Вакцины против гепатита В: безопасность и характер побочных действий

Вакцины против гепатита В:
безопасность и характер
побочных действий
Philippe Duclos, ВОЗ
Укрепление систем иммунизации и введение
вакцины против гепатита В в Центральной и
Восточной Европе, а также в Новых
независимых государствах
Санкт-Петербург, Российская Федерация,
Февраль,
24-27 июня 2001г.
Приготовление вакцины
Хорошо очищенные препараты HBsAg
Приготавливается посредством сбора
HBsAg из плазмы людей с хронической
инфекцией или посредством инсерции
плазмид, содержащих вирусный ген, в
дрожжевые клетки или клетки
млекопитающих
Фосфат аллюминия или гидроокись
алюминия
Иногда использование тиомерсала в
качестве консерванта
Степень безопасности
Боль и болезненность в 15% (3%-29%) случаев
вакцинации и температура >37.7° по Цельсию в 1%-6%
случаев
Температура, головная боль, мышечная и другая боль,
тошнота, рвота, потеря аппетита и усталость возникают
в той же самой степени, как и в случае с плацебо
Анафилактическая реакция, составляющая 1 на 600 000
доз
Зарегистрированы случаи ревматического артрита,
заболевания щитовидной железы, волчанки,
гематологических расстройств и демиелизирующих
заболеваний центральной нервной системы
(рассеянный склероз), но не показано причинной связи
Отсутствие связи с СГБ
Отсутствие связи с диабетом
Выпадение волос
Франция: предположение о наличии связи между
вакциной против гепатита В и РС в связи с
регистрацией случаев возникновения или обострения
демиелинизации
Вакцинация против гепатита В во
Франции
1982 г.
Рекомендация для работников медикосанитарной помощи и групп населения
высокого риска
1991 г.
Обязательна для работников медико-санитарной
помощи
1994-95 гг. Повсеместная вакцинация
Дети грудного возраста
Подростки: проведение вакцинации в школах
1998 г.
1999 г.
Вакцинированы более 25 млн. чел. (временное
прекращение программы вакцинации в школах)
Вакцинированы 34-45% населения
80% подростков в возрасте 11-15 лет, 30% - в возрасте
менее 11 лет
18 миллионов взрослых
9 миллионов детей 15 лет и младше
1.8 миллионов детей в возрасте 2 лет и младше
История вакцины против гепатита В
Проблема безопасности во Франции
1991 г.
Регистрация случаев в Лансе
1994 г.
Официальное изучение степени
медицинской безопасности
(пострыночное обследование)
1995 г.
“Письмо дорогому доктору”
1995-98 гг. Возрастающее давление на
осуществление программы по
вакцинации против гепатита В
Французские органы здравоохранения
временно прекратили осуществление
программы по вакцинации подростков против
гепатита В в школах 1 октября 1998 г.
Но
Продолжалось повсеместное осуществление
иммунизации детей грудного возраста
Вакцина по-прежнему рекомендована для
взрослых повышенного риска
Продолжается поддержка вакцинации подростков
врачом первичной медико-санитарной помощи
ПРЕИМУЩЕСТВА:
предупреждает:
внезапно и быстро
развивающийся гепатит В
3-29 случаев
цирроз и первичный рак лекгих
12-147 случаев
РИСК*:
1 или 2 СЛУЧАЯ
ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕГО
ЗАБОЛЕВАНИЯ
*Гипотеза:ОК (относительный коэффициент) = 1,4 (в статистическом отношении не значительно);
период времени: 30 лет
Lévy-Bruhl D. et al BEH 1999; 9:33-5
Глобальные негативные
последствия
Неправильное представление решения Франции
Усиление в результате юридических действий и
решений суда во Франции
Могли быть ужасными
 Несколько стран рассматривали вопрос о прекращении
вакцинации против гепатита В
 Несколько стран обдумывали вопрос о приостановке
введения вакцинации против гепатита В
Юридические действия в Манитобе после введения
рутинной программы
Ограниченное воздействие на уровень охвата, но
трудное для измерения
Долгосрочное воздействие на представление о
вакцине
3 гипотезы, с помощью которых
можно объяснить возникновение
демиелизирующего заболевания
после вакцинации против гепатита В
1.
Совпадение
Интенсивная вакцинация
2.
Инициирование
3.
Действительно причинная
связь
Данные пострыночного эпиднадзора,
проведенного Францией по состоянию
на 31 декабря 1999 г.
