здесь - Клиническая фармакология

Резистентность возбудителей
госпитальной инфекции в
многопрофильном стационаре. Выбор
схемы терапии.
Зав.отд. Клинической
фармакологии, к.м.н.
Денисова О.И.
БУЗ ВО «ВОКБ №1»
2015 г.
Особенности современной инфекции
 Высокая изменчивость и формирование устойчивости к факторам внешней
среды
 Высокая антибиотико- и антисептикорезистентность
 Высокая инвазивность
 Высокая вирулентность
 Высокая токсикогенность
 Высокая аллергеноактивность
Чувствительность аэробных Грам (–)
возбудителей перитонита
Частота продукции БЛРС у представителей Enterobacteriaceae
• Внебольничные возбудители: 21%
• Внутрибольничные возбудители: 59%
Публикация июнь 2011, KMAX
Антибактериальная терапия осложненных интраабдоминальных инфекций:
От чего зависит успех?
Козлов Р.С., Дехнич А.В., Голуб А.В.
Современная стратегия терапии тяжелых
инфекций
Лечение начинать с эмпирической терапии АБП
широкого спектра действия, перекрывающего весь
спектр вероятных возбудителей
Vidaur. Resp Care 2005; 50: 965-974
Sandiumenge et al. Intensive Care Med 2003; 29:876-883
Адекватная эмпирическая антибактериальная
терапия
 При выбранном режиме терапии происходит воздействие на всех
потенциальных возбудителей инфекции;
 При выборе антибактериального препарата учтен риск полирезистентных
возбудителей;
 Режим терапии не должен способствовать селекции в отделении устойчивых
штаммов микроорганизмов
Летальность, связанная с неадекватной
стартовой терапией
Rello et al.
Kollef at al.
Адекватная стартовая АБтерапия
Неадекватная стартовая
АБ-терапия
Ibrahim et al.
ПроценкоД. И соавт.
0
20
40
Летальность (%)
60
80
Rello et al. 1997; Kollef et al. 1998
Ibrahim et al. 2000;
Проценко и соавт., 2002
«Проблемные» возбудители нозокомиальных
инфекций
Возбудители
Традиционные проблемы
Новые проблемы
Стафилококки
MRSA
VISA
Энтерококки
PBP₅ - R к β-лактамам
VRE
Enterobacteriaceae
БЛРС, AmpC
Карбапенемазы
Acinetobacter
Устойчивость к ЦС, ФХ
OXA – R к карбапенемам
P.aeruginosa
Полирезистентность
Панрезистентность
Факторы риска БЛРС
• Нозокомиальные инфекции
 предшествующая АБТ, препараты-индукторы (цефалоспорины-III,
фторхинолоны)
 длительная госпитализация,
 частота БЛРС в отделении >20% (локальный микр. Мониторинг)
 ИВЛ, мочевой катетер,
 перевод из др. стационара
• Внебольничные инфекции и связанные с медпомощью
 АБТ
 госпитализация в предшествующие 6 мес,
 ко-морбидность,
 дом престарелых,
 дневной стационар,
 хр.гемодиализ.
Удельный вес резистентных штаммов Enterobacter spp. к основным препаратам
выбора в зависимости от профиля отделений ВОКБ №1 (%)
Цефтазидим
Цефоперазона
сульбактам
Цефепим
Отделение
2004
2006
2007
2003
2006
2007
2013
2013
Торакальная
хирургия
10,0
35,0
44,0
0
35
55,0
22
0
Урология
21,0
20,0
40,0
32
17
33,0
65
1
Ожоговое
35,0
21,0
44,0
43
21
37,0
68
2
Сосудистая
хирургия
4,0
0
0
36
0
0
36
0
Гнойная
хирургия
19
36,0
59,0
0
32
61,0
72
3
Нейрохирургия
46,0
54,0
71,0
5,8
63
56,0
22
0
Травматология
5,0
3,9
31,0
0
39
25,0
55
0
ОРИТ 2 корп.
