PAT: контроль качества фармацевтических препаратов

PAT: контроль качества
фармацевтических препаратов
Алексей Померанцев, Оксана Родионова
Институт
химической
физики РАН
19.03.09
Российское
хемометрическое
общество
Биотехнология 2009
1
Что такое PAT?
Process Analytical Technology (PAT) =
Аналитический контроль процессов
PAT – это система планирования, анализа и контроля
критических переменных, характеризующих состояние
производственных материалов и процессов в реальном
времени (т.е. по ходу производства), с целью подтверждения качества производимого продукта.
Guidance for Industry PAT — A Framework
for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance.
Pharmaceutical CGMPs, September 2004
19.03.09
Биотехнология 2009
2
PAT: Приоритеты
1) Современный инструментальный контроль
процессов в реальном времени (in-line)
2) Хемометрические методы анализа данных: PCA, PLS,
SIMCA, ....
3) Многочисленные бюрократические формальности, придуманные
FDA для оправдания своей полезности
4) Дубинка, придуманная фармацевтическими гигантами для уничтожения мелких
конкурентов
19.03.09
Биотехнология 2009
3
Инструменты для контроля
19.03.09
Биотехнология 2009
4
Ближняя ИК спектроскопия
3
Absorbance
2
1
0
-1
-2
1200
1400
1600
1800
2000
Wavelength (nm)
19.03.09
Биотехнология 2009
5
Эволюция спектрофотометров
19.03.09
Биотехнология 2009
6
Спектры – многомерные данные
600 переменных, длин волн
1100
0.347
0.373
0.389
0.352
0.359
0.348
0.351
0.354
0.362
0.340
0.362
0.345
0.238
0.226
0.234
0.362
Поглощение
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
A16
1110
0.347
0.372
0.384
0.353
0.359
2.5
0.349
0.353
0.355
0.363
2.0
0.341
0.361
0.346
0.245
1.5
0.233
0.241
0.361
1120
0.353
0.385
0.392
0.362
0.369
0.357
0.361
0.364
0.375
0.348
0.373
0.354
0.259
0.246
0.253
0.373
1130
0.371
0.423
0.410
0.388
0.398
0.382
0.387
0.392
0.407
0.368
0.405
0.378
0.287
0.268
0.280
0.405
1140
0.427
0.498
0.493
0.461
0.471
0.450
0.461
0.458
0.485
0.433
0.477
0.438
0.370
0.343
0.354
0.477
1150
0.531
0.588
0.568
0.553
0.565
0.546
0.551
0.555
0.575
0.530
0.573
0.539
0.457
0.434
0.449
0.573
1160
0.576
0.683
0.605
0.611
0.630
0.600
0.602
0.626
0.647
0.571
0.652
0.598
0.512
0.471
0.507
0.652
1170
0.691
0.781
0.771
0.736
0.748
0.722
0.736
0.733
0.764
0.702
0.754
0.710
0.651
0.618
0.631
0.754
1180
0.884
0.929
0.992
0.924
0.926
0.912
0.932
0.905
0.938
0.905
0.917
0.891
0.846
0.827
0.819
0.917
1190
1.182
1.044
1.230
1.139
1.117
1.148
1.155
1.110
1.092
1.183
1.076
1.142
1.041
1.088
1.033
1.076
1200
1.211
1.105
0.995
1.095
1.098
1.120
1.062
1.158
1.058
1.122
1.131
1.181
0.907
0.934
0.986
1.244
1210
1.116
0.952
0.958
1.008
0.993
1.032
0.988
1.043
0.949
1.046
0.994
1.080
0.841
0.880
0.901
0.994
1220
0.927
0.801
0.912
0.869
0.852
0.883
0.872
0.863
0.826
0.905
0.828
0.893
0.751
0.789
