БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
реклама
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ А.Е. Карелов Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии и реаниматологии Медицинская академия последипломного образования Санкт-Петербург МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ Двухвалентный ион Содержится в ионизированной и в неионизированной формах Наибольшие запасы - в костной ткани Плазменная концентрация ионов кальция зависит от соотношения скорости поступления (1) и элиминации (2): Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 2 МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ (1) парат-гормон, витамин D, белки- транспортеры Высвобождение из клеток (миоцитов, остеоцитов, хондроцитов) Всасывание слизистой кишечника (2) кальцитонин, белки- транспортеры Захват клетками Выведение почками, ЖКТ Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 3 МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ Увеличение проницаемости плазматической мембраны для ионов кальция -- универсальный механизм реакции клетки на раздражение -приводит к активации кальцийзависимых энзимов и функциональных систем Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 4 Миокардиальное волокно (кальций-зависимая функциональная система) Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 5 СОКРАТИТЕЛЬНЫЕ БЕЛКИ Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 6 СХЕМАТИЧЕСКОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ СОКРАЩЕНИЯ покой сокращение Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 7 ТРАНСМЕМБРАННЫЙ ПЕРЕНОС [Са++] Перенос ионов кальция через мембрану может быть обусловлен: градиентом концентраций активным транспортом с затратами энергии: – индивидуальный – кооперированный Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 8 Рецептор-зависимый кальциевый ток РЕГУЛЯЦИЯ Са++ ТОКА КАЛЬЦИЯ Потенциал-зависимый кальциевый ток ВНУТРЬ ПОЛЯРИЗАЦИЯ КЛЕТКИ закрыты ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ ПО Са++КАНАЛАМ открыты активны открыты неактивны Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 9 МЕХАНИЗМЫ ЭВАКУАЦИИ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ ИЗ ЦИТОЗОЛЯ ++ + Са -Na -насос Ca++-АТФаза Са++-связывающие протеины Саркоплазматический Блокаторы кальциевых каналов // ретикулум А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург Митохондрии 10 КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ Имеют 4 гомологичных домена Обладают 6 трансмембранными сегментами Кодируются 10 генами Схожи с натриевыми Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 11 СХЕМАТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА Са++-КАНАЛОВ Состоят из 5 субъединиц Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 12 СХЕМА СТРУКТУРЫ 1-СУБЪЕДИНИЦЫ локус локус активации селективности локус потенциаллокус инактивации взаимодействия чувствительный возбуждения и сокращения локус Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 13 КЛАССИФИКАЦИЯ Са++-КАНАЛОВ N-тип P/Q-тип R-тип T-тип L-тип Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 14 N- и P/Q-ТИПЫ Са++-КАНАЛОВ Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия Располагаются на пресинаптической терминали Играют роль только в модуляции высвобождения медиаторов в синаптическую щель Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 15 N- и P/Q-ТИПЫ Са++-КАНАЛОВ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Постсинаптическая мембрана Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 16 R-ТИП ++ Са -КАНАЛОВ Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 17 T-ТИП ++ Са -КАНАЛОВ Активируются низко-амплитудным потенциалом действия Обеспечивает медленный ток кальция Является ключевым каналом для процесса спонтанной ритмической деполяризации клеток водителя ритма Обильно представлены в клетках синусного узла Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 18 L-ТИП ++ Са -КАНАЛОВ Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия Обеспечивает медленный ток кальция Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 19 L-ТИП ++ Са -КАНАЛОВ Располагается на всех клетках и обусловливает: – активацию кальций-опосредованных процессов – активацию кальций-зависимых энзимов Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 20 L-ТИП ++ Са -КАНАЛОВ Ca2+ Ca2+ L-тип Ca2+ T-тип Ca2+ Ca2+ Клетки быстрого ответа (сокращающиеся миоциты) Клетки медленного ответа (клетки синусного и АВ- узлов) Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 21 Са++-БЛОКАТОРЫ: ОСНОВЫ КЛАССИФИКАЦИИ Различия в химической структуре Различия в тканевой специфичности Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 22 КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ Неорганические антагонисты Фенилалкиламины Бензодиазепины Дигидропиридины Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 23 (!) НЕОРГАНИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ Ионы магния МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: замещение ионов кальция ионами магния, что нарушает развитие всех кальцийзависимых процессов Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 24 ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ Верапамил Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 25 БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ Дилтиазем Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 26 ДИГИДРОПИРИДИНЫ Нифедипин Исрадипин Амлодипин Нитрендипин Фелодипин Нисолдипин Нимодипин Лацидипин Никардипин Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 27 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Блокирование открытия медленных кальциевых каналов (L-типа), которые располагаются в сино-атриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 28 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Ингибирование поступления ионов кальция в клетку через эти каналы, что снижает скорость спонтанной и стимулированной деполяризации и проведения по проводящим путям и интенсивность превращения связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая способность миокарда развивать механическое напряжение Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 29 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (!) ЯВЛЯЮТСЯ АНТАГОНИСТАМИ ВСЕХ ИНОТРОПОВ И ВАЗОПРЕССОРОВ Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 30 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ Сокращающиеся кардиомиоциты Клетки проводящей системы сердца Сосудистая стенка