К
ним относятся:
1) коагулопатии;
2) нарушения транспортных белков (гемоглобинопатии,
пернициозная анемия и др.);
3) дефекты пептидных гормонов, в том числе гормонов роста;
4) дефекты коллагена и связывающих белков.
Общие закономерности наследственных энзимопатий (Бочков Н.П., 1984):
90
1. В результате мутации гена снижается интенсивность действия фермента.
2. Мутация гена не приводит к снижению абсолютного количества фермента, а лишь к снижению его активности.
3. У гетерозиготных носителей мутантного гена присутствие
нормального аллеля обеспечивает сохранение 50% активности
фермента по сравнению с его нормальным уровнем.
4. Большинство ферментов существует в виде двух или более изоферментов. Мутации могут затрагивать один из них при
сохранении других.
5. При конкретной энзимопатии степень снижения активности фермента у разных больных может коррелировать с тяжестью клинических проявлений.
6. Клинические проявления каждой энзимопатии зависят от
специфической функции фермента.
Отдельные распространенные формы
моногенных болезней
БОЛЕЗНИ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА
Наследственные болезни аминокислотного обмена составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена
веществ. К началу 80-х годов их список насчитывал порядка
60 различных нозологических форм. По типу наследования почти все они относятся к аутосомно-рецессивным, т.е. у двух клинически здоровых носителей заболевания 25% потомства окажутся пораженными. Патогенез обусловлен недостаточностью
того или иного фермента, осуществляющего синтез аминокислот. Общим биохимическим признаком этих болезней является
ацидоз тканей и аминоацидурия. Этот сдвиг гомеостаза вызывает
комплекс неспецифических признаков, таких как рвота и обезвоживание организма, летаргическое состояние или, наоборот,
возбуждение и судороги. В позднем возрасте проявляется умственное и физическое недоразвитие.
91
Фенилкетонурия
Болезнь впервые описал в 1934 году норвежский врач
A. Foiling у умственно отсталых больных со специфическим
"мышиным" запахом мочи. Название этой болезни дал в
1935 году L.S. Penrose. Наследование аутосомно-рецессивное.
Патологический ген локализуется в 12-й хромосоме. Среди умственно отсталых детей, которые содержатся в больницах, около
1% страдают фенилкетонурией (ФКУ). Частота встречаемости
ФКУ варьирует от 1:6000 до 1:20000 (в среднем 1:10000). Частота гетерозиготности по ФКУ составляет 1,25%. У больных ФКУ
нарушено превращение фенилаланина в тирозин из-за резкого
снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. Это
приводит к накоплению токсических метаболитов ‒ фенилацетата и фенилацетоуксусной кислоты. Гидроксилаза состоит из двух
белковых компонентов, один из которых лабилен и обнаруживается только в клетках печени (и, возможно, с меньшей активностью в почках), другой стабилен и присутствует во многих других тканях. Установлено, что фенилкетонурия обусловлена полным отсутствием печеночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Количество ее достигает лишь 6% нормального содержания. Кроме
того, обнаружено, что при редко встречающемся варианте фенилкетонурии дефектна не фенилаланин-4-гидроксилаза, а дигидропиридинредуктаза ‒ фермент, необходимый для поддержания активности гидроксилазы. Ферментные нарушения уже на
4-й день жизни ребенка приводят к повышению в крови концентрации фенилаланина, достигающей 1200 мкМоль/л и выше
(норма 121 мкМоль/л, или 2 мг%).
Выделяют формы ФКУ (Лебедев Б.В., Блюмина М.Г., 1972):
1) типичная или "классическая" ФКУ: характеризуется гиперфенилаланинемией (больше 15-20 мг% в сыворотке крови),
легко снижающейся под влиянием диетотерапии, и тяжелыми
дефектами в умственном развитии;
2) "атипичные" ФКУ, которые объединяют формы ФКУ:
диеторезистентные, «летальную» и "мягкие" по клиническому
течению;
3) персистирующие гиперфенилаланинемии, обычно бессимптомные, с содержанием фенилаланина в крови менее
20-15 мг% и, как правило, не требующие лечения.
92
Генетическое разнообразие форм объясняется наличием четырех аллелей гена ФКУ и их комбинациями.
Ребенок с ФКУ рождается здоровым, клинически заболевание проявляется через 3-6 месяцев после рождения, тогда как его
биохимический маркер (гиперфенилаланинемия) ‒ через 3-4 дня
после начала кормления. По этому маркеру заболевание может
быть выявлено еще в роддоме.
Классическая клиническая картина ФКУ складывается из
тетрады признаков: умственная отсталость, судорожный синдром, нарушение пигментного обмена, склонность к дерматитам.
Ведущим клиническим симптомом болезни является олигофрения, которая достигает различной степени выраженности. Очень
рано отмечаются судорожные припадки. Большинство больных
вследствие недостаточности образования пигмента меланина ‒
блондины, со светлой кожей и голубыми глазами. На коже очень
часто наблюдаются экзема, дерматиты, папулезные высыпания.
Основным биохимическим маркером всех форм ФКУ является увеличение концентрации фенилаланина, поскольку для установления диагноза используют качественные и количественные биохимические пробы и тесты.
Проба Феллинга: в 2,5 мл свежей мочи добавляют 10 капель
5%-го раствора треххлористого железа и уксусной кислоты,
вступающих в реакцию с фенилпировиноградной кислотой (продукт распада фенилаланина), находящейся в моче. Проба считается положительной при появлении через несколько секунд сине-зеленого окрашивания мочи.
Индикаторные бумажные тесты с применением биофана
Р. Конец индикаторной бумажки, пропитанной раствором треххлористого железа, опускают в мочу. Появление зеленого окрашивания свидетельствует о наличии в моче фенилпировиноградной кислоты.
Объективное количественное определение фенилаланина
осуществляется с помощью биохимического микробиологического ингибиторного теста Гатри (примерно в 90% стран, осуществляющих массивное просеивание на ФКУ, используется тест
Гатри) или методом тонкослойной хроматографии сывороточных аминокислот на пластинах Силуфол (пр-во Чехословакии)
или Фиксион (пр-во Венгрии). Кроме этого, массовый скрининг
93
новорожденных на ФКУ можно осуществлять иммуноферментным методом на аппарате "Флюороскан".
Лечение. Как только диагноз ФКУ подтвержден, больной ребенок госпитализируется в больницу. Метод лечения классических и атипичных форм ФКУ хорошо разработан и заключается в
назначении больному диеты с низким содержанием фенилаланина: овощи, фрукты, варенье, мед. Кроме того, назначаются специально обработанные гидролизаты белков с низким содержанием
фенилаланина: лофелак, лофеналак (США), кетонил, цимогран,
минафен, берлофен, нофелан, Апонти-40, Апонти-90. Эти патентованные препараты используются в качестве основного источника питания для новорожденных, страдающих ФКУ. Лечение
обычно назначают в возрасте ребенка 2-3 месяца, так как лечение,
начатое в более поздние сроки, дает меньший эффект. Лечение
гидролизатом обычно продолжается 5-8 лет без перерыва. В последующем рекомендуется ограничение белка в диете.
Существуют диеторезистентные вариантные формы ФКУ
(3% всех форм). При назначении терапевтических мероприятий
важно отметить, что остаточная активность гидроксилазы, составляющая 10% "нормальной", обеспечивает "нормальное" соматическое и умственное развитие ребенка без специальной диеты. Во время нахождения больного в стационаре осуществляется
биохимический контроль эффективности терапии: содержание
фенилаланина в крови определяется не реже двух раз в неделю
количественными методами. Содержание фенилаланина не
должно превышать 6-8 мг% и не должно быть меньше 2 мг%.
В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики фенилкетонурии. Кроме того, согласно приказу № 787 МЗ
СССР от 12.06.85 г. "О мерах по дальнейшему развитию медикогенетической помощи населению" в системе здравоохранения
страны, в 25 регионах с перспективой дальнейшего распространения на всю страну учреждено массовое обследование новорожденных на ФКУ тестом Гатри. Этим приказом предусмотрено
сосредоточение функции массового обследования в республиканских, краевых и межобластных медико-генетических консультациях, обслуживающих регион с рождаемостью 100000 новорожденных в год.
94
БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА
ЛИПИДОВ (ЛИПИДОЗЫ). СФИНГОЛИПИДОЗЫ
Среди наследственных болезней обмена липидов выделяют
гетерогенную группу сфинголипидозов – наследственных заболеваний, обусловленных нарушением катаболизма сфинголипидов. Основу сфинголипидов составляет сфингозин, являющийся
аминоспиртом (к углеродным остаткам спирта через гидроксильные и аминовые группы присоединяются сиаловая кислота
и ряд компонентов – ди-, три-, тетрагексоза), образующим в результате биохимических реакций его производные: церамиды,
цереброзиды, сфингомиелин. Сфинголипиды входят в состав
мембран клеток головного мозга и большинства клеток других
тканей. Вследствие нарушения метаболизма сфинголипидов наблюдается генерализованный распад ганглиозных клеток, признаки глиоза, вторичная демиелинизация. Для большинства
сфинголипидозов в клинической картине характерно преобладание выраженных неврологических нарушений. Исключение составляют некоторые формы болезней Ниманна‒Пика и Гоше,
болезнь Фабри. Общие клинические симптомы сфинголипидозов: прогрессирующая деменция, двигательные нарушения, поражение опорно-двигательного аппарата, кожных покровов, сетчатки глазных яблок, поражение внутренних органов (селезенка,
печень, почки и др.). Продолжительность жизни снижена. Наследование аутосомно-рецессивное. Частота встречаемости
1:360000 человек (болезнь Тея‒Сакса – 1:3600 человек).
Наследственные дефекты обмена липидов разделяются на
две большие группы:
1. Болезни с преимущественным нарушением обмена цереброзидов, содержащихся в сером веществе, ‒ болезни накопления ‒
внутриклеточные липидозы, при которых наблюдается преимущественное поражение клеток мозга и вторично в патологический процесс вовлекаются проводящие пути нервной системы.
Внутриклеточные липидозы включают клинические формы:
амавротические идиотии, болезнь Ниманна‒Пика, болезнь Гоше,
болезнь Фабри.
2. Болезни с преимущественным нарушением обмена миелина, содержащегося в белом веществе, ‒ лейкодистрофии ‒ ха95
рактеризуются прогрессирующим распадом белого вещества
вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в
синтезе и обмене миелина.
Болезни с преимущественным нарушением обмена
цереброзидов, содержащихся в сером веществе
Амавротические идиотии
Это группа наследственных заболеваний, развивающихся
вследствие нарушения катаболизма ганглиозидов (ганглиозидозы) и характеризующаяся прогрессирующим снижением зрения
и развитием деменции в сочетании со спастическими параличами и другими неврологическими симптомами.
Выделяют формы амавротических идиотий:
1) врожденная форма Нормана‒Вуда;
2) ранняя детская (инфантильная) форма Тея‒Сакса;
3)
поздняя
детская
форма
Бильшовского‒Янского‒Доллингера;
4) юношеская форма Баттена‒Шпильмейера‒Фогта‒Шегрена;
5) поздняя форма Куфса.
Чаще других форм встречается инфантильная форма
Тея‒Сакса.
Болезнь Тея‒Сакса (ранняя детская форма). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологический ген
локализуется в сегменте 15q22,4. У больных с болезнью
Тея‒Сакса происходит накопление и отложение в клетках мозга
липида ганглиозида Gm2 вследствие недостаточности лизосомного фермента – гексоаминидазы А (одновременно с этим активность гексоаминидазы В повышена), в результате чего наблюдается дегенерация нервных клеток. В тяжелых случаях происходит демиелинизация и поражение многих аксонов. Помимо клеток мозга ганглиозид откладывается в печени, селезенке и других органах.
Заболевание начинает проявляться в первые 2-4 месяца жизни ребенка. Ребенок, ранее активный, становится вялым, утрачивает интерес к окружающему; перестает смеяться, играть; не узнает родителей. Плач ребенка становится слабым, протяжным. В
раннем периоде начинает снижаться зрение, постепенно из-за
96
атрофии зрительных нервов развивается слепота. Позднее развиваются приступы судорог тонического характера, с опистотонусом. Часто отмечается глухота. Двигательные нарушения приводят к полной обездвиженности. Задержка психического развития
приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Характерна макроцефалия, «кукольное лицо». Патогномоничным симптомом является образование вишнево-красного пятна (симптом
"вишневой косточки") в области макулы сетчатки. В конечной
стадии заболевания развивается полная обездвиженность, бульбарный паралич, кахексия, децеребрационная ригидность, признаки декортикации. Дети погибают на 2-3-м году после начала
заболевания (через 1,5-2 года).
Амавротическая идиотия Нормана‒Вуда (врожденная
форма; Gm3-ганглиозидоз I типа; нейрональный цероидлипофусциноз, инфантильная форма). Заболевание наследуется по
аутосомно-рецессивному типу. Предполагается локализация патологического гена в сегменте 1p32. При этой форме болезни
обнаруживается избыточное отложение ганглиозидов (вследствие блокады галактозаминотрансферазы) преимущественно в
клетках центральной нервной системы.
Заболевание проявляется в первые дни или недели после
рождения ребенка в виде прогрессирующей гидроцефалии или
микроцефалии с параличами, судорогами, резким отставанием в
психическом развитии, слепотой. На глазном дне в макулярной
области обнаруживается симптом "вишневой косточки". В связи
с развивающейся массивной деструкцией головного мозга ребенок быстро погибает.
Амавротическая идиотия Бильшовского‒Янского‒Доллингера (поздняя детская форма). Тип наследования аутосомнорецессивный. В основе болезни лежит недостаточность ферментов бета-гексозаминидазы А и В в плазме крови, печени, мозге,
кожных фибробластах. Заболевание начинается в возрасте 2-3
лет и прогрессирует несколько медленнее, чем болезнь ТеяСакса. Клинически проявляется мозжечковой атаксией, миоклониями, прогрессирующими спастическими параличами, утратой
речевых навыков. Наблюдается повышенная реакция на слуховые раздражения. В поздней стадии болезни отмечаются изменения со стороны глаз: сужение артерий сетчатки, атрофия зри97
тельного нерва; в терминальной стадии развивается децеребрационная ригидность. Болезнь за 3-4 года приводит к смерти.
Амавротическая идиотия Баттена‒Шпильмейера‒Фогта‒Шегрена (юношеская форма; цероид липофусциноз юношеский, нейрональный цероидлипофусциноз, ювенильная форма).
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локализация патологического гена предполагается в сегменте 1p32. При этой форме болезни в эритроцитах снижено количество сфингомиелина. В клетках нервной системы, внутренних органов, мышц, костной системы
накапливаются ганглиозиды Gm2 и липопигмент (подобный липофусцину). В сыворотке крови снижено количество липидов, липопротеинов, повышена фракция бета-липопротеинов.
Заболевание начинается в возрасте 3-10 лет (по другим источникам ‒ 6-14 лет) с прогрессирующего снижения зрения и
нарастающей деменции. В клинической картине выражены тетрапарезы, экстрапирамидные и бульбарные расстройства; наблюдается эпилептический синдром. На глазном дне выявляется
картина пигментного ретинита без симптома "вишневой косточки". Заболевание характеризуется медленно прогрессирующим
течением и заканчивается смертельным исходом на 2-3-м десятилетии жизни.
Амавротическая форма Куфса (поздняя форма; цероид липофусциноз взрослых; нейрональный цероидлипофусциноз,
взрослая форма). Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Предполагается локализация патологического гена в сегменте
1p32. Заболевание встречается крайне редко. Патоморфологически выявляют накопление ганглиозных клеток в мозге и прямой
кишке. Болезнь начинается в возрасте 15-20 лет, с достаточно
медленным прогрессированием. Наблюдаются изменения личности по типу деменции. В поздней стадии болезни развиваются
параличи, атаксия, эпилептиформный синдром. На глазном дне
выявляется картина пигментного ретинита с атрофией зрительных нервов, без симптома "вишневой косточки".
Для диагностики липидозов исследуют уровень холестерина
в плазме крови (характерно его повышение). В периферической
крови обнаруживаются вакуолизированные лимфоциты – "пенистые" клетки. В сыворотке крови и лимфоцитах исследуют активность гексоаминидаз.
98
Эффективного лечения амавротических идиотий нет. Применяют общеукрепляюшую терапию.
Болезнь Ниманна‒Пика (сфингомиелолипидоз)
Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагается локализация патологического гена в сегменте 11p15,3. Основное
значение в патогенезе болезни имеет инактивация (или частичная активность) энзима сфингомиелиназы, что приводит к нарушению катаболизма сфингомиелина. Гистологические изменения выявляются в селезенке, печени, почках, надпочечниках,
лимфатических узлах, костном мозге – обнаруживаются клетки
Пика (крупные клетки с вакуолизированной протоплазмой, что
придает клеткам вид "пенистых"). Нарушение метаболизма
сфингомиелина в нервной ткани обусловливает поражение мозга. Изменения наблюдаются в ганглиозных клетках головного
мозга и сетчатой оболочки глазных яблок.
Отложение сфингомиелина в клетках печени и селезенки
приводит к развитию гепатоспленомегалии. Дегенерации нервных клеток приводят к тяжелому поражению нервной системы.
В настоящее время открыто два вида сфингомиелиназы ‒ А и В.
При дефиците сфингомиелиназы А повреждается мозг, недостаток сфингомиелиназы В не сопровождается патологией мозга.
Болезнь начинает проявляться в 6-месячном возрасте. У ребенка увеличиваются размеры печени и селезенки, позднее присоединяется асцит. В результате повторной рвоты и потери аппетита развивается общая гипотрофия. Кожные покровы восковидные, блестящие, кофейно-желтой окраски, с участками пигментации. Наблюдается задержка психофизического развития. Резко
снижена резистентность к инфекционным заболеваниям. Часты
бронхопневмонии. Поражение нервной системы проявляется
спастическими парезами и параличами. В поздних стадиях снижается мышечный тонус, угнетаются сухожильные рефлексы.
Постепенно понижается слух (глухота) и зрение (слепота); снижается интеллект. Исследование глазного дна выявляет атрофию
дисков зрительных нервов и в макулярной области вишневокрасное пятно (симптом "вишневой косточки).
В крови больных отмечаются признаки гипохромной анемии
и лейкопении; в пунктатах костного мозга – пенистые клетки. При
99
патологоанатомическом исследовании определяется значительное
увеличение печени и селезенки с характерной желтой окраской;
увеличение надпочечников; пятнистый рисунок легких.
Течение болезни (тип А) злокачественное, к трем годам наступает летальный исход. Большинство детей погибает в первые
два года жизни от легочно-сердечной недостаточности и интеркуррентных заболеваний.
А.С. Croker (1961) выделяет четыре формы заболевания:
1. Тип А ‒ классическая инфантильная форма; нейровисцеральная инфантильная форма, при которой имеется дефицит
сфингомиелиназы А. Составляет 85% всех случаев заболевания.
Развивается после первого года жизни, проявляясь задержкой
психофизического развития. Позже присоединяется быстро прогрессирующая деградация интеллекта, гепатоспленомегалия, кахексия. Смерть наступает на третьем году жизни.
2. Тип В ‒ хроническая висцеральная форма; поздняя с преобладанием висцеральных нарушений. Заболевание развивается
вследствие врожденного дефицита сфингомиелиназы В. Этот
тип болезни развивается у взрослых, проявляясь нейроэндокринными симптомами (доминируют симптомы поражения внутренних органов). Интеллект сохранен. В крови, органах и тканях
повышено содержание сфингомиелина и холестерина.
3. Тип С ‒ подострая форма; юношеская с медленно прогрессирующими неврологическими симптомами. Начинается у детей в
возрасте старше 2-4 лет. Иногда встречается даже у взрослых. Отличается относительно доброкачественным течением, умеренно
выраженными увеличением печени и селезенки, анемией; более
поздним развитием симптомов поражения центральной нервной
системы: мозжечковые симптомы, судорожный синдром.
4. Тип Д – «новошотландская» форма (описан впервые в семьях Новой Шотландии). Неврологические изменения появляются в
раннем или среднем детском возрасте. Характерно медленное прогрессирование. Больные умирают к 15-летнему возрасту.
Диагностика болезни Ниманна–Пика основана на выявлении
в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются
большие, зернистые, пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое. Применяются гормональные препараты, ферменты и др.
100
Болезнь Гоше (глюкозилцереброзидный липидоз)
Наследование аутосомно-рецессивное. Основные изменения
происходят в обмене глюкоцереброзидов вследствие инактивации
(при инфантильной форме) или снижения активности (при ювенильной форме) энзима бета-глюкозидазы. Для заболевания характерно накопление в организме глюкозилцерамида (глюкоцереброзида). Патологический ген локализуется в сегменте 1q21,2.
Учитывая различное время дебюта, преобладание той или
иной симптоматики, выделяют три клинические формы заболевания: 1 ‒ взрослая, хроническая (80%), 2 ‒ инфантильная (15%),
3 ‒ ювенильная (5%).
При раннем начале болезни в клинической картине преобладают неврологические нарушения: гипотрофия, бульбарные расстройства, беззвучный крик, нарушение глотания, сходящееся
косоглазие, тризм. Постепенно снижается зрение (обусловлено
пигментной дегенерацией сетчатки). Наблюдается прогрессирующее развитие спастичности, приводящее к децеребрационной ригидности. Летальный исход наступает вследствие аспирации пищевых масс, дыхательных расстройств, пневмонии.
У взрослых и детей старшего возраста в клинической картине доминируют выраженные признаки спленомегалии. Вторично
появляются изменения крови: анемия, тромбоцитопения. Развивается геморрагический синдром. В костном мозге обнаруживается пролиферация клеток Гоше (больших размеров клетки с избыточным содержанием в цитоплазме фибриллярного материала), что сопровождается болями и приводит к патологическим
переломам. Пролиферация клеток Гоше вызывает и спленомегалию, менее выраженную гепатомегалию, пигментацию кожных
покровов. Наиболее тяжелые патологические изменения наблюдаются в селезенке, которая резко увеличена, плотная.
Патологоанатомически в селезенке обнаруживают клетки
Гоше, представляющие собой ретикулярные клетки и гистиоциты, в которых накапливается цереброзид (керазин). В нервной
системе выявлено отложение гликолипидов в нейронах; обнаружена дегенерация клеток зрительного бугра, базальных ганглиев,
ядер мозжечка, ствола, спинного мозга.
Лечение симптоматическое.
101
Болезнь Фабри (тригексозилцерамидный липидоз).
Заболевание сцеплено с Х-хромосомой. Патологический ген
локализован в сегменте Xq21,6. Патология обусловлена снижением активности лизосомальной альфа-галактозидазы (фермента
церамидтригексозидазы), что ведет к накоплению липида церамидтригексозида в тканях. Клинические симптомы развиваются
вследствие отложения гликосфинголипидов в стенках мелких
сосудов внутренних органов, клубочках почек, миокарде, эпителии роговицы, нейронах вегетативных ганглиев. Заболевание
проявляется поражением кожи, сосудистой системы глаз и внутренних органов.
Болезнь Фабри проявляется в пубертатном возрасте, медленно прогрессирует, постепенно приводит к развитию сердечной или почечной недостаточности.
Клиническая картина характеризуется развитием сосудистых
кератинизированных узелков на коже губ, щек, подмышечных
впадин, концевых фаланг пальцев, области пупка, мошонки, ягодиц, других частей туловища в виде мелких сосудистых пятен с
окраской темно-красного цвета различной интенсивности, возвышающихся над окружающей кожей. При сохранном зрении на
роговице выявляются помутнения веерообразной или клиновидной формы, распространяющиеся от периферии к центру. Наблюдается гетерохромия радужек; развивается глаукома. На
глазном дне выявляется расширение и извитость вен сетчатки,
«симптом медной проволоки», гиперемия дисков зрительных
нервов, участки отека. Изменения внутренних органов: поражение почек до развития уремии, симптомы миокардита, вазомоторные расстройства, повышение артериального давления. Больных беспокоят приступообразные боли в конечностях, в животе
(до картины "острого живота"). У 20% больных развивается полинейропатия. В крови увеличение фосфатов, липидов.
Лечение симптоматическое, направлено на улучшение деятельности внутренних органов и нервной системы.
102
Болезни с преимущественным нарушением обмена миелина,
содержащегося в белом веществе
Лейкодистрофии
К лейкодистрофиям относится группа заболеваний нервной
системы, характеризующихся прогрессирующей демиелинизацией белого вещества мозга. В результате этого наблюдается диффузное и симметричное поражение спинного и головного мозга.
Наследование, преимущественно, аутосомно-рецессивное.
Характерными клиническими признаками лейкодистрофий
являются нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симптомы, снижение зрения и слуха, эпилептические припадки, прогрессирующее слабоумие. Заболевание чаще всего начинается в
дошкольном возрасте, некоторые формы проявляются уже в первые месяцы и годы жизни.
Классификация лейкодистрофий основана на клинических
признаках и результатах биохимических исследований.
Основные формы лейкодистрофий:
- сульфатидный липидоз, метахроматическая лейкодистрофия; болезнь Шольца. Локализация патологического гена
предполагается в сегменте 22q13. В белом веществе головного
мозга накапливаются метахроматические соединения – сульфатиды. Выделены три клинические формы: поздняя инфантильная, ювенильная, взрослая;
- лейкодистрофия глобоидноклеточная; болезнь Краббе‒Бенеке. В основе патогенеза лежит снижение активности бета-галактозидазы цереброзидов. Вследствие этого цереброзиды
накапливаются в глобоидных клетках, содержащих огромные
измененные лизосомы. По времени манифестации первых симптомов и темпам течения болезни выделяют три клинические
формы: ранняя детская форма, детская, поздняя;
- лейкодистрофия Галлервордена‒Шпатца. Патоморфологические изменения находят преимущественно в стриопаллидарной системе. В средней части бледного шара и ретикулярной
части черной субстанции выявляются минерализованные продукты распада и коричневый пигмент; в нейронах ‒ гликолипи103
ды и гранулы железа. В других отделах головного мозга обнаружены менее выраженные изменения в ганглиозных клетках и
очаги демиелинизации;
- лейкодистрофия Пелицеуса‒Мерцбахера. Тип наследования рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. В основе патогенеза лежит процесс дисмиелинизации (а не демиелинизации).
В белом веществе мозга снижены все фракции миелиновых липидов, снижена концентрация липид-связанного гексозамина,
отсутствуют эфиры холестерина. Наблюдается гибель осевых
волокон в пирамидных путях; лемнисковые пути остаются интактными. В склерозированном белом веществе мозга обнаруживают астроциты, содержащие нейтральный жир. Ствол мозга,
спинной мозг и периферические нервы поражены в меньшей
степени. Патоморфология: находят атрофию коры мозжечка и
долей мозга.
B. Zerbin-Rudin, J. Peiffer (1964) описали позднюю форму
этого заболевания, клинически сходную с болезнью Пелицеуса‒Мерцбахера, но развивающуюся у взрослых. Для этой формы характерно аутосомно-доминантное наследование.
Лейкодистрофия Шольца‒Гринфилда (сульфатидоз детский; сульфатидный липидоз; метахроматическая лейкодистрофия). Детская форма наследственной прогрессирующей лейкодистрофии. В основе патогенеза лежит дефицит фермента арилсульфатазы А, участвующей в катаболизме сульфатидов (метахроматические соединения), которые накапливаются в нервной
системе – белом веществе головного мозга.
Первые симптомы болезни появляются в возрасте 2-3 лет:
спастические парапарезы или тетрапарезы, атаксия, гиперкинезы, судорожный синдром. Прогрессируют снижение интеллекта,
внимания; апатия; нарушения речи; снижение зрения, слуха.
Позднее развиваются стволовые расстройства – бульбарный и
псевдобульбарный синдром, децеребрационная ригидность; увеличиваются размеры головы. Через 2-3 года от начала заболевания наступает летальный исход.
Лейкодистрофия Краббе‒Бенеке. Прогрессирующая лейкодистрофия головного мозга в сочетании с его склерозом. Дебютирует в возрасте 4-6 месяцев: повышение мышечного тонуса
в нижних конечностях и в мышцах-разгибателях спины (особен104
но заметно во время кормления). Во время крика появляются
дистонические симптомы с развитием децеребрационной ригидности. В начальных стадиях, вследствие атрофии зрительных
нервов, снижается зрение; выявляется нистагм. Постепенно развивается спастический тетрапарез с преобладанием тонуса в разгибательных группах мышц. Развивается раздражительность,
плаксивость. У детей утрачиваются полученные ранее двигательные навыки и не приобретаются новые. На поздних стадиях
болезни развивается мышечная гипотония, исчезают сухожильные рефлексы. Больные умирают в возрасте до 2 лет.
Лейкодистрофия Галлервордена‒Шпатца. Первые симптомы заболевания начинают появляться в возрасте 3-14 лет:
гиперкинезы конечностей и мышц туловища; иногда вначале
может наблюдаться пигментный ретинит с ночной слепотой,
прогрессирующий до амавроза. В последующем развиваются и
постепенно прогрессируют симптомы спастического тетрапареза, нарушения речи; выявляется торсионная дистония; нарастает
деменция. В поздних стадиях развивается бульбарный синдром,
децеребрационная ригидность.
Лейкодистрофия Пелицеуса‒Мерцбахера. Заболевание начинается в раннем возрасте (между восьмым днем и третьим месяцем жизни). Обычно болеют мальчики. Начальными симптомами являются: необычный разнонаправленный непостоянный
нистагм, создающий впечатление «блуждающего взгляда», подергивания головы, кивки. Психомоторное развитие детей останавливается. Наблюдается регресс двигательных навыков, психических функций; утрачивается контроль тазовых функций.
Прогрессируют мозжечковые симптомы (атаксия, дизартрии) и
симптомы спастического тетрапареза. Позднее появляются экстрапирамидные расстройства: паркинсоноподобный синдром, миоклонические подергивания мышц, хореиформные движения. В
ряде случаев развивается атрофия зрительных нервов и глухота.
Возможно развитие мышечных контрактур, чаще в области тазобедренного сустава. Течение болезни медленно прогрессирующее. Возможен интермиттирующий характер течения. В некоторых случаях болезнь прогрессирует в первые годы жизни, затем
стабилизируется. Отставание в психическом развитии выражено
умеренно. Больные доживают до среднего возраста.
105
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Наследственные болезни соединительной ткани объединяют
различные формы патологии, при которой в той или иной степени в патогенезе заболеваний имеет место генетический дефект
сложных структурных белков – коллагенов. Коллаген является
важнейшим компонентом соединительной ткани. Большинство
заболеваний этой группы манифестируют поражениями опорнодвигательного аппарата и кожи. Наиболее часто в клинической
практике встречаются синдромы Марфана и Элерса‒Данло. К
этой группе относятся мукополисахаридозы.
Синдром Марфана
Данную клиническую патологию впервые описали A. Marfan
в 1896 году и Е. Achard в 1902 году. В последующие годы болезнь была названа именем первого автора (Marfan syndrome).
Это наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани. Причиной развития синдрома являются мутации,
в основном это мутации-миссенс (изменяется смысл кодона, что
приводит к замене одной аминокислоты на другую, не выполняющую функцию исходной) в гене, локализующемся в хромосоме 15q21, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон ‒ фибриллина. В результате мутации соединительная ткань приобретает новое свойство ‒ повышенную растяжимость. Популяционная частота патологии 0,04:1000 при соотношении полов М1:Ж1 (Козлова С.И. с соавт., 1987, 1996). С
увеличением возраста отца, особенно после 35 лет, повышается
вероятность рождения от него ребенка с синдромом Марфана.
Синдром Марфана характеризуется классической триадой
симптомов: арахнодактилия, аневризма аорты, подвывих хрусталика. В ряде случаев возможно поражение двух и даже одной
системы, а само заболевание нередко протекает прогредиентно ‒
"болезнь Марфана". Все это создает большие трудности в диагностике синдрома. Затруднения связаны и с типом наследования ‒
аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Это обусловливает выраженный клинический, в том числе и возрастной полиморфизм. Таким образом,
106
формируются так называемые полные и неполные синдромы
Марфана. Клинические формы синдрома Марфана (Harrison T.R.,
1983) встречаются в двух вариантах: астеническом (преимущественно детском) и неастеническом (взрослом).
Основными характеристиками синдрома Марфана являются
антропометрические показатели: опережающая, по сравнению со
сверстниками, длина тела; дефицит массы тела; превалирование
размаха рук над длиной тела; превалирование длины нижнего
сегмента тела над длиной верхнего его сегмента; тесты большого
пальца, запястья. Наиболее специфические симптомы для диагностики синдрома: нарушения в скелете, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки (Лисиченко О.В., 1986).
Костно-мышечная система: арахнодактилия, длинные конечности, клинодактилия IV-V пальцев, высокий рост; деформация позвоночника (сколиоз, гиперкифоз, грудной лордоз), подвывихи атланта, грыжи межпозвоночных дисков, спондилолистез; деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная,
вдавленная, уплощенная); плоскостопие; мышечная гипотония;
гиперподвижность (гипермобильность) суставов, варьирующая
от легкой (3-4 балла) до тяжелой (5-7 баллов) степени; врожденные контрактуры; гипоплазия мышц; долихостеномелия, узкое
лицо, высокое аркообразное или готическое небо.
У всех больных отмечены различные изменения кожи, которые проявляются в виде ее повышенной растяжимости, сухости,
наличия мраморного оттенка или пигментных пятен, продольных и поперечных белых диспластических линий; атрофические
стрии. Нередко у больных встречаются грыжи белой линии живота, бедренные, паховые, диафрагмальные грыжи, подкожной
клетчатки.
Глазная система: вывих хрусталика; миопия; изменение
формы глазного яблока - сферофакия (шаровидная форма), микрофакия (уменьшение размеров), увеличенная длина оси; уплощение роговицы; гетерохромия радужки, голубые склеры; отслоение сетчатки.
Сердечно-сосудистая система: поражения крупных сосудов
и сердца; аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты,
аортальная и митральная регургитация; пролапс митрального
107
клапана; неполная блокада ножек пучка Гиса, синдром Вольфа‒Паркинсона‒Уайта; лабильность пульса, дизритмии; резкие
колебания артериального давления; сосудистые изменения головного и спинного мозга, как самостоятельные, так и обусловленные расширением аорты (клинически: мигренозные пароксизмы, микроэмболии церебральных сосудов, нарушения спинального кровообращения).
Центральная нервная система: эктазия твердой мозговой оболочки, аномалии развития, пояснично-крестцовое менингоцеле.
Легочная система: частые острые вирусные инфекционные
заболевания, хронический тонзиллит, повторные и хронические
пневмонии, эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс.
Желудочно-кишечный тракт: аномалии желчного пузыря,
гипомоторная дискинезия, нарушение моторики желудочнокишечного тракта с формированием дуоденогастрального и гастроэзофагального рефлюксов, признаки хронического гастрита,
панкреатита.
Мочевыводящая система: симптомы одно- или двустороннего нефроптоза, повышенная подвижность почек, оксалурия.
Достоверные для диагностики синдрома Марфана показатели (McKusick V.A., 1966; Лисиченко О.В., 1986): размах рук превышает длину тела не менее, чем на 5 см; длина среднего пальца
кисти – на 10 см и более; превышение длины тела над возрастными нормативами на 30 см и более; величина индекса Варги ‒
1,5 (высчитывается как отношение массы тела к его длине).
Диагностические критерии, которые используются для экспресс-диагностики синдрома Марфана:
- скрининг-тест: большой палец легко укладывается поперек
ладони и в этом положении выступает за ее ульнарный край;
- тест запястья: пациент легко охватывает запястье мизинцем
и большим пальцем, нередко пальцы заходят друг за друга.
При клиническом и функциональном подозрении на синдром Марфана пробанд и его семья нуждаются в обязательном
медико-генетическом консультировании. При этом следует помнить, что риск рождения ребенка в семьях, где один из родителей
болен синдромом Марфана, составляет 50%.
Лечебные и реабилитационные мероприятия у больных с
синдромом Марфана весьма ограничены и заключаются в систе108
матических повторных курсах массажа и лечебной физкультуры
(замедляющих чрезмерное растяжение и атрофию мышц), осуществляемых с детства. С целью профилактики развития аневризм необходимо освободить ребенка от тяжелых физических
нагрузок, уроков физкультуры. Для предотвращения перерастяжения аорты показаны повторные курсы лекарственного препарата – обзидан; при развившейся аневризме и пролабировании
клапанов - их протезирование. Длительной консервативной реабилитации и, возможно, хирургической коррекции требуют вертеброгенные нарушения. Прогноз заболевания неблагоприятный.
Отмечается повышенная смертность из-за сердечно-сосудистых
осложнений, в частности, разорвавшейся аневризмы аорты.
Синдромом Марфана страдали всемирно известные люди:
президент США Авраам Линкольн (1809-1865), великий итальянский скрипач и композитор Никколо Паганини (1782-1840).
Синдром Элерса‒Данло
Синдром Элерса‒Данло (СЭД) ‒ это гетерогенная наследственная болезнь (объединяет группу нозологических форм) соединительной ткани с разными типами наследования, клиническими особенностями и биохимическими дефектами.
Первое клиническое описание синдрома относится к
XVII веку: голландский хирург Д. ван Мекрен (1657) представил
частичное описание симптоматики с зарисовкой больного. В
России синдром подробно описал А.Н. Черногубов (1891), но не
завершил наблюдения. В начале XX века Элерс Э. (1901) и Данло Х.А. (1908) дали подробную клиническую характеристику
синдрома, названного позднее их именем.
В настоящее время идентифицировано 11 типов СЭД, каждый из которых считается самостоятельной нозологической
формой. В основу выделения нозологических единиц положены
особенности: клинические, биохимические, молекулярногенетические. Нозологические единицы СЭД имеют разные типы
наследования: 1-4-й, 7-й и 8-й наследуются по аутосомнодоминантному типу, 6-й – по аутосомно-рецессивному, 5-й и 9-й
Х-сцепленно; для 10-11-го – тип наследования не установлен.
Биохимически установлено (только при доминантных формах)
низкое содержание аминокислот.
109
СЭД имеет разнолокусную гетерогенность: все локусы, мутации в которых вызывают СЭД, приводят к нарушению синтеза
белков волокнистых элементов соединительной ткани, главным
образом – коллагена. Эта наследственная патология обусловливает основную клиническую картину СЭД: врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани. При СЭД имеет место несовершенство остеохондрогенеза. Другой термин СЭД – "дисмогенез
несовершенный". Патологический диспластический процесс сочетается с нарушением развития черепа, позвоночника, врожденными пороками сердца, нейрофиброматозом, изменениями мышц.
Локализация гена установлена не для всех форм СЭД. Описаны четыре точечные мутации в гене проколлагена типа 2, картированные на хромосоме 2q24.3-q31. Молекулярные механизмы
патологии соединительной ткани, выявленные при СЭД типа 1,
обнаруживают нарушения межмолекулярных поперечных связей
и необычное строение коллагеновых фибрилл; при других типах
отмечается гомогенизация, отек, фрагментация, распад на мелкие фибриллы, наряду со снижением содержания коллагеновых
волокон отмечается гиперэластоз. При микроскопии определяется резкое уменьшение коллагеновых волокон в коже, связках,
сосудах, внутренних органах. Дерма ‒ тонкая, строение ее упрощенное. Число коллагеновых волокон снижено, волокна не складываются в пучки или пучки не образуют сложных переплетений. Слабая связь кожи с подкожно-жировой клетчаткой приводит к повышенной смещаемости кожи.
Клиническая симптоматика СЭД включает признаки поражения (первичные или вторичные) всех систем организма. Основным признаком СЭД является изменение свойств кожи. Это
проявляется гиперрастяжимостью, легкой ранимостью, тонкостью, хрупкостью, слабой фиксацией с подлежащими тканями.
Кожу можно приподнять на 1,5-2 см в тех местах, где это практически невозможно у здорового человека ‒ на лбу, кончике носа, ушных раковинах.
Кожа: сверхрастяжимость (щеки, области локтевых и коленных суставов), бархатистость, хрупкость, просвечивающие
вены, кровоточивость, темно-коричневые веснушки (более 20),
стрии в области поясницы, рубцы (келоидные, типа папиросной
бумаги), расхождение послеоперационных швов. Грыжи (пупоч110
ная, паховая, белой линии живота, диафрагмальная). Гиперэластичность и сверхрастяжимость слизистых оболочек. Этим объясняется появление симптома Горлина: способность достать
языком кончик собственного носа. СЭД часто сопровождается
геморрагическими диатезами. У больных легко возникают экхимозы, кровоподтеки, гематомы различной локализации.
Суставы: переразгибание 5-го пальца кисти на 90 градусов и
более (СЭД-1), локтевого сустава на 10 градусов и более
(СЭД-3), коленного сустава на 10 градусов и более (СЭД-4); переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов (СЭД-6); приведение 1-го пальца кисти к предплечью (СЭД-2); свободное касание пола ладонями при несогнутых
нижних конечностях в коленных суставах (СЭД-5); привычный
вывих суставов; плоскостопие. Мышечная гипотония. Следствием гиперподвижности могут быть повторные вывихи и подвывихи суставов, иногда осложняющиеся выпотом в суставную сумку
и остеоартритом.
Конечности: варикозное расширение вен, на передней поверхности голеней – подкожные подвижные узелки, сформированные в результате аномального роста жировой ткани и покрытые фиброзными стенками, содержащими кальций, трофические
язвы, чаще расположенные на коже в области голеностопных
суставов и голеней.
Грудная клетка: вдавление грудины, плоская спина, сколиоз, кифоз, лордоз.
Желудочно-кишечный тракт: спонтанная перфорация кишечника; дивертикулы желудка, двенадцатиперстной кишки,
толстого кишечника; мегаколон; птозом внутренних органов;
выпадение прямой кишки.
Сердечно-сосудистая система: аритмии, пролапс митрального
клапана,
септальные
дефекты,
стеноз
атриовентрикулярного клапана, тетрада Фалло, пролапс митрального
клапана, вегетативная дистония.
Мозг: аневризмы сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияние.
Глаза: разрывы глазных яблок, отслоение сетчатки, периорбитальная полнота, птоз, эпикант.
Уши: сверхрастяжимость.
111
Зубы: опалесцирующая эмаль, частичная адонтия, пародонтоз, множественный кариес, сверхкомплектные зубы.
Стремительные роды.
В единичных случаях ‒ умственная отсталость.
Клинические и биохимические особенности типов СЭД
1-й тип ‒ генерализованная гиперподвижность и вывихи
суставов; гиперрастяжимость кожи; повышена ранимость кожи,
типично образование "папиросных" келоидных рубцов. Часто
наблюдается варикозное расширение вен. Характерна недоношенность вследствие преждевременного разрыва плодных оболочек. Хрупкость тканей создает трудности при хирургическом
вмешательстве. Истонченность кожи и стенок сосудов приводит
к повышенной склонности к кровоточивости.
2-й тип ‒ все классические проявления болезни средней тяжести. Недоношенность и аномалии скелета встречаются редко.
Частым симптомом является пролапс митрального клапана.
3-й тип ‒ выраженная гиперподвижность крупных суставов,
минимальная растяжимость кожи. Доброкачественное течение
болезни. Мышечно-скелетных аномалий нет. Установлено высокое содержание тканевого фибропектина. Повышенная кровоточивость.
4-й тип ‒ очень тонкая малорастяжимая кожа. Преимущественная гиперподвижностъ суставов пальцев. Склонность к кровотечениям, кровоизлияниям, экхимозам. Типичны пролапс митрального клапана, расслаивающаяся аневризма аорты, каротидно-венозные соустья, аневризмы головного мозга. Часто летальные исходы из-за разрыва крупных артерий и полых внутренних
органов.
5-й тип ‒ проявляется минимальной гиперподвижностью
суставов и резко выраженной гиперэластичностью кожи. Кровоточивость и хрупкость кожи умеренные. Возможны врожденные
пороки сердца. При этом типе отмечается недостаточность лизилоксидазы, участвующей в синтезе коллагена.
6-й тип ‒ типична тяжелая злокачественная патология глаз:
спонтанная отслойка сетчатки, кровоизлияния в стекловидное
тело, спонтанные разрывы глазного яблока и роговицы. Отмечается пониженная стабильность фермента лизилгидроксилазы.
112
7-й тип ‒ характерны низкий рост, резкая генерализованная
гиперподвижность суставов, вывихи тазобедренных, коленных,
локтевых, голеностопных суставов. Может быть врожденный
вывих бедра, сколиоз. Кожа умеренно растяжима. Имеется
склонность к кровоизлияниям. Лицо имеет характерный вид: гипертелоризм, эпикант, вдавленная средняя часть. Отмечается
дефицит проколлагенпептидазы.
8-й тип ‒ проявляется гиперподвижностью суставов (от слабой до умеренной), выраженной хрупкостью кожи, тяжелым периодонтозом с разрушением альвеолярных костей и ранней потерей зубов.
Возможно фенотипическое сходство с синдромом Марфана.
9-й тип ‒ повышенная подвижность суставов; своеобразное
строение лицевого скелета, крючковатый нос; экзостозы в области затылочной кости. Деформация грудины. Грыжи. Дивертикулы мочевого пузыря. Плоскостопие. Отмечается низкое содержание меди и церулоплазмина в крови и повышенная концентрация меди в фибробластах. Активность лизилоксидазы (медьзависимого фермента) низкая, нарушено образование поперечных связей в молекулах коллагена.
10-й тип ‒ поражение суставов, кожи и слизистых. Наличие
аномальных рубцов. Пролапс митрального клапана. Кровоподтеки, петехии.
Предполагается дефект в молекуле фибропектина.
11-й тип ‒ разболтанность суставов, сопровождающаяся вывихами в 2/3 случаев. Отсутствие изменений кожи, глаз и других
систем.
90% всех случаев заболевания приходится на первых три типа.
Минимальные диагностические признаки
- гиперэластичность, кровоточивость, хрупкость кожи; снижение механической прочности фасций обусловливает легкость
возникновения грыж;
- гиперподвижностъ суставов (больные могут выполнять
сложные акробатические упражнения без предварительной тренировки); частые нарушения опорно-двигательного аппарата;
- кровотечения из десен, матки, желудочно-кишечного тракта, гематурии;
113
- аневризмы аорты, сосудов головного мозга; различные пороки сердца.
- изменения глаз;
- дивертикулы желудочно-кишечного тракта, спонтанные
перфорации кишечника.
Внешние признаки различных типов СЭД во многом настолько сходны между собой, что фактически нет критериев для
их клинической дифференцировки.
Диагноз СЭД ставится на основании родословной и совокупности клинико-функциональных и лабораторных исследований (активность ферментов ‒ лизилоксидазы, лизилгидроксилазы и др.; типирование коллагена в биоптатах кожи). Дифференциальный диагноз проводится с синдромами Марфана, Мартина‒Белл.
Лечение должно быть направлено на нормализацию или стабилизацию патологического процесса в коже, опорнодвигательном аппарате, сердечно-сосудистой системе, центральной нервной системе, мышцах глаза. Применяется вся группа
витаминных препаратов: А, Е, В, кокарбоксилаза, аскорбиновая
кислота, рутин, аденозинтрифосфорная кислота, пантогам, рибоксин, панангин, ноотропные препараты, инъекции соматотропного гормона. В комплекс терапевтических воздействий
включают физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия,
лазерная акупунктура; массаж; иглорефлексотерапия. Большое
внимание уделяется санации хронических очагов инфекции носоглотки и ротовой полости.
Мукополисахаридозы
Более старое название группы наследственных заболеваний
соединительной ткани, характеризующихся сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз
и нервной системы ‒ гаргоилизм, из-за фенотипического сходства гротескных черт больных с фигурами «уродцев», украшавших храм Нотр-Дам в Париже (собор Парижской Богоматери);
франц. gargouille – рыльце водосточной трубы средневековых
соборов в виде фантастической фигуры с отталкивающим причудливым лицом.
114
Мукополисахаридозы (МПС) ‒ это группа наследственных
заболеваний соединительной ткани, развивающихся в результате
недостаточности лизосомальных ферментов в организме человека.
В результате изменяется катаболизм гликозаминогликанов. Они
накапливаются в лизосомах и разрушают их. Вследствие разрушения мембраны лизосом эти ферменты выходят в цитоплазму
клетки, вызывая ее гибель. Отсюда другое название ‒ "болезни
накопления", т.е. тезаурисмозы. Большинство генов, мутации
которых лежат в основе МПС, локализованы в аутосомах.
