На правах рукописи ФАЛЧАРИ Руслан Альбертович КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

На правах рукописи
ФАЛЧАРИ Руслан Альбертович
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ ПЛАЗМЕННОГО ГОМОЦИСТЕИНА
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
АСТРАХАНЬ – 2011
Работа выполнена в Государственном образовательном
учреждении высшего профессионального образования
«Астраханская государственная медицинская академия»
Росздрава
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Полунина Ольга Сергеевна
Научный консультант:
доктор биологических наук,
доцент Горст Виктор Рудольфович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Осадчук Михаил Алексеевич
доктор медицинских наук,
профессор Астахин Александр Владимирович
Ведущая организация - ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава
Защита состоится «___» ___________2011 г. в_____часов
на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии Росздрава
Автореферат разослан «___» _______________2011 г.
Учёный секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент
2
Заклякова Л.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В последнее десятилетие бронхиальная астма (БА) привлекает к себе повышенное внимание специалистов, что связано
как с отчетливым увеличением частоты, утяжелением течения
этого заболевания, ростом осложнений, так и существенным
прогрессом в диагностике и лечении. Эпидемиологическими
исследованиями показано, что болеют БА в мире около 7 млн.
человек, из них 1 млн. имеет тяжелую форму заболевания (А.Г.
Чучалин, 2008).
Среди всех хронических заболеваний астма является основной причиной снижения работоспособности. Частота
обострений, еще сохраняющийся высокий уровень инвалидизации при этой патологии, безусловно, отражаются на качестве
жизни больных, что требует более углубленного изучения патогенетических механизмов БА (А.С. Белевский, И.В. Смоленов,
2003). В последние годы накапливается все больше информации
о том, что оценка состояния вазорегулирующей функции эндотелия может иметь важное клинико-диагностическое значение
для понимания патогенеза БА и прогнозирования развития
осложнений со стороны сердечно - сосудистой системы. Большое количество работ свидетельствует о том, что развитие эндотелиальной дисфункции на сегодняшний день является одним из
основных факторов патогенеза легочной гипертензии. Отмечают
роль гомоцистеина как фактора повреждающего сосудистый
эндотелий. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим
действием на клетку, окисляется в плазме крови, в результате
чего образуется большое количество кислород - содержащих
радикалов. При этом происходит повреждение клеток эндотелия, приводящее к нарушению их многочисленных функций.
Цель исследования
Оптимизировать диагностику поражения сосудистого
эндотелия на основе комплексного изучения уровня плазменного гомоцистеина и состояния вазорегулирующей функции эндотелия при бронхиальной астме.
3
Задачи исследования:
1. Изучить уровень гомоцистеина в плазме крови у
больных бронхиальной астмой различной степени тяжести и
фазы заболевания в сравнении с соматически здоровыми лицами
Астраханского региона
2. Определить уровень гомоцистеина в плазме крови у
больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности
заболевания и пола пациентов
3. Изучить функциональное состояние микрососудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости
от степени тяжести, фазы и длительности заболевания
4. Изучить уровни плазменного гомоцистеина в зависимости от выявленной степени дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой
5. Сопоставить уровни плазменного гомоцистеина с
основными клиническими и лабораторно-инструментальными
показателями и установить корреляционную взаимосвязь с показателями вазорегулирующей функции эндотелия, показателями спирографии, сатурацией и клиникой заболевания.
Научная новизна исследования
Впервые был изучен уровень плазменного гомоцистеина
у соматически здоровых лиц Астраханского региона. Было проведено параллельное изучение уровня плазменного гомоцистеина и вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, что
позволило уточнить патогенетическое и клинико - диагностическое значение этих показателей при бронхиальной астме смешанного генеза.
Был проведен анализ уровня плазменного гомоцистеина
и вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных
бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и
длительности заболевания. Были получены данные о влиянии
плазменного гомоцистеина на состояние вазорегулирующей
функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой. Установлены корреляционные связи между показателями
уровня плазменного гомоцистеина, показателями вазорегулирующей функции эндотелия, полом пациентов, длительностью
4
заболевания бронхиальной астмой, курением. Было установлено, что у больных БА после проведенного стандартного базисного лечения уровни гомоцистеина плазмы выше, чем у пациентов до лечения. Впервые была доказана диагностическая значимость изучения этих показателей у больных бронхиальной
астмой.
