ГБОУ ВПО БГМУ МЗ РФ Каф.Фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии Ингаляционные глюкокортикостероиды д.м.н.,проф. Биккинина Г.М. Гаязова Д.И. Уфа 2015 Механизмы действия и фармакокинетика • Ингаляционные глюкокортикостероиды способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия. Противовоспалительный эффект ингаляционныех глюкокортикостероидов связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. Ингаляционные глюкокортикостероиды увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ингаляционные глюкокортикостероиды приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b–рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки. Ингаляционные глюкокортикостероиды отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ингаляционными глюкокортикостероидами является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ингаляционных глюкокортикостероидов , доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей. Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ингаляционные глюкокортикостероиды накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ингаляционные глюкокортикостероиды быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Ингаляционные глюкокортикостероиды отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных глюкокортикостероидов (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием. Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Характеристика наиболее часто используемых препаратов • К ингаляционным глюкокортикостероидам относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид). Беклометазона дипропионат. • Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2– клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Беклазон Будесонид. • Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид– форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт. Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ингаляционным глюкокортикостероидом , для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикостероидам и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Исследования последних лет доказали, что Пульмикорт Турбухалер: -не влияет на конечный рост и на минерализацию кости при длительном применении у детей (искл. - применение высоких доз); -не вызывает ангиопатию и катаракту ; -рекомендован к применению у беременных (не вызывает увеличения числа аномалий плода). Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» (лекарства, прием которых в период беременности является безопасным). Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется). Пульмикорт Пульмикорт Турбухалер Флютиказона пропионат. • Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере . По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ингаляционными глюкокортикостероидами активность в отношении надпочечников. Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер – ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск. Фликсотид Флунизолид. • Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко. Триамсинолона ацетонид. • Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен. Мометазона фуроат. • Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен в виде назального спрея Назонекс и в составе комбинированного препарата Зенхейл. Назонекс Зенхейл. • Комбинированное бронходилятирующее средство : селективный β2адреномиметик (формотерол) + местный глюкокортикостероид (мометазон). Выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций. Зенхейл показан в качестве препарата для постоянного применения для поддерживающей терапии бронхиальной астмы, в т.ч. для уменьшения тяжести обострений бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 12 лет. Показан пациентам, которым не удается контролировать течение заболевания, применяя только ингаляционные глюкокортикостероиды и ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия для купирования приступов и при тяжести заболевания, требующей назначения двух видов поддерживающей терапии. Препарат Зенхейл применяют в виде ингаляций по 2 дозы 2 раза в день ( утром и вечером ). Применяют только путем ингаляции через рот. Альвеско (_циклесонид). - дозированный аэрозоль для ингаляций. Применяют только для пероральной ингаляции, в течение длительного периода, ежедневно. Назначается взрослым и детям старше 6 лет. Предполагается, что максимальный эффект от лечения достигается после 2-3 месяцев применения препарата. Альвеско Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что: Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности. Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле. Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле. Нежелательные эффекты. Современные ингаляционные глюкокортикостероиды относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ингаляционных глюкокортикостероидов коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ингаляционных глюкокортикостероидов в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов. В основном побочные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор препарата. Спасибо за внимание