18,0
28,0
62,0
39
37
58,0
43
0
Примечание: 0 – отсутствие резистентных штаммов; (-) – статистически недостоверное количество
исследованных штаммов (менее 10)
Удельный вес резистентных штаммов Enterobacter spp. к основным препаратам
выбора в зависимости от профиля отделений ВОКБ №1 (%)
Имипенем
Меропенем
Отделение
2003
2007
2013
2003
2007
2013
Гнойная хирургия
0
0,6
14
0
0,6
12
ОРИТ №2-1 корп.
14
0
20
10
0
20
12
0
13
0
0
13
Ожоговое
11
1,7
7
8,6
1,7
7
Травматологическое
0
0
6
0
0
6
ОРИТ 2 корп.
10
0
7
13
0
7
ОРИТ №1-1 корп.
Примечание: 0 – отсутствие резистентных штаммов; (-) – статистически недостоверное количество
исследованных штаммов (менее 10)
БЛРС: возможности лечения
• Препараты выбора карбапенемы
• Летальность при раннем назначении 4% [D. Paterson, 2001]
• Фармакодинамически обоснован режим дозирования 1.5 г/сут
• Меропенем = Дорипенем = Имипенем = Эртапенем (1г)
• Альтернативные АБП (при чувствительности in vitro)
• Цефоперазон/сульбактам - 8 г/сут
• Пиперациллин/тазобактам - 13,5-18 г/сут
• При инфекциях мочевыводящих путей:
• Фосфомицин
• Амикацин
NB! Не назначать цефалоспорины, АМП/СБ, АМО/КК даже при
чувствительности к in vitro
В отделениях с высокой резистентностью к карбапенемам альтернативные
препараты являются препаратами выбора (ОРИТ, гнойная хирургия, ожоговое
и др.)
Энтеробактерии, устойчивые
к карбапенемам: возможности лечения
Комбинации - клинически не оценены
• Класс А:
Меропенем 4-6 г(3-ч) + сульбактам;
Имипенем 4 г/сут + сульбактам;
Тигециклин
• Металло-энзимы:
Колистин + рифампин (?)
Тигециклин + колистин (?)
• Важность детекции МБЛ (ЕДТА)
Что делать в случае панрезистентных
Acinetobacter baumanii
• Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и
аминогликозидов ограничены
— Среди АГ наиболее активен нетилмицин (закончилась регистрация в РФ)
— Среди ФХ наиболее активен моксифлоксацин
• Уровень устойчивости к карбапенемам обычно невысокий (МПК 8-32 мкг/мл) –
максимальные дозы + ингибитор БЛ
— Меропенем 6 г/сут + цефоперазона сульбактам 8 г/сут
• Тигециклин – эффективность документирована в монотерапии, но возможны
комбинации с сульбактамом и/или нетилмицином
Инфекции, вызванные
Pseudomonas aeruginosa
• Нет идеального антибиотика
• Сложности планирования эмпирической терапии при отсутствии данных
локального мониторинга устойчивости
• При сохранении чувствительности лечение целесообразно начинать с
антипсевдомонадного цефалоспорина или пенициллина
• В случае полирезистентных штаммов
— Оправданы максимальные дозы
— Целесообразны продленные инфузии бета-лактамов: меропенема,
пиперациллин/тазобактама (по 3 ч.), дорипенем (по 4 ч.)
—Оправданы комбинации бета-лактамов с аминогликозидами
Местно: Антисинегнойный БАКТЕРИОФАГ . Протестирован на
госпитальных штаммах (сентябрь 2014 г. ВОКБ №1)
Удельный вес резистентных штаммов Pseudomonas spp. к основным препаратам
выбора в зависимости от профиля отделений ВОКБ №1 (%)
Цефтазидим
Цефоперазон
а сульбактам
Цефепим
Отделение
2002
2006
2007
2003
2007
2014
2014
Торакальная
хирургия
55,0
17,4
83,0
0
83,0
44
11
ОРИТ№2
60,0
15,1
43,0
4,6
46,0
89
10
Ожоговое
70,0
34,3
86,0
21
82,0
78
0
ОРИТ №4
-
27,0
50,0
-
60,0
60
11
Гнойная хирургия
40,0
33,7
75,0
25
75,0
70
12
Нейрохирургия
72,0
28,0
56,0
6,6
68,0
37
25
Травматология
-
11,4
50,0
0
42,0
74
0
ОРИТ 2 корп.
