Национальный Научный Центр Наркологии Роль ноотропов в терапии алкогольной зависимости Докладчик: к.м.н. Козырева А.В. Москва - 2013 Ноотропы - средства, оказывающие прямое активирующее влияние на умственную устойчивость обучение, улучшающие деятельность, мозга (Определение к а память и также повышающие агрессивным воздействиям экспертов ВОЗ) Термин «ноотропы» был предложен К. Giurgea в 1972 г. для обозначения класса препаратов, положительно воздействующих на высшие интегративные функции мозга (cognitive enhancer – усилитель когнитивных функций) Первым препаратом этой группы был синтезированный в 1963 г. пирацетам (ноотропил). Применение в наркологической практике Интоксикация: снижение (острой и хронической) признаков алкогольной интоксикации ААС: в комплексе дезинтоксикационных мероприятий - купирование соматоневрологических проявлений ААС; редукция психопатологической симптоматики (астенические расстройства, вялость, апатия, дисфория); предупреждение развития алкогольных психозов ПАС, этап формирования ремиссии: коррекция астенических, астенодепрессивных расстройств; восстановление адаптационных ресурсов организма; в комплексной терапии патологического влечения к алкоголю В развернутой 2-3 и 3 стадии: терапия явлений алкогольной деградации, психоорганического синдрома Этап сформированной ремиссии, периоды длительного воздержания: восстановление адаптационных ресурсов организма Предубеждения в отношении ноотропной терапии зависимости от ПАВ • Улучшение общего состояния головного мозга, нормализация его функций и повышение до оптимального уровня психического тонуса неминуемо ведут к обострению патологического влечения к психоактивным веществам. • Чем ниже психический тонус больного, тем проще решение задачи подавления патологического влечения. • Ноотропы воспринимаются как препараты, почти идентичные психостимуляторам, т.е. им приписывается способность вызывать соответствующие нежелательные эффекты – декомпенсацию психопатических черт возбудимости, ухудшение сна, обострение влечения к алкоголю и наркотикам и другие нарушения психического баланса в сторону патологического возбуждения. Стимулирующий кортикотропный компонент антипсихотического действия нейролептиков совпадает по направлению с ноотропным эффектом ноотропов и может быть усилен в результате комбинирования этих препаратов Антикрейвинговый эффект нейролептики ноотропы Наличие у ноотропов противосудорожных свойств является предпосылкой к потенциированию терапевтического действия антиконвульсантов как средств подавления ПВА Противосудорожные свойства Антиконвульсанты Ноотропы КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НООТРОПОВ В ННЦ НАРКОЛОГИИ НООКЛЕРИН (2013) ПИРАЦЕТАМ (2001-2008) ФЕНОТРОПИЛ (2007) СЕМАКС (2006) ЭНЦЕФАБОЛ (1996, 2002) ИНСТЕНОН (2001) СЕМАКС Синтетический пептидный аналог АКТГ, полностью лишенный гормональной активности. Выпускается в виде 1% или 0,1% раствора для интраназального применения во флаконахкапельницах по 3 мл; 1 капля раствора содержит 500 или 50 мкг синтетического аналога адренокортикотропного гормона. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Цель: изучение терапевтической эффективности и безопасности препарата Семакс в комплексном лечении алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением в сочетании с пирацетамом (ноотропилом) и без использования ноотропов. • Исследование рандомизированное, открытое, сравнительное. • Общее количество больных 90 человек, по 30 в каждой группе • Длительность исследования 30 дней Основная группа: базовая терапия+ семакс (с первого дня развития ААС 1% р-р по 1 капле в каждый носовой ход 3 раза в день с интервалом 4 – 5 часов таким образом, чтобы третье назначение осуществлялось не позднее 17 часов. Длительность приема препарата в общей сложности составляла 14 дней (общая длительность исследования – 30 дней). 