Н.Н. Везикова. ТЭЛА. Клинические исследования и реальная
реклама
ТЭЛА Клинические исследования и реальная клиническая практика ВЕЗИКОВА Н.Н. Венозная тромбоэмболия: определение, эпидемиология, клиника, диагностика Венозные тромбоэмболические осложнения: Включают в себя ТГВ и ТЭЛА Встречаются часто Диагностируются плохо Стоят дорого Три процесса, приводящих к образованию тромба носят имя немецкого патолога Рудольфа Вирхова Триада Вирхова1,2: Венозный застой Повреждение сосуда Гиперкоагуляция Многие факторы риска ВТ могут в сочетании образовывать эту триаду, а некоторый (такие как рак, ортопедические операции) могут вызывать все три2,3 Сочетание множественных факторов риска увеличивает вероятность возникновения ВТ1 Dr Rudolf Virchow (1821–1902), Courtesy of the National Library of Medicine 1. Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114. 2. Blann AD, et al. BMJ. 2006;332:215-219. 3. Falanga A, et al. Ann Oncol. 2005;16:696-701. Триады Вирхова: факторы, способствующие тромбозу Злокачественная опухоль Беременность и период до и после родов Терапия эстрогенами Воспалительные заболевания кишечника Сепсис Тромбофилия Заболевания вен Поражение венозных клапанов Травма или хирургическое вмешательство Постоянный катетер Стаз кровообращения Дисфункция левого желудочка Неподвижность или парез Венозная недостаточность или варикозное расширение вен Венозная обструкция в результате опухоли, ожирения или беременности Virchow R, ed. Gesammelte Abhandlungun zur Wissenschaftichen Medicin. Von Meidinger Sohn, Frankfurt, 1856; Blann AD, Lip GYH. BMJ 2006;332:215–219; Geerts WH et al, Chest 2004;126:338S–400S; Bennet PC et al, Thromb Haemost 2009;101:1032–1040 ВТЭО включает в себя ТГВ и ТЭЛА ТЭЛА ТЭЛА возникает, когда часть тромба отрывается и блокирует кровоток в сосудах легких Миграция При прогрессировании заболевания происходит рост тромба вдоль вены Тромб Эмбол ТЭЛА: смертельно опасное осложнение тромбоза глубоких вен ТЭЛА Миграция Эмбол Тромб ТГВ Формирование тромбов Окклюзия вены растущим тромбом Тромбоэмболия легочной артерии тромбоэмбол перекрыл кровоток в артерии легкого Фатальная ТЭЛА Дуга аорты Легочная артерия Эмбол Правое легкое Левое легкое Корень аорты Клапан ЛА ВТЭ является одной из ведущих причин летальных исходов по всему миру ВТЭ ежегодно является причиной >500000 летальных исходов в Европе1 В США ежегодно регистрируется примерно 300000 связанных с ВТЭ летальных исходов2 ВТЭ ежегодно приводит к смерти около 3 миллионов людей во всем мире 1. Cohen AT et al, Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al, Blood 2005;106:Abstract 910; 3. ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day J Thromb Haemost 2014;12:1580–1590 ТЭЛА – смертельно опасное осложнение тромбоза глубоких вен Наиболее серьезное проявление ВТЭО с высоким риском ранней смерти ВТЭО: смертность 9–11% 30-дневный риск1 8.6–17% 3-месячный риск1 ТЭЛА – ведущая причина смерти среди сердечнососудистых заболеваний после инфаркта и инсульта Исходы у пациентов с ТЭЛА в течении 30 дней от момента госпитализации2 2 Пациенты с ТЭЛА, % (N=1880) Внутрибольничная смертность (любые причины) 3.4 Смерть из-за ТЭЛА 1.1 Смерть по любой причине в течении 30 дней 5.4 Рецидивы ТЭЛА в течении 30 дней 2.6 Новый ТГВ в течении 30 дней 0.6 1. Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069; 2. Pollack CV et al, J Am Coll Cardiol 2011;57:700–706 Подходы к терапии острой ТЭЛА зависят от ее тяжести Спектр клинических проявлений ТЭЛА крайне разнообразен1,2 При подозрении на ТЭЛА необходимо провести клиническую оценку риска ранней смерти1,2 Стратификация риска помогает определить дальнейшие диагностические и лечебные подходы1,2 Риск ранней смерти* Высокий Промежуточный >15% Шок или гипотезния Низкий <1% Без шока или гипотензии – Необходима дальнейшая стратификация риска *внутрибольничная смерть, или смерть в течении 30 дней от момента постановки диагноза 1. Torbicki A et al, Eur Heart J 2008;29:2276–2315; 2. Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069 Факторы риска ВТЭО Факторы риска ВТЭ Провоцирующие факторы риска (острые состояния, травмы, хирургические вмешательства) Предрасполагающие факторы риска (свойства пациента) ВТЭ в анамнезе Хроническая сердечная Хирургическое недостаточность вмешательство Пожилой возраст Травма Варикозное расширение вен Острое терапевтическое Ожирение Злокачественная заболевание Неподвижность или парез опухоль Сердечная Миелопролиферативные недостаточность* заболевания Воспалительное заболевание Беременность/период до и Острая дыхательная после родов недостаточность Врожденная или приобретенная Катетеризация тромбофилия центральной вены Гормональная терапия Почечная недостаточность Risk factors from: 1. Geerts WH et al, Chest 2004;126:338S–400S *New York Heart Association classification III and IV Риск развития ВТЭО с возрастом существенно возрастает Данные большого когортного исследования, проведенного в Великобритании в 2001 – 2011 годах (26.9 миллионов пациентов-лет)1 Первый эпизод ВТЭО на 100,000 пациентов-лет Частота первого эпизода ВТЭО 800 Male Female 600 400 200 0 <18 18–29 30–39 40–49 50–59 60–69 Возраст (годы) 70–79 80–89 >89 Первый эпизод ВТЭО, заболеваемость1: 131.5 (95% ДИ 130.2–132.9) случаев на 100,000 человеко-лет 58.1% идиопатические ВТЭО Adapted from: 1. Martinez et al, Thromb Haemost 2014;112:255−263 Исходы ВТЭО у пациентов с острой терапевтической патологией хуже, чем у хирургических пациентов Клинические исходы неподвижных тяжело больных терапевтических ациентов VS хирургические больные в первые 3 месяца после появления симптомов ВТЭ (регистр RIETE) p<0.001 Процент пациентов (%) 30 Хирургические больные Пациенты с острой терапевтической патологией 24.1% 25 20 15 10 7.9% p<0.001 p<0.001 3.6% 5 2.0% 0.9% 0.2% 0 Общая смертность Смертельная ТЭЛА Кровотечение (смертельное) *Patients symptomatic objectively confirmed who were *Patientswith with symptomatic objectively confirmed VTE who were VTE immobile for ≥4 days immobile for ≥4 days 1. Monreal M et al, J Thromb Haemost 2004;2:1892–1898 Тип ВТЭО (спровоцированный, неспровоцированный) зависит от типа факторов риска Преходящие/ обратимые факторы например, хирургическое вмешательство или госпитализация Сохраняющиеся / необратимые факторы например, злокачественная опухоль Спровоцированная ВТЭО Причине не установлена Неспровоциро ванная ВТЭО В ACCP рекомендуется терапия АВК длительностью не менее 3 месяцев после спровоцированных ВТЭ и на протяжении более длительного периода после идиопатических ВТЭ3 ACCP=Американская Коллегия Торакальных Врачей 1. Zhu T et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29;298–310; 2. Gensini GF et al, Semin Thromb Hemost 1997;23:55–67 3. Kearon C et al, Chest 2012; 141(2 Suppl):e419S–94S Высокий риск рецидива в случае идиопатического тромбоза 0.20 Кумулятивная дола Идиопатический 0.15 Нехирургический фактор 0.10 0.05 Хирургия 0 0 4 8 12 16 20 Время от события (месяцы) 1. Baglin et al, Lancet 2003;362:523–526 24 Риск рецидива ВТЭО наиболее высокий в первые 3-4 недели после развития острого эпизода тромбоза (мета-анализ Limone, 2013)1 Сохраняется вероятность развития рецидива ВТЭО2 15 мг х 2р. 20 мг х 1р. Ксарелто разработан для более эффективного лечения с первого дня и в течение 3 недель самого высокого риска рецидива ВТЭО ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения 1.Limone BL et al, Thromb Res 2013;132:420–426 2. Prandoni P et al. Haematologica 2007;92:199–205 L.RU.MKT.GM.09.2015.0722 Факторы риска, которые могут быть причиной рецидива ВТЭО Идиопатический тромбоз1,2 Начало заболевания проявляется развитием ТГВ1 С возрастом риск повышается1 Проксимальная локализация ТГВ2 Рак2 Наличие остаточного тромба3 Мужской пол4 Тромбофилия (высокий риск)1 1. Prandoni P et al, Haematologica 2007;92:199–205; 2. Hansson PO et al, Arch Intern Med 2000;160:769–774; 3. Prandoni P et al, Ann Intern Med 2002;137:955–960; 4. Eichinger S et al, Circulation 2010;121:1630–1636 После прекращения терапии сохраняется отдаленный риск развития рецидива ВТЭО Кумулятивная частота рецидивов ВТЭО у пациентов, которые прекратили антикоагулянтную терапию Кумулятивная частота рецидивов ВТЭО (%) 45 39.9% 40 35 29.1% 30 25 19.6% 20 15 11.0% 10 5 0 1 год 3 года 5 лет 10 лет Время от момента первого события 1. Prandoni P et al, Haematologica 2007;92:199–205 Частота рецидивов ВТЭО выше у более молодых пациентов Данные большого когортного исследования, проведенного в Великобритании в 2001 – 2011 годах (26.9 миллионов пациентов-лет)1 Частота рецидивов ВТЭО Рецидивы ТГВ – муж. Рецидивы ТГВ – жен. Частота рецидивов ВТЭО на 100 пациентов- лет 8 7 Рецидивы ТЭЛА – муж. Рецидивы ТЭЛА – жен. 6 5 4 3 2 1 0 <18 18-29 30-39 40-49 Adapted from: 1. Martinez et al, Thromb Haemost 2014;112:255−263 50-59 60-69 Возраст (годы) 70-79 80-89 >89 У мужчин риск рецидива ВТЭО выше, чем у женщин 30 Рецидивы ВТЭО (%) p<0.001 25 20% 20 15 10 6% 5 0 Мужчины 1. Kyrle PA et al, N Engl J Med 2004;350:2558–2563 Женщины При проксимальной локализации тромба риск рецидива ВТЭО выше, чем при дистальной Проксимальный ТГВ – один из факторов риска рецидива ВТЭО1 Риск рецидива ВТЭО выше у пациентов с первым проксимальным тромбозом, чем у пациентов с дистальным тромбозом2 Рецидивы ВТЭО (%) Рецидивы ВТЭО у пациентов с начальным дистальным