-
42,6
75,0
17
52,0
72
4
Примечание: 0 – отсутствие резистентных штаммов; (-) – статистически недостоверное количество
исследованных штаммов (менее 10)
Удельный вес резистентных штаммов Pseudomonas spp. к основным препаратам
выбора в зависимости от профиля отделений ВОКБ №1 (%)
Имипенем
Меропенем
Отделение
2003
2007
2014
2003
2007
2014
Гнойная хирургия
0
3,0
24
25
2,0
20
ОРИТ №2-1 корп.
33
0
30
33
0
30
30
0
53
40
0
53
Торак. Хирургия
0
0
15
0
0
12
Нейрохирургия
7
3,0
12
6,7
0
12
ОРИТ №4
-
-
62
-
-
62
Ожоговое
31
0
23
30
0
18
ОРИТ 2 корп.
11
0
43
11
0
43
ОРИТ №1-1 корп.
Примечание: 0 – отсутствие резистентных штаммов; (-) – статистически недостоверное количество
исследованных штаммов (менее 10)
Препараты выбора при риске БЛРС
• Нозокомиальные инфекции
 Вне ОРИТ: эртапенем, ПИП/ТАЗО, Цеф/СБ, тигециклин, фосфомицин
(ИМВП)
 ОРИТ: Цеф/СБ, … имипенем, меропенем (проблема дженериков)
Дорипенем - наиболее активный карбапенем , единственный
оригинальный препарат, не имеющий дженериков.
• Внебольничные инфекции и связанные с медпомощью
 ИМВП, ИКиМТ, Перитонит: эртапенем, ПИП/ТАЗО, тигециклин
Новых препаратов нет. Ожидается цефтазидима авибактам.
S. Aureus бактериемия:
локусы инфекции
Первичный локус
Бактериемия
Вторичный локус
В/c катетеры
Клапаны сердца
Импланты
Легкие
Венозные тромбы
Кости/суставы
Кожа и МТ
• Инфекции
• Раны
• Ожоги
• Пролежни
• Пирсинг
• Укусы
Позвоночник
• Эпидур. пр-во
• М/позв. Диски
Клапаны сердца
Печень
Легкие
Кожа и МТ
Селезенка
Почки
Нозокомиальные инфекции и
резистентность
 60% инфекций вызваны резистентными к
антибиотикам бактериями
 Staphylococcus aureus – наиболее частая причина
инфекций: ангиогенных, респираторных, кожи и
мягких тканей(SENTRY)
 Штаммы S.aureus, резистентные к β-лактамам,
имеющие ген резистентности - mecA,
называются метициллинрезистентными S.aureus
(MRSA)
Haddadin AS et al. Postgrad Med J. 2002;78:385-392.
Diekema DJ et al. Clin Infect Dis. 2001;32(suppl 2):S114-S132.
Deresinski S. Clin Infect Dis. 2005;40:562-573.
Zetola N et al. Lancet Infect Dis. 2005;5:275-286.
Условия увеличения количества
MRSA
MRSA после медпомощи
MRSA внебольничные
 Полирезистентность (в т.ч.)  Предшествующие АБ внутрь.
:
 Клиндамицин
Обычно резистентны к:
 Пенициллину, оксациллину
 гентамицин
 Фторхинолоны
 Лейкоцидин ПВ (-)
 Нозокомиальная
пневмония, инфекции
кожи, ран и ангиогенные
инфекции
Naimi TS et al. JAMA. 2003;290:2976-2984.
Deresinski S. Clin Infect Dis. 2005;40:562-573.
Zetola N et al. Lancet Infect Dis. 2005;5:275-286.
 Эритромицину и
фторхинолонам
 ЛейкоцидинПВ (+); другие
токсины и факторы
вирулентности
 Некротизирующие
инфекции кожи, легких и
ангиогенные инфекции
Динамика удельного веса MRSA в зависимости от профиля
отделений ВОКБ №1
80
70
60
%
50
40
30
20
10
0
2003
2005
2008
2013
Резистентность штаммов S.aureus, выделенных в ОРИТ
2009г. (С.В. Яковлев 2009 г.)