1-я контрольная группа: базовая терапия+ ноотропил (0,4 г 3 раза в сутки) Длительность приема препарата составляла 30 дней. 2-я контрольная группа: базовое лечение без использования ноотропов. В ходе проводимой терапии существенно снижались во всех трех группах: • соматоневрологические расстройства структуре абстинентного синдрома • осознаваемая потребность в алкоголе • эмоциональная лабильность • неустойчивость внимания • пониженный фон настроения в (внутригрупповое сравнение, достоверно при р0.05 по сравнению с первым днем лечения, межгрупповых различий не выявлено) Динамика психопатологической и астенической симптоматики в структуре абстинентного синдрома и постабстинентного состояния Симптомы . Дни лечения Основная группа(№=30) (Семакс) Контрольная группа 1 (№=30) (Ноотропил) Контрольная группа 2 (№=30) (без ноотропов) Напряженность 0 3 21 2,500,12** 1,550,12* 0,500,14** 1,900,09 1,300,13* 0,410,13*** 2,170,09*** 1,300,13* 0,130,04 Тревожность 0 3 7 2,300,18 1,300,18* 1,770,12** 1,770,13 1,230,13* 0,660,14 2,000,13 1,100,13* 0,760,13 Дисфория 0 3 7 21 1,850,18** 1,150,18*,** 0,550,12 0,440,21** 0,870,13 0,700,13 0,340,14* 0,170,09 1,300,13*** 0,630,13* 0,500,13 0,030,04 Повышенная раздражительность 0 3 10 21 2,300,12** 1,400,18* 1,000,20** 0,440,14** 1,770,13 1,370,13* 0,550,14 0,310,09*** 1,970,09 1,270,13* 0,470,09 0,100,04 * – различия достоверны для уровня значимости р0.05 при внутригрупповом сравнении. ** - достоверные различия между группами 1 и 3 (для уровня значимости р0.05) *** - достоверные различия между группами 2 и 3 (для уровня значимости р0.05) Число больных с обострением патологического влечения к алкоголю в процессе стационарного лечения 33.33% 35.00% 30% 28.57% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% основная контрольная 1 контрольная 2 Были выделены временные периоды, в течение которых случаи обострения влечения были наиболее частыми, причем во всех трех группах они были сходны: с 7-го по 11-й день лечения – 45 % всех случаев обострения ПВА 21 – 23 дни – 22% случаев 3 варианта исходов актуализации ПВА: •досрочная выписка, рецидив заболевания; •срыв в лечебном отпуске или на прогулке, после чего пациент продолжил стационарное лечение и завершил курс терапии; •клинические признаки актуализации ПВА, не сопровождавшиеся срывом, пациент прошел полный курс лечения. Число случаев досрочной выписки в связи с обострением ПВА 25.00% 21,43%* 20.00% 15.00% 10.00% 10.00% 5.00% 0.00% 0.00% основная контрольная 1 контрольная 2 Результаты методики «Запоминание 10-ти слов» основная группа (семакс) 10 8 10 8 6,67 6,75 7,14 4 2 7,1 7,2 6 5,75 9,1* 8,6* 8 8,17 7,25 6 9,08* 8,83* 8,25* контрольная группа 1 (ноотропил) 9,3* 7,9 8,4 3 4 7,6 6,9 5,7 4 1 2 3 4 количество предъявлений 2 через 30 мин. 1 2 количество предъявлений через 30 мин. контрольная группа 2 (без ноотропов) 10-й день лечения 10 8.17 7.76 8 6,71 6 4 7,17 6.67 7.17 8 7,28 6,8 5.5 2 0 1 количество предъявлений 2 3 4 через 30 мин. 30-й день лечения Среднее время работы с таблицами Шульте (сек.) 49 50 50 39,67* 39,1* 42 41.5 10-й день 30-й день 40 30 20 10 0 основная контрольная 1 контрольная 2 Среднее количество ошибок при выполнении методики «Счет по Крепелину» (за 3 мин.) 2.5 2.32 2.3 2.25 1.78 2 1.5 10-й день 1,2* 30-й день 1,17* 1 0.5 0 основная контрольная 1 контрольная 2 * – различия достоверны для уровня значимости р<0.05 (внутригрупповое сравнение результатов на 10-й и 30-й дни лечения). Выводы Статистически достоверных отличий количества случаев актуализации патологического влечения к алкоголю между исследуемыми группами не выявлено, однако при использовании семакса актуализация ПВА протекала более интенсивно, с выраженными поведенческими нарушениями В отношении обострения ПВА особенно «опасными» оказались периоды с 7-го по 11-й день