или проксимальным ТГВ: двухлетняя заболеваемость2 дистальный ТГВ проксимальный ТГВ 30 25 21.3% 20 15 11.4% 10 11.2% 5.8% 5 0 6 недель 6 месяцев Длительность терапии антикоагулянтами 1. Hansson PO et al, Arch Intern Med 2000;160:769–774; 2. Schulman S et al, N Engl J Med 1995;332:1661–1665 ВТЭ: тактика в экстренной ситуации Диагностика, лечение, ведение кровотечений Для врачей неотложной помощи Трехуровневый процесс ведения пациентов с ВТЭ в экстренной ситуации Подтверждение ТГВ 1. Диагноз Экстренная помощь 2. Лечение 3. Последующее наблюдение Выписка, помощь окружающих и образовательная программа Мультидисциплинарный подход к терапии ВТЭ обычно начинается с экстренной помощи Сразу через отделение неотложной помощи Через врача общей практики Отделение неотложной помощи: диагностика Стационарная помощь Рентгенография сосудов Лечение и последующее наблюдение включают мультидисциплинарную команду (МДК) Терапия тромбоза Лечение и сортировка\Помощь среднего м.п. Средний мед. персонал: Продолжение лечения Большинство пациентов с ТГВ/ТЭЛА проходят через отделение неотложной помощи Совещание МДК Пациент с ТГВ: осмотр гематолога Финализация плана лечения и дальнейшего наблюдения ТЭЛА: Пульмонолог/ гематолог МДК согласует план ведения и последующего наблюдения пациента Предполагаемая ВТЭ: физикальное обследование облегчает диф. диагностику Исключить другие диагнозы1–3 Исключить ТЭЛА1,2 • Вероятность флегмоны равноценна? • Частота дыхания и ЧСС в норме? • Травма? • Если подозрение на ТЭЛА, посчитать риск используя шкалу Уэлса ТЭЛА и шкалу риска смерти PESI • ЗПА? • Киста Бейкера? • Подтверждение ТГВ: шкала Уэлса – боль, в т.ч. при надавливании, отек, покраснение, растяжение вен? • Боль в груди? • Равноценная вероятность альтернативного диагноза? 1. SIGN, 2010; 2. NICE, 2012; 3. Patient.co.uk, 2012 При подозрении на ТГВ Попробовать определить явную причину или провоцирующий фактор • В случае неясной причины или если пациент <45 лет, исключить тромбофилию3 • Если пациент >40 лет, исключить онкологию2,3 Упрощенная шкала Уэлса по ТГВ определяет вероятность острого ТГВ Значение +1 Активный рак +1 Паралич, парез или иммобилизация +1 «Прикован» к постели 3+ дней или большое оперативное вмешательство в течении 12 недель +1 Боль/боль при надавливании в проекции/на протяжении глубоких вен +1 Распухшая нога +1 Отечность голени ≥3 см по сравнению с контрлатеральной стороной +1 Точечная отечность в пораженной конечности +1 Коллатеральные поверхностные вены (не варикозные) +1 ТГВ в анамнезе –2 Альтернативная причина такой же вероятности, что и ТГВ Признак TOTAL NICE, 2012; Wells et al, 2003; Wells and Anderson, 2013 Упрощенная шкала Уэлса ТГВ определяет вероятность острого ТГВ Значение +1 +1 Паралич, парез или иммобилизация +1 «Прикован» к постели 3+ дней или большое оперативное вмешательство в течении 12 недель +1 Боль/боль при надавливании в проекции/на протяжении глубоких вен +1 Распухшая нога +1 Отечность голени ≥3 см по сравнению с контрлатеральной стороной +1 Точечная отечность в пораженной конечности +1 Коллатеральные поверхностные вены (не варикозные) Признак ≤1 балла Активный рак ТГВ маловероятно D-димер +1 отриц.: –2 Нет дальнейш их действий ТГВ в анамнезе >1 балла ТГВ вероятно D-димер положительный или отрицательный: D-димер причина такой же вероятности, что и ТГВ Альтернативная положит.: TOTAL УЗИ NICE, 2012; Wells et al, 2003; Wells and Anderson, 2013 УЗИ Упрощенная шкала Уэлса ТЭЛА определяет вероятность острого ТГВ Упрощенная шкала Уэлса ТЭЛА была адаптирована из оригинальной: проще для использования в экстренной ситуации Значение 1 Клинические признаки и симптомы тромбоза глубоких вен (минимум отечность и боль при пальпации в проекции глубоких вен) 1 Альтернативный диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА 1 ЧСС>100 в минуту 1 Иммобилизация или хирургическое лечение в предшествующие 4 недели 1 ТГВ/ТЭЛА в анамнезе 1 Кровохарканье 1 Онкология (на терапии, терапия в последние 6 месяцев либо паллиативное лечение) Признак Всего Douma et al, 2011; Wells et al, 2000 Упрощенная шкала Уэлса ТЭЛА определяет вероятность острого ТГВ Упрощенная шкала Уэлса ТЭЛА была адаптирована из оригинальной: проще для использования в экстренной ситуации Значение 1 1 Альтернативный диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА 1 ЧСС>100 в минуту 1 Иммобилизация или хирургическое лечение в предшествующие 4 недели 1 ТГВ/ТЭЛА в анамнезе 1 1 Признак ≤4 баллов >4тромбоза баллов Клинические признаки и симптомы глубоких вен (минимум отечность и боль при пальпации в проекции глубоких вен) ТЭЛА вероятна ТЭЛА Начало Кровохарканье маловероятна Онкология (на терапии, терапияприменения в последние 6 месяцев либо паллиативное лечение) антикоагулянтов Всего Douma et al, 2011; Wells et al, 2000 Упрощенная шкала PESI определяет 30-дневный риск смерти при ТЭЛА Упрощенная шкала PESI была адаптирована из оригинальной: проще для использования в экстренной ситуации Прогностический признак Упрощен. PESI Возраст >80 лет 1 Рак 1 Хроническая сердечно-легочная патология 1 ЧСС ≥110 в мин 1 САД<100 мм. рт. ст 1 SaO2 <90% 1 Всего Venetz et al, 2011 Упрощенная шкала PESI определяет 30-дневный риск смерти при ТЭЛА Упрощенная шкала PESI была адаптирована из оригинальной: проще для использования в экстренной ситуации Прогностический признак Упрощен. PESI Возраст >80 лет Рак 1 Низкий риск 1 или осложнений смерти 0 баллов Хроническая сердечно-легочная патология 1 ЧСС ≥110 в мин 1 Высокий риск 1 осложнений или смерти 1 САД<100 мм. рт. ст ≥1 балла SaO2 <90% Всего Venetz et al, 2011 Многие пациенты с ТГВ и низким риском ТЭЛА могут лечиться/наблюдаться амбулаторно Неотложная помощь Анамнез и физикальные данные Анализ крови• Диагноз ТГВ/ТЭЛА Оценка рисков• Выбор терапии Госпитализация Безопасное назначение Медикаменты Выписка и наблюдение Коммуникация Наблюдение Назначение Контакт пациента с врачом; образовательные мероприятия антикоагулянтов ; контакты неотложной помощи со ссылкой на интернет-ресурсы Настороженность относительно осложнений и рецидивов ВТЭ Рецидив ВТЭ1 • Высокий риск рецидивов после ТГВ/ТЭЛА • Рецидив ВТЭ увеличивает риск посттромботического синдрома (ПТС) • • Рецидив ВТЭ может привести к ТЭЛА со смертельным исходом Короткий период антикоагуляции, рак и идиопатическая ВТЭ являются факторами риска Осложнения ВТЭ2,3 Наиболее частые осложнения ТГВ/ТЭЛА: • Происходят у 20–50% пациентов с ТГВ • Низкое качество жизни из-за отсутствия мобильности • Могут приводить к изъязвлению • Субтерапевтическая коагуляция является фатором риска ПТС Распространенность ХТЛГ достигает 9% у пациентов с ТЭЛА в течении 2-х лет4 Быстрая, эффективная антикоагуляция важна и способствует профилактике рецидивов и осложнений ВТЭ5,6 1. Hansson et al, 2000; 2. Wells and Anderson, 2013; 3. Vazquez et al, 2009; 4. Lang et al, 2013; 5. Limone et al, 2013; 6. van Dongen et al, 2005 10 «заповедей» неотложной помощи Да… 1. Убедиться, что пациент гемодинамически стабилен 2. Оценить функцию печени, электролиты, тромбоциты, ПВ/АЧТВ 3. Проверить использование других препаратов (антитромботические препараты, НПВС, противосудорожные, антиретровирусные) 4. Начало терапии ривароксабаном с пищей 5. Последующее наблюдение Нет… 1. Начало терапии ривароксабаном при необходимости тромболизиса 2. Применение ривароксабана у беременных женщин и кормящих матерей 3. Стандартный подход к терапии 4. Выписка пациента без решения ключевых проблем 5. Использование ривароксабана при почечной или печеночной недостаточности Баланс риск/польза при использовании антикоагулянтов Повышенный риск кровотечений характерен для всех антикоагулянтов Польза Выгоды применения антикоагулянтов должны быть сбалансированы с рисками Безопасность и эффективность НОАК, напр. ривароксабана, хорошо изучены в больших РКИ III фазы по нескольким тромбоэмболическим патологиям Риск Заключение Упрощенные шкалы Уэлса ТГВ и ТЭЛА помогают определить вероятность ВТЭ Многие пациенты с ТГВ и низкого риска ТЭЛА лечиться/наблюдаться амбулаторно Ривароксабан может применяться у пациентов низкого и промежуточнонизкого риска ТЭЛА, особенно при возможности амбулаторного ведения Ривароксабан может применяться немедленно при подозрении на ВТЭ перорально и без других антикоагулянтов Ривароксабан – простое начало и продолжение терапии Существующие подходы к лечению кровотечений и периоперационному ведению могут быть использованы при применении ривароксабана Отдаленные последствия ВТЭО Эффективная антикоагулянтная терапия позволяет уменьшить риск отдаленных осложнений ВТЭО осложнения ТГВ ТЭЛА 1. Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30 антикоагулянт эмболизация Рецидив ВТЭ ПТС Смертельная ТЭЛА ХТЭЛГ Возможные последствия ВТЭО Смертельная ТЭЛА1 Риск рецидива ВТЭО1 Пост-тромботический синдром (ПТС)1 Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)2 Снижение качества жизни3 Венозные тромбы - в основном состоят из эритроцитов и фибрина 1. Geerts WH et al, Chest 2008;133:381S–453S; 2. Pengo V et al, N Engl J Med 2004; 350:2257–2264; 3. Kahn S et al, J Thromb Haemost 2008;6:1105–1112 Посттромботический синдром является следствием ВТЭО Развивается примерно у одной трети пациентов в течение 5 лет после идиопатического ТГВ1 Наблюдается приблизительно у 600,000 человек в ЕС ежегодно2 Проявления ПТС:3 Боль Отек Гиперпигментация Экзема Варикозное расширение вен Образование венозных язв Ассоциируется со снижением качества жизни пациента4 1. Prandoni P et al, Ann Intern Med 1996;125:1–7; 2. Cohen T et al. Thromb Haemost 2007; 98: 756–764 3. Kahn SR. J Thromb Thrombolysis 2006;21:41–48; 4. Kachroo S et al, Am J Health Syst Pharm. 2012;69:567–572 Опасное осложнение ТЭЛА: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия Серьезное осложнение ТЭЛА ХТЭЛГ развивается у примерно 5% больных ТЭЛА1 Прогрессирующее заболевание, смертность при котором составляет 4–20% 2 Начальная фаза заболевания обычно протекает бессимптомно2,3 Возможны проявления ХТЭЛГ3 Одышка Слабость Гипоксия На поздних стадиях заболевания признаки нарушения работы правых отделов сердца Томография грудной полости в аксиальной проекции с тромбом слева (правая сторона пациента); виден «язык» белого контрастного вещества, распространяющегося в тромб (ТЭЛА). 1. Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30; 2. Torbicki A et al, Eur Heart J 2008;29:2276–2315; 3. Olsson KM et al, Dtsch Arztebl Int. 2014;111:856–862 Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия Патофизиология Триггером является наличие остаточного тромба в легочной артерии, что приводит к увеличению сосудистого сопротивления1 Кумулятивная частота симптомной ХТЭЛГ: 1.0% (6 месяцев) до 3.8% (2 года)2 Факторы риска развития ХТЭЛГ2 ТЭЛА в анамнезе Молодой возраст Большие дефекты перфузии Идиопатическая ТЭЛА Проспективное исследование 223 пациентов с острой ТЭЛА без ВТЭО в анамнезе2 3.8% 4 кумулятиваная частота симптомной ХТЭЛГ (%) 3.1% 3 2 1.0% 1 0 6 месяцев 1. Lang IM. Eur Respir Rev 200918:24–28; 2. Pengo V et al, N Engl J Med 2004;350:2257–2264 1 год 2 года Ограничения традиционной терапии ВТЭО Фазы заболевания и традиционные подходы к лечению ВТЭО Фаза лечения Острая Профилактика рецидивов Продленное лечение Типы традиционно применяемых антикоагулянтов НФГ, НМГ, фондапаринукс Начальные инъекции ≥5 дней АВК (целевое МНО 2.0–3.0) Основной курс терапии Не менее 3 месяцев АВК Продленная терапия / профилактика рецидивов >3 месяцев/неопределенно долго* *С периодической индивидуальной оценкой риска и пользы продления терапии Недостатки традиционно применяемых антикоагулянтов Парентеральные (НМГ/НФГ)1 Парентеральное введение Необходимость подбора дозы и мониторинга (НФГ) Риск гепарин - индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) Антагонисты витамина К2 Узкое терапевтическое окно Взаимодействие с пищей и лекарственными препаратами Необходим частый мониторинг и коррекция дозы (МНО) Медленное начало/окончание эффекта 1. Hirsh J et al, Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al, Chest 2008;133;160S–198S Отсутствие приверженности к терапии ассоциируется с повышенным риском рецидива ВТЭО Рецидивы за период наблюдения (%) 3.5 3.0 2.5 Приверженные (PDC/MPR>0.80) HR=3.01 95%CI: 1.28–4.97 Не приверженные (PDC/MPR≤0.80) HR=1.60 95%CI: 1.18–2.16 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 PDC analysis (N=8040) MPR analysis (N=7612) Warfarin adherence was assessed over 1 year in 8,040 VTE patients identified as being at high risk of recurrence 1. Chen SY et al, J Manag Care Pharm 2013;19:291–301 Факторы риска кровотечений при терапии ВТЭО варфарином Плохой контроль МНО (высокие значения МНО) Характеристики пациентов Пожилой возраст ЖКТ кровотечения в анамнезе Геморрагический инсульт в анамнезе Почечная недостаточность Заболевания печени Диабет Недавно выполненная хирургическая операция Совместное применение препаратов, влияющих на гемостаз Длительность терапии Дрегие серьезные острые или хронические заболевания 1. Schulman S et al, Chest 2008;133;257S–298S; 2. Torbicki A et al, Eur Heart J 2008;29:2276–2315 Исследование EINSTEIN PE было запланировано специально для оценки эффективности ривароксабана при острой ТЭЛА Рандомизированное, открытое, управляемое событиями исследование для подтверждения гипотезы равной эффективности До включения в исследование допускалась терапия гепаринами/ фондапаринуксом длительностью до 48 часов Требовалось 88 явлений, соответствующих первичной конечной точке эффективности Заданный период терапии длительностью 3, 6 или 12 месяцев День 1 День 21 Ривароксабан Подтвержденная ТЭЛА ± ТГВ N=4832 R 15 мг 2 раза в сутки Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки Эноксапарин (1 мг/кг) 2 раза в сутки по крайней мере 5 дней в сочетании с АВК целевое МНО 2,5 (диапазон 2,0–3,0) The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 30-дневный период наблюдения после окончания лечения EINSTEIN PE: самое крупное исследование НОАК у пациентов с ТЭЛА Ривароксабан Эноксапарин/АВК 2420 Рандомизировано (N=4832) 2413 2419 ITT популяция 2413 2412 Популяция оценки безопасности 2405 2224 Популяция «по протоколу» 2238 66 Отзыв согласия 118 8 Утрата связи в ходе наблюдения 10 *As treated 1. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287–1297 EINSTEIN PE: Клиническая характеристика пациентов Были включены пациенты с активным раком, с рецидивом ВТЭ, различного веса, пола, возраста Ривароксабан (n=2419) 54.1 57.9 28.3 Эноксапарин/АВК (n=2413) 51.7 57.5 28.4 0.2 8.6 26.3 64.3 18.8 <0.1 7.9 24.6 67.0 20.3 4.7 4.5 5.3 57.3 37.4 5.1 57.5 37.5 Предварительная терапия НМГ, гепарином/ фондапаринуксом максимум 48 часов до включения (%) 92.5 92.1 Сопутствующий ТГВ (%) 25.1 24.5 Мужчины (%) Возраст, среднее значение (годы) Индекс массы тела, среднее значение (кг/м2) Клиренс креатинина (%) <30 мл/мин 30–49 мл/мин 50–79 мл/мин ≥80 мл/мин ВТЭ в анамнезе (%) Наличие злокачественной опухоли в настоящее время (%) Назначенный период терапии (%) 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев ITT популяция 1. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287–1297 Ривароксабан в исследовании EINSTEIN РЕ при оценке первичной конечной точки эффективности продемонстрировал такую же эффективность, как последовательная терапия эноксапарином/АВК Частота общей ВТЭ (%) 3,0 Ривароксабан N=2419 2,5 2,0 Эноксапарин/АВК N=2413 1,5 1,0 ОР=1,12; p<0,0026 (для такой же эффективности) 0,5 0,0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Время до события (дни) Количество пациентов, подвергающихся риску Ривароксабан 2419 2350 2321 2303 2180 2167 2063 837 794 785 757 725 672 Эноксапарин/АВК 2413 2316 2296 2274 2157 2149 2053 837 789 774 748 724 677 Популяция "назначенной терапии" The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 Применение ривароксабана с 1-го дня у пациентов с ТЭЛА характеризуется высокой эффективностью лечения, сопоставимой с терапией НМГ/АВК Пациенты с ТЭЛА через 21 день терапии ривароксабаном или НМГ/АВК Диагностированная ТЭЛА Частичная регрессия тромба Полная регрессия тромба (n=161) Нет изменений (n=32) Ухудшение 12% 0% (n=141) 88% ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии J Thromb Haemost 2013;11:679–685 L.RU.MKT.GM.09.2015.0722 Совокупная частота событий (%) В исследовании EINSTEIN PE применение ривароксабана приводило к статистически значимому меньшему количеству больших кровотечений по сравнению с НМГ/АВК 3,0 Эноксапарин/АВК N=2405 2,5 51% 2,0 1,5 Ривароксабан N=2412 1,0 ОР 0.49 (ДИ 0.31–0.79) Р=0.003 0,5 0,0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Время до события (дни) Количество пациентов, подвергающихся риску Ривароксабан 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350 Эноксапарин/АВК 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278 Популяция оценки безопасности The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 Исследование EINSTEIN PE: выводы У пациентов с ТЭЛА с клиническим проявлениями в сочетании с симптомным ТГВ и без него применение ривароксабана продемонстрировало: Сходную эффективность с НМГ/АВК (ОР=1,12 (0,75–1,68); p= 0,003 для такой же эффективности Сходную безопасность: ОР=0,90 (0,76 – 1,07); p=0,23 Статистически значимое снижение количества массивных кровотечений: ОР=0,49 (0,31 – 0,79); p=0,003 Сходные результаты при оценки эффективности и безопасности независимо от возраста, массы тела, пола, функции почек и наличия злокачественных опухолей Отсутствие признаков гепатотоксичности Сокращение длительности госпитализации в группе ривароксабана EINSTEIN DVT ривароксабан (n=1731) 1 2 3 4 5 НМГ/АВК (n=1718) 1 2 3 4 5 3 дня* p<0.0001 6 7 8 EINSTEIN PE 1 день* ривароксабан (n=2419) 1 НМГ/АВК (n=2413) 1 2 3 4 5 6 p<0.0001 2 *Медиана 1. van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837 3 4 5 6 7 Ривароксабан спосбоствует быстрой регрессии тромбов Процент пациентов с полным исчезновением тромба 70% 60% Ривароксабан Стандартная терапия 62.00% 50% 40% 30% 32.60% 26.70% 20% 10% 15.80% 0% День Day2122 Окончание EOTтерапии Длительность терапии Predefined imaging outcome of J-EINSTEIN population (n=100). Includes DVT and PE imaging 1. Yamada N et al, Thromb J 2015;13:2 Данные реальной клинической практики применения ривароксабана у пациентов с ВТЭО Ривароксабан изучен в условиях реальной клинической практики ТГВ ФП ТЭЛА ОКС Профилактика ВТЭО в ортопедии >15 миллионов пролеченных пациентов Данные реальной клинической практики: наблюдательное исследование XALIA N~2500 Популяция: Острый ТГВ с/без ТЭЛА + показание для терапии в течение ≥3 месяцев Препарат, доза и длительность терапии определялась врачом Ривароксабан ≥3 месяца Данные получены на первом визите, через 1 месяц, затем ежеквартально (1 месяц после завершения терапии) Финальная оценка НМГ или фондапаринукс / АВК ≥3 месяца N~2500 Ageno W et al, Thromb J 2014:12 L.RU.MKT.GM.09.2015.0723 Обширная программа исследований Ксарелто в реальной клинической практике по различным показаниям Наблюдательные исследования Профилактики инсульта и системной эмболии при неклапанной ФП Лечение и вторичная профилактика венозных тромбоэмболий Профилактика тромбоэмболий после больших ортопедических операций ORTHO-TEP Регистры Dresden NOAC Registry Dresden NOAC Registry US DoD PMSS Анализ базы данных Анализ баз данных Patel MR et al. N Engl J Med 2011; Camm AJ et al, Eur Heart J 2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv466; Beyer-Westendorf J et al, Blood 2014;124;955–962;Tamayo S et al. Clin Cardiol 2015 Thromb Haemost. 2014 Jan;111(1):94-102 Kardiol Pol. 2015 Sep 14. Thromb Haemost. 2013 Jan;109(1):154-63 J Am Heart Assoc. 2015 Sep 14 www.clinicaltrials.gov L.RU.MKT.GM.12.2015.0763 Базы данных Исследование XALIA - новые данные реальной клинической практики в лечении венозных тромбоэмболических осложнений Лечение тромбозов глубоких вен: сравнение ривароксабана co стандартной антикоагулянтной терапией В исследовании EINSTEIN DVT ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность и безопасность при терапии тромбозов глубоких вен в сравнении с НМГ/АВК Ривароксабан - первый из новых пероральных антикоагулянтов, зарегистрированный для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и вторичной профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА Цель исследования XALIA - подтвердить эффективность и безопасность ривароксабана при применении у гетерогенной популяции пациентов в условиях реальной клинической практики НМГ – низкомолекулярный гепарин АВК – антагонисты витамина К ТГВ – тромбоз глубоких вен ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии Ageno W et al, Thromb J 2014;12:16 L.RU.MKT.GM.12.2015.0763 Обоснование исследования XALIA: проспективное, наблюдательное исследование Задача исследования: сбор данных в отношении побочных явлений, кровотечений, тромбоэмболических событий, смертности у пациентов с острым ТГВ, получающих ривароксабан или стандартную терапию Конечные точки исследования: массивное кровотечение, симптомные рецидивы ВТЭО или смерть от всех причин Критерии включения • Возраст старше 18 лет • Острый ТГВ +/- ТЭЛА с показанием к антикоагулянтной терапии на срок ≥ 3 месяца Критерии исключения • Противопоказания к применению антикоагулянтов в соответствии с инструкцией. • Пациенты с изолированной ТЭЛА В исследовании XALIA был запланирован статистический анализ с корректировкой по показателю предрасположенности В наблюдательных исследованиях не проводится рандомизация, в результате чего в исследуемых группах пациентов могут быть различия Например, пациенты в группе ривароксабана были моложе, меньшее количество пациентов имело активную форму рака, почечную недостаточность Корректировка по показателю предрасположенности позволяет минимизировать влияние исходных характеристик пациентов на результаты исследования В отношении систематической ошибки распределения пациенты были разбиты на 8 однородных подгрупп Стратификация по показателю предрасположенности в XALIA включала 125 различных исходных характеристик: возраст, пол, вес, наличие ракового заболевания, ТЭЛА, степень почечной недостаточности и др. Анализ чувствительности был запланирован для нескольких подгрупп пациентов Указанные методы позволяют точнее оценить результаты исследования XALIA: проспективное, наблюдательное исследование Цель: сравнить ривароксабан со стандартной антикоагулянтной терапией в реальной клинической практике у пациентов с острым тромбозом глубоких вен Популяция: острый ТГВ с/без ТЭЛА + показание для терапии в течение ≥3 месяцев Оценка частоты Ривароксабан ≥3 месяца Препарат, доза и длительность терапии определялась врачом Сбор данных на первом визите, через 1 месяц, затем ежеквартально# (1 месяц после завершения лечения) Стандартная антикоагулянтная терапия, например: НМГ или фондапаринукс + АВК ≥3 месяца массивных кровотечений, симптомных рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин ТГВ – тромбоз глубоких вен ВТЭ – венозная тромбоэмболия АВК – антагонисты витамина К НМГ – низкомолекулярный гепарин Walter Ageno, Lorenzo G Mantovani et al. Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis (XALIA): an international, prospective, non-interventional study. L.RU.MKT.GM.12.2015.0763 Финальная оценка Выводы из исследования XALIA Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин при применении ривароксабана была низкой Ривароксабан продемонстрировал сопоставимую безопасность и эффективность в сравнении с другими методами антикоагулянтной терапии (при анализе с коррекцией по показателю предрасположенности) Эффективность и безопасность ривароксабана , доказанные в рандомизированном исследовании EINSTEIN DVT подтверждены данными реальной клинической практики (XALIA) Длительность госпитализации в стационаре у пациентов, принимающих ривароксабан была меньше, что позволяет упростить ведение пациента с ТГВ и предоставить дополнительные экономические преимущества Ривароксабан в клинических рекомендациях 2014 ESC алгоритм ведения пациентов с ТЭЛА Да Клиническое подозрение на ТЭЛА Нет Шок / гипотензия? Диагностический алгоритм при подозрении на ТЭЛА без шока и гипотензии ТЭЛА подтверждена Диагностический алгоритм при подозрении на ТЭЛА с шоком и гипотензией ТЭЛА подтверждена Оценка клинического риска (PESI или sPESI) PESI класс III–VI/sPESI ≥1 Промежуточный риск PESI class I–II /sPESI=0 Функция ПЖ (ЭхоКГ или КТ), Лабораторные тесты Оба ‘+’ Высокий риск Промежуточно-высокий Первичная реперфузия Антикоагулянты; мониторинг; рассматривается неотложная реперфузия Один ‘+’ или оба ‘–’ Промежуточнонизкий Низкий Госпитализация; антикоагулянты Рассматривается ранняя выписка и лечение на дому при возможности *sPESI: not validated in a prospective home treatment trial; 2014 ESC update does not give preference to one score over another 1. Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069 2014 ESC алгоритм ведения пациентов с ТЭЛА Да Клиническое подозрение на ТЭЛА Нет Шок / гипотензия? Диагностический алгоритм при подозрении на ТЭЛА с шоком и гипотензией ТЭЛА подтверждена Диагностический алгоритм при подозрении на ТЭЛА без шока и гипотензии ТЭЛА подтверждена Оценка клинического Ривароксабан Ривароксабан может риска (PESI или sPESI)с может быть у пациентов PESI класс III–VI/sPESI ≥1использоваться использован при ТЭЛА промежуточно низкого и стабильном низкого рискаPESI class I–II Промежуточный риск /sPESI=0 состоянии пациента Функция ПЖ (ЭхоКГ или КТ), Лабораторные тесты Оба ‘+’ Высокий риск Промежуточно-высокий Первичная реперфузия Антикоагулянты; мониторинг; рассматривается неотложная реперфузия Один ‘+’ или оба ‘–’ Промежуточнонизкий Низкий Госпитализация; антикоагулянты Рассматривается ранняя выписка и лечение на дому при возможности *sPESI: not validated in a prospective home treatment trial; 2014 ESC update does not give preference to one score over another 1. Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069 2014 ESC рекомендации по лечению ТЭЛА Класс рекомендаций Уровень доказательности ТЭЛА вследствие обратимого фактора риска: 3 месяца I B Идиопатическая ТЭЛА: ≥3 месяца I A IIa B Второй эпизод неспровоцированной ТЭЛА: неопределенно долгая продолжительность лечения I B Польза и риск продленной терапии должны регулярно оцениваться I C IIa B Рекомендации в отношении длительности антикоагулянтной терапии Первый эпизод неспровоцированной ТЭЛА при низком риске кровотечений: рассмотреть возможность продленной терапии (>3 месяцев) Рекомендации в отношении ранней выписки и амбулаторного лечения Пациенты с ТЭЛА низкого риска могут быть рассмотрены в отношении ранней выписки и амбулаторного лечения, если будет обеспечено адекватное лечение Currently, no assessment score for risk of VTE recurrence: persistent risk factors (as opposed to major, temporary) may affect decision on duration of anticoagulation after index PE 1. Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069 Новые пероральные антикоагулянты для лечения в острой фазе ТЭЛА без признаков шока или гипотензии (средний или низкий риск)d: Антикоагулянты: новые пероральные антикоагулянты В качестве альтернативы комбинации парентерального антикоагулянта и АВК, могут быть использованы… Ривароксабан (15 мг 2 р/д 3 недели, затем 20 мг 1 р/д) Класс I Уровень B Класс I Уровень B Дабигатран (150 мг 2 р/д или 110 мг 2 р/д у пациентов >80 лет или при сопутствующей терапии верапамилом) рекомендуется после лечения острой фазы парентеральными антикоагулянтами Класс I Уровень B Эдоксабан* рекомендуется после лечения острой фазы парентеральными антикоагулянтами Класс I Уровень B Новые пероральные антикоагулянты (ривароксабан, апиксабан, дабигатран, эдоксабан) не рекомендуются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр <30 мл/мин для ривароксабана, дабигатрана и эдоксабана; <25 мл/мин для апиксабана) Класс III Уровень A Апиксабан (10 мг 2 р/д 7 дней, затем 5 мг 2 р/д) * не одобрен к применению Konstantinidis et al., EHJ (2014):doi:10.1093/eurheartj/ehu283.;
