6. Содержание и задачи общей фармакологии. Понятие о фармакокинетике и фармакодинамике, их практическое значение. Фармакология - наука о лекарственных средствах и их взаимодействии с организмом. Цель фармакологии – поиск средств для лечения, профилактики, диагностики заболеваний. Задачи: 1. Поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств; 2. Совершенствование лекарственных средств в уже известных классах химических соединений 3. Изучение механизма действия и влияния лекарственных веществ на органы и системы организма; 4. Исследование нежелательных (побочных) и токсических реакций лекарственных веществ; 5. Установление показаний и противопоказаний к назначению лекарств; 6. Критика научно-необоснованных методов лечения и профилактики Фармакодинамика - изучение процессов, происходящих в организме под действием ЛС Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в организме. Этапы фармакокинетического процесса 0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы I. Всасывание – процесс перехода ЛВ через биологические мембраны II. Распределение ЛВ в организме III. Биотрансформация ЛВ (метаболизм + конъюгация) IV. Выведение ЛВ из организма (элиминация) 11. Виды действия лекарств на организм: местное, рефлекторное и резорбтивное; прямое и косвенное, избирательное и неизбирательное, обратимое и необратимое действие. Местное действие эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов). Рефлекторное действие РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры. Резорбтивное действие РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. повышение умственной и физической работоспособности у людей, принимающих кофеин Прямое действие Эффекты вызванные действием лекарства на клетки органов ( мочегонные средства повышают диурез, сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения) Косвенное действие Изменение функций органов через действие на другие органы, которые связаны с первым (сердечные гликозиды усиливая работу сердца оказывают мочегонное действие) Избирательное действие влияние лекарственных средств на функции только определенных органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с циторецепторами, в меньшей степени — избирательным накоплением в органах и тканях. Взаимодействует с определенными рецепторами определенной локализации Неизбирательное действие Влияет на все подтипы рецепторов Обратимое действие это действие препарата, предусматривающее сохранение химической структуры рецептора. Необратимое действие такое действие препарата, при котором изменяется химическая структура рецептора Как правило, врачи стремятся к сохранению регулируемой лекарствами функции, т.е. к обратимому действию. Необратимое действие препаратов имеет смысл довольно редко, в основном при химиотерапии. Так действуют, например, алкилирующие средства, фосфорорганические соединения, соли тяжелых металлов (в прижигающих дозах). 2. Понятие о лек. веществе, форме, средстве, препарате. Источники получения лек. веществ. Классификация лекарственных форм и лекарственных препаратов. Лекарственное вещество – это отдельное химическое соединение или БАВ, обладающее свойством ускорять выздоровление или препятствовать возникновению заболевания Лекарственная форма- это лекарственное вещество в наиболее удобной для приема больным форме Лекарственное средство – Это Бав, применяемое с целью лечения какоголибо заболевания или для его профилактики. Лекарственный препарат – это лекарственное средство, зарегистрированное производителем в определенной дозе и форме Источники получения лекарственных веществ К источникам получения лекарственных средств можно отнести: минеральные вещества животное сырье; растительное сырье; продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов; синтетические соединения. Минеральные источники - это очищенные различные химические соединения: железа, меди, иода, марганца, висмута, кобальта, натрия и т.д. Животного происхождения - это препараты получаемые из органов и тканей животных: адреналин, инсулин, гормонопрепараты надпочечников, гипофиза, ферментные препараты, яды змей, пауков, пчел (антибиотики животного происхождения). Растительные лекарственные вещества- Источниками лекарственных веществ могут быть плоды, цветы, листья, кора, корни, корневища различных растений. По химической структуре это различные соединения: Алкалоиды (alcalos - щелочь). Это азотистые щелочеподобные вещества, которые могут содержать кислород и быть безкислододными - кофеин, никотин, атропин, стрихнин и др. Гликозиды - сложные эфироподобные вещества в состав которых входит несахаристая часть - агликон и сахаристая - гликон. Такие препараты получают из различных видов наперстянки, ландыша, черногорки, строфанта и др. Смолы - соединения нерастворимые в воде (растворимы в органических растворителях). Со щелочами образуют мыльноподобные соединения сабур. Камеди - это слизи и слизеподобные вещества содержащие углеводы. При гидролизе дают сахара. В воде слизи действуют обволакивающе. Жирные масла - касторовое, подсолнечное, льняное и др. Эфирные масла - летучие ароматические соединения: укропные, тминные, горчичные, гвоздичные, мятные и т.