Средства, влияющие на желудочно

Средства, влияющие на желудочнокишечный тракт
Кафедра фармакологии ЧелГМА
Заведующий кафедрой профессор Волчегорский И. А.
2011 год
Средства влияющие на аппетит
Центр голода
(латеральное ядро
гипоталамуса)
стимуляция
разрушение
стимуляция
Центр насыщения
(вентромедиальное
ядро
гипоталамуса).
разрушение
Провокация акта еды у сытого животного,
увеличение секреции слюнных и
желудочных желез, желчи, инсулина,
усиление моторики желудка и кишечника.
Отказ от потребления пищи
(афагия) и воды
Прерывание приема пищи,
уменьшение секреции слюнных
и желудочных желез,
инсулина, моторики желудка и кишечника
Увеличение приема пищи, ожирение с
анаболическими изменениями: нарушение
обмена глюкозы, повышение уровня
холестерина и триглицеридов крови,
снижение уровня потребления кислорода и
утилизации аминокислот
Латеральный гипоталамус
вовлечен в регуляцию
метаболизма и внутренней
секреции, вентромедиальный
гипоталамус оказывает на
нее тормозное влияние.
Моноамины и нейропептиды, регулирующие аппетит в ЦНС
(по М.Г.Бубнова Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции, М.Consilium medicum, 2005)
Орексигенные
Анорексигенные
Норадреналин (a2рецепторы)
Норадреналин (a1-,
b2 -рецепторы)
Нейропептид Y
Серотонин
b-эндорфин
Кокаин-,
амфетаминрегулируе
мый транскриптор
Агути-родственный
пептид
aмеланоцитостимулир
ующий гормон
Меланинконцентриру
емый гормон
Кортиколиберин
Орексин А и В
(гипокретины 1 и 2)
Тиролиберин
Галанин
Вазопрессин
Соматолиберин
Нейротензин
Окситоцин
Урокортин
I. Cредства стимулирующие аппетит:
а) горечи - растительные средства горького вкуса
(настойка полыни, тысячелистника)
б) инсулин
II. Cредства угнетающие аппетит (анорексигенные средства):
1) средства вляющие на катехоламинергические процессы
а) Производные фенилалкиламина:
фенамин
фепранон (амфепрамон)
дезопимон
б) Производные изоиндола:
мазиндол
2) ср-ва влияющие на серотонинергические процессы
а) Производные фенилалкиламина:
фенфлурамин (пондимин)
Повышенный аппетит в сочетании с алментарно-конституциональным ожирением
Производные фенилалкиламина
Центральное
симпатомиметическое
действие:
увеличивают
выделение
в
синаптическую щель и подавляют обратный
захват НА и дофамина в нейронах
вентромедиального гипоталамуса
Активация центра насыщения
Побочные действия:
1) Периферические симпатомиметические:
тахикардия, аритмия, атрериальная
гипертензия
2) тревога, инсомния
3) развитие привыканиия и лекарственной
зависимости
Противопоказания:
1) гипертоническая болезнь
2) выраженный коронарный и
церебральный атерсклероз
3) глаукома
4) тиреотоксикоз
5) заболевания соопровождающиеся
судорожными синдромами
Ожирение с гиперлипидемией и сахарным диабетом II-го типа
Производные изоиндола
центральное
симпатомиметическое
действие (в том числе и на уровне
центра насыщения)
•
•
•
подавление всасывания
и эндогенного синтеза триглицеридов
снижение уровня холестеринемии
увеличение толерантности к глюкозе
Побочные действия:
• периферические
симпатомиметические: тахикардия,
аритмия, атрериальная гипертензия
• тревога, инсомния
• развитие привыкания и
лекарственной зависимости
• сухость во рту
• обстипация
• тошнота
Фенфлурамин
увеличение выброса в
синаптическую щель и
подавление обратного
нейронального захвата
серотонина в нейронах
центра насышения
1) подавление всасывания и
эндогенного
синтеза
триглицеридов
2) усиление мобилизации
нейтрального жира из депо и
окисления нейтрального жира
3) увеличение толерантности
к глюкозе
Нежелательные побочные действия:
1) сонливость или эйфория
2) лекарственная зависимость (депрессивное состяние при резкй отмене)
Кишечник
Регуляция сокращений гладких мышц ЖКТ
повышение
понижение
Тонус гладких мышц
повышение внутриклеточной концентрации Са2+ понижение
открытие потенциалзависимых
кальциевых каналов
деполяризация
мембраны
потенциал
действия
медленные волны
закрытие потенциал-зависимых
кальциевых каналов
торможение (снижение
частоты или полное
подавление потенциалов
действия)
гиперполяризация мембраны
Регуляция сокращений гладких мышц ЖКТ
гуморальные
факторы/медиатор
ы
рецепторы
гладкомышечных клеток
изменение внутриклеточной
концентрации кальция и тонуса
клеток без изменений мембранного
потенциала.
повышение сократительной способности клеток
понижение
цАМФ и
G-белки
цГМФ
протеинкиназы А и G
фософолипаза С
фосфорилирование конечных
эффекторных белков (в том
числе ионных каналов)
ДАГ
ИФ3
рецепторы СР
протеинкиназа
С
фософорилирование белков,
регулирующих мышечный
тонус
Выход Са2+ из
депо
Снижение
концентрации
внутриклеточного
Ca2+
Типы моторной активности кишечника
Моторика и секреция ЖКТ — непрерывные процессы, подверженные сложной
регуляции, в которой участвуют сами гладкие мышцы, местные нейроны
(энтеральная нервная система) и ЦНС (посредством вегетативных нервов и
гуморальных механизмов; Kunze and Furness, 1999).