Ванкомицин
Устойчивость в 2004 г.
Линезолид
Рифампицин 18%
Ципрофлоксацин 38%
Ко-тримоксазол
5
Рифампицин
62
Клиндамицин
67
Ципрофлоксацин
70
Оксациллин
71
Эритромицин
71
0
10
20
Кровь – 38; БАЛ – 132; другие - 213
30
40
50
60
70
Яковлев С.В., 2009
80
Растущая проблема резистентности S. aureus
 VISA—S.aureus с промежуточной резистентностью
к ванкомицину (МПК>8-16 мкг/мл)
распространяются среди MRSA в США, Японии,
Великобритании, Франции и др.. Из-за
резистентности к тейкопланину S.aureus с
промежуточной резистентностью к гликопептидам
обозначается GISA
 VRSA—S.aureus резистентные к ванкомицину
(МПК≥32 мкг/мл).
CDC и FDA: 2 метода автоматического определения МПК
могут не выявлять резистентности к ванкомицину.
Haddadin AS et al. Postgrad Med J. 2002;78:385-392.
CDC. Morb Mortal Wkly Rep. 2004;53:322-323.
Rudrik JT. Michigan Dept of Community Health. March 3, 2005.
FDA Web site. Available at: http://www.fda.gov/cdrh/oivd/letters/062904-vrsa1.html. January 25, 2007.
Изменение МПК к
ванкомицину
% выделенных штаммов
90
80
80.9
79.9
70.4
70
64.6
60.1
60
50
39.7
40
35.1
28.8
30
20
19.9
18.9
10
0
0.2
0.2
2000
2001
МПК ≤0.5
Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886.
0.3
0.2
2002
2003
МПК = 1
МПК ≥2
0.8
2004
С увеличением МПК MRSA
(в диапазоне чувствительности) возрастает частота
неуспеха лечения ванкомицином
60
52
50
40
29
30
20
8
10
0
Эффект ванкомицина, %
Эффект ванкомицина, %
60
56
50
40
30
20
10
10
0
0.5
1
2
МПК ванкомицина, мкг/мл
Moise-Broder P, e.a. Clin Infect Dis
2004;38;1700-1705
<=0,5
1,0 - 2,0
МПК ванкомицина, мкг/мл
Sakoulas G, e.a. J Clin Microb
2004;42(6):2398-2402
Пограничная концентрация для ванкомицина 2 мг/л (CLSI)
% штаммов
Распределение МПК ванкомицина
штаммов S.aureus, выделенных в РФ
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
87,5
0
0,25
5,5
6,9
0,5
1
2
0,1
4
0
8
Значения МПК, мг/л
Дехнич А, с соавт. КМАХ 2002;4(4):325-36
Многоцентровое исследование CERBERUS (2012 г. ):
36 городов России
Выводы:
-распространённость MRSA составил 61,2%, (ранее данные в
мультицентровых исследованиях – 49,9%.Рост
распространенности резистентных штаммов в РФ).
- Доля «Чувствительных» к ванкомицину штаммов составила
99,5% для MRSA.
-Из них 69,6% штаммов имело МПК – 1мг/л
- 18,3% штаммов имело МПК- 2 мг/л.
- 60,4% штаммов были резистентны к ципрофлоксацину.
Назначить ванкомицин при
МRSA?
• Медленное бактерицидное действие
• Низкие концентрации в тканях, ликворе
– Субклиническая эффективность
– Рецидивы инфекции
• Низкая эффективность против MSSA!
• Резистентные энтерококки
• Стафилококки со сниженной чувствительностью
(МПК>1 мг/л)
– Документированный неуспех терапии
Проблемы, связанные с
ванкомицином
• Стафилококки со сниженной чувствительностью
(МПК>1 мг/л)
– Недостоверность результатов дискодиффузионного метода определения
чувствительности стафилококков
– Отсутствие Е-теста в большинстве ЛПУ.
