Фторхинолоны

Антибиотики в
нейрореаниматологии
Царенко С.В.
Две задачи антибиотикотерапии
Тактическая – вылечить конкретного больного
Стратегическая – предупредить формирование
полирезистентной микрофлоры
«Нейрореанимация – чашка Петри для
выращивания резистентной флоры»
Центральное противоречие АБ терапии –
антибиотики широкого спектра
Широкий спектр антибактериальной терапии –
путь к спасению одного больного и угроза для
сотен других
 PRO: Первичная неэффективная АБ терапия
увеличивает летальность в 3 раза
 CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ
широкого спектра ведет к формированию
полирезистентной микрофлоры
Парадоксально, но факт…
 Чем больше выживает больных в остром периоде
ЧМТ или инсульта...
...тем больше их умирает от септических
осложнений из-за нарастающей резистентности
микрофлоры данного отделения реанимации
Парадоксально, но факт…
 Чем ниже уровень здравоохранения, чем меньше
актуальность проблемы
 В Европе ситуация хуже, чем в России
Инфекции – смерть
современной медицины
Нарастающая полирезистентность микрофлоры –
появление мульти- и панрезистентных штаммов:
 MRSA, VRSA, VRE
 ESBL – штаммы E.coli, Klebs.pneum, Enterobacter
 KPC – Ps.auerog., Acinetobacter
Снижение числа инфекций
 Оргмеры: чем дольше больной ожидает операции в
стационаре, тем больше инфекций
 Кислород: послеоперационный СРАР и
оксигенотерапия (70-80%-ный О2) снижает число
пневмоний и хирургических инфекций
 Рестриктивная тактика гемотрансфузий
 Мероприятия асептики
 Рациональная антибиотикотерапия
Способы решения проблемы
 Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые
АБ
 Интенсивный – повышение эффективных доз
(фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация
Проблемные микроорганизмы
 метициллин – и ванкомицин - резистентные золотистые
стафилококки – MRSA, VRSA
 оба энтерококка: Enterococcus faеcalis et faеcium, которые
становятся резистентными к ванкомицину (VRE), линезолиду,
кубициду
 Enterobactericea, в составе клебсиеллы, кишечной палочки и
цитробактера (ESBL – extended spectrum beta lactamasae –
продуценты и карбапенемазо – продуценты)
 неферментирующие бактерии: полирезистентные Ps. aurogenosa
и Acinetobacter
 Candida spp., резистентные к флуконазолу
Резистентность, связанная
с неадекватной антибиотикотерапией
 Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosa в
когорте госпитализированных пациентов (N=489)
 Появление резистентных P. aeruginosa привело к:
 Росту числа случаев неадекватной терапии
 Росту летальности в 3,1 раза
 Удлинение госпитализации в 2,1 раза
 Дополнительные расходы 7340 долл. США
Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.
Экстенсивный путь
Рабочая классификация
 Бета-лактамы
 Пенициллины
 Цефалоспорины
 Карбапенемы
 Фторхинолоны
 Аминогликозиды
 Отдельные АБ
Активность против Ps.aerugenosae *
Бета-лактамы
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
 Пенициллины – амоксициллин, пиперациллин *,
тикарциллин *
 Цефалоспорины




Грам +
Грам -
Цеф 1 – цефазолин
Цеф 2 – цефокситин
Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *,
цефоперазон * *, цефтазидим * * *
Цеф 4 – цефепим * * *
 Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *,
эртапенем, дорипинем * * *
Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Аминогликозиды
Активность против MRSA*
 Амг 1 – не используют
 Амг 2 – тобрамицин *, гентамицин *
 Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * *
 Амг 4 - исепацин * * *
Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Фторхинолоны
Активность против MRSA*
 Фтх 1 – норфлоксацин
 Фтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *,
ципрофлоксацин * *
 Фтх3 – левофлоксацин * * *
 Фтх 4- «респираторные» Фтх:
гатифлоксацин, спарфлоксацин и др.
Активность против Ps.aerugenosae *
Отдельные АБ
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
 Ванкомицин * *
 Полимиксин * * *
 Бисептол * + активен против Sternotrophomonas malt.