0.765
0.828
1230
0.785
0.680
0.818
0.749
0.730
0.755
0.759
0.731
0.712
0.780
0.703
0.755
0.645
0.678
0.643
0.703
1240
0.688
0.629
0.729
0.666
0.655
0.670
0.674
0.654
0.644
0.686
0.637
0.667
0.563
0.585
0.560
0.637
1250
0.621
0.633
0.665
0.623
0.625
0.620
0.624
0.620
0.627
0.620
0.625
0.618
0.520
0.518
0.514
0.625
1260
0.580
0.645
0.635
0.607
0.617
0.599
0.605
0.612
0.629
0.583
0.627
0.594
0.510
0.487
0.503
0.627
1270
0.560
0.619
0.613
0.585
0.594
0.580
0.585
0.593
0.605
0.564
0.605
0.576
0.487
0.467
0.482
0.605
1280
0.534
0.589
0.591
0.560
0.567
0.554
0.558
0.564
0.576
0.541
0.576
0.549
0.462
0.443
0.455
0.576
1290
0.517
0.566
0.569
0.540
0.546
0.531
0.537
0.543
0.555
0.519
0.554
0.528
0.443
0.426
0.437
0.554
1300
0.502
0.558
0.560
0.529
0.536
0.522
0.527
0.531
0.546
0.507
0.545
0.517
0.433
0.413
0.427
0.545
1.0
0.5
0.0
1100
1200
1300
1400
1500
1600
Длина волны, см-1
19.03.09
Биотехнология 2009
7
1310
0.500
0.568
0.557
0.529
0.538
0.521
0.526
0.535
0.551
0.506
0.550
0.517
0.435
0.410
0.427
0.550
Хемометрика
19.03.09
Биотехнология 2009
8
Примеры PAT-решений
Сырье
Процесс
Входной
контроль
Контроль
процесса
19.03.09
Биотехнология 2009
Продукт
Выходной
контроль
9
Решение 1:
выходной контроль
Цель: проверка качества
(подлинности) лекарств
Контроль: Off-line
Метод: БИК + SIMCA
Инструмент: различные
модели
Разработка: Россия + Дания
+ Швеция
Внедрение: Китай
19.03.09
Биотехнология 2009
10
БИК спектроскопия таблеток
19.03.09
Биотехнология 2009
11
БИК спектры мезима
0.6
AU
поглощение
0.5
0.4
0.3
0.2
см- 1
0.1
4000
4500
5000
5500
Настоящие
19.03.09
6000
6500
7000
7500
Фальшивые
Биотехнология 2009
12
PCA счета
0.4
Обучающий набор
PC2
Подлинники:
8 серий по 5 таблеток
Всего:
8×5= 40 образцов
PC1
-0.8
0.4
Проверочный набор
Подлинники:
3 серии по 5 таблеток
Подделки:
4 серии по 5 таблеток
Всего:
7×5= 35 образцов
-0.4
19.03.09
Биотехнология 2009
13
SIMCA: размах и отклонение
Размах h:
расстояние
внутри модели
19.03.09
Отклонение v:
расстояние
до модели
Биотехнология 2009
14
Классификация таблеток
(v /v 0)1/2
5
G13-1
4
3
2
1
(h /h 0)1/2
0
0
19.03.09
1
2
Биотехнология 2009
3
15
Выброс G13-1
0.5
AU
H 2O
0.4
0.3
см- 1
0.2
4500
19.03.09
5000
Биотехнология 2009
5500
6000
16
Выводы из примера 1
• Мы не проверяем состав, например API
• Качественный анализ: да / нет
• БИК может видеть нарушения в технологии
19.03.09
Биотехнология 2009
17
Решение 2:
контроль процесса
Цель: мониторинг процесса
покрытия и сушки
Контроль: In-line
Инструмент: J&M
Метод: БИК + PLS
Разработка: Россия +
Германия
Внедрение: в процессе
19.03.09
Биотехнология 2009
18
Эксперимент
t = 30
0
15
280
1.4
поглощение
1.2
1.0
0.8
0.6
3.5
0.4
1300
1500
1700
длина волны, нм
1900
2100
влажность, %
3.0
0.2
1100
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
0
50
100
150
200
200
250
