Загрузил serjfom30

Сахарный диабет и осложнения неврологические

Реклама
VII Межрегиональная научно-практическая конференция
«Достижения нейронаук: теория и практика»
«Неврологические осложнения
сахарного диабета и их лечение.»
Чуканова Елена Игоревна
д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской
генетики РНИМУ им. Пирогова, г. Москва.
21 марта 2019г.
Конгресс-отель «ОКА»
г.Нижний Новгород,
пр.Гагарина, д.27
.
«Выступление осуществляется при финансовой поддержке компании «Берлин-Хеми/А.Менарини». Информация,
1
включенная в презентацию, отражает мнение автора . Компания ,также не несет ответственности за возможные
нарушения авторских прав в результате публикации и распространения данной информации».
"В представленных научно-медицинских материалах содержится информация
образовательного и научного характера. Основным предназначением является повышение
области профессиональных знаний специалистов здравоохранения. Материалы
разработаны независимым экспертом и могут не совпадать с мнением компании ООО
«Берлин-Хеми/А. Менарини».
Одной из основных целей представленных материалов и информации любого вида, включая
графику и видео, является обеспечение специалистов здравоохранения информацией о
медицинской, научно-методической, нормативно-правовой и иной профессиональной
информации.
Национальное законодательство разных государств может влиять на объем и описание
характеристик лекарственного препарата, включая способы применения и показания.
Каждый лекарственный препарат производства ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини» в
обязательном порядке содержит инструкцию по медицинскому применению; также
инструкцию можно найти на сайте БХ http://www.berlin-chemie.ru/... и сайте
http://grls.rosminzdrav.ru/
Для цели рекомендации или применения лекарственного препарата ознакомьтесь с
действующей инструкцией по применению. ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини» настоятельно
рекомендует применение лекарственных препаратов в четком соответствии с инструкцией по
медицинскому применению. Информация о раскрытии финансовой заинтересованности.
Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в
области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи,
участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний: Эвер
Нейрофарма, Фармасофт, Артериум . Данная презентация поддерживается компанией ООО
«Берлин-Хеми/А. Менарини».
Эпидемиология сахарного диабета.
Прогноз на период до 2030г.
В мире
Увеличение
64,2
120,9
51,2
59,7
28,0
39,1
187,9
IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

У 50 % пациентов с СД при первом же квалифицированном
обследовании, проводящемся по поводу других болезней,
выявляются сосудистые и неврологические осложнения СД.
Диабетическая ретинопатия
 Диабетическая офтальмопатия,
 Диабетическая нефропатия,
 Синдром диабетической стопы
(СДС), а также неврологические
осложнения сахарного диабета:

Диабетическая полиневропатия,в том числе и вегетативная
 Диабетическая (дисметаболическая) энцефалопатия
 Нарушения мозгового кровообращения

Полиневропатии.

Полиневропатии – множественное поражение
периферических нервов, представляет собой
преимущественно дистальный, симметричный
моторно-сенсорный процесс, связанный с
экзогенной интоксикацией либо с эндогенными
метаболическими нарушениями, и
проявляющийся периферическими параличами,
чувствительными, трофическими и вегетативнососудистыми расстройствами (Левин О.С. 2006).
Патоморфилогия полиневропатий.
Для полиневропатии характерно течение двух
патологических процессов:
- Демиелинизация нервного волокна,
характеризующаяся нарушением сальтаторного
проведения нервного импульса и поражение
аксона.
- Аксональные полиневропатии возникают из-за
проблем с транспортной функции осевого
цилиндра, что приводит к расстройству
нормального функционирования мышечных
и нервных клеток. Из-за нарушений трофической
функции аксона происходят денервационные
изменения в мышцах.
Диабетическая полиневропатия - хроническая
димиелинизирующая полиневропатия
До 75% пациентов с диабетической
полинейропатией имеют бессимптомную форму.
Для активного выявления ДПН необходим активный
сбор характерных жалоб пациентов и стандартное
неврологическое обследование.
 Встречаемость ДПН коррелирует со стажем СД и
степенью контроля уровня глюкозы, однако в
отдельных случаях таких корреляций не
прослеживается, что говорит о наличии
генетических моментов в формировании ДПН.