Для МПС характерно сочетанное поражение опорнодвигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной
системы. Манифестация болезни наблюдается в возрасте 7 лет;
часто первые симптомы проявляются через несколько месяцев
после рождения. Больные приобретают характерный вид ‒ черты
лица становятся грубыми: лоб нависает над лицом, переносица
запавшая, нос широкий, губы толстые, язык большой; гипертелоризм, экзофтальм, помутнение роговицы. С возрастом симптомы нарастают. Наблюдается задержка психического развития, снижение интеллекта; прогрессирует глухота. Больные значительно отстают в росте; шея короткая, конечности укорочены;
пальцы короткие и широкие; деформация костей, грудной клетки, укорочение трубчатых костей, веслообразные ребра, контрактуры суставов; массивный череп с глубоким удлиненным
турецким седлом; неправильный рост зубов. Отмечается разрастание кровеносных сосудов в хрящевой ткани, в костях нарушено эндохондральное окостенение. Обнаруживаются изменения
внутренних органов: гепатоспленомегалия, пороки сердца; пупочные грыжи; на глазном дне: "застойные явления", реже ‒ атрофия дисков зрительных нервов. Электрокардиографическое
исследование выявляет признаки диффузного поражения миокарда, изменения ритма. В моче определяется гликозаминогликанурия (100-200 мг в сутки).
При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются
изменения в печени, почках, сердце, аорте и др.; в паренхиматозных клетках печени, селезенки, эпителии извитых канальцев
почек, клетках склеры и роговицы откладываются гомогенные
зернистые массы. Наблюдается дезорганизация основного вещества и утолщение коллагеновых волокон. Значительно страдает
115
мозг. Он увеличен или уменьшен в объеме; утолщена твердая
мозговая оболочка; в клетках мозга, сетчатки накапливаются
гликозаминогликаны и липиды; нервные клетки набухшие, ядра
смещаются к периферии.
В настоящее время по ферментативным дефектам и тяжести
течения различают 14 типов и подтипов МПС. Чаще других
встречаются 8 типов мукополисахаридозов.
Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера). Заболевание
описано Hurler в 1919 г. Тип наследования ‒ аутосомнорецессивный. Частота заболевания 1:40000. Патологический ген
локализован в сегменте 4p16. В основе заболевания лежит снижение активности альфа-гиалуронидазы. Эта нозологическая форма
характеризуется тяжестью клинического течения – злокачественное течение, и ранней манифестацией симптомов, проявляющихся
поражением внутренних органов и систем, в которых откладываются мукополисахариды. К минимальным диагностическим признакам относятся: задержка роста, выраженная умственная отсталость степени дебильности или имбецильности, черепно-лицевые
деформации, множественный дизостоз, помутнение роговицы,
увеличение экскреции с мочой мукополисахаридов.
Дети рождаются без внешних изменений. В первые месяцы
жизни ребенка черты лица становятся грубыми, проявляется запавшая переносица, наблюдается помутнение роговицы, развиваются гепатоспленомегалия, тугоподвижность суставов, тораколюмбальный кифоз. Внешне ребенок выглядит следующим
образом: отмечается деформация черепа, гротескные черты лица,
открытый рот, увеличенные язык и губы, зубы мелкие, шея короткая; грудная клетка воронкообразная или килевидная; кожные покровы сухие, грубые, бледные; гипертрихоз. Появляются
шумы в сердце, развиваются абдоминальные грыжи. Постепенно
прогрессируют дыхательные расстройства, сердечно-сосудистая
патология (пороки клапанов сердца, кардиомегалия, ишемия
миокарда); помутнение роговицы; присоединяется глухота, слепота. После первого года жизни замедляется рост (карликовость). Головной мозг уменьшен в размерах за счет поражения
белого вещества; выявляются очаги демиелинизации; характерна
внутренняя гидроцефалия. Развивается глубокая деменция.
116
Больные умирают в возрасте 10-12 лет от декомпенсированной сердечной недостаточности, присоединения бронхолегочной
инфекции.
В этой группе МПС I типа выделяют формы с более легкой
симптоматикой и умеренно сниженным или нормальным интеллектом. В ряде случаев возникновение промежуточных фенотипов можно связать с наличием третьего мутантного аллеля в локусе фермента. Обнаружение кровного родства у родителей пробандов с синдромом Гурлера доказывает правильность этой точки зрения.
Мукополисахаридоз II типа (синдром Гунтера). Заболевание описано Hunter в 1919 г. Тип наследования ‒ рецессивный,
связанный с Х-хромосомой. Частота заболевания 1:200. Ген локализован в сегменте Xq25.3. Патогенез болезни обусловлен недостатком фермента альфа-гиалуроно-сульфат-сульфатазы. Определяется дефицит фермента в фибробластах, сыворотке, лимфоцитах. У больных повышена экскреция с мочой дерматан- и
гепарансульфата.
Заболевание клинически до 1-2-летнего возраста ребенка
ничем не проявляется и, по сравнению с МПС I типа, характеризуется менее тяжелыми нарушениями (деформации черепа и конечностей) и более доброкачественным течением. Менее выражена умственная отсталость. Возможны абдоминальные грыжи,
шумное дыхание. Острота зрения снижена, но нет помутнения
роговицы. Выражены гротескность черт лица, сердечнососудистые нарушения, гепатоспленомегалия, тугоподвижность
суставов. Прогрессирует глухота. На фоне общего утолщения
кожных покровов патогномоничны множественные участки
гладкой, блестящей, не покрытой волосами кожи в области лопаток и аксиллярной складки.
Средняя продолжительность жизни составляет 30 лет, в отдельных случаях – 60 лет. Умирают до 20 лет от сердечной недостаточности.
Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо). Заболевание описано в 1963 году Sanfilippo с соавт. По первичному
биохимическому дефекту выделены 4 варианта: 1 ‒ А (дефицит
гепарансульфатазы), 2 ‒ В (дефицит фермента N-ацетил-альфаглюкозаминидазы), 3 ‒ С (дефицит фермента глюкозамин-N117
ацетилтрансферазы), 4 ‒ D (дефицит фермента N-ацетил-глюкозамин-6-сульфат-сульфатазы). Наследование аутосомно-рецессивное. Ген варианта D локализован в сегменте 12q13.4. Патоморфологически выявляется увеличение печени, селезенки, мезентериальных лимфоузлов; снижение веса мозга за счет атрофии белого вещества и коры; расширение желудочков мозга.
Липиды из ткани мозга содержат повышенное количество ганглиозидов (фракции Gm2 и Gm3).
В клинической картине преобладают психические расстройства: деменция, агрессивность.
Заболевание проявляется в возрасте 3 лет и старше: повышенная возбудимость, неспособность сосредоточиться, агрессивность. Постепенно присоединяется нарушение речи, глухота;
прогрессирует глубокая деменция. Изменения скелета умеренные; некоторая гротескность черт лица; относительно легкие соматические симптомы. Глазных симптомов нет.
Продолжительность жизни до 20 лет.
Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио). Синдром
описан в 1929 г. Morquio и Brailsford. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота заболевания 1:40000. Выделены два
подтипа: А (дефицит галактозамин-6-сульфат-сульфатазы) и В
(дефицит бета-галактозидазы). Ген подтипа В локализован в
сегменте 3p21.1. В тканях откладывается кератансульфат. Преобладающие симптомы: поражение скелета и непропорционально низкий рост.
Первые признаки болезни могут появиться на 1-2-м году жизни: поясничный горб и выпирание нижних ребер. Характерные
утолщения тел позвонков обнаруживаются на 4-5-м году. К 10
годам выявляется помутнение роговицы. У больных широкая
нижняя челюсть, большие промежутки между зубами. Развивается
центральная тетраплегия вследствие сдавления спинного мозга
деформированными позвонками (дислокация первого шейного
позвонка, гипоплазия зубовидного отростка второго шейного позвонка). Кожных изменений нет. Интеллект сохранен.
Мукополисахаридоз V типа (синдром Шейе). Синдром описан
Scheie в 1962 г. Относится к МПС I типа. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген локализован в сегменте 4p16. В основе
патогенеза лежит дефицит фермента альфа-L-гиалуронидазы.
118
Больные имеют специфическое широкоротое лицо; шея короткая, кисти (контрактуры типа "когтистой лапы") и стопы (деформация стоп) короткие и широкие. Наблюдаются кожные проявления (гирсутизм, утолщение кожи на пальцах); поражения
аортального клапана; умеренное помутнение роговицы, дегенерация сетчатки, сопровождающиеся снижением зрения; снижение слуха; парестезии в зонах иннервации срединного нерва и
атрофия приводящей мышцы большого пальца. Подвижность в
локтевом и плечевом суставах умеренно снижена. Интеллект не
страдает или незначительно снижен. Прогноз для жизни благоприятный. Некоторые больные доживают до зрелого возраста.
Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото‒Лами).
Синдром описан Maroteaux и Lami в 1965 г. Тип наследования
аутосомно-рецессивный. Ген локализован в сегменте 5q11.2. В
основе патогенеза заболевания лежит дефицит фермента
N-ацетил-галактозамин-4-сульфатсульфатазы (арилсульфатаза
В). В тканях накапливается и больные экскретируют с мочой
дерматан сульфат. Патоморфологически выявляется утолщение
мягких мозговых оболочек.
Скелетные аномалии и поражение глаз аналогичны таковым
при синдроме Гурлера. Может наблюдаться гидроцефалия. Интеллект страдает незначительно. Встречается в легкой и тяжелой
формах. Больные умирают в возрасте от 10 до 15-20 лет от сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности и повторных
инфекций.
Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая). Тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза заболевания лежит дефицит фермента бета-D-глюкуронидазы, который
выявляется в лейкоцитах и фибробластах. Фенотипически напоминает МПС I типа, но имеет более доброкачественное течение.
Проявляется клинически низким ростом; наблюдается дисморфизм лица; гепатоспленомегалия; прогрессирующий дизостоз.
Характерны повторные легочные инфекции. Интеллект сохранен или умеренно снижен.
Мукополисахаридоз VIII типа (синдром Маталон). Описан
в 1982 г. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогенезе предполагается дефицит фермента N-ацетил-глюкозамин-6сульфатсульфатазы. Возможной причиной болезни является не119
достаток одного из изоферментов, который в норме отщепляет
сульфат от кератансульфата и гепарансульфата.
Для клинической картины характерно: умственная отсталость, физическое недоразвитие, изменения в костно-мышечной
системе, гепатоспленомегалия. В моче определяется кератан- и
гепарансульфат.
Диагностика МПС основывается на генеалогических, клинических, рентгенологических, лабораторных данных. Точная
идентификация типов осуществляется с помощью определения
активности лизосомных гидролаз в лимфоцитах, лейкоцитах
крови; моче; фибробластах кожи; биоптатах печени.
Лечение МПС в основном симптоматическое. Терапия включает препараты, способствующие нормализации или стабилизации
патологического процесса в опорно-двигательном аппарате, органах зрения и слуха, центральной нервной и сердечно-сосудистой
системе, паренхиматозных органах. С целью улучшения показателей физического и психического развития, функций всех систем
организма, назначают диетотерапию, лекарственные средства:
карнитинхлорид, соматотропный гормон, эссенциале, большие
дозы витамина А, сердечно-сосудистые средства ‒ рибоксин, панангин. Физиолечение, включающее электрофорез с лидазой на
область пораженных суставов, магнитотерапию, парафиновые аппликации. Назначаются массаж, лечебная физкультура. Рекомендуют санатории для больных с патологией опорно-двигательного
аппарата и сердечно-сосудистой системы. Перспективен плазмаферез, способствующий выведению чрезмерного количества гликозаминогликанов с целью "очищения" организма.
МУКОЛИПИДОЗЫ
Муколипидозы – группа наследственных заболеваний,
имеющих большое фенотипическое сходство с МПС. Характерное биохимическое отличие муколипидозов (МЛ) ‒ нормальные
показатели содержания в моче гликозаминогликанов. Выделяют
4 типа МЛ: I, II, III, IV, различающиеся по специфическим ферментативным нарушениям, морфологическим признакам, тяжести клинического течения. Гены МЛ II и III типов локализованы
в сегменте 4q21.4.
120
Клиническая картина МЛ, особенно I типа, напоминает гаргоилический фенотип: гротескные грубые черты лица, поражение
опорно-двигательного аппарата, кроме IV типа; офтальмологические симптомы, более выраженные при IV типе; умственная отсталость, кроме III типа; висцеромегалия, миоклонические судороги.
Диагноз ставится на основании генеалогических и фенотипических данных; определения активности лизосомных гидролаз
в сыворотке крови; идентификации продуктов накопления и их
выделения; результатах изучения биоптатов органов и тканей;
исследования гликозаминогликанов в моче.
Лечение МЛ аналогично терапии МПС.
МУКОВИСЦИДОЗ
Муковисцидоз (кистофиброз) – тяжелое заболевание детского возраста. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Патологический ген локализован в сегменте 7q32.1, детерминирует белок – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости для ионов хлора, который предположительно является
транспортным белком АТФ-азы. 70-85% всех мутаций связано с
делецией кодона фенилаланина – del F508. Нарушения в ионных
каналах обусловлены вторичными дефектами клеточного метаболизма. В основе патогенеза лежит нарушение транспорта ионов Cl и Na через клеточные мембраны, что приводит к избыточному выведению хлоридов. Количественные изменения электролитов и белка в секрете желез нарушают физико-химические
свойства ‒ повышается вязкость секрета. Вследствие этого наблюдается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной
части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Плохо отделяемый секрет
закупоривает мелкие бронхиальные пути, протоки поджелудочной железы. Вследствие изменения среды эпителиальной поверхности начинается рост бактериальных колоний, последовательно развивается нейтрофильное воспаление и нагноение слизистой, что обусловливает хронический легочный процесс и недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы (в
эпителиальных клетках).
121
Клинические проявления болезни обусловлены полисистемным поражением.
Первые симптомы болезни проявляются у новорожденных и
детей первого года жизни. В период новорожденности – мекониальный илеус с симптомами кишечной непроходимости: увеличение живота, рвота желчью, отсутствие выделения мекония. У
детей грудного возраста: недостаточное прибавление массы тела
с ранним развитием дистрофии; бледность, усиливающийся и
сопровождающийся одышкой и цианозом кашель. Гнилостные
процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению
зловонных и обильных испражнений. Наиболее тяжело протекают инфекции дыхательных путей с развитием дыхательной
недостаточности и легочного сердца, в ряде случаев ‒ астматического синдрома. Возможны осложнения: кровохарканье, легочное кровотечение, пневмоторакс. В некоторых случаях хронический бронхолегочный процесс может быть единственным
проявлением болезни. В других случаях может развиться билиарный цирроз печени. Характерны признаки авитаминоза К
(кровотечения, кровоизлияния, гематомы), А, Е, Д.
Средняя продолжительность жизни больных 25-40 лет.
Клинико-лабораторные данные выявляют повышение вязкости бронхиального и панкреатического секрета, дуоденального
содержимого; отделяемого слюнных и потовых желез. Повышение вязкости желчи ведет к нарушению проходимости выводных
протоков. Для диагностики существенно снижение активности
липазы, трипсина, диастазы. Патогномонично ‒ повышение содержания натрия в слюне и поте в 2-5 раз.
Патологоанатомическое исследование выявляет изменения в
бронхах, поджелудочной железе, печени.
Лечение муковисцидоза в основном симптоматическое.
Применяется антибиотикотерапия (аминогликозиды с цефалоспоринами), ферменты, витамины, гормонотерапия, бронходилататоры. Обязательны: постуральный дренаж, вибрационный массаж, лечебная физическая культура. Диета, бедная жирами, богатая белками.
122
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Первые доказательства связи мутаций митохондриальной
ДНК с конкретными митохондриальными болезнями (МБ) были
получены в 1988 году. При МБ возможны нарушения: дефицит
пируватдегидрогеназного комплекса (в организме накапливается
пируват, который в цитоплазме переходит в лактат, как следствие, развивается лактатацидоз), дефицит бета-окисления (дегидрогеназы), изолированные и сочетанные дефекты дыхательных
цепей, нарушения цикла Кребса.
Классификация митохондриальных болезней включает три
группы наследственных и одну группу приобретенных состояний.
А. Наследственные состояния:
1. Болезни, обусловленные дефектом ядерной ДНК (дефицит субстратов транспорта, утилизации; нарушение окислительного фосфорилирования, цикла Кребса; дефекты дыхательных
цепей, импортируемых в митохондрии белков).
2. Болезни, обусловленные дефектом ДНК митохондрий
(большие по величине перестройки; точечные мутации структурных генов, synthetic генов).
3. Болезни, связанные с интергеномными дефектами (аутосомно-доминантное заболевание, ассоциированное со множественными делециями ДНК митохондрий; аутосомно-рецессивное
заболевание, ассоциированное со множественными делециями
ДНК митохондрий).
Б. Приобретенные состояния – развиваются при действии
токсинов и лекарств и с увеличением возраста.
Основные клинические проявления МБ обусловлены поражением нервной системы, что объясняется высокой чувствительностью нервных клеток к недостатку энергетического обеспечения. Для МБ характерно раннее начало, прогредиентное
течение, сочетанное поражение многих систем организма.
Симптомы поражения центральной нервной системы: задержка психомоторного развития, деменция; мышечная гипоили гипертония; атаксия; инсультоподобные состояния, миоклонус-эпилепсия. Со стороны внутренних органов наблюдаются: кардиомиопатия, гепатомегалия, тубулопатия, поражение
поджелудочной железы и др. Поражение органов зрения прояв123
ляется симптомами: пигментная дегенерация сетчатки, атрофия
зрительных нервов, катаракта, наружная офтальмоплегия, птоз.
Возможны нарушения в виде непереносимости белка, диареи;
нанизм.
Лабораторные исследования выявляют ацидоз, повышение
концентрации кетоновых тел и др. Морфологические изменения
обнаруживают "рваные красные мышечные волокна" ‒ состояние, обусловленное грубым поражением ДНК митохондрий. Диагностика основана на ДНК-анализе, позволяющем обнаруживать в клетках различных тканей протяженный делеций или точечные мутации митохондриальной ДНК.
Среди МБ выделены отдельные клинические формы:
Болезнь Кернса‒Сейра (описана в 1958 г.). Генетический
дефект – крупные делеции митохондриальной ДНК (соматические мутации). Биохимический анализ выявляет признаки лактат-ацидоза. В биоптате мышц ‒ "рваные красные мышечные
волокна". Большинство случаев спорадическое.
Первые симптомы болезни проявляются в детском возрасте.
Для больных характерен низкий рост, обусловленный изолированным дефицитом гормона роста. Клиническая симптоматика:
прогредиентная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия,
мозжечковые расстройства; умственная отсталость, снижение
слуха, нарушение сердечной проводимости, судорожный синдром; сахарный диабет, гипопаратиреоз.
Синдром Пирсона. Генетический дефект ‒ делеция митохондриальной ДНК. Наблюдается врожденное поражение костного мозга и нарушение экзокринной функции поджелудочной
железы. У больных выявляется тяжелая гипопластическая анемия и панцитопения.
Атрофия Лебера (наследственная нейропатия зрительного
нерва). Молекулярно-генетический дефект – точечная мутация.
Предполагается существование Х-сцепленного фактора, модифицирующего экспрессию дефекта митохондриальной ДНК.
Заболевание начинается в возрасте 20-40 лет; характеризуется медленно прогредиентным течением. Постепенно развивается ретробульбарная нейропатия с вовлечением в процесс обоих глаз и нарушением зрения. Исследование глазного дна обнаруживает отек диска зрительного нерва и сосудистые расстрой124
ства. В ряде случаев развиваются неврологические и психические нарушения: дискоординация, гиперрефлексия, симптомы
периферической нейропатии; возможны нарушения сердечной
проводимости. Компьютерная томография выявляет признаки
общей атрофии коры головного мозга.
MELAS-синдром (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобное состояние). Молекулярногенетический дефект – точечная мутация. У всех больных выявляется лактат-ацидоз и наличие в биоптатах мышц "рваных
красных мышечных волокон"; у большинства обследуемых обнаруживается кальцификация базальных ганглиев; в ряде случаев наблюдается прогрессирующая наружная офтальмоплегия.
Синдром развивается в возрасте до 40 лет. Клиническая
симптоматика: инсультоподобные приступы, судороги, мигренеподобные боли, деменция. Для больных характерен низкий
рост; наблюдается снижение слуха, гемианопсия, гемипарезы,
мышечная слабость в конечностях.
MERRF-синдром (миоклонус-эпилепсия). Молекулярногенетический дефект – точечная мутация. В биоптатах мышц
обнаруживаются "рваные красные мышечные волокна". Морфологические изменения: губчатая дегенерация головного мозга,
дегенерация задних канатиков спинного мозга и спиноцеребеллярного тракта. Клиническая симптоматика: генерализованные судорожные приступы, миоклонии, нарушение глубокой чувствительности, мозжечковые расстройства, снижение
слуха, деменция; возможна атрофия зрительных нервов. У ряда
больных отмечается низкий рост.
NARP-синдром (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит).
Синдром описан в 1990 году. Молекулярно-генетический дефект – точечная мутация.
Манифестация болезни возможна с 3-летнего возраста. Клинические симптомы: задержка физического и психического развития, деменция, пигментный ретинит, судорожный синдром,
слабость в проксимальных отделах конечностей, сенсорная нейропатия, атаксия.
Синдром Вольфрама. Молекулярно-генетический дефект ‒
делеция митохондриальной ДНК.
125
Первые симптомы болезни проявляются в возрасте от одного года до 10 лет. Клинические симптомы: отставание в росте,
задержка физического и психического развития, атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки.
Доминантно и рецессивно наследуемые митохондриальные миопатии. Наиболее часто среди них встречаются аутосомно-доминантные формы с поздним началом. Манифестируют на 3-м десятилетии жизни симптомами наружной офтальмоплегии и слабостью мышц конечностей. В дальнейшем развивается двухсторонняя катаракта.
Лечение МБ симптоматическое: выведение лактата, снятие
ацидоза, диета, назначение лекарственных препаратов: коэнзим
Q, кокарбоксилаза, витамины С, К, Y.
ПЕРОКСИСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Пероксисомы ‒ круглые или овальные органеллы диаметром
0,2-1,0 микрон; имеют матрикс, окружены одинарной мембраной
и содержат ферменты, в основном – оксидазы, использующие
кислород для окисления различных субстратов с образованием
перекиси водорода. Количество пероксисом в разных тканях организма варьирует: больше всего их содержится в клетках печени и почек, меньше – в клетках мозга и кожи. Пероксисомы не
имеют своей ДНК, поэтому составляющие их белки не производят, а «импортируют». Пероксисомы выполняют анаболическую
и катаболическую функции: биосинтез эстерифицированных
фосфолипидов и холестерина, окисление глютаровой и фитановой кислот, метаболизм глиоксилата и др. Нарушение этих
функций ведет к изменению биосинтеза плазмогенов (глицеролипиды, содержащие ненасыщенный спирт, соединенный простой эфирной связью с глицерином фосфолипида). Плазмогены
локализуются на клеточных мембранах (особенно в нервной ткани), участвуют в удалении свободных радикалов, желчных кислот, холестерина, способствуют активации тромбоцитов и др.
Предполагается наличие не менее 9 генов, участвующих в формировании нормальных пероксисом и транспорте их ферментов.
Большинство заболеваний, обусловленных дисфункцией пероксисом (известно около 17 таких болезней), наследуется по
126
аутосомно-рецессивному типу. Почти все они манифестируют в
раннем детском возрасте. Имеется корреляция степени тяжести
клинических проявлений и возраста начала заболевания. Преобладающее число нозологических форм характеризуется выраженной неврологической симптоматикой. У новорожденных доминируют черепно-лицевые дисморфии и мышечная гипотония.
В более старшем возрасте (6 месяцев и старше) наблюдаются
затруднения при кормлении, выявляется задержка психомоторного развития, нарушения зрения и слуха, судороги.
Классификация пероксисомных болезней основана на различиях в биохимических дефектах – ферментных нарушениях. Различия касаются и времени манифестации, тяжести поражения
нервной системы, продолжительности жизни.
Выделяют две основные группы пероксисомных болезней:
1. Комплексные дефекты, или генерализованное нарушение
функций пероксисом – пероксисомы отсутствуют или их число
резко снижено (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, болезнь Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия и др.).
2. Заболевания, при которых структура пероксисом сохранена, но есть мутация в гене, контролирующем пероксисомный
фермент – единичный дефицит фермента пероксисом (болезнь
Рефсума взрослых, псевдонеонатальная адренолейкодистрофия,
Х-сцепленная адренолейкодистрофия и др.).
Общие клинические симптомы пероксисомных болезней:
энцефалопатия, ретинопатия или катаракта, нейросенсорное
снижение слуха.
Общие лабораторные данные: выраженное нарушение синтеза плазмогенов, накопление метаболитов желчных кислот,
жирных кислот с длинной цепью, пипеколовой и фитановой кислот, повышение уровня трансаминаз и некоторых факторов
свертывания крови и др.
Синдром Цельвегера. Молекулярно-генетический дефект –
мутация ДНК ядерной мембраны, делеция или инверсия в сегменте 7q11.2. В лабораторных исследованиях ‒ отсутствие или
снижение количества и уменьшение параметров пероксисом в
клетках печени.
Отмечается ранняя манифестация симптомов болезни. После
рождения быстро развивается геморрагический синдром, появ127
ляются судорожные припадки. Выражены признаки нарушения
морфогенеза: нарушение миграции (гетеротопия) нейронов; черепно-лицевые дисморфии (брахицефалия, высокий лоб, плоский затылок, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм,
эпикант, монголоидный разрез глаз, микрогнатия, одутловатое
плоское лицо), аномалии глаз (помутнение роговицы, катаракта,
глаукома); точечная хондродисплазия, гепатомегалия, пороки
головного мозга, сердца, развития конечностей, половых органов. Отмечается грубая задержка физического и психического
развития, выраженная мышечная гипотония, гипорефлексия, судороги, нистагм. Продолжительность жизни больных в большинстве случаев не более одного года.
Болезнь Рефсума новорожденных. Таких детей необходимо
в первые 6 месяцев жизни кормить через зонд. Выявляются значительные нарушения в пищеварительной системе, гепатоспленомегалия, гипохолестеринемия. Продолжительность жизни ‒
1-1,5 года.
Адренолейкодистрофия. Основные клинические симптомы
определяются степенью поражения нервной системы: признаки
дегенерации центральной нервной системы, проявляющейся демиелинизацией головного мозга.
Болезнь Рефсума взрослых. В основе патогенеза лежит недостаточность гидроксилазы фитановой кислоты, что обусловливает накопление фитановой кислоты в крови и различных тканях. В спинномозговой жидкости определяется высокая концентрация белка.
Заболевание манифестирует в возрасте до 50 лет. Клинические симптомы: пигментный ретинит, периферическая полинейропатия, мозжечковая атаксия; непостоянные симптомы – аносмия, нейросенсорная глухота, аномалии развития скелета и сердца, ихтиоз.
Акаталазия. Аутосомно-рецессивное заболевание, в основе
которого лежит нарушение активности каталазы в эритроцитах.
Клинически проявляется признаками воспаления и изъязвлением
слизистой оболочки ротовой полости.
Лечение пероксисомных болезней в основном симптоматическое. Исключение составляет болезнь Рефсума, для лечения кото-
128
рой применяется диетотерапия продуктами питания с низким содержанием фитановой кислоты в сочетании с плазмаферезом.
БОЛЕЗНИ ПОРФИРИНОВОГО И БИЛИРУБИНОВОГО
ОБМЕНА
Порфирии
Порфирии ‒ группа заболеваний, обусловленных различными нарушениями биосинтеза порфиринов и гема, вследствие чего в организме накапливаются и частично выводятся с мочой и
калом разные порфирины или их предшественники.
Порфирии делятся на две группы ‒ эритропоэтические и печеночные.
1. Эритропоэтические порфирии:
- порфирия эритропоэтическая врожденная;
- протопорфирия эритропоэтическая.
2. Печеночные порфирии:
- порфирия острая интермиттирующая;
- порфирия пестрая;
- порфирия кожная доброкачественная наследственная.
Эритропоэтическая уропорфирия (болезнь Гюнтера). Заболевание описано Schultz в 1874 году и Gunter в 1912 году.
Наиболее часто встречается в Японии и Судане. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза болезни лежит
дефицит физиологического репрессора, сдерживающего ферментные реакции образования порфиринов. В организме развиваются обменные нарушения: в моче отсутствует порфобилиноген, повышено количество уропорфирина I и III (моча приобретает красный цвет); отложение уропорфирина I в костях и зубах
(которые приобретают красно-коричневую окраску), коже, нормобластах, эритроцитах. Избыточное отложение уропорфирина в
эритроцитах приводит к их гемолизу (развивается нормохромная
гемолитическая анемия), при этом из эритроцитов освобождается уропорфириноген, который окисляется в уропорфирин и откладывается в коже, что обусловливает фотосенсибилизацию.
Гемолиз происходит в селезенке, которая увеличивается.
129
Заболевание проявляется до 6-летнего возраста. Через несколько месяцев после рождения отмечается выраженный фотодерматоз: на коже появляются везикулы, буллы, постепенно изъязвляющиеся, что утяжеляет заживление, присоединяется вторичная инфекция, осложнением которой являются контрактуры
суставов и слепота (вследствие поражения роговицы). На месте
язв образуются рубцы. Отмечается изменение ногтей (ногти не
имеют луночек) и волос.
Болезнь может проявляться у новорожденных. При этом обнаруживают мочу красного цвета, повышенную чувствительность кожи к солнечному облучению.
Диагностика: биохимические исследования обнаруживают в
моче и эритроцитах высокую концентрацию уропорфирина I,
признаки гемолитической анемии; при пальпации ‒ увеличение
размеров селезенки.
Лечение симптоматическое. Выраженный гемолиз является
показанием для спленэктомии (увеличивается продолжительность жизни эритроцитов).
Эритропоэтическая протопорфирия. Заболевание описано
Kosenow Triebs в 1953 году. Биохимические аспекты изучены
Magnus в 1961 году. Тип наследования аутосомно-доминантный.
Патогенез связан с нарушением синтеза гема из протопорфиринов. При этом происходит отложение протопорфиринов в коже,
что приводит к различным нарушениям.
Заболевание проявляется в детстве. Под воздействием солнечных лучей на наружных поверхностях кистей, предплечий и
плеч появляются отек, зуд, покраснение, в последующем ‒ уртикарная сыпь и лишаеподобные изменения, эритематозные пятна
и буллы. Поражается поверхностный слой кожи, поэтому наблюдается изъязвления и рубцевания. Лабораторные исследования выявляют повышение уровня протопорфирина в эритроцитах и кале в 20-30 раз, копропорфирина в кале.
Осложнения: гипохромная анемия с высоким содержанием
железа в сыворотке крови.
В лечении основным является профилактика: защита от солнечного облучения, использование солнцезащитных кремов.
Порфирия острая интермиттирующая (пироллопорфирия, порфирия шведская). Заболевание описано Stokvis в
130
1895 году. Тип наследования аутосомно-доминантный. В основе
патогенеза лежит нарушение активности фермента синтазы уропорфириногена I и повышение активности синтазы сигмааминоле-вулиновой кислоты. Нарушается синтез уропорфирина
из порфобилиногена; сигма-аминолевулиновая кислота концентрируется в гипоталамусе и тормозит активность Na-К АТФазы,
что приводит к нарушению транспорта ионов и функций нервного волокна. Развивается демиелинизация и аксональная невропатия, что обусловливает неврологические симптомы болезни.
Заболевание проявляется в раннем детстве: слабость в мышцах ног, тянущие боли в них. Постепенно присоединяется слабость в мышцах рук, развиваются парезы и параличи, нарушаются функции мышц спины и живота, исчезают сухожильные рефлексы. Характерная клиническая картина: периодические приступы острых болей в животе (симулирующих клинику "острого
живота") с диспепсией, нерезким подъемом температуры, повышением артериального давления, лейкоцитозом. Одновременно
развиваются неврологические симптомы полиневропатии с вялой тетраплегией. Реже выявляются чувствительные расстройства. Поражение нервной системы может проявляться эпилептическими приступами, психическими нарушениями (галлюцинации, бредовые идеи), потерей сознания. Возможно развитие отека мозга, присоединение бульбарных расстройств. Под воздействием солнечных лучей у некоторых больных могут развиваться
гиперпигментация и везикулез. В моче увеличены не профирины, а их предшественники – пироллы: порфобилиноген и сигмааминолевулиновая кислота, которые не изменяют окраску мочи.
Наблюдаются случаи доброкачественного течения порфирийной недостаточности. Периоды обострения болезни ограничиваются симптоматикой парезов мышц туловища и конечностей с постепенным восстановлением мышечных функций.
При тяжелом течении, особенно в условиях приема барбитуратов, алкоголя, больших доз анальгетиков, возможны нарушения функции черепных нервов. Смерть наступает от остановки
дыхания и сердечной недостаточности. Чаще всего это заболевание проявляется у девушек и молодых женщин, провоцируется
беременностью, приемом лекарственных средств (аналгетические препараты, сульфаниламиды, барбитураты).
131
Диагноз ставится на основании клинической картины и лабораторных данных (обнаружение в моче порфобилиногена и
сигма-аминолевулиновой кислоты).
Лечение симптоматическое. Назначение диеты, богатой углеводами и аденозиновых препаратов (аденин), тормозящих синтез порфирина. С целью снижения выработки порфирина вводят
большие дозы глюкозы внутривенно. При сильных болях применяют морфин и аминазин; при резкой тахикардии и значительном повышении артериального давления ‒ индерал или обзидан;
при развитии дыхательной недостаточности ‒ реанимационные
мероприятия.
Порфирия пестрая (протокопропорфирия, порфирия Южной Африки). Заболевание описано Dean и Barnes в 1959 году.
Тип наследования аутосомно-доминантный. Клиническая картина характеризуется диспепсией и неврологическими нарушениями: признаки интоксикации центральной нервной системы,
бульбарные параличи, полиневропатии, корешковый синдром.
Развитие болезни и симптоматика подобны острой интермиттирующей порфирии, но при этом более выражены кожные
проявления: на участках кожи в результате солнечного облучения развиваются везикулы и буллы; характерны ‒ гиперпигментация, гипертрихоз, склеродермия. В период обострения в моче
больных повышено содержание порфобилиногена, копропорфирина I и III, уропорфирина. В межприступный период отмечается
повышение порфирина в кале, что отличает эту форму от острой
интермиттирующей порфирии.
Порфирия кожная доброкачественная наследственная.
Тип наследования аутосомно-доминантный. В основе патогенеза
лежит нарушение функции ферментов, участвующих в процессе
восстановления порфиринов в порфириногены. Обменные нарушения: уропорфиринурия, копропорфиринурия.
Заболевание проявляется в детском или юношеском возрасте. Провоцируется злоупотреблением алкогольных напитков,
перенесенным гепатитом, другими факторами, нарушающими
функцию печени. Характеризуется светочувствительностью кожи с последующей прогрессирующей гиперпигментацией, гипертрихозом и склероподобными изменениями; не сопровождается поражением других органов и систем. Избыток порфиринов
132
выделяется с желчью и калом. При нарушении функции печени
порфирины накапливаются в организме, откладываются в коже,
выделяются с мочой.
Лечение включает препараты, улучшающие функцию печени: витамины В6, В12, В15, никотиновая кислота, липоевая кислота; аденил; препараты, уменьшающие всасывание порфирина
в кишечнике (карболен); препараты, выводящие металлы и с ними – порфирины (комплексоны).
Копропорфиринурия идиопатическая
Клиническая форма не вошла в классификацию. Характеризуется выделением с мочой большого количества копропорфирина при нормальном содержании уропорфирина. В большинстве случаев клинически не проявляется. В определенных условиях аномалия может привести к развитию клинической картины
выраженной порфирии. Описаны клинические случаи проявления болезни в пожилом возрасте болями в животе и выделением
порфобилиногена с мочой.
Печеночная дисфункция конституциональная
(синдром Жильбера‒Мейленграхта; гипербилирубинемия
юношеская идиопатическая)
Синдром описан Jilbert в 1901 году под названием "холемия
простая семейная". Тип наследования аутосомно-доминантный.
Причиной желтухи считается нарушение одного из двух этапов
обмена билирубина; нарушение конъюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, что обусловлено наследственной
неполноценностью глюкуронилтрансферазной системы. Манифестация болезни варьирует от периода новорожденности до 10летнего возраста. Заболевание проявляется меняющейся по интенсивности желтухой, которая временами полностью исчезает.
Желтуха связана с накоплением в крови непрямого билирубина и
сопровождается нарушениями со стороны желудочно-кишечного
тракта: тошнота, чувство полноты в желудке, болезненность в
правой верхней половине живота. У детей старшего возраста
желтуха появляется и усиливается часто после эмоционального
напряжения, физической перегрузки, присоединения интеркуррентных заболеваний (острые респираторные инфекции, ангины
133
и др.). Размеры печени и селезенки в пределах физиологической
нормы; нарушения их функции не отмечается. Изменений со
стороны крови не выявляется. Окраска стула и мочи "нормальная". Дифференциальную диагностику проводят с болезнью Боткина, токсическими поражениями печени.
Лечение. В период обострения болезни назначают специальную диету и уменьшают физические нагрузки.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА
В ЭРИТРОЦИТАХ
Гемолитические анемии
Под названием "гемолитические анемии" объединяются состояния, главным проявлением которых является снижение
уровня гемоглобина и укорочение срока жизни эритроцитов.
Наиболее полно современная классификация гемолитических анемий представлена Л.И. Идельсоном (1975). По этой
классификации среди наследственных форм гемолитических
анемий выделяют:
1) наследственные формы, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (наследственный микросфероцитоз, наследственный элиптоцитоз);
2) наследственные формы, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (ферментов пентозофосфатного
цикла, гликолиза, использования АТФ и др.);
3) наследственные формы, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии).
Наследственный микросфероцитоз. Заболевание детально
описано Minkowsky в 1900 году Chauffard в 1907 году выявил
один из важных симптомов заболевания ‒ понижение осмотической стойкости эритроцитов. В связи с этим данная патология и
получила название ‒ болезнь Минковского‒Шоффара. Микросфероцитарная гемолитическая анемия широко распространена в
странах Европы. Данная форма анемии наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается в основном гетерозиготная
форма заболевания. В патогенезе болезни имеет значение дефект
структуры мембраны эритроцита: отсутствует мембранный белок ‒ кальцийзависимая АТФаза. Повышенная в связи с этим
134
проницаемость мембраны способствует поступлению в эритроцит избытка ионов натрия и накоплению воды. Эритроцит принимает сферическую форму, что мешает ему деформироваться в
узких участках кровотока (при переходе из межсинусовых пространств селезенки в синусы). Таким образом, микросфероциты
подвергаются разрушению в селезенке при прохождении через
межсинусовые пространства сразу или при повторных прохождениях по мере изнашивания своей оболочки. Разрушаясь, микросфероциты поглощаются макрофагами. Развивается гипербилирубинемия, уровень которой зависит от количества внутриклеточно распадающихся эритроцитов и от функциональных
способностей печеночной клетки "обезвреживать" этот билирубин, переводя его в водорастворимый билирубиндиглюкуронид.
Клиническая картина: желтуха, анемия, спленомегалия, изменение скелета.
У детей первых месяцев жизни с функциональной слабостью
гепатоцитов часто возникает "ядерная желтуха", характеризующаяся поражением ядер головного мозга за счет высокой гипербилирубинемии. У детей старшего возраста высокий уровень
билирубина нередко приводит к образованию камней с развитием желчекаменной болезни. Селезенка увеличена, плотная, безболезненная. Печень увеличена лишь у детей старшего возраста,
перенесших много кризов; у детей младшего возраста – только
при тяжелом течении болезни. Скелет деформируется при раннем развитии заболевания. Это проявляется наличием башенного
черепа, готического неба, нарушением расположения зубов.
Диагностика. Характерными признаками данного заболевания является обнаружение микросфероцитов, снижение осмотической резистентности; выраженный ретикулоцитоз.
Лечение: спленэктомия.
Анемия вследствие дефицита активности фермента
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данная патология является
наиболее частой среди наследственных эритроцитарных энзимопатий. Причем наиболее широко распространено данное заболевание в Средней Азии и Закавказье (особенно в Азербайджане).
Недостаточность глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. У женщин болезнь протекает в манифестной форме лишь при наличии
135
двух дефектных хромосом, т.е. в гомозиготном состоянии. Наряду с этим у женщин-гетерозигот существуют две популяции
эритроцитов: с нормальной активностью Г-6-ФДГ и со сниженной активностью фермента (так называемый "мозаицизм").
Патогенез. В эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФДГ уменьшается образование НАДФ и связывание
кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных
потенциальных окислителей.
Клиника. Выделяют 5 клинических форм недостаточности
Г-6-ФДГ в эритроцитах:
1. Острый внутрисосудный гемолиз ‒ классическая форма
недостаточности Г-6-ФДГ. Развивается в результате приема лекарств (хинин, сульфаниламиды), вакцинации.
2. Фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием пыльцы некоторых бобовых.
3. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с
другими причинами.
4. Наследственная хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия.
5. Бессимптомная форма.
Объективно отмечается желтушность кожи, возможно увеличение печени, реже селезенки. В периферической крови выражена анемия с ретикулоцитозом; лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов; отмечается анизо-, пойкилоцитоз, полихромазия.
Лечение. В первую очередь необходимо отменить лекарства,
вызвавшие гемолитический криз. При нетяжелом гемолитическом кризе назначают антиоксиданты (препараты витамина Е).
Одновременно применяется фенобарбитал (индуцирует глюкуронилтрансферазную активность печени). В тяжелых случаях –
профилактика острой почечной недостаточности.
Гемоглобинопатии ‒ это заболевания, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Гемоглобинопатии делятся на количественные (структурные) и качественные формы.
Количественные гемоглобинопатии (гемоглобинопатия S, С,
D, Е и др.) сопровождаются изменением первичной структуры
гемоглобина; при них могут нарушаться стабильность и функции
гемоглобина.
136
При качественных гемоглобинопатиях структура гемоглобина бывает нормальной и лишь снижается скорость синтеза полипептидных цепей глобина. Синтез полипептидных цепей гемоглобина осуществляется под контролем структурных генов, которые обусловливают определенную аминокислотную последовательность в полипептидах и регуляторных генах, определяющих скорость синтеза.
Характер наследования гемоглобинопатий ‒ аутосомнодоминантный, проявляющийся клинически весьма вариабельно:
от бессимптомных до тяжелых форм, с постоянными признаками
гемолитической анемии.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕВЫЯСНЕННЫМ
ПЕРВИЧНЫМ БИОХИМИЧЕСКИМ ДЕФЕКТОМ
Подавляющее число генных наследственных болезней ‒ это
болезни с неизвестным биохимическим дефектом. Для многих из
них установлены те или иные обменные нарушения в организме
на уровне патологических метаболизмов, однако остается неясным место обнаруживаемых биохимических отклонений в патогенезе болезни. В других случаях нет никаких сведений о биохимических сдвигах в организме. Это дает основание надеяться
на раскрытие в будущем биохимических мутаций, которые пока
описываются на уровне клинических, патофизических и патологоанатомических проявлений.
БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ
Полигенные или мультифакториальные, болезни характеризуются рядом закономерностей.
1. Частота заболевания среди населения обычно выше, чем
при моногенном наследовании. Полигенные болезни наблюдаются примерно у 20% населения: артериальная гипертония ‒
около 30%, шизофрения ‒ около 1%, диабет ‒ 5%, аллергические
заболевания ‒ более 10%.
2. Для каждого типа брака родителей (больные оба родителя; один болен, другой здоров; оба родителя здоровы) ожидаемый риск поражения очередного ребенка тем выше, чем больше
137
больных детей уже имеется в семье, и, наоборот, этот риск ниже
в семьях, где больше здоровых детей.
3. Решающим критерием заболевания является количественное отклонение в признаках, обнаруживающих широкий размах изменчивости.
4. Большой клинический полиморфизм заболеваний. Поэтому в группах больных выявляются субклинические формы
болезней и заболевания с ярко выраженной клинической симптоматикой, что не позволяет провести четкую границу между
больными и здоровыми.
5. Проявления заболевания зависят от возраста больного,
эндокринных влияний, нерационального питания и других неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды.
6. Менделевские законы передачи заболевания не соответствуют ожидаемым при рецессивном или доминантном типе наследования. Количество пораженных обычно ниже, чем теоретически ожидаемое.
7. Большое значение имеет обнаружение маркеров наследственной предрасположенности к выявляемому заболеванию.
Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (снижение толерантности к
глюкозе), атеросклерозу (повышение содержания липопротеинов
в крови ‒ гиперлипопротеинемия) и др.
Вопросы для обсуждения
1. Как сегодня понимается патогенез генных болезней? Какую
роль играют ферменты в развитии заболевания?
2. Определите подходы к классификации генных болезней. Чем
отличаются моногенные от полигенных болезней?
3. С чем связано деление моногенных болезней на две группы: с
выясненным биохимическим дефектом и невыясненным биохимическим дефектом?
4. На каких принципах построена классификация болезней обмена веществ с выясненным биохимическим дефектом?
5. Почему генные болезни в настоящее время еще называют болезнями обмена веществ, нередко и энзимопатиями?
6. В чем сущность фенилкетонурии? Почему все новорожденные
в настоящее время обследуются на предмет наличия у них фенилкетонурии? Можно ли сегодня вылечить больных с фенилкетонурией?
138
7. Может ли больная фенилкетонурией женщина иметь детей?
8. Что такое болезни накопления? В чем сущность лейкодистрофий?
9. Почему некоторые внутриклеточные липидозы вызывают заболевания, известные в литературе под названием "амавротические
идиотии"?
10. В чем сущность наследственных болезней соединительной
ткани?
11. Назовите основные отличительные клинические феномены
синдрома Элерса‒Данло и синдрома Марфана.
12. Какие патогенетические механизмы заложены в развитии мукополисахаридозов? Можно ли наличие муковисцидоза установить в
пренатальном периоде?
13. В чем сущность митохондриальных болезней?
14. Что такое пероксисомные болезни?
15. Что представляют собой порфирии и гемоглобинопатии?
16. Какие генетические закономерности можно выявить у мультифакториальных болезней?
Глава 6
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА
К хромосомным болезням относят формы патологии человеческого организма, которые клинически выражаются множественными врожденными пороками развития, а в качестве генетической основы имеют численные или структурные изменения
хромосом. Хромосомные болезни ‒ наиболее запоминающийся
своими внешними дефектами вид наследственной патологии.
Дифференциация хромосомных болезней по клинической картине имеет вспомогательное значение, поскольку она всегда затруднена как вследствие значительной общности нарушений
развития при разных хромосомных аномалиях, так и из-за чрезмерной фенотипической вариабельности при одних и тех же
аномалиях. Основным методом диагностики хромосомных болезней является цитогенетический метод ‒ кариотипирование.
Хромосомные болезни в основном представляют собой спорадические случаи в семье, возникающие в результате мутаций
в половых клетках одного из родителей. И только 3-5% являются унаследованными формами, передающимися из поколения в
139
поколение. Вследствие хромосомных аномалий патологические
изменения в организме человека складываются уже в пренатальном периоде его развития. Они обусловливают гибель эмбриона или плода либо создают основную клиническую картину
у новорожденного. В среднем около 50% спонтанных абортов и
7% всех мертворождений обусловлены хромосомными нарушениями. На 1000 новорожденных младенцев ‒ 7 имеют различные хромосомные болезни. Около половины всех хромосомных
аномалий сопровождаются интеллектуальным недоразвитием
(Бочков Н.П., 1997).
В основу классификации хромосомных болезней положен
тип геномной или хромосомной мутации и индивидуальность
вовлекаемой в изменения хромосомы. Современные методы исследования хромосом позволили установить не только нормальную структуру хромосом, но и выявить наличие нарушений
хромосомных структур при наследственных заболеваниях, обусловленных дефектностью этих хромосом. Хромосомные аномалии (или "хромосомные аберрации") могут касаться как половых хромосом, так и аутосом. Хромосомные аберрации приводят к появлению тех или иных патологических клинических
синдромов.
Классификация хромосомных болезней
Все хромосомные болезни разделяют на две большие группы:
1. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа
хромосом при сохранении их структуры. Они подразделяются
на три подгруппы:
1.1. Болезни, обусловленные числовыми аномалиями половых Х- и Y-хромосом.
1.2. Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом.
1.3. Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом - полиплоидии. При этом заболевании в каждой клетке организма геном представлен более
чем дважды.
В этой группе хромосомные синдромы классифицируются
по типам аберрации с обязательным указанием порядкового номера заинтересованной хромосомы. Обнаруженные с помощью
кариотипирования основные изменения состоят в увеличении
140
или в уменьшении материала определенных хромосом. Если
лишний хромосомный материал представлен в виде целой дополнительной хромосомы, то имеет место трисомия по данной
хромосоме; потеря целой хромосомы обозначается как моносомия по этой хромосоме.
2. Хромосомные болезни, связанные со структурными аномалиями хромосом (обусловлены разрывом хромосом и их перестройкой):
2.1. Транслокации ‒ обмен участками между двумя разными
хромосомами или перенос сегмента одной хромосомы на другую.