 Рифампицин *
 Левомицетин *
Новые антибиотики
Активность против MRSA*
Против Грам+
 Линезолид (зивокс) * *
 Эртапенем
 Кубицин * *
Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Новые антибиотики
Теория: бета-лактамазы разрушают
цефалоспорины и пенициллины
 Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор бета-лактамаз)
Сульперазон, Сульперацеф
 Амоксициллин + клавуланат * *–
Амоксиклав , Аугментин
 Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * *
 Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * *
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
Новые антибиотики
 Гликоциклины
Похожи на тетрациклины - те же побочные эффекты
Первый представитель гликоциклинов – тигацил
(тигециклин , Tigecyclin) * *
Хороший спектр антимикробной активности: все
анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus –
faecium et faecalis), E.coli, Klebsiella (включая EBSL –
продуценты)
Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма,
природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря
на активность против Acinetobacter, препарат не
действует на Ps. aurogenosa
Плохо проникает в легочную ткань!!!
Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
Новые антибиотики
 Новый цефалоспорин – цефтобирол (Сeftobirol) * *,
активный против MRSA и E.faecalis.
По отношению к Грам-минус флоре его активность
похожа на цефалоспорины III поколения
 Новый карбапенем (дорипенем) * * - аккумулирует
преимущества имипенема и меропенема.
Sternotrophomonas устойчива к дорипенему!
Новые антибиотики
Разработка новых антибиотиков идет также путем
усовершенствования старых препаратов:
 рифампицин – рифапентин
 ванкомицин – полусинтетические гликопептиды
 виржиамицин - полусинтетические стрептограмины
 имипенем - новые карбапенемы и тринемы
Выход на рынок антибиотиков, активных против Грам+
флоры: Daptomycin (Кубицин), Oritavancin,
Dalbavancin, а также представителя группы
фторхинолонов широкого спектра – Sitafloxacin.
Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
«Старые антибиотики»
 Полимиксин В * * против неферментирующих Грам –
минус бактерий – не такой токсичный, как считали
ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г)
 Сочетание полимиксина с рифампицином против
карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia
 Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная»
к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS
Активность против Ps.aerugenosae *
Забытые антибиотики
Активность против MRSA*
 Фосфомицин (Урофосфабол) * * :
 уросептик
 аддитивный эффект с бета-лактамами,
аминогликозидами, фторхинолонами, ванкомицином
 ото- и нефропротективные свойства
 хорошо проникает через воспаленный ГЭБ
 проникает в биопленки
 иммуномодулятор и антиаллергический препарат
 практически не развивается резистентности
Интенсивный путь
 Для начала разберемся в микробиологии и
фармакологии…
….или зачем реаниматологу минимальная
подавляющая концентрация?
Свойства микроорганизмов
 Учет природной устойчивости
 Учет приобретенной устойчивости
Учет природной устойчивости
 Грам+ флора устойчива к Цеф 3
 Синегнойная палочка устойчива к большинству
пенициллинов и цефалоспоринов
(исключения – тикарциллин, пиперациллин,
цефтазидим, цефепим, цефоперазон)
 MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам
Учет приобретенной устойчивости
 Устойчивость Enterobactericea к любому Цеф3
предполагает неэффективность остальных
цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина)
 Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из
антисинегнойных препаратов не предполагает
устойчивости к другим
 Неэффективность одних аминогликозидов и
фторхинолонов не предполагает неэффективности
других препаратов этих групп
 Повторное использование некоторых антибиотиков у
того же больного возможно! (эффект de ja vu
аминогликозидов и карбапенемов)
Определение МПК методом серийных разведений
(1 этап)
 Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или
minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая
низкая концентрация антибиотика, выражаемая в
мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый
рост микроорганизма.
Оценка полученной величины МПК (2 этап)
 Полученную МПК сравнивают со стандартом –
предельными МПК антибиотика в отношении
данного микроорганизма, установленными
международной организацией
химиотерапевтов
 В англоязычной литературе предельное
значение МПК называется breakpoint («точка
перелома»)
Оценка полученной величины МПК (2 этап)
 Две стандартные точки перелома – верхний и нижний брейкпойнты.
Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную концентрацию
антибиотика в плазме при введении рекомендуемых производителем доз
 Если для подавления роста тестируемого микроорганизма необходимы
концентрации антибиотика, меньшие или равные нижнему брейкпойнту
МПК, то он считается чувствительным к данному антибактериальному
препарату «S»
 Если величина МПК находится между нижним и верхним брейкпойнтом,
то чувствительность – промежуточная «I»
 Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то микроорганизм считается
устойчивым к данному антибиотику «R»
Обычная клиническая практика –
дискодиффузионный метод
 Приблизительная
оценка МПК
тестируемого
микроорганизма
величине верхнего и
нижнего
брейкпойнтов
1. Нет зоны подавления роста – «R»
1. Большая зона подавления роста – «S»
2. Умеренная зона подавления роста – «I»
1 предварительный вывод
 Понятие чувствительности и устойчивости
микроорганизма чаще всего условное (как
договорились…)
 Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК
Микробный «пейзаж» нейрореанимации
НИИ скорой помощи им.
Н.В.Склифосовского (2004)
Аминогликозиды и Грам (-)
ALL
R
S
S
Pseud.aur
R
Acinetob.baum
ALL
S
R
S
R
Фторхинолоны
ALL
S
ALL
R
ALL
Меропенем
ALL
S
Acinetob.baum
R
Pseud.aur
«Антистафилококковые» АБ
S
R
2 предварительный вывод
 Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБ-
терапии возрастет
Суть проблемы интенсификации – повысить
концентрацию АБ в тканях макроорганизма
Неправильные режимы
введения
и низкие дозы АБ
Недостаточная
МПК (MIC)
Полирезистентная
флора
Неэффективность
лечения
Что делать?
Безопасное увеличение
концентрации антибиотиков!
 Учет фармакокинетических свойств
 Повышение суточных доз
Учет фармакокинетических свойств
При наличии
постантибиотического
эффекта : Сmax/MIC
(AUC/MIC)
Аминогликозиды
гентамицин – 480мг 1р/сут,
амикацин – 2,5 г 1р/сут
Фторхинолоны (1 р/сут)
таваник – 1500 мг 1 р/сут
таривид –1500-2000 мг
1р/сут
Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An
Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2:172180
CONCENTRATION (mg/dL)
C
Нефротоксический эффект
(впадина)
Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы:
трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени
поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией)
По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100мл
Учет фармакокинетических свойств
MIC
Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы,
ванкомицин
время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MIC
Частое введение, длительная инфузия
Карбапенемы – самые эффективные
антибиотики!! ????
 Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом)
 «Time- dependent effect» в сочетании с небольшим
постантибиотическим
 Нагрузочный болюс + длительная инфузия
 ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ
РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца?).
 %T>MIC >40% - бактериостатический эффект
 %T>MIC >70% - бактерицидный эффект
Очень важно при использовании
карбапенемов…
 Не потерять темпа в соревновании с
микроорганизмами - предупредить формирование
резистентности…
 Для этого…
Меропенем – длительная инфузия
МПК2
МПК1
Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP.
Optimizing antimicrobial pharmacodynamics:
Dosage strategies for meropenem.
Clinical Therapeutics 2004;26(8):1187-98.
Концентрация в плазме дорипрекса (500 мг в/в)
каждые час и 4 часа
500 мг вводить в/в каждый час
500 мг вводить в/в каждые 4 часа
Концентрация (мкг/мл)
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
Время (ч)
5
6
7
8
Не надо всем
 Карбапенемы – не замена асептике
 Карбапенемы– не прикрытие незнания «своей»
микрофлоры
 Карбапенемы– не панацея, а препараты выбора
при септическом шоке, тяжелом панкреонекрозе,
нозокомиальном менингите
 УВЫ: массовый рост бактерий, продуцентов
карбапенемаз!!!
Повышение суточных доз !?
