Антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией
реклама
lecture3_Layout 1 04.07.14 19:15 Page 39 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ ЛЕКЦИЯ Антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром С.В. Моисеев, Г.Г. Киякбаев, В.В. Фомин Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва Большинство больных с фибрилляцией предсердий (ФП), в том числе пароксизмальной и персистирующей, нуждаются в пожизненной антикоагулянтной терапии. В последние годы с этой целью все чаще применяют новые пероральные антикоагулянты, такие как ривароксабан или дабигатран. Эффективность антикоагулянтов у больных с ФП, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), в рандомизированных контролируемых исследованиях не изучалась. По мнению экспертов, в течение 3-6 месяцев после ОКС, в том числе со стентированием коронарных артерий, обоснована терапия антикоагулянтом в сочетании с клопидогрелом и/или аспирином, после чего можно продолжать лечение одним антикоагулянтом. Выбирать схему антитромботической терапии следует с учетом соотношения риска тромботических осложнений и кровотечений, который оценивают с помощью индексов CHA2DS2VASc и HASBLED, соответственно. Ключевые слова. Фибрилляция предсердий, острый коронарный синдром, тромбопрофилактика, варфарин, новые пероральные антикоагулянты. Клин. фармакол. тер., 2014, 23 (3), 39-44. О птимальная тактика ведения больных с фибрилляцией предсердий (ФП), включая выбор стратегии контроля ритма или частоты сердечных сокращений и оценку роли инвазивных методов лечения, остается предметом споров [1], однако необходимость тромбопрофилактики не вызывает сомнения и признается всеми экспертами. В недавно пересмотренных рекомендациях Европейского общества кардиологов указано, что среди больных с ФП следует в первую очередь не выделять пациентов группы высокого риска, а идентифицировать больных с низким риском тромбоэмболических осложнений, которым не требуется Адрес: Москва, 119992, Москва, Россолимо, 11/5 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2014, 23 (3) тромбопрофилактика [2]. По мнению экспертов, риск развития тромбоэмболических осложнений низкий только у людей в возрасте до 65 лет и больных с изолированной ФП. Фактически это означает, что лечение антикоагулянтами необходимо подавляющему большинству больных с ФП, так как эта аритмия чаще развивается у людей пожилого возраста и обычно ассоциируется с факторами, которые учитываются при расчете индекса CHA2DS2VASc, такими как сердечная недостаточность, артериальная гипертония и/или сахарный диабет (табл. 1). Соответственно, сегодня врачу приходится чаще задумываться не о том, назначать или не назначать антитромботическую терапию больным с ФП, а какой препарат выбрать – варфарин или новый пероральный антикоагулянт. Необходимо подчеркнуть, что эффективность аспирина, в том числе в сочетании с клопидогрелом, в профилактике тромбоэмболий при ФП невысокая [3], а эффективность новых антиагрегантов, таких как тикагрелор и прасугрел, не изучалась, поэтому они не могут служить альтернативой антикоагулянтам у пациентов с индексом CHA2DS2VASc ≥1 и невысоким риском геморрагических осложнений. Трудности при выборе схемы антитромботической терапии обычно возникают у больных с ФП, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), особенно в сочетании со стентированием коронарных артерий, которые нуждаются в приеме не только антикоагулянтов, но и аспирина и клопидогрела. Очевидно, что терапия тремя антитромботическими препаратами сопровождается повышенным риском кровотечений, которые теоретически могут нивелировать благоприятный эффект тромбопрофилактики. К сожалению, эта проблема, нередко встречающаяся в клинической практике, не изучалась в крупных рандомизированных клинических исследованиях, а существующие рекомендации преимущественно основываются на мнении экспертов. 39 lecture3_Layout 1 04.07.14 19:15 Page 40 ЛЕКЦИЯ Частота и клиническое значение ФП у больных с острым коронарным синдромом ФП и ОКС – это распространенные состояния, которые нередко сочетаются друг с другом. M.AlmendroDelia и соавт. [4] проанализировали истории болезни 39327 больных с ОКС, включенных в регистр ARIAM в 2001-2011 гг. ФП наблюдалась у 2851 (7,3%) из них. В 55% случаев ФП впервые возникла на фоне ОКС, а в 45% – имелась ранее. Внутригоспитальная летальность в этих двух группах составила 14,0% и 11,6%, соответственно, а у больных без ФП – 5,2%. Многофакторный анализ показал, что впервые возникшая ФП была независимым предиктором смерти (отношение шансов 1,62; 95% доверительный