Опыт длительного применения Больших Нейтральных АминоКислот в лечении ФКУ

Опыт длительного применения
Больших Нейтральных
АминоКислот
в лечении ФКУ
Reuben Matalon1, Kimberlee Michals-Matalon2, Gita
Bhatia1, James Grady1, Stephen Tyring3.
1The
University of Texas Medical Branch, Galveston,
Texas77555. 2University of Houston, Texas 77204,
3The University of Texas Health Science Center,
Houston, Texas 77030,
1
Реферат
В результате предыдущих краткосрочных исследований применения
Больших Нейтральных АминоКислот (LNAA) на пациентах с ФКУ получили
снижение
уровня
фенилаланина
(Фе)
в
крови.
Безопасность,
эффективность и переносимость БНАК таблеток НеоФе при долгосрочном
применении изучены не были. Во время этого исследования, четыре
пациента, мужчина и три женщины, возраст 25-38 лет, принимали таблетки
НеоФе,1 таблетка на 1 кг веса в сутки, поделенные на три порции, вместе с
пищей. Эти пациенты не принимали ФКУ-питания более 10 лет. До начала
приема НеоФе уровень Фе в крови составлял в среднем 1507 mmol/L. Далее
уровень Фе в крови определялся спустя две недели после начала
исследований и далее один раз в месяц в течение 12 месяцев. Среднее
уменьшение уровня Фе для каждого из пациентов в течении исследований
составила: 642 mmol/L, 707 mmol/L, 899 mmol/L and 869 mmol/L. У всех
пациентов уровень Фе достиг согласно усредненным рекомендациям отчета
NIH. У пациентов контролировалось изменение веса, так как БНАК
использовались для синтеза белка. Изменения веса всех пациентов было в
пределах +/- 0,2кг. Переносимость таблеток контролировалась при каждом
приеме, и жалоб относительно количества таблеток, брюшного
дискомфорта, тошноты или пищеварения не было. Все пациенты попросили
продолжать прием НеоФе, т.к. они были счастливы показаниями уровня Фе
в крови, и отметили, что стали «более сосредоточенными» на работе.
Будущие исследования должны включать большее количество пациентов, и
необходимо так же добавить нейропсихологические тесты.
2
Введение
•
Диетическое лечение фенилкетонурии (ФКУ) представляло собой
многогранный камень в методах контроля уровня фенилаланина (Фе) в крови.
Поиск этих методов оказалось достаточно трудной задачей, особенно когда
концентрация Фе в крови является жизненно важным показателем для
пациента. Методы, применяемые для увеличения контроля, содержат
увеличенное количество тетрагидробиоптерина (ВН4) для управления и
усовершенствования формул, чтобы сделать их более приемлимыми. Чтобы
снизить перемещение Фе в мозг у пациентов с ФКУ, были добавлены Большие
Нейтральные АминоКислоты (LNAA) для создания конкуренции за белокноситель, который использует фенилаланин. В 1987 году Lou (Acta Paediatr
Scand 76:560) добавил тирозин в пропорции 160 мг/кг и обнаружил улучшение
внимания у пациентов с ФКУ. В 1995 году Pietz (J. Pediatr. 127:936) установил,
что высокая доза тирозина никак не действует на мозг взрослых людей. Были
использованы другие модификации формулы, но ни одна не привела к
желаемому результату. В 1995 Dotremont применил формулу БНАК (0,6 г на кг)
в сочетании с низкобелковой диетой и получил отрицательный баланс азота с
лизином в качестве ограничивающей аминокислоты.
•
Мы изучили действие ПреКУнила на ФКУ мышах (Enu2/Enu2). И с удивлением
обнаружили снижение уровня фенилаланина в крови у этих мышей. Учитывая,
что в гастроэнтерологическом тракте БНАК используют белок-носитель с
другим коэффициентом Km чем при перемещении через гематоэнцефалический барьер (Таблица 1), была разработана новая формула.
•
Новая формула БНАК (НеоФе) была усовершенствована, введены изменения в
концентрацию некоторых аминокислот и добавлен лизин. И чтобы заполнить
3
дефицит, был представлен ПреКУнил с добавленим лизина.