Практическая значимость работы
Изучение и оценка функционального состояния сосудистого эндотелия и определения уровня плазменного гомоцистеина у больных бронхиальной астмой расширяет возможности
диагностики выраженности дисфункции эндотелия. В связи с
этим определение плазменного гомоцистеина у больных бронхиальной астмой позволит своевременно проводить коррекцию
этих нарушений и улучшить функциональное состояние эндотелия сосудов.
Определение уровня плазменного гомоцистеина может
быть взято за основу диагностики у соматически здоровых лиц и
больных бронхиальной астмой предрасположенности к сердечно - сосудистым заболеваниям. Проведенные исследования способствуют дальнейшей детализации представлений о роли
плазменного гомоцистеина и функции эндотелия сосудов в патогенезе бронхиальной астмы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты тестирования в плазме крови уровня гомоцистеина показали увеличение продукции данного пептида по
мере нарастания бронхообструкции и гипоксии, оказывающих,
возможно, как прямое, так и опосредованное воздействие на сосудистый эндотелий и его функции
2. Установлены корреляционные связи между показателями уровня плазменного гомоцистеина, показателями вазорегулирующей функции эндотелия, полом пациентов, длительностью заболевания бронхиальной астмой и курением
3. Обострение бронхиальной астмы с нарастанием степени тяжести сопровождается нарушением вазорегулирующей
функции микрососудистого эндотелия, выражавшимся в укоро-
5
чении времени развития и эндотелий - независимой, и эндотелий - зависимой вазодилатации, снижением прироста показателя
микроциркуляции при ионофорезе эндотелий - зависимого вазодилататора
4. У больных бронхиальной астмой были выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровнем плазменного
гомоцистеина. Для больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией характерно более значимое ухудшение функционального состояния эндотелия, по сравнению с пациентами, не
имеющими повышения уровня плазменного гомоцистеина.
Апробация результатов
Материалы диссертации доложены на Российской
научно - практической конференции "Терапевтические проблемы пожилого человека" (Санкт-Петербург, 2008); на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008); на межрегиональной научно практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - 2010, на 92
научной межвузовской конференции (Астрахань, 2010). Диссертационная работа апробирована на межкафедральном совещании ГОУ ВПО Астраханской государственной медицинской
академии Росздрава.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в учебно - методический процесс на кафедре медицинской реабилитации ФУВ ГОУ
ВПО АГМА Росздрава, используются в лечебно - практической
работе терапевтического отделения МУЗ ГКБ №5 г. Астрахани.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том
числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
6
Структура работы
Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения
полученных результатов, выводов, практических рекомендаций
и списка литературы. Указатель литературы содержит 240 источников, из них 114 – отечественных и 126 – зарубежных. Работа содержит 6 таблиц и иллюстрирована 14 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 103 человека, из них 73
больных бронхиальной астмой и 30 соматически здоровых лиц
Астраханского региона в качестве контрольной группы. Больные БА находились на стационарном лечении на пульмонологических койках в условиях терапевтического отделения МУЗ
«Городская клиническая больница №4 имени В.И. Ленина».
Работа проводилась с соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с «Основами
законодательства РФ об охране здоровья граждан» (указ Президента РФ от 24.12.1993 № 2288). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 16.03.2010, протокол
№1). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было.
В исследование включались пациенты с верифицированным диагнозом бронхиальной астмы. Диагноз выставлялся на
основании критериев GINA, с использованием материалов
«Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной
астмы» под редакцией академика Чучалина (2006 г.). Из исследования исключались пациенты с наличием по данным обследования соматической патологии в стадии обострения. Все обследованные больные в стационаре получали базисное лечение в
объеме, предусмотренном медико - экономическими стандартами. Возраст обследованных пациентов с БА колебался от 20 до
59 лет (средний возраст 42,14±1,6 года), среди них мужчин было
35 человек, женщин – 38. Средняя длительность заболевания
7
составила 14,4±1,2 лет. Лица контрольной группы были сопоставимы по полу и возрасту с обследованными больными БА.