2.2. Делеции ‒ утрата части хромосомы.
2.3. Инверсии ‒ поворот хромосомы на 180°.
2.4. Дупликации ‒ удвоение сегмента хромосомы.
2.5. Изохромосомы ‒ хромосомные структуры в двух плечах
которых повторяется один и тот же генетический (наследственный) материал.
2.6. Кольцевые хромосомы ‒ возникают вследствие разрывов хромосом и утраты центромеры.
Иногда в организме встречаются клетки с различными кариотипами. Такое сочетание кариотипов носит название ‒ мозаицизм.
Среди всех хромосомных заболеваний на аутосомные трисомии приходится приблизительно 25%, патологию половых
хромосом ‒ 46 %. Структурные перестройки хромосом встречаются в 10,4% случаев. Среди структурных перестроек наиболее
часто встречаются транслокации и делеции. В настоящее время
известно более 700 заболеваний, обусловленных структурными
нарушениями хромосом (Бочков Н.П., 1997; Мутовин Г.Р.,
2001).
БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ
ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ
К половым хромосомам относятся хромосомы 23-й пары: в
клетках женского организма находятся 2 крупные идентичные
друг другу Х-хромосомы; в мужском организме клетки имеют
только одну Х-хромосому, а ее партнером служит маленькая
Y-хромосома. Х- и Y-хромосомы называются половыми хромо141
сомами, поскольку они содержат информацию, определяющую
пол будущего индивида. Частота их аномалий составляет 2,6 на
1000 рождений. У пожилых лиц были выявлены колебания числа хромосом в различных клетках. Отмечена тенденция к утрате
Х-хромосомы у женщин в возрасте 55 лет и старше и Yхромосомы у мужчин в возрасте 65 лет и старше.
Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют
вид трисомии и моносомии. К ним относятся синдром (болезнь)
Тернера‒Шерешевского и синдром (болезнь) Клайнфелтера.
Синдром Шерешевского‒Тернера (синдром впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и впоследствии X.X. Тернером
в 1938 году). Болеют только женщины (встречается у 0,03%
женщин). У них отсутствует одна из Х-хромосом (моносомия
половой хромосомы, синдром ХО). Встречается с частотой
1:3000 новорожденных девочек (Maclean N. et al., 1968). Следует
отметить, что только у 20% женщин, беременных плодом с синдромом Шерешевского‒Тернера, беременность сохраняется до
конца и на свет рождается живой ребенок; в 20% наблюдается
самопроизвольный аборт, а в остальных случаях появляется
мертворожденный плод.
Клинические признаки синдрома: низкий рост, половой инфантилизм, соматические аномалии. Последние обычно обнаруживаются через год после рождения и к 7-8 годам достаточно четко
определяются. Отставание в росте замечается уже на первом году
жизни, но особенно отчетливым оно становится к 9-10-му году
жизни. Взрослые женщины обычно низкорослые ‒ средний рост
135 см. При этой болезни встречаются различные аномалии развития костного скелета: «коренастое» телосложение, бочкообразная грудная клетка, короткая шея с боковыми складками и короткими волосами на ней, низко посаженные уши.
Кардинальный признак заболевания ‒ половой инфантилизм.
Он выявляется только в пубертатном периоде. Внутренние и наружные гениталии имеют женское строение, но они недоразвиты:
наблюдается дисгенезия яичников, что сопровождается дефицитом эстрогенов. Вторичные половые признаки отсутствуют или
слабо развиты. Менструации отсутствуют. Больные обычно бесплодны. Однако в научной литературе описаны случаи, когда
больные с данным заболеванием вступали в брак и у некоторых
142
из них наступала беременность, которая заканчивалась рождением детей (Давиденкова Е.Ф., Крыжановский Г.Н., 1968).
В 50% случаев больные с синдромом Шерешевского‒Тернера умственно отсталые. Они астеничные, пассивные,
склонные к психогенным реакциям и реактивным психозам.
Выраженная депрессия выявляется у 17,4% больных, состояние
тревоги ‒ у 1,3%, другие психические отклонения ‒ у 13% больных. Около 40% больных обнаруживают нарушения слуха в связи с аномальным развитием слухового аппарата; в 60% случаев
встречаются аномалии мочевой системы: подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей. Продолжительность жизни таких больных близка к «норме», но наблюдается
более раннее старение организма (Лильин Е.Т. с соавт., 1990).
Лечение больных синдромом Шерешевского‒Тернера в основном симптоматическое и направлено на коррекцию дефектов
развития: малый рост и половой инфантилизм. Для стимуляции
роста применяются анаболические гормоны, в пубертатном периоде - длительные курсы половых гормонов.
Синдром Клайнфелтера (описали Н. Kleinfelter, E. Reifenstein, F. Albright в 1942 году). Болеют только мужчины (встречается у 0,1-0,2% мужчин). Установлено, что эти больные имеют
лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY вместо нормального
46, XY). Генетической особенностью этого синдрома является
разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетания (мозаицизм). Обнаружено несколько типов полисомии по Х- и Yхромосомам у лиц мужского пола: 47, XXY (наиболее частый
1:500); 48, XXXY; 49, XXXXY (популяционная частота 22,5:1000). Индивиды с полисомией одновременно по Х- и по Yхромосоме встречаются очень редко – 1-2:5000 новорожденных
мальчиков.
Синдром Клайнфелтера клинически не диагностируется при
рождении и до периода полового созревания ничем не проявляется. Дисбаланс проявляется в период полового созревания.
Характерными клиническими признаками этого заболевания являются: высокий рост, непропорционально длинные конечности, евнухоидные пропорции тела, склонность к ожирению, половой инфантилизм. Одновременно отмечается задержка
психомоторного развития ‒ олигофрения в форме дебильности.
143
Нередко у таких больных развиваются психические нарушения,
наблюдаются антисоциальные поступки, отмечается склонность
к алкоголизму. У некоторых больных выявляются вегетативные
нарушения: неустойчивое артериальное давление, склонность к
обморокам; гипергидроз ладоней и стоп; акроцианоз; в единичных случаях наблюдаются тики и эпилептические припадки
(Давиденкова Е.Ф, Либерман И.С., 1975).
Увеличение количества Х-хромосом в кариотипе больных
сопровождается углублением интеллектуального дефекта, расширением диапазона и увеличением тяжести дисплазий и пороков развития.
Лечение: при выработке схемы лечения учитывается возраст, в котором поставлен диагноз и степень интеллектуального
дефекта. Дети младшего возраста в назначении медикаментозных средств не нуждаются. В период полового созревания больным с относительно сохранным интеллектом назначают андрогены. Препаратами выбора являются тестостерона пропионат
(1%-й или 5%-й масляный раствор), метилтестостерон, тетрастерон (смесь разных эфиров тестостерона). Эффективным
средством является препарат "Сустанон-250". Существует несколько схем лечения синдрома Клайнфелтера (Вельтищев
Ю.Е., 1995). Основной принцип: вначале назначается тестостерона пропионат внутримышечно 2 раза в неделю по 50 мг или
сустанон-250 один раз в месяц. Срок лечения ‒ 4-6 месяцев до
стойкого клинического эффекта, затем переходят на синтетический аналог тестостерона – метилтестостерон (по 1-2 таблетки
на ночь сублингвально).
Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин (синдром
"поли-Х-женщины"). Синдром полисомии по Х-хромосоме
включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (кариотип
48, ХХХХ), пентасомию (кариотип 49, ХХХХХ). Встречается у
0,1% женщин.
Наиболее часто выявляется трисомия ‒ 1 на 1000 родившихся девочек. Трисомию заподозрить трудно, так как у ее носительницы отклонений может не быть даже во взрослом состоянии. Плодовитость этих больных не страдает. Одним из
наиболее частых симптомов "поли-Х-женщины" является та или
иная степень умственной неполноценности, встречающаяся у
144
75% больных (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., 1975). Отмечена повышенная вероятность развития у таких больных психозов; обнаруживается шизофрения с неблагоприятным типом течения. В целом, число добавочных Х-хромосом увеличивает
степень умственной отсталости.
Рационального лечения нет.
Синдром полисомии по Y-хромосоме у мужчин (синдром
"дубль Y", или "YY-синдром"). Синдром впервые описали в
1961 году A.A. Sandberg и соавт. Примерно из каждой тысячи
мальчиков один имеет XYY-хромосомный набор. Клинически
этот синдром ничем не выделяется, однако можно выявить
стигмы дисэмбриогенеза. Мужчины имеют высокий рост ‒ около 185 см. Однако у них наблюдается легкое или умеренное
снижение интеллекта, нередко проявляется агрессивность в поведении, приводящая к совершению антисоциальных поступков.
В настоящее время установлено, что в места заключения попадает в 10 раз больше мужчин с XYY-хромосомным набором,
чем мужчин с «нормальным» набором хромосом (ПрокофьеваБельговская А.А., Эфроимсон В. П., 1974).
Рационального лечения нет.
Двойной набор половых хромосом (синдром "дубль XY").
Двойной мужской набор половых хромосом (кариотип 48,
XXYY) встречается приблизительно 1:25000. Впервые описан в
1960 г. S. Muldal и С.Н. Oskey. Клиническая картина складывается из симптомов, встречающихся при синдроме Клайнфелтера
и синдроме полисомии по Y-хромосоме, а также из некоторых
дисплазий, не обнаруживаемых при этих двух синдромах. Чаще
всего это мужчины высокого роста с широким лицом; у них выявляются высокая талия, широкий таз, склонность к ожирению
(отложение жира по женскому типу), гипогонадизм, гинекомастия. Отмечается более глубокая умственная отсталость; эмоциональная лабильность; конфликтность со склонностями к агрессивным действиям (Бадалян Л.О., 1971, 1980).
Лечение симптоматическое.
145
БОЛЕЗНИ, ВЫЗВАННЫЕ ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ
АУТОСОМ
Из 46 хромосом человека 22 пары (аутосомы) одинаковые.
Любая аутосома может быть вовлечена в патологический процесс. Аномалии 1-12 пар хромосом обычно приводят к летальному исходу. Наиболее часто врачу приходится сталкиваться с
трисомиями 21-й, 13-й и 18-й аутосом.
Трисомия 21-й хромосомы (болезнь Дауна). Из всех трисомий наиболее часто встречается болезнь Дауна. Она является
наиболее распространенной формой хромосомной патологии
человека в европейской части России; её частота равна 1 на 600800 живорожденных (ежегодно у нас в стране рождается около
8000 детей с болезнью Дауна). У больных с болезнью Дауна
имеет место трисомия по очень маленькой 21-й хромосоме.
Дети с болезнью Дауна одинаково часто встречаются среди
обоих полов. Раньше наблюдалась четкая корреляция между
рождением таких больных и возрастом матери: чем старее мать,
тем больше риск появления ребенка с болезнью Дауна. Риск
возникновения аномального потомства в возрасте 40-46 лет был
в 16 раз выше, чем у матерей в 20-24 года. Однако в последние
годы наблюдается обратная корреляция, т.е. количество случаев
рождения больных с болезнью Дауна нарастает у более молодых
матерей (Бутомо И.В. с соавт., 1994). Объяснений этому пока
нет. Болезнь Дауна можно четко диагностировать с первых дней
жизни. Трисомический вариант болезни Дауна встречается в
98% случаев, в 2% ‒ избыточный хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом ‒ чаще группы D и G.
Клиническая диагностика болезни Дауна в грудном возрасте ребенка и в последующих возрастах основывается на сочетании ряда аномалий развития (Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.,
1982). Больные с данной патологией обычно невысокого роста,
отличаются слабоумием. Они имеют характерную внешность:
бросается в глаза небольшая круглая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант, короткий нос с широкой
плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым языком и выступающей нижней челюстью, своеобразная походка с неловкими движениями, кос146
ноязычие. На первом году жизни дети с болезнью Дауна заметно отстают в психомоторном развитии. Они позже начинают
сидеть и ходить. Их мышцы резко гипотрофированы, в результате чего объем движений в суставах увеличен. При болезни
Дауна в 19% случаев можно выявить характерные пятна Брушфильда (белесоватые или жемчужные очажки на радужке глаза).
Возможны аномалии скелета: деформация грудины, укорочение
и расширение кистей и стоп, мизинец искривлен, средняя его
фаланга гипоплазирована.
Резко выражена умственная отсталость: около 90% детей ‒
имбецилы. Это обусловлено недоразвитием головного мозга.
Обучение во вспомогательных школах возможно не всегда.
Особенно часто у таких детей встречаются пороки развития
сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта
(вследствие пороков сердца одна треть больных умирает в младенчестве). К этому следует добавить, что больные повышенно
восприимчивы к инфекциям и злокачественным заболеваниям
(особенно кроветворной системы ‒ у маленьких детей часто наблюдается развитие лейкоза).
Рождение ребенка с болезнью Дауна можно рассматривать
как явление случайное; в случае молодого возраста матери вероятность повторения рождения такого ребенка невелика.
Лечение в основном симптоматическое и малоэффективное.
Широко применяется стимулирующая терапия: витамины, экстракт алоэ, гормональная терапия. Медико-педагогические и
лечебные мероприятия позволяют адаптировать часть больных к
посильному труду. Больные могут прожить до 30 лет и более.
Синдром Патау (трисомия 13-й хромосомы). Синдром,
обусловленный избытком генов, локализованных в 13-й хромосоме, описан Т. Бертолини в 1875 году. В 1960 году К. Патау
установил его этиологическую связь с хромосомной аберрацией.
Частота этого заболевания колеблется 1:3000 ‒ 1:4000 рождений. Дети (среди больных преобладают девочки) с синдромом
Патау рождаются у матерей старшего возраста. При этом наблюдается высокая ранняя смертность. В течение первого года
жизни погибает около 90% детей. Вероятность повторного рождения аномального ребенка составляет 1-2%. В основе синдрома
Патау лежит «нерасхождение» по 13-й паре хромосом. В карио147
типе больного наблюдается 47 хромосом с лишней 13-й хромосомой - 47, XX(XY) + 13.
Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной
гипоплазией. Их вес на 900 граммов меньше среднего веса новорожденных. Внешние признаки больных достаточно типичные и
позволяют заподозрить или сразу диагностировать заболевание
при рождении. Обнаруживается уменьшение окружности черепа,
микроцефалия; неправильная форма ушей, уши низко расположены; одно- или двустороннее незаращение верхней губы и неба, полидактилия, повышенная гибкость суставов. Выявляются аномалии глазных яблок – микрофтальмия или анофтальмия. Морфологически определяются множественные пороки развития нервной
системы и внутренних органов. В 80-85% выявляется глухота.
Лечение не эффективно. Прогноз неблагоприятный: 50%
больных умирают на первом месяце жизни, 70% ‒ не доживают
до 6 месяцев, 90% больных умирают, не достигнув 1 года.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). В
1960 году при цитогенетическом исследовании ребенка с множественными пороками развития американский педиатр Эдвардс выявил у него лишнюю хромосому в 18-й паре. Частота
синдрома составляет 1 на 7000 новорожденных. Более 70% всех
детей ‒ девочки. Дети с синдромом Эдвардса чаще рождаются у
пожилых матерей. Для этого синдрома характерны резкое пренатальное недоразвитие и многочисленные пороки развития костной системы: череп долихоцефалической формы со ступенеобразным западением лобных костей в области большого родничка; нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие; глазные
щели узкие и короткие; ушные раковины деформированы.
Грудная клетка широкая и короткая, аномальное развитие стопы, флексорное положение костей. Выявляются выраженные
пороки развития внутренних органов.
Специфического лечения нет. 90% детей с синдромом Эдвардса умирают на первом году жизни. Выжившие дети умирают от инфекционных заболеваний, чаще всего от пневмонии.
В настоящее время описаны синдромы трисомии 22-й, трисомии 8-й, трисомии 9-й хромосом. Однако они встречаются
очень редко.
Аутосомные моносомии редки.
148
БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ УВЕЛИЧЕНИЕМ
КРАТНОСТИ ПОЛНОГО
ГАПЛОИДНОГО НАБОРА ХРОМОСОМ (полиплоидии)
Полиплоидия наблюдается в результате нарушения процесса мейоза (особая форма деления клеток) вследствие мутации,
когда в результате крайнего отклонения в процессах расхождения хромосом, дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, т.е. в два раза
больше, чем в норме. При слиянии с другой половой клеткой,
имеющей гаплоидный набор хромосом, получается клетка с
триплоидным набором хромосом, т.е. 69 хромосом. У мужчин
имеется кариотип 69, XXY, у женщин 69, XXX.
Живорожденные с полиплоидией встречаются очень редко.
На нее приходится около 22,6% всех спонтанных абортов с хромосомными аномалиями. При этом триплоидия встречается в
3 раза чаще, чем тетраплоидия. Беременность плодом с триплоидией осложняется токсикозом второй половины беременности, сопровождается повышением уровня хорионального гонадотропина (это дает основание заподозрить триплоидию).
Пренатальная гипоплазия при триплоидии резко выражена.
Отмечается отставание ребенка на 6-7 недель развития по сравнению с нормальными сроками. Основные пороки развития:
гидроцефалия, микрофтальмия, гипертелоризм, расщелина губы
и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, синдактилия пальцев кистей, пороки развития всех внутренних органов. Дети с синдромом триплоидии практически нежизнеспособны. Они погибают в первые же часы после рождения. Биопсия из разных участков кожи у таких детей показала,
что часть тканей у них триплоидная, часть ‒ диплоидная.
БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ СО СТРУКТУРНЫМИ
АНОМАЛИЯМИ ХРОМОСОМ
Даже в том случае, если в клетке присутствуют все 46 хромосом, одна или две из них могут быть повреждены. Эти структурные изменения обычно бывают вследствие разрывов хромосом. Разрывы хромосом могут возникать самопроизвольно или в
149
результате известных (вирусная инфекция, интоксикация, облучение и др.), или неустановленных причин, пагубно влияющих
на процессы деления соматических и половых клеток. Тенденция к хромосомным разрывам может передаваться ребенку от
родителя или прародителя. Эти структурные хромосомные дефекты встречаются весьма часто: примерно у 1 ребенка на
400 новорожденных. Хромосомные разрывы служат причиной
разнообразных изменений хромосомной структуры. К ним следует отнести транслокации, инверсии, делеции.
Патология, вызванная транслокациями. Явление транслокации состоит в переносе участка одной хромосомы в другую
гомологичную хромосому или другое место той же хромосомы.
В большинстве случаев наблюдаются явления, когда части хромосом лишь меняются местами без потери хромосомного материала. Такие хромосомные транслокации называются сбалансированными (реципрокными). Реципрокные транслокации встречаются у 32% больных. После перестройки хромосомы отличаются по морфологии от исходных, поэтому такая перестройка
довольно легко обнаруживается при микроскопии. Хромосомные транслокации встречаются у человека довольно часто. Многие из людей, не подозревая об этом, являются носителями различных сбалансированных транслокаций и рискуют произвести
на свет дефектное потомство. Риск этот составляет 10-20% для
будущих матерей и около 4% ‒ для будущих отцов. В настоящее
время идентифицировано более 300 реципрокных транслокаций
человека. Существуют несбалансированные (нереципрокные)
транслокации, когда участок хромосомы полностью теряется за
счет переноса на другую, негомологичную хромосому. Описанные явления сопровождаются либо ранней гибелью зародыша,
либо наличием у плода врожденных дефектов и риском повторного рождения пораженных детей.
Бывают редкие ситуации, когда вследствие хромосомной
транслокации (обычно несбалансированной) происходит слияние двух хромосом в одну. При этом возникает клиническая
картина заболеваний, встречающихся при трисомиях 13-й, 21-й
и редко 22-й аутосом с развитием синдромов Патау (трисомия
13), Дауна (трисомия 21).
150
Среди детей с синдромами Дауна около 2% имеют кариотип
вместо 47, XX(XY) 46, XX (XY). При этом было обнаружено,
что материал 21-й хромосомы был передан на одну из хромосом
группы D (13-15). Наиболее часто происходит слияние 21-й
хромосомы с 14-й или 15-й акроцентрическими хромосомами.
Это обстоятельство осложняет цитогенетическую диагностику,
так как 21-я пара имеет правильный набор хромосом, но вследствие перехода дополнительного хромосомного материала в
14-ю или 15-ю хромосому именно последние и имеют более
крупный размер.
Клиническая картина транслокационного варианта и простой формы трисомии аутосомы 21 идентична и распознается
только с помощью цитогенетических методик. Выявление
транслокационного варианта кариотипа 46, XX(XY) у женщины
или мужчины вызывает 100% риск рождения ребенка с болезнью Дауна.
Патология, вызванная инверсией. Хромосома может разорваться в двух местах; при этом освобожденный участок поворачивается на 180° и вновь встает на прежнее место. Этот
процесс носит название инверсии. Поскольку функция генов в
большой степени определяется их положением, то это явление
может сопровождаться негативными последствиями. У ряда носителей таких инверсий выявлены различные аномалии: умственная отсталость, пороки развития. Фенотип других носителей
не обнаруживал каких-либо изменений, но в браках с ними регистрировались спонтанные аборты. У представителей третьей
группы не обнаруживалось вообще никаких аномалий. Инверсии встречаются в 18% случаев.
Патология, вызванная делецией. Иногда часть хромосомы
может оторваться и исчезнуть. Это явление носит название "делеция". За счет делеции возникает большая группа хромосомных заболеваний, обусловленных утратой хромосомного материала в какой-либо из 22 аутосом. Недостаток (вследствие аномалии) одного
из плеч хромосомы обозначается соответствующей принятой латинской буквой плеча, после чего ставится знак "‒", а цифра, стоящая перед буквой, указывает порядковый номер аномальной хромосомы, например, 5р- или 5q-, т.е. у 5-й хромосомы потеряно короткое или длинное плечо соответственно.
151
В зависимости от выпавшей части хромосомы или от того,
какая хромосома вовлечена в процесс (частичная моносомия),
могут возникнуть различные врожденные дефекты. Клинические признаки этих дефектов варьируют от незначительных до
грубо выраженных. В настоящее время описана клиническая
картина аутосомных аномалий: 4р-, 5р-, 9р-, 11q-, 13q-, 18p-,
18q-, 21q-, 22q-.
Синдром Лежена (синдром 5р-, синдром "кошачьего крика" –
cri du heat). Врожденный комплекс пороков развития, обусловленный нехваткой генов, локализованных в коротком плече 5-й
хромосомы, описан французским педиатром Леженом (Lejenna J.)
в 1963 году. Встречается с частотой 1:40000 ‒ 1:50000 рождений.
Одинаково часто поражаются мальчики и девочки. Наиболее характерным для этого синдрома является специфический плач,
напоминающий "кошачий крик". Кроме этого, выявляются умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, лунообразное
лицо, низкое расположение и деформация ушных раковин, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, мышечная гипотония. "Кошачий крик" обусловлен изменением гортани; с возрастом этот крик исчезает. Большинство детей умирают в раннем
возрасте. В литературе описаны случаи этого заболевания у более
старших детей и даже у взрослых.
Специфического лечения нет.
Патология, вызванная дупликацией. При наличии у хромосомы центромеры от нее может отходить добавочный сегмент
или целое плечо. Такая дупликация носит название "тандемной".
Механизм удвоения может быть различным:
1) вследствие увеличения того или иного сегмента хромосомы;
2) вследствие несбалансированных транслокаций (такой вид
дупликации наиболее частый).
Выраженность клинической картины заболевания зависит в
первую очередь от размера дупликации. Обычно дупликации
подвергается длинное плечо хромосомы. Дупликация хромосомы приводит к частичной трисомии. Сообщения о частичных
трисомиях начали появляться в начале 70-х годов. Сейчас уже
не осталось ни одной аутосомы, в которой не было бы обнаружено того или иного числа дупликации. Избыток хромосомного
152
материала в каком-либо плече хромосомы обозначается следующим образом: вначале указывается порядковый номер хромосомы, далее ее плечо (р или q), после которого ставится
знак"+". В настоящее время описаны практически все аутосомы
(1-22), дупликация которых приводит к появлению той или иной
клинической картины заболевания. Наиболее часто встречается
аномалия короткого плеча 9-й хромосомы ‒ синдром 9р+.
Синдром 9р+. Синдром выделен в отдельную нозологическую форму в 1970 году. По частоте встречаемости среди новорожденных занимает второе место после болезни Дауна, поэтому хорошо изучен.
Для новорожденных характерна пренатальная умеренная
гипоплазия. Синдром характеризуется задержкой роста, выраженными симптомами: олигофрения, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм. Ушные раковины оттопырены, большие, с упрощенным рисунком. Отмечается гиперплазия III и IV фаланг пальцев. Около 25% детей имеют пороки
развития внутренних органов (сердце, почки).
Витальный прогноз без патологии внутренних органов благоприятный. Самому старшему из известных пациентов было
43 года.
Патология, вызванная изохромосомой. Иногда выявляют
хромосомы, оба плеча у которых генетически идентичны. Их
называют изохромосомами. Если в перестройку вовлекается неравноплечая хромосома, то может образоваться изохромосома
по короткому и по длинному плечу. Относительно часто наблюдается изохромосома X.
В случае изохромосомы по длинному плечу Xq развивается
синдром Тернера‒Шерешевского, поскольку данная хромосома
всегда инактивирована и активной остается одна Х-хромосома.
Таким образом, большая группа наследственных заболеваний человека, обусловленная аномалиями хромосомного материала, вызывает грубые физические и психические изменения,
не поддающиеся лечению. В связи с этим, врачу-генетику необходимо путем кропотливого изучения родословных, изучения
многообразных клинических проявлений болезней выявлять
людей с отягощенной наследственностью. Это позволит правильно прогнозировать вероятную наследственную патологию,
153
чтобы своевременно предотвратить появление на свет дефектного потомства.
Вопросы для обсуждения
1. Для чего необходима для генетика классификация хромосом?
2. Изложите подходы к классификации хромосом.
3. Что такое хромосомные аберрации?
4. Какова сущность мозаицизма?
5. В чем сущность классификации хромосомных болезней?
6. Какие методы диагностики используются для выявления хромосомных аберраций?
7. Можно ли заподозрить наличие хромосомных аберраций у человека?
8. Какие наиболее частые синдромы возникают при аномалиях
половых хромосом?
9. Что такое полиплоидии и какой клинический синдром они вызывают у человека?
10. Какие структурные аномалии аутосом известны?
11. Встречаются ли моносомии аутосом?
12. В чем сущность транслокаций и какие клинические феномены
они вызывают?
13. В чем сущность инверсии хромосом?
14. Что такое делеция?
15. В чем сущность синдрома Лежена ("кошачьего крика")?
16. Какие изменения в хромосоме называются термином "дупликация" и какой клинический синдром они вызывают у человека?
17. В чем проявляется генетический смысл изохромосом?
Глава 7
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ И СТИГМЫ
ДИСЭМБРИОГЕНЕЗА
Наблюдаемое в последние годы интенсивное развитие дородовой диагностики как метода генетических исследований связано с необходимостью раннего выявления врожденных пороков
развития (ВПР) у плода. Эти методы дают возможность внутриутробно различать не только формы ВПР, но и фиксировать наследственную либо тератогенную обусловленность. Внутриутробная диагностика пороков развития чрезвычайно важна еще и
154
потому, что возможности коррекции этих нарушений и до настоящего времени крайне ограничены, а единственной реальной
помощью остается прерывание беременности аномальным плодом. Первоначально сугубо медицинская проблема одновременно является и социальной.
Под врожденными пороками развития подразумевают стойкие структурные изменения органа, системы или организма в целом, выходящие за пределы вариаций нормы и возникающие, в
основном, внутриутробно (Головачев Г.Д., 1983). Пороки развития практически всегда сопровождаются значительными функциональными нарушениями. При малых пороках развития (стигмы дисэмбриогенеза) анатомические нарушения обычно не столь
значительны и не сопровождаются существенными нарушениями
функций (Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д., 1983).
Описание пороков развития известно с глубокой древности, но
тератология (наука об этиологии, патогенезе и проявлениях ВПР)
обособилась в самостоятельную дисциплину только в первой половине XIX века, благодаря усилиям выдающегося французского
исследователя Этьена Жоффруа Сент-Илера (1772-1844). Ученый
индуцировал возникновение уродств у куриных эмбрионов, покрывая яйца лаком и нарушая тем самым газообмен.
По данным ВОЗ, общая частота врожденных пороков за последние 30-40 лет существенно не изменилась, но удельный вес
их в связи со снижением инфекционной патологии из года в год
увеличивается: от 1,5% до 15-18%. Классификация ВПР, учитывая их многообразие, затруднена. Наиболее объективные критерии классификации – этиология пороков и их локализация.
Этиология ВПР: 1) наследственная, 2) экзогенная, 3) мультифакториальная. Наследственная обусловленность ВПР проявляется при наличии каких-либо генных мутаций ("перезревание"
половых клеток, эндокринные заболевания, влияние возраста
родителей), эффект которых проявляется в виде эмбрионального
дисэморфогенеза. Экзогенно обусловленные пороки развития
возникают в результате действия на органогенез (в эмбриональном периоде) тератогенных факторов.
Экзогенные (тератогенные) факторы: физические (радиационные и механические воздействия), химические (лекарственные препараты, бытовые и промышленные химикаты, курение,
155
алкоголь, гипоксия, неполноценное питание, различные нарушения метаболизма), биологические (вирусные и протозойные
заболевания).
В зависимости от ведущего этиологического фактора выделяют ВПР:
1) наследственные ("мутагенные пороки"), связанные с количественными и качественными изменениями хромосом;
2) экзогенные ("тератогенные пороки"), связанные с воздействием тератогенных факторов;
3) мультифакториальные пороки, обусловленные одновременным воздействием и мутагенных, и тератогенных факторов.
По данным разных авторов, считается, что мутации (генные
и хромосомные) обусловливают 20-30% пороков; мультифакториальные ВПР составляют 30-40%; экзогенные (тератогенные) –
2-5%; ВПР неясной этиологии – 25-50% (Лазюк Г.И., 1983; Бочков Н.П., 1997).
Наследственные пороки возникают в результате гаметических (в половых клетках) или зиготических (в оплодотворенных
яйцеклетках) мутаций.
Экзогенные пороки обусловлены действием повреждающих
факторов на эмбрион или плод, эти пороки часто называют фенокопиями, поскольку они как бы клинически копируют генетически обусловленные.
Мультифакториальные пороки являются следствием сочетания генетических и тератогенных факторов, хотя изолированно ни один из них не является причиной порока.
В зависимости от времени возникновения (стадии онтогенеза) врожденные пороки развиваются как следствие: гаметопатий
(зиготопатий) – наследственные ВПР; бластопатий (поражение
бластоцисты); эмбриопатий (нарушение развития зародыша ‒
эмбриона); фетопатий (повреждения плода) – экзогенные, тератогенные ВПР.
Таким образом, возникает широкий спектр пороков: от агенезии или аплазии (врожденного полного отсутствия органа или наличия вместо него лишь сосудистой ножки) до гипоплазии и гипотрофии (недоразвитие органа, системы или уменьшение их массы).
В настоящее время выделяют тканевые пороки развития,
проявляющиеся в виде дисплазий и гипоплазий (недоразвития
156
органов и структурных нарушений в них), дисхроний (ускорения или замедления темпов развития), а также их комбинаций.
Основной причиной формирования пороков развития и стигм
дисэмбриогенеза являются спонтанные мутации, которые могут
быть генными, хромосомными и геномными. В плане развития
пороков особое значение имеют хромосомные и геномные мутации, которые индуцируют развитие многих хромосомных заболеваний (Шамансуров Ш.Ш., Трошин В.М., Кравцов Ю.И., 1995).
"Перезревание" половых клеток представляет собой комплекс
изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, следствием чего становятся различные варианты нерасхождения хромосом, т.е. геномные мутации. Они могут быть связаны как с патологией самих половых клеток, так и нарушений со стороны половых путей.
Тератогенный эффект наблюдается при некоторых эндокринных заболеваниях, в частности, сахарном диабете у матерей.
Наиболее часто отмечаются пороки развития опорнодвигательного аппарата (в частности, тазового пояса и ног) ‒ до
40%, центральной нервной системы (микроцефалии, гидроцефалии, колобомы, микрофтальмии и др.) – до 20%. Тератогенным
эффектом обладают ряд лекарственных средств: противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин), антикоагулянты,
противоопухолевые средства из группы алкилирующих, антимикотические препараты (колхицин), некоторые антибиотики.
Специфическими признаками характеризуется алкогольная
эмбриофетопатия. Для синдрома "алкогольного плода" характерны: врожденная гипотрофия и гипоплазия, задержка психомоторного и интеллектуального развития, сочетание стигм ‒ микроцефалия с гидроцефалией, монголоидный разрез глаз, эпикант, гипоплазия нижней челюсти, узкая красная кайма губ. Нередки аномалии со стороны внутренних органов (сердца, мочеполовой системы), костного скелета и конечностей. Определенная степень интеллектуальной недостаточности сохраняется у детей на всю последующую жизнь (Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин, 1981).
Из биологически обусловленных тератогенных факторов
следует особо выделить вирусы краснухи и цитомегалии. Вирус
краснухи способен сам индуцировать первичные пороки развития органов и тканей. Довольно характерны сочетанные аномалии органов чувств (глухота, слепота в связи с микрофтальмией,
157
субтотальной катарактой, недоразвитием полукружных каналов), нервной системы (гидроцефалия и микроцефалия) и сердца, развивающиеся более чем в 20% случаев при заболевании
краснухой будущей матери в первом триместре беременности.
Вирус цитомегалии редко вызывает первичные пороки, но за
счет пролиферативных нарушений во внутренних органах может формировать вторичные аномалии.
Достаточно выраженным тератогенным действием обладают токсоплазмы, которым свойственно явление нейротропизма.
Для врожденного токсоплазмоза характерны поражения головного мозга (микроцефалия, гидроцефалия, порэнцефалия) и органа зрения.
Отмечена зависимость возникновения стигм дисэмбриогенеза и пороков развития от возраста родителей. При этом статистически достоверно повышается риск рождения детей с хромосомными аберрациями у матерей старше 35 лет и отцов старше
40 лет. Для детей от пожилых отцов повышается также вероятность возникновения пороков, обусловленных доминантными
мутациями.
Классификация врожденных пороков развития
(Лазюк Г.И., 1991).
А. Врожденные пороки развития органов и систем
1. Пороки центральной нервной системы и органов чувств.
2. Пороки лица и шеи.
3. Пороки сердечно-сосудистой системы.
4. Пороки дыхательной системы.
5. Пороки органов пищеварения.
6. Пороки костно-мышечной системы.
7. Пороки мочевой системы.
8. Пороки половых органов.
9. Пороки эндокринных желез.
10. Пороки кожи и ее придатков.
11. Пороки последа.
12. Прочие пороки.
Б. Множественные врожденные пороки развития.
1. Хромосомные синдромы.
2. Генные синдромы.
158
3. Синдромы, обусловленные экзогенными факторами.
4. Синдромы неустановленной этиологии.
5. Множественные пороки неуточненные.
По времени возникновения ВПР разделяются на первичные
и вторичные.
Первичные пороки связаны с непосредственным мутагенным или тератогенным действием определенных факторов.
Вторичные пороки развиваются на основе первичных (сочетание спинномозговой грыжи с гидроцефалией и др.). Вторичные пороки могут быть следствием внутриутробных инфекций, вызывающих сочетанные дегенеративно-дистрофические и
пролиферативные процессы (гидроцефалия при врожденной цитомегалии, сифилисе, токсоплазмозе).
По распространенности пороки разделяются на изолированные, системные и множественные.
Изолированные пороки локализуются в одном органе и являются первичными (первичная гидроцефалия, первичная микроцефалия).
Системные пороки объединяют несколько пороков в одной
системе органов (сочетание микроцефалии с гидроцефалией и
агенезией мозолистого тела).
Множественные пороки составляют группы аномалий в
двух и более системах органов (гидроцефалия в сочетании с
дисплазиями лица, нередко и внутренних органов). Множественные пороки могут быть в форме синдромов, т.е. устойчивых
сочетаний нескольких первичных аномалий, и неклассифицируемых комплексов.
В клинике наиболее часто встречаются малые пороки развития (стигмы дисэмбриогенеза; status dysraphicus).
Стигмы дисэмбриогенеза разделяются на альтернативные,
описательные и измеряемые.
Альтернативные аномалии определяются однозначно ‒ или
они есть, или их нет.
Описательные аномалии ‒ это качественные отклонения по
форме, цвету, симметричности расположения.
159
Измеряемые (количественные) дисплазии определяются путем сопоставления их с относительными или абсолютными половыми и возрастными показателями в норме.
Основная масса малых пороков развития определяется при
внешнем осмотре, который необходимо проводить «посистемно».
1. Внешний вид больного, его рост, строение и форма черепа и лица.
2. Состояние кожи и ее дериватов: подкожная клетчатка,
волосы, ногти.
3. Состояние костно-суставной системы и хрящевого скелета.
4. Нервная система и органы чувств.
5. Сердечно-сосудистая и лимфатическая системы и органы
кроветворения.
6. Пищеварительная система.
7. Мочеполовая система.
Частыми сочетаниями являются аномалии костного скелета
(черепа, позвоночника) и нервной системы.
Наиболее распространенные признаки пре- и постнатального дисморфогенеза, которые необходимо учитывать для диагностики наследственных синдромов и болезней:
Макросомия ‒ чрезвычайно высокий рост больного (иногда
чрезмерно увеличенными могут быть отдельные части тела или
конечности).
Микросомия ‒ низкий рост больного (нередко в сочетании
с асимметрией лица, туловища или конечностей).
Очень часты сочетания этих нарушений с изменением формы черепа (соотношение между мозговой и лицевой его частями) и пороками развития головного мозга.
Череп
Макроцефалия (макроэнцефалия) ‒ равномерное или несколько ассимметричое увеличение размеров черепа (макрокрания) в сочетании с увеличением массы и размеров вещества головного мозга.
Микроцефалия ‒ выраженное уменьшение массы и размеров
головного мозга в сочетании со своеобразными изменениями
черепа: голова суживается кверху и скошена сзади, надбровные
160
дуги и нос выступают вперед, переносица западает, уши большие, оттопыренные.
Акроцефалия ‒ череп высокий, "башенной" формы, с увеличением его высотно-поперечного параметра.
Брахицефалия ‒ череп короткий и широкий (его поперечные
размеры увеличены при относительном уменьшении продольных - "широкая" голова).
Долихоцефалия ‒ продольные размеры головы преобладают
над поперечными ‒ "длинная" голова.
Скафоцефалия (вариант долихоцефалии) ‒ череп удлинен с
наличием выступающего гребня на месте преждевременно заросшего сагиттального шва.
Клиноцефалия ‒ голова имеет форму трилистника с седловидным западанием в теменной области.
Краниостоз ‒ преждевременное зарастание черепных швов,
приводящее к ограничению роста черепа и его деформациям.
Плагиоцефалия ‒ асимметричность мозгового черепа ‒ "косоголовость".
Платицефалия ‒ череп сплющенной формы за счет уплощения его свода ‒ "плоская" голова.
Сфеноцефалия ‒ "клиновидная голова" за счет расширения
черепа в лобной и сужения в затылочной части.
Тригоноцефалия ‒ "треугольная" голова с расширением черепа в затылочной и сужением в лобной части.
Нарушения в строении черепа могут касаться и отдельных
его частей. При осмотре головы может быть виден выступающий (наклон его плоскости кпереди от вертикальной линии),
или скошенный (наклон его плоскости кзади от вертикальной
линии) лоб. Уплощение лба с заниженной или клиновидной линией роста волос ("мыс вдовы") характерно для низкого лба.
Выступающий затылок представляет собой вариант долихоцефалии, когда в передне-заднем направлении вытянут не весь
череп, а только его затылочная часть. Аномалии этой области
могут проявляться в «плоском» затылке.
У детей младшего возраста особого внимания требует осмотр родничков. Позднее или раннее закрытие родничков, аномалии их формы могут быть следствием хромосомных или тератогенных воздействий.
161
При синдромах ВПР часто определяется обилие дисплазий
на лице. В норме условно лицо разделяют на три части примерно одинаковых размеров: 1) верхняя (от границы роста волос в
лобной области до линии бровей), 2) средняя (от линии бровей
до нижней точки прикрепления перегородки носа), 3) нижняя
(от нижней точки прикрепления носовой перегородки до подбородка). При ВПР лицевой череп может существенно менять
свою форму, что определяется термином "специфическое" лицо.
Лицо может быть уплощенным (лунообразное), круглым, удлиненным, треугольным; напоминать "птичье", "кукольное" или
"лицо эльфа"; "с грубыми чертами", выглядеть старообразно или
моложе паспортного возраста.
Выступающие или уплощенные надбровные дуги часто определяются в сочетании с аномалиями строения черепа и расположения бровей ‒ сросшиеся брови (синофриз).
Область глаз и глаза
Аниридия ‒ полное отсутствие радужной оболочки.
Анкилоблефарон ‒ сращение краев век спайками, иногда
выстланными сверху слизистой оболочкой.
Анофтальмия (одно- или двухсторонняя) ‒ полное отсутствие глазного яблока.
Антимонголоидный разрез глазной щели ‒ опущение наружных углов глазных щелей.
Монголоидный разрез глазной щели ‒ внутренний угол
глазной щели опущен ниже наружного.
Блефарофимоз ‒ сужение глазных щелей с укорочением век
по горизонтали (короткие глазные щели). Часто сочетается с
атрофией кожи верхних век – блефарохалазией.
Гетерохромия радужной оболочки ‒ различное окрашивание участков радужки.
Гипотелоризм ‒ смещение орбиты кнутри с уменьшением
расстояния между внутренними краями глазниц.
Гипертелоризм ‒ смещение орбиты кнаружи с увеличением
расстояния между внутренними краями глазниц.
Врожденная глаукома (одно- или двухсторонняя).
Врожденная атрофия зрительных нервов (чаще двухсторонняя, реже односторонняя).
162
Голубые склеры.
Дистихиаз ‒ двойной ряд ресниц.
Длинные (особенно загнутые) ресницы.
Кератоконус ‒ коническое выпячивание роговицы.
Колобома верхнего или нижнего века – щелевидный дефект
края век.
Колобома радужной оболочки ‒ щелевидный дефект радужки.
Катаракта врожденная (одно- или двухсторонняя).
Криптофтальм ‒ недоразвитие или отсутствие глазного яблока, век и глазной щели.
Макрокорнеа (мегалокорнеа) ‒ увеличение диаметра роговицы.
Микрокорнеа ‒ уменьшение диаметра роговицы.
Помутнение роговицы – появление на ней белесоватых непрозрачных участков. Нередко одновременно обнаруживаются
пятна Брушфильда ‒ цепочка мелких жемчужных пятен на границе наружной и средней трети радужки.
Сферофакия ‒ изменение формы хрусталика до шаровидной.
Телекант ‒ смещение наружу внутреннего угла глазной щели при нормальном расположении орбиты.
Эпикант ‒ наличие третьего века или вертикальной складки
кожи у внутреннего угла глазной щели.
Экзофтальм ‒ выбухание глазного яблока кпереди, обычно
сочетающееся с расширением глазной щели.
Эктопия хрусталика (врожденная) ‒ смещение хрусталика,
чаще кпереди, из стекловидной ямки.
Эктропион века (чаще верхнего) ‒ выворот его края.
Эпибульбарный дермоид ‒ разрастания на поверхности
глазного яблока, чаще на границе радужки и склеры.
Нос
Выступающая переносица, запавшая переносица.
Длинный нос ‒ относительное преобладание его размеров
над величинами верхней и нижней частей лица.
Короткий нос ‒ относительное уменьшение его размеров
над величинами верхней и нижней частей лица.
Клювовидный нос ‒ опущение вниз кончика носа.
Мясистый (широкий) нос ‒ массивные его размеры.
163
"Вывернутые ноздри" ‒ нос напоминает нос представителей
негроидной расы, т.е. ноздри как бы открыты кпереди, а носовая
перегородка по сравнению с крыльями носа опущена. "Уплощенные ноздри " ‒ крылья носа почти сливаются с плоскостью
лица.
Колобома крыльев носа ‒ проявляется щелевидным дефектом свободного края носового крыла.
Искривление носовой перегородки ‒ придает носу асимметричное расположение.
Фильтр – характеризует расстояние от нижненосовой точки
до красной каймы верхней губы, может быть укороченным, удлиненным, широким, узким, плоским или выступающим, асимметричным.
Губы и рот
Особое внимание обращается на форму и величину рта. Возможны два основных варианта стигм этой области.
Макростомия ‒ чрезмерно широкая ротовая щель.
Микростомия ‒ чрезмерно узкая ротовая щель. Часто сочетается с аномалиями формы рта. Достаточно часто обнаруживаются: "свистящий рот", напоминающий по форме таковой у
свистящего человека, и "рыбий рот" с изогнутой в форме скобы
линией губ, углы которой существенно опущены по сравнению
с вершиной.
Обращают также внимание на форму губ. Верхняя, реже
нижняя губа может быть по форме и величине короткой, длинной, узкой, широкой, что зависит от длины и ширины красной
каймы. Частой аномалией является наличие одной или нескольких, симметричных или асимметричных ямок на нижней губе.
Уздечка на верхней губе может быть прикреплена аномально: низко (достигает межзубного сосочка, центральных резцов)
или высоко (на уровне изгиба верхней челюсти).
Частыми аномалиями этой области являются расщелины
верхней губы. Они могут быть изолированными и сочетанными
с расщелинами мягкого и твердого неба.
Синехии представляют собой тонкие тяжи, которые соединяют поверхность губ или различных частей ротовой полости.
164
Аномалии челюстей прежде всего выражаются в изменениях их размеров.
Микрогения ‒ малые размеры нижней челюсти с большей или
меньшей степенью выраженности ее гиполазии или асимметрии.
Микрогнатия ‒ уменьшенные размеры верхней челюсти, нередко в сочетании с ее истинной гипоплазией или асимметрией.
Прогения ‒ чрезмерное развитие нижней челюсти, часто в
сочетании с массивным подбородком, выступающим вперед.
Прогнатия ‒ смещение вперед верхней челюсти в связи с ее
чрезмерным развитием относительно нижней челюсти.
Ретрогения ‒ отклонение нижней челюсти в дорсальном
направлении в сочетании с глубоким прикусом (нижние зубы
заходят высоко за верхние) или открытым прикусом (невозможность полностью сомкнуть зубы, а нередко и губы).
Эти нарушения сочетаются с различными аномалиями прикуса и неправильного роста зубов.
Нёбо
Высокое аркообразное нёбо ‒ увеличено расстояние между
альвеолярным краем и небным отростком нижней челюсти.
Высокое готическое нёбо ‒ необычно высоко расположен
срединный небный шов, а само небо выглядит узким и высоким.
Плоское нёбо ‒ когда уплощена крыша полости рта вплоть
до прямой линии. Расщелины твердого нёба (щелевидные дефекты в области срединного нёбного шва), чаще покрытые слизистой оболочкой (субмукозные), реже открытые. Расщелины
мягкого нёба ‒ раздвоение язычка.
Язык
Макроглоссия ‒ патологическое увеличение языка.
Микроглоссия ‒ патологическое уменьшение языка.
Дольчатый язык ‒ наличие продольных борозд на кончике
языка, разделяющих его на дольки (лобуляции).
Складчатый язык ‒ наличие поперечных складок на спинке
языка.
Удлинение или укорочение уздечки языка - смещение места
прикрепления уздечки языка ближе к его кончику или корню.
Атрофия сосочков языка – гладкие края и спинка языка.
165
Зубы
Адонтия (гиподонтия) ‒ полное отсутствие зубов (молочных и постоянных) или уменьшение их размеров и количества.
Определяются недостающие, сверхкомплектные (двойной ряд
зубов), или неправильно расположенные (выход зубов из ряда в
ту или иную сторону) зубы.
Диастема ‒ увеличение промежутка между верхними центральными зубами.
Микродентия ‒ необычно мелкие зубы (чаще верхние резцы).
Макродентия ‒ необычно крупные зубы (чаще верхние резцы).
Зубы неправильной формы ‒ острые, узкие, шиловидные,
широкие, с выемкой по верхнему краю (зубы Гетчинсона).
Гипоплазия зубной эмали ‒ недоразвитие (истончение или
снижение плотности) эмали одного или нескольких зубов.
Изменение цвета зубов от ярко-белого до желтокоричневого, опалесцирующего ("янтарные зубы").
Также следует обращать внимание на сроки прорезывания
(раннее или позднее) и выпадения (раннее или позднее) зубов.
Множественный и ранний кариес ‒ нередкий порок развития этой области, касающийся молочных и постоянных зубов.
Ушные раковины
Это наиболее частые дисплазии при ВПР и хромосомных
нарушениях. Ряд из них имеет определенные названия.