636 случаев демиелинизирующего заболевания
центральной нервной системы и 87 случаев
периферийного демиелинизурующего заболевания
16 случаев РС у детей в возрасте 15 лет и малдше,
включая 15 первых приступов; 0 случаев у детей младше
24 месяцев
Распределение по возрасту и полу аналогично
распределению РС по возрасту и полу среди всего
населения
Повышение числа зарегистрированных случаев в период
с 1998 г. по 1999 г. благодаря открытости
Несколько “повторных провокационных” проб, но при
отсутствии схемы
На Францию приходится подавляющее число случаев
регистрации РС в глобальных масштабах
Запаздывание между временем вакцинации против
гепатита В и возникновением демиелинизирующего
заболевания: число зарегистрированных случаев по
состоянию на 31 декабря 1999 г.
Число случаев
800
700
600
500
Сводн.
показатель
400
300
200
100
0
6-9 л.
4-5 л.
3 г.
2 г.
1 г.
6-11 м.
5 м.
4 м.
3 м.
2 м.
1 м.
<1 м.
Заболеваем.
Возраст в случаях демиелинизирующих
заболеваний
Число зарегистрированных случаев по
состоянию на 31 декабря 1999 г.
Число случаев
800
700
600
500
Сводн.показатель
Заболеваемость
400
300
200
60-69 л.
50-59 л.
40-49 л.
30-39 л.
20-29 л.
16-19 л.
11-15 л.
6-10 л.
3-5 л.
2 г.
<2 л.
100
0
Наблюдаемые случаи по сравнению с
ожидаемыми случаями
В отношении случаев вакцинации, произведенной с января
1994 г. по декабрь 1996 г., различие между числом
наблюдаемых случаев по сравнению с числом ожидаемых
случаев в пределах 60 дней после вакцинации для
возрастной группы 20-44 года незначительно (A. Fourrier,
г.Бордо)
Перекрестное исследование с новыми выборками
(D.Costagliola, Национальный институт научных
медицинских исследований и Французское агентство
здравоохранения и безопасности препаратов):
коэффициент занижения данных составляет 2-2,5
Комбинация методов предполагает значительное
повышение числа наблюдаемых случаев по сравлению с
числом ожидаемых случаев
Отсутствие данных о заболеваемости РС во Франции,
использование данных из одного источника информации о
РС по сравнению с другим источником будет означать
соответствие числа наблюдаемых случаев числу
ожидаемых
Экспериментальное контрольное
исследование (A.Alpérovitch,
Федерация неврологии, проф. O.LyonCaen, больница «Опиталь Питье
Сальпетриер», 1997 г.)
121 случай и 121 контрольный объект
КВ (Коэффициент вероятности) 1,8 (95%,
ДИ (доверительный интервал): 0,5-6) для
двухмесячного промежутка времени
КБ 1,7 (95%, ДИ: 0,8-3,7) для всех
промежутков времени
Контрольное исследование при
участии нескольких центров (E.Touze,
Франция, 1998 г.)
242 случая и 407 контрольных
объектов
КВ 1,4 (95%, ДИ: 0,4-4,5) в течение 2
месяцев при действующей вакцинации
КВ 1,8 (95%, ДИ: 0,7-4,6) в течение 2
месяцев в отношении всех объектов
Врачи общего профиля Соединенного
Королевства Великобритании и
Северной Ирландии
Изучение базы научных данных (M.
Sturkenboom и др., 1998 г.)
Параллельное контрольное исследование
среди населения (6 контрольных объектов на
один случай) - 343 случая РС и 138 случаев
демиелинизирующих заболеваний ЦНС
КВ 1,4 (95%, ДИ: 0,8-2,4) двухмесячный
промеждуток времени
КВ 1,5 (95%, ДИ 0,6-3,9) двенадцатимесячный
промежуток времени
Обследование 735 больных,
наблюдаемых в клинике по
лечению рассеянного склероза,
Coustans и др., Ренн, Франция
С февраля 1997 г. по август 1998 г.
имелось 24 вакцинированных больных
с диагнозом рассеянного склероза,
установленным до вакцинации против
гепатита В
Средний годовой коэффициент
рецидивов составил 0,62 за 24 месяца
до проведения вакцинации и 0,5 после
(незначителен)
Ретроспективное когортное
исследование, проведенное в США
(F. Zipp et др., результаты
опубликованы)
База данных по оказанию медикосанитарной помощи в период с 1988 г. по
1995 г., 134 698 человек (27 229
вакцинированных)
Отсутствие повышения риска в какойлибо контролируемый момент времени и
риска, связанного с возрастом
Канадское ретроспективное когортное
исследование (D. Sadovnick и D. Scheifele,
результаты опубликованы)
Вакцинация учащихся в возрасте 11-12 лет,
проведенная в октябре 1992 г.