Таблица 1:
Перемещение БНАК в мозг
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Фенилаланин (Фе)
Лейцин
Тирозин
Триптофан
Метионин
Гистидин
Изолейцин
Валин
Треонин
Km
0.12
0.15
0.16
0.19
0.19
0.28
0.33
0.63
0.73
Pardridge, Врожденные нарушения метаболизма у
людей. MTP Press, 1980.
Km App
0.45
0.53
0.58
0.71
0.77
1.10
1.30
2.50
3.00
4
Методы
Четыре пациента, три женщины и один мужчина,
возраст 25-38 лет, с ФКУ приняли участие в
исследовании в Университете Texas Medical Branch,
Galveston, Texas, U.S. Пациенты получили таблетки
НеоФе из расчета 1 таблетка на 1 кг веса в сутки,
поделенные на три порции, и принимались вместе с
пищей. Уровень Фе в крови был измерен трижды до
начала приема НеоФе, через две недели после
начала приема, и раз в месяц в течении 12 месяцев.
У пациентов контролировались изменения веса,
физическая переносимость таблеток раз в месяц.
5
Результаты
• Индивидуальный показатель уровня Фе в ответ на
прием НеоФе 1 таблетка на 1 кг веса показан на
Графиках 1-5. Спаренный t-тест на снижение Фе в
крови показал значение p ≤ 0.0002. Генотип каждого
пациента представлен. Средний уровень Фе в крови
в течении исследования снизился для каждого из
пациентов: 642mmol/L, 707mmol/L, 899mmol/L, и
869mmol/L. У всех пациентов уровень Фе достиг
показателя согласно усредненным рекомендациям
отчета NIH.
• Колебания веса у всех пациентов не превышали
+/-0.2Kг. Жалоб относительно количества таблеток,
брюшного дискомфорта, тошноты или пищеварения
не было.
6
График 1
Effect of LNAA on patients with PKU
m mol/L Phe
2000
1500
1000
500
Pr
eav
er
ag
e
2w
k
1
m
o
2
m
o
3
m
o
4
m
o
5
m
o
6
m
o
7
m
o
8
m
o
9
m
10 o
m
11 o
m
12 o
m
o
0
Time
Figure 1: Effect of LNAA on 4 patients over a period of 12 months.
Patient 1
patient 2
Patient 3
Patient 4
7
График 2
m mol/L Phe
Effect of LNAA on Patient no 1
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
pre
2wk 1 mo 2 mo 3 mo 4 mo 5 mo 6 mo 7 mo 8 mo 9 mo
10
mo
11
mo
12
mo
Tim e
Figure 2: The patient showed a 40% decrease of blood Phe levels in the 12 month
period. (Female: 34 years, Mutation: Del I94 / unknown).
8
График 3
m mol/L Phe
Effect of LNAA on patient no. 2
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
pre 2wk
1
mo
2
mo
3
mo
4
mo
5
mo
6
mo
7
mo
8
mo
9
mo
10
mo
11
mo
12
mo
Time
Figure 3: The patient showed a 45% decrease of blood Phe levels in the 12 month
period. (Female: 25 years, Mutation: E280K / E280K).
9
График 4
m mol/L Phe
Effect of LNAA on Patient no. 3
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
pre
2wk
1
mo
2
mo
3
mo
4
mo
5
mo
6
mo
7
mo
8
mo
9
mo
10
mo
11
mo
12
mo
Time
Figure 4: The patient showed a 42% decrease of blood Phe levels in the 12 month
10
period. (Female: 38 years, Mutation: IVS12nt-1g>a / P281L).
График 5
m mol/L Phe
Effect of LNAA on Patient no. 4
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
pre
2wk
1
mo
2
mo
3
mo
4
mo
5
mo
6
mo
7
mo
8
mo
9
mo
10
mo
11
mo
12
mo
Time
Figure 5: The patient showed a 49% decrease of blood Phe levels in the 12 month
period. (Male: 30 years, Mutation: G46S / unknown).