При поступлении в клинику больные предъявляли жалобы на приступы удушья – 73 человека (100%), кашель - 61
человек (84%), одышку при нагрузке – 73 человека (100%). Объективно цианоз отмечался у 34 человек (47%). Комплекс таких
физикальных признаков, как «свистящее» дыхание, расширение
грудной клетки, коробочный оттенок легочного звука при перкуссии, при аускультации дыхание с удлиненным выдохом, сухие хрипы, имелся при поступлении у 98% обследованных пациентов. Рентгенологически усиление лёгочного рисунка выявлялось у 45 человек (62%), признаки эмфиземы легких – у 23
человек (32%). Дыхательная недостаточность I степени была
диагностирована у 32 человек (44%), II степени – у 41 человека
(56%).
Исследование функционального состояния сосудистого
эндотелия и кожной микроциркуляции проводилось методом
лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата – лазерного анализатора микроциркуляции крови "ЛАКК-02".
Лазерная допплеровская флоуметрия у больных БА осуществлялась дважды. Оценка вазорегулирующей функции микрососудистого эндотелия проводилась с помощью функциональных проб:
а именно двух ионофоретических проб с использованием фармакологических стимулов: 5% раствора нитропруссида натрия и
5% раствора ацетилхолина.
Определение уровней гомоцистеина в образцах плазмы
осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью 2 коммерческих тест систем "Axis Homocysteine" (каталожный номер UKFHY100, фирма " Axis - shield Diagnostigs
Ltd", Великобритания) согласно прилагаемой инструкции.
Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 7.0. Проверку
гипотез о гомогенности генеральных дисперсий проводили с
помощью теста Левене. Для каждого показателя и групп наблюдений вычисляли: среднее значение, среднеквадратическое отклонение, ошибку среднеарифметической, медиану, минимальное и максимальное значение, 5 и 95 перцентили, верхний и
нижний квартили. В большинстве групп признаки имели рас-
8
пределение отличное от нормального, для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2 несвязанных
групп использовали U-критерий Манна-Уитни, при сравнении
связанных групп – W критерий Вилкоксона. При сравнении качественных данных использовали критерий хи-квадрат ()
Пирсона. Поскольку большинство количественных признаков не
подчинялись нормальному распределению, то оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового
коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
По результатам нашего исследования значение медианы
гомоцистеина в группе контроля составило 12,70 мкмоль/л. В
группе БА средней степени тяжести в фазу обострения значение
медианы уровня плазменного гомоцистеина составило 17,94
мкмоль/л, а в группе БА тяжелой степени 22,75 мкмоль/л, что
было статистически значимо выше по сравнению с группой контроля (р=0,006 и р=0,002 соответственно) (рис. 1).
25
20
мкмоль/л
15
Контроль
Среднеяя степень
Тяжелая степень
10
5
0
Контроль
Среднеяя
степень
Тяжелая
степень
Рис.1 Уровень плазменного гомоцистеина в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы
Как видно из таблицы 1, минимальные значения и значения 5 процентиля и нижнего квартиля уровня плазменного
гомоцистеина были сопоставимы со значениями группы кон-
9
троля как при БА средней, так и тяжелой степени. В значениях
верхнего квартиля и 95 процентиля видны существенные различия между показателями группы контроля и показателями
больных БА средней и тяжелой степени тяжести.
Данный факт свидетельствует, что четверть обследованных пациентов с БА средней степени тяжести имели уровень
плазменного гомоцистеина, превышающий показатели в группе
контроля в 1,5 раза, а 5 процентов - превышающий контрольные
значения в 1,8 раз. У больных БА тяжелой степени четверть пациентов имели уровень плазменного гомоцистеина, превышающий контрольный в 1,9 раз, 5 процентов - в 2 раза.
Таблица 1
Уровень плазменного гомоцистеина (мкмоль/л) до лечения в
зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы
Показатели
Медиана
Min
Max
Нижний
квартиль
Верхний
квартиль
5 Процентиль
95 Процентиль
Контроль
n=30
12,70
До лечения
БА средней
БА тяжелой
степени
степени тяжести
тяжести (n=39)
(n=34)
17,94
22,75
р1 =0,006
р1 =0,002; р2 =0,098
10,28
16,89
11,51
8,97
32,31
12,15
9,43
33,58
12,37
13,83
21,19
28,03
10,39
16,49
10,54
29,21
9,92
31,35
Примечание:
р1 - различия по сравнению с данными в группе контроля
p2 - различия по сравнению с группой больных БА средней степени тяжести.