– Высокий риск неудачного лечения
Новые антибактериальные препараты
Препараты с анти- MRSA активностью:
• Липопептид – Даптомицин (Кубицин)
• Глицилциклин –Тигециклин (Тигацил)
• Цефалоспорин – Цефтаролин (Зинфоро)
• Ожидаются: телаванцин (Вибатив), оритаванцин,
тедизолид и др.
Цефтаролин.
• Анти-MRSA цефалоспорин с активностью против основных
возбудителей ВП и оИКМТ
• Обладает активностью активностью против Грамположительных бактерий, включая MDRSP, MRSA и VRSA
• Активен против продуцируших β-лакмазы штаммов
H.influenzae и M.catarrhalis
• Активен против представителей сем. Enterobacteriaceae (не
продуцирующих БЛРС)
• Высоко активен против C. difficile
• Не активен в отнощении Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и
БЛРС-продуцирующих штаммов сем. Enterobacteriaceae
• Разработан как высоко-афинный к целевым ПСБ у Грамположительных бактерий:
• ПСБ2a у S.aureus
• ПСБ2x/2a/2b у S.pneumoniae
• Бактерицидный механизм действия
• Проникает в бипленки (мах – в сочетании с даптомицином)
Инструкция по медицинскому применению препарата Зинфоро™. Регистрационное удостоверение ЛП-001912.
Взаимодействие с другими антибиотиками
 Нет антагонизма с антибиотиками:
 Ванкомицин, линезолид, левофлоксацин, даптомицин, амикацин,
азитромицин, азтреонам, тигециклин, меропенем
 Синергизм:
авибактам, тазобактам – в отношении энтеробактерий-продуцентов беталактамаз (кроме металло-беталактамаз), сериновых карбапенемаз;
даптомицин – в отношении MRSA при бактериемии, эндокардите
 Отсутствие синергизма :
левофлоксацин, меропенем, тигециклин.
Инструкция по медицинскому применению препарата Зинфоро™. Регистрационное удостоверение ЛП-001912.
Активность Цефтаролина в отношении Гр(+) и Гр(-)
патогенов.
•Цефтаролин продемонстрировал активность против многих современных штаммов
Грам+ и Грам- патогенов, в т.ч. резистентных к другим антибиотикам.
Исследовано 10496 клинических изолятах из 27 медицинских центров USA (в 2008
г.)
•Цефтаролин продемонстрировал высокую in vitro активность против
современных штаммов S.aureus (включая MRSA) and S.pneumoniae (включая
полирезистентные (MDR) и цефтриаксон-резистентные штаммы)
11798бактериальных изолята
11799 от госпитализированных пациентов с инфекцией кровотока, оИКМТ и ВП
из 72 медицинских центров США в 2008 – 2010 гг.
Critchley at al. J Antimicrob Chemother
2011; 66 Suppl 3: iii45–iii51
Перспективы применения цефтаролина в
клинической практике (экспериментальные
данные):
•Остеомиелит: цтр >ван, лин;
•ВАП;
•Пневмококковый менингит: цтр>цта
•Инфекционный эндокардит:
-MRSA, VISA: цтр> тиг;=дап,ван, лин;
-E.Faecalis: цтр > ван, лин;
•Стафилококковая бактериемия (при увеличении суточной дозы)
• на регистрации - 3-х кратное в/в введение
• изучается внутримышечный способ введения;
•Применение у беременных (категория В по FDA);
•Больные с ХПН- снижение Дозы в 1,5-3 раза в зависимости от КК.
Даптомицин (Кубицин)
Новый класс антибиотиков – липопептид
Новый механизм действия
Показания:
•осложненные инфекции КиМТ – 4 мг/кг
• стаф. бактериемия/эндокардит – 6 мг/кг
Активность:
•MSSA , MRSA, VISA, VRE; PRSP
•Быстрый бактерицидный эффект
•Препарат выбора для эмпирической
терапии MSSA , MRSA, VISA.