Большинство функций ЖКТ автономны и почти полностью контролируются
энтеральной нервной системой. Различают два основных типа автономной
моторной активности ЖКТ, лучше всего представленных в кишечнике.
а) это мигрирующий моторный комплекс — постоянные сокращения, которые
выполняют функцию опорожнения кишечника между приемами пищи. Комплекс
включает 4 последовательные фазы.
Наиболее характерна III фаза: группа ритмичных сокращений, охватывающих
короткий отрезок кишки на 6—10 минут и далее распространяющихся в
дистальном направлении. Все 4 фазы длятся 80—110 мин, после чего комплекс
повторяется.
б) другой тип моторики включает частые (12 —15 мин) сокращения, которые
распространяются вдоль короткого отрезка кишки (пропульсивные сокращения, или
перистальтика) или происходят неравномерно, не распространяются и
способствуют перемешиванию кишечного содержимого (непропульсивные
сокращения).
Энтеральная нервная система не только формирует оба этих типа моторной
активности, но и модулирует их в соответствии с сигналами от органов ЖКТ и от
ЦНС.
Нейроны этой системы образуют два сплетения — межмышечное (Ауэрбаха) между
слоями циркулярных и продольных мышц и подслизистое (Мейсснера).
Межмышечное сплетение регулирует моторику, подслизистое — секрецию,
транспорт жидкости и микроциркуляцию.
Перистальтику можно считать рефлексом, возникающим в ответ на попадание пищевого
комка в данный отрезок кишки. Этот рефлекс состоит из двух компонентов:
возбуждающего (вызывающего сокращение циркулярных мышц проксимальнее комка) и
тормозного (вызывающего расслабление мышц дистальнее комка).
Возникает градиент давления, под действием которого пищевой комок продвигается
вперед. Рефлекторная дуга включает чувствительный нейрон, вставочные и
двигательные нейроны.
Пищевой комок активирует чувствительные волокна в слизистой, затем импульс
распространяется на вставочные нейроны и далее на двигательные нейроны,
обеспечивающие согласованное сокращение и расслабление гладких мышц.
Двигательные нейроны получают сигналы от вставочных нейронов выше- и
нижележащих отрезков кишки. Основным медиатором возбуждающих двигательных
нейронов служит ацетилхолин, тормозных — окись азота N0; важную роль могут играть
также АТФ, ВИП и полипептид ADCYAP1 (Adenylate cyclase-activating polypeptide 1).
Интрамуральные нейронные контуры, отвечающие за перистальтику.
Раздражение слизистой вызывает выброс серотонина из энтерохромаффинных клеток (8). Он возбуждает
чувствительный нейрон A), который образует синапсы с проксимальными B) и дистальными C) вставочными
нейронами. Вставочные нейроны активируют возбуждающие F) и тормозные E) двигательные нейроны, под
действием которых проксимальный отрезок кишки сокращается, а дистальный — расслабляется. Распространение
мигрирующего моторного комплекса обеспечивает дополнительная цепь вставочных нейронов D). Показан также
чувствительный нейрон подслизистого сплетения G). Kunze and Furness, 1999.
Классификация средств, влияющих на моторику ЖКТ
Cредства, влияющие на моторику желудка и кишечника
I. Средства, стимулирующие моторику желудка и кишечника (прокинетики)
1) метоклопрамид (церукал)
2) цизаприд
3) домперидон (мотилиум)
4) препараты с хлииномиметическй активностью: ацекледин,
прозерин
5) рвотные средства
6) слабительные
II. Средства, угнетающие моторику желудка и кишечника (антикинетики)
1) М-холинолитики (атропиноподобные ср-ва)
2) Ганглиоблокаторы (пирилен, бензгексоний)
3) Средства комбинированного действия: бускопан, пробантин
(М-холинолитический и ганглиоблокирующий эффекты)
4) Миотропные спазмолитики
(папаверина гидрохлорид, дротаверина гидрохлорид)
5) противодиарейные средства
Прокинетические средства
Блокада рецепторов D2-подтипа
мионевральных синапсов ЖКТ
Блокада периферических альфа-1адренорецепторов
Повышение тонуса серотониновых
рецепторов 5-HT-4-подтипа
Повышение тонуса
холинергических нейронов:
стимуляция М - холинорецепторов,
либо блокада
ацетилхолинэстеразы
Усиление координированной
моторики ЖКТ, ускорение пассажа
кишечного содержимого
рецепторы двигательных
нейронов,
чувствительные и вставочные
нейроны
Антикинетические средства
Блокада М3
холинорецепторов
Блокада
парасимпатических
ганглиев
Блокада
фософодиэстеразы,
уменьшение деградации
цАМФ
Стимуляция опиоидных
мю-рецепторов
кишечника
Ослабление координированной
моторики ЖКТ, замедление пассажа
кишечного содержимого
рецепторы двигательных
нейронов,
чувствительные и вставочные
нейроны, парасимпатические ганглии