Возникновение РС среди подростков в
возрасте 11-17 лет. Данные поступили из
детской больницы в провинции Британская
Колумбия и расположенной в провинции
клиники по лечению рассеянного склероза
9 случаев в период до вакцинации - с января
1986 г. по сентябрь 1992 г. (288 657 детей) и 5
случаев в период после вакцинации - октябрь
1992 г. - сентябрь 1998 г. (289 651 ребенок, из
которых 92,3% вакцинированы)
Перекрестное исследование в
области иммунизации среди
больных рассеянным склерозом,
проф. Confavreux и др.,
результаты опубликованы
Отделение неврологии европейской сети
EDMUS, все 643 больных рассеянным
склерозом
Сравните воздействие вакцинации в
течение двухмесячного периода до
возникновения рецидива с данными
четырех двухмесячных контрольных
периодов
ОК рецидива составил 0,67 (95%, ДИ: 0,2-
Исследование здоровья медсестер
(ИЗМ) (Гарвардский университет,
A. Ascheiro и др., результаты
опубликованы)
Проведенное контрольное исследование в двух
группах медсестер (ИЗМ) (121 700 женщин) и ИЗМ II
(116 671 женщина)
192 случая и 645 параллельных контрольных объектов
ОК (в пределах 24 месяцев) РС в отношении :
вакцинированных женщин составил 0.7 (95% , ДИ: 0,31,7) при исследовании здоровых контрольных
объектов и 1,0 (95%, ДИ: 0,3-4,2) при использовании
исследуемых, больных раком молочной железы
Подтверждено существование погрешности при
запоминании самозарегистрированных дат
проведения вакцинации
Безопасность вакцин в Центрах США по
борьбе с болезнями
Контрольное исследование нескольких
связанных баз данных
Vertsraeten и др.
Крупные связанные базы данных организаций
по поддержанию здравоохранения
445 случаев (18-49 лет - случаи рассеянного
склероза или ретробульбарного неврита,
впервые диагностированные в 1995-1999 гг.), до
трех параллельных контрольных объектов
КВ никогда не подвергавшихся/когда-либо
подвергавшихся вакцинации:0,83 (95%, ДИ: 0,511,37) , КВ < 1 года до возникновения 0,77 (95%,
ДИ: 0,32; 1.85). 1-5 лет до возникновения 1,08
(0,56; 2,09), > 5 лет до возникновения 0,61 (0,25;
1,49)
Почему получены несколько
противоречивые результаты,
особенно в первых
исследованиях?
Погрешности (погрешность при
запоминании) и разрушающее
воздействие?
Различия в используемом периоде
“риска”?
Французское влияние?
Отсутствие полномочий?
Различные вакцины?
…..
Биологическое правдоподобие: связь
между гепатитом В и рассеянным
склерозом?
Географическое распределение в мире случаев РС и
гепатита В совершенно различно
Отсутствие опубликованных сообщений с описанием
возникновения или обострения РС после
инфицирования гепатитом В
Молекулярная мимикрия? Полимераза гепатита В
имеет короткую гомологию последовательностей с
кроличьим энцефалитогенным участком основного
кроличьего миелинового белка
Рекомбинантные вакцины не содержат полимеразы
вируса гепатита В
Отсутствие гомологии между поверхностным
антигеном в вакцине против гепатита В и человеческим
основным миелиновым белком
Источник: Fujinami and Oldstone 1989
R. Liblau, больница “Опиталь
де-ла-Сальпетриер”
Тестирование иммунулогической
перекрестной реактивности между антигеном
HBs и миелиновыми белками
Гипотеза: предпочтительное индуцирование
Т-клеток, реагирующих как на HBs, так и на
миелин
В экспериментах in vitro сравнение 10
пациентов с неврологическими
осложнениями после вакцинации с лицами,
вакцинация которых произведена без
осложнений
Пролиферация эквивалента Т-клеток
Выводы
Отсутствие экспериментальных данных, свидетельствующих
о связи с РС
Наиболее правдоподобным объяснением
зарегистрированных случаев РС, возникших после
вакцинации против гепатита В, остается случайная связь
Нельзя отбрасывать незначительную степень риска, а также
существование подгрупп населения с особой
чувствительностью. Трудно продемонстировать отсутствие
связи
Исключение повышенного риска РС или других
аутоаллергических болезней
Риск рассеянного склероза в самом худшем сценарии с
выявленными случаями
<0,3 на 100 000 случаев в предподростковом возрасте
<1 на 100 000 взрослых
Очень высокая степень безопасности