Базисная противовоспалительная терапия ревматоидного артрита. Лечение до достижения цели Профессор В.В.Бадокин Российская медицинская академия последипломного образования Ревматоидный артрит: дефиниция ⚫ РА – хроническое системное заболевание неизвестной этиологии с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивнодеструктивного полиартрита и сопровождающегося образованием аутоантител (ревматоидных факторов) ⚫ Самое частое аутоиммунное заболевание человека Sandro Botticelli (1444-1510) Italien Renaissanse «Portrait оf a Youth» 1483. (JRA) Огюст Ренуар ПРЕЗИДЕНТЫ США, БОЛЕВШИЕ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Томас Джеферсон Президент США 1801-1809 Джеймс Мэдисон Президент США 1809-1817 Теодор Рузвельт Президент США 1901-1909 Кэтрин Хепберн, американская киноактриса, признанная «национальным достоянием» США 1967 кардиохирург Кристиан Бернар, первый в мире осуществивший пересадку сердца (Кейптаун, 1967) Эпидемиология ревматоидного артрита Распространенность: 1% взрослого населения Поражаются все возрастные группы В России в 2005 г было зарегистрировано 250.000 пациентов с РА Заболеваемость: Женщины: 0.2–0.4 на 1000 Мужчины: 0.1–0.2 на 1000 Встречается в 2-3 раза чаще у женщин, чем у мужчин Пик дебюта РА 30 - 55 лет С учетом вероятного РА распространенность возрастает до 2,5% у мужчин и 5,2% - у женщин Старше 75 лет РА встречается у 6% мужчин и 16% женщин Социальные и психологические аспекты ревматоидного артрита ❑ Пациенты, как правило, испытывают умеренную утрату функции в первые 2 года болезни и выраженную утрату функции через 10 лет заболевания ❑ Около 30% больных становятся полностью нетрудоспособными в течение первых 10 лет ❑ Пациенты испытывают потребность в помощи и другие психологические проблемы в связи с возрастающей зависимостью от окружающих ❑ Пациенты постепенно теряют социальную роль Влияние РА на жизнь пациентов • Снижение качества жизни • Влияние на повседневную жизнь и выполнение работы • Эмоциональные и психологические нарушения • Повышение смертности ( на 3-7 лет меньше, чем в популяции) 1. American College of Rheumatology. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum. 2002;46(2): 328–346. Ревматоидный артрит Характеризуется: ⚫ Прогрессирующей деструкцией синовиальных суставов с вовлечением хряща и кости ⚫ Повреждением ⚫ Системными связок и сухожилий проявлениями ⚫ Снижением функциональной способности и качества жизни ⚫ Преждевременной смертью Исходы РА Боль Потеря трудоспособности Инвалидность Протезирование суставов Экономические потери Побочные эффекты лекарственной терапии ⚫ Увеличение летальности ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ РА: доказательства аутоиммунных нарушений Обнаружение различных антител, включая ревматоидные факторы и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду ⚫ Гиперпродукция иммунных комплексов ⚫ Гипергаммаглобулинемия ⚫ Снижение комплемента в синовиальной жидкости и в крови ⚫ Инфильтрация синовиальной оболочки лимфоцитами и плазматическими клетками ⚫ Изменения в концентрации цитокинов ⚫ Эффективность иммуномодуляторов и биологических агентов ⚫ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Основные проявления Симметричные артриты ⚫ Припухлость мелких суставов ⚫ Утренняя скованность ⚫ Другие диффузные боли ⚫Утомляемость, недомогание и депрессия могут быть первыми проявлениями болезни в течение недель или месяцев ⚫ Этапы развития ревматоидного артрита Деструкция Воспаление РА Нарушения функции Прогрессирование РА Развитие деструктивного артрита ⚫ Поражение периартикулярных тканей кисти с формированием стойких деформаций («бутоньерка», «лебединая шея») ⚫ Прогрессирующее поражение внутренних органов (почки, легкие, печень, селезенка) ⚫ Критерии ремиссии РА по критериям ACR Длительность утренней скованности не более 15 мин 2. Отсутствие недомогания 3. Отсутствие болей в суставах 4. Отсутствие болезненности суставов при пальпации и болей при движений 5. Отсутствие припухлости мягких тканей в области суставов или сухожилий 6. СОЭ не менее 20 мм/ч для женщин и 15 мм/ч для мужчин _________________________ Клиническая ремиссия устанавливается при сохранении 5 из 6 признаков в течение 2-х мес 1. Ремиссия заболевания Клиническая ремиссия на фоне медикаментов ⚫ Клиническая ремиссия без медикаментов ⚫ Рентгенологическая ремиссия (отсутствие рентгенологического прогрессирования) __________________________ Нередко наблюдается диссонанс между клинической и рентгенологической ремиссией ⚫ Ранний достоверный РА Ранний РА Поздний Воспаление Тяжесть (условные единицы) Инвалидизация (ограничение функциональных возможностей) Рентгенологические изменения 0 5 10 15 20 25 30 Длительность заболевания (годы) Adapted from Kirwan. J Rheumatol 1999;26:720–5. Основные исходы РА Воспаление время Повреждение суставов необратимо обратимо Снижение функциональных возможностей Нетрудоспособность Treat to target ⚫ Рекомендуется каждые 3 мес мониторировать - Критерии ответа на терапию ACR (ACR20% / ACR50% /ACR70%) - Индtкс DAS Интерпретация индекса DAS Определение DAS DAS28 Ремиссия <1,6 <2,6 Низкая активность ≤2,4 ≤3,2 >2,4 и ≤3,7 >3,2 и ≤5,1 >3,7 >5,1 Умеренная активность Высокая активность Критерии ответа ACR (ACR20 / ACR50 / ACR70) ⚫ 20% / 50% / 70% улучшение Число припухших суставов ⚫ Число болезненных суставов ⚫ ⚫ Улучшение по меньшей мере 3-х показателей ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Общая оценка активности заболевания пациентом Общая оценка активности заболевания врачом Оценка боли пациентом Опросник оценки состояния здоровья (HAQ) СОЭ или СРБ Felson DT, et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727-735. Предикторы агрессивного течения РА ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Серопозитивность по РФ Ревматоидные узелки Женский пол, молодой возраст Медленное начало с симметричным поражением суставов верхних конечностей Системные проявления Тромбоцитоз Эрозии Низкий социальный статус, ограничение подвижности Диагностические критерии РА ACR / EULAR 2010 (1) Поражение суставов 0 – 5 балла 1 средний/крупный сустав 0 2-10 средних/крупных суставов 1 1-3 мелких сустава 2 4-10 мелких суставов 3 > 10 мелких суставов 5 Серология 0 - 3 балла РФ – отр. АЦЦП – отр. 0 РФ и/или АЦЦП позитивный тест в низких титрах 2 РФ и/или АЦЦП позитивный тест в высоких титрах 3 Диагностические критерии РА ACR / EULAR 2010 (1)* Длительность симптомов балл < 6 недель > 6 недель Острофазовые показатели балл Нормальные и СОЭ, и СРБ 0 Повышение или СОЭ, или СРБ 0-1 0 1 0-1 *Счет ≥ 6 баллов указывает на определенный РА 1 Цели терапии РА ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений Предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов Сохранение (улучшение) качества жизни Достижение ремиссии или низкой воспалительной активности Снижение риска развития коморбитных заболеваний Увеличение продолжительности жизни (до популяционного уровня) Раннее лечение РА ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Раннее (и необратимое) развитие рентгенологических изменений в суставах Раннее (и необратимое) нарушение функциональной активности «Ранняя» агрессивная терапия Хорошая переносимость и безопасность метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина Применение биологических агентов (в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом) Прогрессирование заболевания при РА Ранний РА Промежуточный Поздний Воспаление Тяжесть заболевания Нарушение функци Рентгенологические признаки 0 5 10 15 20 25 Длительность заболевания (годы) Adapted from Kirwan. J Rheumatol. 