д. (отхаркивающие, рвотные). Танины - безазотистые соединения, обладающие местным действием (кора дуба, черника, шалфей). Фитонциды - антибиотики растительного происхождения (лук, чеснок, черемша, черемуха, крапива и др.) Продуцентами многих лекарственных веществ являются микроорганизмы: антибиотики, ферментные препараты и др. Препараты грибкового происхождения также имеют широкое распространение - антибиотики. Синтетические лекарственные вещества - это препараты которые получают в лабораторных условиях путем химических реакций: ФОС, ХОС, карбаматы, антибиотики, сульфаниламиды, гормональные, ферментные и т.д. Классификация лекарственных форм и лекарственных препаратов. По агрегатному состоянию: Твердые: сборы, карандаши лекарственные, порошки, гранулы, брикеты, капсулы (в т. ч., спансулы, пеллеты), таблетки (в т. ч., драже, глоссеты), пилюли, медицинская жевательная резинка, мармелад и т.д.), карамели, пастилки (троше), плёнки глазные. Мягкие: мази, (в т. ч., пасты, кремы, гели, линименты), суппозитории (в т. ч., палочки, пессарии, шарики, свечи), пластыри (в т. ч., ТТС). Жидкие: настои, отвары, настойки, эликсиры, сиропы, растворы (в т. ч., капли), суспензии (взвеси), эмульсии, микстуры. Газообразные: аэрозоли (в т. ч., спреи). II. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования. Капли. Микстуры. Таблетки. Примочки. Припарки. Промывания. Пудры. Присыпки. Полоскания. Капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель в полость рта, в глаза, уши и т.д. Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые столовой, десертной или чайной ложками. III. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм. Энтеральные. Парентеральные. Энтеральные - формы, вводимые в организм через желудочно-кишечный тракт (через рот, прямую кишку). Парентеральные - формы, вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт, путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма; путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; путем вдыхания, ингаляций. 7. Энтеральные и парентеральняые пути введения лек. средств, их сравнительная характеристика. Положительные и отрицательные стороны. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения лекарств. Энтеральные пути – через ЖКТ. 1. Peros- внутрь 2. Sublingua- под язык 3. Per rectum - в прямую кишку 4. Per duodenum – в 12перстную кишку. Общая характеристика: не связаны с нарушением кожных покровов, не требуют стерильности. 1. внутрь- наиболее часто. Всасывание может начинаться в полости рта. Положительно: это физиологический путь, можно ввести большинство лекарственных форм, не требуется (обычно) помощь специального персонала (исключение дети, ослабленные больные, психические больные). Отрицательно: играют роль органолептические свойства (вкус, запах). Применяют маскировку - капсулы, гранулы. Лекарственное вещество контактирует с ферментами ЖКТ и печени: в желудке пепсин влияет (нельзя вводить препараты, т.к. пепсин их разрушает). Пресистемный метаболизм разрушения вещества после всасывания (инактивация печенью). Время приема средства (за 30 минут до еды, во время еды, перед едой, после еды). На всасывание влияет кислотность пищи, некоторые продукты нельзя принимать с лекарствами (тетрациклин и молоко, т.к. они содержат Са и образуются невсасываемые соединения). Hе применяется для больных в бессознательном состоянии. Побочный эффект (диспепсические состояния). 2. Под язык - применяют реже, чаще взрослым. Слизистая оболочка богато васкулизирована - быстро всасывание. Если вещество рассчитано на резорбтивное действие, то минует печень при первом круге - уменьшение пресистемного метаболизма - понижение дозы. 3. в прямую кишку - у взрослых редко, чаще у детей (свечи и клизмы). Положительно: не играют роль органолептические свойства лекарства, не важно состояние сознания, минуется печень - понижается доза, нет диспепсии. Отрицательно: из-за снижения пресистемного метаболизма легко передозировать, нет ферментов разрушающих лекарства, неудобно вводить, индивидуальность всасывания (трудность дозировки). 4). В 12-перстную- очень редко (магния сульфат). Для исследования, очень сложный, требует специальной техники. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения лекарств. Парентеральные пути введения – любые пути, минуя ЖКТ. Выделяют : а)связанные с нарушением кожный покровов б)не связанные с нарушением кожных покровов К а) относятся подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрикостно, интрастернально (в грудину), в гребень подвздошной кости, под оболочки спинного мозга (субарахноидально, субдурально). Введение под оболочки мозга возможно только нераздражающих веществ (т.к. сообщение с дном 4 желудочка, где находятся жизненные центры). Внутриартериально вводятся противоопухолевые препараты, антибиотики. Внутривенно можно вводить вещества в виде: 1)болюса - однократно и быстро, 2)инфузия - капельно. NB! Нельзя масляные растворы, эмульсии, суспензии. Требования к парентеральным путям: 1) Все пути с нарушением кожных покровов требуют стерильности, иначе инфицирование больного. 2) Вводить надо строго изотонические жидкости (внутривенно можно немного гипо- или гиперизотонического раствора). Если много гипотонической жидкости гемолиз. Если много гипертонической жидкости - осмотические осложнения. Эти пути травматичны, связаны с психическими травмами. Положительно: быстрый эффект, более точная дозировка, т.к. всасывание из ЖКТ ведет к потере лекарственного вещества (биодоступность не равна 100%). Биодоступность - это процент вещества, попавшего в кровоток. Нет разрушения ферментами ЖКТ. К б) относятся ингаляционный путь введения, в полость внутренних органов, вагинально, аппликации на кожу, капли в глаз, нос и ухо. Ингаляционный путь: наиболее употребляется в анестезиологии, при заболевании органов дыхания. Более крупные частицы оседают на слизистой бронхов, где всасываются, а мелкие - попадают в альвеолы. 5. Рецепт, его назначение и структура. Рецептурные бланки. Правила оформления рецептов. Рецепт и его структура Рецепт – письменное, установленной формы обращение врача в аптеку об отпуске или изготовлении и отпуске больному лекарственного препарата с указанием дозировки и способа его применения. Рецепт является медицинским, юридическим и финансовым документом. Структура рецепта Введение (Inscriptio) включает штамп лечебного учреждения, дату выписывания рецепта, фамилию, инициалы и возраст больного, фамилию и инициалы врача. В основной части рецепта (Designatio materiarum) перечисляются лекарственные вещества, которые назначает врач. Название каждого лекарственного вещества пишется с новой строки, с заглавной буквы, на латинском языке. Кроме того, с заглавной буквы пишутся ботанические названия растений. Количество каждого вещества указывается справа от названия. Если два или несколько лекарственных веществ берутся в одинаковых количествах, то цифровые обозначения ставятся лишь после последнего вещества после слова аna (аа). В указании фармацевту (Praescriptio) пишется, какую лекарственную форму следует приготовить или какое количество её следует отпустить больному. Указание больному (Signatura) оформляется на языке, понятном больному, с подробными объяснениями способа приёма лекарственного препарата. Оно начинается со слова Signa (S.), за которым следуют: дозировка (по 1 таблетке, по 1 столовой ложке и т. д.), частота приёма (3 раза в день), время приёма (после еды, при приступе), способ применения (внутрь, внутримышечно и т.д.), особенности применения (вводить медленно, перед введением ампулу подогреть, запить 1 стаканом щелочной минеральной воды и т. д.). Рецепт заверяется подписью и личной печатью врача. При необходимости экстренного отпуска лекарства больному в верхней части рецептурного бланка проставляются обозначения «cito» (срочно) или «statim» (немедленно). Лекарственные препараты, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью по фармакопейным прописям, называют официналъными (от officina – аптека). Они наиболее часто используются в практической деятельности. Эти препараты выписывают сокращённой прописью, т.е. указывают сначала лекарственную форму, затем название лекарственного средства, дозу (или концентрацию и объём) и количество. Лекарственные препараты, изготовляемые в аптеке строго по рецепту, составленному по усмотрению врача, с перечислением всех ингредиентов лекарственной формы, называют магистральными (от magister – учитель). Эти препараты выписывают в развёрнутой форме, т.е. перечисляют все входящие в лекарственный препарат ингредиенты и их количества. Рецептурные бланки 1) Форма «Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство и психотропное вещество» 107/у-НП; 2) Форма №148 -1/ у-88 «Рецептурный бланк»; 3) Форма №107 -1 /у «Рецептурный бланк»; 4) Форма №148 -1/у – 04 (л) «Рецепт»; 5) Форма №148 –1/у – 06 (л) «Рецепт». 