интервал 1,09-2,89; p<0,001). В другом крупном исследовании частоту и клиническое значение ФП анализировали у 59032 больных с ОКС, включенных в регистр GRACE в 2000-2007 гг. [5]. У 4494 (7,6%) больных ФП имелась в анамнезе, а у 3112 (5,3%) – развилась во время госпитализации по поводу ОКС. В этих двух группах внутригоспитальная смертность составила 8,9% и 14,5%, соответственно, а у пациентов без ФП – всего 1,2%. У больных с ФП был выше риск развития и других осложнений, в том числе сердечной недостаточности. Сходные данные приводят и другие авторы. Например, R.Lopes и соавт. [6] наблюдали развитие ФП у 551 (6,0%) из 9242 больных с ОКС без подъема сегмента ST. По данным регрессионного анализа, ФП ассоциировалась со значительным увеличением риска смерти через 30 дней и 1 год. После выписки лечение аспирином и клопидогрелом было рекомендовано большинству больных с ФП (87% и 48%, соответственно), в то время как частота назначения варфарина составила всего 19%. Авторы не приводят значения индекса CHA2DS2VASc у обследованных больных, хотя очевидно, что он был достаточно высоким (ОКС сам по себе соответствует 1 баллу по этой шкале; кроме того, у большинства больных скорее всего имелись другие факторы риска, учитываемые при расчете индекса, такие как пожилой возраст, женский пол, артериальная гипертония и т.п.). Таким образом, это исследование показало, что врачи не склонны назначать терапию тремя или даже двумя антитромботическими препаратами больным с ФП и ОКС и чаще отдают предпочтение антитромбоцитарным препаратам, а не антикоагулянтам, хотя такая тактика лечения не соответствует современным рекомендациям. Варфарин или новые пероральные антикоагулянты? Сегодня альтернативой варфарину у больных с неклапанной ФП могут служить прямые пероральные ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тромбина (дабигатран), которые оказывают более предсказуемое и стабильное антикоагулянтное действие, применяются в стандартных дозах, не требуют регулярного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами. 40 ТАБЛИЦА 1. Индекс CHA2DS2-VASc Фактор риска Сердечная недостаточность/ дисфункция левого желудочка Артериальная гипертония Возраст ≥75 лет Сахарный диабет Инсульт/ТИА/тромбоэмболия Заболевание сосудов Возраст 65-74 года Женский пол Максимальное значение Баллы 1 1 2 1 2 1 1 1 9 Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов в профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП установлены в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ROCKET-AF, RE-LY, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48). Например, в исследовании ROCKET-AF в течение около 1,6 лет эффективность ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) и варфарина в подобранной по МНО дозе сравнивали у 14264 больных с ФП и индексом CHADS2≥2 (в среднем 3) [7,8]. Выборку исследования составили пациенты пожилого возраста (медиана 73 года). У 81% пациентов имелась персистирующая ФП, у остальных – пароксизмальная или впервые выявленная. Большинство пациентов страдали сопутствующими заболеваниями, в том числе артериальной гипертонией (90,5%), сердечной недостаточностью (62,5%), сахарным диабетом (40,0%), а 54,8% больных перенесли инсульт, системную эмболию или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе. В выборке всех рандомизированных больных, у которых отсутствовали серьезные нарушения протокола, лечение ривароксабаном по сравнению с варфарином привело к снижению риска развития инсульта и системных эмболий на 21% (отношение шансов 0,79; 95% доверительный интервал 0,660,96). Кроме того, в основной группе выявили снижение риска развития инсульта, системных эмболий и сосудистой смерти на 14% (р=0,034), инсульта, системных эмболий, сосудистой смерти и инфаркта миокарда на 15% (р=0,010), геморрагического инсульта на 41% (р=0,024), системных эмболий на 77% (р=0,003). Частота больших и клинически значимых небольших кровотечений и других нежелательных явлений достоверно не отличалась между двумя группами, однако лечение ривароксабаном ассоциировалось со снижением риска смертельных и жизнеугрожающих геморрагических осложнений. Таким образом, в исследовании ROCKET-AF ривароксабан в дозе 20 мг не уступал варфарину по безопасности и превосходил последний по ряду показателей эффективности. Недавно были обобщены результаты всех 4 контролируемых клинических исследований, в которых новые пероральные антикоагулянты (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, дабигатран) сравнивали с варфарином в целом у 71683 больных с неклапанной ФП [9]. Лечение новыми антикоагулянтами