Основная информация об инкретинах, регуляции содержания

ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ОБ
ИНКРЕТИНАХ, РЕГУЛЯЦИИ
СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ И
ПАТОФИЗИОЛОГИИ САХАРНОГО
ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА
для аспирантов, ординаторов,
интернов
Лечение сахарного диабета 2 типа
• Распространенность сахарного диабета
продолжает увеличиваться в
геометрической прогрессии
• По прогнозам Международной
диабетической федерации (IDF), к 2025
году общее количество больных
сахарным диабетом будет составлять 380
млн. человек
• Из этого контингента более чем 90%
пациентов страдают СД типа 2
Лечение сахарного диабета 2 типа
• Сахарный диабет типа 2 является
гетерогенным и полигенным
заболеванием, в патогенезе которого
участвуют несколько генетических
«поломок» и факторов внешней среды.
Поэтому терапия заболевания
основывается на том, что применяются
сразу несколько групп препаратов,
действие которых значительно
отличается друг от друга
Лечение сахарного диабета 2 типа
В патогенезе СД типа 2 участвуют компоненты:
• первичная инсулиновая резистентность жировой и
мышечной тканей и печени, наличие которой
доказано практически у всех больных на стадии
предиабета (при отсутствии клинических признаков
СД)
• нарушение функции β-клеток - снижение первой
фазы секреции инсулина и/или исчезновение
пульсирующей секреции инсулина, уменьшение
количества β-клеток и недостаточность секреции
инсулина
• нарушение функции α-клеток - неадекватное
повышение секреции глюкагона, что приводит к
избыточному образование глюкозы печенью
Лечение сахарного диабета 2 типа
• ВОЗ, Международная диабетическая федерация,
Российская ассоциация эндокринологов, зарубежные
национальные ассоциации диабетологов —
рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию
углеводного обмена (уровень гликированного
гемоглобина - HbA1c составляет <7 или <6,5%)
• при уменьшении уровня HbA1c на 1% общая
летальность при сахарном диабете типа 2 снижается
на 21%, риск развития микрососудистых осложнений
— на 37%, а инфаркта миокарда — на 14%
• обязательным условием и целью проводимой
терапии является мониторирование артериального
давления (АД) и поддержание его показателей в
пределах <130/80 мм рт. ст. Необходима также
нормализация липидного обмена
Лечение сахарного диабета 2 типа
Пероральные сахароснижающие
препараты
• сульфонилмочевина (гликлазид диабетон, глибенкламид - манинил,
даонил, гликвидон - глюренорм,
глипизид – глибенез-ретард,
глимепирид – амарил, глемаз)
• меглитиниды (репаглинид –
новонорм, натеглинид - старликс)
• бигуаниды (метформин –метформин
BMS, сиофор)
Лечение сахарного диабета 2 типа
• ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза –
глюкобай, миглитол)
• тиазолидиндионы, глитазоны (росиглитазон
– авандия, пиоглитазон – актос)
• ингибиторы дипептидил-пептидазы- 4 (ДПП4) (ситаглиптин – янувия, вилдаглиптин галвус)
• агонисты рецепторов ГПП-1 – имитирующие
действие глюкагоноподобного пептида –
лираглутид, эксенатид
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и
патофизиология сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
ИНКРЕТИНЫ –
это гормоны пищеварительного
тракта, высвобождаемые в ответ на
поглощение пищи и, в
физиологических концентрациях,
способствующие повышению
содержания инсулина в зависимости
от концентрации глюкозы
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• ГПП-1 – глюкагоноподобный
пептид
• ГИП – глюкозозависимый
инсулинотропный полипептид
• ДПП-4 – дипептидил-пептидаза-4
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• ГИП и ГПП-1 обеспечивают 60-70%
инсулинового ответа после приема
пищи (эффект инкретина)
• При СД 2 типа эффект инкретина
снижен
• При СД 2 типа инсулиновый ответ
снижен и отсрочен во времени
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и
патофизиология сахарного диабета 2-го типа
• ГПП-1 и ГИП – два главных инкреторных
гормона, которые положительно влияют на
контроль глюкозы крови за счет
глюкозозависимой стимуляции