1999;26:720-725. 30 Классификация РА по длительности заболевания Очень ранний ⚫ Ранний ⚫ Поздний ⚫ Очень поздний ⚫ (до 3-х мес) (до 1 года) (от 1 года до 5 лет) (свыше 5 лет) Atzeni F, Sarzi-Puttini P-C. Therapy Perspectives 2009; 12(13): 3-6. Исход РА через 24 мес Длительность артрита %* Ссылка < 3 мес. 26 Harrison et al., A&R, 2000 < 1 года (9 мес) 62 Proudman et al., A&R, 2000 < 2 лет 75 Van der Heijde. BJM, 1995 < 2 лет 77 Boers et al. Lancet, 1997 < 2 лет 68 Poltoman et al., J. Rheum 2000 Через 2 года у 735% пациентов выявляются эрозии *Число пациентов с эрозиями в различные временные промежутки «ОКНО ВОЗМОЖНОСТИ» «РАННИЙ АРТРИТ» ДЛИТЕЛЬНОСТЬ БОЛЕЗНИ ДО 1-2 лет «ОЧЕНЬ РАННИЙ АРТРИТ» ДЛИТЕЛЬНОСТЬ БОЛЕЗНИ ДО 3 МЕСЯЦЕВ Ограниченный период времени (окно), в течение которого лечение хронического заболевания более эффективно (возможность),по сравнению с любым другим периодом болезни МОЖНО ЛИ ВЕРИФИЦИРОВАТЬ ДИАГНОЗ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА В РАННИХ СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ? Классификация препаратов для лечения РА Симптоматические противовоспалительные препараты (SMARD’s): - НПВП - Глюкокортикостероиды - Медленнодействующие средства (DMARD’s) (аминохинолиновые, цитостатики, Д-пеницилламин, соли золота) Препараты контролирующие болезнь (DC’ART) - препараты, способные улучшить функцию и замедлить прогрессирование РА Фармакотерапии РА ⚫ Основная цель - достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания (А), а также снижение риска коморбитных заболеваний (С) ⚫ Основное место в лечении занимают НПВП, простые анальгетики, ГК, БПВП и ГИБП (А) Рекомендации АРР по лечению больных РА, 2012 95 лет базисной иммуносупрессивной (патогенетической) терапии РА Биологические агенты (антицитокиновые препараты) Глюкокортикоиды первый случай лечения (1948) Нобелевская премия (1950) Циклоспорин А (1978) Метотрексат (1951) Лефлуномид (1999) Д-пеницилламин (1943) Сульфасалазин (1942) эра селективной иммуносупрессии Препараты золота (1929) 1920 эра иммуносупрессивной терапии 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Современные рекомендации по лечению и ведению больных РА ⚫ НПВП оказывают хороший симптоматический (анальгетический эффект), но не влияют на прогрессирование деструкции суставов и прогноз заболевания ⚫ Для снижения риска нежелательных явлений (желудочно-кишечный тракт, кардиоваскулярные эффекты) применение НПВП должно быть оптимально ограничено Лечение глюкокортикоидами ⚫ ⚫ ⚫ Низкие / средние дозы рекомендуются в комбинации с БПВП в качестве компонента комбинированной терапии РА, для купирования обострения до развития эффекта БПВП (bridge-терапия) или в виде монотерапии при неэффективности или невозможности назначения БПВП или ГИБП Лечение ГК требует тщательного мониторинга развития НЯ Применение ГК должно быть ограничено строгими показаниями Базисные антиревматоидные (противовоспалительные) препараты ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Способствуют медленному наступлению клинического эффекта Уменьшают симптомы синовита Тормозят суставную деструкцию Тормозят иммунологические проявления РА Вызывают клинико-лабораторную ремиссию Длительно сохраняют отчетливое улучшение после отмены препарата Общие принципы базисной противовоспалительной терапии ❑ Раннее назначение всем больных Чем больше длительность болезни, тем ниже эффективность БПВП ❑ Лечение БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижения ремиссии ❑ Многолетнее непрерывное лечение ❑Эффективная терапия БПВП снижает общую стоимость медицинского обслуживания