Теории патогенеза ДПН.
- повреждение мелких кровеносных сосудов – согласно так называемой
сосудистой гипотезе, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью
периферические нервы (vasa nervorum), является основной причиной
повреждения нервных волокон при СД, а развившиеся в результате
этого ишемия и гипоксия способствуют активации оксидативного
стресса;
- снижение соотношения инсулин/С-пептид – результаты исследований
показали влияние С-пептида на активность Na+-K+-АТФазы,
эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов,
регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации
нервов у больных;
- иммунологический механизм – выработка организмом антител к
инсулину, вызывающих комплементнезависимый, кальцийзависимый
апоптоз нейронов, угнетение фактора роста нервов, что ведет к
атрофии нервных клеток и волокон.



В основе развития острых и ассиметрично протекающих форм
моно/полинейропатии лежат иммунные факторы (по некоторым данным,
антитела к инсулину перекрестно связывают фактор роста нервов, что
ведет к атрофии нервных волокон) и, возможно, ишемическое
повреждение, а в основе развития хронических, симметричных форм –
метаболические нарушения и микроангиопатия.
Микроангиопатический компонент, как правило, присоединяется позднее
и оказывает несколько меньшее патологическое воздействие.
70 % осложнений СД — результат эндотелиальной дисфункции,
обусловленной нарушениями клеточного энергометаболизма сосудов
микрокапиллярного уровня. Прежде всего это метаболическое
повреждение эндотелия вследствие воздействия избытков сорбитола и
фруктозы, а также угнетения антиоксидантной глутатионовой системы
из-за нехватки никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ),
который в большом количестве расходуется в полиоловом цикле.
Факторы риска развития ССЗ, влияние вредных
факторов окружающей среды, курение, старение,
стресс.
Клиника диабетической полиневропатии.
Автономная диабетическая
нейропатия
•
•
Кардиальная: снижение вариабельности
ЧСС, безболевые формы ишемии и
инфаркта миокарда, аритмии,
ортостатический коллапс
Нарушения вегетативной нервной
системы: терморегуляции, вкусового
ощущения, потоотделение (гипогидроз,
гипергидроз)
Периферическая
диабетическая нейропатия
•
Мышечная
слабость/атрофия
•
Снижение, нарушение
рефлексов
•
Онемение и парестезии
(покалывание, жжение)
•
Желудочно-кишечная: нарушение
перистальтики, гастропарез, диарея
,
после приема пищи, запоры.
•
Мышечная
слабость/атрофия
•
Урогенитальная: дистония мочевого
пузыря, остаточная моча
•
•
Эректильная дисфункция,
ретроградная эякуляция
Боль в ногах,
усиливающаяся по
ночам
•
Снижение, отсутствие
рефлексов
•
Онемение и парестезии
(покалывание, жжение)
•
Трофические расстройства:
отеки,особенно ног, с развитием
безболезненных язв в точках давления
Необходимы активный сбор характерных жалоб пациентов и стандартное неврологическое
Гурьева И. В. И соавт.. Методические рекомендации. Москва, 2000
обследование
Особенности диагностики осложнений
сахарного диабета
1.
Терапевт/кардиолог – электрокардиография
2.
Окулист – ангиопатия сетчатки
3.
Невролог:
- Неврологическая симптоматика: определение
нарушений чувствительности: температурной,
болевой, тактильной, суставно-мышечной
- Наличие изменений двигательного анализатора
- Электронейромиография
- Наличие признаков энцефалопатии
Диабетическая энцефалопатия





Диабетическая энцефалопатия (код Е10-Е14 по МКБ 10 и
соответствует категории G63.2.)
Диабетическая энцефалопатия считается одним из первых
осложнений, возникающих на фоне сахарного диабета. Она
диагностируется более чем у половины пациентов с этим
заболеванием.
Диабетическая энцефалопатия, как правило, имеет смешанный
характер
Данное осложнение диабета формируется медленно, изначально
протекая без явных неврологических и нейропсихологических
симптомов.
Первыми симптомами являются астенические, эмоциональные
проявления, в последующем – развитие когнитивных
нарушений.
Структура причин смерти пациентов с СД в РФ
Дедов И.И. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации…Сахарный диабет. 2018.
Критерии УКР по Европейской Ассоциации БА:
Жалобы на снижение памяти самого больного или
его окружения.
 Указания знающих пациента людей на снижение
его когнитивных функций или функциональных
возможностей в течение последнего года
 УК дефицит при нейропсихологическом
обследовании (память, речь, зрительнопространственных, регуляторных или др.)