При проведении корреляционного анализа нами была
выявлена корреляционная зависимость средней силы между
уровнем гомоцистеина и степенью тяжести бронхиальной астмы
r=0,67 (р=0,001).
10
Как видно из таблицы 2, при повторном исследовании
(фаза стихающего обострения) значение медианы уровня гомоцистеина у больных БА средней степени тяжести составило
16,35, что было несколько ниже значения медианы у больных
БА в фазе обострения, однако различия были статистически незначимы (р=0,061), при сохранении статистически значимых
различий с группой контроля (р=0,044). При тяжелой степени
БА значение медианы увеличивалось до 29,83 мкмоль/л и статистически значимо отличались от показателей группы контроля
(р=0,001), от группы больных БА средней степени тяжести
(р=0,001) и от данных в фазу обострения (р=0,031).
Таблица 2
Уровень плазменного гомоцистеина (мкмоль/л) после лечения в
зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы
После лечения
Показатели
Контроль
n=30
БА средней
степени
тяжести (n=39)
БА тяжелой
степени тяжести
(n=34)
Медиана
12,70
16,35
р1 =0,044
р3 =0,061
Min
Max
Нижний
квартиль
Верхний
квартиль
5 Процентиль
10,28
16,89
11,51
10,15
23,51
11,83
29,83
р1 =0,001
р2 =0,001
р3 =0,031
15,21
39,53
23,21
13,83
14,25
31,54
10,39
11,31
17,18
95 Процентиль
16,49
19,31
36,17
Примечание:
р1 - различия по сравнению с данными в группе контроля
p2 - различия по сравнению с группой больных БА средней степени тяжести
р3 - различия по сравнению с данными до лечения.
11
Минимальные и максимальные значения уровней гомоцистеина при тяжелой БА в фазу стихающего обострения составили 15,21 и 39,53 мкмоль/л. Значение верхнего и нижнего квартиля, 5 и 95 процентиля также возросли по сравнению с группой
контроля, больными БА средней степени тяжести в фазе
обострения и тяжелой степени тяжести в фазе обострения.
Итак, уровень плазменного гомоцистеина после проведенного
лечения (в фазе обострения) у больных БА средней степени тяжести статистически значимо не изменялся. У пациентов с БА
тяжелой степени после лечения уровень гомоцистеина статистически значимо увеличивался. Поскольку обмен гомоцистеина напрямую зависит от обмена витаминов группы В и фолиевой кислоты, то увеличение уровня гомоцистеина после достаточно агрессивного лечения обострения заболевания мы априорно связываем с угнетением обмена витаминов группы В эуфиллином, применяемым на стационарном этапе достаточно
активно и продолжительно, особенно у пациентов с БА тяжелой
степени.
Далее было проанализировано изменение уровня плазменного гомоцистеина у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности заболевания (рис.2). Все пациенты с
бронхиальной астмой были разбиты на две группы. В первую
группу входили больные со стажем заболевания от 1 до 9 лет.
Вторая группа состояла из пациентов с длительностью заболевания 10 лет и более.
Изменения уровня плазменного гомоцистеина у больных
бронхиальной астмой анализировались в динамике. Несмотря на
тенденцию увеличения уровня плазменного гомоцистеина у пациентов с длительностью заболевания 10 лет и более, статистически значимых различий по указанному показателю по сравнению с группой больных бронхиальной астмой с длительностью
заболевания менее 10 лет при обследовании в фазе обострения
заболевания получено не было. Выявленная прямая корреляционная зависимость между уровнем гомоцистеина и длительностью заболевания была слабой силы r=0, 21 и статистически незначима (р=0,064).
12
20
15
мкмоль/л 10
5
0
Контроль
БА менее 10
лет
БА 10 и более
лет
Рис. 2. Значение уровней гомоцистеина в зависимости от
длительности БА (медиана)
При повторном исследовании у пациентов с продолжительностью заболевания 10 и более лет отмечалось увеличение
уровня плазменного гомоцистеина после проведенного в стационаре лечения обострения заболевания. Продолжающееся
нарастание уровня гомоцистеина у пациентов с большей длительностью заболевания связано с нарушением обмена витаминов, особенно группы В и фолиевой кислоты в этой группе пациентов и меньшей устойчивостью этих форм обмена к таким
лекарственным препаратам как эуфиллин, глюкокортикоидные
гормоны.