пациентов с РА Эффективность БПВП при РА БПВП Cимптом. эффект (ACR, DAS) Функцион. активность (HAQ) Рентгенолог. прогресс. Гидроксихлорохин + + - Метотрексат + + + Лефлуномид + + + Азатиоприн + + - Д-ПА + + ± Соли золота + + + Циклоспорин + + + Метотрексат: рекомендации по применению Эталон («золотой стандарт») болезньмодифицирующей терапии РА ⚫ Препарат «первой линии»лечения РА с доказанной эффективностью и безопасностью (А) ⚫ Раннее применение (монотерапия или в комбинации) ⚫ Тщательный мониторинг ⚫ Назначение фолиевой кислоты (прием 1-3 мкг/сут или 5мкг/нед в дни свободные от метотрексата) ⚫ Отказ от приема алкоголя ⚫ Метотрексат в терапии РА ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Препарат «выбора» при серопозитивном активном РА Прерывание лечения чаще связано с токсичностью, чем с отсутствием эффекта Основной препарат при проведении комбинированной терапии с БПВП Основной препарат при проведении комбинированной терапии с ГИБП Лечение МТ ассоциируется со снижением риска летальности Низкие затраты и высокая клиническая эффективность (индекс цена/эффективность) Недостаточная зффективность метотрексата Повышение дозы МТ ⚫ Переход на парентеральное введение МТ ⚫ Переход на другой БПВП ⚫ Комбинация двух или трех БПВП ⚫ Назначение генно-инженерных биологических препаратов в комбинации с МТ ⚫ Лефлудомид (Арава) в терапии РА Специально разработан для лечения РА ⚫ Единственный БПВП, внедренный в ревматологическую практику за последние 25 лет ⚫ Средство патогенетической терапии ⚫ Приемлемая альтернатива МТ ⚫ Механизм действия лефлyномида Ингибирование дигидрооротат дегидрогеназы (DHODH) Ингибирование синтеза пиримидина de novo Уменьшение запасов пиримидина Угнетение клеточного цикла Kalden JR Реализация действия Лефлуномида при РА Угнетение пролиферации Клеточный уровень активированных клеток воздействия (Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов) Тканевой уровень Снижение синтеза воздействия IF, TNF, IL6, Pg E2, MMP, NO и др. Тканевой и органный Угнетение ревматоидного воспаления, уровень воздействия уменьшение деструкции костно-хрящевого матрикса Эффективность лефлуномида при раннем и позднем РА 60 56 50 % ответчиков 45 46 2 лет 2 лет 40 33 20 13 0 Лефлуномид Плацебо Метотрексат Исследование US301 Fleischmann et al. 1998 Ann Rheum Dis S102. Скорость наступления эффекта Начало действия к 4-ой неделе лечения * *† *P 0.032 vs плацебо †P 0.031 vs SSZ and MTX † Активный = MTX Schiff et al. 2000 Drugs Today 36:383. Активный = SSZ Активный = MTX Лефлуномид: устойчивый эффект в течение 2 лет (190)(130)(501) (190) (130) (501) (190) (78) (501) Cohen et al. 1999 Arthritis Rheum 42(Suppl 9):S271; Kalden et al. 1999 Arthritis Rheum 42(Suppl 9):S271; Emery et al. 2000 Rheumatology 39:655. (98) (60) (292) Лефлуномид демонстрирует длительную и стабильную эффективность на протяжении 5 лет Длительность наблюдения от начала терапии % ответивших по критерию ACR 20, 50,70 100 1год 2 года 3 года 4 года 5 лет 80 60 40 20 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70 % пациентов на лефлуномиде, ответивших по ACR шкале, в исследованиях MN301 и MN302 Kalden J.et al. Arth Rheum 2003; 48: 1513. Эффективность лефлуномида по сравнению с метотрексатом при РА % ответивших на терапию 80 71,2 64,8 70 60 64,3 Лефлуномид n1=495 n2=286 Метотрексат n1=489 n2=314 50,5 50 40 30 20 10 0 1 год 2 года 2-летнее двойное-слепое рандомизированное исследование – MN302 Emery P. et al. Rheumatology 2000; 39:655 Лефлуномид замедляет рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов Оценка по индексу Ларсена Лефлуномид Плацебо 0,08 0,05 Изменение счета Ларсена Прогрессирование 0,06 0,04 *P 0.001 vs плацебо * 0,02 0,01 0 -0,03 -0,04 -0,07 -0,08 0–6 мес 0–12 мес 0–24 мес Scott D. et al. Ann Rheum Dis 2001; 60: 913-923. Заживление костных эрозий у пациента c ремиссией РА, достигнутой на фоне терапии лефлуномидом До лечения Н.