Вакцины против гепатита В: безопасность и характер побочных действий
реклама
Вакцины против гепатита В: безопасность и характер побочных действий Philippe Duclos, ВОЗ Укрепление систем иммунизации и введение вакцины против гепатита В в Центральной и Восточной Европе, а также в Новых независимых государствах Санкт-Петербург, Российская Федерация, Февраль, 24-27 июня 2001г. Приготовление вакцины Хорошо очищенные препараты HBsAg Приготавливается посредством сбора HBsAg из плазмы людей с хронической инфекцией или посредством инсерции плазмид, содержащих вирусный ген, в дрожжевые клетки или клетки млекопитающих Фосфат аллюминия или гидроокись алюминия Иногда использование тиомерсала в качестве консерванта Степень безопасности Боль и болезненность в 15% (3%-29%) случаев вакцинации и температура >37.7° по Цельсию в 1%-6% случаев Температура, головная боль, мышечная и другая боль, тошнота, рвота, потеря аппетита и усталость возникают в той же самой степени, как и в случае с плацебо Анафилактическая реакция, составляющая 1 на 600 000 доз Зарегистрированы случаи ревматического артрита, заболевания щитовидной железы, волчанки, гематологических расстройств и демиелизирующих заболеваний центральной нервной системы (рассеянный склероз), но не показано причинной связи Отсутствие связи с СГБ Отсутствие связи с диабетом Выпадение волос Франция: предположение о наличии связи между вакциной против гепатита В и РС в связи с регистрацией случаев возникновения или обострения демиелинизации Вакцинация против гепатита В во Франции 1982 г. Рекомендация для работников медикосанитарной помощи и групп населения высокого риска 1991 г. Обязательна для работников медико-санитарной помощи 1994-95 гг. Повсеместная вакцинация Дети грудного возраста Подростки: проведение вакцинации в школах 1998 г. 1999 г. Вакцинированы более 25 млн. чел. (временное прекращение программы вакцинации в школах) Вакцинированы 34-45% населения 80% подростков в возрасте 11-15 лет, 30% - в возрасте менее 11 лет 18 миллионов взрослых 9 миллионов детей 15 лет и младше 1.8 миллионов детей в возрасте 2 лет и младше История вакцины против гепатита В Проблема безопасности во Франции 1991 г. Регистрация случаев в Лансе 1994 г. Официальное изучение степени медицинской безопасности (пострыночное обследование) 1995 г. “Письмо дорогому доктору” 1995-98 гг. Возрастающее давление на осуществление программы по вакцинации против гепатита В Французские органы здравоохранения временно прекратили осуществление программы по вакцинации подростков против гепатита В в школах 1 октября 1998 г. Но Продолжалось повсеместное осуществление иммунизации детей грудного возраста Вакцина по-прежнему рекомендована для взрослых повышенного риска Продолжается поддержка вакцинации подростков врачом первичной медико-санитарной помощи ПРЕИМУЩЕСТВА: предупреждает: внезапно и быстро развивающийся гепатит В 3-29 случаев цирроз и первичный рак лекгих 12-147 случаев РИСК*: 1 или 2 СЛУЧАЯ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕГО ЗАБОЛЕВАНИЯ *Гипотеза:ОК (относительный коэффициент) = 1,4 (в статистическом отношении не значительно); период времени: 30 лет Lévy-Bruhl D. et al BEH 1999; 9:33-5 Глобальные негативные последствия Неправильное представление решения Франции Усиление в результате юридических действий и решений суда во Франции Могли быть ужасными Несколько стран рассматривали вопрос о прекращении вакцинации против гепатита В Несколько стран обдумывали вопрос о приостановке введения вакцинации против гепатита В Юридические действия в Манитобе после введения рутинной программы Ограниченное воздействие на уровень охвата, но трудное для измерения Долгосрочное воздействие на представление о вакцине 3 гипотезы, с помощью которых можно объяснить возникновение демиелизирующего заболевания после вакцинации против гепатита В 1. Совпадение Интенсивная вакцинация 2. Инициирование 3. Действительно причинная связь Данные пострыночного эпиднадзора, проведенного Францией по состоянию на 31 декабря 1999 г. 636 