Пороговая активация процессов гелеобразования в

Пороговая активация процессов
гелеобразования в интенсивном
кровотоке.
Теоретический анализ.
А.С. Рухленко1
К.Е. Злобина2
Г.Т. Гурия1,2
– Московский физико-технический институт
2 – Гематологический научный центр
1
Москва
2013
Внутрисосудистое тромбообразование
Общая схема взаимосвязи процессов
Гемодинамика и реология
Изменение
реологических
свойств среды
Кинетика каскадных
химических реакций и
процессы полимеризации
Изменение проницаемости
стенки и концентрации
активаторов
Сосудистая стенка и
окружающая ткань
Граф схема каскада свертывания
[Guria G.Th., 2002; Uzlova et al. 2008 // Phil Trans Royal Soc A]
Рост сгустка в бесконвективных условиях
• В бесконвективных условиях сгусток растет в пространстве с
постоянной скоростью
• Такое поведение обусловлено тромбиновой автоволной
[Атауллаханов Ф. И., Гурия Г. Т. // Биофизика, 1994, Т. 39, No 1, С. 89–96; Атауллаханов, Ф. И., Гурия, Г. Т., Сафрошкина, А. Ю. // Биофизика 39, 97–
104 (1994); Ованесов М. В. Дисс... к.б.н., 2002.]
Runyon M., Kastrup C., Johnson-Kerner B. et al. Effects of Shear Rate on Propagation of Blood Clotting Determined Using Microfluidics and Numerical
Simulations // JACS. 2008. Vol. 130. Pp. 3458–3464.
Краткие сведения о тромбообразовании в
медленных течениях (Re << 1)
• Ранее было показано [Чуличков и др., 2000; Гузеватых и др., 2000,
Lobanov et al., 2005], что при наличии гидродинамического потока
порог потери устойчивости жидкого состояния крови определяется
не только биохимическими, но и гидродинамическими
характеристиками
• Допущения, используемые при моделировании роста фибринового
сгустка при Re << 1:
• Как правило тривиальная топология течения (т.е. нет
застойных зон)
• Формируются солидные тромбы (с четкой границей раздела
фаз)
• Кровоток не влияет на проницаемость сосудистой стенки
[А.Л. Чуличков и соавт., 2000; А.П. Гузеватых и соавт., 2000; Lobanov and Starozhilova, 2005]
Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1)
Результаты численных экспериментов
[А.Л. Чуличков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. моделирование 12(3), 2000]
Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1)
Результаты численных экспериментов
[А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. моделирование 12(4), 2000]
Структура диаграммы устойчивости
жидкого состояния крови (Re<5*10 -3)
• Замедление кровотока
способствует активации
тромбообразования
Запускается
тромбообразование
"II"
• Чем больше стеноз, тем
вероятней запуск
процессов
тромбообразования
"I"
Жидкое состояние
крови устойчиво
сосуд с 50% стенозом,
[А.П. Гузеватых и соавт.,
Мат. моделирование 12(4), 2000]
где μ отражает скорость
поступления активирующих веществ в сосуд
Полидисперсное микротромбирование
•
Ранее в нашей лаборатории было
экспериментально показано [Узлова и др.,
2008], что в интенсивном потоке (Re ~ 100)
формированию крупных сгустков
предшествует ряд стадий, на которых
происходит формирование и рост
микросгустков
•
Облака микросгустков могут быть
детектированы с помощью ультразвуковых
методов
•
Исследование процессов формирования
множественных сгустков, лишенных
четкой границы раздела фаз,
является предметом настоящей
работы
[Uzlova S., Guria K., Guria G., 2008; Узлова С. Г., Гурия К. Г.,
Шевелев А. А. и др., 2008]
Отличие процессов тромбообразования
в интенсивных течениях
от процессов в медленном кровотоке
Re << 10 -2
Образуются только солидные
тромбы
Кровоток не оказывает
существенного влияния на
проницаемость сосудистой стенки
Тривиальная топология течения
А.Л. Чуличков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия, 2000;
А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия, 2000;
A.I Lobanov and T.K. Starozhilova, 2005
Re >> 10
Помимо солидных тромбов,
образуются множественные
микротромбы, а также
всевозможные рыхлые
структуры