В. Чичасова и др. РМЖ 2005;Т.13;№8; 518-524 Через 18 месяцев терапии Оценка рентгенологического прогрессирования РА у больных, получавших лефлуномид более 2 лет ⚫ 128 больных ⚫ Средняя длительность РА 5,1 год ⚫ Средняя продолжительность лечения 4,3 года ⚫ К началу лечения у 12% эрозий не было, ⚫ у 72% - медленный темп прогрессирования ⚫ у 16% - быстрый темп прогрессирования ⚫ ⚫ К концу лечения у 33% больных прогрессирование заболевания было остановлено D . Van der Heijde et.al. Ann. Rheum. Dis., 2004 Влияние Лефлуномида на изменение числа эрозий D. Van der Heijde et.al. Ann. Rheum. Dis., 2004 Высокая эффективность лефлуномида в повседневной клинической практике RELIEF ( RA Evaluation of Leflunomide: Further Insights into its Efficacy) Международное исследование, 969 пациентов, 24/48 недель % ответивших по критерию DAS 28 100 80 77% 60 51.4% 40 25.6% 20 0 Все ответившие Умеренный ответ Хороший ответ Dougados M. et al., Arthritis Rheum 2001;44;suppl: S173. Средние изменения от исходного уровня Улучшение Влияние лефлуномида и метотрексата на показатели качества жизни пациентов с РА 25 Лефлуномид (n = 98) * 20 Метотрексат (n = 101) *P 0.05 Леф vs MT 15 * 10 5 0 Физическая Физические Телесная Состояние Жизнеспо- Социал. активность боль нагрузки здоровья собностьактивность US301: SF-36 после двух лет терапии Минимально значимое клиническое различие = 5-10 точкам Schiff et al., Drugs Today 2000; 36: 383 Эмоцион. Психическое состояние здоровья Тактика лечения Лефлуномидом ⚫ Длительность приема: неопределенно долго ⚫ Используется в качестве базисной монотерапии, в сочетании с МТ или с препаратами биологического действия ⚫ При одновременном назначении Леф и НПВП негативные проявления этих препаратов не нарастают ⚫ При сочетанном приеме Леф и МТ их фармакокинетика не меняется ⚫ Суточная доза 20 мг (ударные дозы препарата применять не следует) ⚫ При развитии ремиссии доза препарата снижается (по 20 мг через день или по 10 мг/сут) Обоснование комбинированной базисной терапии РА ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Наличие резистентных к стандартной терапии больных Суммация положительных эффектов отдельных препаратов Особенности действия отдельных иммунотропных средств Применение уменьшенных доз БПВП Сочетание препаратов с разными побочными эффектами Комбинированная БПВТ ⚫ Задержка (на 3-6 мес.) назначения «базисной» терапии снижает вероятность достижения ремиссии с помощью монотерапии ⚫ Пациентам с активным РА, не получающим терапии «базисными» препаратами в течение 3-6 мес., целесообразно назначать комбинированную терапию Наиболее рациональные комбинации БПВП при РА Метотрексат, сульфасалазин, плаквенил ⚫ Метотрексат + Сульфасалазин ⚫ Лефлуномид + Метотрексат ⚫ Метотрексат/лефлуномид и биологические агенты (инфликсимаб (ремикейд), этанерцепт (энбрел), адалимубаб, ритуксимаб и др.) ⚫ __________________ В этих комбинациях может быть использован преднизолон Леф и МТ в качестве комбинированной терапии активного РА J. Kremer et.al., Ann. Int. Med.,2002 Выверенная частота НЯ* на 1000 человек0-лет (для наиболее частых НЯ) Лефлуномид обладает благоприятным профилем безопасности Лефлуномид 160 Метотрексат 140 Плацебо N=40594 120 100 80 60 40 20 0 Все нежелательные явления Почечное нежелательн0е явление Артериальная гепертония Легочные нежелательные явления Кумулятивные данные о НЯ на 100 000 п/л Нежелательные явления Острая печеночная недостаточность Этанерсепт Инфликсимаб Лефлуномид 6,5 8,6 7,9 27,6 29,3 5,3 102,6 136,3 33,3 Интерстициальная болезнь