привело к значительному КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2014, 23 (3) lecture3_Layout 1 04.07.14 19:15 Page 41 ЛЕКЦИЯ Эффективность новых пероральных антикоагулянтов у больных ОКС В последние годы эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов изучались в плацебоконтролируемых клинических исследованиях 3 фазы у больных с ОКС, не страдающих ФП [12-15]. Целью этих исследований было доказать преимущества тройной терапии антикоагулянтом, аспирином и клопидогрелом перед двойной терапией антиагрегантами в профилактике сердечно-сосудистых исходов у больных с ОКС. Исследование APPRAISE-2 было прекращено досрочно, так как присоединение апиксабана в дозе 5 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2014, 23 (3) Первичная конечная точка 12 Частота (%) Плацебо Отношение шансов 0,84 (95% ДИ 0,72-0,97) р=0,02 10 8 Ривароксабан 6 4 2 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Дни Смерть от сердечно-сосудистых причин 5 Отношение шансов 0,66 (95% ДИ 0,51-0,86) р=0,002 4 Частота (%) снижению риска развития инсульта и системных эмболий на 19% по сравнению с варфарином (относительный риск 0,81, 95% доверительный интервал 0,73-0,91; p<0,0001), в основном за счет геморрагического инсульта (0,49; 0,38-0,91; p<0,0001). Кроме того, при применении новых антикоагулянтов было отмечено достоверное снижение общей смертности на 10% (р=0,0003) и частоты внутричерепных кровотечений на 52% (p<0,0001) и пограничное увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений на 25% (p=0,04). Таким образом, результаты мета-анализа подтвердили более высокую эффективность новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином и их сопоставимую безопасность. В клинической практике доводом в пользу выбора новых пероральных антикоагулянтов чаще всего служат нежелание больного или невозможность регулярного измерения МНО при лечении варфварином (по крайней мере 1 раз в неделю в период подбора дозы и 1 раз в месяц в последующем). Однако в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2012 г.) [2] указано, что с учетом более высокой эффективности, безопасности и удобства новых пероральных антикоагулянтов возможность их применения вместо варфарина следует обсуждать у всех больных, нуждающихся в антикоагулянтной терапии. В руководстве Американской ассоциации сердца/Американской коллегии кардиологов 2014 г. назначать новые пероральные антикоагулянты рекомендовано всем больным, которым не удается поддерживать МНО в терапевтическом диапазоне (2,0-3,0) [10]. Следует отметить, что процент таких больных достаточно высокий. Например, в исследовании ROCKET-AF доля времени, в течение которого МНО находилось в диапазоне 2,0-3,0, в группе варфарина составила 55%, причем в странах Восточной Европы, включая Россию, этот показатель был ниже среднего значения (около 49%). По данным российского исследования [11], в амбулаторной практике доля больных с ФП, которым удавалось поддерживать целевой уровень антикоагуляции при лечении варфарином, составила всего 8%. Таким образом, применение новых пероральных антикоагулянтов может быть реальным подходом к улучшению эффективности тромбопрофилактики у больных с неклапанной ФП в клинической практике. Плацебо 3 2 Ривароксабан 1 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Дни Рис. 1. Кумулятивная частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта) и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных ОКС в группах ривароксабана и плацебо [15] мг два раза в день к антитромбоцитарной терапии привело к значительному увеличению частоты больших кровотечений и не сопровождалось достоверным снижением риска развития ишемических осложнений [14]. В то же время в исследовании ATLAS ACS 2–TIMI 51 у 15526 больных с ОКС длительное лечение (в среднем 13 месяцев) ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в день по сравнению с плацебо на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии (аспирин получали около 98% больных, а тиенопиридин – около 93%) вызвало достоверное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин) (9,1% и 10,7%; р=0,02), а также смертности от сердечно-сосудистых причин на 34% (2,7% и 4,1%; р=0,002) и от любых причин на 32% (2,9% и 4,5%; р=0,002) (рис. 1) [15]. Как и следовало ожидать, частота больших кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием, в группах ривароксабана (5 и 10 мг/сут) была выше, чем в группе плацебо (2,1% и 0,6%, соответственно; p<0,001), однако частота смертельных кровотечений достоверно не отличалась между группами (0,3% и 0,2%; р=0,66). Следует