Кровоток существенно влияет
на проницаемость сосудистой
стенки
Почти всегда образуются зоны
возвратных течений
Факторы, принимавшиеся во внимание
при моделировании свертывания крови
Конвекция и
диффузия
Гемодинамика и реология
Образование солидных тромбов с
четкой границей или же
образование микросгустков
Каскадные биохимические
реакции и процессы
полимеризации
Изменение концентрации
активаторов
Сосудистая стенка и
окружающая ткань
Специфика проанализированной модели
Изменение
коэффициентов диффузии
и увлечения потоком
Касательное напряжение
Гемодинамика и реология
Изменение фильтрационных
свойств реды
Каскадные биохимические
реакции и процессы
полимеризации
Изменение проницаемости стенки
по отношению к прокоагулянтам
Сосудистая стенка и
окружающая ткань
Геометрия расчетной области



Исследовался 2D случай (длина участка сосуда Lx=7.5 см, ширина Ly=1 см)
Касательное пристеночное напряжение может резко локально повышать
проницаемость сосудистой стенки (μ)
В частности, речь может идти о разрыве атеросклеротической бляшки –
основной по мнению клиницистов причине инфарктов и инсультов
Описание течения крови
• αp (M1, M2)
отражает влияние формирующейся
полимерной сети фибрина на поток крови (закон
Дарси)
Описание течения крови
• αp (M1, M2)
отражает влияние формирующейся
полимерной сети фибрина на поток крови (закон
Дарси)
Моделирование полимеризации фибрина
• Процессы ассоциации и фрагментации:
• Бесконечная цепочка уравнений Смолуховского:
• Моменты распределения:
• Среднее количество мономеров в полимерных цепях:
Моделирование полимеризации фибрина
• Уравнения кинетики полимеризации в терминах
моментов:
• Условие обрезания бесконечной цепочки уравнений:
[G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina, 2009]
Кинетика реакций свертывания
А.Л. Чуличков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия, 2000; А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т.
Гурия, 2000; G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina, 2009; G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina, 2010
Кинетика реакций свертывания
Кинетика реакций свертывания
Диффузия и конвекция полимерных цепей
• Для описания диффузии полимерных цепей было
использовано следующее асимптотическое выражение:
• Оно совпадает с хорошо известными зависимостями для
коэффициента диффузии, когда:
• Для учета замедления конвективного массопереноса при
зацеплении полимерных молекул использовалось следующее
выражение:
[де Жен, 1982; Гросберг и Хохлов, 1989; Дой и Эдвардс, 1998]
Инфильтрация в поток прокоагулянтов
• Полагается, что из прилегающей
к сосуду ткани в поток могут
инфильтроваться первичные
прокоагулянты (переменная u)
• Полагалось, что проницаемость
сосудистой стенки по отношению
к первичным прокоагулянтам μ
зависит от касательного
напряжения γsh кусочнолинейным образом
Специфика проанализированной модели
диффузия Df ,
Конвекция и
bp
γ
Касательное напряжение sh
Гемодинамика и реология
αp(M1, M2)
Каскадные биохимические
реакции и процессы
полимеризации
μ(|γsh|)
Сосудистая стенка и
окружающая ткань
Использованные численные методы
•
Дискретизация уравнений производилась по методу конечных объемов
•
Расчет поля течения производился с помощью алгоритма SIMPLE
[Patankar, 1980]
•
Кинетика факторов свертывания рассчитывалась с помощью метода
разделения по физическим процессам:
• Полушаг расчета процессов массопереноса: разности против потока
для описания конвекции и центральные разности для описания
диффузии (с коррекцией ошибок, вызванной неортогональностью
сетки по [Jasak, 1996])
• Полушаг химических реакций — методы дифференцирования назад
•
Для описания процессов смены агрегатного состояния крови в
стенозированных сосудах при Re>10 разработан специализированный
программный комплекс с использованием открытых библиотек:
OpenFOAM, SUNDIALS, SALOME и ParaView.
Расчетная сетка
Облака микросгустков
в подкритическом режиме
• Не происходит формирование макроскопических сгустков
• В результате подкритической активации системы свертывания
имеет место только формирование множественных
микросгустков
• В основном микросгустки скапливаются в застойной зоне
• Первичный активатор попадает в поток в зоне повышенных
значений касательного напряжения
Облака микросгустков
в подкритическом режиме
• Не происходит формирование макроскопических сгустков
• В результате подкритической активации системы свертывания
имеет место только формирование множественных
микросгустков
• В основном микросгустки скапливаются в застойной зоне
• Первичный активатор попадает в поток в зоне повышенных
значений касательного напряжения
Предполагаемые центры нуклеации
• Окрестности локальных максимумов концентрации
микросгустков предположительно являются центрами
нуклеации роста сгустка при закритической активации
системы свертывания
Поведение системы в запороговых режимах
Образование сгустка через промежуточную стадию
формирования нити
Сценарий №1 (Re = 130,
)
Поведение системы в запороговых режимах
Рост сгустка из двух центров
Сценарий №2 (Re = 130,
)
Поведение системы в запороговых режимах
Формирование флотирующей структуры
Сценарий №3 (Re = 200,
)
Параметрическая диаграмма устойчивости
жидкого состояния крови (Re > 10)
Параметрическая диаграмма устойчивости
жидкого состояния крови (Re > 10)
Запускается
тромбообразование
"II"
"I"
Жидкое состояние
крови устойчиво
[А.П. Гузеватых и соавт., Мат. моделирование 12(4), 2000]
Влияние формы бляшки на активацию
внутрисосудистого свертывания
•
•
Характерный вид диаграмм
устойчивости жидкого состояния
Околокритическое соотношение подобия
(при Re=const)
• Было обнаружено, что при фиксированном числе Рейнольдса
вблизи границы потери устойчивости жидкого состояния крови
время нуклеации процессов макроскопического тромбообразования T* зависит от
следующим образом:
Околокритическое соотношение подобия
(при μ=const)
• Было обнаружено, что при фиксированном
при
приближении к границе потери устойчивости жидкого
состояния крови справа время нуклеации процессов
макроскопического тромбообразования T* зависит от числа
Рейнольдса Re следующим образом:
Выводы
1. Показано, что в интенсивных течениях потеря устойчивости
жидкого состояния крови возможна как при интенсификации
кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей
кровотока, при которых имеет место активация процессов
тромбообразования, ограничен как сверху, так и снизу.
2. Обнаружено три характерных сценария развития процессов
тромбообразования в застойной зоне. Показано, что в
зависимости от скорости кровотока и параметров бляшки
активация процессов тромбообразования может приводить как к
формированию солидных тромбов, так и флотирующих структур,
лишенных четкой границы раздела фаз.
3. Показано, что для всех трех обнаруженных сценариев общей
является стадия формирования нитевидной фибриновой
структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную
зону от области пролетных траекторий жидких частиц.
4. Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень
закритичности системы со временем ожидания начала процессов
макроскопического тромбообразования.
Благодарности
• Д.ф.-м.н., проф. Г.Т. Гурия
• Д.ф.-м.н., проф. А.П. Фаворский, д.ф.-м.н., проф. С.И. Мухин
• Д.ф.-м.н. К.Г. Гайнуллин
• Prof. M.A. Herrero
• К.ф.-м.н. С.С. Симаков
• К.ф.-м.н. К.Е. Злобина, к.ф.-м.н. О.А. Дудченко
• К.б.н. С.Г. Узлова, К.Г. Гурия
• Сотрудники кафедры физики живых систем МФТИ
• Работа была выполнена при частичной поддержке гранта
МНТЦ №3744 «Численное моделирование течения крови и явлений свертываемости в сердечно-сосудистой системе человека»
Публикации
• Г.Т. Гурия. Как теоретическая физика трактует свертывание крови? //
Наука, 2011, № 9, с. 51-57
• Рухленко А. С., Дудченко О. А., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая
активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие
повышения пристеночного касательного напряжения // Труды МФТИ.
2012. Т. 4, No 2. С. 192–201
• Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Гидродинамическая
активация свертывания крови в стенозированных сосудах.