Исследователи в области медицины и медицинской биохимии обнаружили высокую корреляцию между концентрацией
в крови гомоцистеина и полом пациентов. В ряде исследований
отмечались более высокие уровни гомоцистеина у мужчин, чем
у женщин. Этот факт ученые объясняют большей выраженностью мышечной массы у мужчин. В связи с вышеописанным,
мы поставили перед собой задачу исследовать уровень плазменного гомоцистеина у соматически здоровых лиц и больных
бронхиальной астмой Астраханского региона в зависимости от
пола пациентов (рис.3).
13
20
15
мкмоль/л 10
5
0
Контроль
мужчины
Контроль
женщины
БА
мужчины
БА
женщины
Рис. 3. Значение уровней гомоцистеина в зависимости от
пола (медиана)
Несмотря на отсутствие статистически значимых гендерных различий уровней гомоцистеина как у соматически здоровых лиц, так и у больных БА, обследованных в фазу обострения, при обследовании больных БА в фазу стихающего обострения отмечалось увеличение уровня гомоцистеина у женщин
больных БА. Кроме того, при проведении корреляционного анализа была выявлена зависимость средней силы между уровнем
гомоцистеина и полом (r=0,58 p=0,001), отражающая увеличение уровня гомоцистеина у больных БА женского пола.
Данные различия, возможно, являются территориальной
особенностью Астраханского региона, а возможно, связаны с
преобладанием у лиц женского пола тяжелых форм обострения
бронхиальной астмы, требующих более интенсивной и продолжительной терапии.
Следующим этапом для осуществления сравнительного
анализа эндотелий - зависимой и эндотелий - независимой
вазодилатации нами вычислялся показатель вазорегулирующей
функции сосудистого эндотелия – КЭФ, как отношение РКК АХ/
РКК НН (%) [степени прироста показателя микроциркуляции
при ионофорезе ацетилхолина к степени увеличения ПМ при
ионофорезе нитропруссида натрия]. Таким образом, учитывая
14
одинаковые исходные значения ПМ, мы в конечном итоге
сравнили максимальные значения показателя микроциркуляции
при эндотелий - зависимой и эндотелий - независимой
вазодилатации (ПМ макс АХ/ ПМ макс НН).
Как видно из таблицы 3, значение КЭФ у больных БА
средней степени тяжести составило 0,97 при значениях 5 и 95
процентилей 0,65 и 1,92 соответственно, что было статистически значимо (р=0,004) ниже, чем в группе контроля, где КЭФ
составил 1,67 при интерпроцентильном размахе 1,05 и 2,85. У
больных бронхиальной астмы тяжелой степени значение КЭФ
так же было статистически значимо (р=0,005) ниже, чем в группе контроля и составило 0,95 при интерпроцентильном размахе
0,73 и 1,66.
Различия между группами больных БА средней и тяжелой степени тяжести были статистически незначимы (р=0,849).
Однако была выявлена корреляционная зависимость слабой силы, статистически значимая между значением КЭФ и степенью
тяжести бронхиальной астмы r=-0,34 (p=0,03).
В фазу стихающего обострения отсутствовало статистически значимое увеличение КЭФ как при БА средней, так и тяжелой степени. При БА средней степени тяжести КЭФ составил
1,05. При БА тяжелой степени КЭФ составил 0,98. Различия с
группой контроля оставались статистически значимы (р=0,001).
Отсутствие прироста медианы КЭФ в фазу стихающего
обострения указывало на сохраняющуюся ЭД у больных БА как
средней, так и тяжелой степени тяжести. Однако у ряда пациентов с БА средней степени тяжести произошло уменьшение степени ЭД, на что указывало увеличение 95 процентиля КЭФ до
2,45.
Не были получены статистически значимые различия
медианы КЭФ в группах больных БА с различной продолжительностью заболевания. Однако увеличение указанного показателя у части пациентов (значения 95 процентиля у пациентов с
меньшей продолжительностью заболевания существенно увеличилось) указывает на большую сохранность и способность к
восстановлению эндотелиальных резервов у пациентов, страдающих БА менее 10 лет, по сравнению с больными БА, страдающими данным заболеванием 10 лет и более.