1. Форма «Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство и психотропное вещество» согласно инструкции к приказу №110 и №1175н «рецептурные бланки являются защищенной полиграфической продукцией уровня «В», изготавливаемой на бумаге розового цвета размером 10 см х 15 см, должны иметь серию и номер». На рецептурном бланке этого образца выписываются наркотические средства и психотропные вещества, внесенные в Список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ (согласно Постановления Правительства РФ № 681 от 30 июня 1998 г. (ред. от 02.07.2015)). Рецептурный бланк заполняется разборчиво, четко. На бланке проставляется штамп медицинской организации (с указанием полного наименования медицинской организации, ее адреса и телефона), дата выписки рецепта. В рецепте полностью указывается фамилия, имя отчество больного, возраст (полных лет). Обязательно указывается серия и номер полиса обязательного медицинского страхования, «История болезни №», или «№ медицинской карты» больного, или история развития ребенка, история болезни. Кроме того, полностью указывается фамилия, имя и отчество врача. В строке «Rp:» на латинском языке указывается наименование наркотического ЛС, его дозировка, количество и способ приема. Подписывается рецепт врачом, выписавшим этот рецепт, после чего заверяется личной печатью врача. Дополнительно заверяется круглой печатью ЛПУ и подписывается главным врачом или его заместителем. На одном рецептурном бланке разрешается выписывать только одно наименование лекарственного средства, при этом исправления не допускаются. Количество выписываемого ЛС указывается прописью. Способ приема ЛС указывается на русском языке. Рецепт остается в аптеке 2. Форма №148 -1/ у-88 «Рецептурный бланк» имеет серию и номер. Помимо этого, он должен содержать следующие реквизиты: адрес или номер медицинской карты больного, печать ЛПУ «Для рецептов», Ф.И.О. больного и врача полностью. Для бесплатного и льготного отпуска рецепт выписывается в двух экземплярах. На этом рецептурном бланке выписываются психотропные вещества Списка III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ (согласно Постановления Правительства РФ № 681 от 30 июня 1998 г. (ред. от 02.07.2015г.)), а также иные лекарственные средства, находящиеся на предметноколичественном учете и анаболические стероиды. На одном рецептурном бланке разрешается выписывать только одно наименование лекарственного средства, причем с обратной стороны рецепта делается отметка о том, кто приготовил, проверил и отпустил лекарственное средство. Рецепт остается в аптечной организации для предметно-количественного учета Приложение 2. 3. Форма №107 -1/у «Рецептурный бланк». На этом рецептурном бланке выписываются все лекарственные средства, за исключением, тех, что выписываются на рецептурном бланке формы №148 -1/у – 88 и специальном рецептурном бланке на наркотическое средство и психотропное вещество. Рецепт подписывается врачом и заверяется личной печатью его. На одном рецептурном бланке выписывается не более 3-х наименований лекарственных средств, при этом исправления также не допускаются. Этиловый спирт выписывают на отдельном бланке и заверяют дополнительно печатью ЛПУ «Для рецептов». Приложение 1. 4. Форма №148 -1/у -04 «Рецепт» и Форма №148 -1/у-06 «Рецепт» предназначены для выписывания лекарственных средств на льготных условиях (бесплатно или со скидкой), причем форма №148 1/-06 оформляется с использованием компьютерных технологий. На рецептурном бланке, перечисленных форм выписываются лекарственные средства, изделия медицинского назначения и специализированные продукты лечебного питания для детейинвалидов. Рецептурный бланк выписывается в 3-х экземплярах, имеющих единую серию и номер, при этом рецепт подписывается врачом (фельдшером) и заверяется его личной печатью. При отпуске лекарственного средства в аптечном учреждении на рецептурном бланке указываются сведения о фактически отпущенных лекарственных средствах, и проставляется дата отпуска. У этого рецептурного бланка имеется линия отрыва, разделяющая бланк и корешок, который выдается больному. При этом на корешке делается отметка о наименовании лекарственного средства, дозировке, количестве, способе применения. Правила оформления рецептов Рецепт начинается со слова Rp: — «Возьми», затем перечисляются названия и количества выписываемых лекарственных веществ в родительном падеже. Сначала называется основное вещество, затем вспомогательное. Далее обозначают необходимую лекарственную форму, например M.f. pulv. — «Смешай, чтобы получился порошок». Для дозированных препаратов пишут D.t.d № —«Выдай таких доз числом...» В конце рецепта после слова Signa —«Обозначь» указывают способ употребления лекарств. Рецепт на наркотические и ядовитые средства действителен 15 дней, ф.148-1/88 —10 дней, ф.148-1/у-04(л) —1 месяц. Доза выражается в массовых или объемных единицах десятичной системы и обозначается арабскими цифрами. Число целых граммов отделяется запятой (1,0). Чаще используются: 0,1 — один дециграмм; 0,01 — один сантиграмм; 0,001 —один миллиграмм. Капли, входящие в состав лекарства обозначаются римской цифрой, перед которой пишется gtts. Биологические единицы действия в рецепте указываются следующим образом 500 000 ЕД. Жидкие вещества в рецептах указываются в мл (0,1мл). В рецепте в обязательном порядке указываются: дата выписки рецепта, Ф.