Теоретический анализ // Компьютерные Исследования и
Моделирование. 2012. Т. 4, No 1. С. 155–183
• Rukhlenko A. S., Zlobina K. E., Guria G. T. Threshold activation of blood
coagulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin
polymer networks // Proceedings of the International Conference
“Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nanosystems”. Moscow: MAKS Press, 2012. Pp. 113–125.
Спасибо за внимание!
Пороговые свойства каскада
свертывания
• Каскад свертывания
активируется
пороговым образом
• Каскад может быть
активирован
динамически и
параметрически
• В пределах
физиологической
нормы жидкое
состояние крови
метастабильно
[Г.Т. Гурия. 2011 // Наука., № 9, с. 51-57]
Проблемы «претендующего на полноту»
математического описания ССК

В последнее время начали появляться работы, в которых предлагаются
математические модели каскада свертывания высокой размерности:
[Anand et al., 2003, 2005, 2008, Ataullakhanov and Panteleev, 2005, Shibeko et al., 2010,
Jones and Mann; Leiderman and Fogelson, 2011, Hockin et al., 2002, Butenas et al.,
2004; etc...]



Тонким местом построения таких моделей является большое число входящих в
них плохо определяемых экспериментально констант скоростей реакций
Современный уровень экспериментальных данных (в частности, неопределенность
констант
скоростей
реакций)
не
позволяет
обосновано
строить
верифициреумые модели высокой размерности [Wagenvoord, Hemker, Hemker,
2006; Hemker, Kerdelo, Kremers, 2012]
По этой причине при выполнении численных расчетов в
настоящей работе нами использовались качественные, т.е.
феноменологические модели системы свертывания крови
Флотирующие структуры фибрина
Результаты in vitro экспериментов
Uzlova S., Guria K., Guria G. Acoustic determination of early stages of intravascular blood coagulation //
Philos Trans R Soc A. — 2008. — Vol. 366. — P. 3649–3661
Нити фибрина
Флотирующие структуры фибрина
Сгустки фибрина
Влияние потока крови на проницаемость
сосудистой стенки
•
Экспериментальные исследования, проведенные как в условиях in vitro
[Warboys et al., 2010, Jo et al., 1991, McIntire et al., 1995, Sill et al., 1995], так и
in vivo (а также ex vivo) [Kim et al., 2005, Lever et al., 1992, Williams, 1999,
2003] свидетельствуют в пользу того, что при повышении касательного
напряжения в течении нескольких первых часов проницаемость
эндотелия обратимо увеличивается, причем по отношению к некоторым
молекулам это увеличение может быть более, чем на порядок [McIntire et
al., 1995].
•
Повышенные значения пристеночного касательного напряжения также
могут приводить и к необратимому увеличению проницаемости. Как
показывают сравнительные исследования [Gertz and Roberts, 1990,
Fukumoto et al., 2008, Lovett and Rothwell, 2003, Slager et al., 2005], разрыв
фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки преимущественно
происходит в тех областях, где пристеночное касательное напряжение
максимально.
Критерий образования геля
• Полагалось, что гелеобразование ячейке наступало тогда, когда
имело место формирование полуразбавленного раствора
• В полуразбавленном растворе полимерные клубки перекрываются
• Полагалось, что нуклеация полимерных клубков происходит
исключительно на примесях (гетерогенная нуклеация),
концентрация которых равна n0
• Полимерные цепи полагались идеальными (гауссов клубок) с
длиной мономера l0 и длиной куновского сегмента в K мономеров
• В таком случае перекрывание полимерных клубков имеет место,
когда:
где
[de Gennes, 1979 // Scaling concepts in polymer physics]
Фильтрационное сопротивление
фибринового геля
• Полагалось, что молекулы фибрина оказывают
сопротивление потоку только при Nw > Nwpol
• Известно, что фильтрационное сопротивление пористой
среды зависит от характерного размера пор следующим
образом:
• Где характерный размер пор ξ был оценен с помощью
скейлингового подхода [de Gennes, 1979]:
• Здесь Ф — объемная доля фибрина, Ф ~ M1
Zone 1 – located nearby the proximal end of
separation line
Zone 2 – center of recirculation zone