15
Таблица 3
Показатели эндотелий - независимой вазодилатации
в зависимости от степени тяжести
бронхиальной астмы в динамике
Показатели
РКК НН, %
РКК АХ, %
КЭФ
РКК НН, %
РКК АХ, %
КЭФ
Контроль
n=30
БА средней
степени тяжести
n=39
До лечения
157,18
127,93
[107,9; 180,5]
[94,66; 190,89]
р1=0,063
228,83
115,18
[169,42;
[100,37; 218,65]
410,25]
р1=0,002
1,67
0,97
[1,05; 2,85]
[0,65; 1,92]
р1=0,004
После лечения
157,18
136,39
[107,9; 180,5]
[105,07; 280,26]
р1=0,838
р3=0,304
228,83
164,27
[169,42;
[103,76; 86,36]
410,25]
р1=0,002
р3=0,024
1,67
1,05
[1,05;285]
[0,52;2,45]
р1=0,001
р3=0,107
БА тяжелой степени тяжести
n=34
127,14
[75,15; 180,53]
р1=0,015; р2=0,989
123,38
[95,34; 178,02]
р1=0,004; р2=0,677
0,95
[0,73; 1,66]
р1=0,005; р2=0,849
134,98
[96,24; 234,48]
р1=0,943; р2=0,770
р3=0,346
156,76
[98,56; 235,06]
р1=0,002; р2=0,809
р3=0,039
0,98
[0,62;1,7]
р1=0,001; р2=0,829
р3=0,475
Примечание:
р1 - различия по сравнению с данными в группе контроля
p2 - различия по сравнению с данными в группе больных БА средней степени
тяжести
р3 - различия по сравнению с данными до лечения.
16
Была предпринята попытка оценить уровень гомоцистеина в зависимости от значения КЭФ, т.е. выраженности эндотелиальной дисфункции.
Как видно из таблицы 4, значение медианы плазменного
гомоцистеина у пациентов с КЭФ больше единицы составило
11,47 мкмоль/л. Различия с показателями в группе контроля были статистически незначимы (р=0,65). Отсутствие статистически
значимых различий уровней плазменного гомоцистеина между
группой больных БА с КЭФ больше 1 и группой контроля указывает на отсутствие гиперпродукции плазменного гомоцистеина у пациентов без эндотелиальной дисфункции.
Таблица 4
Уровень гомоцистеина до лечения в зависимости от значения
коэффициента эндотелиальной функции
Показатели
пг/мл
КЭФ
Контроль
>1
n=22
<1
n=51
Медиана
12,76
Min
Max
Нижний
квартиль
Верхний
квартиль
5 процентиль
95 процентиль
10,28
16,89
11,51
11,47
р1=0,065
8,97
19,75
10,76
24,99
р1=0,001;р2=0,007
11,22
33,58
20,74
13,83
14,32
28,45
10,39
16,49
9,43
17,87
18,01
33,58
Примечание:
р1 -значимые различия по сравнению в группе контроля
р2- статистически значимые различия по сравнению в группе с КЭФ >1
р3- значимые различия по сравнению в группе с КЭФ <1.
У больных с КЭФ <1 значение медианы составило 24,99
мкмоль/л, что статистически значимо отличалось от показателей
группы контроля и группы больных БА с КЭФ больше единицы.
17
Данный факт, по нашему мнению, может свидетельствовать о
развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с гипергомоцистеинемией, т.е. о повреждающем действии гомоцистеина
на микрососудистый эндотелий. На это также указывает сильная
обратная корреляционная зависимость между уровнем гомоцистеина и значением КЭФ r=-0,84 (р=0,00001).
При повторном исследовании в фазу стихающего
обострения бронхиальной астмы нами были получены следующие данные (табл. 5).
Таблица 5
Уровень гомоцистеина в зависимости от значения
коэффициента эндотелиальной функции после лечения
Показатели
пг/мл
Медиана
Контроль
12,76
КЭФ
>1
n=36
<1
n=37
14,24
р =0,068
30,15 р1=0,001
р =0,002;р2=0,361
10,15
16,49
10,94
12,25
10,29
15,12
14,33
39,53
21,15
32,12
16,17
36,17
1
Min
Max
Нижний квартиль
Верхний квартиль
5 процентиль
95 процентиль
10,28
16,89
11,51
13,83
10,39
16,49
2
Примечание:
р1 статистически значимые различия по сравнению в группе контроля
р2 статистически значимые различия по сравнению в группе с КЭФ >1
р3 статистически значимые различия по сравнению в группе с КЭФ <1.