"Ухо Мореля" ‒ ухо увеличенных размеров, в котором отсутствуют, или существенно сглажены естественные анатомические «выросты».
"Ухо сатира" ‒ увеличенная ушная раковина вытянута в
вертикальном направлении, и ее верхний край заострен.
"Ухо Шталя" ‒ ушная раковина имеет примитивный рельеф
завитка, противозавитка и ножек,
Макротия ‒ чрезмерно увеличенные ушные раковины (иногда асимметрично или только одна).
Микротия ‒ чрезмерно уменьшенные ушные раковины
(возможно только одна).
Низко- и высокопосаженные ушные раковины ‒ нижняя
стенка наружного слухового прохода расположена ниже или
выше линии, соединяющей свободный край основания крыла
166
носа и основания сосцевидного отростка. Оттопыренные ушные
раковины.
Насечки на ушных раковинах ‒ щелевидные втяжения кожи
на мочке или завитке уха. Предушные фистулы – выстланные
кожей и слепо заканчивающиеся ходы. Предушные папилломы ‒
одиночные или множественные папилломы, расположенные перед козелком уха.
Малые пороки развития очень часто определяются в области производных хорды: костного, суставного и хрящевого скелета.
Шея
Короткая или длинная шея ‒ изменения длины шеи. Низкая
линия роста волос.
Птеригиум ‒ крыловидные продольные складки на шее; могут встречаться в области суставов конечностей, быть одиночными или множественными.
Срединные и боковые кисты и свищи ‒ полости, образованные из остатков щитоязычного протока или второй жаберной
щели, которые располагаются по средней линии шеи либо вдоль
края заднего брюшка двубрюшной мышцы, либо по переднему
краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы; могут быть одиночными или множественными.
Грудная клетка
Долихостеномелия – удлиненная грудная клетка.
Форма грудной клетки узкая или широкая, воронкообразная
(вдавленная в передне-заднем направлении), килевидная (втянутая в передне-заднем направлении), асимметричная.
Форма грудины и мечевидного отростка. Грудина может
быть короткой или удлиненной; мечевидный отросток ‒ раздвоен или отсутствует.
Гипоплазия ключиц (или одной ключицы) ‒ короткие или
истонченные ключицы.
Гипоплазия лопаток (или одной лопатки) ‒ проявляется истончением и укорочением их.
167
Дополнительные или недостающие ребра. Различные аномалии строения ребер, в частности их расщепление или расширение.
Дополнительные соски, нередко асимметричные; широкое
или узкое их стояние ‒ соски молочных желез располагаются
кнаружи или кнутри от среднеключичной линии. Широкое
стояние сосков придает грудной клетке щитоообразную форму.
Отставание лопаток (scapula allata) ‒ отставание внутреннего края лопатки грудной клетки (крыловидная форма лопаток).
Позвоночник
Определяются различные отклонения от физиологического
положения.
Кифоз ‒ увеличение дуги позвоночного столба кзади в физиологических и в необычных местах.
Лордоз ‒ увеличение дуги позвоночного столба кпереди в
физиологическом и в патологическом выражении.
Сколиоз ‒ боковое искривление позвоночника, которое может
быть гомолатеральным, гетеролатеральным или S-образным.
Аномалии тел позвонков: расщепление, слияние, сакрализация или люмбализация, склероз позвонков; уплощение тел позвонков в сочетании с несмыканием дужек; гипоплазия тел и
отростков позвонков; наличие полупозвонков; уменьшение вертикальных размеров позвонков с расширением межпозвоночных
пространств; трапециевидная форма позвонков в различных отделах позвоночника; увеличение расстояния между позвонками;
двояковогнутая форма тел позвонков ‒ "рыбьи позвонки"; врожденный остеопороз и остеохондропатия позвонков; наличие добавочных позвонков.
Сакральный синус ‒ западение кожи в пояснично-крестцовой области в сочетании с гипертрихозом этой области.
Эпителиальный копчиковый ход – выстланный кожей канал, проникающий вглубь тканей до позвоночного канала.
Конечности и суставы
Адактилия ‒ отсутствие любого пальца на руке или ноге.
Арахнодактилия ‒ необычно длинные и тонкие (паукообразные) пальцы с нерезко выраженными контрактурами: сгиба168
тельными в межфаланговых суставах и разгибательными в пястно-фаланговых суставах.
Ахейрия (аподия) ‒ недоразвитие или отсутствие кисти или
стопы.
Брахидактилия ‒ укорочение пальцев или короткопалость, в
результате чего кисти и стопы приобретают вид широких и коротких.
Брахикамптодактилия ‒ укорочение метакарпальных (или
метатарзальных) костей и средних фаланг в сочетании с камптодактилией.
Гипоплазия или аплазия большого пальца кисти или стопы;
лучевой кости.
Гиперфалангия ‒ наличие сверхкомплектных фаланг (обычно три фаланги большого пальца с одной или обеих сторон).
Изофалангия ‒ примерно одинаковая длина III и IV пальцев,
чаще за счет их укорочения.
Клинодактилия ‒ латеральное или медиальное искривление
пальцев (чаще пятых) в результате неправильного развития
средней фаланги.
Кампомелия ‒ искривление конечности.
Камптодактилия ‒ сгибательная контрактура проксимальных межфаланговых суставов пальцев кисти,
Перомелия ‒ малая длина конечностей при нормальном
размере туловища.
Полидактилия ‒ наличие дополнительных пальцев в виде их
рудимента на ульнарной стороне кисти или фибулярной стороне
предплечья (шестипалость).
Симфалангия (ортодактилия) ‒ сращение фаланг пальцев
между собой на всем протяжении или частично.
Синдактилия ‒ полное или частичное сращение соседних
пальцев кисти или стопы, может быть костным и кожным.
Синостозы костей запястья, предплюсны, плечелоктевой ‒
костные сращения между ними.
Утолщенные ногтевые фаланги в форме "барабанных палочек".
Четырехпальцевая складка ладони ‒ наличие поперечной
кожной складки на ладони ("обезьянья складка").
Плоская или полая стопа ‒ чрезмерное увеличение продольного или поперечного свода стопы.
169
Плоско-вальгусная стопа ‒ продольное плоскостопие с отведением дистального отдела стопы и его пронацией. Смещение
отхождения (тыльное или подошвенное) отдельных пальцев.
Стопа-качалка (напоминает по форме пресс-папье) ‒ провисающий свод стопы с выступающей кзади пяткой.
Косолапость ‒ может быть одно- и двухсторонней и придавать стопе эквиноварусное положение.
Метакарпальная или метафизарная гипоплазия нередко сочетается с субкортикальными кистозными изменениями длинных трубчатых костей и фаланг.
Дисплазия или гипоплазия коленной чашечки, т.е. ее недоразвитие или нарушение строения и местоположения.
Часто определяются различные нарушения в суставах: вывихи (одиночные и множественные), гиперподвижность, тугоподвижность, переразгибание, контрактуры.
Экзостозы ‒ патологическое разрастание костной ткани на
костях кисти и в длинных трубчатых костях, что нередко ограничивает функцию сустава. Могут определяться и на позвонках.
Кожа
Часты сочетания пороков развития скелета и кожи и ее дериватов.
Гемангиомы и телеангиэктазии ‒ локальное чрезмерное
расширение мелких кровеносных сосудов (прежде всего капилляров).
Гиперкератоз ‒ чрезмерное утолщение рогового слоя эпидермиса.
Гиперпигментация и депигментация кожи, иногда и слизистых.
Гиперрастяжимость кожи ‒ связана с ее гиперэластозом,
чаще всего обнаруживается на коже шеи в области наружной
поверхности суставов.
Витилиго ‒ очаговое отсутствие пигмента.
Доброкачественные опухоли кожи ‒ невусы, липомы, фибромы.
Ихтиоз ‒ врожденная ихтиозоформная эритродермия, или
"рыбья кожа".
170
Липоатрофия ‒ очаговое или диффузное снижение или полное отсутствие подкожного жирового слоя. Пилонидальные
кисты и ямки ‒ углубления или свищевые ходы в сакральной
области.
Нарушение потоотделения ‒ с сухостью кожи и слизистых,
нередко сочетающееся с нарушениями терморегуляции. Повышенная фоточувствительность кожи нередко сочетается с альбинизмом. Врожденные экзематозные изменения кожи.
Ногти
Гипоплазия, аплазия или дисплазия ногтей.
Изменение формы ногтей ‒ типа часовых стекол, утолщенные или диспластичные, ломкие; широкие, короткие, вогнутые.
Волосы
Алопеция ‒ временное или стойкое, диффузное или гнездное
выпадение волос. Иногда полного выпадения волос нет, волосяной покров редкий. Аномалии структуры волос – курчавые,
скрученные, желобоватые, плоские, ломкие, тонкие, белая
прядь, альбинизм.
Гипертрихоз ‒ избыточный рост волос (диффузный или
изолированный).
Гирсутизм ‒ избыточное оволосение у девочек по мужскому типу.
Сухие, шерстистые волосы, седая прядь надо лбом, «мыс
вдовы», низкая линия роста волос на лбу.
Мышцы: гипертрофия, гипотрофия, аплазия.
Мочеполовая система: кипторхизм, гипоспадия.
Стигмы дисэмбриогенеза, определяемые уже при тщательном осмотре новорожденного, являясь прежде всего показателями неблагоприятного течения пренатального периода, указывают и на возможность возникновения аналогичных нарушений
во внутренних органах. Поэтому знание их важно для врача любой специальности. С другой стороны, эти негрубые структурные аномалии значительно облегчают возникновение функцио171
нальных нарушений в том или ином органе или системе. Причем морфофункциональный "фон" сопровождает человека на
протяжении всей его жизни. Он может обусловить необычное
течение интеркуррентных заболеваний, создавая условия для
возникновения ряда неспецифических и необычных реакций
нервной системы и других органов на общеинфекционные,
травматические, токсические, аллергические и другие факторы.
Кроме того, он может проявлять себя и в критические возрастные периоды жизни ребенка: адаптация в период новорожденности и в грудном возрасте, в старшем дошкольном и младшем
школьном периодах, в препубертатном и пубертатном развитии.
Врожденные и наследственные диспластические черты развития встречаются часто и не требуют превентивных медикогенетических рекомендаций, так как не влияют на темпы психофизического развития и процессы социальной адаптации. Они
обращают на себя внимание лишь в тех случаях, когда имеется
избыточное накопление их у одного и того же ребенка, что дает
повод для диагноза диспластического или дизрафического статуса. В литературе принят условный порог стигматизации, равный 4-7 стигмам у одного человека. Превышение этого порога у
здоровых лиц расценивается как отклонение особенностей конституционального развития в сторону диспластического (дизрафического) варианта. Дизрафический статус у здоровых лиц без
какой-либо наследственной отягощенности предрасполагает к
возникновению ряда неспецифических реакций органов.
У больных наследственными и врожденными заболеваниями нервной системы имеется значительное увеличение количества стигм с превышением условного порога в 2-3 раза и больше. В подобных случаях возникает необходимость их медикогенетической оценки, так как избыточное накопление их может
специфически характеризовать данную патологию (нозологическую форму) и придать течению основного заболевания ряд
особенностей.
Вопросы для обсуждения
1. Дайте определение понятия "тератология". Какие причины могут вызвать появление врожденных пороков у человека?
172
2. Укажите подходы к систематизации основных вариантов врожденных пороков развития.
3. Есть ли принципиальная разница между гаметопатическими и
эмбриопатическими пороками развития?
4. Что такое стигмы дисэмбриогенеза?
5. Приведите классификацию врожденных пороков развития.
Укажите принципиальную разницу между первичными и вторичными
пороками развития.
6. Перечислите наиболее частые варианты строения формы черепа
у человека.
7. Дайте характерные стигмы дисэмбриогенеза области глаз.
8. Опишите наиболее частые формы строения носовой области. Какие микроаномалии можно выявить у человека при осмотре губ и рта?
9. В чем проявляются стоматологические аномалии (зубов, неба и
языка)?
10. Какие стигмы дисэмбриогенеза можно выявить у человека при
осмотре ушной раковины?
11. Какую информацию может получить врач-генетик при осмотре области шеи и грудной клетки?
12. В чем ценность осмотра особенностей строения позвоночника?
13. Укажите основные варианты аномалий строения рук и ног.
14. В чем генетическая ценность осмотра кожи?
15. Отразите диагностическую оценку стигм дисэмбриогенеза.
16. Как можно выявить стигмы дисэмбриогенеза при внешнем осмотре больного?
17. О чем свидетельствует порог стигматизации?
Глава 8
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
К настоящему времени известно более 4500 нозологических
форм моногенных наследственных заболеваний, из которых более 350 болезней сопровождаются поражением нервной системы
(Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). В связи с многообразием
наследственных болезней нервной системы основоположником
нейрогенетики С.Н. Давиденковым была предложена их классификация, представленная в современной интерпретации на
сегодняшний день (Давиденков С.Н., 1932; Бочков Н.П., 1997).
173
I. Прогрессирующие заболевания мышечного аппарата
1. Миопатии:
а) детская псевдогипертрофическая форма Дюшенна;
б) доброкачественная рецессивная, Х-хромосомная мышечная дистрофия (форма Беккера‒Кинера);
в) конечностно-поясная (тазобедренная) форма Эрба;
г) плече-лопаточно-лицевая форма Ландузи‒Дежерина;
д) дистальная форма миопатии;
е) офтальмоплегическая мышечная дистрофия Кило‒Невина;
ж) лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия Давиденкова;
з) группа врождённых миопатий.
2. Миотония (болезнь Томсена).
3. Парамиотония Эйленбурга.
4. Атрофическая миотония (болезнь Куршмана‒Баттена‒Штейнерта).
5. Периодический паралич.
6. Миастения.
II. Болезни с преимущественным поражением периферического двигательного нейрона
1. Детская спинальная амиотрофия Верднига‒Гоффманна.
2. Поздняя ювенильная спинальная амиотрофия Кугельберга‒Веландера.
3. Невральная амиотрофия Шарко‒Мари‒Тута.
4. Интерстициальная гипертрофическая" невропатия Дежерина‒Сотта.
5. Атаксия полиневритическая (болезнь Рефсума).
III. Болезни с преимущественным поражением пирамидной системы
1. Спастическая параплегия.
2. Семейный спастический паралич с амиотрофией, олигофренией и дегенерацией сетчатки.
3. Семейный спастический паралич с ихтиозом и олигофренией.
IV. Болезни с преимущественным поражением аппарата
координации (наследственные атаксии)
1. Спинально-мозжечковая атаксия (болезнь Фридрейха).
174
2. Атаксия-арефлексия (болезнь Русси‒Леви).
3. Поздняя мозжечковая атаксия (болезнь Пьера‒Мари).
4. Оливо-понто-церебеллярная дегенерация.
5. Синдром Маринеску‒Шегрена (атаксия, катаракта, карликовость, умственная отсталость).
V. Болезни с преимущественным поражением экстрапирамидной системы
1. Хорея Гентингтона.
2. Двойной атетоз (болезнь Фогта).
3. Торсионная дистония (деформирующая мышечная дистония).
4. Дрожательный паралич (болезнь Паркинсона).
5. Семейный эссенциальный тремор.
6. Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона‒Коновалова).
7. Миоклонус-эпилепсия (болезнь Унферрихта‒Лундборга).
8. Неатеросклеротическая кальцификация (болезнь Фара).
VI. Заболевания центральной нервной системы, связанные с нарушением липидного обмена
1. Липидозы (болезнь Тея‒Сакса, болезнь Нимана‒Пика и др.).
2. Лейкодистрофии (болезнь Пелицеуса‒Мерцбахера, болезнь Краббе и др.).
VII. Факоматозы ‒ болезнь Реклингхаузена, туберозный
склероз Бурневилля, болезнь Гиппеля‒Линдау, болезнь Штурге‒Вебера.
VIII. Сирингомиелия.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ
Актуальность разработки вопросов нервно-мышечной патологии определяется их социальным значением: страдает универсальная функция, обеспечивающая не только индивидуальнобиологическую, но и трудовую, общественно полезную деятельность человека ‒ функцию движения. Нервно-мышечные
заболевания являются одной из наиболее распространенных
групп в наследственной патологии нервной системы. К ним относятся различные виды миопатий, невральные и спинальные
амиотрофии, миастения, миотония и периодический паралич. В
175
настоящее время отечественная и зарубежная литература содержит сведения более чем о 500 нервно-мышечных заболеваниях и синдромах (Вельтищев Ю.Е., 1995). Ведущими симптомами заболевания являются мышечная слабость, часто сочетающаяся с гипотонией и атрофией мышц. Сложность определения отдельных нозологических форм обусловлена тем, что в
большинстве случаев не выяснен первичный биохимический
дефект этих болезней. Остается неясным, какие факторы приводят к избирательному поражению той или иной группы мышц.
В настоящее время существует множество классификаций
нервно-мышечных заболеваний. Наиболее простой и удобной является классификация, предложенная Б.М. Гехтом и Н.А. Ильиной
(1982). Авторы предлагают разделить все нервно-мышечные
заболевания на две группы: I ‒ наследственные и II ‒ ненаследственные, или фенокопии.
I группу составляют: а) прогрессирующие мышечные дистрофии; б) непрогрессирующие миопатии; в) миотонии; г) периодический паралич; д) неврогенные амиотрофии: невральные
и спинальные; е) миастения.
II группа включает симптоматические формы нервномышечных заболеваний, развивающиеся на фоне какого-либо
основного страдания (системное воспалительное заболевание,
эндокринная патология и др.).
Классификация наследственных болезней нервно-мышечной
системы (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А.,1998)
1. Врожденные структурные миопатии и дистрофии
1.1. Болезнь центрального стержня (19q12.13)
1.2. Болезнь множественных центральных стержней
1.3. Немалиновая миопатия (хромосома 1)
1.4. Центронуклеарная миопатия (Xq28)
1.5. Врожденные миопатии
1.6. Врожденные мышечные дистрофии (тип II - 9q31-33)
2. Прогрессирующие мышечные дистрофии
2.1. Прогрессирующая мышечная дистрофия (детская псевдогипертрофическая форма) Дюшенна (Xp21)
176
2.2.Прогрессирующая мышечная дистрофия (доброкачественная рецессивная, Х-хромосомная мышечная дистрофия форма Беккера-Кинера) Беккера (Xp21)
2.3. Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери‒Дрейфуса (Xq28)
2.4. Конечностно-поясные формы прогрессирующих мышечных дистрофий
2.5. Лице-лопаточно-бедренная прогрессирующая мышечная дистрофия Ландузи‒Дежерина (4qter35)
2.6. Дистальные миопатии
2.6.
Миотоническая
дистрофия
Россолимо‒Куршманна‒Штейнерта‒Баттена (19q13.2-13.3)
3. Денервационные амиотрофии
3.1. Спинальные мышечные атрофии (5q11.2-13.3)
3.1.1. Спинальные мышечные атрофии детского возраста
3.1.2. Спинальные мышечные атрофии с поздним дебютом
3.2. Наследственные невропатии
3.2.1. Наследственные мотосенсорные невропатии
3.2.2. Наследственные сенсорные невропатии
4. Наследственные пароксизмальные миоплегии
4.1. Гипокалиемическая форма (1q31-32)
4.2. Гиперкалиемическая форма (болезнь Гамсторп)
4.3. Нормокалиемическая форма
5. Миастения
Врожденные структурные миопатии и дистрофии
Врожденные структурные миопатии (ВСМ). Типы наследования: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный.
ВМС ‒ генетически и клинически гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, объединенных общими признаками: ранний дебют (с рождения или первых месяцев
жизни), симметричная мышечная слабость (преимущественно
мышц плечевого и тазового пояса), генерализованная мышечная
гипотония, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов,
структурные аномалии скелетных мышц, в крови – нормальный
или умеренно повышенный уровень креатинфосфокиназы.
177
В 1986 г. V. Dubowitz предложил различные патологические
состояния детей раннего возраста, сопровождающиеся генерализованной мышечной гипотонией, обозначать симптомокомплексом «вялого ребенка».
Синдром «вялого ребенка»:
 необычная поза – поза «лягушки»;
 слабое сопротивление при пассивных движениях;
 увеличение диапазона движений в суставах;
 снижение общей двигательной активности;
 задержка моторного развития.
Синдром «вялого ребенка» может наблюдаться и при тяжелой соматической патологии и как физиологический, характерный для глубоко недоношенного ребенка.
Врожденные мышечные дистрофии. В этой группе выделено два типа нозологических форм: тип I и тип II (синдром Фукуямы). Наследование аутосомно-рецессивное. Ведущий признак врожденных мышечных дистрофий – грубое склерозирование скелетных мышц.
Дебют болезни неонатальный или в первые 8 месяцев жизни
ребенка. Выявляется синдром «вялого ребенка». Генерализованная
мышечная гипотония. Множественные костно-суставные деформации с постепенным формированием контрактур в суставах.
Нервно-психическое развитие ребенка при типе I не страдает; течение болезни медленное или прогредиентное. У детей с нозологической формой типа II отмечаются дисгенезии мозга, умственная
отсталость, судорожный синдром, прогрессирующее течение.
Прогрессирующие мышечные дистрофии
Наиболее распространенными среди нервно-мышечных заболеваний являются первичные мышечные дистрофии, которых
в настоящее время насчитывается большое количество. Различные формы миодистрофий отличаются друг от друга типами
наследования, сроками начала процесса, характером и быстротой его течения, своеобразием топографии мышечных страданий, наличием или отсутствием псевдогипертрофий и сухожильных ретракций и другими признаками.
178
Большинство мышечных дистрофий достаточно хорошо
изучено клинически, их подробное описание сделано еще в конце прошлого века. Но, несмотря на почти вековую историю изучения миодистрофий, вопросы их патогенеза, достоверной диагностики и лечения остаются до сего времени неразрешенными. Существует большое количество классификаций, но отсутствие точных данных о первичном биохимическом дефекте не
дает возможности построить их по рациональному принципу. В
имеющихся классификациях основой являются или клинический принцип, или тип наследования. Walton (1974) предлагает
различать следующие формы миодистрофий.
А. X-сцепленные мышечные дистрофии:
а) тяжелая (тип Дюшенна);
б) благоприятная (тип Беккера).
В. Аутосомно-рецессивные мышечные дистрофии:
а) конечностно-поясная или ювенильная (тип Эрба);
б) детская мышечная дистрофия (псевдодюшенновская);
в) врожденные мышечные дистрофии.
С. Аутосомно-доминантные мышечные дистрофии:
а) лице-лопаточно-плечевая (Ландузи‒Дежерина);
б) конечностно-поясная форма прогрессирующей мышечной дистрофии;
в) миотоническая дистрофия Россолимо‒Куршманна‒
Штейнерта‒Баттена;
г) офтальмоплегическая мышечная дистрофия Кило‒Невина.
D. Дистальные миопатии:
а) дистальные миопатии с ранним дебютом (аутосомнорецессивный тип наследования);
б) дистальные миопатии с поздним дебютом (аутосомнодоминантный тип наследования).
Клиническая характеристика отдельных форм
прогрессирующих мышечных дистрофий
Псевдогипертрофическая форма Дюшенна. Мышечной
дистрофией типа Дюшенна болеют только мальчики, так как это
типичное Х-сцепленное рецессивное заболевание. У новорожденных мальчиков встречается с частотой 1:3000 – 1:5000.
179
В 2/3 изолированных случаев имеется вероятность того, что болезнь обусловлена вновь возникшей мутацией. Для этой формы
миопатий характерно раннее (в возрасте 3-5 лет) начало заболевания, проявляющееся нарастающей слабостью в мышцах бедер
и таза с постепенным переходом процесса на другие мышцы
(икроножные, верхнего пояса, спины, живота и др.). Внешне
мышцы кажутся гипертрофированными за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой тканями. Особенно
гипертрофированы икроножные мышцы,
Во многиx случаях заболевания можно отметить отставание
двигательной функции уже на 1-2-м году, дети начинают поздно
ходить, редко могут бегать, прыгать. Довольно скоро походка
приобретает характерный тип с раскачиванием и переваливанием ("утиная походка"). Выражен поясничный лордоз. В дальнейшем дети начинают часто падать и с трудом поднимаются,
испытывают трудности при подъеме по лестнице. При достаточно тяжелых формах мышечной дистрофии у ребенка отмечается симптом Говерса: вставая с пола, он прежде всего становится на колени, опираясь на руки, а затем поднимается. Обычно к возрасту 12 лет ребенок уже не может ходить. После фазы
увеличения мышц появляются гипотрофии. Рано исчезают коленные рефлексы, затем сухожильные рефлексы с рук. Ахилловы рефлексы сохраняются значительно дольше. У 50% больных
отмечается отставание умственного развития. Это заболевание
приводит к смерти на 2-м и 3-м десятилетии жизни. 70% детей
умирают в возрасте до 20 лет. У большинства больных отмечается кардиальная патология, которая и служит причиной внезапной смерти.
При биохимическом анализе в плазме крови обнаруживают
повышенную активность ряда мышечных ферментов, особенно
креатинфосфаткиназы (КФК); повышенное содержание аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; характерна
креатинурия.
Установлено, что дефект наружной мембраны скелетных
мышц при миодистрофии Дюшенна приводит к возрастанию
содержания кальция в миоците, что в свою очередь проявляется
разрушением внутриклеточных энзимов и гибелью клетки.
180
Льюис Кункель со своими коллегами в 1986 году впервые
картировал локус гена болезни Дюшенна. Ген этой болезни расположен в коротком плече Х-хромосомы в сегменте Хр21. Ген,
мутация в котором вызывает болезнь Дюшенна, содержит
2300000 нуклеотидных пар. Это самый крупный из известных
генов человека; кодирующая часть гена содержит 14000 нуклеотидных пар и не менее 65 экзонов В 1989 году Эриком Хофманном из Гарвардского университета выделен продукт гена ‒ белок, который был назван дистрофином. Он представляет собой
структурный белок, связанный с мембраной сарколеммы. Дистрофин обнаружен в самых разных тканях, но преимущественно
в скелетных, глазных, сердечных мышцах и головном мозге.
Дистрофин состоит из 3 685 аминокислот. У больных с болезнью Дюшенна этот белок не обнаруживается. В настоящее время для выявления мышечной дистрофии Дюшенна используют
ДНК-диагностику. Причем ДНК-диагностику можно произвести
уже в пренатальном периоде. Для этих целей используют клетки
ворсин хориона (биопсия хориона) или амниотическую жидкость (амниоцентез).
Миодистрофия Беккера‒Кинера. Второй по частоте
Х-сцепленной формой является так называемая доброкачественная форма псевдогипертрофической миодистрофии Дюшенна. Она встречается в 10 раз реже (1 случай на 30000 мужчин).
Некоторые авторы считают, что мышечная дистрофия Беккера‒Кинера является не отдельным заболеванием, а аллельным
вариантом дистрофии Дюшенна. Начальные формы миодистрофии регистрируются в возрасте 10-15 лет и позже. При этом отмечается сохранность интеллектуальной сферы. Течение заболевания более мягкое, а прогрессирование более медленное.
Больные нередко самостоятельно передвигаются и после
50-60 лет.
Обе формы мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера‒Кинера представляют собой два аллельных состояния одного
гена, т.е. эти два заболевания связаны с разными мутациями одного гена (локус гена находится в Хр21). В 50-70% случаев мутации, вызывающие болезни Дюшенна и Беккера‒Кинера, являются крупными делециями. У больных миодистрофией Бек-
181
кера‒Кинера дистрофии выявляются, но в количествах, значительно меньше нормы,
Мышечная дистрофия с контрактурами Эмери‒Дрейфуса.
Заболевание наследуется рецессивно, сцепленной Х-хромосомой.
Ген локализован на длинном плече Х-хромосомы Хq28.
Проявляется у детей в возрасте 4-5 лет нарастающей слабостью в ногах. Впоследствии изменяется походка, так как опора
происходит только на пальцы стопы. Особенностью данной
формы является появление, наряду с мышечной дистрофией,
мышечных контрактур, больше выраженных в локтевых и голеностопных суставах. Течение медленно прогрессирующее.
Конечностно-поясная (тазобедренная) форма прогрессирующей мышечной дистрофии, лопаточно-бедренный тип
Эрба. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологический ген локализуется в сегменте 15q15.1-q21.1. Встречается с
частотой 1,2-2,5 на 100000 населения (мальчики болеют чаще девочек). Известны доброкачественные и злокачественные формы
болезни Эрба (Мальберг С.А. с соавт., 1997). Злокачественные
формы дебютируют в раннем детском возрасте (3-5 лет) и напоминают миопатию Дюшенна (так называемые "псевдодюшенновские" формы). Оба пола поражаются с одинаковой частотой.
В зависимости от времени появления первых симптомов
выделяют три формы заболевания: раннюю, детскую (проявляется в возрасте 3-6 лет) и юношескую (14-16 лет).
В большинстве случаев эта миодистрофия дебютирует симптомами мышечной слабости; затем развивается атрофия мышц
тазового пояса и проксимальных отделов ног. Более значительно страдают мышцы спины и живота, это проявляется изменением походки по типу "утиной", затруднениями при вставании
из положения сидя и лежа (поднимаются с трудом – "вставание
лесенкой"), выраженным гиперлордозом в поясничной области
и выпячиванием живота вперед. Дети при ходьбе часто падают,
быстро устают, плохо бегают. Интеллект у больных не страдает.
Течение заболевания прогрессирующее. К 30-40 годам наступает глубокая физическая инвалидизация.
Существует форма заболевания, начинающаяся с мышц тазового пояса, с восходящим типом поражения ‒ форма Лейдена‒Мебиуса (тип наследования рецессивный, сцепленный с
182
Х-хромосомой). Заболевание проявляется в 20-60 лет. Течение
медленно прогрессирующее.
Плече-лопаточно-лицевая миодистрофия Ландузи‒Дежерина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной
пенетрантностью. Встречается с частотой 0,9-2 на 100000 населения. Для формы Ландузи–Дежерина в 1990 году был открыт локус гена с локализацией на длинном плече 4-й хромосомы 4q35.
Манифестные проявления болезни большей частью отмечаются в 20-25 лет, иногда раньше. Как следуем из названия,
мышечная слабость и атрофии касаются, в первую очередь, плечевого пояса, лица и проксимальных отделов рук. В развернутой
стадии наиболее грубо бывают поражены круговая мышца глаз
и рта, большая грудная, передняя зубчатая, ромбовидная и нижние отделы трапециевидной мышцы, двуглавая, трехглавая
мышцы плеча, широкая мышца спины. Особо характерно грубое
отставание лопаток при попытке поднять руки вверх, своеобразная деформация грудной клетки за счет дефекта мышечного
скелета, с ее резким уплощением и ротацией плечевых суставов
кнутри. В зависимости от последовательности распространения
патологического процесса различают следующие формы: лицелопаточно-плечевую, лице-лопаточно-перонеальную, лицелопаточно-плече-ягодично-бедренно-перонеальную,лице-лопаточно-плече-перонеально-ягодично-бедренную.
Миодистрофия Ландузи‒Дежерина относится к сравнительно доброкачественным формам заболевания. Больные длительно
сохраняют возможность самообслуживания и даже работоспособность. В научной литературе описана детская форма плечелопаточно-лицевой-мышечной дистрофии, которая проявлялась
до 5-летнего возраста. При этом заболевали только мальчики.
Смертность в 50% случаев отмечалась до 20-летнего возраста.
Дистальные миопатии. Группа наследственных нервномышечных заболеваний с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типом наследования. В зависимости от времени
начала заболевания выделяют инфантильную форму с появлением
первых симптомов в возрасте до 2 лет ‒ с ранним дебютом (типы
I и II); и позднюю форму Говерса‒Веландера, проявляющуюся в
возрасте 30-60 лет, – с поздним дебютом (типы I и II).
183
Обе формы заболевания наследуются по аутосомнодоминантному типу. Болезнь начинается со слабости и атрофии
дистальных групп мышц: вначале кистей, затем стоп, при этом
почти исключительно страдают разгибатели. Появляется "степпаж". Выпадают карпорадиальные и ахилловы рефлексы.
В литературе описана ювенильная форма дистальной мышечной атрофии только одной верхней конечности (Tan С.Т., 1985).
Заболевание возникает в период от 11 до 34 лет, средний возраст
20 лет. Болезнь проявляется обычно с атрофии мелких мышц кисти
одной руки. Предплечье поражается в меньшей степени, чем мышцы кисти. Сухожильные рефлексы с пораженной руки исчезают.
Чувствительных расстройств нет. Этиология заболевания неизвестна. Прогрессирования заболевания не отмечается.
Лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия Давиденкова. Тип наследования аутосомно-доминантный с полной
пенетрантностью. Проявляется чаще на 3-м десятилетии жизни
слабостью и повышенной утомляемостью в дистальных отделах
ног, преимущественно в разгибателях стоп. Появляется "степпаж", симптом топтания. Поздно развивается слабость плечевого пояса и проксимальных отделов рук. Больные теряют возможность поднять руки выше горизонтального уровня, привести
лопатки. В поздней стадии поражаются мышцы лица. Заболевание прогрессирует медленно.
Офтальмоплегическая мышечная дистрофия Кило‒Невина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Дебютирует в возрасте до 20 лет прогрессирующим двусторонним птозом, позднее развивается наружная офтальмоплегия.
Процесс может распространяться на мышцы лица, глотки и плечевого пояса. Выделяют три нозологических формы:
1. Изолированная окулярная миопатия. Начинается в молодом возрасте. Отмечается полная наружная офтальмоплегия без
явлений диплопии.
2. Поздняя окулярная миопатия, наблюдающаяся в виде
следующих форм:
а) окуло-фарингеальная, при которой помимо поражения
глазодвигательных мышц обнаруживается слабость мышц глотки и затруднение глотания;
184
б) окуло-фасциальная ‒ поражение глазодвигательных
мышц и мышц лица;
в) форма, при которой кроме экстраокулярных мышц поражаются мышцы проксимальных отделов конечностей;
г) окуло-кардиальная форма.
3. Окулярная миопатия, сочетающаяся с «немышечными»
поражениями дегенеративного характера, проявляющимися задержкой развития пирамидной системы, недостаточностью половых желез, сердечно-сосудистыми расстройствами (синдром
Кернса‒Сейерса).
Лечение мышечных дистрофий. В настоящее время нет достаточно эффективных средств для лечения наследственных мышечных дистрофий. Лечение направлено, в первую очередь, на
улучшение трофики мышц и проводимости по нервным стволам
и через мионевральные синапсы.
В настоящее время установлено, что при нервно-мышечных
заболеваниях возникает дефицит аденозинтрифосфорной (АТФ)
кислоты (Бадалян Л.О.и соавт, 1974), поэтому для улучшения
трофики мышц назначают АТФ (вводят внутримышечно 1%-й
раствор по 1,0 30-40 инъекций, можно повторить курс через
2 месяца); курс лечения витамином Е (по 50-100 мг в сутки в
течении 1-2 мес., повторные курсы через 2-3 мес.). Б.М. Гехт и
Н.А. Ильина (1982), J.R. Hunter и соавт. (1983), Т.Е. Bertorini и
соавт. (1985) предложили лечить больных с миодистрофиями
аллопуринолом (милуритом), зилориком. Выпускаются в таблетках по 0,1 г. Детям аллопуринол назначается по следующей
схеме (суточные дозы): до 1 года ‒ 0,05 г; 1-3 года ‒ 0,1 г; 4-7 лет ‒
0,15 г; 8-14 лет - 0,2-0,25 г; взрослым по 0,2-0,3 г. Назначается
1-3 раза в сутки, внутрь после еды. Длительность лечения ‒
6 мес. Аллопуринол оказался особенно эффективным при псевдогипертрофической форме Дюшенна; назначение его наиболее
эффективно в начальной стадии заболевания. Рекомендовано
применение бета-адреноблокаторов (анаприлин в суточной дозе
40-60 мг ‒ длительность 3-4 недели), а также карбоната лития (в
суточной дозе 25-50 мг, длительность курса ‒ 10-15 дней). Кроме этого, назначают глютаминовую кислоту, метионин.
В последнее время применяют церебролизин в инъекциях
(по 1,0 внутримышечно ‒ на курс 30 инъекций), благотворно
185
влияющий на обменные процессы в центральной нервной системе и мышцах. Американскими учеными предложено лечение
больных с мышечной дистрофией Дюшенна преднизолоном.
Препарат назначают в суточной дозе 1,5 мг/кг. Появились сообщения о лечении этих заболеваний препаратом остеохин.
Этот препарат французского производства выпускается в таблетках по 200 мг (0,2). Терапевтическая эффективность остеохина обусловлена воздействием его на узловые звенья метаболизма кальция: снижение уровня паратгормона в крови, блокирование индуцированной им костной резорбции, уменьшение
вывода кальция во внеклеточную жидкость. Препарат назначают в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 1 месяца.
Нарушение окислительно-восстановительных процессов и
биоэнергетики в дистрофичных мышцах корригируется бемитилом в комбинации с цитохромом С.
Бемитил относится к препаратам актопротекторной группы. В
основе его действия лежит механизм активации глюконеогенеза за
счет усиления процессов протеинсинтеза ферментов этого вида
обмена в печени и почках и усиления энергопродукции в митохондриях. Выпускается в таблетках по 0,125 г и 0,25 г. Принимают его
после еды по 0,25 2-3 раза в день. Курс лечения 15 дней.
Цитохром С является ферментом тканевого дыхания. Схема
лечения (В.С. Лобзин и др., 1995): вначале назначается бемитил
по 0,25 г 3 раза в день (курс 15 дней); с 6-го дня приема бемитила ежедневно вводится внутривенно капельно 10-20 мг цитохрома С на 5%-м растворе глюкозы или изотоническом растворе
хлорида натрия (курс лечения 10-12 введений).
В последнее время для лечения миодистрофии Дюшенна
используется препарат энкад. Энкад представляет собой комплекс олигонуклеотидов "дрожжевой" рибонуклеиновой кислоты. Препарат применяется в виде ежедневных внутримышечных
инъекций 3,5%-го раствора. Длительность лечения 15-20 дней.
Детям 3-5 лет введение препарата начинается с 1 мл (постепенно
доводят до 1,5 мл), после 5 лет ‒ с 5 мл до 2 мл; старше 8 лет ‒
с 2 мл до 3-4 мл. Аналогично цитохрому С действует препарат
цитомак (Германия). Он выделен из сердца лошади. Является
катализатором клеточного дыхания, вводится внутривенно в
дозе 15 мг.
186
В последние годы в лечении миопатий используется эссенциале (главным действующим веществом этого препарата являются эссенциальные фосфолипиды). Фосфолипиды регулируют
работу клеток, ионный обмен и ферментные системы. Лечение
необходимо начинать с комбинированного применения эссенциале в виде инъекций и эссенциале форте в виде капсул. В течение дня вводятся 2-4 ампулы по 5 мл внутривенно медленно
(курс лечения 1-3 месяца). Эссенциале форте принимается во
время еды по 2 капсулы 2-3 раза в день.
Имеются сообщения об использовании при лечении миопатий карнитина хлорида (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Препарат способствует нормализации белкового и жирового
обменов. Применяется в виде 20%-го раствора по одной десертной ложке 3 раза в день после еды (в течение месяца).
В настоящее время для лечения миопатий применяется убихинон (обладает антиоксидантными свойствами). Выпускается в
капсулах по 0,015 г. Принимается по 2 капсулы 3 раза в день
длительно (от 3 месяцев до полугода и года).
С целью улучшения нервно-мышечной проводимости назначают антихолинэстеразные препараты: прозерин, оксазил,
галантамин, нивалин, дезоксипеганин гидрохлорид, амиридин,
стефаглабрина сульфат, сангвиритрин (последний препарат
принимается из расчета 0,001 на год жизни в сутки).
Обосновано применение в комплексном лечении нервномышечных заболеваний сосудорасширяющих средств: никотиновая кислота, ксантинола никотинат, никошпан, никоверин,
актовегин.
Большое значение имеют строго дозированная лечебная
физкультура и массаж. При этом нагрузка должна быть щадящей и индивидуально модифицированной. Комплекс лечебногимнастических упражнений обычно необходимо сочетать с физиотерапевтическими процедурами:
1) электрофорез с лекарственными препаратами (прозерин,
кальция хлорид);
2) диадинамические токи (ДДТ), синусоидальные модулированные токи (СМТ);
3) элекростимуляция мышц;
4) озокерит, грязевые аппликации.
187
Благоприятное действие оказывают различные ванны. При
первично-мышечных дистрофиях показаны сульфидные ванны.
Неотъемлемым компонентом комплексного лечения прогрессирующих мышечных дистрофий является витаминотерапия; применяют витамины А, В, С, D.
Миотоническая дистрофия (болезнь Россолимо‒Куршманна‒Штейнерта‒Баттена). Встречается у детей и взрослых.
Это моногенное заболевание наследуется по аутосомнодоминантному типу с частотой встречаемости 6,9 на 100000
(Вельтищев Ю.Е., 1995). Ген заболевания картирован на 19-й
хромосоме в области 19q13.3.
Возраст начала болезни отличается вариабельностью: от
15 до 50 лет. Первыми симптомами (возникающими нередко в
детском возрасте) являются миотонические реакции, однако в
дальнейшем к ним присоединяются мышечные атрофии. Атрофии начинаются с мышц лица, затем туловища и конечностей.
Выявляются эндокринные нарушения и вегетативно-трофические расстройства (облысение, половой инфантилизм, себорея).
У всех больных к 20 годам развивается катаракта. Две трети
больных страдают кардиомиопатиями. Эхокардиографические
исследования показывают у них разрастание соединительной
ткани, частые нарушения проводимости и локальный фиброз
сердца (Лобзин В.С., 1993).
В.С. Лобзин (1993) описал неонатальные формы этой болезни, проявляющиеся генерализованной мышечной гипотонией,
лицевой диплегией, фаринго-ларингеальным параличом и ограничением тыльного сгибания стоп. Характерны приступы нарушения дыхания вследствие поражения межреберных мышц и
диафрагмы, что может привести к асфиксии, пневмонии, смерти.
Биохимическим субстратом генетического дефекта при дистрофической миотонии является возрастание интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также снижение в тканях антиоксидантов. Поэтому эту болезнь относят к "болезням
преждевременного старения".
Прогноз при миотонической дистрофии неблагоприятный ‒
чаще всего больные умирают в возрасте 50-60 лет от интеркуррентных заболеваний.
188
Лечение симптоматическое. Наиболее часто применяют
препараты анаболического действия типа андрогенов (метилтестостерон по таблетке под язык 1 раз в день) и анаболических
стероидов (ретаболил-50 мг 2 раза в неделю). Хороший эффект
получается от терапии кортикостероидами и АКТГ. Имеются
сведения о лечении миотонической дистрофии таурином (Голдстейн Д.Л., Браун М.С., 1993). Таурин вводился в дозе 100150 мг/сут. Чтобы замедлить процесс прогрессирования болезни, в схему лечения необходимо включать антиоксиданты.
Миотония Томсена. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание подробно изучено датским врачом
J. Thomsen в 1876 году, который сам и его семья страдали этой
болезнью (в пяти поколениях его семьи насчитывалось более
20 человек, у которых заболевание передавалось по наследству).
Частота проявления миотонии Томсена колеблется от 0,3 до
0,7 на 100000 населения.
Заболевание может наблюдаться и у взрослых, и у детей, начиная с 1-го года. У больных возникают локальные гипертрофии
и на этом фоне своеобразные мышечные спазмы. Из состояния
покоя больной с трудом начинает передвижение. Внешне больные имеют атлетическое телосложение, у них хорошо контурируются мышцы плечевого пояса, особенно дельтовидные. Мышцы гипертрофированы, при постукивании по мышцам на месте
удара образуется "валик" или "ямка", особенно демонстративен
этот феномен при ударе молоточком по языку (симптом повышенной механической возбудимости мышц). Для больных миотонией Томсена типично резкое усиление миотонических спазмов на холоде. Такие спазмы не угрожают жизни, однако могут
привести к травматизации в условиях охлаждения. Психика
больных не страдает. Миотония прогрессирует крайне медленно.
Лечение. В практику лечения болезни Томсена более 25 лет
тому назад прочно вошел новокаинамид ‒ применяется в суточной дозе 0,5-1,5 г. Положительно влияют АКТГ и глюкокортикоиды. Определенным успехом, особенно за рубежом, стал
пользоваться дифенин: применяется в суточной дозировке
400-500 мг ‒ длительность курса 3-4 недели. Особенно эффективен диакарб по 10 мг/кг в сут, препарат можно назначать через день. Можно применять препараты кальция.
189
Денервационные амиотрофии
Спинальные, наследственные мотосенсорные и сенсорные
(невральные) амиотрофии представляют собой группу прогрессирующих нервно-мышечных заболеваний, обусловленных первичным поражением мотонейронов спинного мозга или периферических нервов. Если первично поражается тело мотонейрона,
то говорят о спинальных амиотрофиях, если поражается периферический нерв ‒ это невральные амиотрофии.
СПИНАЛЬНЫЕ МЫШЕЧНЫЕ АТРОФИИ
Спинальные мышечные атрофии (СМА) представляют гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга. Тип наследования
преимущественно аутосомно-рецессивный. Выделяют СМА с
дебютом в детском возрасте и с дебютом у взрослых.
Все известные формы СМА обнаруживают значительный
клинический полиморфизм. Это обусловлено следующими причинами: 1) ошибки диагностики; 2) высокая частота новых мутаций; 3) неадекватная модель исследований; 4) фенокопирование.
В декабре 1990 года европейские и американские эксперты
предложили критерии диагностики и классификации СМА.
1. Мышечная слабость:
а) проксимальные отделы конечностей поражаются больше,
чем дистальные;
б) бедренные мышцы поражаются больше, чем мышцы
плеч;
в) в процесс вовлечены и мышцы туловища.
2. Признаки дегенерации:
а) на ЭМГ;
б) при анализе биоптатов мышц;
в) фасцикулярные и фибриллярные подергивания.
3. Диагностические критерии, исключающие СМА:
1) дисфункция центральной нервной системы;
2) артрогрипоз;
3) одновременно с мышечной слабостью поражение других
отделов нервной системы и органов;
190
4) утрата чувствительности;
5) слабость мышц глаз;
6) выраженная слабость мышц лица.
Спинальные мышечные атрофии детского возраста
Впервые описал эту форму наследственной патологии
G. Werdnig в 1981 году. Тип наследования аутосомнорецессивный. Патологический ген локализован в проксимальной
части длинного плеча 5-й хромосомы, в сегменте 5q11.2 -13.3. В
зависимости от времени манифестации заболевания, характера
течения и степени тяжести клинических проявлений в настоящее время выделяют три типа СМА:
Тип 1 ‒ тяжелый, острый (болезнь Верднига‒Гоффманна).
Первые симптомы заболевания проявляются часто во внутриутробном периоде и не позднее 6 месяцев после рождения.
Тип 2 ‒ промежуточный. Первые симптомы заболевания
проявляются до 1,5-летнего возраста.
Тип 3 ‒ средней тяжести (болезнь Кугельберга‒Веландера).
Первые симптомы заболевания проявляются после 5 лет.
Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип I
(болезнь Верднига‒Гоффманна). Это наиболее частое наследственное нервно-мышечное заболевание у детей раннего возраста.
В основе патогенеза лежат прогрессирующие дегенеративные
изменения мотонейронов передних рогов спинного мозга. Частота заболевания составляет 7:100000 новорожденных.
Манифестация заболевания наблюдается в пренатальном
периоде и в первые 6 месяцев жизни детей. Развивается симптомокомплекс «вялого ребенка»: генерализованная мышечная
гипотония, слабость мышц туловища и преимущественно проксимальных отделов конечностей, мышечные фасцикуляции.
Задержка моторного развития. Спонтанная двигательная активность новорожденных детей резко ослаблена, их поза напоминает глубоко недоношенных детей: ноги разогнуты, ротированы
кнаружи и плоско лежат на поверхности ‒ «поза лягушки». Руки
разогнуты, плечи приподняты, сопротивления пассивным движениям отсутствуют. В пальцах рук мелкий тремор, они атрофичны, истончены. Из-за резкой гипотонии мышц отмечается
плоскостопие с выступающей пяткой. Лицо гипомимично. Те191
чение быстропрогрессирующее. Прогноз неблагоприятный. Дети умирают в возрасте до 2 лет.
Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип II
(промежуточный вариант). Дебют заболевания – первые
18 месяцев жизни ребенка с пиком манифестации в 8-14 месяцев. Вначале ребенок развивается нормально. Начинает держать
голову, сидеть. Состояние ухудшается в большинстве случаев
после лихорадочного заболевания, травм, прививок. Появляется
генерализованная мышечная слабость, с преобладанием в мышцах нижних конечностей: вначале слабость выражена в проксимальных, а затем в дистальных отделах. Руки поражаются в более поздней стадии. Ребенок перестает становиться на ноги, сидеть, поворачиваться со спины на живот. Постепенно утрачиваются все двигательные навыки. К двум годам исчезают сухожильные рефлексы. Развиваются мышечные атрофии. Выявляются характерные симптомы: истонченные пальцы, фасцикулярный мелкий тремор пальцев рук, фасцикулярные и фибриллярные подергивания мышц проксимальных отделов конечностей, языка. Возможно вовлечение в процесс бульбарного отдела с нарушением функции глотания. В поздних стадиях заболевания развивается выраженный кифосколиоз. Течение прогрессирующее. Прогноз неблагоприятный. Летальный исход наступает в возрасте 1-4 года, обусловлен поражением дыхательной
мускулатуры, частой причиной смерти является пневмония.
Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип II
(болезнь Кугельберга‒Веландера). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Дебют заболевания в возрасте ребенка после 18 месяцев (пик заболевания 2-5 лет). Первым симптомам
является слабость мышц проксимальных отделов нижних конечностей. Позднее присоединяются атрофии мышц тазового
пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, в поздних
стадиях – и верхних конечностей; появляются спонтанные фасцикуляции; снижаются сухожильные рефлексы. Дети испытывают затруднения при подъеме по лестнице; при ходьбе часто
падают; устают, плохо бегают. Течение медленно прогрессирующее. Прогноз относительно благоприятный.
192
Спинальные мышечные атрофии с поздним дебютом
К этой группе заболеваний относится Х-сцепленная бульбарная спинальная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди).
Дебют заболевания наблюдается в возрасте 40-60 лет. Клиническая картина: слабость и атрофии мышц проксимальных
отделов конечностей; псевдогипертрофии икроножных мышц;
бульбарные симптомы (поперхивание, дизартрия, атрофия
мышц языка). Течение болезни медленно прогрессирующее.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НЕВРОПАТИИ
Наследственные невропатии – это клинически и генетически гетерогенная группа детерминированных наследственных
заболеваний нервной системы, проявляющихся поражением периферических нервов. Выделяют нозологические формы невропатий, различающиеся типом наследования, степенью выраженности клинической симптоматики, особенностями электронейромиографических и морфологических характеристик.
Наследственные мотосенсорные невропатии
Клинико-генетическая классификация (Harding A., 1995)
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I
По генетическому дефекту выделено семь подтипов нозологической формы: обусловленные дупликацией (17p11.2) и точковыми мутациями гена миелина (PMP-22 и Po).
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I
Генетический дефект не идентифицирован.
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II
Генетический дефект не идентифицирован.
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II
Генетический дефект не идентифицирован.
Наследственная мотосенсорная невропатия, тип III
193
По генетическому дефекту выделено три варианта невропатий, обусловленных дупликацией (17p11.2) и точковыми мутациями (PMP-22 и Po).
Х-сцепленная наследственная мотосенсорная невропатия
По генетическому дефекту ‒ мутации и делеции, выделено
две нозологические формы.
Сложные формы наследственных мотосенсорных невропатий:
- с пирамидными симптомами;
- атрофией зрительных нервов;
- атрофией зрительных нервов и глухотой;
- пигментной ретинопатией;
- кератодермией ладоней и стоп.
Клиническая характеристика наследственных
мотосенсорных невропатий
Первые описания клинической картины наследственных
невропатий с преимущественным поражением дистальных отделов конечностей принадлежат J. Charkot, P. Mari (1886) и
H. Tooth (1886). Заболевание учеными было названо перонеальным типом прогрессирующей мышечной атрофии. В дальнейших исследованиях группа перонеальных амиотрофий была
разделена на 2 типа: наследственная мотосенсорная невропатия
I типа (снижение скорости проведения нервного импульса по
периферическим нервам и наличие гипертрофической демиелинизирующей периферической невропатии) и наследственная
мотосенсорная невропатия II типа (нормальная скорость проведения импульса по периферическим нервам и аксональная дегенерация периферических нервов). В последующем была выделена наследственная мотосенсорная невропатия III типа (глубокие демиелинизирующие изменения периферических нервов).
К настоящему времени установлена клиническая и генетическая
гетерогенность наследственных мотосенсорных невропатий и
выделены формы с аутосомно-доминантным, аутосомнорецессивным и Х-сцепленным типами наследования.
194
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I. Патологический ген локализован: IA типа в
сегменте 17p11.2; IB типа в сегменте 1q21-23. Дебют заболевания наблюдается преимущественно в первом-втором десятилетии жизни; появляется мышечная слабость, проявляющаяся
утомлением в ногах при длительной ходьбе, статических нагрузках; поражаются дистальные отделы конечностей; отмечаются подвывихи голеностопных суставов. Походка становится
неустойчивой, с частыми спотыканиями, приобретает характер
«петушиной». Постепенно развиваются атрофии, распространяющиеся со стоп и дистальных отделов на проксимальные отделы ног, затем рук с дистальных отделов на проксимальные.
Как следствие атрофий, развивается деформация нижних конечностей, которые приобретают форму «опрокинутой бутылки»,
или «ног аиста». Развивается деформация стоп (формируется
полая стопа) и кистей. Нарушаются все виды чувствительности
с преобладанием расстройства глубокой чувствительности.
Морфологически отмечается увеличение и уплотнение периферических нервов, аксональная атрофия с сегментарной демиелинизацией. Течение болезни медленно прогрессирующее.
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I. Впервые данные научной литературы по результатам наблюдения аутосомно-рецессивных форм невральной
амиотрофии Шарко‒Мари‒Тута обобщены в 1935 году I. Bell.
Патологический ген картирован на хромосоме 8q. Манифестация
симптомов приходится на первое десятилетие жизни: слабость
мышц дистальных отделов конечностей с постепенным развитием атрофий; задержка моторного развития; атаксии. Наблюдаются гипертрофические изменения периферических нервов, костносуставные деформации. Течение более тяжелое по сравнению с
аутосомно-доминантной формой, прогрессирующее.
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II. Первые симптомы заболевания проявляются чаще во втором десятилетии жизни: незначительно выраженные (или не выражены) атрофии мышц дистальных отделов конечностей; расстройства чувствительности. Морфологически –
признаки аксональной дегенерации и нейрональной атрофии.
Течение доброкачественное.
195
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II. Манифестация заболевания преимущественно в раннем детском возрасте, с глубокой физической инвалидизацией; реже – в 20 лет, с менее тяжелыми дефектами. Наблюдаются слабость и мышечные атрофии дистальных отделов конечностей; деформации кистей и стоп; гистологически – признаки
аксональной дегенерации и снижение плотности миелинизированных волокон. Течение болезни быстро прогрессирующее.
Наследственная мотосенсорная невропатия, тип III (болезнь Дежерина‒Сотта). Дебют заболевания – первые два года
жизни; часто ‒ ранний детский возраст. Первые симптомы: задержка моторного развития, атаксия, нарушения координации.
Походка становится неустойчивой. Быстро развиваются слабость
и атрофии мышц дистальных отделов конечностей; нарушается
чувствительность. Постепенно развиваются деформации кистей и
стоп, сколиоз. Гистологически выявляется выраженная сегментарная демиелинизация. Течение болезни быстро прогрессирующее, с развитием глубокой физической инвалидизации.
Х-сцепленная наследственная мотосенсорная невропатия. Патологический ген локализован в сегменте Хq13.1. Первые симптомы болезни проявляются в первом-втором десятилетии жизни. Отмечается невозможность ходьбы на пятках, бега.
Наблюдаются частые вывихи в голеностопных суставах; стопы
деформированы; молоткообразное искривление первых пальцев
стоп. Развивается слабость мышц кистей; слабость и атрофии
мышц дистальных отделов конечностей. Походка нарушается по
типу «степпаж». Расстройства чувствительности по полиневритическому типу. Гистологически – признаки демиелинизации.
Характер течения заболевания прогрессирующий.
Наследственные сенсорные невропатии
Наследственные сенсорные невропатии – это гетерогенная
группа заболеваний, характеризуется преимущественным поражением сенсорных волокон периферических нервов.
Аутосомно-доминантная сенсорная невропатия. Первые
симптомы заболевания проявляются во втором-третьем десятилетии жизни: диссоциированные расстройства чувствительности
196
в дистальных отделах конечностей, вначале – в стопах, затем
распространяются на нижние конечности, позднее – на кисти.
Беспокоят мучительные жгучие боли, выраженные в нижних
конечностях. Развиваются трофические язвы на стопах и голенях. Развивается гипотрофия мышц дистальных отделов нижних
и верхних конечностей. Снижаются сухожильные рефлексы. В
более поздний период развивается глухота. Течение болезни
медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает в результате рецидивирующих инфекций, обусловленных некротическими процессами в конечностях.
Наследственная сенсорная и автономная невропатия,
тип II. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Начинается
болезнь в раннем детском возрасте с расстройства всех видов
чувствительности; более страдает тактильная чувствительность.
Характерны трофические язвы стоп, дистальных отделов конечностей ампутации пальцев. В ряде случаев развиваются деформации суставов. Часты переломы дистальных отделов конечностей. Течение – медленно прогрессирующее.
Синдром семейной дизавтономии. Синдром Райли‒Дея.
Наследственная сенсорная и вегетативная невропатия, тип
III. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза лежит нарушение функции фактора роста нейронов, контролирующего дифференцировку нервных структур. В плазме
крови больных обнаружено снижение активности дофамин-Вгидроксилазы.
Заболевание проявляется с первых дней жизни ребенка с
развитием бульбарного синдрома: нарушается сосание, глотание; снижается глоточный и небный рефлексы; уменьшается
слезоотделение; развивается гиперсаливация. Постепенно присоединяются вегетативные нарушения: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, усиленный гипергидроз. Наблюдаются эмоциональные взрывы, нарушается поведение, расстраивается сознание – патологически глубокий сон. Почти у
всех больных отмечаются пароксизмы лихорадки от нескольких
минут до суток. В ряде случаев имеет место сочетание с малыми
судорожными приступами. Речевая функция развивается поздно. Дети отстают в физическом и психическом развитии. Постепенно формируются костные деформации, сколиоз, полая стопа.
197
Характерны глазные симптомы: миопия, эрозии роговицы, извитость сосудов сетчатки. Течение прогрессирующее.
Врожденная сенсорная невропатия с ангидрозом. Синдром семейной дизавтономии, тип II. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Клиническая картина: пароксизмы лихорадки, снижение болевой чувствительности, ангидроз. На коже
развиваются трофические язвы. Могут наблюдаться переломы
костей. Течение болезни прогрессирующее.
Наследственные пароксизмальные миоплегии
Наследственные пароксизмальные миоплегии (периодический паралич) ‒ это группа генетически детерминированных
нервно-мышечных заболеваний, обусловленных нарушениями
обмена калия, характеризующиеся приступами вялого паралича
скелетных мышц вследствие утраты способности к возбуждению и сокращению (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Порой у ребенка после физических нагрузок (особенно после занятий физкультурой) при внешне неизмененных мышцах
возникает приступ резкой мышечной слабости (миоплегия).
Этот феномен нередко (особенно у родителей) наводит на
мысль о наличии у ребенка симуляции. По результатам исследований сывороточного калия во время приступа мышечной слабости выделены три формы этого заболевания: гипо-, гипер- и
нормокалиемическая миоплегия.
Гипокалиемическая форма периодического мышечного
паралича (болезнь Шахновича‒Вестфаля). Тип наследования
аутосомно-доминантный. Ген картирован на хромосоме 1q31-32.
Со времени описания И.В. Шахновичем в 1882 году и Вестфалем в 1885 году наследственного семейного паралича выделены наследственные (передаются по доминантному типу) и
спорадические формы, в патогенезе которых главную роль играет гипокалиемия. Клиника характеризуется периодическими параличами или парезами конечностей, а иногда мышц шеи и туловища. В большинстве случаев заболевание начинается в возрасте 15 лет (10-20 лет). Обычно приступы мышечной слабости
развиваются под утро, когда больные, просыпаясь, обнаруживают полное отсутствие движений в мышцах конечностей (чаще
198
в ногах) и туловища. Порой мышечная слабость наблюдается в
какой-либо одной конечности. Краниальная и дыхательная мускулатура обычно не страдают. Наблюдаются вегетативные расстройства: гипергидроз, жажда, изменения артериального давления и пульса, возможна тошнота, рвота. Возможны олигурия,
анурия. Длительность приступа может варьировать от нескольких десятков минут до нескольких часов и порой суток. Восстановление постепенное, последовательное, начинаясь с дистальных групп мышц, переходит к проксимальным. Провоцирующие
факторы: обильная пища, богатая углеводами, отрицательные
эмоции, физические нагрузки; внутривенное введение концентрированных растворов глюкозы. В возрасте 40-50 лет приступы
урежаются, до исчезновения. Вне приступа нарушений со стороны мышц (мышечный тонус и их сила не изменены) у больных обычно не отмечается.
Во время приступа уровень калия снижается менее
3 ммоль/л; сахар в сыворотке крови повышается до 6-8 ммоль.
(Лильин Е.Т. с соавт., 1990).
Лечение. Наиболее известными препаратами для лечения
этой формы являются соли калия. В момент приступа назначают
больным по 1-3 ст. ложки 10%-го раствора хлористого калия. С
профилактической целью назначают верошпирон в суточной
дозировке по 100-300 мг. Механизм действия верошпирона при
гипокалиемической форме миоплегии не ясен. Имеются данные
о положительном действии диакарба в дозе 0,25 г 2-3 раза в
день. Заслуживает внимания применение и калийсберегающих
диуретиков, в частности, триампура (Гехт Б.М., Ильина Н.А.,
1982; Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Гиперкалиемическая форма. Тип наследования аутосомно-доминантный. Ген картирован на хромосоме 17q23 и 1q25.3.
В большинстве случаев заболевание развивается в возрасте
10-20 лет.
В 1956 году Ингрид Гамсторп (J. Gamstorp) выделила семейный периодический паралич, отличающийся гиперкалиемией (в честь ее впоследствии и была названа эта болезнь). Приступы параличей при болезни Гамсторп значительно более частые, чем при гипокалиемическом параличе, и не связаны со
сном. Они возникают всегда днем, провоцируются голодом,
199
употреблением продуктов с высоким содержанием калия (чернослив, курага, изюм); длятся несколько часов (иногда более
24 часов), до нескольких дней. В большинстве случаев приступы имеют парциальный характер, сопровождаются чувствительными, двигательными, вегетативными расстройствами (общий гипергидроз, повышенная жажда, профузный пот, сердцебиение). У больных может быть нарушена дыхательная функция. Иногда возникает сердечная аритмия. После окончания пароксизма наблюдаются миалгии, усиленный диурез. Болезнь
обычно проявляется в детском или раннем подростковом возрасте. Течение болезни непрогрессирующее.
В паралитической фазе уровень калия в сыворотке крови
повышен более 5 ммоль/л, уровень натрия снижается до
3 ммоль/л. Приступы купируются внутривенным введением
глюкозы с инсулином или глюконатом кальция. С целью
уменьшения частоты приступов целесообразно назначение салуретиков: гипотиазид по 25 мг 5 раз в неделю (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).
Нормокалиемическая форма. Тип наследования аутосомнодоминантный. Заболевание развивается в первые 10 лет жизни.
В настоящее время известны случаи возникновения у детей
приступов миоплегии, когда сывороточный калий находился в
пределах нормы. Заболевание обычно проявляется в первом десятилетии (чаще в возрасте 2-5 лет). Провоцирующие факторы:
продолжительное пребывание в одной позе, длительный сон,
переохлаждение. Приступы мышечной слабости варьируют по
выраженности. Порой слабость распространяется на все скелетные мышцы, очень часто захватывая при этом мимическую и
жевательную мускулатуру. Мышечная слабость длится от нескольких суток до нескольких недель. После чего сила в мышцах постепенно нарастает. Однако еще длительно больные
ощущают остаточную слабость. Течение заболевания непрогрессирующее. Биохимический анализ крови обнаруживает
нормальное содержание калия в момент приступа.
Для лечения этой формы миоплегии используется прием
большого количества (8-10 г ежедневно) поваренной соли. Для
более быстрого снятия этого приступа рекомендуется ежеднев-
200
ный прием диакарба в дозе 0,25 г 2-3 раза в день в сочетании с
дексазоном в дозе 0,0005 г (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).
Миастения
Миастения ‒ патологическое состояние, обусловленное
блокадой нервно-мышечной синаптической передачи, проявляющейся преходящей слабостью в различных группах поперечно-полосатых мышц. Этиология заболевания до сих пор неизвестна, несмотря на более чем столетнюю историю изучения
этой патологии мышц.
Честь первого описания больного с миастенией принадлежит
Tomas Willis (1672). Однако классическую характеристику этой
болезни дали немецкий невролог W. Erb (1879) и S. Goldflam
(1893). С тех пор эта болезнь носит название ‒ болезнь Эрба‒Гольдфлама.
Миастения встречается в любом возрасте: от детского до
старческого. Частота встречаемости болезни 3 человека на
100000 населения (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). Женщины заболевают чаще, чем мужчины. В возрастном аспекте миастенией болеют преимущественно люди молодого возраста ‒ до
40 лет (84%). В настоящее время эта болезнь относится к аутоиммунным заболеваниям. Эту гипотезу впервые высказал еще в
1960 году J.A. Simpson. У 90% больных находят антитела к рецепторной зоне мышечной концевой пластинки. В сыворотке
крови у больных миастенией выделяют IgG-антитела. На ранних
стадиях заболевания можно выделить IgM-антитела, которые
затем переходят в IgG (Лобзин В.С., 1960). Причины появления
патогенных антител у больных остаются неизвестными.
Патогенез типичной миастении заключается в появлении
патологических IgG-антител, которые направлены против никотинчувствительных ацетилхолиновых рецепторов (нАХР)
мышц. Антитела разрушают синаптические мембраны нАХР.
Это приводит к структурным изменениям и гибели части рецепторов мышц, в результате чего возникает дефект передачи возбуждения на уровне нервно-мышечного синапса (НМС).
С точки зрения современных взглядов на патогенез миастении, в В-лимфоцитах имеется CD5-клон, который синтезирует
201
антиацетилхолиновые аутоантитела в присутствии Т-лимфоцитов (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996).
Важную роль в патогенезе миастении играет вилочковая
железа. Патологические изменения в вилочковой железе находят у 70% больных. При этом у взрослых с миастенией в 72%
случаях выявляют гиперплазию тимуса, в 10% ‒ тимому и в 18%
отмечается атрофия железы. В детском возрасте обычно отмечается лимфоидная гиперплазия вилочковой железы. Опухоли вилочковой железы (тимомы) у детей встречаются крайне редко
(Шамансуров Ш.Ш., Трошин В.М., Кравцов Ю.И., 1995). Эпителиальные клетки вилочковой железы человека содержат и
нАХР, и тимозин. В последние годы получены данные о возможной роли персистирующей инфекции вилочковой железы.
Предполагается вирусная антигенная стимуляция тимуса, которая индуцирует образование антител к ацетилхолиновым рецепторам вилочковой железы, а они затем перекрестно реагируют с
ацетилхолиновыми рецепторами нервно-мышечных синапсов
(Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). Кроме того, отмечено, что при
сочетании миастении с тимомой проявляется большая злокачественность процесса, более интенсивны иммунологические расстройства (Лобзин В.С., 1960).
Основной жалобой у больных миастенией являемся мышечная слабость, мышечная утомляемость при повторных активных
движениях, достигающая порой степени паралича. Однако после отдыха движения вновь возобновляются. Мышечная утомляемость обычно резко нарастает при быстром темпе выполнения
движений. Многообразие проявлений миастении выходит за рамки
клинических феноменов, известных практическим врачам. В этой
связи были предприняты попытки создания единой клинической
классификации миастенического процесса (Гехт Б.М., 1974). За
рубежом наиболее часто используют классификацию, которую
предложил К.Е. Osserman в 1958 году.
Генерализованная миастения:
1) миастения новорожденных;
2) врожденная миастения:
а) доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;
б) семейная детская;
3) юношеская миастения;
202
4) генерализованная миастения взрослых:
а) легкая;
б) умеренная;
в) тяжелая;
г) поздняя тяжелая;
д) с ранним развитием атрофий.
Глазная:
1) юношеская;
2) взрослых.
Эту классификацию можно использовать при оценке миастений у взрослых и детей. В зарубежной научной литературе
имеется специальная классификация миастений детей и подростков (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996):
 неонатальная (транзиторная) миастения;
 врожденная (местная) непрогрессирующая миастения;
 врожденная форма с поздней генерализацией симптомов;
 миастения, симулирующая патологический процесс в
стволе мозга;
 генерализованная миастения у детей;
 подростковый тип миастении (ювенильная форма);
 ассоциированная миастения, синдром миастении и миастеническая реакция.
Б.М. Гехт и Н.А. Ильина (1982) предложили функциональную классификацию миастении, включающую оценку характера
течения миастенического процесса, степени генерализации двигательных нарушений, тяжести расстройств, степени компенсации двигательных функций антихолинэстеразными препаратами.
По характеру течения миастенического процесса авторы
выделяют: 1) миастеническке эпизоды; 2) миастенические состояния; 3) прогрессирующую миастению; 4) злокачественную
миастению.
По степени генерализации двигательных расстройств выделяются генерализованные и локальные формы. Локальные формы могут протекать с поражением глазодвигательных мышц,
бульбарной и мимической групп мышц, туловищной мускулатуры. Генерализованные формы могут сопровождаться расстройствами дыхания или протекать без них.
203
По тяжести двигательных расстройств выделяются три степени: легкая, средней тяжести и тяжелая.
По интенсивности восстановления двигательных функций после введения оптимальной для данного больного дозы прозерина
выделяют полную, неполную и плохую степень компенсации.
Для всех форм миастении выделены четыре стадии заболевания:
I ‒ начальная стадия, при которой симптомы заболевания
недостаточно выражены и купируются небольшими дозами антихолинэстеразных препаратов;
II ‒ стадия с выраженными признаками миастении, заболевание поддается лечению антихолинэстеразными препаратами;
III ‒ стадия развития осложнений. Наблюдаются атрофии
мышц, нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы и
эндокринных органов, выраженное нарушение акта глотания.
Лечение недостаточно эффективное, применяют большие дозы
антихолинэстеразных препаратов;
IV ‒ терминальная стадия. Отмечается распространение
мышечной слабости с тяжелыми нарушениями дыхания и сердечно-сосудистой деятельности. Больные находятся в отделении
реанимации, часто применяется аппаратное дыхание.
Генерализованная форма миастении характеризуется распространением патологического процесса на все скелетные
мышцы с вовлечением в процесс глазных мышц, а также мышц,
участвующих в акте жевания, глотания, речи и дыхания.
Глазная форма миастении характеризуется признаками поражения глазодвигательной мускулатуры. Основными симптомами заболевания являются слабость и патологическая утомляемость наружных глазных мышц, что проявляется птозом, диплопией, ограничением движения глазных яблок, косоглазием.
У детей миастения протекает в виде клинических форм: неонатальной врожденной, ювенильной.
Неонатальная миастения (миастения новорожденных,
преходящая миастения новорожденных). Это состояние бывает
только у детей, родившихся от матерей, больных миастенией.
Данный вид миастении наблюдается приблизительно в 10-15 %
случаев (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). Признаки поражения новорожденного обычно проявляются не тотчас при рождении, а в
204
первые 24 часа жизни. Каждый ребенок, родившийся у женщины, больной миастенией, должен рассматриваться как потенциальный больной этим заболеванием. У таких детей имеются
признаки мышечной слабости и утомляемости – отмечается слабый крик, затруднение сосания и глотания, ослабление дыхательных движений. Проявление миастении новорожденных
варьирует от незначительного утомления во время мероприятий
по уходу до глубокой дыхательной недостаточности. Миастенические симптомы легко купируются под влиянием антихолинэстеразных средств. Чаще всего болезнь самопроизвольно разрешается в течение 2-3 недель. Описаны случаи течения болезни
до нескольких месяцев. В тяжелых случаях, когда имеются признаки дыхательных нарушений, показано управляемое дыхание.
И, если длительно не восстанавливается самостоятельное дыхание,
необходимо провести переливание плазмы, чтобы освободить организм от антител к ацетилхолиновым рецепторам (Гехт Б.М.,
Ильина Н.А., 1982). Возникновение неонатальной миастении
связывают с переносом через плаценту матери антител к ацетилхолиновым рецепторам. Общая смертность детей с миастенией новорожденных составляет приблизительно 10%. Без правильной оценки патологии и своевременного лечения эта форма
миастении заканчивается трагически для больного.
Распознавание миастении в последние годы значительно
улучшилось. Тем не менее на догоспитальном этапе миастения у
детей диагностируется лишь в 9% случаев (Лебедев Б.В. с соавт., 1981; Вельтищев Ю.Е., 1995). Особенно трудна диагностика при остром развитии болезни, когда она дебютирует миастеническим кризом с глазодвигательными, бульбарными и дыхательными расстройствами. В таких случаях предполагается острый стволовый энцефалит, ботулизм, опухоль мозга, цереброваскулярные заболевания. Всем больным, у которых предполагается наличие той или иной формы миастении, с диагностической целью необходимо проводить прозериновый тест. Он выполняется следующим образом: больному подкожно вводят прозерин в дозе 0,04 мг/кг, затем 0,5 мл атропина, который снимает
избыточный парасимпатический эффект прозерина ‒ брадикардию, слюнотечение и кишечную колику.
205
Наиболее часто при диагностике миастении используется
электромиографическое исследование (ЭМГ). Только ЭМГ позволяет окончательно дифференцировать миастению от других форм
нервно-мышечных заболеваний. У большинства больных миастенией отмечается быстрое снижение амплитуды биопотенциалов
мышц без существенных изменений их частотных характеристик.
Обычно выраженность падения амплитуды ЭМГ пропорциональна
степени клинического поражения мышц (Гехт Б.М., Ильина Н.А.,
1982). Полезным вспомогательным методом электродиагностики служит определение скорости нервно-мышечной передачи;
при повторной стимуляции электротоком низкой частоты заметно снижается мышечная реакция.
Нередко для подтверждения миастении приходится прибегать к пневмоконтрастному рентгенологическому исследованию
вилочковой железы (пневмомедиастинография). По форме тени
можно судить о наличии в ней патологии. В последние годы
эффективно применяется метод компьютерной томографии органов грудной клетки.
Лечение. Выделяются мероприятия, направленные на лечение миастении в период резкого обострения и в период относительного благополучия. Учитывается тяжесть течения и форма
поражения мышц. Важное место в лечении отводится коррекции
иммунологических расстройств и воздействиям на вилочковую
железу. В настоящее время при лечении миастении используются лекарственные средства и хирургические методы (Гехт Б.М.,
1974; Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996).
В большинстве случаев миастению лечат антихолинэстеразными (АХЭ) препаратами. Впервые это заболевание стала
лечить физостигмином (относится к группе АХЭ препаратов)
Walker М. в 1934 году. С тех пор казалось, что на миастению
можно магически воздействовать препаратами АХЭ. Это послужило стимулом для поиска эффективных препаратов. На сегодняшний день среди АХЭ известны препараты: прозерин, галантамин (нивалин), оксазил, дезоксипеганина гидрохлорид,
амиридин, армин. В начале заболевания применяют обычно
прозерин. Он выпускается в таблетках по 0,015 и в виде
0,05%-го раствора по 1 мл. В стационарных условиях прозерин
лучше использовать в виде подкожных инъекций. При этом де206
тям он вводится в виде следующей схемы: 0,1 мл на год жизни
(до 7 лет), 0,6 мл (8-10 лет), 0,75 мл (старше 10 лет). Взрослым
вводится по 1 мл. Обычно указанная доза вводится 2-3 раза в
день. Прозерин равномерно действует на краниальные и скелетные мышцы, но сохраняет свое действие не более 4 часов.
При неэффективности прозерина используют инъекции галантамина. Препарат выпускается в ампулах, содержащих в 1 мл
0,1%-й, 0,25%, 0,5%, 1%-й раствор. Препарат вводится также подкожно. Детям при применении препарата необходимо руководствоваться следующей схемой: 1-2 года ‒ 0,1-0,2 мл 0,25%-го раствора, 3-5 лет ‒ 0,2-0,4 мл 0,25%-го раствора; 6-8 лет ‒ 0,3-0,8 мл
0,25%-го раствора; 9-11 лет ‒ 0,5 мл 0,5%-го раствора; 12-14 лет ‒
0,7 мл 0,5%-го раствора; 15-16 лет ‒ 0,2-0,7 мл 1%-го раствора. Галантамин обычно вводится один раз в день, при необходимости
2 раза в сутки (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).
Из инъекционных АХЭ препаратов известен дезоксипеганина гидрохлорид, который выпускается в виде 1%-го раствора
по 1 и 2 мл (10 и 4 мг). Однако он назначается детям старше
12 лет. При этом в возрасте 12-14 лет ‒ по 0,01-0,025 г на прием
(до 0,1 г в сутки); старше 14 лет ‒ по 0,025-0,05 г на прием (суточная доза 0,2 г).
В последние годы появился другой эффективный препарат ‒
амиридин. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,5%-го и 1,5%-го
раствора (соответственно 5 и 15 мг). Однако этот препарат используется преимущественно для лечения миастении взрослых.
В амбулаторных условиях для лечения миастении обычно
используются таблетированные АХЭ препараты: прозерин, оксазил, калимин.
Прозерин назначают при миастении внутрь (за 30 минут до
еды) детям до 10 лет по 1 мг на 1 год жизни в сутки; детям
старше 10 лет ‒ не свыше 10 мг в сутки. Суточная доза разбивается на 2-3 приема в день.
Оксазил (выпускается в таблетках по 1 мг, 5 мг и 10 мг). Назначается детям до 10 лет по 0,001 (1 мг) на год жизни в сутки (в
2-3 приема). Действие препарата проявляется через 30-90 минут
после приема и продолжается до 5-10 часов. Оксазил избирательно действует на скелетную мускулатуру, поэтому его лучше
назначать при генерализованной форме миастении.
207
Калимин выпускается в Германии в виде драже по 0,06 г; в
Швейцарии под названием местинон ‒ в виде таблеток по 0,01 г
и драже по 0,06 г. Калимин менее токсичен, чем другие АХЭ
препараты, его можно применять натощак, в течение длительного времени. Одна таблетка калимина в 60 мг соответствует 15 мг
прозерина, т.е. одной стандартной дозе прозерина. Калимин обладает избирательным действием на мышцы краниального отдела. Поэтому этот препарат особенно эффективен при глазной и
глоточно-лицевой формах миастении. Продолжительность действия калимина до 7-8 часов.
Улучшение синаптического проведения достигается введением калия и препаратов, способствующих накоплению калия в
организме, ‒ спиронолактона (верошпирон, альдактон), которые
увеличивают длительность действия АХЭ препаратов, способствуя снижению их суточной дозы. Обычно применяют 3%-й раствор калия хлорида по 1 столовой ложке 3 раза в сутки или калия
оротат (выпускается в таблетках по 0,1 г и 0,5 г). Назначается детям в суточной дозе 10-20 мг/кг в 2-3 приема (взрослым 0,5 г
3 раза в сутки). Спиронолактон выпускается в таблетках по
0,025 г. Детям назначается в суточной дозировке 2-3 мг/кг на
2-4 приема. По мере улучшения состояния больных вначале следует снижать дозу АХЭ препаратов, а при ухудшении, наоборот,
начинать с увеличения препаратов калия и спиронолактона.
Положительное действие на больных оказывает АТФ. Препарат усиливает мышечную деятельность, улучшает проведение
нервного возбуждения. Препарат назначают внутримышечно по
1 мг 1%-го раствора. В процессе лечения применяют витамины
группы В, которые нормализуют метаболизм ацетилхолина
(Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).
В течение патологического состояния возможно развитие
миастенических кризов. Криз может наблюдаться у любого
больного миастенией независимо от возраста, формы и тяжести
болезни.
Миастенический криз ‒ это приступ резкой мышечной
слабости (вплоть до обездвиживания) с присоединением нарушений функций мышц, осуществляющих акт глотания и дыхания. У больных отмечаются выраженные бульбарные расстройства, тахикардия, нарушения дыхания, которые могут привести
208
к летальному исходу. Сознание обычно сохраняется. Таким образом, миастенический криз ‒ тяжелое, внезапно развившееся
критическое состояние. Оно связано с высоким риском летального исхода вследствие остановки дыхания и асфиксии и возможности развития осложнений: хроническая дыхательная недостаточность, инфекции верхних дыхательных путей, ателектатическая пневмония, сердечная недостаточность, нарушение
сердечного ритма. Частота тяжелых миастенических кризов колеблется от 12 до 27%. Провоцирующие факторы миастенического криза: острые респираторные вирусные инфекции, пневмония, недостаточная дозировка АХЭ препаратов. В 25% случаев причина криза остается неизвестной.
В.С. Лобзин (1960), Б.М. Гехт (1974) выделяют генерализованные (тяжелые и легкие) и парциальные (различной тяжести)
кризы.
Легкий генерализованный миастенический криз. Протекает без нарушения сознания, проявляется умеренным, хотя и
внезапным нарастанием миастенических расстройств. Выраженность нарушений дыхания и сердечной деятельности незначительная и не приводит к изменениям газового состава крови,
артериального давления.
Тяжелый генерализованный миастенический криз. Проявляется угнетением сознания, выраженными бульбарными нарушениями, резким нарастанием слабости скелетной мускулатуры, прогрессирующим расстройством дыхания. Пульс вначале
учащается, а затем становится аритмичным, нитевидным.
Парциальный миастенический криз. Протекает тяжело,
но при его развитии нарушаются только дыхание или сердечная
деятельность без параллельного нарастания других симптомов.
Одним из таких кризов является приступ миастении сердца.
Большая часть сердечных миастенических кризов наступает в
ночные часы: внезапно появляется сердцебиение, чувство тяжести в области сердца; пульс становится частым, слабым; артериальное давление снижается; наблюдается цианоз; иногда возникает потеря сознания. Этот криз, в отличие от стенокардии, легко купируется введением прозерина.
Прозерин используется при любом миастеническом кризе.
В.С. Лобзин (1960) при миастеническом кризе предложил по209
следовательно трехкратно вводить подкожно или внутривенно
по 2 мл 0,05%-го раствора прозерина с перерывом в 30 минут
или 2 раза по 3 мл с перерывом в 45 минут. При тяжелом миастеническом кризе необходимо дополнительно ввести внутривенно преднизолон из расчета 1,5-2 мг на кг массы тела. Парциальные сердечные или генерализованные кризы с нарушениями
сердечной деятельности на фоне прозерина требуют внутривенного введения 50-100 мг кокарбоксилазы и 10 мл 10%-го раствора панангина. Кроме того, назначают также кофеин, кордиамин и коргликон в средних терапевтических дозах. При неэффективности введения этих препаратов больной переводится на
искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Показаниями к переводу на ИВЛ являются: увеличение частоты дыхания до 35 и
более в минуту, снижение жизненной емкости легких до 25% от
должной; гипоксемия в сочетании с гиперкапнией. Если необходимость в ИВЛ сохраняется в течение одной недели, то больному нужно сделать трахеостомию.
Значительно опаснее холинэргический криз. Он чаще бывает у ослабленных миастенией больных, длительно получавших массивное антихолинэстеразное лечение. Механизм его
связан с передозировкой АХЭ препаратов в силу избыточного
их приема, неадекватно изменившейся потребности больного.
Возникает приблизительно у 1% больных. Признаками холинэргической интоксикации, предвещающими возможность развития
холинэргического криза, являются уменьшение эффективности
препарата (избыток ацетилхолина перегружает рецептор мышечной концевой пластинки и тем самым нарушает нервномышечную передачу) в сочетании с явлениями, обусловленными активацией мускариновых рецепторов, что проявляется в
виде слюно- и слезотечения, тошноты, диареи. В дальнейшем
усугубляются нарушения функции произвольной мускулатуры,
появляются мышечные фасцикуляции (побочное никотиноподобное действие), двигательное и эмоционально-психическое
беспокойство, обусловленное влиянием АХЭ препаратов на
центральную нервную систему; снижается артериальное давление; появляется брадикардия. При нарушении функции дыхательных мышц и недостаточно эффективных срочных вмешательствах наступает летальный исход (Лобзин В.С., 1960; Гехт
210
Б.М., Ильина Н.А., 1982). При возникновении холинэргического
криза необходимо срочно отменить АХЭ препараты и перевести
больного на ИВЛ. При холинэргическом кризе назначают внутривенно 400 мл гемодеза, 10 мл 2,4%-го раствора эуфиллина, 10 мл
10%-го раствора кальция хлорида, 100 мл 3%-го раствора натрия
гидрокарбоната, 100 мл 3%-го раствора калия хлорида. Подкожно вводят 1 мл эфедрина гидрохлорида 0,5-1 мл 0,1%-го атропина сульфата. В.С. Лобзин (1960) рекомендует больным с холинэргическим кризом сразу же вводить реактиваторы холинэстеразы ‒ оксимы, действие которых заключается в дефосфорилировании ингибированной холинэстеразы и восстановлении ее
активности. К таким препаратам относятся: дипироксим, аллоксим, изонитрозин, диэтиксим. После купирования криза, но не
ранее чем через 10-16 часов после ИВЛ, нужно провести пробу с
прозерином.
Лечение. Первое место воздействия на лежащий в основе
заболевания аутоиммунный процесс занимает кортикостероидная терапия. Эта терапия при миастении уменьшает количество
анти-нАХР-антител. Кортикостероиды воздействуют на гуморальные иммунные механизмы человека, снижая в сыворотке
крови общий уровень IgG и циркулирующих антител путем
торможения синтеза иммуноглобулинов (Лобзин В.С., 1960).
Гормональные препараты применяют по строгим показаниям.
Для этих целей обычно используется преднизолон. Препарат
назначается детям в дозе 2-3 мг/кг веса тела. Взрослым эффективной схемой является прием преднизолона в начальной дозе
40-50 мг с последующим повышением по 5 мг до достижения
эффекта. Обычно преднизолон вводится в один прием, утром,
натощак. При появлении диспепсических явлений препарат
можно назначать в два приема, «до» и «после» легкого завтрака.
Для лечения больных миастенией применяются цитостатические препараты: азатиоприн, циклофосфан, метотрексат. Эти
иммунодепрессанты при длительном применении воздействуют
на различные клеточные и гуморальные реакции. Обычно вначале используется азатиоприн. Азатиоприн тормозит у человека
синтез иммуноглобулинов, снижает титры анти-нАХР-антител
при миастении. Азатиоприн выпускается в таблетках по 0,05 г,
назначается детям в суточной дозе 1,5-2 мг/кг после еды. Эту
211
дозу делят на два приема. Лечение азатиоприном взрослых начинается с ежедневного приема 50 мг (в 2 приема) в течение
первой недели, затем дозу увеличивают до 3 мг/кг. При лечении
азатиоприном необходимо следить за лейкоцитами, так как в
результате лечения развивается лейкопения. Положительный
результат монотерапии получается у 75% больных (Гехт Б.М.,
Ильина Н.А., 1982). Иногда используют комбинацию препаратов: азатиоприн со стероидами.
Тяжелобольным при отсутствии эффекта от медикаментозного лечения рекомендуется плазмаферез и гемосорбция.
Плазмаферез. Из крови больного удаляют приблизительно 4 л
плазмы, которая замещается человеческим сывороточным альбумином или искусственной плазмой или их сочетанием. Эффект
обеспечивается вымыванием токсических циркулирующих IgG.
Для того, чтобы поддержать клинический эффект плазмафереза,
его нужно применять вместе с иммунодепрессантными препаратами (обычно преднизолоном). Плазмаферез можно применять для
лечения обострений миастении и в случае прогрессирующего
ухудшения на фоне максимальной терапии АХЭ препаратами и
кортикостероидами. Обычно плазмаферез применяют при генерализованной форме миастении (Голдстейн Д.Л., Браун М.С., 1993).
Гемосорбция. Кровь больного пропускается через колонки
со специальными сортами активированного угля или ионообменных смол.
Воздействия на вилочковую железу. Используется лучевая
терапия и хирургическое удаление вилочковой железы.
Лучевая терапия вилочковой железы. Обычно применяется
детям. В ряде случаев использовали рентгенотерапию больным
пожилого возраста, которым операция была противопоказана.
W.К. Engel и М. Dalakas (1984) использовали облучение селезенки, поскольку в ней находится большое количество лимфоцитов ‒ наиболее чувствительных к радиации клеток крови.
Тимэктомия. Впервые тимэктомию произвел в 1911 году
Sauerbruch 20-летней больной, страдающей миастенией. Подобные операции у детей, страдающих миастенией, проводятся
редко (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). При тимэктомии улучшение состояния больного развивается не сразу, а спустя несколько лет после операции. Эта операция более эффективна при дли212
тельности заболевания менее 5 лет. Тимэктомия приводит к
улучшению состояния более, чем в 75% случаев. При этом тимэктомию обычно не применяют при локальных формах миастении (Гехт Б.М. с соавт., 1989).
Современный уровень консервативного и хирургического
лечения миастении позволяет значительно снизить смертность
от этой болезни.
БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ
ПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ
Наиболее часто из этой группы заболеваний встречается
семейная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля).
Типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный и рецессивный Х-сцепленный с полом. Мальчики
заболевают чаще девочек. В основе патогенеза заболевания лежит дегенерация пирамидных путей в боковых и передних столбах спинного мозга.
Заболевание проявляется в раннем детском возрасте: слабость в нижних конечностях и ощущение скованности в них,
затрудняющие ходьбу.Неврологическое обследование выявляет
повышение коленных и ахилловых рефлексов, клонусы коленных чашечек и стоп, патологические стопные рефлексы.
Лечение. Применяют препараты, уменьшающие мышечный
тонус: мидокалм, баклофен, др.
БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ
МОЗЖЕЧКА (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ)
Из мозжечковых наследственных дегенераций наиболее
часто встречается болезнь Фридрейха. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза болезни лежит поражение спинно-церебеллярных путей, в большей степени пути
Голля в задних канатиках спинного мозга, пирамидных путей. В
меньшей степени в патологический процесс вовлекаются мозжечок и продолговатый мозг.
Заболевание проявляется до периода полового созревания.
Клиническая картина: нарушение координации движений ко213
нечностей, дизартрия, нистагм, симптом Бабинского, нарушение
ощущения положения, снижение чувства вибрации, снижение и
исчезновение сухожильных рефлексов. Характерна деформация
позвоночника в виде сколиоза, более выраженного в грудном
отделе позвоночника; деформация стоп с формированием «полой стопы» с высоким сводом («стопа Фридрейха»). Со стороны
сердца обнаруживаются признаки миокардиодистрофии. У некоторых больных выявляется диабет. Течение болезни медленно
прогрессирующее. Постепенно наступает полная обездвиженность. Продолжительность жизни составляет 30-36 лет. Летальный исход наступает чаще от сердечной недостаточности.
Лечение симптоматическое.
БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ
ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ
Болезнь Гентингтона
Заболевание впервые описано в 1872 году Huntington. Наследование по аутосомно-доминантному типу. Заболевают в
равной степени лица обоих полов с некоторой тенденцией к более раннему прогрессированию у мужчин. Возраст начала клинических симптомов болезни Гентингтона (БГ) варьирует от
35 до 70 лет, наиболее часто 35-40 лет. В 28% случаев болезнь
начинается после 50 лет (Бадалян Л.О. и др., 1971). У детей БГ
встречается чрезвычайно редко. В литературе имеются сведения, что данная болезнь проявляется у детей в 1% случаев в возрасте до 10 лет. В литературе описан случай хореи Гентингтона,
которая возникла у мальчика в возрасте 20 месяцев.
Наследование аутосомно-доминантное. Патологический ген
БГ содержит нестабильную последовательность тринуклеотидных повторов «цитозин-аденин-гуанин» (CAG), локализуется на
коротком плече 4-й хромосомы. В норме число этих триплетов
25-30, на мутантных хромосомах число CAG превышает 37.
Клинико-генетическая особенность БГ ‒ феномен антиципации:
нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом
возрасте в последующих поколениях. Антиципация наиболее
отчетливо проявляется при наследовании измененного гена по
линии отца.
214
В основе патогенеза лежит снижение:
1) ГАМК и ее главного синтезирующего фермента декарбоксилазы глютаминовой кислоты;
2) холинацетилтрансферазы ‒ ключевого холинэргического
синтезирующего фермента холинэргических рецепторов;
3) серотониновых рецепторов;
4) уровня ангиотензинконвертирующего фермента;
5) субстанции Р.
Кроме того, обнаружено достоверное повышение дофамина и
его метаболита ‒ гомованилиновой кислоты. Распространенность
этих изменений ограничена в основном базальными ганглиями и
корой мозга (находят уменьшение числа малых нейронов в хвостатом ядре и скорлупе в сочетании с пролиферацией астроцитов
и значительную деструкцию нейронов в мозговой коре).
Клиническая картина. Начало заболевания часто связано с
нарастанием интеллектуального дефекта; манифестируется хореиформными гиперкинезами, которые возникают незаметно для
больного, обычно проявляясь при волнении. Раньше всего поражаются мышцы лица: возникают гримасы, причмокивание губами, языком, шмыгание носом. Классическая гиперкинетическая
форма БГ начинается постепенно: повышается возбудимость,
отмечается гиперактивность; больные неусидчивые, много жестикулируют. В более позднем периоде появляются типичные хореические гиперкинезы – внезапные неритмичные, быстрые непроизвольные движения в различных частях тела. Гиперкинезы
почти постоянные, захватывают мышцы туловища, вследствие
чего при ходьбе больные обычно широко разбрасывают руки и
ноги, раскачивают туловище, совершают кивательно-вращательные движения головой, но при этом сохраняют равновесие.
Гиперкинезы резко усиливаются под влиянием аффектов и исчезают во сне. Мышцы, охваченные гиперкинезами, обычно гипотоничны.
Постепенно возникают нарушения высших корковых функций, которые вначале заболевания проявляются в виде изменения настроения, раздражительности, эмоциональной тупости, в
дальнейшем возникают депрессии, а порой шизофреноподобные
приступы (параноидно-галлюцинаторные психозы). В последующем развивается нарастающая деменция. Но и при разверну215
той картине деменция может быть неоднородной. При болезни
Гентингтона возможны и другие неврологические расстройства:
в 5-10% случаев появляется акинетико-ригидный синдром (этот
тип течения БГ чаще всего наблюдается у детей), сухожильные
рефлексы обычно повышены, параличи и парезы отсутствуют,
чувствительность не расстроена.
Клиническое течение хореи Гентингтона у детей отличается
от таковой у взрослых. У детей в первую очередь отчетливо проявляются психические нарушения и двигательные расстройства
вследствие прогрессирующего нарастания мышечного тонуса
(больше выраженного в ногах). Это и обуславливает проявление
акинетико-ригидного синдрома, который часто предшествует
развитию хореических гиперкинезов. Кроме того, заболевание
быстро прогрессирует.
Дифференциальный диагноз хореи Гентингтона необходимо
проводить с другими видами хореи (ревматическая хорея, хореические гиперкинезы при болезни Вильсона‒Коновалова, хорея
беременных, хореические синдромы вследствие сосудистых и
травматических поражений головного мозга и др.).
В диагностике болезни Гентингтона можно использовать
инструментальные методы исследования: ЭЭГ, ЭМГ, КТ головного мозга.
На ЭЭГ у больных выявляются обычно умеренно выраженные
общемозговые изменения с повышенной судорожной готовностью.
ЭМГ-находки зависят от формы проявления болезни Гентингтона (гиперкинетический или акинетико-ригидный варианты). У больных с гиперкинетической формой при произвольном
сокращении определяется III тип ЭМГ в виде неритмичных залпов вариабельной длительности и амплитуды. Частота залпов от
4 до 15, длительность от 12 до 46 мс, амплитуда от 76 до
623 мкВ. Анализ показателей скорости проведения импульса
(СПИ) при гиперкинетической форме хореи Гентингтона выявляет тенденцию к их повышению по срединному нерву и снижению по большеберцовому. При ригидной форме ЭМГ характеризуется усилением спонтанной активности, группировкой биопотенциалов в веретенообразные залпы при произвольном мышечном сокращении, снижением суммарной амплитуды до 350400 мкВ. Показатели СПИ по срединному нерву не изменяются,
216
тогда как по большеберцовому нерву — резко снижаются (Бадалян Л.О., 1971, 1974). При КТ-исследовании головного мозга на
поздних стадиях заболевания наибольшие изменения выявляются в полосатом теле и коре больших полушарий. В последние
годы хорея Гентингтона распознается с помощью прямой ДНКдиагностики.
Лечение. Эффективного лечения данного заболевания до сих
пор не разработано. Лечение должно быть направлено на снижение активности дофаминергических систем головного мозга. Используют нейролептические средства из группы фенотиазина
(аминазин, френолон) или группы бутирофенона (галоперидол,
триседил). Эти вещества блокируют центральные дофаминергические рецепторы. Обычно нейролептики назначаются курсами
по 1-2 месяца 2-3 раза в течение года. С определенным успехом
применяются резерпин, тетрабеназин, блокирующие дофамин в
пресинаптических депо. При возникновении акинетикоригидного синдрома назначают мидантан и препараты L-дофа.
