Слайд 1 - medical911.ru

1. Правило соответствия
Соответствие антибиотика инфекции,
для лечения которой он используется
2. Правило тактического предпочтения
Есть инфекции, при которых
антибиотики назначаются даже в
легких случаях
3. Правило дозирования
Применение в терапевтических дозах в
соответствии со степенью тяжести, для βлактамов допустимы мегадозы.
4. Правило соответствия типа действия
тяжести инфекции
При тяжелых предпочтительны цидные,
при средней тяжести ― статики.
5. Правило ограничения
антибиотикопрофилактики
Профилактическое назначение
антибиотиков некорректно и
небезопасно
6. Правило стартовой терапии
Не начинать с резервных препаратов
7. Правило сочетания
Сочетать препараты с разным
механизмом действия
8. Правило сдержанности
«Когда антибиотик не показан ― он
противопоказан» В.Г. Бочоришвили
9. Правило длительности
При отсутствии эффекта
бактерицидный антибиотик заменяется
через 3 дня, бактериостатический ―
через 5 суток лечения
9 10
8
ЦИПРОФЛОКСАЦИН
7
МЕТРОНИДАЗОЛ
6
ЦЕФТРИАКСОН
5
АМОКСИЦИЛЛИН
АМПИЦИЛЛИН
ЭРИТРОМИЦИН
2
АМПИЦИЛЛИН+ОКСАЦИЛЛ…
ЦЕФОТАКСИМ
1
3
БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН
4
Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в
Беларуси /2008 / антибиотики / ЕД.
ЦЕФАЗОЛИН
0
200,000
400,000
600,000
800,000
1,000,000
Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в
Беларуси 2008 / антибиотики /
АМПИЦИЛЛИНА НАТР. СОЛЬ (фл.)
флаконов
287 819
АМПИЦИЛЛИНА ТРИГИДРАТ (таб.) 226 651
упаковок
• Всасываемость через ЖКТ ампициллина
составляет 35-40%, со снижением до 20% в
связи с приемом пищи
•
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в
Беларуси /2008 / антибиотики / ЕД.
ГЕНТАМИЦИН
АМИКАЦИН
ОФЛОКСАЦИН
АЗИТРОМИЦИН
АМОКСИЦИЛЛИН+КЛАВУЛА…
ХЛОРАМФЕНИКОЛ
КО-ТРИМОКСАЗОЛ
ТЕТРАЦИКЛИН
ДОКСИЦИКЛИН
ЦЕФАЛЕКСИН
0
20,000
40,000
60,000
80,000 100,000 120,000 140,000
ИДЕМ НА ШАГ ПОЗАДИ ВОЗБУДИТЕЛЯ
«Парад»
Цефазолин
антибиотиков
Офлоксацин
–
Цефтриаксон + макролид
эскалация
Цефепим + Имипенем
диагнозов
Линезолид
«Эмпирический (стартовый) выбор
антибиотика должен назначаться с учетов
возможной резистентности возбудителя, в
том числе и сформирующейся в процессе
лечения…»
Schults K.D. // PCS. – 2007; 113:1713-1740.
Деэскалация предусматривает назначение наиболее
активного АБП с широким спектром активности в
качестве стартовой терапии с последующей заменой
его на препарат более узкого спектра (по
результатам микробиологического исследования),
сокращением продолжительности АБТ на основании
клинических и микробиологических данных.
КИ с применением деэскалационного подхода
показали, что коррекцию схемы терапии с заменой
стартового препарата на АБП с более узким спектром
активности обычно удается провести примерно у
трети пациентов.
Возможность деэскалации достоверно ниже при
инфекциях, вызванных резистентными
микроорганизмами, особенно
неферментирующими бактериями, например
Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.).
При этом уровень смертности у пациентов с
деэскалационной терапией оказался ниже, чем у
больных, которым продолжали проводить
первоначальную схему лечения (18% против 43
%; p < 0,05)
Отрицательные результаты при окраске и
бактериологическом исследования мокроты
получают в 30–65 % всех случаев,
У 30-40 % больных пневмонией отсутствует
мокрота, а до 45–70 % больных уже получали
антибиотики до получения мокроты для
исследования.
Интерпретация результатов анализа мокроты разграничение колонизации от инфекции.
МНОГОЦЕНТРОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НИ В РОССИИ
 1994 г. – NPRS-I (3 центра)
 1995-1996 гг. – NPRS-II (12 центров)
 1997-1999 гг. – NPRS-III (28 центров)
 2002-2004 гг.– РЕЗОРТ (33 центров)
 2006-2007 гг. – РЕВАНШ (36 центров)
группа неферментирующих Гр- бацилл, является
свободноживущей
бактерией,
чрезвычайно
распространенной
в
окружающей
среде,
использующей в качестве источника энергии
почти все природные органические соединения
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ * НОЗОКОМИАЛЬНЫХ P.aeruginosa
Моксифлоксацин
76
Гентамицин
75
Цефоперазон
73
Левофлоксацин
66
Ципрофлоксацин
65
Цефоперазон/сульб.**
61
Тикарциллин/клав.
60
Цефепим
59
Пиперациллин
53
Цефтазидим
48
Пипер./тазобактам
42
Амикацин
42
Меропенем
Имипенем
* Умеренно-резистентные + резистентные штаммы
** Использованы критерии для цефоперазона (NCCLS, 2004)
N=1053
41
39
РЕЗОРТ 2002-04 гг.
%
•контаминируют самые разнообразные
растворы, в том числе и некоторые из
дезинфектантов (фурацилин, риванол),
• медицинский инструментарий и
оборудование, особенно в местах скопления
жидкости.
•раковины, краны, посуда, респираторы,
увлажнители, влагосборники, кондиционеры
•колонизация слизистых и кожных покровов
Biofilms (БИОПЛЕНКА)
Dohar JE Laryngoscope 2005,115,1469
Механизмы устойчивости
•гиперпродукция хромосомных и плазмидных
β-лактамаз
•снижение проницаемости клеточной стенки
для антибиотиков
• активное выведение препарата из клетки
• изменение структуры мишени действия
Гидрофильными свойствами обладают бета-лактамные
антибиотки, мишенью действия которых являются
пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные
в цитоплазматической мембране. Основным пориновым
белком, ответственным за транспорт беталактамных
антибиотиков через внешнюю мембрану, является Opr F.
Определенную роль играют также белки Opr C, Opr E,
Opr B.
У P. aeruginosа описан своеобразный пориновый белок OprD, который используется только для транспорта
карбапенемов
Классы β-лактамаз
Класс С хромосомные
(индуцибельные) аминопенициллины,
цефалоспорины I-II поколений,
карбапенемы
Не подавляются ингибиторами
Класс А
Угнетаются
ингибиторами
Класс В
металлоэ
нзимы
Класс D устойчивы к
ингибиторам
Бета-лактамазы класса В (так называемые
металлоэнзимы) встречаются редко (описаны
практически только в Японии), однако они обладают
крайне неблагоприятным свойством  способностью
гидролизовать карбапенемы
Классы А и В не способны разрушать
карбапенемные антибиотики.
Имеется единичное сообщение о выделении беталактамаз, предположительно гидролизующей
большинство беталактамов, включая меропенем, но
не активной в отношении имипенема
Следующим механизмом резистентности является
изменение структуры поринового канала (снижение
проницаемости); активный выброс при участии белка
OprM (efflux pump); модификация мишени действия
ПСБ;
резистентность к имипенему – изменение структуры
поринового белка OprD. Этот механизм в большей
степени поражает имипенем, чем меропенем, так как
транспорт последнего может осуществляться и через
другие пориновые белки. Именно высокой
специфичностью белка OprD объясняются
наблюдаемые на практике случаи избирательной
устойчивости к имипенему при сохранении
чувствительности к меропенему, а иногда и к другим
беталактамам
нарушение
проницаемости
мембраны
ферментативная
инактивация
антибиотиков
модификация
участка
связывания
рибосом
Резистентность к АМГ
Достаточно часто штаммы P. aeruginosа могут
продуцировать одновременно несколько
ферментов. Вследствие этого, оценив
чувствительность к некоторым из
аминогликозидных антибиотиков, прогнозировать
уровень чувствительности к другим невозможно.
Продукция ферментов обычно приводит к
высокому уровню устойчивости; незначительное
снижение уровня чувствительности P. aeruginosа,
как правило, связано с нарушением транспорта
аминогликозидов внутрь бактериальной клетки
активный выброс
(эффлюкс-эффект)
модификация
мишеней (мутация
хинолонового
кармана ДНКгиразы)
Устойчивость к
фторхинолонам
В госпитале Национального Университета Тайваня в
период с 1 января по 31 декабря 2003 г. у 37 пациентов
выделена панрезистентная Pseudomonas aeruginosa
(PDRPA), то есть резистентная ко всем доступным
антимикробным препаратам с антисинегнойной
активностью, включая антисинегнойные пенициллины,
цефтазидим, цефалоспорины IV поколения, азтреонам,
карбапенемы, аминогликозиды и фторхинолоны.