ПЭ: миотоксичность (контроль КФК)
Даптомицин уничтожает штаммы MRSA
быстрее стандартных антибиотиков против
Грам(+) флоры
Даптомицин MIC₉₀ vs ванкомицин и линезолид
12
Log₁₀ (KOE)/г
10
8
Контроль
6
Линезолид
4
Ванкомицин
2
Даптомицин
0
0
4
8
24
Часы
32
48
72
Даптомицин, линезолид и ванкомицин назначались в
дозах: 6 мг/кг/24ч, 600 мг/12ч и 1 г/12ч соответственно
LaPlante, Rybak. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4665-4672
Действие на биопленки, включающие MRSA
Среднее количество КОЕ/мл для
MRSA в биопленках
Сравнительная антимикробная активность в отношении штаммов MRSA
(n=10) в составе биопленок*
6000
6000
5000
5000
4000
4000
Контроль
3000
Тайгециклин
Даптомицин
2000
0
0
3
4
5
Линезолид
2000
1000
2
Рифампин
3000
1000
1
Контроль
Ванкомицин
1
2
3
4
5
Длительность применения антибиотиков (дни)
Даптомицин оказывает быстрый эффект
в отношении MRSA в составе биопленок
MRSA – метициллин-резистентный S.aureus
Raad et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1656-1660
Стартовая терапия жизнеугрожающих инфекций
• Ингибиторзащищённые
Цефалоспорины
• АС- Карбапенемы
• Эртапенем
Анти MRSA
Кандидоз
Инвазивный кандидоз- тяжелое жизнеугрожающее
заболевание






Клинические формы:
Кандидемия – острый гематогенный кандидоз
Менингит
Перитонит
Медиастенит
Перикардит, эндокардит
Остеомиелит, артрит
Внутрибольничный кандидоз:
распространенность
Грибы рода Candida

третье место среди всех причин
ангиогенных нозокомиальных
инфекций у пациентов в ОРИТ1,2
(последние европейские данные)
 четвёртая по частоте причиной
нозокомиальных септических
инфекций в США3.
 являются наиболее частыми
возбудителями ИГИ, составляя
 от 70 до 90% всех инвазивных
микозов4
1.. Edmond MB, et. al . Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis. 1999;29(2):239-244
2. Bougnoux ME, et al. Candidemia and candiduria in critically ill patients admitted to intensive care units in France:
incidence, molecular diversity, management and outcome. Intensive Care Med. 2008;34:292-299.
3. Vincent JL et al International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units (EPIC II) JAMA, 2009; 302: 2323-29
4. Leroy O, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care:
A multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med. 2009;37(5):1612-1618.
Увеличение non-albicans видов среди
возбудителей кандидоза
Leroy O, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care:
A multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med. 2009;37(5):1612-1618.
Удельный вес различных видов кандид, выделенных из
клинического материала отделений ВОКБ №1 за 2013-2014 гг.
(%)
Удельный
Хирургия 1
Отделения 2
Всего
отделения
корп.
Терапия 1 корп.
корп.
вес
%
абс.
Вид
кандид
2013
2014
2013
2014
2013
2014
2013
2014
2013
2014
C.Tropicalis
20
14
14
31
11
7
45
52
6,4
8,7
C. Krusei
36
18
19
25
7
6
62
49
8,8
8,4
15
34
20
18
13
12
48
64
6,8
10,9
C. albicans
64
76
411
229
74
51
549
426
78
72
всего
135
142
464
303
105
76
704
591
100
100
C. glabrata
В отношении ряда штаммов резистентность к
флуконазолу составляет от 23% до 75%
Исследование чувствительности возбудителей кандидоза к флуконазолу
ARTEMIS DISK в России с 2003 по 2008 протеcтировано 10 652 штамма
микроорганизм (n)
S,%
SDD,%
R,%
MIC50
S – susceptible, SDD – susceptible, dose-dependent, R-resistant strains
A.V. Veselov1, N.N. Klimko2, G.A. Kliasova In Vitro Activity of Fluconazole and Voriconazole Against
More Than 10000 Yeast Strains: Results of 5-years Prospective ARTEMIS Disk Study in Russia
MIC90
Активность флуконазола в отношении штаммов Candida
особенно снижена в отделениях ОРИТ, онкогематологии и
хирургических отделениях
Профиль отделения
Гематология/ онкология
Терапевтический ОРИТ
Общая терапия
Урологическое
Хирургический ОРИТ
Хирургическое
Число
штаммов
Чувств, %
Pезист,%
958
554
4017
97
1003
636
78,7
90,1
90,6
85,6
76,2
73,5
18,7
6,7
6,4
13,4
20,7
22,9
A.V. Veselov1, N.N. Klimko2, G.A. Kliasova In Vitro Activity of Fluconazole and Voriconazole Against More Than 10000 Yeast
Strains: Results of 5-years Prospective ARTEMIS Disk Study in Russia 2008
Выделение резистентных к флуконазолу видов кандид, в зависимости от профиля
отделений отделений ВОКБ №1 за 2013-2014 гг.
