тикагрелор

 Тикагрелор
при остром
коронарном синдроме:
повышение эффективности
и безопасности лечения.


Врач-интерн
Пшихачева Динара.
Лечение острого коронарного синдрома
(ОКС) остается приоритетным направлением
современной кардиологии.
Несмотря на
определенные успехи,
достигнутые
в
лечении и профилактике, ОКС продолжает
сегодня ассоциироваться с высоким уровнем
инвалидизации и смертности.

Сердечно–сосудистые заболевания в настоящее
время занимают ведущее место среди причин
смертности в индустриально развитых странах
и к 2020 г., как ожидается, станут основной
причиной смерти и в большинстве
развивающихся стран.

В США смертность от сердечно–сосудистых
событий составляет 58% всех случаев смерти,
что в абсолютных цифрах означает более 2,5
млн человек в год.
Тромбоцитарный ответ
Как известно, процесс активации
тромбоцитов и их последующей агрегации
осуществляется под действием различных
медиаторов, наиболее важными из которых
являются тромбоксан А2 и АДФ. АСК
блокирует активацию тромбоцитов за
счет ингибирования циклооксигеназы и
образования тромбоксана А2. Реализация
эффектов АДФ происходит через P2Y12 –
рецепторы, антагонисты которых
являются в настоящее время второй по
частоте применения группой
антитромбоцитарных препаратов.
К необратимым
ингибиторам
P2Y12 –
рецепторов
относятся
тиенопириды
(тиклопидин,
клопидогрел и
прасугрел), а к
обратимым –
тикагрелор и
кангрелор.

Клопидогрел – наиболее известный на сегодняшний день
представитель группы тиенопиридинов. Он, как тиклопидин и
прасугрел, относится к пролекарствам. Препарат имеет сложный
метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется
особым белком (Р–гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Только
около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в
активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и
гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы
цитохрома 450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и
СУР3А4. Антитромботический эффект клопидогрела отличается
значительной вариабельностью, что может быть обусловлено рядом
фармакокинетических факторов, в том числе недостаточной ударной и
поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания,
образования активного метаболита из пролекарства (вследствие
полиморфизма генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома
450), лекарственным взаимодействием.

Доказательства эффективности и безопасности применения
клопидогрела у больных с ОКС были получены в крупномасштабных
исследованиях CURE, СOMMIT, CLARITY–TIMI 28 и др. При ОКС
клопидогрел назначается в нагрузочной дозе 300 мг и 600 мг – в случае
процедуры ЧКВ. Прием клопидогрела вместе с АСК рекомендовано
осуществлять как можно раньше, желательно на догоспитальном
этапе, причем в нагрузочной дозе. Поддерживающая доза
клопидогрела (которая принимается до 1 года) составляет 75 мг/сут.,
независимо от того, какая тактика лечения (инвазивная или
консервативная) была проведена в остром периоде заболевания. При
аортокоронарном шунтировании (АКШ) или других крупных
хирургических вмешательствах клопидогрел следует отменять за 5–7
дней до операции, кроме случаев, когда опасность отказа от срочного
вмешательства превосходит риск повышенной кровопотери.
Клопидогрел может применяться и в качестве монотерапии при
невозможности назначения АСК.

Прасугрел характеризуется более быстрым в сравнении с
клопидогрелом началом терапевтического действия. Образование
активного метаболита в печени также происходит под действием
изоферментов системы цитохрома 450 и требует нескольких этапов.
Индивидуальная вариабельность эффекта препарата не исключается.
В исследовании TRITON–TIMI 38 у больных с ОКС с подъемом и без
подъема сегмента ST на ЭКГ и запланированным ЧКВ терапия
прасугрелом в сравнении с клопидогрелом ассоциировалась с
достоверно меньшим числом сердечно–сосудистых событий, но с
большим риском возникновения больших кровотечений, включая
фатальные. В настоящее время назначение прасугрела при ОКС
ограничено случаями запланированного ЧКВ у лиц, не имеющих
высокого риска развития геморрагических осложнений. Назначение
прасугрела противопоказано пациентам с инсультом/транзиторной
ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, не рекомендовано в возрастной
группе старше 75 лет (за исключением лиц с сахарным диабетом и
повторным инфарктом миокарда), а также при весе менее 60 кг. Не
следует назначать прасугрел при предполагаемом экстренном АКШ.
Действие препарата не изучено у больных с ОКС, получавших
тромболитическую терапию. Нагрузочная доза прасугрела составляет
60 мг, поддерживающая – 10 мг, она может быть назначена в
комбинации с АСК на срок не менее 12 мес. у больных, перенесших
ОКС.

Тикагрелор является нетиенопиридиновым пероральным обратимым
антагонистом P2Y12 –рецепторов прямого действия. Препарат
представляет собой активное вещество, которое метаболизируется
посредством изофермента СУР3А4 с образованием активного
метаболита. Степень ингибирования P2Y12–рецепторов определяется
прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей
степени, – его активного метаболита. Период полувыведения
составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в
сутки. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым
началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное
и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с
клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов
после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с
клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических
свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом
клопидогрела, послужили основными причинами организации
крупномасштабного исследования РLATO (Platelet inhibition and patient
outcomes), в котором сравнивалась эффективность и безопасность
применения тикагрелора в сравнении с клопидогрелом у больных с
ОКС.

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным
исследованием, в котором была продемонстрирована
клиническая эффективность тикагрелора в отношении
снижения частоты развития основных сосудистых событий у
больных с ОКС без существенного повышения риска
кровотечений. Преимущества тикагрелора перед
клопидогрелом наблюдались относительно снижения риска
развития инфаркта миокарда, общей и сердечно–сосудистой
смертности, но не в отношении инсульта. Большая
эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом
отмечалась как в ранние (в первые 30 дней), так и в более
поздние (с 31 по 360–й день) сроки лечения. Положительный
эффект был очевиден в независимости от планируемой
стратегии лечения (инвазивной или консервативной) у больных
с ОКС, а также от приема более высоких нагрузочных доз
клопидогрела.

Следует, однако, отметить, что, несмотря на
положительное влияние тикагрелора, тактика
консервативной терапии у пациентов высокого и
умеренного риска не всегда оправданна, это
показал анализ подгруппы больных, которым во
время всего периода наблюдения инвазивное
лечение не проводилось. Эти данные
согласуются с результатами предыдущих
наблюдений и особенно актуальны для
Российской Федерации, т.к. у нас превалирует
консервативная терапия, особенно у больных с
ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ.

Как уже было отмечено, у 1814 пациентов из США
и Канады положительный эффект тикагрелора не
был подтвержден. Количество первичных
конечных точек у принимавших тикагрелор в
сравнении с клопидогрелом было 11,9% vs 9,6%,
р–нд. Разница в результатах, полученных у
пациентов из Северной Америки и других
регионов, возможно, объясняется как фактом
случайности, так и особенностями популяции и
неодинаковыми подходами в клинической
практике, в частности приемом более высоких
доз АСК.

Литература

1. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in
patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force
for the management of acute coronary syndromes in patients presenting
without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology
// Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.

2. Thom T., Haase N., Rosamond W. et. al. American Heart Association
Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and
stroke statistics – 2006 update: a report from the American Heart Association
Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. 2006.
Vol. 113. P. 85–151.

3. Kei A.A., Florentin M. et. al. Antiplatelet Drugs: What comes next ? Clinical
and Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17(1). P. 9–26.

4. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary
syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators // N. Engl. J.
Med. 2001. Vol. 345. P. 494–502.

5. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852
patients with acute myocardial infarction: randomised placebo–controlled trial
// Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607–21.

6. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et. al. Addition of clopidogrel to
aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST–segment
elevation // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.


7. Guidelines for the diagnosis and treatment of non ST segment elevation
acute coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and treatment
of non ST segment elevation acute coronary syndromes of the European
Society of Cardiology // Eur. Heart J. Advance Access published. 2007. 63
p.

8. Bcepoccийское научное общество кардиологов. Диагностика и
лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
электрокардиограммы // Российские рекомендации. – М., 2007.

9. O,Connor R.E, Bossaert L., Arntz HR et. al. Acute coronary syndromes:
2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and
Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations
// Circulation. 2010. Vol. 122 (suppl 2). P. S422–S465.

10. Levine G.N. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for percutaneous
coronary intervention. A report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // J.
Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 58, № 24. P. e44–122.

11. Wiviotti S.D. Braunwald E. et. al. For the TRITON–TIMI 38
Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary
syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2001–2015.
Сегодня Вы дарите завтра…