лечения и с 21 по 23 дни. Собственно ноотропный (положительное влияние на мнестические функции и свойства внимания) эффект препаратов (Семакс, Ноотропил) становился клинически значимым ближе к концу курсовой терапии (3-4 неделя лечения). ФЕНОТРОПИЛ ® Оригинальный отечественный ноотропный препарат, разработанный, запатентованный и производимый в России. Разработан в Институте медико-биологических проблем в качестве средства, повышающего физическую и психическую работоспособность космонавтов на различных этапах космических полетов. По механизму действия является нейромодулятором. Терапевтическое действие: Антиамнестическое Повышение устойчивости тканей мозга к гипоксии Противосудорожное Анксиолитическое Регулирование процессов активации и торможения ЦНС Улучшение регионарного кровотока в ишемизированных участках мозга. Характеристика клинического исследования • Цель: изучить эффективность и безопасность применения различных доз препарата Фенотропил в комплексном лечении больных с алкогольной зависимостью Исследование в рамках фазы III клинических испытаний: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное сравнительное, в параллельных группах. Число обследуемых: 120 пациентов с алкогольной зависимостью в соответствии с критериями МКБ-10, 4 группы Длительность приема препарата – 30 дней. НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА ФЕНОТРОПИЛ 1 группа 2 группа 3 группа ПЛАЦЕБО 4 группа СУТОЧНАЯ ДОЗА 100 mg-100 mg-100 mg 100 mg-100 mg-100 mg 100 mg-100 mg-100 mg 100 mg-100 mg-100 mg Результаты исследования Выбыло из исследования 7 пациентов (5,8%), достоверных различий между группами не выявлено Динамика синдрома патологического влечения к алкоголю 2.50 2.00 300 мг 1.50 200 мг 100 мг 1.00 плацебо 0.50 * 0.00 начало 3-й день 7-й день 10-й день 20-й день 30-й день * – различия достоверны для уровня значимости р0,05 (сравнение с группой плацебо). Динамика дисфории 1.40 1.20 * * 300 мг * 200 мг * 1.00 0.80 * * 100 мг 0.60 плацебо 0.40 0.20 0.00 начало 3-й день 7-й день 10-й день 20-й день 30-й день Динамика моторного возбуждения 1.20 * 1.00 0.80 * * 0.60 * 0.40 * 0.20 0.00 начало 3-й день 7-й день 10-й день 20-й день 30-й день * – различия достоверны для уровня значимости р0,05 (сравнение с группой плацебо). Динамика других психопатологических расстройств Тревога Напряженность Эмоциональная лабильность Расстройства сна Астеническая симптоматика купировались одинаково во всех группах Динамика неврологических расстройств Дозозависимый эффект препарата проявился в отношении таких симптомов, как: - Нистагм Нарушение координационных проб (Чем выше доза препарата, тем быстрее купируется симптоматика) Экспериментально-психологическое исследование Методика «Запоминание 10 слов» в группе 1 (300 мг фенотропила) 10 9 10-й день терапии 8 30-й день терапии 7 6 плацебо 10 день терапии 5 плацебо 30 день терапии 1 2 3 4 через 30 мин Экспериментально-психологическое исследование Методика «Счет по Крепелину» (среднее количество ошибок в группах) 2 1.5 1 10 день (Визит 4) * 30 день (Визит 6) 0.5 0 300 мг 200 мг 100 мг Плацебо ВЫВОДЫ Фенотропил успешно справляется с коррекцией дисфорических проявлений и моторного возбуждения в рамках ААС в дозе 200-300 мг, а к концу терапии потенциирует снижение ПВА, что подтверждает его нейромодулирующий эффект Фенотропил оказывает положительное влияние вегетативные и неврологические нарушения в рамках ААС на Фенотропил улучшает мнестические функции и свойства внимания Нооклерин •Нооклерин (Деанола ацеглумат) – Ноотропный препарат, близкий по химической структуре к естественным метаболитам головного мозга (ГАМК, глутаминовая кислота) •Раствор для приема внутрь 20% 100 мл • Разовая доза 1г. (1 ч.л.) 2-3 раза в день •Максимальная разовая доза 2 г. (2 ч.