C. Krusei
C. glabrata
Вид кандид/отделение
2013
2014
2013
2014
ОРИТ №4 (нейрохирургический
профиль)
22
12
8
28
пульмонология
19
20
14
13
ОРИТ №2 (гнойно-септический
профиль)
3
1
3
7
ОРИТ 2 корпуса ( смешанный
профиль)
4
1
1
1
Количество случаев кандидемии, вызванной флу-R видами кандид, в отделениях
высокого риска инвазивного кандидоза
ВОКБ №1 за 2013 - 2014 гг.
C. Krusei
C. glabrata
Вид кандид/отделение
2013
2014
2013
2014
ОРИТ №4 (нейрохирургический
профиль)
2
-
2
17
Гнойная хирургия
2
1
1
-
ОРИТ №2 (гнойно-септический
профиль)
2
1
1
1
гематология
-
1
-
1
При инфекции вызванных C.Krusei и C. glabrata более
высокие показатели смертности
12-недельный показатель смертности (%) по отдельным видам Candida
52,9%
41.1%
35,2%
35,6%
41,1%
38,1%
23,7%
All Candida
Все
Candida
albicans
C.C.albicans
glabrata
C.C.glabrata
C. parapsilosis
C.
parapsilosis
(n/N=711/2019)
(n/N=328/921)
(n/N=200/525)
(n/N=75/316)
C. krusei
C. Krusei
(n/N=27/51)
C. tropicalis
C.
tropicalis
(n/N=67/163)
Анализ данных проводился в отношении 2019 пациентов детского и взрослого возраста с подтвержденным
кандидозом из 23 Североамериканских центов, которые были включены в период между июлем 2004г. и
мартом 2008г.
1. Horn DL, et al. Epidemiology and Outcomes of Candidemia in 2019 Patients: Data from the Prospective Antifungal Therapy Alliance Registry. Clin Infect
Slide 47
Dis. 2009;48:1695-1703.
Задержка начала противогрибковой терапии
увеличивает летальность
 Ретроспективный анализ результатов терапии 157
Процент внутрибольничной летальности
пациентов с кандидозной инфекцией кровотока
35
30
25
20
15
10
5
0
до 12 часов
от 12 до 24
24 - 48
более
Задержка начала противогрибковой терапии в часах
1.
Morrell M, Fraser VJ and Kollef MH. Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:
a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(9):3640-3645.
Диагностика инвазивного кандидоза, рекомендации
ECCMID 20111
Диагностика основана на выявлении Candida spp.
из крови и других в норме стерильных локусов.
 Число посевов: 3 в сутки ( от 2-х до 4-х)
 Общий объем забираемой крови:
– Дети <2 кг: 2-4 мл в сутки; от 2 до 12 кг: 6 мл; от 12 до 36 кг: 20 мл
– Взрослые: не менее 60 мл в сутки (по 20 мл 3 раза)
 Особенности забора крови: образцы крови для посева брать
последовательно из разных локусов
 Особенности метода: прямая венепункция (т.к при
заборе крови из катетера может быть контаминация)
 Частота исследований: ежедневно при высоком риске кандидемии
 Период инкубации: не менее 5 дней
 Чувствительность диагностики: 50-70% (нейтропения, вид
Candida)
Cornely OA et al. 21st ECCMID, 2011
http://www.escmid.org/escmid_library/online_lecture_library/eccmid/21st_eccmid27th_icc_2011_milan/educational_workshops_2011/
Инвазивный кандидоз в ОРИТ.