И.О. больного, Ф.И.О. врача, порядок оплаты лекарства. Льготные рецепты выписываются на специальных бланках, имеющих штамп и печать ЛПУ. Рецепт выписывает сам врач, ставит свою подпись и заверяет личной печатью. Кроме того его подписывает главный врач или его заместитель, рецепт имеет круглую печать и штамп ЛПУ. Исправления в рецептурных бланках не допускаются. Допускается оформление рецептов с использованием компьютерных технологий. На одном рецептурном бланке выписывается не более 3-х наименований лекарственных средств. Срок действия рецепта (10 дней, 1 месяц, 2 месяца) указывается путем зачеркивания. 10. Характеристика путей выведения лекарств из организма. Понятие об общем клиренсе и периоде полувыведения (периоде полужизни) лек. вещества, их практическое значение. Пути выведения лекарственных веществ (экскреция) Л.В. выводятся из организма либо в неизменном виде, либо в виде метаболитов и конъюгатов. 1. Основной путь – выведение через почки с мочой А) полярные, водорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках и быстро выводятся; Б) неполярные, липофильные вещества после фильтрации возвращаются опять в кровь. Затем поступают в печень и подвергаются БТ. Образовавшиеся водорастворимые метаболиты выводятся через почки. Полярные вещества плохо реабсорбируются, а неполярные вещества хорошо Через почки выводится только свободная фракция лекарства, не связанная с белками. Имеет значение рН мочи, см.выше. При заболевании почек их способность выводить лекарственные вещества снижается. 2. Через ЖКТ а) через кишечник – выводятся вещества, которые не всасываются в ЖКТ (фталазол, активизированный уголь); б) с желчью – всосавшиеся вещества поступают в печень желчь просвет кишечника (САП, противотуберкулезные, некоторые АБ). Некоторые вещества выделяющиеся с желчью, могут повторно всасываться в кровь и в дальнейшем вновь выделяться в кишечник и так несколько раз (кишечно-печеночная циркуляция) в) через эпителий ЖКТ может идти секреция веществ из плазмы крови в просвет кишечника (тяжелые металлы, сенна) 3. Через легкие– газообразные или летучие вещества (средства для наркоза,NH4OH,C2Н5ОН). 4. Через секреты желез со слюной – эритромецин, иодиды, ампициллин, Bi; с потом – пенициллины, гриозеофульвин; со слезами – рифампицин; через кожу – соли тяжелых металлов; с молоком матери – седативные, снотворные, анальгетики, алкоголь, никотин, противомикробные средства, глюкокортикоиды и др. Клиренс скорость очищения плазмы крови, тканей организма от какого-либо вещества или лекарства в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме и (или) выделения из организма Механизмы почечного клиренса: 1) фильтрация 2) активная секреция 3) реабсорбция ЛВ, выделяемое только фильтрацией (инсулин) будет иметь клиренс, равный гломерулярной скорости фильтрации (125-130 мл/мин). ЛВ, выделяемое фильтрацией и полной секрецией (парааминогиппуриевая кислота) будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин). Значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛВ фильтруется, выделяется и частично повторно реабсорбируется. Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезнизначительно влияют на почечный клирен Периодом полувыведения называется время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%. Под термином период полувыведения лекарственных веществ подразумевают тот промежуток времени, который нужен веществу для того, чтобы потерять половину своих фармакологических качеств. В большей части случаев такой процесс подразумевает очистку организма почками и печенью в комплекте с функцией эксекреции и удаления вещества из организма. Т=1/2 3. Основные этапы и принципы создания новых лекарственных препаратов. Клинические испытания лек. препаратов (основные требования и задачи). Разработка новых препаратов включает в себя ряд последовательных этапов. Первый этап направлен на поиск перспективных соединений, возможно, обладающих лечебным действием. Основные пути изложены выше. Второй этап — это доклиническое изучение биологической активности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на: фармакологическое и токсикологическое. Цель фармакологических исследований — определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью. При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяют три этапа токсикологических исследований: 1) изучение токсичности препарата при однократном введении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установление специфического влияния соединения (онкогенность, мутагенность, воздействие на плод и др.). Третий этап - клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценка терапевтической или профилактической эффективности, переносимости, установление доз и схем применения препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы. В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препарата на ограниченном числе больных (5—10 чел.), а также и на здоровых добровольцах. В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100—200 чел.), так и на контрольной группе. Для получения достоверных данных применяют «двойной слепой» метод, когда ни больной, ни врач, а только руководитель испытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия. Целью фазы III испытаний является получение дополнительной информации об исследуемом фармакологическом средстве. При этом исследования ведутся на сотнях или даже на тысячах больных как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. После всесторонних клинических испытаний Фармакологическим комитетом дается рекомендация к практическому применению. Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии исследуемых лекарственных препаратов Клиническое исследование лекарственных средств Клиническое исследование (КИ) — это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами. Целью КИ лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами. В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы: 1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанавливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здоровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях — на больных. 2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц). 3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его взаимодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных. 4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных — по возрасту, по новым показаниям. ТРЕБОВАНИЯ Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам». При любых исследованиях с участием людей в качестве субъек­тов каждый потенциальный участник должен быть соответствую­щим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздер­жаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на: 1) несовершеннолетних, не имеющих родителей; 2) беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду; 3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия • лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом; • получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент. 12. Фармакологические эффекты основные и побочные: определение, характерис-тика. Примеры. Виды медикаментозной терапии (фармакотерапии). Примеры. ФЭ – конечные результат действия вещества на организм. Все эффекты делятся на две группы: · Основные – те ради которых лекарственное вещество применяют в медицинской практике. Те эффекты которые обеспечивают лечебное действие. Их может быть несколько. · Побочные – все другие эффекты, которые не являются основными. Как правило нежелательные эффекты которые развиваются в терапевтических дозах препаратов. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. Виды медикаментозной терапии Различают следующие виды лекарственной терапии. Этиотропная (каузальная) терапия (от греч. aethia — причина, tropos направление и от лат. causa - причина) направлена на устранение или ограничение причины заболевания. Лекарственные средства, устраняющие причину заболевания, называются этиотропными. К ним относятся химйотерапевтические средства, подавляющие жизнедеятельность патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекционных заболеваний, антидоты, связывающие токсические вещества, которые являются причиной отравлений. Патогенетическая терапия (от греч. pathos — болезнь, genesis — происхождение) направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. Лекарственные средства, применяемые с этой целью, называются патогенетическими. Так, противогистаминные средства устраняют действие гистамина, выделяющегося при аллергической реакции, но они не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют причины развития аллергической реакции. Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности, но не устраняют причин, вызвавших ее. Заместительная терапия направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме. С этой целью применяют хлористоводородную кислоту и ферментные препараты при недостаточной функции пищеварительных желез, гормональные препараты при гипофункции эндокринных желез, витаминные препараты при гиповитаминозах. Препараты заместительной терапии не устраняют причину заболевания, но уменьшают или устраняют проявления дефицита того или иного вещества, необходимого для жизнедеятельности организма. Как правило, такие препараты применяют длительно. Симптоматическая терапия направлена на ограничение или устранение отдельных нежелательных проявлений (симптомов) заболевания. Применяемые с этой целью лекарственные средства называются симптоматическими. Эти препараты не оказывают влияния на причину и механизмы развития заболевания. Например, болеутоляющие и жаропонижающие средства уменьшают боль и повышенную температуру тела, которые являются симптомами разных, в том числе инфекционных заболеваний. 13. Возможные механизмы действия лекарственных веществ, их характеристика и примеры. Понятие о действии лек. вещества на молекулярном уровне. Механизмы действия лекарственных веществ — это способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным механизмам действия лекарственных веществ относят : Физический. Механизм прямого химического взаимодействия. Мембранный (физико-химический). Ферментативный (биохимический). Рецепторный. Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п. Физический механизм действия. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др. химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток. Прямое химическое взаимодействие. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом действуют и антациды, вступающие в прямое химическое взаимодействие с соляной кислотой, понижая кислотность желудочного сока. Мембранный (физико-химический) механизм. Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl ־и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др. Ферментативный (биохимический) механизм. Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др. Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма. Рецепторы — это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом. Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях: молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне; клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции; тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.; системном, на котором происходит изменение функций сердечнососудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др 21. Реакции организма при внезапной отмене лекарств: феномены «отдачи» и «отмены». Примеры. Практическое значение. Синдром отдачи обострение реакций органов или систем при их патологии на фоне отмены медикаментозной терапии. Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (апрегуляция), после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и «новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда. Синдром отмены реакция организма, возникающая при прекращении или снижении приёма лекарственного средства и проявляющаяся ухудшением состояния пациента (развитием симптомов или состояний, на устранение которых было направлено действие препарата, а порой и возникновением качественно новых симптомов или состояний, отсутствовавших у пациента прежде)[1]. Примеры: повышение артериального давления после отмены гипотензивного средства; усиление стенокардии после отмены антиангинальных средств; проявление острого синдрома отмены у новорождённого, возможное в случае, если мать принимала фенобарбитал в III триместре беременности. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности. Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы. 27. Токсическое действие лек. веществ. Отрицательное влияние на плод и новорожденного. Проявляется после применения их в токсических дозах, после передозировки, которые вызывают отравление и изменение со стороны организма Чаще всего токсическое действие проявляется в нарушении функций почек, печени, жкт, кроветворных органов, эти изменения могут носить обратимый и необратимый характер. В этих случаях лекарствен­ное вещество может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например, на жизненно важные центры продолгова­того мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце - нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердеч­ных гликозидов); на печень - нарушение функции и некроз (при применении ацетаминофена); на систему кроветворения — лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола). Токсическое действие лекарств если их принимать во время беременности может переноситься на плод и вызывать врожденные уродства – тератогенное действие. Неблагоприятное действие лекарственных веществ на эмбрион, не вызывающее уродства, но снижающее функциональное состояние (вес, рост) носит название – эмбриотоксического. Это применение алкоголя, никотина.