Получен хороший результат при лечении болезни Гентингтона
бромокриптином (парлоделом) в дозе 10 мг/сут (Барашнев Ю.И.,
Вельтищев Ю.Е., 1978).
Прогноз. Средняя продолжительность течения заболевания
от начала проявления первых симптомов до смерти составляет в
среднем 15 лет. Больные обычно умирают от присоединившейся
инфекции (пневмония, сепсис и др.).
Болезнь Паркинсона
Паркинсонизм ‒ распространенное тяжелое заболевание нервной системы, для которого характерны дрожательный гиперкинез,
обездвиженность и повышение мышечного тонуса (акинетикоригидный синдром). Заболевание впервые подробно описал английский хирург J. Parkinson в 1817 году. Он определил особенности
течения болезни, характерные симптомы. Со времен французского
патолога Е. Brissaund (1893) все клинические формы акинетикоригидного (гипертонически-гипокинети-ческого) синдрома разделяли на две большие группы: болезнь Паркинсона (дрожательный
паралич) и симптоматический (вторичный) паркинсонизм. В
1892 году французский невролог J.M. Charcot предложил «дрожательный паралич» называть болезнью Паркинсона.
217
Генетический дефект выявлен на длинном плече 4-й хромосомы (ген, кодирующий альфа-синуклеин, локус PARK 1), коротком плече 4-й хромосомы (ген, кодирующий убиквитинкокарбоксигидролазу, локус PARK 5), на 2-й хромосоме (локус
PARK 3).
Болезнь Паркинсона (БП) в современной неврологической литературе чаще именуется идиопатическим паркинсонизмом (термин "идиопатический" толкуется как первичный, возникающий
первично, без внешней причины). Нередко эту форму в литературе называют также термином "дрожательный паралич". Выделение ее в качестве самостоятельной формы основано на том, что ни
одна из известных в настоящее время причин паркинсонизма не
может объяснить происхождение идиопатической формы заболевания, поскольку этиология болезни Паркинсона остается до сих
пор не выясненной. В генезе идиопатического паркинсонизма играют существенную роль наследственные факторы. Это заболевание может передаваться в семьях по аутосомно-доминантному
типу с 60% уровнем пенетрантности (чаще) и аутосомнорециссивному типу наследования. Японские исследователи
S. Ikebe с соавт. в 1990 году доказали, что паркинсонизм может
наследоваться и по материнской линии, и связан с наличием мутаций в митохондриальной ДНК, которую потомки получают в
составе цитоплазмы материнской яйцеклетки. Такое сцепленное с
полом наследование означает, что мутация, приводящая к развитию паркинсонизма, может локализоваться в Х-хромосоме. Было
доказано, что признак паркинсонизма может быть сцеплен с полиморфным маркером, расположенным в Х-хромосоме в сегменте
XqH, который получил название локуса DYT3.
К симптоматическим формам паркинсонизма относятся все
случаи заболеваний, возникновение которых связано с инфекционным (в том числе и после эпидемического энцефалита Экономо), сосудистым (атеросклероз сосудов головного мозга, гипертоническая болезнь или их сочетание), токсическим, травматическим, опухолевым поражением нервной системы. Особое место
можно отвести ятрогенным формам паркинсонизма, обусловленным воздействием на головной мозг нейролептических препаратов ‒ нейролептический паркинсонизм. Паркинсонический синдром очень распространен среди населения во всех странах, и за
218
последние десятилетия отмечается увеличение числа больных.
Наибольшую группу у взрослых больных составляют сосудистые формы паркинсонизма, связанные обычно с церебральным
атеросклерозом. У детей в качестве возможных этиологических
факторов паркинсонизма можно назвать эпидемический энцефалит Экономо (хроническую стадию его течения) и другие инфекционные заболевания мозга, черепно-мозговую травму.
Классификация паркинсонизма (Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В., 2002):
I. Первичный (идиопатический) паркинсонизм: БП и юношеский паркинсонизм.
II. Вторичный (симптоматический) паркинсонизм, развивающийся в результате поражения головного мозга при заболеваниях:
1) сосудистые;
2) инфекционные;
3) интоксикации;
4) под действием лекарственных средств;
5) травмы.
III. Паркинсонизм при других спорадических и наследственных дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы:
1 – преимущественно спорадические формы:
1) прогрессирующий надъядерный паралич;
2) мультисистемная атрофия;
3) болезнь диффузных телец Леви;
4) паркинсонизм-деменция-БАС (болезнь острова Гуам);
5) кортикобазальная дегенерация;
6) гемипаркинсонизм-гемиатрофия;
7) болезнь Альцгеймера;
8) болезнь Крейтцфельдта‒Якоба;
2 – наследственные формы:
1) болезнь Гентингтона;
2) болезнь Галлервордена‒Шпатца;
3) спиноцеребеллярные дегенерации;
4) болезнь Фара;
5) болезнь Вильсона‒Коновалова;
6) синдром семейной паркинсонической деменции;
5) паллидарная, паллидонигральная дегенерация;
6) нейроакантоцитоз;
219
7) семейная кальцификация базальных ганглиев и др.
Патогенез. Прогресс, который достигнут в лечении больных паркинсонизмом, во многом связан с функциональной нейрохимией, благодаря которой была обоснована дофаминергическая концепция паркинсонизма. Выяснилось, что в мозгу больных паркинсонизмом имеется дефицит дофамина, образующегося в результате снижения функции клеток в компактной зоне
черной субстанции Зоммеринга. При этом доказано, что дофамин в системе "черная субстанция ‒ хвостатое ядро" выполняет
медиаторную функцию. Дофаминергические нейроны расположены не только в черной субстанции, но и в структурах среднего
мозга и в некоторых важнейших образованиях лимбикоретикулярного комплекса. В черной субстанции расположены нейроны, аксоны которых, составляющие нигроспинальный путь, проходят через ножки мозга, внутреннюю капсулу и оканчиваются в
неосгриатуме в виде широкого сплетения терминальных микровезикул с высоким содержанием дофамина.
Исследованиями последних лет показано, что в происхождении паркинсонизма могут играть роль иные, более сложные, биохимические изменения, в основе которых заложена аутоиммунная
агрессия к собственному дофамину. Выявленные аутоиммунные
факторы получили рабочее название "фактор IgG". Их патогенное
действие заключается в окислении свободных молекул дофамина,
в результате чего в ткани создается избыток перекиси водорода.
Антиокситдантная глутатионовая система не в силах справиться с
ее повышенным напряжением, и к инактивации подключается резервная система, использующая в качестве субстрата меланин и
ферменты, содержащие ионы железа (коферменты). Этот путь
приводит к образованию в конечном счете не воды, как в обычных
антиоксидантных системах, а двух высокоактивных молекул ОН.
Именно они и создают так называемые свободные радикалы, обладающие агрессивностью и нарушающие, кроме всего прочего,
процесс перекисного окисления липидов и вновь по принципу
"замкнутого порочного круга" усиливающие нарушение обмена
дофамина. Клинические проявления паркинсонического синдрома
наблюдаются при снижении уровня дофамина в полосатом теле на
80%, а в клетках черной субстанции ‒ на 50% (Шток В.Н., Левин,
О.С., Федорова Н.В., 2002).
220
Вопрос о значении холинэргических структур в патогенезе
паркинсонизма стал предметом научного исследования уже в
начале этого века и не потерял своей актуальности до сих пор.
Если дофамин тормозит активность хвостатого ядра, то ацетилхолин выполняет функцию высвобождения каудальных нейронов. Функциональное состояние хвостатого ядра зависит прежде
всего от баланса между дофаминэргическими и холинэргическими системами. Поэтому дефицит тормозных дофаминэргических "входов" в неостриатум приводит к избыточной активности возбуждающих холинэргических систем.
Таким образом, при паркинсонизме имеет место дефицит
дофамина в мозге и одновременная избыточность холинэргической активности, носящая вторичный характер.
Клиника. Проявления паркинсонизма манифестируются
триадой основных симптомов, которые создают полную картину
заболевания. К основным симптомам патологии относят: тремор,
мышечную ригидность и гипокинезию. Большой удельный вес в
клинической картине занимают вегетативные сдвиги, отличающиеся парасимпатической направленностью, и своеобразные изменения в эмоционально-личностной сфере.
Одним из важных клинических проявлений паркинсонизма
любой этиологии является медлительность (гипокинезия) и бедность движений (олигокинезия). Гипокинезия характеризуется
уменьшением количества движений, которые становятся замедленными (брадикинезия, или симптом Крюше‒Верже). Больные
малоподвижны, инертны, скованы, при переходе из состояния
покоя в состояние движения часто застывают в неудобной позе
(поза "восковой куклы", "манекена", феномен каталепсии). Характерен внешний вид больного ‒ туловище слегка согнуто, голова наклонена вперед, руки согнуты и приведены к туловищу,
взгляд устремлен вперед и неподвижен. Лицо больного маскообразно, не участвует в мимических реакциях радости, удивления,
страха. Несколько затруднено начало двигательного акта – паркинсоническое топтание на месте (симптом "прилипающих к полу ног") У больного отмечается "кукольная" походка: идет с трудом, мелкими, частыми шажками, стопы при этом ставятся параллельно друг другу. Отсутствуют сопутствующие ходьбе движения рук (ахейрокинез, или симптом Вартенберга), что порой
221
выражается в нарушении инерции, необходимой для поддержания туловища. Выведенный из состояния равновесия больной не
может его быстро выравнить, поэтому, если пациента подтолкнуть, он бежит в направлении толчка: вперед ‒ пропульсия, в
сторону ‒ латеропульсия, назад ‒ ретропульсия (пропульсивные
явления встречаются у 50% больных). В ряде случаев наблюдаются парадоксальные кинезии. Больные, находящиеся целыми
днями в обездвиженном состоянии, в момент эмоциональной
вспышки могут совершать активные, прежде всего, стереотипные движения. Обычно эти пароксизмы кратковременны.
Двигательные нарушения при паркинсонизме могут распространяться на процессы фонации и артикуляции. Расстройства
речи обычно проявляются снижением звучности голоса (дисфония), которая может достигнуть степени афонии. Беззвучный
шепот делает речь таких больных неразборчивой, что усугубляется характерной монотонностью и исчезновением интонации
(иногда возникает дизартрия). Изменяется почерк, который становится мелким, нечетким (микрография), в тяжелых случаях
больные не могут писать.
Характерным симптомом паркинсонизма является дрожание
конечностей (тремор). Дрожание различной интенсивности можно обнаружить у подавляющего большинства больных. Паркинсонический тремор покоя чаще локализуется в дистальных
мышцах руки ‒ пальцах кисти и проявляется в феномене "катания пилюль", "счета монет". Также может быть тремор головы в
виде кивательных движений по типу "да-да", нижней челюсти,
губ, языка. Дрожание в большинстве случаев ритмичное, частота
этих колебаний равна 4-5 в секунду. В ряде случаев, особенно в
начале заболевания, феномен дрожания выражен с одной стороны (гемипаркинсонизм).
Обращают внимание при паркинсонизме изменения мышечного тонуса по пластическому типу, отмечается равномерное,
беспрерывное сопротивление мышц антагонистов (вязкость
мышц). Иногда оно становится прерывистым, ступенчатым; создается такое впечатление, будто ось сустава, в котором производится в данный момент движение, имеет зубчатое строение ‒
феномен "зубчатого колеса" (феномен Негро). При этом выявлено, что пластический тонус у больных резко нарастает в позе
222
Ромберга (особенно с закрытыми глазами) и уменьшается в положении лежа (симптом Фромана). Пластическая гипертония
мышц почти полностью исчезает во время глубокого сна,
уменьшается во время наркоза, в теплой ванне. Пластическая
гипертония "захватывает" мышцы постепенно: вначале мимические мышцы, затем мускулатуру шеи, туловища и конечностей.
Для выявления скрытой или слабо выраженной пластической
гипертонии необходимо использовать прием Нойка‒Ганева: при
проверке мышечного тонуса у больного с паркинсонизмом последний нарастает, если больной в это время проводит активные
движения другой конечностью.
Показателен тест "падения головы" (описан Вартенбергом):
врач подводит ладонь под затылок лежащего на спине больного
и приподнимает его голову и затем быстро убирает руку. При
этом у здорового человека голова падает, а при наличии у больного акинетико-ригидного синдрома она медленно опускается.
Можно выявить стопный феномен Вестфаля, заключающийся в том, что при пассивном тыльном сгибании стопы возникает
тоническое напряжение сгибателей стопы и стопа застывает в
положении тыльного сгибания (наблюдается феномен "застывания стопы"). Иногда пассивно согнутая в коленном суставе голень лежащего на животе больного разгибается медленно и
обычно не полностью (симптом Фуа‒Тевенара).
Вегетативные дисфункции проявляются у больных симптомом сального лица, который обусловлен усиленной секрецией
сальных желез лица. Часто встречаются вазомоторные нарушения: гиперемия отдельных частей кожи тела и лица, акроцианоз,
вазомоторные отеки.
В патологический процесс вовлекается и психическая сфера ‒
преимущественно эмоционально-мотивационные функции, нарушения которых обнаруживаются у 50% больных. Можно выявить назойливое обращение больного с одними и теми же вопросами, просьбами, предложениями (акайрия, или симптом Аствацатурова). Мышление замедленно (брадипсихия).
Лечение. Успешно разрабатываемые в настоящее время
принципы и способы лечения паркинсонизма основаны на современных представлениях о биохимических и нейрофизиологических нарушениях, лежащих в основе этого страдания. Патоге223
нетическая терапия должна учитывать сложный характер нейромедиаторных сдвигов в мозге, заключающихся в дефиците дофамина и нарушении функционального равновесия в других
биохимических системах ‒ ацетилхолин, серотонин, ГАМК. В
настоящее время при лечении паркинсонизма необходимо придерживаться следующих основных направлений:
1) повышение содержания дофамина в базальных ганглиях
мозга;
2) воздействие на дофаминовые рецепторы;
3) стимулирование процессов высвобождения дофамина из
пресинаптических структур;
4) торможение процессов высвобождения обратного захвата
дофамина;
5) блокирование процессов распада дофамина.
Повышение содержания дофамина в мозге. Решение этой
задачи достигается за счет систематического введения препаратов, содержащих дофамин. Однако оказалось, что чистый дофамин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер. Это
стимулировало к поиску и разработке специальных его изомеров, обладающих этим качеством, но сохраняющим его фармокологические свойства. Для этих целей был использован его
предшественник ‒ диоксифенилаланин (сокращенно допа или
дофа) и его левовращающий изомер (L-дофа). В головном мозге
L-дофа под влиянием дофа-декарбоксилазы превращается в дофамин. К препаратам, содержащим дофамин, относятся леводопа
и множественные ее аналоги (левопа, допафлекс и др.). Однако
при этом было обнаружено, что большая часть леводопы превращается в дофамин путем декарбоксилирования в тканях
внутренних органов (печени, почках, кишечнике). Для уменьшения этого нежелательного феномена применяют леводопа в комбинации с карбидопой или бенсеразидом, которые блокируют
экстрацеребральное декарбоксилирование леводопы. К таким
препаратам относятся: наком, синемет, синдопа, мадопар, бенспар. Наком, синемет и синдопа содержат в качестве активного
вещества различные комбинации леводопы и карбидопы, а мадопар и бенспар – леводопу и бенсеразид.
Лечение с помощью L-дофа обычно начинают с суточной
дозы 250 мг. В тех случаях, когда опасаются побочных явлений,
224
используют меньшую дозу ‒ 125 мг в сутки. Препарат применяют после еды. Через каждые 2-3 дня постепенно увеличивают
суточную дозу, которая обычно составляет 3-5 г. Во время лечения L-дофа не назначается витамин В6, который блокирует действие L-дофа. Лечебный эффект достигается у 50-60% больных.
У остальных эффект мало выражен, доза препарата однако не
может быть увеличена из-за побочных явлений. Применение
L-дофа при паркинсонизме уменьшает в первую очередь гипокинезию и мышечную ригидность, меньше уменьшается тремор.
Ранним осложнением при приеме L-дофа со стороны ЦНС является возникновение непроизвольных движений или дискинезий,
оральных гиперкинезов, тремора, хореоподобных движений в
мышцах конечностей. Они проявляются, как правило, спустя несколько недель после начала лечения. В этом случае снижают дозу препарата, который вызвал побочный эффект, и, если улучшения нет, то препарат отменяют на несколько дней. Если эффекта
достигнуть не удается, то назначают нейролептики (обычно лепонекс), которые не вызывают синдрома паркинсонизма.
Известны так называемые поздние побочные симптомы от
использования L-дофа, которые наступают спустя 5-8 лет после
непрерывного лечения этим препаратом. К ним относится прежде всего феномен "включения-выключения" (on-off-эффект), заключающийся в выраженных колебаниях самочувствия у больного в течение дня.
Вместе с L-дофа в клинике применяют препараты, относящиеся к группе центральных холинолитиков. Применение их
патогенетически оправдано и способствует выравниванию в системе "дофамин-ацетилхолин" за счет угнетения последнего. Исторически уже давно при лечении паркинсонизма применялись
антихолинергические средства. Еще в 1872 году знаменитый
французский врач J.M. Charcot при лечении паркинсонизма стал
применять экстракты пасленовых, содержащих белладонну (красавку). Наиболее широкое распространение в нашей стране получил цикдодол (паркопан, ромпаркин). Кроме этих препаратов
можно использовать тропацин, динезин, беллазон, норакин и
другие, относящиеся к группе холинолитиков.
Циклодол выпускается в таблетках по 1; 2 и 5 мг. Его принимают внутрь (во время или после еды), начиная с 1 мг в день;
225
в последующем прибавляют по 1-2 мг в день до суточной дозы
5-6-10 мг в день в 3 приема. При применении препарата могут
возникнуть побочные явления, связанные с его холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации,
учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или
отмене его эти побочные явления проходят.
Имеются данные о лечении паркинсонизма комбинациями
дофасодержащих препаратов с верошпироном (Шток В.Н. с соавт., 2002). Рекомендуется включать верошпирон в комплексную
терапию паркинсонизма в виде повторных 20-дневных курсов
через 4-5 мес. Доза верошпирона (выпускается в таблетках по
25 мг) по 25 мг 3-4 раза в сутки.
Предложено в лечении БП наряду с дофаминсодержащими
препаратами внутривенное введение оксиферрискорбона в дозе
15 мг. Предполагается, что железо участвует в функционировании дофаминовых рецепторов Д2.
Воздействие на дофаминовые рецепторы. В настоящее время идентифицировано несколько подтипов дофаминовых рецепторов: Д1, Д2 (возможны и другие, вплоть до Д5 рецепторов).
Известные сегодня фармакологические дофаминергические вещества являются в той или иной мере селективными агонистами
разных Д-рецепторов. Известными в настоящее время стимуляторами дофаминергических рецепторов (дофаминовые агонисты), которые применяются при лечении паркинсонизма, являются: бромокриптин (парлодел), перголид, лизурид, лезулергин,
лерготрил. Дофаминовые агонисты являются наиболее эффективными и перспективными препаратами в лечении болезни
Паркинсона. Наиболее популярен среди них парлодел, который
является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов
(главным образом типа Д2). Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает выделение
серотонина. Парлодел может быть использован лишь при лечении легких форм паркинсонизма ‒ либо один, либо в комбинации с холинолитиками (например с циклодолом). При достаточно выраженной степени заболевания парлодел используется как
дополнительное средство к терапии L-дофа. Парлодел выпускается в таблетках по 2,5 мг. Первоначально назначается в дозе
2,5 мг в день в 2 приема. В дальнейшем дозу постепенно (по
226
1,2-2,5 мг через каждые 3 дня) увеличивают до 15 мг (эту дозу
принимают 3 раза в день). A. Rascol и соавт. (1984) считают, что
наиболее адекватной дозой парлодела является 30-70 мг/сут; назначение этого препарата менее 30 мг/сут оказывало слабый эффект. Лечение парлоделом длится от 2 до 6 месяцев.
Считается, что с целью уменьшения дозировок дофаминсодержащих препаратов (при необходимости назначения их в
очень высоких дозах) полезным оказывается добавление к ним
дофаминовых агонистов ‒ парлодела. При лечении БП сегодня
применяется перголид. J.Е. Ahlskog и М.D. Muenter (1988) предлагали парголид вначале назначать в дозе 0,05 мг/день, к концу
первых двух недель довести до 0,75 мг/день; при этом парголид
вводится за 60-120 мин до приема дофасодержащих препаратов
(левадопа). Лечение обычно длительное ‒ 2,5-3 года. Наиболее
частым осложнением при лечении парголидом являются боли
стенокардического характера.
Стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптических
структур. Наиболее распространенным препаратом, действующим на этой основе, является мидантан (веригит). Мидантан относится к новым, наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам. Выпускается мидантан в таблетках по 100 мг
(0,1 г). Назначается внутрь после еды в дозе по 100 мг после завтрака и ужина, реже ‒ 3 раза (суточная доза 300 мг). Увеличение
суточной дозы более 300 мг неэффективно, а побочные явления
резко нарастают. Длительность курса лечения 2-4 мес. В связи с
тем, что мидантан повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к дофамину, его целесообразно назначать в комбинации с дофасодержащими препаратами (леводопа и др.). Часто, особенно в случаях паркинсонизма с выраженным дрожанием,
рационально комбинированное лечение мидантаном и холинолитическими средствами центрального действия (циклодол).
Кроме мидантана можно использовать другой препарат из
этой же группы соединений ‒ глудантан. Выпускается в таблетках по 200 мг. Назначается внутрь первоначально по 200 мг
2-3 раза в день. Длительность курса лечения 1-2 мес. Хотя действие глудантана менее эффективно, чем мидантана, но при его
применении не наблюдается временного снижения эффекта.
Кроме того, глудантан не вызывает серьезных побочных влия227
ний. Глудантан также хорошо комбинируется с дофаминсодержащими препаратами и холинолитиками.
Торможение процессов обратного захвата дофамина. Это
достигается при использовании трициклических антидепрессантов. При преобладании в клинической картине акинезии показаны антидепрессанты активирующего действия (мелипрамин), а
при дрожании показаны антидепрессанты седативного действия
(амитриптилин).
Блокирование процессов распада дофамина. Известно, что
дофамин расщепляется с помощью моноаминооксидазы. Чтобы
уменьшить этот процесс, используют ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), которые блокируют превращение L-дофа в дофамин во внутренних органах и способствуют тем самым прохождению большого количества L-дофа через гематоэнцефалический барьер и созданию более высокой концентрации
дофамина в тканях мозга. Для этих целей используется нуредал.
Препарат выпускается в таблетках по 25 мг (0,025 г). Назначается внутрь по 50-70 мг/сут. Длительность лечения 1-6 мес.
Одним из наиболее перспективных препаратов является депренил (селегилин, юмекс, элдеприл). Депренил и его аналоги блокируют МАО типа В, поддерживая концентрацию дофамина в базальных ганглиях, но не влияют на концентрацию адреналина, норадреналина и серотонина, исключая возможность побочных явлений в виде гипертонических кризов. Депренил выпускается в таблетках по 5-10 мг. Назначается в дозе 5-10 мг/сут в 1-2 приема (соответственно по 1 таблетке утром или утром и вечером). Дозу подбирают индивидуально. Имеются данные, что депренил (юмекс)
лучше применять в комбинации с дофамин-содержащими препаратами. В этих случаях содержание дофамина в базальных ганглиях
резко повышается. Кроме того, депренил сокращает время наступления эффекта от применения дофасодержащих препаратов и удлиняет их действие. Однако следует помнить, что одновременное
применение депренила и дофа-содержащих препаратов приводит к
развитию гипертонических кризов.
Терапия преимущественно дрожательной формы паркинсонизма. Все фармакологические средства, используемые при лечении паркинсонизма, вмешиваются преимущественно в метаболизм дофамина и ацетилхолина, оказывают лечебное действие
228
в основном на гипокинезию и ригидность, и в меньшей степени
на дрожание. При преобладании в клинической картине дрожательного гиперкинеза и при отсутствии выраженной акинезии
показано применение бета-адреноблокаторов (анаприлин, обзидан, индерал). Анаприлин выпускается в таблетках по 10 и 40 мг.
Назначается в дозе 60-80 мг/сут. Если эта доза не действует, то
ее можно повысить до 100-120 мг/сут. Однако здесь необходимо
контролировать состояние пульса (бета-блокаторы урежают частоту сердечных сокращений). Кроме анаприлина можно назначить обзидан (индерал), который считается лучшим при лечении
дрожательных форм паркинсонизма. Хорошо действует комбинация бета-блокаторов и препаратов бензодиазепинового ряда, в
частности, сочетание индерала и оксазепама. Несколько уменьшают дрожание также инъекции пипольфена.
В последние годы появился препарат тремблеск, который с
успехом используется при лечении дрожательных форм паркинсонизма. Препарат производится в Венгрии в виде ампул по 2 мл,
вводится внутримышечно в дозе 0,125-0,25 мг с интервалом между инъекциями 2-4 дня.
Фирма Кноль АГ (Германия) выпустила новый препарат
акинетон, который можно успешно использовать при лечении
синдрома паркинсонизма, протекающего с выраженной мышечной ригидностью и дрожанием. У взрослых лечение начинается с
дозы 1 мг акинетона внутрь 2 раза в день. Доза может быть увеличена на 2 мг в день до максимальной дозы в сутки ‒ 16 мг.
Акинетон обычно плохо сочетается с дофа-содержащими и холинолитическими препаратами, усиливая их побочные эффекты.
Значительное место в терапии паркинсонизма занимает симптоматическое лечение. Для пожилых лиц с атеросклерозом сосудов головного мозга, страдающих паркинсонизмом, комплекс
лечебных средств должен включать антисклеротические препараты. Среди них достаточно эффективен пармидин (ангинин,
проктин). Можно спользовать также клофибрат (мисклерон, липомид, атромидин), пробукол (липомал, липантил), ловастатин;
препараты, содержащие никотиновую кислоту.
Учитывая наличие дегенеративного процесса в нервной системе, применяют средства, оказывающие положительное влияние на тканевой метаболизм. К ним относятся ноотропные пре229
параты (пирацетам, ноотропил, церебролизин, гаммалон и др.).
Показаны биогенные стимуляторы (алоэ, фибс, стекловидное
тело), сосудорасширяющие препараты и средства, улучшающие
мозговую микроциркуляцию (циннаризин, кавинтон, трентал,
актовегин, инстенон).
В последнее десятилетие возникла идея лечения паркинсонизма посредством трансплантации дофаминпродуцирующих
клеток в стриатум. Для этих целей можно использовать хромафинную ткань мозгового слоя надпочечника, взятого у того же
больного. Дальнейшим развитием этой идеи являются предложения по пересадке эмбриональной черной субстанции
4-6-недельного человеческого эмбриона. Результаты в большинстве случаев на сегодняшний день получены весьма скромные.
Тем не менее это направление в лечении паркинсонизма интересно и перспективно.
Болезнь Вильсона‒Коновалова
(гепатолентикулярная дегенерация)
Распространенность заболевания равна 3 на 100000 населения. Этой болезнью в мире болеют около 100000 человек
(Scheinwerg H., 1988). Ее еще называют медным токсикозом с
хроническим прогрессирующим течением. Эта болезнь была известна еще в глубокой древности. Дошедшие до нас изображения египетского фараона Тутанхамона, по мнению J. Walshe
(1973), не исключают предположения, что он страдал гепатоцеребральной дистрофией.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Гетерозиготные носители патологического гена составляют в
среднем 1:200, у них не отмечается клинических признаков заболевания. Патология возникает в результате дефицита церуллоплазмина, в связи с чем увеличивается содержание меди в печени. В 1985 году установлено, что ген болезни располагается на
длинном плече 13-й хромосомы. В 1993 году ген гепатолентикулярной дегенерации был идентифицирован как ген медьтранспортирующий АТФ-азы Р-типа. К настоящему времени обнаружено минимум 7 различных мутаций, приводящих к развитию
этого заболевания. Дети рождаются обычно здоровыми. Нормально развиваются и живут до 5 лет, ничем не отличаясь от
230
сверстников. Болезнь может проявиться в возрасте от 6 до 50 лет
(средний возраст начала заболевания ‒ около 16 лет), наиболее
часто манифестируется эпизодом гепатита в юношеском возрасте, который принимают за вирусный. Без острых проявлений нарушение меди в печени может вызвать смешанный нодулярный
цирроз, приводящий к печеночной недостаточности и (или) к
портальной гипертензии. Обмен меди при гепатолентикулярной
дегенерации осуществляется по путям, близким к эмбриональным. В желудочно-кишечном тракте больных всасывается
80-85% поступающей в организм меди (в норме 10-20%). Основная масса меди удаляется из организма с мочой, тогда как у здоровых людей медь попадает в печень, где частично связывается с
церуллоплазмином и другими белками гепатоцитов, а частично
выходит в желчь. Лишь 1% поступающей меди выводится почками. Накопление меди при гепатоцеребральной дистрофии начинается уже в печени, где нарушается взаимодействие меди с
церулоплазмином. Это ведет к нарушению транспорта меди к
клеткам других тканей. Основная масса меди, рыхло связанная с
альбуминами и аминокислотами, циркулирует при этом в плазме, что способствует балластному отложению ее в различных
органах и тканях. Медь откладывается повсеместно, но преимущественно в головном мозге (в подкорковых ядрах) и роговице.
В результате отложения меди в роговице наблюдается наличие
кольца Кайзера‒Флейшера (кольцо описали в 1902 году немецкий офтальмолог Бернхард Кайзер, а в 1903 году его соотечественник Бруно Флейшер). Кольцо Кайзера‒Флейшера определяется в 91,3% случаев.
При болезни Вильсона‒Коновалова развивается гепатогенная
энцефалопатия с прогрессирующим поражением астроцитов. Чем
раньше появляются неврологические нарушения, тем более тяжело протекает заболевание. Симптомы поражения подкорковых
ядер составляют основу клинической картины гепатоцеребральной дистрофии. Спектр экстрапирамидных поражений при этом
тяжелом заболевании весьма разнообразен; они представлены и
гиперкинетическими синдромами ("порхающий" тремор, различные виды дрожания, миоклонические подергивания и т.д.), и тоническими дефектами (ригидность, гипотония, дистония).
231
По преобладанию тех или иных симптомокомплесов различают 5 основных форм проявления болезни Вильсона‒Коновалова:
1) абдоминальную (проявляется лишь симптомами поражения печени, без неврологических расстройств); печеночная патология выявляется в 31,1% случаев (Barbosa E.R., et al , 1985);
2) ригидно-аритмогиперкинетическую (характеризуется неритмичными гиперкинезами, чаще хореоатетоидного типа, либо
нарушениями постурального тонуса. Нередко отмечаются также
эпиприпадки полиморфного характера);
3) дрожательно-ригидную (характерно параллельное нарастание дрожания конечностей, акинезия и ригидность);
4) дрожательную (проявляется массивным тремором головы,
туловища и конечностей, позднее присоединяется мышечная ригидность);
5) экстрапирамидно-корковую (проявляется сочетанием экстрапирамидных и пирамидных расстройств, эпилептическими
припадками с грубым снижением интеллекта).
По наблюдениям П.Г. Лекаря и В.А. Макаровой (1984), дебют неврологических расстройств проявляется с дрожания конечностей (больше рук).
Диагноз. Ставится по соответствующей клинической картине (нужно знать, что в 2,2% случаев раньше других симптомов
появляется кольцо Кайзера‒Флейшера), а также по снижению
концетрации церуллоплазмина в сыворотке крови (норма ‒ 1,652,3 ммоль/л). Снижение содержания церуллоплазмина выявляется в 98,8% случаях. Суточная экскреция меди с мочой обычно
повышена ‒ 100 мкг/сут. Имеются данные о диагностической
ценности определения меди в сыворотке крови. В последние годы при подтверждении этого заболевания используется метод
косвенной ДНК-диагностики.
Лечение. Выяснение роли меди в патогенезе гепатоцеребральной дистрофии привело к использованию в клинике лекарственных препаратов, препятствующих избыточной фиксации
меди на различных этапах метаболизма. В 1956 году в Англии
произошла локальная революция в медицине: по предложению
J. Walshe был синтезирован высокоактивный препарат, отличающийся сродством к меди и поэтому способный выводить из
организма человека медь. D-пеницилламин ‒ так называется чу232
до, спасающее и спасшее уже не одну сотню пациентов. Обычно
медегонную терапию начинают с приема пеницилламина (выпускается в капсулах и таблетках по 0,15 и 0,25 г). Детям старше
6 лет назначают по 0,25 г 1 раз в день, постепенно доводя дозу до
1 г/сут. В течение первого месяца лечения возможны аллергические реакции в виде лихорадки, сыпи, гранулоцитопении, тромбоцитопении. При их наличии препарат отменяется до нормализации состояния, а затем вновь назначается. Для снятия аллергических реакций назначается также преднизолон в дозе 20-30 мг в
течение одной недели. Аналогично D-пеницилламину действует
триентин, артамин (Австрия), тровол (Германия), купренил
(Польша). Применение D-пеницилламина дает поразительный
эффект: больной снова может сам себя обслуживать, а иногда
даже учиться и работать. Лечение заболевания назначается пожизненно (Scheinberg H., 1988). Однако опыт лечения гепатоцеребральной дистрофии D-пеницилламином показал ряд его недостатков (Мельничук П.В. и др., 1980):
1) резистентность ригидных форм заболевания к терапии
этим препаратом;
2) недостаточную специфичность D-пеницилламина по отношению к меди, связывание и других микроэлементов — железа, кобальта, молибдена, что вызывает ряд серьезных осложнений: анемию, лейкопению, тромбоцитопению, полиневропатию,
нефротический синдром.
Неизбежность труднокупируемых осложнений при пожизненной терапии D-пеницилламином привела к поиску новых путей коррекции обмена меди. В случаях непереносимости пеницилламина рекомендуется лечение унитиолом (5%-й раствор по
5 мл), вводимым внутримышечно (25 инъекций на курс), перерыв
между курсами 3-4 месяца. Ю.Н. Савченко и соавт. (1989) предложили гепатолентикулярную дегенерацию лечить финлепсином.
Данный препарат назначается в суточной дозе 400-600 мг/сут в
2-3 приема. Положительная динамика нарастает в среднем до
12-21-го дня. В дальнейшем состояние стабилизируется, и пациенты выписываются из стационара на поддерживающих дозах лекарства.
233
Перспективным является принцип антагонизма между металлами, т.е. вытеснение меди другими металлами. A. Kuczynska‒
Zardzewialy и соавт. (1988) предложила лечить эту болезнь цинктерапом (сульфат цинка) в дозе 200 мг 4 раза в сутки в течение
12 мес. П.Г. Лекарь и В.А. Макарова (1984) рекомендуют использование сульфата цинка в дозе 150 мг 2-3 раза в день в случаях:
1) частичной или полной непереносимости D-пеницилламина;
2) отсутствия эффекта при наличии больших доз
D-пеницилламина;
3) клинических и биохимических признаков дефицита цинка;
4) перерывов в приеме D-пеницилламина, особенно при неврологических расстройствах.
Цинк стимулирует образование в кишечнике металлотионина, который препятствует всасыванию меди из пищи и реабсорбции меди, выделяемой со слюной и желудочным соком.
Использовали при лечении буру (тетраборат натрия) в дозе
100 мг в сутки. Доза увеличивалась на 100 мг один раз в 2-3 дня.
Высшая суточная доза составляет 1,5 г, курс лечения ‒
30-35 дней.
Новое перспективное направление в лечении этого заболевания открывается с применением тетрамолибдата аммония,
действие которого подобно действию препаратов цинка
(Шток В.Н. с соавт.2002).
ФАКОМАТОЗЫ
В настоящее время к группе факоматозов (греч. phacos ‒ родимое пятно) относят наследственные заболевания, при которых
поражаются кожные покровы и нервная система, реже ‒ внутренние органы, костная и эндокринная системы.
Факоматозы подразделяются на наследственные ангиоматозы и бластоматозы. К первым относят такие заболевания, как
энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Штурге‒Вебера)
церсброретинальный ангиоматоз (болезнь Гиппеля‒Линдау),
атаксию-телеангиэктазию (болезнь Луи-Бар). Вторая группа
включает в себя туберозный склероз (болезнь Бурневилля‒Прингла), нейрокожный меланоз и нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена).
234
Энцефалотригеминальный ангиоматоз Штурге‒Вебера
В 1878 году Штурге описал больную с врожденным сосудистым пятном на лице и фокальными судорогами противоположной стороны тела. Позднее (в 1922 году) клинические и патологоанатомические описания сделаны Вебером. Примерная частота
заболевания 1 на 100000 рождений. Для заболевания характерна
триада симптомов: ангиоматоз кожных покровов, эпилептиформные припадки и глаукома. Тип наследования аутосомнодоминантный с весьма низкой пенетрантностью.
Ангиоматоз (расширение вен) чаще локализуется на лице в
зоне иннервации I или II ветвей тройничного нерва (отсюда и
название "энцефалотригеминальный ангиоматоз"). Преобладает
одностороннее расположение ангиоматоза.
Вовлечение в ангиоматозный процесс вен мозговых оболочек приводит к возникновению припадков по типу джексоновских. Нередко после приступа развивается спастический гемипарез на стороне судорог, которая контрлатеральна ангиоме лица.
Глаукома может быть врожденной или формируется позднее, чаще односторонняя, на стороне расположения ангиомы лица. Могут встречаться и другие изменения глаз: колобомы, гетерохромия радужки, хориоидальные ангиомы. Иногда отмечаются
врожденные пороки сердца, дисплазия в строении лица и черепа.
Наряду с классическими формами болезни Штурге‒Вебера
встречаются бессимптомные формы, при которых один из симптомов триады отсутствует. Эти варианты встречаются чаще,
чем классические, и представляют трудности для диагностики.
Возможен переход бессимптомных форм в трисимптомныс, так
как не всегда признаки болезни проявляются одновременно. Ангиома лица обычно имеется с рождения, приступы возникают на
первом году жизни. Глаукома проявляется к 4-6 годам. На краниограмме у больных старше 5 лет обнаруживаются извитые
двухконтурные тени, чаще в затылочной области. Этот симптом
весьма характерен для болезни Штурге‒Вебера.
Из других проявлений болезни наблюдается слабоумие,
причем выраженность его в некоторой степени зависит от частоты эпилептиформных припадков. Заболевание прогрессирует
постепенно. Возможны длительные бессудорожные интервалы.
235
Ангиома лица может увеличиваться в размерах, но иногда ‒ редуцируется.
В лечении используют противосудорожные средства, рентгеновское облучение головы в области локализации церебрального ангиоматоза. В отдельных случаях ангиоматоз оболочек
удаляют хирургическим путем.
Цереброретинальный ангиоматоз Гиппеля‒Линдау
Заболевание описано окулистом Гиппелем, который на глазном дне у больных детей выявил ангиоматоз, т.е. множественные
мельчайшие аневризмы сетчатки в виде "клубочков" с очагами
дегенерации. Часто процесс локализовался только в одном глазу.
Изменения нервной системы при этом заболевании описаны
А. Линдау. Поражение головного мозга обусловленно ангиоматозом ствола, мозжечка, реже полушарий и гипоталамуса. Ангиоматоз нередко сочетается с ангиоретикулемами, в этих случаях течение болезни крайне неблагоприятно. Сочетание ангиоматоза с ангиоретикулемами подробно изучалось Е.В. Шмидтом
(1955), Л.О. Бадаляном (1974).
Ангиоматоз Гиппеля‒Линдау встречается редко, наследуется
по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью.
В семиотике заболевания часто превалируют изменения нервной
системы вследствие нарушения мозговой гемодинамики типа
микрогеморрагий с частым летальным исходом. Типичным для
клиники является поражение мозжечка, проявляющееся атаксией, нистагмом, скандированной речью, интенционным дрожанием. Патоморфологически выявляются различной давности следы
кровоизлияний и кистозные изменения в веществе мозга, микроскопически отмечается выраженная сосудистая сеть. Изменения
церебральной гемодинамики приводят к нарушению памяти,
снижению интеллекта. Течение болезни прогредиентное с нарастающим ухудшением зрения и неврологической симптоматики
за счет нарушения кровообращения в головном мозге.
Чаще признаки заболевания проявляются в школьном возрасте. Диагностика основывается на данных исследования глазного дна (ангиоматоз сетчатки, множественные аневризмы, кисты, дегенерация сетчатки) и изменений в неврологическом статусе. Очаговые признаки весьма вариабельны и имеют прямую
236
зависимость от локализации сосудистых изменений в мозге. Геморрагии в мозг по течению сходны с инсультом при разрыве
аневризмы мозгового сосуда. Ангиография мозговых сосудов
при ангиоматозе часто не выявляет источника геморрагии (в отличие от аневризмы артерий мозга), так как измененные сосуды
обычно небольшого размера.
Лечение симптоматическое, показания к операции относительны, так как операция у больных ангиоматозом имеет палиативный характер. Риск рождения второго больного ребенка в той
же семье весьма велик.
Болезнь Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия)
Эта болезнь — аутосомно-рецессивное наследственное нарушение васкуляризации кожи, конъюнктивы и мозжечка. В отдельных случаях описаны хромосомные аномалии транслокации
между двумя акроцентрическими хромосомами группы D (13-1415). Кроме того, было установлено большое значение гипоглобулинемии с уменьшением IgE или IgA, или обоих одновременно в
крови, слюне и бронхиальном секрете, чем объясняется склонность этих больных к бронхопневмониям. Очень часто выражена
гипоплазия вилочковой железы, атрофия лимфатических желез.
Синдром описан в 1941 году D. Luis-Ваr.
Заболевание начинается в раннем возрасте с прогрессирующей атаксии. Она появляется обычно после первых попыток
ходьбы. Другие двигательные расстройства выражены мало.
Очень красочно проявляется болезнь на коже, где выявляются
телеангиэктазии. Они появляются не сразу, а через 2-5 лет от начала атаксии (обычно около 5-6-летнего возраста). Телеангиэктазии обычно локализуются на конъюнктиве глазных яблок и век,
представляя собой расширение венул и капилляров. В дальнейшем процесс распространяется на уши, нос, шею, руки и ноги.
Кроме того, в коже развивается склеродермия (локализация в
ушах и на тыльной поверхности рук), фоликулярный кератоз,
вследствие которого порой дети имеют вид "старика", а иногда
можно выявить на коже пигментные пятна цвета "кофе с молоком", расположенные на лице и туловище. Иногда отмечается
запаздывание в развитии интеллектуальных функций. Прогноз
для жизни неблагоприятный. Обычно дети умирают в возрасте
237
12-15 лет, чаще всего от легочной инфекции или злокачественных новообразований.
Лечение. Специфической терапии данного заболевания не
существует. Все внимание должно быть нацелено на коррекцию
иммунологического дефекта. Вследствие наличия иммунной недостаточности у больных очень часто (в 80% случаев) возникают
инфекции дыхательных путей (синуситы и пневмонии). В этих
случаях назначают антибиотики. Смерть наступает до 20-летнего
возраста.
Болезнь Реклингхаузена
Болезнь Реклингхаузена (синонимы: пигментный нейрокожный полифиброматоз, онтогенетическая дистрофия Реклингхаузена, универсальный генерализованный нейрофиброматоз) - это
заболевание из группы наследственных бластоматозов, характеризующееся сочетанным поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, а в некоторых случаях — внутренних органов.
Основные клинические проявления данной болезни были
описаны впервые более ста лет назад (1882 г.) немецким ученым
Ф. Реклингхаузеном (F. Recklinghausen), и все же, несмотря на
многолетнюю историю изучения данной патологии, многие вопросы до сих пор остаются спорными и до конца не выясненными. Полиморфизм проявлений нейрофиброматоза (НФ) приводит к
тому, что с этим заболеванием сталкиваются многие специалисты ‒
дерматологи, хирурги, неврологи, стоматологи. Заболевание встречается с частотой 1:2000-1:3000 населения (Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). Чаще болеют лица мужского пола.
Этиология и патогенез нейрофиброматоза изучены недостаточно. Самой распространенной в настоящие время является дизонтогенетическая теория. Согласно этой теории, нейрофиброматоз является следствием нарушения развития недифференцированной эктодермы. При этом, в результате неблагоприятного
воздействия генетических, гипоксически-ишемических, метаболических и некоторых других факторов, происходит нарушение
миграции нейронов, что и обусловливает основные нейрокожные
синдромы нейрофиброматоза. Врожденное поражение эктодермы с тенденцией к разрастанию нервной ткани и кожи приводит
238
к вторичному вовлечению в бластоматозный процесс и элементов мезенхимы.
Таким образом, множественные фибромы являются уродством в широком смысле слова, врожденной аномалией развития,
порочным тканеобразованием.
Теорию дизонтогенетической дисплазии экто- и мезодермальных закладок подтверждает наследственная передача заболевания и
случаи семейного нейрофиброматоза, наблюдающиеся иногда в
3-5 поколениях. При этом предполагается доминантный тип наследования (Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). В последние годы
установлено, что нейрофиброматоз Реклингхаузена сцеплен с 17-й
хромосомой (Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992).
Классификация. Большинство исследователей на основании
морфологических признаков заболевания и характерной клиники
выделяют следующие формы болезни Реклингхаузена.
1. Периферический нейрофиброматоз, в клинической картине которого доминирует поражение кожных покровов и периферических нервов.
2. Центральный нейрофиброматоз, при котором опухолевый
процесс затрагивает спинномозговые корешки и черепные нервы.
В свою очередь, в центральном нейрофиброматозе можно
выделить церебральную, спинальную и смешанную формы. Периферический НФ встречается относительно чаще центрального,
а в некоторых случаях сопровождает его.
Периферический нейрофиброматоз. Как следует из названия, при периферическом нейрофиброматозе патологический
процесс захватывает кожу, подкожную клетчатку и периферические нервы. При этом количество опухолевых элементов варьирует от единичных опухолей до сотен и даже тысяч. В литературе имеются сообщения, в которых случаи болезни Реклингхаузена характеризовались наличием 5000 опухолей, более 10000.
Опухоли кожи и подкожной клетчатки имеют мягкую консистенцию, локализуются обычно на туловище, шее, голове, реже ‒
на конечностях и в виде исключения – на стопах и ладонях.
Клиническая картина периферического НФ чрезвычайно
многообразна. Еще в 1930 году F.J. Darier описал проявления
заболевания, разделив все признаки на основные, имеющие постоянный характер и сопутствующие, встречающиеся с большей
239
или меньшей частотой. В настоящее время данные о частоте и
диагностической ценности отдельных клинических симптомов
противоречивы. К постоянным признакам, по Darier, относятся
пятна на теле типа "кофе с молоком", опухоли кожи и подкожной клетчатки, опухоли нервных стволов и нервных окончаний,
отставание в физическом и умственном развитии. Этот комплекс
симтомов вошел в литературу под названием тетрады Дарье. С
другой стороны, в большом количестве наблюдений помимо основных признаков имеются и другие, как то: изменения костной
системы (сколиоз, псевдоартроз, локальный гигантизм), диспластичность в строении лица (гипертелориам, аномалии строения
глазных щелей, неправильная форма черепа, деформация ушных
раковин). Реже отмечаются признаки эндокринной недостаточности: акромегалия, гипертиреоз.
Одним из наиболее распространенных и характерных признаков, по мнению ряда исследователей, является пигментация
кожи. Она представляет собой рассеянные по всему телу пятна
цвета кофе с молоком. Пигментные пятна наблюдаются с рождения, количество их не зависит от возраста и остается постоянным. По Crowe, наличие 6 и более пигментных пятен цвета кофе
с молоком размером 1,5 см и более делает диагноз нейрофиброматоза достоверным, вне зависимости от наличия других симптомов. Помимо пигментации на коже у больных нейрофиброматозом могут наблюдаться и другие изменения: пятна сосудистого характера, депигментированные участки, гипертрихоз.
Вторым основным признаком Дарье является опухолевое
поражение кожи и подкожной клетчатки. Все виды кожных опухолей разделяют на три группы.
1. Разрастания типа элефантиаза (слоновость), для которых
характерно наличие одной, часто громадной опухоли. Это опухолевое образование локализуется в самых глубоких слоях кожи
и подкожной клетчатки. По мере роста оно расслаивает подлежащие ткани, которые постепеннно атрофируются. При элефантиазе нейрофиброматозный процесс обычно поражает лицо.
2. Узловатая форма нейрофиброматоза. Данная форма характеризуется наличием большого количества узловатых образований. Узелки могут располагаться не только на коже, но и на
слизистых оболочках, в частности, на конъюктиве глаза, вызывая
240
функциональные нарушения. В отличие от первой группы кожных проявлений, когда опухоль увеличивается в размерах без
образования новых элементов, при угловатой форме НФ происходит как увеличение старых узлов, так и появление новых.