л.) 2-3 раза в день Характеристика исследования • Цель : изучить эффективность и переносимость Нооклерина для лечения алкогольного абстинентного синдрома, восстановления нарушенных когнитивных функций и функций печени у больных алкоголизмом. • Исследование открытое, проспективное, рандомизированное, параллельное. Контингент исследования – 80 чел., мужчины и женщины в возрасте 25-65 лет, составившие две группы по 40 пациентов в каждой. Больные основной группы с первого дня пребывания в стационаре получали нооклерин в суточной дозе 2 г (по 1 г 2 раза в день внутрь) наряду с дифференцированным лечением, исключая ноотропы и гепатопротекторы. В группе сравнения больные не получали нооклерин, а в остальном принимали лечение, аналогичное основной группе. • • • Выраженность и динамика ААС при лечении нооклерином Компоненты ААС в баллах Психопатологический компонент 1-й день 10 день Нейровегетативный компонент 1-й день 10-й день Висцеральный компонент 1-й день 10-й день Церебральный компонент 1-й день 10-й день *р=0,001 Основная группа N=40 Группа сравнения N=40 6,5±0,3 3,2±0,3* 3,3±0,3 0,8±0,2* 3,9±0,3 0,5±0,1* 1,1±0,2 0,4±0,1* 1,0±0,2 0,1±0,07* 4,4±0,4 2,3±0,4* 4,9±0,4 1,8±0,4* 4,9±0,3 1,6±0,3* Показатели функций печени в основной группе больных Показатели 10-й день 25-й день Триглицериды 1,2±0,1 1,3±0,1 Билирубин общий 11,7±0,8 10,8±0,6 Билирубин прямой 2,9±0,4 1,8±0,1* АСТ 38,0±5,6 29,1±1,7* АЛТ 44,2±6,9 35,7±5,1* ГГТ 83,2±9,3 64,2±7,5* ЩФ 162,5±8,6 177,7±10,5* Показатели функций печени в группе сравнения Показатели 10-й день 25-й день Триглицериды 1,3±0,1 1,4±0,1 Билирубин общий 10,1±1,0 8,1±0,9* Билирубин прямой 2,7±0,3 2,4±0,3 АСТ 49,3± 8,2 33,2±4,9* АЛТ 34,5± 3,0 36,0± 8,6 ГГТ 58,6±8,6 56,2±7,0 ЩФ 155,7±9,7 160,9±7,8 Когнитивные функции в основной группе больных 43.1 39,4* 45 40 10 день 35 30 15,9* 25 20 15 12.7 7.3 25 день 8* 3.7 10 2,2* 5 0 тест 10 слов (ср.кол.слов за 5 попыток) таблицы Шульте (ср.время, сек.) тест простые аналогии (кол.ошибок) тест вербальные ассоциации (кол.слов) Когнитивные функции в группе сравнения 39.1 38.5 40 35 30 10 день 25 14,9* 20 15 10 12.3 7.4 7.2 4.4 2,7* 5 0 тест 10 слов (ср.кол.слов за 5 попыток) таблицы Шульте (ср.время, сек.) тест простые аналогии (кол.ошибок) тест вербальные ассоциации (кол.слов) 25 день ВЫВОДЫ • Отмечено позитивное влияние Нооклерина на симптоматику алкогольного абстинентного синдрома, в особенности висцеральную и нейровегетативную. • Нооклерин оказывает благоприятное ноотропное действие в суточной дозе 2 г. у пациентов с алкогольной зависимостью. • Действие нооклерина в направлении улучшения функций печени дает основание считать данный препарат эффективным гепатозащитным средством. • Объективные данные свидетельствуют о том, что ноотропы успешно купируют основные синдромы алкогольной зависимости • Ноотропы оказывают значительное влияние неврологические нарушения в рамках ААС. на вегетативные и • Происходит успешное подавление синдрома патологического влечения в ходе проводимой терапии, в том числе симптомов, свидетельствующих о нарушении психического баланса в сторону патологического возбуждения • Статистически достоверных отличий количества случаев актуализации патологического влечения к алкоголю при использовании ноотропов не выявлено. При использовании Семакса случаи обострения влечения характеризовались большей интенсивностью, трудностью коррекции. • В отношении обострения ПВА, независимо от проводимой терапии, особенно «опасными» являются периоды с 7-го по 11-й день лечения и 21 – 23 дни. • Собственно ноотропный (улучшающий когнитивные функции) эффект ноотропов проявляется ближе к концу курсовой терапии (3-4 неделя лечения), и всегда достоверно отличает основные группы от групп сравнения. • Действие нооклерина в направлении улучшения функций печени свидетельствует о наличии у него, помимо собственно ноотропного действия, гепатозащитных свойств.