высвобождения инсулина (бета- клетками)
• ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона
(альфа- клетками) в зависимости от
концентрации глюкозы в крови
• У больных сахарным диабетом 2-го типа
эффект инкретина снижен, что вносит вклад
в патофизиологию гипергликемии
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
ИНЪЕКЦИОННЫЕ
ПЕРОРАЛЬНЫЕ
Агонисты ГПП-1-рецепторов
Ингибиторы ДПП-4
синтетические аналоги ГПП-1
имитируют эффекты инкреторных гормонов
повышают уровень
интактных ГПП-1
и ГИП в крови
БЕЛКИ
ВЕЩЕСТВА С НИЗКОЙ
МОЛЕКУЛЯРНОЙ
МАССОЙ
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
ДВЕ СТРАТЕГИИ ПОВЫШЕНИЯ
АКТИВНОСТИ ИНКРЕТИНОВ:
• Миметики инкретинов (аналоги ГПП-1,
агонисты ГПП-1-рецепторов)
• Усилители эффекта инкретинов
(ингибиторы ДПП-4)
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЕЙ ИНТАКТНЫХ
ИНКРЕТИНОВ С ПОМОЩЬЮ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГИБИТОРОВ
ДПП-4 – ЭТО НОВЫЙ ПОДХОД В
УЛУЧШЕНИИ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО
КОНТРОЛЯ
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• ЯНУВИЯ (ситаглиптин)- пероральный
гипогликемический препарат, высоко селективный
ингибитор ДПП-4
• Ситаглиптин отличается по химической
структуре и фармакологическому действию
от аналогов ГПП-1, инсулина, производных
сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов
γ-рецепторов, активируемых
пролифератором пероксисом (PPAR-γ),
ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов
амилина
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает
концентрацию 2 известных гормонов семейства
инкретинов: ГПП-1 и ГИП
• Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов
ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая
плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и
ГИП
• изменения секреции инсулина и глюкагона
приводят к снижению уровня гликированного
гемоглобина НbА1С и уменьшению
плазменной концентрации глюкозы,
определяемой натощак и после нагрузочной
пробы
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Прием одной дозы препарата Янувия
приводит к ингибированию активности
фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит
к увеличению уровня циркулирующих
инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза,
нарастанию плазменной концентрации
инсулина и С-пептида, снижению
концентрации глюкагона в плазме крови,
уменьшению гликемии натощак и после
нагрузки глюкозой или пищей
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
ФАРМАКОКИНЕТИКА
• Всасывание
• После приема внутрь препарата в дозе 100
мг у здоровых лиц отмечается быстрая
абсорбция ситаглиптина с достижением C
max через 1-4 ч. C max составляла 950
нмоль.
• Абсолютная биодоступность ситаглиптина
составляет приблизительно 87%.
Одновременный прием жирной пищи не
влияет на фармакокинетику ситаглиптина,
поэтому препарат Янувия можно назначать
независимо от приема пищи
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Распределение
• Плазменная AUC ситаглиптина
увеличивалась приблизительно на 14%
после следующего приема препарата в дозе
100 мг по достижению равновесного
состояния после приема первой дозы
• После однократного приема препарата в дозе
100 мг средний Vd ситаглиптина у здоровых
добровольцев составлял приблизительно
198 л. Связывание ситаглиптина с белками
плазмы составляет 38%.
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Метаболизм
• Метаболизируется после введения 14Смеченного ситаглиптина внутрь
приблизительно 16% радиоактивного в виде
метаболитов. Обнаружены следы 6
метаболитов ситаглиптина, вероятно не
обладающие ДПП-4-ингибирующей
активностью. В исследованиях in vitro
выявлено, что первичным ферментом,
участвующем в ограниченном метаболизме
ситаглиптина, является CYP3A4 с участием
CYP2C8
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
•
•
•
•
• Выведение
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в
неизмененном виде с мочой
В течение 1 недели после приема препарата
здоровыми добровольцами 14С-меченный
ситаглиптин выводился: с мочой - 87% и калом 13%.