Значение медианы плазменного гомоцистеина у пациентов с КЭФ больше единицы составило 14,24 мкмоль/л. Различия
с группой контроля остались статистически незначимы
(р=0,068). У больных с КЭФ <1 значение медианы уровня плазменного гомоцистеина в фазу стихающего обострения состави-
18
ло 30,15 мкмоль/л, что статистически значимо отличалось от
показателей группы контроля (12,76 мкмоль/л) и группы больных БА в фазу стихающего обострения с КЭФ больше единицы
(14,24 мкмоль/л) (р=0,001 и р=0,002 соответственно), при отсутствии статистически значимых различий по сравнению с данными, полученными в фазу обострения (р=0,361).
Таким образом, у тех пациентов, у которых в фазу стихающего обострения сохранялись признаки эндотелиальной
дисфункции (КЭФ<1), уровень плазменного гомоцистеина оставался повышенным. Это подчеркивает информативность данного показателя для диагностики эндотелиальной дисфункции, для
выявления гипергомоцистеинемии как фактора, повреждающего
эндотелий, а также для динамического контроля за состоянием
сосудистого эндотелия у больных БА.
Таким образом, результаты выполненного исследования
свидетельствуют о несомненном клинико – прогностическом
значении изменения уровня плазменного гомоцистеина в крови
в зависимости от выраженности эндотелиальной дисфункции. А
комплексное исследование вазорегулирующей функции эндотелия и уровня гомоцистеина в крови у больных бронхиальной
астмой расширяет и уточняет традиционные возможности диагностики при этой серьезной и распространенной патологии.
ВЫВОДЫ
1. У больных бронхиальной астмой средней и тяжелой
степени тяжести выявлено статистически значимое (p>0,05)
превышение уровня плазменного гомоцистеина по сравнению с
соматически здоровыми лицами Астраханского региона, отражающее ухудшение состояния сосудистого эндотелия. Гендерных различий как в группе соматически здоровых лиц, так и в
группе больных бронхиальной астмой, при намечающейся тенденции увеличения показателей у лиц женского пола, выявлено
не было.
2. Выявлена зависимость уровня плазменного гомоцистеина у больных бронхиальной астмой от степени тяжести и
длительности заболевания. По мере нарастания степени тяжести
и длительности заболевания частота выявления гипергомоци-
19
стеинемии увеличивалась. После лечения при бронхиальной
астме средней степени тяжести медиана была ниже значений
медианы у больных бронхиальной астмой в стадии обострения,
однако, различия были статистически незначимы (р=0,061), при
сохранении статистически значимых различий с группой контроля (р=0,044). При тяжелой степени тяжести заболевания уровень плазменного гомоцистеина после лечения статистически
значимо (р=0,001) увеличивался.
3. У больных бронхиальной астмой с коэффициентом
эндотелиальной функции <1 значение медианы уровня плазменного гомоцистеина после лечения составило 30,15 мкмоль/л, что
статистически значимо отличалось от показателей группы контроля (12,76 мкмоль/л) и группы больных бронхиальной астмой
после лечения с КЭФ больше единицы (14,24 мкмоль/л)
(р=0,001 и р=0,002 соответственно), при отсутствии статистически значимых различий по сравнению с данными до лечения
(р=0,361). У пациентов, у которых после лечения сохранялись
признаки эндотелиальной дисфункции (КЭФ<1), уровень плазменного гомоцистеина оставался повышенным. Это подчеркивает информативность данного показателя для диагностики эндотелиальной дисфункции, а также для динамического контроля
за состоянием сосудистого эндотелия у больных бронхиальной
астмой.
4. Между показателями микрососудистой реактивности
(Т2–Т4 АХ, Т4–Т6 АХ, РКК АХ, Т1/2, РКК оккл), спирометрии
(ОФВ1, индекс Тиффно), пульсоксиметрии, уровнем плазменного гомоцистеина и клиническими проявлениями (наличие хрипов, степень дыхательной недостаточности) у больных бронхиальной астмой установлена чёткая корреляционная взаимосвязь.