Провоцирующими факторами роста и развития нейрофибром в первом и втором случае могут быть травма, чрезмерная
инсоляция, физиопроцедуры, беременность и др.
3. Пигментированные кожные разрастания, которые обычно
выявляются с рождения, имеют плотную консистенцию и четкую границу со здоровыми тканями.
Третьим характерным признаком нейрофиброматоза Реклингхаузена, по Darier, являются опухоли периферических нервных стволов. Опухоли нервов значительно варьируют по форме
(округлые, веретенообразные) и количеству (от единичных элементов до неподдающихся счету). Наблюдения показывают, что
поражаются преимущественно чувствительные нервы, при этом,
пальпируя опухоль, часто можно спровоцировать болевые ощущения и парестезии. Вероятно, при нейрофиброматозе страдает
и двигательная порция периферических нервов, но отчетливой
симптоматики периферических двигательных расстройств не
наблюдается.
Относительно четвертого признака тетрады Дарье, а именно,
сочетания НФ с другими пороками развития, мнения авторов
разделяются. Одни ученые склонны считать пороки развития при
нейрофиброматозе случайностью, другие же придают им важное
значение, особенно при малой выраженности остальных признаков заболевания.
Центральный нейрофиброматоз. Клиническая картина центрального нейрофиброматоза определяется локализацией основного процесса и соответствует поражению головного или спинного мозга. При патологоанатомическом исследовании наблюдаются
множественные нейрофибромы, невриномы, развивающиеся из
нервных элементов и оболочек спинномозговых корешков и черепных нервов (Савицкий В.А, Черепанов А.Н., 1972).
При центральной форме нейрофиброматоза наиболее часто
поражается слуховой нерв. Невринома слухового нерва может
быть как с одной, так и с обеих сторон, причем при двусторонней локализации процесса и больших размерах опухоли отмеча241
ется грубая деформация продолговатого мозга и варолиева моста. Нейрофиброматозный процесс может захватывать и другие
черепные нервы, однако клиническая картина в этом случае будет менее показательна, и часто невриномы черепных нервов
являются случайными находками на секции.
В спинном мозге более часто страдают шейный и поясничный отделы, а также конский хвост (обычно поражаются задние
корешки).
При комбинированной форме нейрофиброматоза наряду с
нейрофибромами и невриномами встречаются опухоли другой
природы ‒ арахноидэндотелиомы, глиомы, эпиндимомы. Нередко болезнь Реклингхаузена сопровождается опухолью надпочечников – феохромоцитомой. Кроме описанных выше проявлений
бластоматозного процесса, при центральном нейрофиброматозе
встречаются различные врожденные патологические состояния ‒
недоразвитие костей, spina bifida, сирингомиелия.
Церебральная форма нейрофиброматоза. Опухолевый
(нейрофиброматозный) процесс в головном мозге дает клиническую картину, складывающуюся из общемозговых и очаговых
симптомов. Известно, что рост опухолевых клеток (в том числе и
нейрофибром) влечет за собой увеличение объема мозгового вещества, затруднение оттока крови из черепа, а также (весьма часто) блок ликворопроводящих путей. Это приводит к повышению
внутричерепного давления (ВЧД), вследствие которого появляется
головная боль, рвота и застойные изменения на глазном дне.
Головная боль в большинстве случаев манифестирует церебральную форму болезни Реклингхаузена. Непостоянная вначале головная боль по мере нарастания окклюзии ликворопроводящих путей становится тяжким страданием. Наибольшей выраженности она достигает ночью или в утренние часы и характеризуется больными как приступообразная, распирающая, пульсирующая и т.п. Нередко на высоте головной боли может отмечаться рвота. "Мозговая" рвота не связана с приемом пищи и приносит
больным некоторое облегчение. Наиболее достоверным признаком повышения внутричерепного давления у больных с центральной формой нейрофиброматоза являются застойные изменения на
глазном дне. Обычно они развиваются постепенно, по мере нарастания гипертензии, исход этого процесса часто бывает трагиче242
ским ‒ у больных развивается вторичная атрофия зрительных нервов и наступает слепота. При нейрофиброматозе может иметь место и первичная атрофия, обусловленная местным патологическим процессом в области хиазмы зрительных нервов (например,
глиома хиазмы и зрительных нервов).
Помимо общемозговой, у больных нейрофиброматозом часто
выявляется очаговая симптоматика. Очаговые симптомы отражают вовлечение в процесс мозга, а также тех или иных черепных
нервов. Весьма часто у больных с церебральной формой НФ наблюдаются вестибулярные расстройства (головокружение с яркой
вегетативной орнаментацией, нистагм, вестибулярная атаксия).
Степень нарушения функций черепных нервов зависит от
места расположения опухолей, направления их роста, смещения
мозговых структур. Доминирующим симптомом в клинической
картине церебральной формы НФ является поражение слухового
нерва. Невринома слухового нерва проявляется обычно ранним
снижением слуха. Часто снижению слуха предшествуют головокружение и шум в голове. При невриномах слухового нерва в
процесс часто оказываются вовлеченными нервы мостомозжечкового угла и черепные нервы каудальной группы (X, XI,
XII пары).
В клинической картине НФ, особенно при сочетании его с
другими опухолями мозга, наблюдается ряд симптомов, свидетельствующих о распространении процесса в мозговом веществе
и оболочках. У больного НФ могут встречаться эпилептиформные припадки, которые объясняются гетеротопией глиальных и
невральных элементов. Согласно данным мировой литературы,
частота эпилептических припадков у больных составляет 5-13%.
Часто при болезни Реклингхаузена отмечаются психические
нарушения в виде умственной отсталости, встречающейся в
30-40% случаев. Генез умственой неполноценности, вероятно,
связан с мутацией генов на эмбриональной стадии, что подтверждается нарушением корковой цитоархитектоники.
Спинальная форма центрального НФ. Как следует из названия, в клинической картине этой формы нейрофиброматоза
доминирующей является симптоматика поражения спинного
мозга. Опухоли, в основном затрагивающие спинномозговые корешки, являются экстрамедуллярными. По И.Я. Раздольскому
243
(1957), экстрамедуллярная опухоль в своем развитии проходит
ряд последовательных стадий: невралгическую, половинного
поражения поперечника спинного мозга и полного поражения
поперечника спинного мозга.
Наиболее ярким симптомом невралгической стадии можно
назвать боль. Возникновение боли связано с непосредственным
воздействием опухоли на спинномозговой корешок, а также со
смещением спинного мозга и натяжением другого корешка. Корешковые боли обычно чрезвычайно многообразны по интенсивности и спектру ощущений, носят стреляющий, рвущий характер, усиливаются в положении больного на спине или на боку
(симптом корешковых болей положения Денди‒Раздольского).
Кроме того, у больных в этой стадии часто наблюдаются парестезии (ощущение покалывания, ползания мурашек, жжения и
др.) и гиперестезия.
По мере роста опухоль начинает сдавливать вещество мозга,
что вначале проявляется симптоматикой поражения половины
поперечника спинного мозга, или синдром Броун-Секара. БроунСекаровский синдром проявляется на стороне патологического
процесса центральным параличом или парезом, выключением
глубокой чувствительности, вегетативно-трофическими расстройствами, а также периферическим параличом мышц соответствующего миотома. На противоположной опухолевому процессу стороне наблюдается диссоциированное расстройство чувствительности с выключением поверхностных ее видов ‒ температурной и болевой. Данный синдром неспецифичен, встречается при многих патологических состояниях, в том числе может
наблюдаться и при болезни Реклингхаузена. В результате нарастания компрессии спинного мозга происходит функциональное
прерывание проводников, идущих вдоль спинномозговой оси, и
Броун-Секаровский синдром переходит в полное поперечное поражение спинного мозга. В этой стадии болезни в зависимости
от уровня поражения отмечаются парезы и параличи верхних и
нижних конечностей, выпадают все виды чувствительности, возникают нарушении функции тазовых органов (мочеиспускания
и дефекации). Соответственно пораженным сегментам выявляются сегментарные выпадения, книзу от очага ‒ проводниковые.
244
При часто встречающихся невриномах конского хвоста наблюдается симптомокомплекс, включающий в себя периферический нижний парапарез или параплегию, параанестезию нижних
конечностей, "седловидную" анестезию, жестокие корешковые
боли; трофические расстройства в области крестца, истинное
недержание мочи и кала. Тазовые нарушения влекут за собой
необходимость постоянного применения катетера и создают
опасность присоединения вторичной инфекции.
Таким образом, нейрофиброматоз Реклингхаузена ‒ тяжелое
заболевание с полиморфной клинической картиной. Появление
основных нейрокожных симптомов сразу же после рождения, а
также факты передачи болезни в 3-5-м поколениях свидетельствуют о ее наследственном происхождении. На основании преимущественного страдания центральной или периферической
нервной системы выделяют центральную и периферическую
формы нейрофиброматоза; порой наблюдается их сочетание.
Наиболее тяжело протекает поражение опухолевым процессом
головного и спинного мозга; в этих случаях очень высок процент
инвалидизации больных и даже летальный исход, который может наступить вследствие нарушения нормального функционирования жизненно важных центров и злокачественного перерождения новообразований.
Диагностика. Постановка диагноза в типичных случаях, когда клиническая картина характеризуется сочетанным поражением кожных покровов, центральной и периферической нервной
системы, не представляет особой сложности. В ряде случаев возникает необходимость в привлечении дополнительных методов
исследования: спинномозговая пункция, рентгенография костей
черепа и позвоночника, контрастные методы исследования (ангиография, миелография, КТ головного и спинного мозга). Диагностическая люмбальная пункция проводится при обоснованном
подозрении на объемный (нейрофиброматозный) процесс в головном или спинном мозге. Рост нейрофибром может вызвать
окклюзию ликровопроводящих путей, при этом давление ликвора может повышаться; при люмбальном проколе он вытекает
частыми каплями или даже струей. При наличии блока субарахноидального пространства (спинальная форма НФ) может наблюдаться и обратная картина: при повышенном внутричереп245
ном давлении цереброспинальная жидкость вытекает редкими
каплями. В этом случае для определения степени блокады субарахноидального пространства применяются различные ликвородинамические пробы: Квекенштедта, Стуккея, Пуссепа. Как
признак опухолевого поражения ЦНС может наблюдаться белково-клеточная диссоциация (повышенное содержание белка при
нормальном цитозе). Необходимо отметить, что описанные изменения цереброспинальной жидкости неспецифичны, они лишь
характеризуют объемное опухолевое поражение головного или
спинного мозга.
Рентгенологический метод исследования является более
специфичным в отношении болезни Реклингхаузена. Все рентгенологические изменения со стороны костей черепа, позвоночника, длинных трубчатых костей, которые отмечаются при болезни
Реклингхаузена, можно подразделить на три категории.
1. Общие (системные) изменения, встречающиеся только
при болезни Реклингхаузена. Эти изменения в большинстве случаев обнаруживаются при рождении. К системным изменениям
относят асимметрию костей черепа и лицевого скелета, утолщение, удлинение костей, кистозные изменения в костях и др.
2. Местные изменения, образующиеся при непосредственном давлении опухоли на кости черепа, позвоночника, длинные
трубчатые и плоские кости. Эти изменения представлены в виде
деструкции, экзостозов.
3. Гипертензионные изменения, развивающиеся вследствие
длительной и стойкой окклюзии ликворопроводящих путей. К
гипертензионным изменениям относят пальцевые вдавления,
углубления черепных ямок и дна турецкого седла, расширение
коронарного и саггитального швов и др.
Рентгенография позвоночника также выявляет самые разнообразные патологические изменения: кифосколиоз, лордоз, сколиоз. Часто наблюдается деформация позвонков; вследствие роста опухоли в телах и отростках позвонков образуются дефекты
костной ткани.
К дополнительным диагностическим методам, к которым можно прибегнуть для верификации диагноза, относятся контрастные
методы исследования ‒ ангиография, миелография, пневмоэнцефалография и др. Ангиография ‒ это один из наиболее объективных
246
методов, позволяющих выявить множественные опухоли головного
мозга. Косвенными признаками объемного процесса являются
смещение сосудистой сети, наличие бессосудистых зон и др. Этот
метод безопаснее пневмоэнцефалографии и вентрикулографии. Характер поражения спинного мозга и локализацию опухолей позволяет выявить миелография. Рентгенологическим признаком экстрамедуллярной опухоли является задержка контраста над опухолью
(нисходящая миелография) в виде конуса, обращенного основанием
вниз. Множественность поражения головного и спинного мозга,
опасность различных ликвородинамических, дислокационных нарушений ограничивают возможность применения рентгеноконтрастных методов в диагностике болезни Реклингхаузена. Наиболее
информативным диагностическим методом служит КТ и МРТ головного и спинного мозга.
Лечение нейрофиброматоза ‒ хирургическое, сводится к
удалению новообразований, которые представляют угрозу для
жизни и трудоспособности больных или являются косметическим дефектом. Показания к оперативным вмешательствам при
болезни Реклингхаузена определяют следующим образом:
1. Возможность злокачественного перерождения нейрофибром.
2. Функциональные нарушения, вызванные поражением органа бластоматозным процессом (например, опухоль или плихиазмы, или зрительных нервов).
3. Нарушения, вызванные неправильным расположением органов (например, зубочелюстные аномалии).
4. Нарушения гармонии лица, обусловленные деформацией
костей черепа и опухолями мягких тканей лица.
5. Оперируются также опухоли периферических нервных
стволов ‒ в случае быстрого роста, когда предполагается злокачественное их перерождение или наблюдается стойкий и выраженный болевой синдром.
В остальных случаях от операции лучше отказаться, так как
оперативное вмешательство само по себе может ускорить рост опухолей. При озлокачествлении новообразований применятся комплекс лучевой и химиотерапии. Наличие судорожных пароксизмов
служит основанием для подбора противосудорожной терапии. Все
эти мероприятия носят симптоматический характер, так как полное
излечение заболевания не представляется возможным.
247
СИРИНГОМИЕЛИЯ
Сирингомиелия (от греческого слова syrinx ‒ трубка, свирель; mуеlon ‒ спинной мозг) ‒ врожденное заболевание, характеризующееся образованием полостей по длиннику спинного
мозга. Название объясняется наличием данного дефекта. В результате исследований было найдено, что при данной болезни в
спинном мозге обнаруживаются полости двух типов: расширение самого центрального канала и появление вновь образованных полостей в области глиозных образований. Полости чаще
всего обнаруживаются в шейном утолщении и грудном отделе
спинного мозга, хотя могут быть в поясничном, сакральной и
бульварной части ствола.
Этиология. В настоящее время признается наследственный
характер возникновения этого заболевания. Болезнь формируется вследствие более позднего смыкания медуллярной трубки в ее
головном и каудальном концах. Причины указанных аномалий
не вполне ясны и объясняются инфекционными поражениями
плода, наличием пролиферативного эпиндимита, травмой плода
в родах, аномалиями его положения при уменьшенных размерах
матки и амниона, ее искривлении и опущении, сращении плода с
амнионом и др.
Клиническая картина. Сирингомиелия представляет собой
заболевание лиц молодого возраста. Считается, что обычно дебют патологии приходится на 10-20 лет, но не редкость и случаи
более раннего начала ‒ в младшем детском возрасте. Первые
признаки болезни могут возникать и в более старшем возрасте,
но не позднее 60 лет. Максимальное число клинических больных
(около трети) приходится на 20-30 лет.
При определении времени начала заболевания приходится ориентироваться на анамнестические данные, поскольку до официального обращения больного к врачу порой проходит продолжительный срок. Обычными симптомами, заставляющими больного обратиться в медицинское учреждение, являются длительные и мучительные боли или развивающаяся слабость руки, мешающая работе
или самообслуживанию, реже ‒ переломы костей. Последние нередко многочисленны, часто появляются уже в детском возрасте и
первоначально довольно быстро срастаются, а в последующем про248
цесс консолидации может затягиваться с тенденцией к формированию ложных суставов. Часто у больных обнаруживаются искривление позвоночника; длительный энурез; летучие неопределенные
боли в конечностях. Практически обязательным клиническим синдромокомплексом является status dysraphicus: различные асимметрии в строении лица, туловища и конечностей.
Диапазон пороков развития нервной системы чрезвычайно
широк, причем нарушения чаще являются сочетанными, т.е. определяются как со стороны головного, так и спинного мозга:
гидроцефалия, атрезия базальных цистерн, отверстий Мажанди и
Люшка, агенезия и атрофия частей головного мозга, чаще ‒ полушарий и червя мозжечка, деформация Арнольда‒Киари, поликистоз, раздвоение спинного мозга.
Чувствительные расстройства в клинике сирингомиелии занимают ведущее место. Они могут проявляться как симптомами
выпадения, так и симптомами раздражения, а нередко ‒ сочетаниями тех и других.
Боли и парестезии нередко становятся инициальными симптомами, заставляющими обратиться к врачу, а иногда ‒ это
единственный признак болезни. Алгические ощущения наиболее
часто локализуются в шейно-плечевой области и руке, несколько
реже распространяются на лицо, затылок, грудную клетку. В то
же время изолированные боли пояснично-крестцовой локализации относительно редки.
В 40% случаев у больных отмечаются парестезии, обычно
возникающие на тех же территориях, что и болевые ощущения.
Парестезии чаще бывают пароксизмальными, хотя температурные могут быть и довольно продолжительными. При сочетании
парестезии с болями последние приобретают особенно мучительный оттенок.
Чувствительные расстройства. Характерны для сирингомиелии парциальные (диссоциированные) нарушения чувствительности снижение болевой и температурной при сохранении
других ее видов. Практически этот признак патогномоничен
именно для сирингомиелии. Парциальность может быть ограниченной: возможны нарушения только болевой или только температурной чувствительности, что создает большую диагностическую путаницу. Редкостью является диссоциация по видам тем249
пературной чувствительности, когда нарушениям подвергается
либо холодовая, либо тепловая. Снижение тактильной чувствительности наблюдается редко и обычно выражено слабее, нежели угнетение других видов чувствительности. Вибрационная
чувствительность обычно лишь слегка снижена или не нарушена, а чувство локализации, дискриминации и двумернопространственное, как правило, сохранены. Нарушение мышечно-суставного чувства отмечено примерно у 10% больных сирингомиелией. Обычно это легкое снижение, чаще в ногах. Более
выраженные глубокие варианты сенситивной атаксии наблюдались у части больных с сирингомиелитическими нижними парапарезами в сочетании с проводниковыми расстройствами всех
видов чувствительности.
Чувствительные нарушения могут обнаруживаться только на
груди или на спине, или на конечностях, иметь характер выступов, квадратов, полос и далеко не всегда соответствуют классическому сегментарному типу. Такие колебания чувствительных
нарушений могут быть объяснены как частичным и неравномерным поражением клеток задних рогов в ряде сегментов спинного
мозга, так и ундулирующим объемом гидромиелитических полостей в нем. Немалое значение при этом приобретают и нарушения кровообращения. Вместе с тем, достаточно закономерно
определены типичные локализации расстройств чувствительности: шейно-грудная (55% случаев) и пояснично-крестцовая
(35%), у остальных больных имели место бульбо-спинальные
нарушения. Однако на синдром гемигипестезии обычно накладывались сегметарные расстройства. Около половины больных
сирингомиелией имели нарушения чувствительности в зонах
Зельдера, чаще наружной. Примерно 2/3 больных имеют односторонние изменения чувствительности, у 1/3 они двусторонние.
Из симптомов нарушений других чувствительных анализаторов
следует отметить редко встречающиеся частичные атрофии сосков зрительных нервов (чаще двусторонние), которые могут
иметь сосудистый или гипертензионный генез.
Поражение кохлеовестибулярного тракта регистрировалось
относительно редко и проявлялось вестибулопатиями (приступы
головокружений меньеровского типа), нистагмом (чаще ротаторным) или одно-двусторонней гипакузией.
250
Двигательные расстройства. У подавляющего большинства
больных степень паретических нарушений незначительная или
ограничивается только снижением мышечной силы. Обычно парезы носили периферический характер со всей присущей этому атрибутикой, либо были смешанными: в дистальных отделах ‒ мышечные атрофии, в проксимальных ‒ усиление мышечного тонуса и сухожильных рефлексов. Периферические парезы более характерны для рук, причем чаще всего поражение возникает по
срединному или локтевому нервам, начинаясь со слабости разгибателей V или IV пальцев и постепенно распространяясь на
другие пальцы, кисть, предплечье. Нередки также односторонние или двусторонние парезы шейных, лопаточных и грудинноключично-сосцевидных мышц. В ногах периферические парезы
редки и проявляются в виде трофических нарушений по типу
когтеобразной или плоской стопы. Таким образом, следует считать очевидным, что для сирингомиелии характерно первоначально одностороннее поражение лишь одной мышцы или
смежных групп мышц, что дает клинику изолированного пареза
и сопутствующих мышечных атрофий.
Парезы спастического типа обычно формируются в ногах,
могут сочетаться с периферическими парезами руки на той же
стороне или перекрестными, односторонними или двусторонними, в том числе и изолированными. Обычно степень их незначительна, хотя в таком парезе и имеются все признаки "пирамидности". Как раздражение мотонейронов передних рогов спинного
мозга у части больных обнаруживались фасцикулярные и фибриллярные подергивания, икота.
Поражение черепных двигательных нервов обнаружено у
пятой части больных. Они по степени частоты проявлялись поражением блуждающего (паралич одной половины гортани и
мягкого неба), подъязычного (атрофия половины языка с фибриляциями в нем), тройничного (слабость и судороги жевательной
мускулатуры), группы глазодвигателей (расходящийся или сходящийся страбизм, частичный птоз, ротаторный или ротаторногоризонтальный нистагм).
Довольно редкими у взрослых (в детском возрасте несколько
чаще) были проявления энуреза и атаксии.
251
Трофические расстройства ‒ возникают при этом заболевании в мышцах, костях, суставах, связках и коже. Особенно часты
они (до 80%) в мышцах, несколько реже встречаются в костях и
суставах (60%). В половине случаев отмечаются трофические
нарушения во всех указанных тканях.
В мышцах трофические нарушения могут проявляться атрофиями, истинными гипертрофиями и псевдогипертрофиями. Гипертрофии могут быть признаками дизрафического статуса, либо
компенсаторными феноменами при деформациях костей.
Атрофии чаще всего локализуются в мышцах плечевого пояса и верхних конечностей. Последние чаще носят "арандюшеновский" тип, могут сочетаться с атрофиями шейных и грудных
мышц. Мышечные атрофии при сирингомиелии довольно характерны: они захватывают либо группу мышц, либо одну мышцу,
порой даже ее часть, что обусловливает своеобразные деформации конечностей.
Из мышц, иннервируемых черепными нервами, атрофии наблюдались в мышцах языка (чаще с одной стороны), жевательных и небных мышцах, чрезвычайно редкой была гемиатрофия
мимических мышц.
Вегетативные расстройства ‒ практически постоянный
спутник сирингомиелии. Они могут быть как надсегментарными,
так и сегментарными, причем последние встречаются существенно чаще. Они проявляются в сосудистой системе, в дисфункции потовых желез и вегетативных рефлексов.
Вазомоторные расстройства, как частый симптом сирингомиелии, отмечаются в виде сужения сосудов с извращением
сосудистых реакций, застойных явлений с повышением проницаемости периферических сосудов (с изменением окраски кожи
кистей и стоп), зябкости конечностей, изменений дермографизма. При осмотре кисти больных могут быть темно-красного цвета, отечны, с чувством жара в них либо, напротив, синюшны,
мраморны, повышенно зябки. Больные обычно отмечают, что с
детства их кисти и стопы часто краснеют, очень чувствительны к
сырости и холоду, а порой от температурных раздражителей
концы пальцев, напротив, белеют. Иногда сами больные отмечают, что одна рука у них холоднее другой и очень легко зябнет,
эта асимметрия подтверждается и исследованием сосудистого
252
тонуса: на пораженной конечности цифры артериального давления снижены, а пульс оказывается более слабым, вплоть до его
полного отсутствия (синдром Такаяси). Легкость возникновения
кожных геморагий, петехиальной сыпи также весьма характерны
для клиники развернутой сирингомиелии.
Психическая сфера больных сирингомиелией может страдать различным образом. У части больных общий фон депрессивный, они замкнуты, малообщительны и малоподвижны. Другие, хотя и могут быть моторно заторможены, неловки, отличаются эйфоричностью, недооценкой своего статуса. Пациентам с
болевыми синдромами более свойственна ажитированная депрессия: они повышенно раздражительны, ипохондричны, назойливы, недоверчиво относятся к врачу и методике лечения,
страдают расстройствами сна.
Патология внутренних органов у больных сирингомиелией
изучена недостаточно. У них часто констатируются расстройства
желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, реже — гастрит, холецистит, патология
печени, кишечника. Встречаются также кардиалгии, приступы
стенокардии и аритмии. Отмечена лейкопения.
Ликворограмма больных обычно не изменена, но при нарастании спинального блока возможно появление белково-клеточной
диссоциации, а при расширении центрального канала ‒ разведение ликвора.
Особенности симптоматики дали возможность Н.А. Борисовой с соавт. (1989) предложить следующую классификацию сирингомиелии:
Клинические формы: заднероговая, переднероговая, вегетативно-трофическая, смешанная, бульбарная.
Распространенность процесса: спинальная (шейная, грудная,
пояснично-крестцовая,
тотальная),
стволовая,
стволовоспинальная.
Степень тяжести: легкая, средняя, тяжелая.
Тип течения: непогредиентный, медленно прогрессирующий, быстро прогрессирующий,
Стадии процесса: дебют (начальная), стадия нарастания,
стадия стабилизации.
253
В плане дифференциальной диагностики следует указать
инфекционные миелиты, интраспинальные опухоли, гематомиелии, остеохондроз, в особенности шейного отдела позвоночника
с формированием грыж дисков, невральные амиотрофии, хронический полиомиелит, боковой амиотрофический склероз, спинальную форму рассеянного склероза, истерию.
Лечение. Лечебные мероприятия при сирингомиелии носят
симптоматический характер. Прежде всего, в зависимости от
формы течения, решается принципиальный вопрос о необходимости нейрохирургического вмешательства, хотя и ему обычно
предшествует различной длительности коррегирующая консервативная терапия. Однако при вовлечении в процесс бульбарного отдела, признаках нарастания внутричерепной гипертензии и
гидроцефалии, быстром усугублении неврологического дефицита встает вопрос о необходимости проведения тщательной рентгенодиагностики, возможно пневмомиелографии (ПМГ), компьютерной томографии и ядерно-магнитного резонанса. Если они
подтверждают нарастание нарушений ликвородинамики, выявляют прогрессирующие полости и гидромиелию, особенно на
фоне аномалий краниовертебральной области, вопрос о нейрохирургическом вмешательстве решается однозначно. Обычно
операция носит паллятивный характер и ограничивается гемиламинэктомиями или ламинэктомиями позвонков соответствующего уровня, опорожнением кист, реже ‒ иссечением глиозных и
глиоматозных рубцов.
Консервативная терапия проводится в трех направлениях:
ограничение формирования патологического очага (очагов) по
длиннику спинного мозга, нормализация гомеостаза (метаболизма) и выведение аутоиммунных повреждающих факторов, повышение адаптационно-защитных возможностей и энергообеспечения.
Основные задачи консервативной терапии разрешаются с
помощью рентгенотерапии, радионуклидной терапии, иглорефлексотерапии, радоновых ванн, а также ‒ введением гидролизатов белков и белковых заменителей плазмы, детоксицирующих
растворов, применением плазмафереза, ангиопротекторов и других вазоактивных веществ, ноотропов, антихолинэстеразных,
адаптогенов.
254
Рентгенотерапия при лечении больных сирингомиелией используется уже в течение 90 лет. Патогенетическим обоснованием для ее применения явилось мнение о прогрессирующем разрастании при этом заболевании глиозных элементов, т.е. своеобразном глиоматозе. В разных клиниках существуют разные схемы рентгенотерапии. Н.А. Борисова с соавт. (1989) применяла ее
по полям (разовая доза на каждое поле 200 Р, суммарная ‒
600-800 Р). Количество полей выбиралось индивидуально и составляло 6-7 сегментов спинного мозга. Обычно больным проводилось 4-6 курсов лечения с перерывами. Эффект обычно был
достаточно стойким лишь после второго-третьего курса и заключался в уменьшении болей, чувствительных, двигательных, трофических и вегетативных нарушений. Отрицательные свойства
рентгенотерапии в известной степени уменьшались применением витаминов группы В, аминокислот, тиоловых препаратов:
унитиол 5%-й 5 мл внутримышечно ежедневно до 15 инъекций,
купренил ‒ 250 мг перорально три раза в день в течение трех недель. Кроме того, эти препараты повышают адаптационнотрофические свойства организма.
Радионуклидная терапия использует Йод-131, фосфор-32 и
золото-198. Наибольшее распространение получил Йод-131.
Считается, что он вызывает полисистемную реакцию: улучшает
нейрогуморальную регуляцию, оптимизирует иммунную реактивность и адаптационные возможности организма. Препарат
вводят по методике Н.М. Плешковой (1968) внутрь через два часа после завтрака в растворе по 50-100 микрокюри один раз в три
дня. Для взрослых курсовая доза составляет 500-700 микрокюри,
для детей ‒ в два раза меньше. Всего проводится 4-5 курсов амбулаторно или стационарно.
Радоновые ванны при сирингомиелии хорошо зарекомендовали себя в нейроэндокринном, биохимическом, иммунологическом, гемодинамическом плане. Обычно они применяются курсами из 10-12 ванн температурой 37 градусов, продолжительностью 15 минут в разовой дозе 500 ед. mах, хотя нередко приходится дозу и длительность процедуры варьировать в зависимости
от индивидуальных реакций.
255
Вопросы для обсуждения
1. Какие принципы заложены в классификации наследственных
заболеваний нервной системы?
2. В чем сущность заболеваний нервно-мышечного аппарата?
3. Какие болезни входят в класс прогрессирующих заболеваний
мышечного аппарата?
4. Что такое мышечные дистрофии? Какие мышечные дистрофии
вы знаете?
5. Какой фенотип включает в себя болезнь Дюшенна? В чем сущность зондовой диагностики болезни Дюшенна?
6. Чем отличается миодистрофия Беккера‒Кинера от болезни Дюшенна?
7. Опишите фенотип миодистрофии Эрба.
8. Чем проявляется дистальная миодистрофия?
9. Какие принципы лечения используются при мышечных дистрофиях?
10. Опишите фенотип болезни Томсена.
11.
Чем
проявляется
мышечная
дистрофия
Куршмана‒Баттена‒Штейнерта?
12. Что такое периодический паралич? Какие формы периодического паралича существуют?
13. В чем сущность миастении? Какие формы миастении существуют у детей и у взрослых?
14. Какие подходы к лечению известны сегодня?
15. Когда появляется миастенический криз?
16. Почему возникает холинэргический криз при лечении миастении?
17. В чем сущность спинальных мышечных атрофий?
18. Какие типы болезни Шарко‒Мари‒Тута можно выделить у
больных?
19. В чем сущность болезни Штрюмпеля?
20. Опишите фенотип болезни Фридрейха.
21. Опишите клинику болезни Гентингтона.
22. В чем сущность болезни Паркинсона? Что такое паркинсонизм?
23. Какие существуют современные подходы к лечению болезни
Паркинсона (паркинсонизма)?
24. Какой биохимический маркер существует для болезни Вильсона‒Коновалова?
25. В чем сущность факоматозов? Какие известны формы факоматозов?
26. Каковы причины и патогенез сирингомиелии?
256
Глава 9
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА
НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
В настоящее время возникают трудности не только в объективизации наследственных заболеваний, но и в их рациональной
терапии. На заре становления медицинской генетики у многих
врачей господствовало мнение, что наследственные заболевания
не поддаются лечебным мероприятиям и поэтому с ними невозможно радикально бороться. Однако сегодня стало совершенно
очевидно, что наследственные болезни можно лечить и даже
порой успешно.
Этиологией наследственных заболеваний являются дефектные гены или хромосомы. Поэтому этиологические методы лечения должны быть направлены на исправление аномального
наследственного аппарата. А это сложная проблема. Однако она
сегодня решаема. И этим мы обязаны в первую очередь генной
инженерии. Эта область теоретической и прикладной генетики
ставит перед собой целью разработку способов введения в геном больного человека нормально функционирующих генов.
Задача переноса в клетки человека нормально функционирующих генов и даже хромосом осложняется теми обстоятельствами, что у человека имеются эндонуклеазы, которые разрушают
ДНК вводимого гена. В этих случаях необходимо защитить этот
ген. Защитой может служить белковая оболочка того или иного
вируса. Этот вирус, выполняя роль носителя, вводится в организм человека вместе с нормальным геном. Инфицирование вирусом, несущим в себе необходимую нормальную генетическую
информацию взамен соответствующей поврежденной, вследствие мутационных процессов, должно способствовать нормализации дефектного обмена веществ. Однако практическое решение этой задачи в настоящее время оказывается еще нереальным, хотя к этому имеются все предпосылки.
Перспективным является также и другой подход к этиологической терапии при врожденных ошибках метаболизма ‒ введение в организм больного небольшого числа клеток, имеющих
нормально функционирующие гены. Эта коррекция в настоящее
время получила наибольшее развитие в лечении болезни Пар257
кинсона (вводятся клетки черной субстанции, взятые у человеческих эмбрионов), сахарного диабета и др.
Наибольших успехов клиническая генетика добилась в патогенетической терапии наследственных заболеваний. Однако и
здесь имеются свои трудности. Обусловлены они в первую очередь тем, что в настоящее время лишь для немногих наследственных заболеваний известен весь патогенетический механизм,
весь путь развития от происшедшей мутации до биохимически
обусловленной огромной палитры клинической симптоматики.
Патогенетическая терапия имеет своей целью следующие направления (Е.Ф.Давиденков, И.С.Либерман, 1975):
1. Заместительная терапия ‒ введение в организм извне недостающих в нем веществ.
2. Исключение из пищи больного продуктов, не усваивающихся организмом.
3. Сочетание заместительной терапии с патогенетически
обоснованными диетическими мероприятиями.
4. Выведение из организма продуктов аномального обмена.
Однако следует сразу указать, что успех патогенетической
терапии зависит в первую очередь от времени развития болезни,
и чем раньше она будет применена, тем эффективнее лечение.
Рассмотрим эти подходы к патогенетической терапии.
Заместительная терапия. Этот вид патогенетической терапии в настоящее время широко используется в клинике, в частности, в гематологии (лечение гемофилии), эндокринологии
(сахарный диабет). В неврологии с большим успехом заместительная терапия используется при лечении болезни Паркинсона.
Исходя из того, что у этих больных имеется наследственный
дефект образования дофамина в подкорковых образованиях
(черная субстанция), терапия направлена на введение его извне
с помощью дофасодержащих препаратов (L-Дофа, Левопа, Наком и др.). Эти препараты, попадая в клетки базальных ганглиев, включаются в обмен веществ, что обусловливает повышение
концентрации дофамина в синапсах, в итоге обеспечивающее
положительное влияние на симптоматику самого заболевания.
Диетотерапия. Этот вид терапии играет в настоящее время
важную роль при наследственных заболеваниях. Диета является
пока единственным методом в лечении фенилкетонурии (дефект
258
в обмене фенилаланина). Лечебная диета направлена на исключение фенилаланина. Обычно из пищевого рациона ребенка исключаются мясо, молоко, рыба, горох, фасоль, шоколад, изюм.
В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также малобелковые продукты (саго, хлеб, вермишель). Для коррекции питания детям даются белковые гидролизаты, лишенные
фенилаланина, но содержащие все другие необходимые аминокислоты ‒ фенил-фри, апонти, берлофен и др. Такая диета не
только предупреждает развитие тяжелой болезни, но и создает
условия для дальнейшей полноценной жизни.
Диета с успехом используется для лечения галактоземии,
фруктозурии, гистидинемии, аргининемии, лейциноза, цистинурии, ацидемии и др.
Выведение из организма продуктов аномального обмена.
В частности, в настоящее время неврологам известно такое
заболевание, как гепатолентикулярная дегенерация (болезнь
Вильсона‒Коновалова), при которой в организме больного накапливается медь. Сегодня в качестве медегонных препаратов с
успехом используются пеницилламин, купренил.
При подагре (избыток в организме мочевой кислоты) назначается пробеницид, сульфинпиразон и аллопуринол.
Методы неспецифической терапии. В этих случаях используется симптоматическая, стимулирующая и общеукрепляющая терапия.
Хирургические методы. Занимают важное место в лечении
наследственных заболеваний. Они в основном направлены на
ликвидацию пороков и уродств развития органов и систем. Причем в настощее время известны операции по устранению сращений сиамских близнецов. Многим практикующим хирургам
приходится устранять дефекты на лице у детей в виде заячьей
губы, волчьей пасти и др. Больших успехов добились кардиохирурги по устранению тех или иных пороков сердца. Детские
травматологи научились хорошо устранять врожденные вывихи
бедра. Хирургической коррекции поддаются аномалии развития
наружных половых органов. Сегодня известны поразительные
результаты от нейрохирургических вмешательств на головном
мозге при лечении болезни Паркинсона и торсионной дистонии.
259
При многих аутоиммунных заболеваниях (в частности, миастения) значительных успехов добиваются удалением тимуса.
Лечение мультифакториальных заболеваний. Поразительных
результатов достигла медицина в лечении мультифакториальных
болезней. В настоящее время ставятся к разрешаются вопросы по
оздоровлению факторов внешней среды. Сегодня достигнуты ощутимые успехи в лечении гипертонической болезни путем рациональной подборки медикаментозных препаратов и проведения лечебно-профилактических мероприятий (правильный режим труда
и отдыха, санаторно-курортное лечение, улучшение жилищных
условий и др.). Аналогичным образом поставлено дело с лечением
атеросклероза сосудов. Больших успехов добились медики при
лечении сахарного диабета, эпилепсии и др.
Профилактика (греч. ‒ prophylaktikos, предупредительный,
предохранительный) ‒ комплекс мероприятий, направленных на
предотвращение распространения наследственных заболеваний
среди людей и устранение причин для их появления. Выделяют
первичную и вторичную профилактику.
Первичная профилактика ‒ система социальных медицинских мероприятий и воспитательных мер, направленных на предотвращение наследственных заболеваний путем устранения
причин и условий их возникновения и развития. Целью первичной профилактики является предупреждение возникновения наследственных заболеваний у потомства, предотвращение воздействия вредных факторов среды, способных вызвать эти болезни.
Вторичная профилактика ‒ система мероприятий, направленных на ранее выявление наследственных заболеваний и предупреждение прогрессирования болезненного процесса.
В нашей стране в последние годы большое внимание уделяется профилактике наследственных болезней. В настоящее время известны следующие профилактические направления (Бочков Н.П., 1988).
1. Охрана окружающей среды. Здесь необходимо исключить
или свести до минимума контакты человека с мутагенными факторами внешней среды.
2. Планирование семьи (деторождение). Речь идет об отказе
от деторождения при высоком риске наследственной патологии
после проведенного медико-генетического консультирования.
260
Большое значение для профилактики наследственных болезней
имеет рождение детей женщинами в возрасте 20-35 лет. В более
раннем и более позднем возрасте возрастает риск появления детей с наследственной и врожденной патологией. В частности, у
женщин после 35 лет резко повышается (до 10 раз) вероятность
рождения детей с хромосомными болезнями (Бочков Н.П., 1988).
3. Элиминация эмбриона и плода с наследственной патологией.
Здесь речь идет об искусственном прерывании беременности, если ставится диагноз наследственной патологии.
4. Управление пенетрантностью и экспрессивностью генов. В
основе его лежит расшифровка механизма действия патологических генов и фенотипическая коррекция на одном из этапов их
проявления. Воздействие на проявления генов могут осуществляться в разные периоды автогенеза. Наиболее широко применяется сейчас коррекция после рождения. Примером может служить
искусственная диета при фенилкетонурии, галактоземии и др.
Кроме того, можно выделить следующие подходы к профилактике наследственной патологии: диагностика гетерозиготных
состояний, медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика, преклиническая диагностика наследственных
заболеваний, диспансеризация, широкая пропаганда медикогенетических знаний.
Из всех перечисленных мероприятий важное значение в
профилактике наследственных болезней приобретают преклиническая и пренатальная диагностика, преконцепционная профилактика, медико-генетическое консультирование. О значении
двух последних говорилось ранее. Остановимся на значении
преклинической диагностики.
Преклиническая диагностика. В настоящее время в целях
предупреждения развития некоторых наследственных болезней
обмена веществ (фенилкетонурия, гипотиреоз, муковисцидоз и
др.), для которых сегодня разработаны адекватные методы диетической и лекарственной коррекции во многих странах, в том
числе и в России, используются методики массового обследования всех новорожденных на предмет наличия этих болезней.
Раннее выявление данных заболеваний с последующим назначением рациональной диеты и соответствующих лекарственных
261
препаратов предупреждает в дальнейшем клиническое развитие
этих тяжелых страданий.
Кроме того, в последнее десятилетие во многих странах мира разрабатываются и широко применяются разнообразные
скрининг-программы (от слова screen ‒ сито). Эти программы,
построенные из комбинации простых диагностических тестов,
позволяют произвести массовое обследование (просеивание)
людей на предмет раннего выявления наследственных болезней
обмена веществ.
В настоящее время такие скрининговые программы разработаны для выявления аминоацидурий, глюкозурий, лейкодистрофий, мукополисахаридозов, порфирий, эритроцитопатий и др.
Вопросы для обсуждения
1. Дайте ваше понимание этиологического лечения наследственных заболеваний.
2. В чем сущность патогенетической терапии наследственных заболеваний?
3. Значение диетотерапии при наследственных заболеваниях обмена веществ.
4. Какую роль могут играть хирургические методы в лечении наследственных заболеваний?
5. В чем сущность профилактики наследственных заболеваний?
6. Что такое первичная и вторичная профилактика?
7. Дайте характеристику профилактическим направлениям при
наследственных заболеваниях.
8. Какую роль играет преклиническая диагностика наследственных заболеваний?
9. Что такое скрининг-диагностические программы и их роль в
профилактике наследственных заболеваний?
Глава 10
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Непрерывно возрастающий поток химических факторов,
воздействующих на человека, как правило, не проходит для организма бесследно.
262
Считается, что ежегодно на организм человека оказывают
воздействие около 6000 новых химических соединений или в
виде лекарственных препаратов, или в виде средств для консервирования продуктов, или дефолиантов и дезинсектицидов, с
которыми организм человека может вступать в контакт.
Некоторые из этих веществ обладают токсичностью во всех
случаях, другие вызывают аллергические реакции или идиосинкразии.
При реализации прежде всего резорбтивного действия попавшие в организм химические соединения вступают во взаимодействие с ферментами, которых насчитывается более 800, и
могут подвергаться метаболизму сами или оказывать воздействие на ферменты, активируя их или блокируя путем воздействия
на ферментные рецепторы.
Если к сказанному добавить, что большинство ферментов
имеет большое количество структурных вариантов и их активность отличается индивидуальной вариабильностью, то можно
прийти к выводу об индивидуальной чувствительности к химическим соединениям, воздействующим на организм человека.
Наука, изучающая индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам, получила название фармакогенетики
и приобрела право на существование в 60-е годы XX века. Ее
появление и развитие связано с успехами молекулярной фармакологии, молекулярной генетики и биохимии.
Центральным аспектом фармакогенетики является изучение
различий реакций на лекарства в определенной связи с разнообразием метаболизма лекарств. Практическое значение фармакогенетики заключается в изучении ферментов, метаболизирующих лекарства, взаимосвязей между генетическими нарушениями, патологическими синдромами, возникающими при этом, в
разработке методов и путей диагностики, предупреждения и лечения этих состояний в клинике. Предметом фармакогенетики
является изучение ферментативной биотрансформации лекарств, а также механизмы и отклонения в метаболизме лекарств, т.е. генетическая обусловленность; специфического и
побочного действия лекарств.
Генетически обусловленные врожденные нарушения метаболизма, проявление которых не зависит от назначения ле263
карств, фармакогенетикой не рассматриваются. В настоящее
время описано более 200 нефармакогенетических энзимопатий,
которые проявляются спонтанно или под влиянием алиментарных факторов. Их общей чертой являются компенсируемые организмом генетические расстройства функции некоторых ферментов, которые могут проявляться:
1) полным или частичным отсутствием ферментной активности;
2) чрезмерным усилением ферментных функций;
3) продукцией патологических ферментов, не встречающихся в здоровом организме.
Причиной расстройств первой группы, в которую входит
большинство врожденных ферментопатии, являются мутации,
приводящие к выпадению матрицы нуклеиновых кислот, ответственной за синтез данного апофермента. Кроме того, может
быть генетически обусловленное расстройство соотношения
естественных активаторов или ингибиторов. Также и при расстройствах во второй группе причиной может быть не обязательно повышенная гиперпродукция апофермента, она может
быть связана с выпадением ингибитора. Третий тип обусловлен
генетическим преобразованием матрицы нуклеиновых кислот,
что влечет за собой продукцию ферментов, не встречающихся в
физиологических условиях. Классическими примерами таких
заболеваний являются серповидноклеточная анемия и другие
анемии, вызванные продукцией разных форм гемоглобина, молекула которого имеет отличное строение.
Большинство ферментопатий наследуется как аутосомнорецессивный признак.
Доминирующий аутосомный ген является ответственным за
проявление лишь нескольких заболеваний:
1) почечной глюкозурии;
2) некоторых типов порфирии;
3) метгемоглобинемии.
Передача при помощи рецессивного гена, сопряженного с
Х-хромосомой, обусловливающей пол, характерна для гемофилии и глицинурии. Большинство врожденных пороков метаболизма характеризуется наличием в моче метаболитов, отсутствующих в нормальных условиях.
264
Классификация манифестных ферментопатий построена на
виде обмена, подвергшегося нарушению, – белкового, углеводного, жирового. Нарушения белкового обмена: расстройства обмена
фенилаланина и тирозина на разных этапах его превращения.
1. Нарушение окисления фенилаланина до тирозина с симптомами так называемой фенилкетонурии в результате выпадения синтеза в печени фермента фенилаланингидрокислазы, синтез которого зависит от 2 генов. Концентрация фенилаланина в
плазме возрастает в 30 раз (норма 4 мг/%).
Клинически проявляется в виде психического недоразвития
типа идиотии (60-70%) и имбецильности (22-33%). Задержка развития появляется у детей в конце первого года жизни в виде
позднего прорезывания зубов, статических расстройств, экстрапирамидных нарушений, судорог. Механизм связан с действием
накопившихся токсических продуктов и нарушением синтеза
белков нервной ткани. Другим проявлением нарушения окисления фенилаланина являются пигментные и кожные расстройства,
которые возникают в результате торможения диоксифенилаланиноксидазы метаболитом L-фенилаланином. Больные характеризуются светлой окраской кожи, волос и радужной оболочки. Наконец следует добавить, что фенилкетонурия встречается с частотой 1:25000 у населения Европы и 1:100 у психически больных.
Длительность жизни у этих больных заметно снижена.
2. Гидроксифенилурия (тирозиноз) является результатом
торможения функции n-гидроксифенил-пируват-гидроксилазы,
окисляющей n-гидроксифенилпировиноградную кислоту в присутствии аскорбиновой кислоты до 2,5-дигидроксипировиноградной кислоты, а также ее предшественника тирозина и
метаболитов: n-гидроксифенилмолочной и n-гидрокси-фенилуксусной кислот. Эта патология встречается сравнительно редко, но сопутствует аномалиям: преждевременные роды, дефицит
аскорбиновой кислоты, особенно при диете богатой белками,
дефицит фолиевой кислоты, некоторые случаи анемии и печеночной недостаточности. Прием аскорбиновой и фолиевой кислот снижает выделение гидроксифенильных соединений.
3. Альбинизм заключается в расстройстве продукции меланиновых пигментов в меланоцитах. Клинически различают полный альбинизм, наследуемый как рецессивный признак, и час265
тичный, ограниченный определенными частями кожи. Ферментная блокада находится в месте перехода ДОФА в ортохинон в результате блокады дофа-оксидазы.
Другими расстройствами белкового обмена являются: аминоацидурии (цистинурия, цистиноз, описанный как цистиновый
рахит, цистиновый диабет). Рахит не поддается лечению витамином D, сопровождается ацидозом, полиурией, встречается у
грудных, детей младшего возраста и иногда у взрослых.
Нарушение синтеза плазменных белков, белков свертывания крови, гемофилия, связанная с отсутствием антигемофильного глобулина (фактора А или фактора Б), необходимого для
синтеза активного тромбопластина. К расстройствам белкового
обмена относятся также обмен сахаридов глюкозурией, фруктозурией, пентозурией, гликогенозами. Патология жирового обмена проявляется в виде нарушений, делящихся на две группы.