Сохранный уровень интеллекта
Отсутствие влияния когнитивного дефекта на
повседневную активность (некоторые затруднения
в выполнении наиболее сложных действий)
 Отсутствие клинических признаков деменции.

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Признаки умеренного когнитивного
расстройства
Ослабление внимания/рассеянность
Быстрая утомляемость
Раздражительность
Снижение памяти на текущие события
Невозможность запомнить новые имена
Невозможность пересказать только что прочитанное
Нарушения ориентировки в малознакомой
местности
Трудности подбора слов при разговоре
Затруднения при счётных операциях
Ослабление чувства времени
Ограничение круга интересов
Тактика лечения диабетической полинейропатии
Нарушение
чувствительности
Жжение в
ногах
и парестезии
Болевая
симптоматика
Патогенетическая терапия: контроль уровня глюкозы
Патогенетическая терапия: тиоктовая (альфалипоевая) кислота
Симптоматическая терапия: обезболивающие
препараты
Адаптировано из Храмилина В.Н. «Диабетическая полиневропатия», ИД «ВИДАР», 2012
Альфа-липоевая кислота- золотой
стандарт терапии.

Метаболическое средство (витаминоподобное, близкое по структуре к
витаминам группы В), физиологический эндогенный антиоксидант (может
синтезироваться в организме). Также усваивается из пищи и
лекарственных средств.



Является, кофактором ряда метаболических процессов, активирует NOзависимый синтез стресс белков, является хелатором Cu и Fe,что
нормализует энергетический углеводный и липидный обмен.
Антиоксидантное действие α-липоевой кислоты развивается благодаря
способности липоевой кислоты переходить в дигидролипоевую, которая
содержит свободные сульфгидрильные (SH)-группы
Альфа-липоевая кислота является антиоксидантом прямого действия связывает свободные радикалы и непрямого действия – повышает
содержание естественного антиоксиданта – глутатиона
Механизм действия тиоктовой кислоты (АЛК)
Восстанавливает
энергетический обмен
Подавляет оксидативный
стресс
 Нормализует энергетический
обмен нейрона
 Инактивирует свободные
радикалы
 Восстанавливает аксональный
транспорт
 Подавляет выработку свободных
радикалов в т.н. реакциях
гликирования
 Подавляет глюконеогенез и
кетогенез
 Нейтрализует осложнения
полиолового пути обмена
глюкозы
 Стабилизирует клеточные
мембраны
Храмилин В.Н., 2011 г.
Антиоксиданты оказывают протективное действие,
ограничивая перекисное окисление липидов
Альфа – липоевая (тиоктовая) кислота – антиоксидант прямого и
непрямого действия, патогенетическая терапия ДПН
Альфа – липоевая кислота является мощным перехватчиком свободных
радикалов, улучшает кровоснабжение нерва, оказывает нейропротективное и
нейротрофическое действие, подавляет активацию ядерного фактора
воспаления NF-kB (капа-би)
Альфа – липоевая кислота снижает болевые симптомы, улучшает
чувствительность
Соловьева Э. Ю. «, 2016
Альфа – липоевая (тиоктовая) кислота - Берлитион
Уменьшает отек
нервной ткани
Уменьшает
эндоневральную
ишемию
Нормализует
проведение
нервных
импульсов
Уменьшает проявления полинейропатии*
Длительное (2 года - ALADIN II; 4 года - NATAN I) лечение тиоктовой
кислотой обладает высоким профилем безопасности и оказывает
положительное влияние на течение ДПН.**
*Инструкция по применению препарата Берлитион®
** Соловьева Э. Ю. «Современные подходы к антиоксидантной терапии диабетической невропатии в
амбулаторной практике», ж. «Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия», № 3, 2016
Альфа-липоевая кислота включена в Европейские
рекомендации по лечению ДПН (EASD, Neurodiab)