легких 24,8 33,4 15,4 Васкулит 29,6 24,7 10,3 Панцитопения 71,0 29,4 35,7 Синдром Stevens-Johnson 36,2 3,4 11,5 Застойная сердечная недостаточность 77,2 41,0 16,7 Демиелинизирующие нарушения 30,0 9,6 3,4 Лимфома Сепсис /туберкулез FDA Adverse Reporting System, 2004 ПА. Энтезопатия Дистальный вариант. Псориатическая онихопатия Множественные дактилиты, сосискообразные пальцы, акральный дерматит, онихопатия ПА. Множественные дактилиты у больного с экссудативным псориазом Собственное наблюдение Неблагоприятные варианты дерматоза Экссудативный псориаз Пустулезный псориаз Псориатическая эртитродермия. Феномен Кебнера Метотрексат в терапии ПА ⚫ Низкие (15 мг/нед) и средние (30 мг/нед) дозы метотрексата у преобладающего большинства больных не предотвращают прогрессирование структурных изменений в опорно-двигательном аппарате, несмотря на выраженный клинический эффект ⚫ Не влияет на темпы прогрессирования костной резорбции (внутрисуставной и акральный остеолиз, истинная костная атрофия) Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Научно-практ. ревматол. 2006; 4: 70-79. Нежелательные явления терапии Метотрексатом Материал: 100 б-х псориатическим артритом ⚫ Доза МТ - от 15 до 25 мг/нед ⚫ Путь введения препарата: внутрь, в/м, в/в, внутрисуставно ⚫ Длительность терапии: от 2 нед до 9 лет ⚫ Количество больных с побочными реакциями - 62% ⚫ Нежелательные явления являются проявлением «цитостатической болезни» (оральный синдром, миелосупрессия, гепатит, некротическая энтеропатия) ⚫ В.В.Бадокин, 2003 Эффективность Лефлуномида при ПА ⚫ При долгосрочном исследовании (от 8 мес до 31 мес) эффективен у больных с торпидным ПА (66,6%) ⚫ К концу наблюдения уменьшилось число болезненных (10.0 до 2.67) и воспаленных (4,67 и 2.0) суставов, интенсивность утренней скованности и ее продолжительность, снизились лабораторные показатели активности воспалительного процесса ⚫ Суточная доза лефлуномида колебалась от 10 до 30 мг (в среднем 20 мг) Liang G.C., Barr W.G. J Clin Rheum 2001; 6: 366–70. Эффективность Лефлуномида при ПА ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ ⚫ Treatment of Psoriatic Arthritis Study (TOPAS) Двойное - слепое, мультицентровое, рандомизированное, плацебо контролированное клиническое исследование 31 центр Европы, Австралии, Новой Зеландии и Канады Длительность терапии - 24 нед 190 б-х с активным ПА и прогрессирующей стадией псориаза Kaltwasser J. et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 1939-50. Эффективность Лефлуномида (TOPAS) при ПА Лефлуномид (n=95) Плацебо (n=91) Р РsARC 59.0% 29.7% 0.0001 ACR20 36.3% 20.0% 0.0138 DLQI -1.9 -0.2 0.0173 HAQ -0.19 -0.05 0.027 Kaltwasser J. et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 1939-50. Влияние Лефлуномида на кожные проявления псориаза (TOPAS) Показатель Лефлуномид Плацебо Р PASI 25 48,4 25,6 0,0048 PASI 50 30,4 18,9 0,05 PASI 75 17,4 7,8 0,048 Kaltwasser J. et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 1939-50. Динамика некоторых показателей при лечении активного ПА Лефлуномидом (n = 63) Показатель До лечения Через 6 мес Р ЧБС 16 (10,26) 8 (5,15) <0,001 ЧВС 12 (9, 18) 6 (3,10) <0,001 Боль по ВАШ, мм 55 (48,68) 38 (21,51) <0,001 Оценка активности болезни больным, ВАШ 61 (52,74) 41 (24,55) <0,001 57 (47,68) Оценка активности болезни врачом, ВАШ 35 (24,50) <0,001 Пчелинцева А.О. и соавт. Тер.