 Контроль и профилактика побочных эффектов:
лабораторный мониторинг, инфузионная
терапия 40-60 мл/кг)
Проникновение в ткани
 Плохое: ванкомицин, тигацил и аминогликозиды –
в паренхиму легких
 Повышенное по сравнению с другими АБ:
 ванкомицин, зивокс, фосфомицин – через ГЭБ
 кубицин – мягкие ткани
 линкомицин – в кости
 В целом проницаемость тканей увеличивается при
воспалении
Эффективность in vivo (нестандартные
режимы) при «неэффективности» in vitro
Нестандартные режимы
АБ
Всего
больных
Эффект in
vitro
Эффект in
vivo
Гентамицин 320-480 мг
1р/сут
26
4 (15%)
21 (88%)
Амикацин 2,5-3 г 1р/сут
12
3 (25%)
11 (92%)
Офлоксацин (таривид)
500-700 мг 3р/сут
12
2 (17%)
6 (50%)
Левофлоксацин
(таваник) 500 мг 3р/сут
19
8 (42%)
18 (95%)
1 (17%)
1 (17%)
Ципрофлоксацин 1000 мг 6
2р/сут
Какие еще возможны решения,
кроме интенсивных и экстенсивных ?
 Организационные!
Ротация антибиотиков – четыре
линии защиты
Деэскалация
2 линия – основная
З линия – «Грам-» резерв и
(или) «Грам+» резерв
Эскалация
1 линия – стартовая
Возможная схема ротации
1)Цефазолин
2)Фторхинолон
3)Максипим
+ бисептол
1)Цефазолин
2)Амикацин
3)Сульперазон + зивокс
1)Цефазолин
2) Амиказин +фторхинолон
3)Меронем+ванкомицин
4 тактики антибиотикотерапии
 Профилактическая (плановые операции в nonemergency hospital) – не путать профилактику и
лечение!!!
 Эскалация (больные без начальных признаков ГСО, тяжесть
состояния которых не предполагает улучшения в течение
ближайших недель) – все реже и все уже спектр стартовых АБ
 Деэскалация (больные с явными признаками ГСО,
угрожающими жизни) – все чаще и все меньше возможностей
 Рестрикция (больные с быстрым восстановлением сознания, без
явных признаков ГСО, а также «выздоравливающие больные»?)
Эффективная АБ-терапия эмпирическое назначение
антибиотиков
 Эмпирический - это не «назначенный
случайно».
 Эмпирический – это «назначенный на
основании опыта».
 Тактика АБ-терапии - на основании
клинической картины и мониторинга
микрофлоры данного отделения
реанимации!!!
Карбапенемы и деэскалация
 Цеф 3 и карбапенемы – мощные индукторы
синтеза БЛРС
 Однако карбапенемы к воздействию БЛРС
устойчивы
 Вывод: после Цеф 3 применять карбапенемы
можно, а после карбапенемов - Цеф3 нельзя!
Меньше антибиотиков?
 Неинфекционная причина SIRS
 Ограничить, по-возможности, использование
препаратов широкого спектра
 Не затягивать сроки АБ терапии
 Не забыть про неклостридиальный колит!
Антигрибковые антибиотики?
 Нет иммунодефицита – не нужны антигрибковые
препараты!!!
Заключение
 Или что делать, когда в анализе из баклаборатории
нет буковок «Ч» и «S»
Пути повышения эффективности АБтерапии
 Выбор тактики (ЕЕЕ или EED)
 Контроль микрофлоры отделения
 Повышение МПК за счет новых доз и новых
режимов введения
 Ротация АБ
 Новые и «забытые» АБ
 Ограничение использования АБ
 «Странные» методы лечение: диоксидин?
Пути повышения эффективности АБтерапии
 Резкое расширение к использованию комбинаций
АБ для снижения вероятности спонтанных
мутаций проблемных микроорганизмов (не для
расширения спектра действия!!!)
Напр.
меронем с полимиксином
полимиксин с рифампицином
карбапенем с аминоргликозидом
Take home message
 Использование принципов фармакокинетики и




фармакодинамики (длительные инфузии β-лактамов и
ванкомицина, большие однократные дозы
аминогликозидов и фторхинолонов)
Максимально допустимые дозы АБ
Снижение частоты использования карбапенемов
(защищенные цефалоспорины и пенициллины,
полимиксин), ванкомицина и зивокса (тигециклин)
«Защита последней линии защиты» – полимиксина:
только в сочетании с рифампицином, нагрузочные
дозы полимиксина
Полихимиотерапия проблемных микроорганизмов
(напр. сочетание полимиксина с тиенамом, меронема с
амикацином)