Альфа-липоевая кислота – единственное
патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной
в 9 РКИ эффективностью
Уровень доказательности – класс А
Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Malik R., Vinic A., Kempler P., Valensi P.
et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of
severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33:2285-2293
Исследование
Пациенты
СД1/СД2
Суточная доза
мг
Длительность/
путь
ALADIN I
0/328
100/600/1200/
плацебо
3 недели в.в.
ALADIN II
65
600/1200/
плацебо
2 года внутрь
ALADIN III
0/508
600 в.в. + 1800 п.о. /
плацебо
3 недели в.в. +
6 мес п.о.
DEKAN
0/73
800/плацебо
4 мес п.о.
ORPIL
0/24
1800/плацебо
3 недели п.о.
SYDNEY I
30/90
600 / плацебо
3 недели в.в.
SYDNEY 2
30/151
600/1200/1800/ плацебо
5 недель п.о.
Терапевтические
эффекты
TSS*
NDS*
HPAL*
SNCV*
SNAP*
MNCV*
TSS§/N
NIS */§
NIS-LL §/§
Вариабельность сердечного
ритма*
TSS*
HPAL§
NDS*
TSS*
NSC*
NIS*
TSS*
NSC*
NIS*
ПЭ
ссылка
нет
Ziegler D,1995
нет
Reljanovic M, 1999
нет
Ziegler D, 1999
нет
Ziegler D, 1997
нет
Ruhnau K-J, 1999
нет
Ametov A, 2003
дозо-за-висимо
Ziegler D, 2006
*
Ziegler D, 2011
NATHAN 1
110/344
600/ плацебо
4 года п.о.
NSC*
NIS*
NIS-LL*
NCV§
Мета-анализ
103/1055
600/ плацебо
3 недели в.в.
TSS*
NIS-LL*
NIS*
нет
Ziegler D, 2004
Мета-анализ
60/1100
ALADIN, ALADIN III,
SYDNEY, SYDNEY 2,
ORPIL
См выше
См выше
См выше
McIlduff CE, 2011
Мета-анализ
60/593
ALADIN, SYDNEY,
SYDNEY 2, ORPIL
TSS*
TSS*
См выше
Mijnhout GS, 2012
Мета-анализ
1058
300/450/600
2-4 недели в.в.
нет
Han T, 2012
Мета-анализ
27 РКИ
600
в.в., п.о.
нет
Çakici N, 2016
3 недели в.в.
3,5 недель п.о.
MNCV*
SNCV*
NCV*
NIS-LL*
TSS*
.
Заключение по клиническим
исследованиям
Клинические исследования показали, что Альфалипоевая кислота



Улучшает невропатические симптомы (как инфузионная, так и
пероральная формы)
Уменьшает невропатический дефицит (как инфузионная, так и
пероральная формы)
Улучшает течение кардиоваскулярной автономной невропатии