11
Итоги исследования
•
•
•
•
•
НеоФе 0.5 г/kг
4 человека
Средний возраст 32 года
1 мужчина, 3 женщины
Среднее снижение фенилаланина в
крови после 2-х недель 831 µmol/L
• Уменьшение уровня фенилаланина в
крови в среднем на 45%
12
Обсуждение и Заключения
• Определенная компзиция Больших Нейтральных АминоКислот ,
как в НеоФе, может снизить концентрацию Фе в крови. Впервые
наши исследования показали, что БНАК могут влиять на уровень
Фе в крови, что является результатом лечения ФКУ. Таблетки
НеоФе оказались более эффективными, чем ПреКУнил, для
снижения концентрации Фе в крови.
• Пациенты были готовы принимать Неофе в течении 12 месяцев,
и были рады снижению уровня Фе в их крови, они так же
отметили увеличение концентрации внимания во время работы.
Пациенты с большим потреблением белка и высоким уровнем
Фе в крови нуждаются в увеличенном потреблении НеоФе чтобы
эффективно конкурировать с проникновением Фе в кровь.
Будущие исследования должны включать большее количество
пациентов и должны быть добавлены нейропсихологические
тесты.
• Чтобы избежать дефицита Лизина, продукты без лизина не
должны использоваться.
13
Ссылки
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Choi TB, Pardridge WM (1986) Phenylalanine transport at the human blood–brain barrier. J Biol Chem 261:
6536–6541.
Lou HC, Lykkelund C, Gerdes AM, Udesen H, Bruhn P (1987). Increased vigilance and dopamine synthesis by
large doses of tyrosine or phenylalanine restriction in phenylketonuria. Acta Paediatr Scand. Jul;76(4):560-5.
Dotremont H, Francois B, Diels M, Gillis P (1995) Nutritional value of essential amino acids in the treatment of
adults with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 18: 127–130.
Matalon R, Surendran S, Michals-Matalon K, et al (2003) Future role of large neutral amino acids in transport of
phenylalanine into the brain. Pediatrics 122: 1570–1574.
Moller HE, Weglage J, Wiedermann D, Vermathen P, Bick U, Ullrich K (1997) Kinetics of phenylalanine
transport at the human blood–brain barrier investigated in vivo. Brain Res 778: 329–337
Moats R, Guttler F, Koch R (1999) Blood–brain phenylalanine relationships in adults with phenylketonuria. J
Inherit Metab Dis 22: S1A01. MoatsRA, Koch R, Moseley K, et al (2000) Brain phenylalanine concentration in
the arrangement of adults with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 23: 7–14.
NIH Consensus Report on Phenylketonuria (2001) ‘Phenylketonuria: Screening and management of PKU’. US
Department of Health and Human Services, Public Health Services, National Institutes of Health, National
Institute of Child Health and Human Services.
Oldendorf WH, Szabo J (1976) Amino acid assignment to one of three blood–brain barrier amino acid carriers.
Am J Physiol 230: 94–98.
Pardridge WM (1982) Blood–brain barrier amino-acid transport: clinical implications. In: Cockburn F,
Gitzelmann R, eds. Inborn Errors of Metabolism in Humans. Lancaster, UK: MTP Press, 87–99.
R. Matalon , K. Michals-Matalon , G. Bhatia, E. Grechanina, P. Novikov, J. D. McDonald, J. Grady,S. K. Tyring,
F. Guttler (2006) Large neutral amino acids in the treatment of phenylketonuria (PKU) J Inherit Metab Dis
29:732–738.
Pietz J, Landwehr R, Kutscha A, Schmidt H, de Sonneville L, Trefz FK (1995) Effect of high-dose tyrosine
supplementation on brainfunction in adults with phenylketonuria. J Pediatr 127: 936–943.
Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, Rocca A, Joy P, Kemp A, Rae C, Green K, Wilcken B,
Christodoulou J (2007).The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: An MRS and
neuropsychological study, Molecular Genetics and Metabolism, Vol 91, Pages 48-54.
14