Внебольничные пневмонии:
5 – 10%
(преимущественно у пациентов с муковисцидозом,
бронхоэктазами)
Госпитальные пневмонии:
10% – 35%
Главным эндогенным резервуаром P. aeruginosa и
источником последующей колонизации легких
служили верхние дыхательные пути, колонизация из
экзогенных источников – только 8%
X.Bertrand и соавт
•Примерно до 27% пациентов поступают в ОРИТ уже
колонизованными синегнойной палочкой.
• возраст больных,
•пребывание в ОРИТ другого ЛПУ
•предшествующая госпитализация с
антибиотикотерапией в сроке до 12 мес,
•число антибиотиков, получаемых до поступления (
"наиболее опасных" цефалоспорины III – IV,
фторхинолоны и имипенем.
•факт предшествующей изоляции P. aeruginosa из
клинического материала
•длительность использования инвазивных методов
лечения и мониторинга
Цефалоспорины III – IV поколений
Карбапенемы
Фторхинолоны (респираторные)
Аминогликозиды (амикацин)
Антисинегнойные пенициллины
Полимиксины (полимиксин В)
1. эффективность определяется отношением их
уровня в очаге инфекции (пиковой
концентрации [Cmax] или площади под
фармакокинетической кривой [AUC]) к
минимальной подавляющей концентрации
(МПК) возбудителя (концентрационнозависимые ) - аминогликозиды и
фторхинолоны;
2. эффективность зависит от времени
поддержания их концентрации в очаге
инфекции выше МПК (время-зависимые), (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы
гликопептиды, тетрациклины, линезолид,
клиндамицин, многие макролиды)
концентрац
ионнозависимые
времязависимые
максимально возможное
увеличение дозы с
(например, однократное
введение всей суточной
дозы аминогликозидов)
увеличение длительности
воздействия путем
пролонгированной или постоянной
инфузии
цефтазидим и цефепим
Относительно небольшой риск селекции
полирезистентных штаммов P. aeruginosa
уровень резистентности синегнойной палочки
к цефтазидиму – 12% – 44% (в Гомельской
области до 43%), к цефепиму – 3 % – 55%
Имипенем/циластатин и меропенем
уровень резистентности синегнойной палочки к
имипенему – 5% – 45% (в ЛПУ Гомельской области до
63%), к меропенему – 1,2 % – 42% (в Гомельской области
до 70%)
наибольший риск селекции полирезистентных штаммов
при применении имипенема (мощный индуктор βлактамаз) (в некоторых КИ > 90%)
возможна избирательная устойчивости к имипенему при
сохранении чувствительности к меропенему
возможна перекрестная устойчивости у меропенема с
другими β-лактамами, фторхинолонами
Антисинегнойная активность меропенема>имипенема
MYSTIC (1997-2005)
MYSTIC (1997-2005)
В отношении имипенемрезистентных штаммов
меропенем проявляет активность в 11,2-31,3%
случаев, в то время как в отношении
меропенемрезистентных штаммов имипенем
сохраняет активность только в 2,2-7,4%. Отсутствие
полной перекрестной устойчивости синегнойной
палочки к меропенему и имипенему объясняется
разными механизмами резистентности.
MYSTIC (1997-2005)
Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к
имипенему связан с нарушением проницаемости
микробной клетки для антибиотика вследствие утраты
поринового канала OprD в результате мутации.
На фоне действия имипенема достаточно быстро
происходит селекция таких мутантов.
Частота мутаций, с утратой OprD, составляет 10-7, причем
это зачастую сочетается с гиперпродукцией хромосомных
AmpC β-лактамаз.
MYSTIC (1997-2005)
В результате значения МПК имипенема значительно
возрастают, что сопровождается клинической
неэффективностью лечения. Потеря порина OprD не
критична для меропенема, т. к. антибиотик
использует для проникновения в клетку и другие
пориновые каналы. Кроме того, меропенем
проявляет большую стабильность к хромосомным βлактамазам, чем имипенем , поэтому указанные
выше мутации не приводят к росту МПК для
меропенема.
MYSTIC (1997-2005)
Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к
меропенему связан с активацией систем
эффлюксной помпы (MexA-MexB-OprM), причем в
результате такой отдельной мутации значения МПК
меропенема повышаются, но незначительно (до 2–4
мкг/мл) и клиническая эффективность антибиотика
сохраняется. Для того чтобы значения МПК
меропенема выросли значительно, необходимы
одновременно две мутации – активация эффлюксной
помпы и утрата поринового канала, однако
вероятность такого события значительно меньше –
10-14.
Назначение Дорипенема в количестве 1 г
каждые 8 часов на протяжении 7 дней
сопряжено с более высоким уровнем
смертности и более низкой клинической
эффективностью по сравнению со
стандартным режимом введения имипенемациластатина на протяжении 10 дней.