Клетки гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, скелетной мускулатуры, нейроны относительно нечувствительны к антагонистам кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 31 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ Миокард Проводящая система сердца НИФЕДИПИН АМЛОДИПИН ФЕЛОДИПИН НИМОДИПИН + + + + - ИСРАДИПИН НИКАРДИПИН НИТРЕНДИПИН НИСОЛДИПИН + + + + - ЛАЦИДИПИН ДИЛТИАЗЕМ ВЕРАПАМИЛ + + + + + Препараты Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург Гладкая мускулатура сосудов ++ ++++ ++++ ++++ мозговые ++++ ++++ +++ ++++ коронарные ++++ + + 32 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ Синусный узел Сократимость миокарда НИФЕДИПИН 0 (0) ДИЛТИАЗЕМ ВЕРАПАМИЛ 0() Препарат Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург АВ-узел Вазодилатация 33 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Кардиотропные – отрицательный батмотропный – отрицательный дромотропный – отрицательный хронотропный – отрицательный инотропный – положительный люзитропный Антиаритмический Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 34 СНИЖЕНИЕ ЧСС Механизм: снижение автоматизма синусного узла, т.е. скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 35 ЗАМЕДЛЕНИЕ ПРОВОДИМОСТИ Снижение АВ-проводимости и удлинение период рефрактерности. Замедление проводимости в антеградном направлении Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 36 Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 37 СНИЖЕНИЕ СОКРАТИМОСТИ Механизм: снижение тока ионов кальция в кардиомиоциты уменьшает их функциональную активность Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 38 УЛУЧШЕНИЕ ЛЮЗИТРОПНОСТИ Механизмы: 1) предотвращение и уменьшение накопления кальция в кардиомиоцитах, которое развивается в результате возникновения несоответствия между потребностью и доставкой кислорода кардиомиоцитам 2) уменьшение миокардиального напряжения Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 39 СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО ВЫБРОСА Механизмы: этот эффект развивается в результате снижения ЧСС и сократимости Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 40 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Вазодилатирующий – гипотензивный – антиспастический – антиангинальный – диуретический Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 41 СТИМУЛЯЦИЯ ВАЗОДИЛАТАЦИИ Механизмы: снижение тока ионов кальция в клетку препятствует как инициации процесса сокращения, так и поддержания последнего Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 42 ГИПОТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ Механизмы: 1) снижение сердечного выброса 2) стимуляция вазодилатации Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 43 СНИЖЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ МИОКАРДА В КИСЛОРОДЕ Механизмы: 1) за счет снижения ЧСС 2) за счет снижения сократимости 3) за счет снижения постнагрузки Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 44 АНТИАНГИНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СВЯЗАНА С ЛИКВИДАЦИЕЙ НЕСООТВЕТСТВИЯ МЕЖДУ ПОТРЕБНОСТЬЮ И ДОСТАВКОЙ КИСЛОРОДА КАРДИОМИОЦИТАМ Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 45 СТИМУЛЯЦИЯ ДИУРЕЗА НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ Механизм связан с нивелированием констрикторных влияний на приносящие артериолы клубочков, дилатацией артериол и увеличением клубочковой фильтрации Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 46 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Антиагрегационный Бронходилатирующий Антиреперфузионный Антиатерогенный Противовспалительный Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 47 СУПРЕССИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Ингибируют кальций-зависимую активацию агрегации Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 48 БРОНХОДИЛАТАЦИЯ Ингибируют остро-динамический компонент бронхообструкции за счет снижения тонуса гладких мышц бронхов Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 49 АНТИРЕПЕРФУЗИОННЫЙ ЭФФЕКТ Замедляют процессы накопления ионов кальция и перегрузки ими цитозоля Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 50 АНТИАТЕРОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ Механизмы: 1) снижение адгезии моноцитов и агрегации тромбоцитов 2) ингибирование пролиферации и миграции гранулоцитов 3) снижение депонирования эфиров холестерина 5) снижение секреции факторов роста и супероксида 7) торможениеБлокаторы синтеза коллагена кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 51 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ Механизмы: 1) ингибирование пролиферации и миграции гранулоцитов 2) ингибирование экзоцитоза (дегрануляции) Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 52 ЭЛИМИНАЦИЯ Исключительно почками: Верапамил Дилтиазем Амлодипин Нифедипин Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 53 ЭЛИМИНАЦИЯ В большей степени почками: Исрадипин Никардипин Нимодипин Нитрендипин В большей степени ЖКТ: Лацидипин Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 54 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Триггерное действие на ренин- ангиотензин-альдостероновую и симпато-адреналовую системы Тахикардия Головная боль Претибиальные отеки Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 55 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Взаимоусиливают гипотензивный эффект других препаратов Взаимоусиливают замедление проводимости по проводящим путям миокарда другими препаратами Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 56 ПОКАЗАНИЯ Артериальная гипертензия Нарушения сердечного ритма – Суправентрикулярная экстрасистолия – Суправентрикулярная тахикардия – Мерцательная аритмия ИБС Гипертензия малого круга кровообращения Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 57 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Синдром короткого PQ Артериальная гипотензия Синдром слабости синусного узла Блокады АВ-соединения Беременность Кормление грудью Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 58 БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ Для в/венного применения подходят: верапамил дилтиазем нифедипин нимодипин Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург 59 БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ А.Е. Карелов Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии и реаниматологии Медицинская академия последипломного образования Санкт-Петербург