отметить, что в дозе 2,5 мг два раза в день рива41 lecture3_Layout 1 04.07.14 19:15 Page 42 ЛЕКЦИЯ роксабан вызывал смертельные кровотечения реже, чем в дозе 5 мг два раза в день (0,1% и 0,4%; р=0,04). Таким образом, результаты этого исследования показали эффективность и относительную безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с двумя антитромбоцитарными препаратами у больных ОКС. Приведенные данные не имеют прямого отношения к теме данной статьи, так как в исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 принимали участие больные без ФП, а доза ривароксабана была ниже (5 мг/сут) дозы препарата, зарегистрированной при ФП (20 мг/сут). Результаты исследования свидетельствуют о том, что увеличение риска кровотечений при терапии ривароксабаном в дозе 20 мг/сут в сочетании с двумя антиагрегантами у больных с ФП, перенесших ОКС, может нивелировать возможную пользу тройной терапии. С другой стороны, доза 2,5 мг два раза в день, зарегистрированная при ОКС, может оказаться недостаточной для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП, особенно относящихся к группе высокого риска. Профилактика инсульта и тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий после ОКС Тактика антитромботической терапии у больных с ФП, перенесших ОКС, в рандомизированных контролируемых исследованиях не изучалась [16], поэтому приводимые ниже рекомендации отражают мнение экспертов, которое основывается на анализе имеющихся клинических данных. Причиной развития ОКС считают эрозию или разрыв атеросклеротической бляшки, которые сопровождаются активацией эндотелия, вызывающей увеличение экспрессии фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена 1 типа и снижение экспрессии NO и простациклина, подавляющих функцию тромбоцитов [17]. Эти изменения приводят к активации тромбоцитов и свертывания крови и в конечном итоге к образованию тромба, перекрывающего просвет пораженного сосуда. Имплантация стента вызывает дополнительную травму стенки сосудов и способствует персистированию протромботического состояния, которое может осложниться тромбозом стента. При применении стентов с лекарственным покрытием, выделяющих антипролиферативные вещества, процесс восстановления эндотелия замедляется, а протромботическое/провоспалительное состояние сохраняется в течение длительного времени, что может быть причиной позднего развития тромбоза стента [18]. Соответственно, в таких случаях требуется более длительная антитромботическая терапия. Ключевую роль в процессе тромбообразования при ОКС и стентировании коронарных артерий играют тромбоциты, поэтому стандартом профилактики сердечно-сосудистых исходов у таких больных считают применение двух антитромбоцитарных препаратов. Чаще всего с этой целью используют аспирин и клопидогрел, хотя комбинация варфарина в подобранной по МНО дозе и аспирина у больных с ОКС по эффективности превосходила моно42 терапию аспирином [19] и теоретически не уступает двойной терапии аспирином и клопидогрелом [20]. В то же время аспирин и аспирин в комбинации с клопидогрелом уступали варфарину по эффективности в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП [21,22]. Более того, отказ от применения антикоагулянтов после острого инфаркта миокарда у больных с ФП сопровождался увеличением частоты неблагоприятных исходов. Например, по данным шведского регистра RIKS-HIA [23], частота применения пероральных антикоагулянтов после выписки у 6182 больных с острым инфарктом миокарда и ФП составила всего 30%. В течение 1 года умерли 31% больных, получавших только антигреганты, и 22% больных, принимавших пероральные антикоагулянты. С помощью модели регрессии Кокса было показано, что антикоагулянтная терапия ассоциировалась со снижением смертности на 27% (p<0,001), в основном за счет профилактики смерти от ИБС и инсульта. Приведенные данные свидетельствуют о том, что больные с ФП, получающие антикоагулянты, должны продолжать их прием после ОКС и/или стентирования коронарных артерий. Чтобы обеспечить эффективную профилактику сердечно-сосудистых исходов, в том числе тромбоза стента, если проводилось стентирование коронарных артерий, антикоагулянты следует сочетать с 1-2 антитромбоцитарными препаратами. С точки зрения эффективности оптимальным, теоретически, является лечение антикоагулянтом в сочетании с аспирином и клопидогрелом, т.