Показатель Т2–Т4 АХ коррелировал с наличием хрипов (r=0,51), РКК АХ коррелировал с сатурацией кислорода в периферической крови (r=0,58) и со степенью одышки (r=-0,58).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для контроля за состоянием вазорегулирующей
функции эндотелия, раннего выявления сосудистых осложнений
20
у больных бронхиальной астмой рекомендуется комплексное
применение лазерной допплеровской флоуметрии и определение уровня плазменного гомоцистеина
2. Для лабораторной практики лечебно - профилактических учреждений предложены диагностически значимые уровни
плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме в зависимости от тяжести течения заболевания
3. Полученные результаты настоящего исследования
расширяют как возможности диагностики функциональных изменений эндотелиальной функции, так и прогнозирования исходов терапии больных с бронхиальной астмой.
Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ
1. Фалчари, Р.А. Особенности динамики уровня плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме в зависимости от
степени тяжести и фазы заболевания / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. – 2010. - №4. – С. 65-69.
2. Фалчари, Р.А. Особенности реагирования кожных микрососудов на ионофорез эндотелий – независимого вазодилататора у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Р.А. Фалчари // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – №8. – С. 74-76.
Список остальных работ по теме диссертации
3. Фалчари, Р.А. Значение исследования плазменного
гомоцистеина для оценки состояния сосудистого эндотелия у
больных бронхиальной астмой / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина,
О.С. Полунина, М.К. Яценко // Российская научно - практическая конференция "Терапевтические проблемы пожилого человека". Журнал Вестник ГМА им. И.И. Сеченова №3/1 (28). –
Санкт – Петербург, 2008. – С. 38.
4. Фалчари, Р.А. Значение исследования плазменного
гомоцистеина у больных бронхиальной астмой / Р.А. Фалчари,
21
Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина,
Н.В. Маклакова // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по
астме. Приложение к журналу «Аллергология и иммунология».
– Том 9, №1– Москва, 2008. – С.10.
5. Фалчари, Р.А. Микрососудистая реактивность у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова,
Н.В. Маклакова, Е.А. Полунина, Р.А. Фалчари // Актуальные
проблемы кардиологии детей и взрослых 2010. Материалы межрегиональной научно - практической конференции с международным участием. – Астрахань, 2010. – С.130-133.
6. Фалчари, Р.А. Диагностическое исследование плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // В
сборнике Труды Астраханской Государственной Медицинской
Академии. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 119-120.
7. Фалчари, Р.А. Диагностическое исследование плазменного гомоцистеина в зависимости от пола пациентов с бронхиальной астмой / О.С. Полунина, Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Я.В. Моловкина // В сборнике Труды
Астраханской Государственной Медицинской Академии. Том
41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 120-121.
8. Фалчари, Р.А. Длительность бронхиальной астмы и
вазорегулирующая функция эндотелия / Н.Б. Гринберг, О.С.
Полунина, Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // В
сборнике Труды Астраханской Государственной Медицинской
Академии. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 124-125.
22
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
А/СКО
АХ
АЧС
ГГЦ
ГМ
КЭФ
ЛДФ
НН
ПМ
ПМ макс
прф.ед.
РКК
СКО
Т2-Т4
Т4-Т6
ЭД
ЭЗВД
ЭНВД
– амплитуда, нормированная по среднеквадратическому отклонению
– ацетилхолин
– амплитудо - частотный спектр
- гипергомоцистеинемия
- гомоцистеин
– показатель вазорегулирующей функции эндотелия
– лазерная допплеровская флоуметрия
– нитропруссид натрия
– показатель микроциркуляции
– максимальное значение показателя микроциркуляции
– перфузионная единица
– резерв капиллярного кровотока
– среднеквадратическое отклонение, флакс
– время развития максимальной вазодилатации при
ионофорезе препарата
– время восстановления кровотока в ионофоретических пробах
– эндотелиальная дисфункция
– эндотелий - зависимая вазодилатация
– эндотелий - независимая вазодилатация
23
ФАЛЧАРИ Руслан Альбертович
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ ПЛАЗМЕННОГО ГОМОЦИСТЕИНА
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 21.01.2011
Тираж 100 экз. Заказ № 2950
Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная
24
медицинская академия Росздрава»
414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121
25