амикацин
Уровень резистентности синегнойной палочки
0,5% – 33% (в Гомельской области до 83%)
Повышение эффективности терапии при
комбинации с другими антисинегнойными АБС
(исключая карбапенемы)
Тикарциллин/клавуланат (Тиментин®)
Низкая токсичность и высокая стабильность растворов
Относительно невысокая стоимость
Возможность устойчивости, не связанной с βлактамазами
Препарат резерва (после определения чувствительности
в комбинации с амикацином)
Резистентность к антисинегнойным пенициллинам  до
60% (к тикарциллину\клавуланату в ЛПУ Гомельской
области до 87%).
СРАВНИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
ТИМЕНТИНА® В ОТНОШЕНИИ В0ЗБУДИТЕЛЕЙ НИ*
Чувствительность выделенных культур (в %) к антибиотикам
Kоличество чувствительных штаммов, %
Источник выделения
Раневое отделяемое
Трахеобронхиальное
отделяемое
Моча
Микроорганизм
IPM
TIM
G
M
PI
P
CTX
CIP
CF
P
CAZ
A
N
P.aeruginosa
91
55
16
57
8
25
16
44
58
A.baumannii
94
87
8
11
28
11
24
35
17
P.mirabilis
95
83
30
0
78
26
52
78
91
K.pneumoniae
100
50
20
0
53
73
26
26
93
E.coli
100
88
33
25
33
25
33
83
83
P.aeruginosa
85
48
10
7
27
24
9
37
30
A.baumannii
100
90
3
0
5
13
37
56
33
S.maltophilia
32
78
28
50
24
32
52
60
24
K.pneumoniae
94
35
8
2
56
42
6
22
96
P.mirabilis
95
70
33
42
66
33
52
61
85
P.aeruginosa
92
53
7
16
7
10
7
28
25
P.mirabilis
94
22
5
0
11
11
11
17
52
A.baumannii
91
46
0
0
9
25
9
54
0
K.pneumoniae
100
17
20
0
90
30
20
30
90
Timentin.P
Условные обозначения: IPM - имипенем; TIM - тикарциллин/клавуланат; GM - гентамицин; PIP - пиперациллин; CTX 51
rez.08.kz
цефтриаксон; CIP - ципрофлоксацин; CFP - цефоперазон; CAZ - цефтазидим; AN - амикацин.
ТИМЕНТИН®
Эффективность при
лечении тяжелой
пневмонии*
n=11
80
3,2 г каждые 4 -6
часов, от 5-14 cут (в
среднем 8,5 суток)
70
60
50
40
73 %
30
При присоединении
P.aeruginosa, был
добавлен амикацин
20
10
0
Клиническая эффективность
*Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Шахова Т.В. Клиническая эффективность
тикарциллин/клавуланата при тяжелой пневмонии
Timentin.Prez.08.kz
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N3, стр.5230-34.
Антибиотики
Amikacin
Carbenicillin
Piperacillin
Cefotaxime
Cefepime
Ceftazidime
Cefoperazone
Ceftriaxone
Cephalothin
Levofloxacin
Ciprofloxacin
Norfloxacin
Ofloxacin
Pefloxacin
Imipenem
Meropenem
Polymixin B
%R (2005г.)
Аминогликозиды
43,2
Пенициллины
73,7
92,4
Цефалоспорины
88,9
78,7
48,1
93,5
75,6
99,0
Хинолоны (фторхинолоны)
77,6
72,6
83,3
88,9
88,9
Тетрациклины
Карбапенемы
19,1
47,7
Полимиксины
16,7
%R ( . (2006 г
32,8
38,5
40,0
93,5
55,3
44,0
52,6
93,8
99,0
83,3
77,4
99
78,6
99
14,9
42,4
0,9
• В стартовой терапии предпочтительнее
использовать антипсевдомонадные цефалоспорины
(цефепим, цефтазидим, цефоперазон)
• Меропенем следует резервировать для
полирезистентных штаммов синегнойной палочки:
• Имипенем не является оптимальным
антибиотиком для лечения синегнойной инфекции
• К адекватной терапии относится монотерапия
карбапенемами,защищенными цефалоспоринами III
поколения, комбинированную терапию β-лактамами
и аминогликозидами, при чувствительности
возбудителя ко всем антибиотикам
Антибактериальные средства с потенциально высокой
антисинегнойной активностью (полимиксин В, дорипинем,
колистиметат натрия) или не используются широко в
Республике Беларусь или не обладают на сегодняшний
день преимуществами, доказанными
рандомизированными клиническими исследованиями