е. тройная терапия, однако она сопровождается увеличением риска геморрагических осложнений. Например, в рандомизированном исследовании WOEST оценивали частоту кровотечений у 573 больных, получавших антикоагулянт в комбинации с клопидогрелом или клопидогрелом и аспирином в течение 1 года после чрескожного вмешательства на коронарных артериях [24]. Частота кровотечений в этих двух группах составила 19,4% и 44,4%, соответственно (отношение шансов 0,36; 95% доверительный интервал 0,26-0,50; p<0,0001), а повторных геморрагических осложений – 2,2% и 12,0%. Авторы сделали вывод, что лечение клопидогрелом без аспирина у больных, получающих антикоагулянты, позволяет значительно снизить риск кровотечений и не приводит к увеличению частоты тромботических осложнений. По данным мета-анализа 18 исследований, в которых изучалась безопасность тройной антитромботической терапии после чрескожных вмешательств на коронарных артериях, частота больших кровотечений составила 2,38% в течение первых 30 дней и 4,55% в течение 6 месяцев [25]. M.Lamberts и соавт. [26] анализировали результаты антитромботической терапии в нерандомизированном исследовании у 12165 больных с ФП, перенесших инфаркт миокарда и/или чрескожное вмешательство на коронарных артериях. Лечение пероральным антикоагулянтом в комбинации только с клопидогрелом или аспирином не привело к увеличению риска коронарных осложнений по сравнению с таковым при комбиниро- КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2014, 23 (3) lecture3_Layout 1 04.07.14 19:15 Page 43 ЛЕКЦИЯ ТАБЛИЦА 2. Индекс риска кровотечений HAS-BLED Буква Клиническая характеристика Баллы H A S B L E D Гипертония Нарушение функции печени или почек (по 1 баллу) Инсульт Кровотечение Лабильное МНО Возраст >65 лет Лекарства или алкоголь (по 1 баллу) Максимальное значение 1 1 или 2 1 1 1 1 1 или 2 9 Первые буквы английских слов. Гипертония – систолическое АД >160 мм рт. ст., нарушение функции почек – диализ, трансплантация почки или сывороточный креатинин ≥200 ммоль/л, нарушение функции печени – хроническое заболевание печени (например, цирроз) или биохимические признаки серьезного поражения печени (например, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и т.д.), кровотечение – кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т.д., лабильное МНО – нестабильное/высокое МНО или недостаточный срок сохранения МНО в целевом диапазоне (например, <60% времени), лекарства/алкоголь – сопутствующий прием лекарств, таких как антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, или злоупотребление алкоголем. ванной терапии тремя антитромботическими препаратами, однако риск смерти от любых причин был выше при лечении пероральным антикоагулянтом и аспирином. Риск кровотечений при применении перорального антикоагулянта в комбинации с клопидогрелом или аспирином был ниже, чем при тройной терапии. Таким образом, результаты этого исследования показали, что терапия антикоагулянтом и клопидогрелом не уступает тройной терапии по эффективности и превосходит ее по безопасности. При определении целесообразности лечения тремя антитромботическими препаратами следует учитывать существенное увеличение риска геморрагических осложнений при тройной терапии, для оценки которого можно использовать индекс HAS-BLED (табл. 2) [27]. У пациентов с высоким значением этого индекса следует избегать терапии тремя антитромботическими препаратами или по крайней мере ограничивать ее длительность. В рекомендациях Европейского общества кардиологов указано, что больным с ФП после ОКС необходимо проводить тройную терапию пероральным антикоагулянтом, аспирином и клопидогрелом в течение 3-6 мес или более длительно у пациентов с низким риском кровотечения [28]. В последующем проводят терапию (до 12 мес) антагонистом витамина К и клопидогрелом 75 мг/сут (или аспирином 75-100 мг/сут на фоне гастропротекции), после чего можно перейти на монотерапию пероральным антикоагулянтом. Если больной перенес ОКС более 1 года назад, показана только антикоагулянтная терапия, которая по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений по крайней мере не уступает аспирину. Например, по данным метаанализа 9 исследований (n=53827) [29], терапия ривароксабаном, которую назначали по различным показаниям (ФП, ОКС, профилактика тромбоза глубоких вен или лечение венозных тромбоэмболических осложнений), привела к снижению риска развития инфаркта миокарда на 18% (р=0,004) по сравнению с различными препаратами сравнения, включая варфарин, эноксапарин или плацебо. Если при ОКС проводится чрескожное вмешательство на коронарных артериях, то стенты с лекарственным покрытием следуКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2014, 23 (3) ет применять только в определенных клинических и/или анатомических ситуациях (протяженный стеноз, поражение