250
300
300
время, мин
19.03.09
Биотехнология 2009
19
Результат
3 .5
3.5
2
R = 0.99
RMSEC=0.1
3.0
3
2 .5
%H O %
влажность,
2
предсказано
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
2
предсказано
1 .5
1
отклонение
0 .5
калибровка
0.0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0
3.5
измерено
0
50
100
0
50
100
150
200
250
300
150
200
250
300
1220
предсказано
1180
R2 = 0.99
RMSEC=1.80
1200
Particle
diameter (m  m)
толщина,
1200
1160
1140
1120
1180
1160
1140
1120
1100
1100
1120
1140
1160
измерено
19.03.09
1180
1200
1100
time (min)
время,
мин
Биотехнология 2009
20
Выводы из примера 2
• Оценка качества по ходу процесса
• Контроль = количественный анализ
• Необходима модель и ее проверка
19.03.09
Биотехнология 2009
21
Решение 3:
входной контроль
Цель: проверка качества
субстанций
Контроль: At-line
Инструмент: PerkinElmer
Метод: БИК + SIMCA
Разработка: Россия
Внедрение: Украина
19.03.09
Биотехнология 2009
22
Применение БИК для входного контроля
Преимущества
Недостатки
Анализ через упаковку
Не в лаборатории, а на складе
Просто, когда модель построена
Spectrum 100N FT-NIR
19.03.09
Биотехнология 2009
23
Постановка задачи
Вещество: Таурин, 2-Аминоэтансульфоновая кислота
Измерения: спектр в диапазоне 4100 –
10000 cm –1 с разрешением
2 cm –1
Объект:
19.03.09
Субстанция в закрытых ПЭ
мешках, 82 бочки, каждая
измеряется 3 раза, всего 246
спектров
Биотехнология 2009
24
Спектральные данные
поглощение
см-1
19.03.09
Биотехнология 2009
25
Анализ данных
3
PC2
Проблема:
PC1
0
-5
0
5
10
15
20
60 измерений из 246
никуда не годятся.
Неужели это выбросы?
-3
19.03.09
Биотехнология 2009
26
В чем дело?
2.0
Поглощение
A1 – слабое влияние PE
1.5
A2 – сильное влияние РЕ
1.0
A2
A1
0.5
l, cm-1
0.0
4000
1.5
5000
6000
7000
8000
9000
Поглощение
1.0
Субстанция
0.5
PE
0.0
4000
19.03.09
l, cm-1
5000
6000
7000
Биотехнология 2009
8000
9000
27
Влияние позиции щупа
19.03.09
Биотехнология 2009
28
Две PCA модели
3
PC2
PC2
10
6
PC1
0
-10
0
10
2
PC1
-6
-2
2
-2
-3
Модель 1
Модель 2
Круг – обучающий набор (группа 1),
Квадрат – тест (группа 2)
Квадрат – обучающий набор (группа 1),
Круг – тест (группа 2)
19.03.09
Биотехнология 2009
29
Блок схема входного контроля
Получение
спектра
Хороший
образец
Да
Плохой
образец
19.03.09
Проверка
Модели 1
Нет
Биотехнология 2009
Нет
Проверка
Модели 2
Повторить
тест
Да
30
Выводы из примера 3
• Метод устойчивый к ошибкам
• Качественный анализ: да / нет / не знаю
• Проверка до окончательного результата
19.03.09
Биотехнология 2009
31
Благодарности
Оксана
Родионова
ИХФ РАН
Россия
Lars
Houmøller
Arla Foods
Denmark
Paul
Geladi
SLU
Sweden
19.03.09
Андрей
Богомолов
J&M
Germany
Биотехнология 2009
32
7th Winter Symposium on Chemometrics
Санкт-Петербург
19.03.09
Школа:
13-14 февраля 2010
Конференция: 15-18 февраля 2010
Биотехнология 2009
33