Факторы риска.(Российские национальные рекомендации
«Диагностика и лечение микозов в ОРИТ» 2010 г.)










факторы риска
перфорация или хирургия ЖКТ
инфицированный панкреонекроз
центральный венозный катетер
антибиотики широкого спектра действия
сахарный диабет
полное парентеральное питание
тяжелое состояние больного
стероиды, иммуносупрессоры
острая почечная недостаточность
колонизация Candida spp.  2 локусов
Кому необходима профилактика и
эмпирическая терапия в ОРИТ?
 2890 пациентов в ОРИТ (≥4 дней)
 Частота развития кандидоза – 3% (88 пациентов)
 Наиболее часто
 Антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия






ИЛИ наличие ЦВК
И как минимум 2 из следующих:
полное парентеральное питание (дни 1-3)
любой диализ (дни 1-3)
обширное хирургическое вмешательство (дни -7-0)
панкреатит (дни -7-0)
применение стероидов (дни -7-3)
иммуносупрессивные препараты (дни -7-0)
Ostrosky-Zeichner L., Sable C., Sobel J., et al. Multicenter retrospective development and validation of a clinical
prediction rule for nosocomial invasive candidiasis in the intensive care setting. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2007; 26:271-6.
Индекс Candida – оценка риска развития
инвазивного кандидоза
Прогностический фактор:
Показатель
риска
Хирургическое вмешательство
1
Колонизация ≥ 2 локусов
1
Полное парентеральное питание
1
Тяжелый сепсис
2
>2,5
Leon C., Ruiz-Santana S., Saavedra P., et al. A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in nonneutropenic
critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006; 34:730-7.
Алгоритм выбора противогрибкового препарата
1.
Веселов А.В. Эмпирическая терапия инвазивных кандидозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии:
современное состояние проблемы. КМАХ. 2011. Т. 13, № 1.
Рекомендации МАКМАХ / ФАР / РАСХИ Лечение
инвазивного кандидоза:
 Выбор противогрибкового препарата для лечения кандидемии и
острого диссеминированного кандидоза в зависимости от
тяжести состояния пациента
Состояние пациента средней
тяжести или тяжёлое
или недавнее применение
азольных антимикотиков
Состояние пациента
стабильное, не было
применения азольных
антимикотиков
Каспофунгин в/в 70 мг в 1-й день, затем 50 мг/сут (А)*
Флуконазол в/в или п/о 12 мг/кг в 1-й день, затем 6
мг/кг/сут (А)
• Каспофунгин в/в 70 мг в 1-й день, затем 50 мг/сут (А)
• вориконазол в/в 6 мг/сут в 2 введения в 1-й день,
Нейтропения
затем 4 мг/кг/сут в 2 введения или п/о 800 мг
в 2 приёма в 1-й день, затем 400 мг/сут в 2 приёма (А)
• липидный комплекс амфотерицина В 3-5 мг/кг/сут (С)*
Вид возбудителя не определён
Каспофунгин в/в 70 мг в 1-й день, затем 50 мг/сут (А)*
1.Российские национальные рекомендации «Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии»/ Ответственный редактор Климко Н.Н. – М.:
Боргес, 2010.
Активность каспофунгина :
• Активность in vitro в отношении флу-, амфВрезистентных видов кандид, активность против
апергил (в отличии от других препаратов группы
эхинокандинов)
• Отсутствие перекрестной резистентности с
полиенами или азолами
• Отсутствие природной резистентности к изолятам
видов рода Candida (у С. Parapsilosis отмечается
повышенные МПК)
• Активность в биопленках
Особые клинические показания к
применению каспофунгина
• Эмпирическая терапия у нестабильных пациентов с фебрильной
нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию (вызванную
Candida или Aspergillus)
• Инвазивный кандидоз (включая кандидемию) у нестабильных
пациентов с нейтропенией и без нее при невозможности удаления
ЦВК (активен в биопленках)
• Инвазивный аспергиллез у пациентов, резистентных к стандартной
терапии или не переносящих ее
• Инвазивный кандидоз, вызванный Флу-R штаммами кандид