мелких сосудов, сахарный диабет и др.), когда они имеют достоверные преимущества перед голометаллическими стентами. Пациентам с высоким риском кровотечения (HAS-BLED≥3) следует имплантировать стенты без лекарственного покрытия, что позволяет сократить длительность тройной терапии антитромботическими препаратами после вмешательства. В таких случаях в течение первых 4 недель проводят тройную терапию, а затем комбинированную терапию пероральным антикоагулянтом и клопидогрелом 75 мг/сут (или аспирином 100 мг/сут) до 12 месяцев. У больных с низким или средним риском кровотечения после имплантации стента с лекарственным покрытием и без покрытия рекомендуемая длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, после чего можно перейти на лечение пероральным антикоагулянтом и клопидогрелом (или аспирином). В руководстве американских экспертов, опубликованном в 2014 году [10], тактика антитромботической терапии подробно не описана. Однако указано, что больным с индексом CHA2DS2VASc≥2 после ОКС следует назначать пероральный антикоагулянт (в том числе при ФП, впервые развившейся на фоне ОКС), а при оценке целесообразности стентирования учитывать необходимость в длительной антикоагулянтной терапии. Терапия двумя антиагрегантами возможна только у больных с низким индексом CHA2DS2VASc, однако со временем показания к антикоагуляции могут быть пересмотрены. Заключение Пероральные антикоагулянты являются основой профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с ФП, в том числе после ОКС и/или стентирования коронарных артерий. Непосредственно после ОКС обоснована терапия пероральным антикоагулянтом и двумя антиагрегантами (аспирином и клопидогрелом), однако ее длительность необходимо ограничивать, особенно у больных с высоким индексом кровотечений, который оценивают с помощью индекса HAS-BLED 43 lecture3_Layout 1 04.07.14 19:15 Page 44 ЛЕКЦИЯ (≥2). Через 3-6 месяцев следует отменить один агрегант и продолжить лечение пероральным антикоагулянтом и клопидогрелом 75 мг/сут (или аспирином) до 12 месяцев, после чего можно перейти на терапию одним антикоагулянтом. Если пациент получает дабигатран, то по мнению экспертов Европейской ассоциации ритма сердца (EHRA) его целесообразно сочетать с аспирином в низкой дозе [30]. Основанием для этой рекомендации послужили результаты исследования RE-LY, в котором было отмечено небольшое увеличение риска инфаркта миокарда при лечении дабигатраном у больных с ФП по сравнению с таковым при применении варфарина [31]. После имплантации стента с лекарственным покрытием риск тромбоза стента сохраняется в течение более длительного времени, чем после имплантации стента без лекарственного покрытия, что определяет необходимость в более длительной антиагрегантной терапии. Соответственно, больным с ФП, прежде всего с высоким риском геморрагических осложнений, лучше имплантировать стенты без лекарственного покрытия. Это позволяет при необходимости сократить длительность тройной терапии до 4 недель и избежать жизнеугрожающих кровотечений. Альтернативой варфарину могут служить новые пероральные антикоагулянты, такие как ривароксабан, эффективность которого установлена у больных не только с ФП, но и ОКС. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 44 Моисеев С.В. Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению фибрилляции предсердий 2010 г.: новые подходы и новые цели антиаритмической терапии. Клин фармакол тер 2011;20(3):56-62. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Europ Heart J 2012;33:2719-47. Явелов И.С., Моисеев С.В. Антитромботическая терапия в современных рекомендациях по лечению фибрилляции предсердий. Клин фармакол тер 2011;20(3):64-70. Almendro-Delia M, Valle-Caballero MJ, Garcia-Rubira JC, Muñoz-Calero B, Garcia-Alcantara A, et al.; on behalf of the ARIAM Andalucia Study Group. Prognostic impact of atrial fibrillation in acute coronary syndromes: results from the ARIAM registry. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2013 Dec 17. [Epub ahead of print]. McManus DD, Huang W, Domakonda KV, Ward J, Saczysnki JS, Gore JM, Goldberg RJ. Trends in atrial fibrillation in patients hospitalized with an acute coronary syndrome. Am J Med 2012 Nov;125(11):1076-84. Lopes RD, White JA, Atar D, Keltai M, Kleiman NS, White HD, et al. Incidence, treatment, and outcomes of atrial fibrillation complicating non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2013;168(3):2510-7. Hankey G, Patel M, Stevens S et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012;11(4),315-22. Моисеев В.С., Чельцов В.