случаев демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы и 87 случаев периферийного демиелинизурующего заболевания 16 случаев РС у детей в возрасте 15 лет и малдше, включая 15 первых приступов; 0 случаев у детей младше 24 месяцев Распределение по возрасту и полу аналогично распределению РС по возрасту и полу среди всего населения Повышение числа зарегистрированных случаев в период с 1998 г. по 1999 г. благодаря открытости Несколько “повторных провокационных” проб, но при отсутствии схемы На Францию приходится подавляющее число случаев регистрации РС в глобальных масштабах Запаздывание между временем вакцинации против гепатита В и возникновением демиелинизирующего заболевания: число зарегистрированных случаев по состоянию на 31 декабря 1999 г. Число случаев 800 700 600 500 Сводн. показатель 400 300 200 100 0 6-9 л. 4-5 л. 3 г. 2 г. 1 г. 6-11 м. 5 м. 4 м. 3 м. 2 м. 1 м. <1 м. Заболеваем. Возраст в случаях демиелинизирующих заболеваний Число зарегистрированных случаев по состоянию на 31 декабря 1999 г. Число случаев 800 700 600 500 Сводн.показатель Заболеваемость 400 300 200 60-69 л. 50-59 л. 40-49 л. 30-39 л. 20-29 л. 16-19 л. 11-15 л. 6-10 л. 3-5 л. 2 г. <2 л. 100 0 Наблюдаемые случаи по сравнению с ожидаемыми случаями В отношении случаев вакцинации, произведенной с января 1994 г. по декабрь 1996 г., различие между числом наблюдаемых случаев по сравнению с числом ожидаемых случаев в пределах 60 дней после вакцинации для возрастной группы 20-44 года незначительно (A. Fourrier, г.Бордо) Перекрестное исследование с новыми выборками (D.Costagliola, Национальный институт научных медицинских исследований и Французское агентство здравоохранения и безопасности препаратов): коэффициент занижения данных составляет 2-2,5 Комбинация методов предполагает значительное повышение числа наблюдаемых случаев по сравлению с числом ожидаемых случаев Отсутствие данных о заболеваемости РС во Франции, использование данных из одного источника информации о РС по сравнению с другим источником будет означать соответствие числа наблюдаемых случаев числу ожидаемых Экспериментальное контрольное исследование (A.Alpérovitch, Федерация неврологии, проф. O.LyonCaen, больница «Опиталь Питье Сальпетриер», 1997 г.) 121 случай и 121 контрольный объект КВ (Коэффициент вероятности) 1,8 (95%, ДИ (доверительный интервал): 0,5-6) для двухмесячного промежутка времени КБ 1,7 (95%, ДИ: 0,8-3,7) для всех промежутков времени Контрольное исследование при участии нескольких центров (E.Touze, Франция, 1998 г.) 242 случая и 407 контрольных объектов КВ 1,4 (95%, ДИ: 0,4-4,5) в течение 2 месяцев при действующей вакцинации КВ 1,8 (95%, ДИ: 0,7-4,6) в течение 2 месяцев в отношении всех объектов Врачи общего профиля Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии Изучение базы научных данных (M. Sturkenboom и др., 1998 г.) Параллельное контрольное исследование среди населения (6 контрольных объектов на один случай) - 343 случая РС и 138 случаев демиелинизирующих заболеваний ЦНС КВ 1,4 (95%, ДИ: 0,8-2,4) двухмесячный промеждуток времени КВ 1,5 (95%, ДИ 0,6-3,9) двенадцатимесячный промежуток времени Обследование 735 больных, наблюдаемых в клинике по лечению рассеянного склероза, Coustans и др., Ренн, Франция С февраля 1997 г. по август 1998 г. имелось 24 вакцинированных больных с диагнозом рассеянного склероза, установленным до вакцинации против гепатита В Средний годовой коэффициент рецидивов составил 0,62 за 24 месяца до проведения вакцинации и 0,5 после (незначителен) Ретроспективное когортное исследование, проведенное в США (F. Zipp et др., результаты опубликованы) База данных по оказанию медикосанитарной помощи в период с 1988 г. по 1995 г., 134 698 человек (27 229 вакцинированных) Отсутствие повышения риска в какойлибо контролируемый момент времени и риска, связанного с возрастом Канадское ретроспективное когортное исследование (D. Sadovnick и D. Scheifele, результаты опубликованы) Вакцинация учащихся в возрасте 11-12 лет, проведенная в октябре 1992 