архив 2007, 79, 8, 22–28. Генно-инженерная биологическая терапия РА • Ингибиторы TNF-a - Инфликсимаб (Ремикейд) - Голимумаб (Симпони) - Этанерцепт (Энбрел) - Адалимумаб (Хумира) - Цертолизумаб пегол (Симзия) ⚫ Ритуксимаб (Мабтера) - анти-CD20 моноклональные антитела ⚫ Тоцилизумаб (Актемра) – к ИЛ-6 ⚫ Абатацепт (Оренсия) - селективный модулятор ко-стимуляции T-лимфоцитов ⚫ Устекинумаб (Стелара) – к ИЛ-12 - ИЛ-23 Ингибиторы ФНО-a при РА ⚫ Эффективен у пациентов с недостаточным ответом на МТ и Леф при раннем и позднем РА ⚫ Эффект развивается быстрее, чем на фоне лечения другими БПВП ⚫ Более эффективен, чем пульс-терапия метилпреднизолоном ⚫ Побочные эффекты, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем при применении БПВП ⚫ Обязательно комбинировать с метотрексатом или с лефлуномидом Ингибиторы ФНО-альфа при РА Уменьшают признаки и симптомы Деструкция Воспаление Замедляют деструкцию по данным рентгеногра-фии РА Нарушения функции Улучшают физическую активность Эффективность инфликсимаба при ревматоидном артрите ACR20 Число пациентов, % 70 60 ACR70 62 53 46 40 33 29 32 21 20 32 8 15 5 31 21 20 10 Ремиссия 58 54 50 30 ACR50 26 14 0 10 14 5 0 Инфликсимаб Плацебо + МТ Инфликсимаб Плацебо + МТ Инфликсимаб Плацебо + МТ + МТ + МТ + МТ ATTRACT ASPIRE START Исследование «ASPIRE»: прогрессирование деструкции суставов на фоне монотерапии МТ и комбинированной терапии МТ+инфликсимаб 4 Счет Шарпа по сравнению с исходным 3,7 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,4 0,5 0,5 0 МТ+плацебо МТ+инфликсимаб МТ+инфликсимаб 3 мг/кг 6 мг/кг Показания для назначения ингибиторов ФНО при РА Достоверный диагноз по критериям АСR, включая раннюю стадию ⚫ Высокая активность РА (индекс DAS > 5,1) на протяжении минимум 1 мес ⚫ Отсутствие эффекта или плохая переносимость 2 стандартных БПВП, одним из которых должен быть метотрексат ⚫ Агрессивное течение заболевания __________________________ ⚫ Показания могут быть расширены ⚫ Эффективность ингибиторов ФНО-α в реальной клинической практике ⚫ У трети пациентов удается достигнуть стойкой ремиссии ⚫ Около 30-40% больных рефрактерны к такой терапии Рекомендации АСR 2008. Алгоритм лечения РА Рабочая группа рекомендует начинать лечение РА с монотерапии метотрексатом или лефлуномидом, независимо от продолжительности, степени активности и наличия признаков неблагоприятного прогноза Рекомендации EULAR 2010. Алгоритм лечения РА • Рабочая группа рекомендует начинать лечение РА с монотерапии метотрексатом независимо от продолжительности и воспалительной активности. •При непереносимости метотрексата в качестве первого БПВП следует использовать лефлуномид Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Фаза I Нет противопоказаний для метотрексата + Назначить МТ Отсутствие эффекта на фазе 1- перейти к фазе 2 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин Нет Противопоказания для метотрексата Клинический диагноз РА Комбинировать с короткими курсами низких или высоких доз ГК Достичь цели* в течение 3-6 месяцев Назначить ЛЕФ, инъекционный препарат золота или ССЗ + Да Продолжать Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Фаза II Присутствуют прогностически неблагоприятные факторы Добавить биологический препарат, прежде всего ФНО ингибитор Отсутствие эффекта на фазе 2 – перейти к фазе 3 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин Нет Нет Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе 1 Прогностически неблагоприятные факторы отсутствуют Назначить второй синтетический БПВП: ЛЕФ, ССЗ, МТ или препараты золота в виде монотерапии или комбинированной терапии Достичь цели* в течение 3-6 месяцев Достичь цели в течение 3-6 месяцев Да Продолжать Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Фаза III Биологический агент ± синтетический БПВП Изменить биологическую терапию: Заменить на второй антагонист ФНО (+БПВП) Или Заменить антагонист ФНО на Абатацепт (+БПВП) или Ритуксимаб (+БПВП) или Тоцилизумаб (+БПВП) Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе 2 Достичь цели в течение 3-6 месяцев Нет Да Продолжать Благодарю за внимание!