Улучшает электрофизиологические показатели
Альфа-липоевая кислота отвечает требованиям, предъявляемым
для средств патогенетической терапии, поскольку снижает
выраженность и невропатического дефицита, и
невропатических симптомов.
Классическое и плейотропное действие дипиридамола
Плейотропное
антиоксидантное
действие:
Ослабление
формирования
активных форм
кислорода в
тромбоцитах и
эндотелиальных
клетках
Уменьшение
супероксидов в
ишемизированных
тканях
Плейотропное
противовоспалительное
действие
Торможение ФДЭ
тромбоцитов,
связанной с цАМФ
Торможение ФДЭ,
связанной с цГМФ
в гладно-мышечных
клетках сосудов
• Ослабление ядерной
•
•
•
•
Уменьшение
оксидативного
стресса
• Повышение
внутритканевого
аденозина
• Улучшение
эндотелиальной
функции
Предотвращен
ие поглощения
аденозина
клетками
•
транслокации фактора
NF-kB
Уменьшение синтеза
белка хемотаксиса
(MCP-1) в моноцитах
Уменьшение синтеза
матриксной
металлопротеиназы
(MMP-9) в моноцитах
Уменьшение
провоспалительных
цитокинов
Снижение количества
воспалительных клеток
Комплексное действие
Увеличение
внеклеточного
аденозина
Стимуляция
аденилатциклазы
в тромбоцитах
Увеличение
образования
цАМФ в
тромбоцитах
Предотвращение
метаболизма цАМФ
в тромбоцитах
Предотвращение
метаболизма цГМФ в
гладко-мышечных
клетках сосудов
Удаление избытка
цГМФ в гладкомышечных клетках
сосудов
Удаление избытка
цАМФ в
тромбоцитах
Предотвращение агрегации тромбоцитов
Вазодилятация
Ангиопротекторное действие
В дополнение к класическому антитромботическому и сосудорасширяющему эффектам,
плейотропное противовоспалительное, антиоксидантное и эндотелиопротективное действие дипиридамола
могут напрямую или опосредственно повышать эффективность традиционной терапии
Карева Е.Н. «Особенности фармакологического действия и применения Курантила в профилактике и лечении вирусных инфекций», ж. Consilium medicum”
Фармакологические эффекты и механизмы действия дипиридамола
Активность
Эффект
Возможный механизм
Ссылки
Антипролиферативная
Арест клеточного цикла,
метастизирования
↑ уровня miR- 140-star, miR-1937b, miR-140,
miR-1937a, miR-455, miR-214, miR-1274a, miR351
S. Francis, 2011; Ch.
Wang, 2013
Антиоксидантная
Антитоксический
Ловушка радикалов, ингибирование
активных форм кислорода
M. Hsieh, 2010; A.
Barzegar, 2012; M.
Ciacciarelli, 2014; M
Ciaciarelli, 2015
Противовоспалительная
↓провоспалительных цитокинов
↓хемокинов
↓ММР-9
↓циклооксигеназы-2
↓адгезии нейтрофилов к эндотелию
Торможение транслокации р65
субъединицы NF-кВ в ядро
A. Weyrich и соавт.,
2005; M. Massaro, 2013
Антиагрегатная
Ингибирование активации и агрегации
тромбоцитов
Ингибирование р38 МАРК-сигнального пути
и активация NO/цГМФ – зависимого
ингибирования фосфолипазы С и активации
ПК-С
C. Wang, 2013
Неоангиогенез
Ростовые факторы (VEGF)
Миграция, инвазия
Аденозин через А2А-рецепторы стимулирует
секрецию VEGF макрофагами
I. Ernens, 2010
Метаболическая
Улучшение тканевой перфузии,
↓глюкозы в крови на 30% на 7-е сутки
антиоксидантная активность восстанавливает
лечения у мышей с экспериментальным
NO-биодоступность в тканях при сахарном
сахарным диабетом
диабете
Ch. Pattillo, 2010
Нейропротекторная
Предотвращение апоптоза нейронов и
гиперактивации астроцитов
Дипиридамол (1-5 М) снижает гибель клеток
эндотелия сосудов мозга человека и уровень
экспрессии ICAM-1 и MMP-9 в модели
кислородо-, глюкозодефицитного инсульта
D. Lana, 2014 (Sh.Guo,
2010)
Нефропротекторная
↓выраженности диабетической
нефропатии у крыс (20 мг/кг
перорально, 4 нед.)
Остеопонтин? Фибробласты?
P. Balakumar, 2014
Ангиопротекторная
↓накопления в клетке Sаденозилгомоцистеина
↑ MEK/ERK, торможение нуклеозидного
транспорта
A. Kam, 2015


Ингибиторы PDE5 имитируют многие особенности
NO,
включая
проявление
легкой
антитромбоцитарной активности и эндотелиальную
защиту (проявляющуюся в снижении фактора
Виллебранда)
Основным ингибитором PDE5 клинического значения
для инсульта является дипиридамол
Возможности применения Курантила® (дипиридамол)
при сахарном диабете
Установлено, что терапия дипиридамолом вызывала
обратное развитие периферической ишемии и
стимулировала ангиогенез в экспериментальной модели
сахарного диабета за счет уменьшения окислительного
стресса
Это позволило предположить наличие
у дипиридамола способности
улучшать функцию сосудов при
ишемии и восстанавливать
кровоток – эти свойства могут быть
полезны при заболеваниях
периферических артерий
Кроме того, в эксперименте
дипиридамол увеличивал
биодоступность оксида
азота (NO) в тканях при
сахарном диабете
Аналогичным образом, дипиридамол увеличивал
образование нитрита/NO, что приводило к
активации артериогенеза и улучшению
перфузии при экспериментальной ишемии
конечностей
Balakumar P., Y. H.Nyoa, R.Renushiaa, D.Raagineya, A. N. Oha,R. Varatharajana, S.A. Dhanaraj. Classical and
pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light toilluminate the dark tunnel? Pharmacol Res. 2014 Sep;87:144-50.
Спасибо за внимание
Скачать