В. Современный взгляд на профилактику инсульта при фибрилляции предсердий: исследования ROCKET AF и J-ROCKET AF. Клин фармакол тер 2012;21(3):32-8. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383(9921):955-62. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland Jr JC, Cigarroa JE, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. J Amer Coll Cardiol 2014, doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022. Гаврисюк Е.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Маринин В.Ф., Милованова В.В. и др. Анализ применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях. Клин фармакол тер 2012;21(1):42-6. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29-38. Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877-85. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699–708. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9–19. 16. Lane DA, Raichand S, Moore D, Connock M, Fry-Smith A, Fitzmaurice DA. Combined anticoagulation and antiplatelet therapy for high-risk patients with atrial fibrillation: a systematic review. Health Technol Assess 2013;17(30):1-187. 17. Lee KW, Lip GY. Acute coronary syndromes: Virchow's triad revisited. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:605–25. 18. Joner M, Finn AV, Farb A, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006;48:193–202. 19. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J 2006;27:519–26. 20. Testa L, Zoccai GB, Porto I, et al. Adjusted indirect meta-analysis of aspirin plus warfarin at international normalized ratios 2 to 3 versus aspirin plus clopidogrel after acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2007;99:1637–42. 21. Aguilar M, Hart R, Pearce L. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev 2007, Jul 18;(3):CD006186. 22. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367 9526):1903-12. 23. Stenestrand U, Lindbäck J, Wallentin L; RIKS-HIA Registry. Anticoagulation therapy in atrial fibrillation in combination with acute myocardial infarction influences long-term outcome: a prospective cohort study from the Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA). Circulation. 2005;112(21):3225-31. 24. Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, Kelder JC, De Smet BJGL, Herrman JPMD et al., for the WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381(9872):1107-11. 25. Andrade JG, Deyell MW, Khoo C, Lee M, Humphries K, Cairns JA. Risk of bleeding on triple antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention/stenting: a systematic review and meta-analysis. Can J Cardiol 2013;29(2): 204-12. 26. Lamberts M, Gislason GH, Olesen JB, Kristensen SL, Schjerning Olsen AM, Mikkelsen A, et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2013;62(11):981-9. 27. Smith JG, Wieloch M, Koul S, Braun OO, Lumsden J, Rydell E, Ohman J, Scherstén F, Svensson PJ, van der Pals J. Triple antithrombotic therapy following an acute coronary syndrome: prevalence, outcomes and prognostic utility of the HAS-BLED score. EuroIntervention 2012;8(6):672-8. 28. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the management of atrial fibrillation. Europ Heart J 2010;31:2369–429. 29. Chatterjee S1, Sharma A, Uchino K, Biondi-Zoccai G, Lichstein E, Mukherjee D. Rivaroxaban and risk of myocardial infarction: insights from a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials. Coron Artery Dis 2013;24(8):628-35. 30. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15: 625–51. 31. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669–76. Antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation after acute coronary syndrome S.V. Moiseev, G.G. Kyakbaev, V.V. Fomin Majority of patients wit atrial fibrillation (AF) require life-long anticoagulation with warfarin or new oral anticoagulants such as rivaroxaban and dabigatran. Efficacy of anticoagulants in patients with AF and acute coronary syndrome (ACS) was not studied in randomised controlled trials. According to the current guidelines such patients should be treated with anticoagulant in combination with clopidogrel and/or aspirin for 3-6 months after ACS and afterwards should continue therapy with anticoagulant only. The regimen of antithrombotic treatment should be chosen taking into account the risk of thrombotic complications (CHA2DS2VASc) and bleedings (HAS-BLED). Key words. Atrial fibrillation, acute coronary syndrome, thromboprophylaxis, warfarin, new oral anticoagulants. Clin. Pharmacol. Ther., 2014, 23 (3), 39-44. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2014, 23 (3)
