р53 ренопротективен после ишемического повреждения почек

A-ARF цитируется без уточнения
A-Органическая ОПН
H-01: цитокины
H-01: Лимфоциты
р53 ренопротективен после ишемического повреждения почек
при уменьшении воспаления
Timothy A. Sutton*, Takashi Hato*, Erik Mai*, Momoko Yoshimoto†, Sarah Kuehl, Melissa
Anderson*, Henry Mang*, Zoya Plotkin*, Rebecca J. Chan† and Pierre C. Dagher*
JASN January 2013 vol. 24 no. 1 : 113-124
+ Членство авторов
*Division of Nephrology, Department of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana;
and
†Department of Pediatrics, Wells Center for Pediatric Research, Indiana University,
Indianapolis, Indiana
Корреспонденция:
Dr. Pierre C. Dagher, Division of Nephrology, Department of Medicine, Indiana University,
950 W. Walnut Street, R2-202A, Indianapolis, IN 46202. Email: pdaghe2@iupui.edu
РЕЗЮМЕ
У крыс, p53 способствует трубчатому апоптозу после ишемического ОПП. Острое
фармакологическое ингибирование р53 является защитным в этой ситуации, но
хроническое ингибирование повышает фиброз, показывая, что роль р53 при
ишемическом ОПП не полностью ясна.
В данной работе исследуется, является ли генетическое отсутствие р53 также
защитным при ишемическом ОПП. На удивление, мыши с выключенным р53 (р53-/-)
страдали более сильным повреждением почек, по сравнению с дикими мышами, и
демонстрировали увеличенную и более продолжительную инфильтрацию лейкоцитов
после ишемии. У диких мышей, острое ингибирование р53 пифитрином-α имитировало
ингибирование, наблюдаемое у р53-/- мышей.
Химерные мыши, лишенные р53 в лейкоцитах получали повреждение, подобное
повреждению у р53-/- мышей, что указывает на важную роль лейкоцитного p53 при
ишемическом ОПП. По сравнению с мышами дикого типа, у мышей р53-/-, с
воздействием пифитрина-α после ишемического повреждения, пропорция макрофагов
противовоспалительного фенотипа М2 в почках, была меньшей.
Ишемические почки Р53 -/- мышей с воздействием пифитрина-α, также показали
снижение экспрессии Kruppel-подобных факторов. Наконец, модели перитонита у Р53 -
/- мышей с воздействием пифитрина-α, подтвердили противовоспалительную роль р53
и его влияние на поляризацию фенотипа макрофагов.
В отличие от крыс, у мышей воспаление характеризует ишемическое ОПП;
лейкоцитный p53 является защитным за счет уменьшения степени и
продолжительности этого воспаления и стимуляции противовоспалительного
фенотипа макрофагов м2.
КОММЕНТАРИИ
Человеческое ОПП это тяжелое клиническое состояние, часто наблюдаемое в
условиях нефротоксических поражений, сепсиса и нестабильной гемодинамики.
Несмотря на десятилетия клинических и лабораторных исследований, не существует
установленных терапевтических методов, которые могут изменить ход ОПП.
Следовательно, лечение ОПП на сегодняшний день является поддерживающим и
направлено на поддержание гомеостаза тела посредством контроля жидкости и
электролитов, такими агрессивными процедурами, как диализ.
Почечно-артериальная модель или модель зажима для сосудистой ножки, для
повреждения при ишемии и реперфузи (IRI) у мышей и крыс, прежде всего, были
использованы для изучения патофизиологических путей, участвующих в ишемическом
ОПН. Складывающаяся картина данной патофизиологии представляет собой сложный
и часто взаимосвязанный массив сигнальных событий, вызываемых в первую очередь
гипоксией, активными формами кислорода и азота и нуклеотидным истощением. Эти
триггерные события в свою очередь, могут активировать или подавлять множество
вторичных эффекторов, таких как факторы транскрипции, хемокины и цитокины.
Конечным результатом является гибель тубулярных клеток в форме апоптоза и
некроза, эндотелиальные изменения и инфильтрация воспалительных клеток.
Опухолевый супрессор р53 проявил себя как важный игрок при различных формах
ОПП. Этот фактор транскрипции, прежде всего, реагирует на клеточный стресс и
повреждения ДНК путем прекращения клеточного цикла и инициацией механизма
апоптоза в крайних случаях клеточного стресса. В то время как основная роль
активации р53 это защита генома и предотвращение злокачественной трансформации,
его роль при ОПП менее ясна и может быть пагубной, поскольку он может вызвать
гибель сублетально пострадавших тубулярных клеток.
Ингибирование р53 пифитрином-α или малым интерферирующим РНК в крысиных
моделях ишемического ОПП снижает тубулярный апоптоз и предоставляет
значительную функциональную защиту. В этой статье рассматриваются эффекты
генетического отсутствия p53 в мышиной модели ишемического ОПП для дальнейшего
изучения роли p53 при ишемическом повреждении почек.
В заключение, было показано, что p53 оказывает сильное смягчающее влияние на
воспаление, что может определить окончательный исход травмы. Ингибирование или
отсутствие p53 может приводить к увеличению иммунной выживаемости клеток и
секреции цитокинов, что приводит к более серьезным травмам.
Контрастирующие эффекты p53 наблюдаемые у крыс и мышей с ишемической ОПП не
могут быть экстраполированы на людей и заслуживают отдельного исследования на
почечных биоптатах.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии