ген ТР53

Хранитель генома –
ген ТР53
Гафаров Р.Ф.;
Стариков С.Н.
Цели и задачи:





История изучения гена ТР53;
Структура гена ТР53;
Описать функции гена ТР53;
Выявить роль гена ТР53 в защите организма
от онкологических заболеваний;
Описать генеративную мутацию гена ТР53.
Синдром Ли-Фраумент (Li-Fraument).
Ген ТР53 человека



Ген человека, кодирующий белок p53,
называется TP53. Этот ген расположен на
хромосоме 17 (17p13.1).
Использование в качестве зонда кДНК р53
мыши позволило в 1984 году клонировать
ген р53 человека;
Ген TP53 человека имеет размеры 20 кб, и
состоит из 11 экзонов. Размер мРНК - 2,6 кб.
Названия белка




Клеточный опухолевый антиген p53
Опухолевый супрессор p53
Фосфопротеин p53
Антиген NY-CO-13
Развитие представлений о
функции белка р53

1979 год - р53 - опухолевый антиген,

1984 год - р53 - онкоген,

1989 год - р53 - опухолевый супрессор,

1992 год - р53 - "страж" генома,

1994 год - р53 - регулятор транскрипции ряда генов, в т.ч.
генов контроля клеточного цикла и жизнеспособности
клеток.
Структура белка р53
Человеческий белок p53 состоит из 393 аминокислотных остатков и имеет 5
доменов:

N-концевой домен, активирующий транскрипцию (англ. transcriptionactivation domain; TAD), аминокислоты 1-42

Богатый пролином домен, важный для апоптотической активности p53,
аминокислоты 80-94

ДНК-связывающий домен («цинковый палец»), остатки 100-300

Домен, отвечающий за образование полимера белка (олигомеризацию),
остатки 307-355. Тетрамеризация очень важна для активности p53 in vivo

C-концевой домен, задействованный в отсоединении ДНКсвязывающего домена от ДНК, аминокислоты 356-393.
Продолжение предыдущего слайда
Тетрамер,
состоящий из
четырёх
идентичных
молекул белка p53.
Они связаны между
собой доменами,
отвечающими за
олигомеризацию

Белок p53

Тетрамер белка
p53, связанный с
ДНК.
Активация белка р53







непосредственные повреждения ДНК (классический
стимул);
повреждения аппарата сегрегации генетического материала
(например, митотического веретена);
уменьшение концентрации свободных рибонуклеотидов;
гипоксия;
тепловой шок;
высокая концентрация NO (монооксида азота);
ионизирующее излучение
Мутации гена ТР53

Повреждения гена р53 играют центральную
роль в канцерогенезе человека. Точечные
мутации и делеции гена р53 наблюдаются
примерно в 50% случаев злокачественных
заболеваний.
Мутации и канцерогенез

Природа мутаций, по-видимому, зависит от
тканевой специфики опухоли. Миссенс- мутации
р53 часто встречаются при карциномах мозга,
карциномах молочной железы, карциномах
пищевода, карциномах желудка, карциномах
печени, карциномах легких, карциномах
лимфоидной системы, карциномах яичников,
карциномах простаты. Большинство из этих
мутаций находятся в высококонсервативных
областях гена. Чаще других встречаются мутации в
175, 248, 249, 273, и 282 кодонах (так называемых
"горячих точках" мутаций р53).
Мутации гена p53 в кодонах 175,
248 и 273
CGC 175 (Arg)
G-A
C-T
C-A
C-G
G-T
G-C
СGG 248 (Arg)
Транзиции
92 (His)
69 (Gln)
2 (Cys)
79 (Trp)
Трансверсии
2 (Ser)
0
1 (Gly)
2 (Gly)
3 (Leu)
16 (Leu)
2 (Pro)
1 (Pro)
CGT 273 (Arg)
73 (His)
63 (Cys)
0
2 (Gly)
11 (Leu)
3 (Pro)
Синдром Ли-Фраумент (LFS)

Наследуется как аутосомный доминантный
признак и характеризуется высокой частотой
возникновения различных типов опухолей .
Исследование семей предрасположенных к
синдрому Ли-Фраумент выявило мутации,
которые картировались в гене p53 в кодонах
245-258.
СПАСИБО ЗА
ВНИМАНИЕ!!!