г. Возникновение РС среди подростков в возрасте 11-17 лет. Данные поступили из детской больницы в провинции Британская Колумбия и расположенной в провинции клиники по лечению рассеянного склероза 9 случаев в период до вакцинации - с января 1986 г. по сентябрь 1992 г. (288 657 детей) и 5 случаев в период после вакцинации - октябрь 1992 г. - сентябрь 1998 г. (289 651 ребенок, из которых 92,3% вакцинированы) Перекрестное исследование в области иммунизации среди больных рассеянным склерозом, проф. Confavreux и др., результаты опубликованы Отделение неврологии европейской сети EDMUS, все 643 больных рассеянным склерозом Сравните воздействие вакцинации в течение двухмесячного периода до возникновения рецидива с данными четырех двухмесячных контрольных периодов ОК рецидива составил 0,67 (95%, ДИ: 0,2- Исследование здоровья медсестер (ИЗМ) (Гарвардский университет, A. Ascheiro и др., результаты опубликованы) Проведенное контрольное исследование в двух группах медсестер (ИЗМ) (121 700 женщин) и ИЗМ II (116 671 женщина) 192 случая и 645 параллельных контрольных объектов ОК (в пределах 24 месяцев) РС в отношении : вакцинированных женщин составил 0.7 (95% , ДИ: 0,31,7) при исследовании здоровых контрольных объектов и 1,0 (95%, ДИ: 0,3-4,2) при использовании исследуемых, больных раком молочной железы Подтверждено существование погрешности при запоминании самозарегистрированных дат проведения вакцинации Безопасность вакцин в Центрах США по борьбе с болезнями Контрольное исследование нескольких связанных баз данных Vertsraeten и др. Крупные связанные базы данных организаций по поддержанию здравоохранения 445 случаев (18-49 лет - случаи рассеянного склероза или ретробульбарного неврита, впервые диагностированные в 1995-1999 гг.), до трех параллельных контрольных объектов КВ никогда не подвергавшихся/когда-либо подвергавшихся вакцинации:0,83 (95%, ДИ: 0,511,37) , КВ < 1 года до возникновения 0,77 (95%, ДИ: 0,32; 1.85). 1-5 лет до возникновения 1,08 (0,56; 2,09), > 5 лет до возникновения 0,61 (0,25; 1,49) Почему получены несколько противоречивые результаты, особенно в первых исследованиях? Погрешности (погрешность при запоминании) и разрушающее воздействие? Различия в используемом периоде “риска”? Французское влияние? Отсутствие полномочий? Различные вакцины? ….. Биологическое правдоподобие: связь между гепатитом В и рассеянным склерозом? Географическое распределение в мире случаев РС и гепатита В совершенно различно Отсутствие опубликованных сообщений с описанием возникновения или обострения РС после инфицирования гепатитом В Молекулярная мимикрия? Полимераза гепатита В имеет короткую гомологию последовательностей с кроличьим энцефалитогенным участком основного кроличьего миелинового белка Рекомбинантные вакцины не содержат полимеразы вируса гепатита В Отсутствие гомологии между поверхностным антигеном в вакцине против гепатита В и человеческим основным миелиновым белком Источник: Fujinami and Oldstone 1989 R. Liblau, больница “Опиталь де-ла-Сальпетриер” Тестирование иммунулогической перекрестной реактивности между антигеном HBs и миелиновыми белками Гипотеза: предпочтительное индуцирование Т-клеток, реагирующих как на HBs, так и на миелин В экспериментах in vitro сравнение 10 пациентов с неврологическими осложнениями после вакцинации с лицами, вакцинация которых произведена без осложнений Пролиферация эквивалента Т-клеток Выводы Отсутствие экспериментальных данных, свидетельствующих о связи с РС Наиболее правдоподобным объяснением зарегистрированных случаев РС, возникших после вакцинации против гепатита В, остается случайная связь Нельзя отбрасывать незначительную степень риска, а также существование подгрупп населения с особой чувствительностью. Трудно продемонстировать отсутствие связи Исключение повышенного риска РС или других аутоаллергических болезней Риск рассеянного склероза в самом худшем сценарии с выявленными случаями <0,3 на 100 000 случаев в предподростковом возрасте <1 на 100 000 взрослых Очень высокая степень безопасности