Первая включает болезни накопления (липоидозы, липидозы),
проявляющиеся в отложении жиров в разных органах. Эта патология включает также заболевания, при которых основной частью отложений является холестерин. Сюда же относятся ксантоматозы, характеризующиеся желтой окраской отложенного
жира. Вторая группа врожденных расстройств характеризуется
гиперлипидемией или гиперхолестеринемией.
Однако лекарственные препараты могут усугублять имеющиеся врожденные недостаточности ферментов и рассматриваться как патологические фармакогенетические состояния. Наследственные заболевания, имеющие выраженные клинические
проявления, также изменяют реакцию на лекарства.
Давно известен факт особой чувствительности новорожденных и грудных детей к лекарственным препаратам, она заметно
отличается от таковой у взрослых. Это своеобразие реакции новорожденных и грудных детей на введение лекарств объясняется морфологическими особенностями, проявляющимися, например, в большем, чем у взрослых, внеклеточном пространстве, меньшем весе тела, меньшем размере органов и систем,
(сравнительно большая по отношению к весу тела его поверхность, особенно у недоношенных, а также у новорожденных и
грудных детей). Пограничные мембраны у этих детей более
проницаемы (стенка капилляра, гемато-энцефалический барьер),
266
что существенно влияет на процессы всасывания и распределения лекарственных веществ
Вариации гемодинамики, состав белков, иммунологические
сдвиги, склонность к ацидозу, измененная почечная функция
(низкий клиренс лекарственных веществ) также обусловливают
особенности реакции грудных и новорожденных на лекарственные вещества.
Большинство этих изменений связано с особенностями всасывания, связывания с белками плазмы, а также распределения
лекарственных веществ.
Однако, даже учитывая все вышеуказанные проявления,
врачу-педиатру нередко приходится сталкиваться с необычным
проявлением побочных эффектов и даже токсическим действием лекарств, несмотря на применение адекватных доз лекарственных препаратов. Только изучение особенностей биотрансформации лекарств при наличии вышеуказанных особенностей
реакции дало возможность объяснить механизм проявления необычных побочных и токсических реакций.
Значительная роль в объяснении этих реакций принадлежит
фармакогенетическим исследованиям.
Исходя из положения, что лекарственное вещество, являясь
ксенобиотиком, обязательно должно быть выделено из организма в молекулярной форме при помощи метаболизирующих энзимов, установлено, что превращение лекарств проходит в две
фазы. Первая фаза протекает с уменьшением массы препарата с
помощью реакций окисления, восстановления, гидролиза. Вторая фаза ‒ конъюгация, т.е. соединение метаболита лекарственного вещества с эндогенными веществами: глюкуроновой кислотой, другими аминокислотами, остатками неорганических
кислот и т.д., в результате этих реакций образуется водорастворимый метаболит, например, моно- или диглюкуронид.
Обе фазы биотрансформации направлены на быстрейшее
удаление введенного ксенобиотика из организма или в виде метаболита, или в неизмененном виде, причем метаболит может
потерять активность, наоборот, повысить активность или даже
приобрести токсические свойства
Ферменты, метаболизирующие лекарства, как и остальные
белки организма ‒ структурные, транспортные, иммунные и
267
другие, образуются и функционируют под генетическим контролем, это позволяет сделать вывод о том, что обе фазы биотрансформации лекарств зависят от генотипа или, другими словами, особенности лекарственного метаболизма определяются
наследственностью. Наука фармакогенетика изучает генетику,
нормальную и патологическую функцию ферментов, метаболизирующих лекарства.
Генетический код порядка аминокислот отдельных ферментов кода-ДНК при интактной системе источника энергии обеспечивает непрерывный, нормальный синтез ферментов, которые
метаболизируют лекарства. Ферменты локализуются, как правило, в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, причем синтез белков происходит в шероховатой эндоплазматической сети,
а ферментативный метаболизм лекарств осуществляется в гладкой эндоплазматической сети, но встречаются также в эритроцитах и в плазме крови. Ферменты, метаболизирующие лекарства, одинаковы для всех органов и тканей, в отличие от органоспецифических изоэнзимов.
Энзимы, метаболизирующие лекарства, могут локализоваться в нескольких органах и имеют сходную химическую
структуру и функцию, а в случае химического или функционального дефекта он касается также всех органов, в которых
локализован данный фермент. Запас энзимов, метаболизирующих лекарства, в невостребованном состоянии является энзиматическим депо организма и начинает функционировать при
встрече с лекарством, специфическим для данного фермента.
Один фермент может метаболизировать несколько лекарственных препаратов, сходных по химической структуре, и, наоборот,
на один лекарственный препарат может действовать несколько
ферментов. В организме имеются ферменты, метаболизирующие только лекарства, и ферменты, несущие другие физиологические функции.
Из ферментов, принимающих участие в метаболизме лекарств, следует указать систему цитохромов Р 446-Р 455, системы оксидаз, редуктаз, системы НАДФ.
Например, неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероцикличе268
ских соединений, деалкилирования и образования сульфоксидов.
Во второй фазе биотрансформации также при участии ферментов
из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, ненаркотические анальгетики (салицилаты, производные
пиразолона), барбитураты и многие другие препараты. Некоторые эстеразы метаболизируют только эфироподобные соединения. Другие выполняют иные физиологические функции. Например, глюкуронил-трансфераза соединяет с глюкуроновой кислотой билирубин и многие лекарства; в ряде случаев возникают
конкурентные отношения между билирубином и лекарствами за
связь с белком. Однако, если в ДНК-коде энзима, метаболизирующего лекарства, возникает мутация гена, это ведет к наследственной ошибочной энзиматической функции. При этом энзимопатии проявляются в следующем поколении в форме:
1) отсутствия энзима;
2) пониженного количества энзимов;
3) образования атипичного энзима. Известные в настоящее
время энзимопатии возникают в результате:
1) изменения порядка аминокислот в ДНК;
2) изменения в информации белкового синтеза;
3) изменения в РНК;
4) появления энзиматического специфического белка с
ошибочным порядком аминокислот.
Возникший полиморфизм, нередко встречающийся в биологии, с фармакогенетической точки зрения проявляет свое опасное действие лишь тогда, когда в организм попадает лекарственный препарат, являющийся субстратом энзима. Другими
словами, фармакогенетическая энзимопатия является скрытой, в
отличие от других врожденных пороков метаболизма, и становится манифестной лишь при попадании в организм лекарства.
В клинике это проявляется после введения лекарства в виде необычных побочных эффектов или даже токсического действия,
или редко ‒ резистентности после введения правильных доз лекарственного препарата (табл. 5).
Большинство фармакогенетических энзимопатий являются
аутосомно-рецессивными болезнями.
При появлении побочных эффектов возникает необходимость в целенаправленном биохимическом исследовании энзи269
мов: электрофорез, хроматография и другие методы. При патологии эритроцитарного энзима необходимо гематологическое
исследование. Эти исследования обязательно дополняются клиническими (генетическое исследование родственников, нагрузка
лекарством и т.д.).
Таблица 5
Наиболее важные фармакогенетические энзимопатии
Дефектный
энзим
(УДФГТ)-уридиндифосфо-глюкуроновая трансфераза
(окисление)
Опасное лекарство
Ведущий симптом
Ментол. Производные фе- Негемолитическая
нолфталеина. Некоторые желтуха
аминокислоты, витамины
К и PP. Барбитураты, гормоны, сульфаниламиды,
амидопирин, левомицетин, опиаты, парацетамол,
катехоламины,
опиаты,
тродтиронин, ПАСК
Ацетил-трансфераза Гидразид изоникотиновой
(окисление)
кислоты, сульфадимезин
и другие сульфаниламиды, новокаинамид, апрессин, фенелин
Токсические симптомы вследствие медленного
выделения
(симптомы отравления сульфаниламидами). Гинкполиневропатия
Глюкозо-6-фосфат- Окислительные препара- Гемолитический криз
дегидро-геназа
ты, антималярийные сред- с желтухой
(окисление) (Г-6 ФГ) ства, левомицетин. ПАСК,
ацетанилид, фенацетин,
сульфаниламиды, нитрофураны, сульфоксон, аналоги витамина К, хинидин, производные анилина, фенилгидразин, салицилаты,
парацетамол,
амидопирин, примахин
270
При проявлении фармакогенетической энзимопатии мероприятия носят интенсивный характер:
1. Немедленная отмена препарата.
2. Симптоматическая терапия, направленная на восстановление нарушенной функции жизненно важных органов.
3. Восполнение недостающего энзима путем переливания
свежей крови или введения готовых энзимов (каталазы, псевдохолинэстеразы).
Ферментопатии могут проявиться в любом возрасте, все зависит от времени приема препарата. Однако в педиатрии у новорожденных в первые 6-8 недель, и в особенности у недоношенных, запас энзимов является временно недостаточным, и это
объясняет временную незрелость лекарственного метаболизма
(табл. 6).
Таблица 6
Сравнительная характеристика фармакогенетических
скрытых и переходных энзимопатий новорожденных
Признаки
Фармакогенетическая
Преходящая
и характеристики
скрытая
энзимопатия
энзимопатия
новорожденных
1. Характер энзимопатии
2. Субнормальная реакция на
препарат
Скрытый
Имеется
3. Активность энзиматического белка, метаболизирующего
препарат
4. Энзимы, недостаточно метаболизирующие препарат
Недостаточная
5. Генотип
6. Причина энзимопатии
Глюкуронил-трансфераза, ацетилтрансфераза, метгемоглобин-редуктаза,
каталаза, сывороточная псевдохолинэстераза
Ненормальный
Нормальный
Мутация генов
271
Недостаточный
запас энзимов,
метаболизирующих лекарства
Окончание табл. 6
Признаки
и характеристики
Фармакогенетическая
скрытая
энзимопатия
Преходящая
энзимопатия
новорожденных
7. Синтез энзиматического
Нормальный, замедбелка, метаболизирующего ле- ленный или отсутсткарства
вует
8. Структура энзиматического В большинстве атибелка
пичная
Замедленный
Нормальная
9. Длительность аномальной
реакции
На всю жизнь
2-3 месяца
10. Семейный характер
Имеется
Отсутствует
11 . Наследственность
Имеется
Отсутствует
Клинически доказано, что переносимость лекарств у детей
до 2-3 месяцев значительно отличается от таковой у детей более
старшего возраста. Левомицетин, сульфаниламиды, гидразид
изоникотиновой кислоты, аналоги витамина К, производные
анилина, образующие метгемоглобин, вызывают неожиданное
побочное действие: желтуху, цианоз, расстройство кровообращения и дыхания у новорожденных. Это объясняется недостаточным функционированием ферментов глюкуронил-трансферазы, ацетил-трансферазы, метгемоглобин-редуктазы, каталазы и сывороточной псевдохолинэстеразы. Указанная "переходная энзимопатия новорожденных" заслуживает особого внимания. Именно потому, что ферментная недостаточность может
быть по двум причинам: генетической "прочной" (полное или
частичное отсутствие ферментов) и "временной", связанной с
созреванием ферментных систем.
При этом клиническая манифестация будет одинаковой в
обоих случаях. Недоношенные и дети раннего грудного возраста
могут иметь нормальный генотип, нормальную генетическую
информацию, регулирующую синтез и функцию энзимов. Однако информация, регулирующая синтез, подается с некоторым
опозданием.
272
Недостаточность уридиндифосфат-глюкуроновой трансферазы, которая, взаимодействуя с лекарствами или их метаболитами,
способствует образованию водорастворимых глюкуронидов. Физиологическая роль УДФ-глюкуроновой трансферазы заключается в переносе глюкуроновой кислоты с УДФ-глюкуроновой кислоты на субстрат аглюкон, который может быть представлен
эндобиотиком (билирубином, гормонами и т.д.), а также лекарственными препаратами. Образовавшиеся глюкурониды становятся
биологически неактивными веществами, водорастворимыми и
быстро выводятся из организма. Глюкуроновая кислота является
продуктом окисления D-глюкозы, поэтому голодание приводит к
уменьшению активности фермента из-за недостатка образования
глюкуроновой кислоты. Глюкуроновым сопряжением выводятся
из организма: билирубин, витамины (К, В3), гормоны, катехоламины, холестерол, некоторые аминокислоты.
Особо следует обратить внимание на роль этого фермента в
выведении билирубина ‒ метаболита, избыток которого в организме представляет опасность из-за его высокой липоидорастворимости, высокой проницаемости в клетки и нарушения их
функции. В норме запас УДФ-глюкуроновой трансферазы может осуществить сопряжение билирубина, в 40 раз превосходящее норму. При избыточном гемолизе развивается желтуха (непрямая реакция Ван-ден-Берга). Активность УДФ-глюку-роновой
трансферазы тормозится некоторыми гормонами, прежде всего
прогестероном и его производными. Эти гормоны выделяются в
молоко матери на протяжении 10-14 дней после родов и тормозят
у новорожденного в течение этого времени глюкуроновое сопряжение эндобиотиков (гормонов, билирубина) или лекарственных
препаратов, если они вводятся в этот период в организм ребенка.
Глюкуроновое сопряжение может тормозиться фтористыми соединениями, новобиоцином, сильной гипоксией; некоторые препараты, наоборот, стимулируют глюкуроновое сопряжение:
фруктоза, витамин В12, кордиамин, фенобарбитал.
При введении нескольких препаратов могут проявиться
конкурентные отношения между ними за связь с глюкуроновой
кислотой или конкуренция лекарственного препарата с билирубином за эту связь. Известно два вида генетически предопределенной недостаточности УДФ-глюкуроновой трансферазы, яв273
ляющихся разновидностью семейной негемолитической желтухи: 1. Синдром Криглера‒Найяра с тяжелыми общими мозговыми явлениями. 2. Болезнь Жильбера, сопровождающаяся органическим нарушением функции печени.
Синдром Криглера проявляется непосредственно после рождения в виде выраженной хронической желтухи с непрямым
билирубином от 10 до 45 мг%, с последующим появлением неврологических расстройств (спастика, опистотонус, умственная
отсталость). В тяжелых случаях прогноз неблагоприятный,
смерть наступает в течение 8-10 месяцев. В легких случаях прогноз благоприятный. Считается, что синдром Криглера передается по наследству редким рецессивным аутосомным геном, поэтому заболевание носит семейный характер; оно проявляется у
детей, двоюродных братьев и сестер, но не у родителей. Из характера наследования следует, что заболевание проявляется
только у гомозигот. У гетерозигот дефект наследования может
протекать по типу скрытой ферментопатии. У этих детей присутствие аномального гена проявляется только уменьшением
сопряжения производных салициловой кислоты.
При болезни Жильбера ее проявление наблюдается после
шести лет жизни, протекает в более легкой форме, содержание
сывороточного билирубина не превышает 10 мг%. Характер наследования аутосомно-доминантный. Кроме того, существует
особая форма недостаточности глюкуроновой трансферазы, являющаяся переходной между явными и скрытыми формами. Это
так называемая временная семейная гипербилирубинемия в период новорожденности. Эта негемолитическая желтуха может
протекать в тяжелой форме. Ее этиология связана со значительным увеличением уровня прегнандиола в крови матери во время
беременности и проявлением его ингибирующего действия на
активность УДФ-глюкуроновой трансферазы в микросомах печени новорожденного.
Таким образом, генетически обусловленная недостаточность УДФ-глюкуроновой трансферазы проявляется в двух вариантах: 1) выраженная ‒ у гомозигот; 2) скрытая ‒ у гетерозигот. Установлено, что количество скрытых форм значительно
превосходит количество явных. В первом случае диагноз основывается на клинических симптомах болезни Криглера, семей274
ном проявлении пониженной активности фермента. При скрытой форме диагноз помогают поставить затянувшаяся желтуха в
легкой форме, ухудшение состояния при назначении лекарств,
проявляющееся в виде усиления желтухи или появления побочного действия лекарств при назначении обычных доз.
Из известных методов лечения следует остановиться на
применении препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Это препараты: фенобарбитал, кордиамин, бутамид. Но терапия эффективна только в случае способности печени синтезировать этот фермент.
Следует выделить особенности реакции организма при введении левомицетина на фоне недостаточности УДФ-глюкуроновой трансферазы. Недостаточность ацетил-транс-феразы
проявляется при назначении препаратов, подвергающихся ацетилированию: это препараты ГИНК, сульфадимезин, апрессин и
др. При назначении указанных препаратов было обнаружено два
типа инактиваторов: быстрые и медленные, которые в настоящее время рассматриваются как патологические формы инактивации и относятся к скрытым энзимопатиям.
Аутосомно-доминантное наследование доказано для быстрых инактиваторов. Как медленный, так и быстрый тип инактивации являются опасными при применении лекарств, подвергающихся ацетилированию. У новорожденных недостаточность
этого фермента наблюдается при нехватке пантотеновой кислоты, недостаточности кофермента А. Фермент ацетилирует
ГИНК, сульфадимезин, апрессин, диафенилсульфон.
Каталаза ‒ железосодержащий фермент. Субстратом каталазы является перекись водорода: эндогенная, экзогенная и биогенная. В крови каталаза играет защитную роль, предотвращая
окисление гемоглобина перекисью водорода и тем самым образование метгемоглобина, повреждение клеточной мембраны и гемолиз. Сульфаниламиды ингибируют действие фермента. При
воспалительных процессах активность каталазы также понижена.
В отношении активности каталазы существует три различных
фенотипа: 1. Нормальный. 2. Гипокаталазный. 3. Акаталазный.
Для нормальной функции каталазы необходимо два нормальных аллельных гена. В результате дефекта одного из генов
(гетерозиготы) возникает гипокаталазия, а при дефекте обоих
275
генов (гомозиготы) развивается акаталазия. Активность фермента у гетерозигот составляет 50% активности здоровых лиц. Считается, что причиной энзимопатии может быть мутация операторного гена и мутация структурного гена.
Установление энзимопатии у гомозигот не сложно. В анамнезе, как правило, повторяются воспаления полости рта, зубов и
десен, проявляющиеся у детей до 10-летнего возраста. Терапия
и профилактика соответствуют симптоматике заболевания. Физиологическая роль заключается в способности катализировать
гидролиз перекиси водорода и перекисей, образующихся под
действием экзогенных гемолитических веществ. В крови каталаза играет защитную роль, предотвращая окисление гемоглобина
и тем самым образование метгемоглобина.
При каталазии наблюдается, например, сверхчувствительность к этанолу и низкая чувствительность к метанолу (не образуется формальдегид).
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При
недостатке указанного фермента происходит усиленное разрушение эритроцитов (в первую очередь старых) и появление гемолитического криза. При применении лекарственных препаратов, обладающих окислительными свойствами, наблюдается
следующая последовательность процессов: 1. При метаболизме
лекарств образуются продукты с более высоким окислительным
потенциалом. 2. Превращение этого метаболита в окисляющий
промежуточный продукт.
Различают две группы разновидности ферментов: а) не вызывающие изменения чувствительности к лекарствам; б) вызывающие резкое изменение чувствительности к лекарствам.
Возникновению гемолиза способствуют гипогликемия, ацидоз. Структурный ген, осуществляющий контроль за синтезом
Г-6-ФДГ, связан с дефектным локусом на Х-хромосоме. Этот
локус находится недалеко от локуса, ответственного за способность различать красный цвет.
Гемолитическая желтуха периода новорожденности нередко
указывает на существование временной негенетической недостаточности Г-6-ФДГ.
Фармакогенетическая недостаточность Г-6-ФДГ не вызывает клинических симптомов до терапии носителя признака ка276
ким-либо из опасных лекарств. Диагноз ставится на основании
появления тяжелых побочных явлений гемолитического криза.
Помогает в диагностике и генетический анамнез. Спровоцировать гемолиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ могут такие
продукты, как красная смородина, крыжовник, бобы (латиризм),
Недостаточность редуктазы глютатиона. Редуктаза
глютатиона, так же, как и Г-6-ФДГ, и каталаза, предохраняет
гемоглобин от окисления. При недостаточности этого фермента
эритроциты лишаются защитногo фактора, вследствие чего нарушается их целостность. Наследственная недостаточность этого фермента аналогична недостаточности Г-6-ФДГ.
Диагноз фармакогенетической латентной недостаточности
редуктазы глютатиона основывается на следующих симптомах:
1. Появляются гемолитические симптомы при длительном
применении лекарственных препаратов, обладающих окисляющими свойствами.
2. Отмечается понижение активности фермента в гемолизате.
3. Возникают симптомы со стороны нервной системы: пирамидная недостаточность, олигофрения. При проявлении недостаточности редуктазы глютатиона надо отменить используемый лекарственный препарат и назначить кортикостероиды, а
также анаболические стероиды с целью стимуляции фермента.
Недостаточность редуктазы метгемоглобина. Врожденная недостаточность редуктазы метгемоглобина встречается
редко. Проявляется с рождения в виде сильной синюшности,
одышки, тахикардии.
Генетические
исследования
показали
аутосомнорецессивный характер этой энзимопатии. Можно выделить следующие ее разновидности:
1. Здоровые гомозиготы с нормальной активностью фермента.
2. Гомозиготы, у которых появляются клинические симптомы и активность фермента отсутствует или понижена в значительной степени.
3. Носители признака, страдающие латентной энзимопатией
с пониженной активностью фермента.
4. Внезапная синюшность у внешне здоровых детей.
5. Кровь шоколадного цвета.
277
6. Введение лекарств (витамина С, метиленовой сини) временно снимает синюшность.
7. Биохимически выявляется низкая активность редуктазы
метгемоглобина.
В период новорожденности имеется предрасположенность к
метгемоглобинемии.
При лекарственной метгемоглобинемии необходимо отменить используемый препарат и ввести метиленовую синьку
внутривенно: 1 мг на килограмм массы тела.
Недостаточность псевдохолинэстеразы. Существует два
вида холинэстеразы: истинная ‒ гидролизующая ацетилхолин;
ложная ‒ осуществляющая гидролиз холиновых эфиров, в том
числе и дитилина.
Генетические
исследования
установили
аутосомнорецессивный тип наследования. Контроль синтеза и функции
разновидностей холинэстеразы осуществляется четырьмя аллельными генами.
Аномалии атропинэстеразы. Проявляются клинически в
понижении или повышении чувствительности к атропину.
Можно отметить, что в разнообразии реакций на лекарства
заметное место занимают патологические отклонения, проявляющиеся вместо желаемого лечебного действия неспецифическими реакциями, связанными с наличием в организме тех или
иных ферментопатий.
Вопросы для обсуждения
1. Предмет "фармакогенетика". Практические аспекты.
2. Какие отклонения в биотрансформации лекарств можно отнести
к фармакогенетическим ферментопатиям?
3. Выделите варианты синтеза ферментов при ферментопатиях.
4. Каковы различия в генезе временных, переходных и прочих
ферментопатий?
5. Определите клинические симптомы недостатка функции УДФглюкуроновой трансферазы при введении в организм опасных лекарств.
6. Почему манифестация дефицита Г-6-ФДГ и глютатионредуктазы харатеризуется гемолизом?
278
Глава 11
ЭКОГЕНЕТИКА
Загрязнение окружающей среды техногенными и биогенными факторами приобретает все более широкие масштабы.
Эффект их проявляется на разных уровнях: исчезают различные
виды растений, животных. Под действием этих факторов среды
возникают серьезные физиологические изменения в организмах,
приводящие нередко к различным патологическим состояниям и
выраженным болезням. Наличие же в числе средовых факторов
токсинов, непосредственно воздействующих на гены, является
причиной увеличения числа наследственных болезней, врожденных уродств и злокачественных новообразований. Сейчас
становится все более очевидным, что мутации генетических
структур приводят к нарушениям обменных функций организма, к интенсификации нервных, сердечно-сосудистых, возрастных болезней, преждевременному старению.
Формирование здоровья начинается до рождения ребенка, а
вернее сказать, еще до зачатия, как поддержание здоровья родителей (преконцепционная профилактика). Основные системы
организма формируются в течение девяти месяцев пренатального развития ребенка. Это прежде всего нервная, иммунная и
другие системы, определяющие резистентность и сопротивляемость организма. Мать и дитя связаны органически. К сожалению, наблюдения показывают, что число здоровых беременных
в нашей стране не превышает 25%. В значительной мере с экологическими последствиями взаимосвязана такая патология беременности, как анемии и гипоксии.
Вопросы охраны окружающей среды приобретают особую
актуальность в связи с отрицательным экологическим влиянием
на плод ‒ возможностью риска возникновения тератогенных,
эмбриотоксических и мутагенных эффектов. Это вызывает
спонтанные аборты, мертворождения, врожденные пороки развития (ВПР), появление на свет недоношенных и больных детей
(например, во Вьетнаме, Семипалатинской зоне, Чернобыле).
По данным научной экспертизы, в странах Европы не развивается, а рассасывается 40-50% уже оплодотворенных яйцеклеток. Такая "очищающая" селекция взаимосвязана прежде
279
всего с интоксикацией организма матери, с неблагоприятными
экологическими влияниями. Учитывая влияние неблагоприятной внешней среды на генотип, фенотип и онтогенез, в настоящее время средовая компонента составляет 50%, а иногда и более, в этиологии возникновения патологии. Появились новые
заболевания, произошел патоморфоз известных, обосновывается
новая стратегия терапии ‒ дезинтоксикационные мероприятия,
иммуномодуляция и стимуляция реактивности, сопротивляемости и адаптации. Отрицательные внешние воздействия (химизация, радиация, гипоксия, лекарственные препараты и др. ), особенно в ранние сроки беременности, могут привести к такой патологии организма, как пороки сердца, редукционные пороки
конечностей, поражения ЦНС, в частности, наиболее часто обнаруживается детский церебральный паралич, поражения желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и прочие. Описана трагедия, которая произошла в Германии: рождение многих
сотен неполноценных детей, одним из проявлений патологии у
которых были редукционные пороки конечностей, что связано с
приемом большим числом беременных непроверенного нового
препарата талидомида, как оказалось, обладающего тератогенным эффектом.
Наиболее часто тератогенный эффект формируется при вирусных заболеваниях беременных. В настоящее время установлено, что вирусы гриппа, краснухи, различные виды герпеса и
многие другие инфекции приводят к возникновению ВПР. Недоразвитие нервной системы, неправильное формирование различных органов и тканей наблюдается при хронической алкогольной интоксикации.
Из года в год растет количество патологических родов, даже в
развитых странах оно составляет 40-50% и более. Общая заболеваемость новорожденных в нашей стране колеблется от 100 до
170 на 1000 родившихся. Врожденные пороки развития составляют
13-19 на 1000 родившихся (Добротина Н.А, Швец И.М., 1994).
Информативным показателем с точки зрения влияния окружающей среды на потомство является показатель детской
смертности. В развитых странах он составляет от 6 до 11 на
1000 родившихся, в нашей стране 19-22. По показателю детской
смертности (младенческой) Россия занимает 30-е место в мире.
280
Основной критерий гуманности любого общества ‒ показатели
здоровья детей.
Многочисленные экспериментальные исследования, направленные на выяснение мутагенного действия факторов
внешней среды, привели к заключению, что среда обитания человека в процессе научно-технического прогресса насыщается
мутагенными факторами (физическими, химическими, биологическими). Они обнаруживаются в коммунальной среде, на производствах, в пищевых продуктах и лекарствах, в химических
веществах, применяемых в сельском хозяйстве.
Рассмотрим главные факторы, мутагенное действие которых подтверждено в настоящее время,
Мутагены производственной среды. Химические вещества
на производстве составляют наиболее обширную группу антропогенных факторов внешней среды, в которую нередко входят и
весьма токсичные вещества и соединения. Проверка производственных факторов на мутагенность должна являться частью гигиены труда. В популяционном плане это очень важно, потому
что с химическими веществами на производстве контактируют
обширные контингенты людей в репродуктивном возрасте.
Наибольшее внимание отводится синтетическим соединениям, которые способны индуцировать хромосомные аберрации
и генные перестройки. Такие соединения как винилхлорид, хлоропрен, этилхлоргидрил, эпоксидные смолы и стирол оказывают
пагубное действие на соматические клетки.
Органические растворители (бензол, ксилол, толуол) ‒ соединения, применяемые в производстве резиновых изделий (смесители, очистители, ускорители вулканизации), индуцируют цитогенетические изменения в условиях in vivo и in vitro (Sorsa M. et al.
1983; J. Mak-Paakkanen et al., 1984).
У женщин, работающих в шинном и резинотехническом
производствах, повышена частота хромосомных аберраций в
лимфоцитах периферической крови. То же относится и к плодам
8-12-недельного срока беременности, полученных при медицинских абортах у таких женщин (Александров С.Е., 1982). Выраженное мутагенное действие на соматические клетки человека
оказывают тяжелые металлы и их соли (свинец, мышьяк, ртуть,
цинк, кадмий, хром, никель, медь).
281
Медицинское обследование профессиональных групп рабочих должно включать информативные цитогенетические методы,
позволяющие судить о действительных или потенциальных мутагенных опасностях промышленного производства. Этим обосновываются новые подходы в гигиене труда (Бочков Н.П., 1997).
Химические вещества, применяемые в сельском хозяйстве.
Большинство пестицидов является синтетическими органическими веществами. Практически используются около 600 пестицидов, относящихся к разным классам химических соединений. В ближайшие 20 лет применение пестицидов увеличится в
2-3 раза. Поскольку они циркулируют в биосфере, мигрируют в
естественных трофических цепях, накапливаясь в некоторых
биоценозах и сельскохозяйственных продуктах, то к прогнозированию последствий их применения привлекаются не только
медики, гигиенисты, но и экологи. Причем речь идет о повышении мутагенного процесса не только у человека, но и в животном, и растительном мире.
Человек контактирует с химическими веществами при их
производстве, при их применении на сельскохозяйственных работах, получает небольшие количества с пищевыми продуктами,
водой, из окружающей среды. На протяжении последних 20 лет
проведены многочисленные проверки пестицидов на мутагенность. Результаты экспериментальных и цитогенетических обследований лиц, контактирующих с пестицидами, позволили
сформулировать представления о потенциальной мутагенной
опасности пестицидов для окружающей среды и человека. В
популяционном плане особенно важны цитогенетические исследования у людей, проживающих в зонах с интенсивным применением пестицидов. Речь в этом случае идет о реальных контактах с комплексом мутагенов. Не обнаружено разницы в частоте
хромосомных аберраций у подростков, проживающих в зонах,
отличающихся трехкратной разницей в применении пестицидов.
В то же время при обследовании групп "с большей, чем трехкратной разницей" (учитывая использование пестицидов в личных хозяйствах), обнаружено достоверное повышение частоты
хромосомных аберраций. Мутагенное действие для человека дефолианта Agent Orange, применявшегося ранее, строго не доказано, хотя входящий в препарат 2,4,5-Т с небольшим количеством
282
диоксина (TCDD) вызывает мутации в экспериментальных условиях. При обработке пестицидами культуры лимфоцитов периферической крови мутагенные свойства (без зависимости от дозы)
выявлены у трихлорфона, севина, ТЕРА, 2,4,5-Т, дихлофоса, гардона, валексона, малеинового гидрозида, каптана, фопата.
Мутагенное действие веществ, входящих в состав пищевых
продуктов и применяющихся в быту. Эта группа веществ была
подвергнута изучению на мутагенную активность в связи с установлением существенной роли продуктов питания и бытовых
привычек (особенно курения) в возникновении хромосомных
изменений. Мутагенная активность пищи, приготовленной разными способами, пищевых продуктов изучалось в опытах на
микроорганизмах. Эти данные преждевременно экстраполировать на человека. Вместе с тем многие вещества испытаны в
экспериментах на культуре лимфоцитов периферической крови.
Не вызывают сомнения мутагенные свойства афлотоксина.
Слабыми мутагенными свойствами обладают такие пищевые добавки, как сахарин, производное нитрофурана AF-2 (консервант),
краситель флоксин и др. У курящих людей и у лиц, жующих табак
и бетель, повышен уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах. При этом величина такого повышения зависит от числа выкуриваемых сигарет. Также мутагенным действием обладает алкоголь, особенно для эмбриона в первые 12 недель беременности.
Большое внимание уделяют проверке красителей для волос
на мутагенность. Многие компоненты вызывают мутации у микроорганизмов и некоторые (2-нитро-n-фенилендиамин, резерцинол) ‒ в культуре лимфоцитов. Мутагенные вещества в продуктах
питания, в средствах бытовой химии выявлять трудно из-за их
незначительных концентраций, с которыми контактирует человек
в реальных условиях. Однако если они индуцируют мутации в
зародышевых клетках, то это приведет со временем к заметным
популяционным эффектам, поскольку каждый человек получает
какую-то дозу пищевых и бытовых мутагенов. Было бы неправильно считать, что эта группа мутагенов появилась только сейчас. Очевидно, что мутагенные свойства пищи (например, афлотоксин) и бытовой среды (например, дым) были и на ранних стадиях развития современного человека. Однако в настоящее время
283
в наш быт вводится много новых синтетических веществ, именно
эти химические соединения должны быть безопасны.
В связи с этим в последнее время все чаще возникает вопрос
о новой схеме в токсикологической оценке с учетом мутагенности. Большое число факторов не укладывается в простые схемы
проверки на мутагенность, что обусловлено разными механизмами действия мутагенов. На основании анализа литературы
можно сделать следующие выводы:
1) не все химические мутагены взаимодействуют с ДНК или
повреждают ее;
2) вещества, повреждающие ДНК, обычно индуцируют генные мутации и хромосомные аберрации;
3) вещества, которые вызывают анеуплодию, вероятно,
взаимодействуют с мембраной или другими структурами, но не
повреждают ДНК;
4) все обычные просеивающие методы in vitro выявляют
фенотипические изменения, которые экстраполируют на генотипические, но это не всегда оправдано;
5) результаты оценок с помощью метода Эймса нельзя экстраполировать на мутагенез у млекопитающих из-за принципиально различного строения клеток бактерий и млекопитающих;
6) реальная оценка риска воздействия химических факторов
должна включать интегральную оценку мутагенеза, эпигенетических изменений и клеточной гибели и их роли в происхождении болезней (наследственные заболевания, пороки развития,
злокачественные новообразования).
Проверка на мутагенность и канцерогенность должна быть
частью общей токсикологической проверки.
Оценка отдаленных последствий ‒ всегда более трудная, но
не менее важная задача, чем оценка острых эффектов. Одним из
наиболее отдаленных последствий является индуцированный
мутагенез, поскольку с ним связано увеличение частоты наследственных заболеваний и болезней с наследственным предрасположением. Вопрос этот обостряется еще в связи с тем, что
большинство мутагенов (если не все) обладают беспороговостью действия, и, следовательно, даже при самых незначительных дозах неизбежен кумулятивный эффект индуцированного
мутагенеза (для популяции ‒ из поколения в поколение). Следо284
вательно, с медико-генетической точки зрения устранение мутагенных факторов окружающей среды является одним из наиболее эффективных методов профилактики наследственной патологии в популяционном аспекте. В отличие от неблагоприятных
средовых эффектов на здоровье конкретного человека, даже если речь идет о повреждении хромосом соматических клеток,
мутационные изменения в зародышевых клетках приводят к
прогрессивному накоплению мутационного груза в популяциях.
Отсюда неизбежно увеличение частоты спонтанных абортов,
врожденных пороков развития, наследственных болезней, заболеваемости, инвалидизации, смертности, уменьшение средней
продолжительности жизни.
Обеспечение генетической безопасности человечества от
новых факторов окружающей среды возможно только в результате совместных усилий ученых разных специальностей, особенно гигиенистов и генетиков. Гигиеническое нормирование
должно включать оценку генетических последствий в экспериментах. Но этого недостаточно. Для учета влияния мутагенных
факторов окружающей среды необходимо разработать систему
наблюдения за изменением мутационного груза населения. С
этой целью наряду с гигиеническим мониторингом окружающей
среды необходимо иметь систему генетического мониторинга в
популяциях людей, проживающих в регионах с разной экологической обстановкой. При функционировании общей системы
мониторинга можно сопоставлять изменения среды, состояние
здоровья и частот возникновения наследственной патологии.
Так как система генетического мониторинга может включать
регистрацию лабораторными методами новых мутаций в половых клетках и у эмбрионов, а также учет таких событий, как отсутствие зачатия и спонтанный аборт, то уже на начальных этапах мутагенного влияния факторов окружающей среды на наследственность человека (а не только в последующих поколениях) можно установить эти эффекты и устранить поступление
мутагенов в среду обитания человека.
285
Вопросы для обсуждения
1. Дайте определение понятию экогенетика.
2. Каким образом экологические факторы влияют на наследственность?
3. Что такое мутагенные факторы?
4. Какие мутагенные факторы имеются в среде обитания человека?
5. Можно ли эффективно воздействовать на мутагены внешней
среды?
Глава 12
ИММУНОГЕНЕТИКА
В последние годы среди новых медицинских дисциплин всё
большую значимость приобретает иммуногенетика. Объединение иммунологии и генетики не случайно в историческом, теоретическом и сугубо практическом аспектах. Их объединяет прежде всего "понимание иммунитета как системы слежения за реализацией генетической программы онтогенеза, способной отличать собственные структуры от генетически чужеродных структур и элиминировать последние; как системы, направленной на
сохранение иммунного гомеостаза организма" (Вельтищев Ю.Е.,
Темин П.А., 1998).
Иммуногенетика ‒ это раздел иммунологии, изучающий генетическую обусловленность факторов иммунитета, внутривидовое разнообразие и наследование тканевых антигенов.
В области иммуногенетики оформилось три важнейших направления:
1) изучение генетического контроля иммунного ответа;
2) генетика несовместимости тканей при пересадках;
3) проблема генетического гомеостаза внутренней среды организма.
Практическая иммуногенетика насчитывает много столетий
и связана с наблюдениями за неодинаковой восприимчивостью
различных индивидуумов к одним и тем же инфекционным факторам. Научная иммуногенетика рождена XX веком на базе изучения изоантигенов (групповых факторов крови по АВО- и
286
Rh-системам, лейкоцитарных и эритроцитарных изоантигенов,
десятков аллотипов сывороточных глобулинов, гемоглобинов).
Концепция "один ген ‒ один антиген" в полной мере подтверждалась осложнениями трансплантационной хирургии в виде отторжения пересаженных чужеродных органов и тканей. Поиск причин отторжения стимулировал рождение трансплантационной иммуногенетики, кардинальным вопросом которой стало
изучение механизмов взаимодействия генетически различных
(чужеродных, несингенных) клеток трансплантата и реципиента.
Доказано, что патологический ген способен изменить свойства
собственных антигенов (изоантигенов), которые являются необходимым звеном, направленным в норме на борьбу с чужеродными для организма агентами (в частности, бактериями, вирусами и др.). При генной патологии изоантигены становятся агрессивными по отношению к генетически идентичным (сингенным)
собственным соматическим (а возможно, и половым) клеткам
организма, что может вызвать гиперплазию (неоплазию) или
апоптоз последних и проявляется клинически развитием опухолевых или атрофических процессов. Это направление представляет собой генетику гомеостаза.
Равноправными участниками иммунных реакций являются гуморальные (некоторые циркулирующие белки плазмы, система
комплемента, интерфероны, иммуноглобулины) и клеточные
(В- и Т-лимфоциты, макрофаги или мононуклеарные фагоциты,
нормальные киллеры, нейтрофилы, медиаторы клеточного иммунитета) факторы, а также система тканевой гистосовместимости
(система HLA ‒ Human Leukocyti Antigens). И количественный, и
качественный их состав, а также различные взаимодействия друг с
другом находятся под постоянным генетическим контролем.
Гуморальные факторы. Циркулирующие белки плазмы являются показателем острофазного ответа организма, возникающего под влиянием многочисленных внешних (ожог, инфекция,
оперативное вмешательство) или внутренних (острое нарушение
кровообращения в любом органе с развитием в нем инфаркта,
образование иммунных комплексов, аутоиммунные процессы,
злокачественные новообразования) причин. Сами они являются
продуктами жизнедеятельности гепатоцитов и макрофагов. В
первую очередь, к ним относятся С-реактивный белок (СРВ) и
287
сывороточный белок амилоида (САА), причём уровень СРВ более информативен при остром, а САА ‒ при хроническом течении патологии (Jansen S. et al., 1986).
Система комплемента является полифункциональной: активизирует антителозависимые (литические, бактерицидные, повышение фагоцитоза) и амплифицирует воспалительные реакции. Активизация самого комплемента может идти как по классическому, так и по альтернативному пути, которые сходятся на
уровне терминального мембраноатакующего механизма. В результате формируется стабильный трансмембранный канал,
обеспечивающий локальное самостоятельное движение ионов и
воды через билипидную клеточную оболочку и приводящий к
повреждению последней с последующей гибелью самой клетки.
В ходе активации комплемента образуются ферменты, пептиды и
другие побочные продукты реакции, играющие основополагающую роль в процессах воспаления, фагоцитоза, аллергических
реакциях (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996).
Согласно современным данным, интерфероны (ИФН) представляют собой пептиды и могут быть трех типов: лейкоцитарные, фибробластные и иммунные. ИФН индуцируют толерантность клетки к широкому кругу вирусов как путём ингибирования размножения последних, так и повышением экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также цитотоксического эффекта Т-клеток.
К специфическим гуморальным факторам относятся иммуноглобулины. В настоящее время по номенклатуре ВОЗ (1964)
выделяют пять классов иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM, IgD и
IgE. Все они состоят из двух тяжёлых и двух лёгких полипептидных цепей, соединённых между собой дисульфитными мостиками. Лёгкие цепи иммуноглобулинов определяют генетические детерминанты, а тяжёлые ‒ классовую специфичность самих иммуноглобулинов. Каждая из цепей обладает вариабельными и стационарными участками. Вариабельные участки могут обеспечить огромное число структурных конформаций,
комплементарных бесчисленному множеству природных и синтетических антигенов, а стабильные ‒ постоянство эффекторных
функций данного вида иммуноглобулинов.
288
Краткая характеристика иммуноглобулинов
различных классов
Иммуноглобулины G составляют около 70-75% общего количества иммуноглобулинов. К ним относятся и антитела против
большинства антигенов различной природы. Это единственные из
иммуноглобулинов, проходящие через плаценту от матери к плоду.
Иммуноглобулины А составляют около 20% всех иммуноглобулинов. Они являются секреторными иммуноглобулинами и
играют огромную роль в формировании местного иммунитета,
обеспечивающего интенсивный, но непродолжительный иммунный ответ без формирования клеток иммунной памяти. Препятствуя контакту антигенов с плазматическими иммуноглобулинами, эти полипептиды предотвращают и опасность цитолического
разрушения собственных тканей. Характерно, что в секретах даже доношенных новорожденных (мокроте, слюне, кишечном и
желудочком соках) эти иммуноглобулины не определяются, что
позволяет сделать вывод о том, что система местного иммунитета в этом возрасте еще не функционирует.
Иммуноглобулины М составляют около 10% общего числа
иммуноглобулинов. К ним относится основная масса антител
против грамотрицательных бактерий, ревматоидный фактор, гемагглютинины.
Иммуноглобулины D составляют около 0,2% среди всех
иммуноглобулинов. Хотя их роль в организме мало изучена,
примечательно, что их количество возрастает почти вдвое во
время беременности.
Иммуноглобулины Е традиционно связывают с участием в
аллергических реакциях немедленного типа (так называемая реагиновая активность), вплоть до анафилактических. Их содержание
в плазме достаточно велико и составляет до 0,03 г/л. Установлено
также, что IgE-антитела, вызывающие анафилаксию и образующиеся в ответ на длительное персистирование в организме малых
доз антигенов, существенно увеличиваются во время беременности (Ионов И.Д., 1984). С другой стороны, выявлено их непосредственное участие в процессах тромбообразования, в результате
которых образующийся тромб как бы "экранирует" антиген, предотвращая его дальнейший контакт с иммунной системой организма (при беременности ‒ с иммунной системой матери, что и
289
обеспечивает нормальное продолжение беременности). О. Marsh
(1994) установил сцепление локуса на хромосоме 5 с уровнем IgE.
Таким образом, исследование различных факторов гуморального иммунитета (в первую очередь, иммуноглобулинов) в сыворотке и других биологических жидкостях является чрезвычайно
важным и показательным маркером различных иммунологических, в том числе и иммуногенетических сдвигов в организме.
К клеточным факторам в настоящее время относят лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты. В свою очередь, зрелые
лимфоциты состоят из двух больших популяций, созревающих в
разных органах. Т-лимфоциты (тимус-зависимые) образуются в
тимусе (вилочковой железе), а В-лимфоциты (бурса-зависимые) ‒ в
сумке Фабрициуса у птиц и её аналогах у млекопитающих (возможно, в костном мозге и пейеровых бляшках). Количество Влимфоцитов в периферической крови достигает 20%.
В состав Т-лимфоцитов входят также Т-хелперы (усиливающие иммунный ответ), Т-супрессоры (подавляющие иммунный ответ), Т-киллеры, в результате чего эти клетки участвуют в
реакциях гиперчувствительности немедленного типа, отторжения, цитолиза и ряде других.
Т-лимфоциты, количество которых составляет в периферической крови 60-80%, будучи стимулированными, прямо или опосредованно выполняют весьма разнородные функции в реализации
клеточного иммунитета. Одни лимфоциты способны непосредственно убивать чужеродные клетки (вирусные, опухолевые, аллогенные), другие продуцируют лимфокины (медиаторы неиммуноглобулинной природы), третьи выделяют хелперный фактор, участвующий в стимуляции плазматических клеток и образовании антител. Клетки-киллеры выделяют цитоток-сические лимфокины, способные вызвать цитолиз клеток-"мишеней",
В-лимфоциты после антигенной стимуляции проходят ряд
стадий, превращаясь в плазматические клетки, продуцирующие
специфические иммуноглобулины, т.е. антитела. Большое значение в антигенной стимуляции этих клеток отводится "кэппингэффекту", эндоцитозу, а также стимуляции со стороны Т-лимфоцитов. Практически В-лимфоциты на различных этапах своего
существования и жизнедеятельности являются звеньями гуморального иммунитета.
290
Макрофаги (тканевые и моноциты крови) выполняют эфферентные и афферентные функции в иммунных реакциях организма. Афферентные функции заключаются прежде всего в захвате и переработке антигенов для представления их
Т-лимфоцитам (с целью более эффективной активации последних) в более "удобной" форме. Активация Т-лимфоцитов модулируется также антигенами гистосовместимости, находящимися
на макрофагах. Эфферентные функции этих клеток выражаются
в повышении фагоцитарной, микробицидной активности, усилении метаболизма, механизмов киллинга (внутриклеточных паразитов, опухолевых клеток, простейших, клеток, содержащих вирусы), а также ‒ увеличении экспрессии рецепторов клетки
(Стефани Д.В., Вельтищев Ю.В., 1996).
Нормальные киллеры (НК) играют большую роль в иммунологическом надзоре против некоторых видов опухолевых клеток,
вирус-инфицированных и эмбриональных субстратов, а также ‒
трансплантатов.
Медиаторы клеточного иммунитета ‒ своеобразные "гормоны" иммунной системы. Они являются амплификаторами (усилителями) функций иммунокомпетентных клеток. К ним относятся, в частности, лимфокины и монокины. По биохимической
природе в большинстве своём это гликопротеиды. Лимфокины
могут спонтанно продуцироваться Т- и В-лимфоцитами и обладают высокой биологической активностью при относительно
низкой концентрации и чрезвычайно широким спектром действия: от регуляции подвижности и пролиферации иммунокомпетентных клеток до влияния на их метаболизм, секреторную активность, цитостатический и цитолитический эффекты. Аналогичными свойствами обладают и монокины.
Участие нейтрофилов в иммунных реакциях выявляется,
главным образом, в процессах опсонизации (фагоцитоза). Последние складываются из сорбции, поглощения, цитотоксического эффекта, причём самый важный из них ‒ внутриклеточный
киллинг. Киллинг может происходить путём "кислородного
взрыва" (оксидантный путь) или включения неоксидативных механизмов. Различные дефекты фагоцитарной функции нейтрофилов проявляются выраженным клиническим полиморфизмом
как врождённого, так и приобретённого плана.
291
Для правильного понимания различных аспектов иммуногенетики огромную роль сыграло изучение системы HLA. Традиционно эта система рассматривается как совокупность генов,
контролирующих синтез антигенов гистосовместимости. Однако
в последние годы показано её участие в продукции гормонов,
миграции клеток, процессах старения и отмирания (апоптоза).
Очень значимым здесь стал факт признания того, что реакция
иммунной системы на антиген требует обязательного участия
HLA, поскольку белковая молекула признаётся иммунной системой чужеродной не сама по себе, а лишь в комплексе с собственными белками организма. Антигены системы HLA обеспечивают не только кооперацию клеток в иммунном ответе, но и
включение Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-киллеров в эти процессы. В настоящее время прак