T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг
составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный
клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично
путем экскреции почками по механизму активной
канальцевой секреции. Ситаглиптин является
субстратом для транспортера органических анионов
человека третьего типа (hOAT-3), который и может
быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина
почками
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Показания
• Монотерапия: в качестве дополнения к диете
и физическим нагрузкам для улучшения
контроля над гликемией при СД типа 2
• Комбинированная терапия: СД типа 2 для
улучшения контроля над гликемией в
комбинации с метформином или агонистами
PPAR-γ (например, тиазолидиндионом),
когда диета и физическая нагрузка в
сочетании с монотерапией перечисленными
средствами не приводят к адекватному
контролю над гликемией
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Режим дозирования
• При применении в качестве монотерапии
или в комбинации с метформином или
агонистом PPAR-γ (например,
тиазолидиндионом) рекомендуемая доза
препарата Янувия составляет 100 мг 1
раз/сутки
• Янувию можно принимать независимо от
приема пищи. Если пациент пропустил прием
Янувии, то препарат следует принять как
можно быстрее. Недопустим прием двойной
дозы препарата Янувия
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• При почечной недостаточности легкой
степени тяжести (КК ≥50 мл/мин,
приблизительно соответствующий
содержанию сывороточного креатинина ≤1.7
мг/дл у мужчин, ≤1.5 мг/дл у женщин)
коррекции дозы препарата не требуется
• При почечной недостаточности средней
степени тяжести (КК ≥30 мл/мин, но <50
мл/мин, приблизительно соответствующий
содержанию сывороточного креатинина >1.7
мг/дл, но ≤3 мг/дл у мужчин, >1.5 мг/дл, но
≤2.5 мг/дл у женщин) доза Янувии составляет
50 мг 1 раз/сутки
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• При почечной недостаточности тяжелой
степени (КК <30 мл/мин, приблизительно
соответствующий содержанию сывороточного
креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2.5 мг/дл у
женщин), для пациентов с терминальной
стадией почечной недостаточности и
необходимости проведения гемодиализа
доза препарата Янувия составляет 25 мг 1
раз/сутки.
• Янувию можно применять вне зависимости от
расписания процедуры гемодиализа
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного
диабета 2-го типа
•
•
•
•
• Побочное действие
(побочные реакции встречались без причинной связи с
приемом препарата Янувия в дозах 100 мг и 200 мг /
сутки, но чаще чем при приеме плацебо)
Со стороны дыхательной системы: инфекции
верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг –
6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200
мг – 4.4%, плацебо – 3.3%)
Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200
мг – 3.9%, плацебо – 3.6%)
Со стороны пищеварительной системы: диарея
(100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в
животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%),
тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%),
рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%)
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Со стороны эндокринной системы: гипогликемия
(100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).
• Со стороны лабораторных показателей: при дозах
100 мг/сутки и 200 мг/сутки - увеличение мочевой
кислоты на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо
(средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов,
получавших препарат в дозе 100 мг/сутки и 200
мг/сутки. Случаев развития подагры не
зарегистрировано
• Небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ
(приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо,
средний уровень 56-62 МЕ/л), частично связанное с
небольшим уменьшением костной фракции ЩФ
• Небольшое увеличение содержания лейкоцитов
(приблизительно на 200/мкл по сравнению с
плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное
увеличением количества нейтрофилов
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
Противопоказания
•
•
•
•
•
Сахарный диабет типа 1
Диабетический кетоацидоз
Беременность
Период лактации (грудного вскармливания)
Повышенная чувствительность к компонентам
препарата
• Не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до
18 лет.
• С осторожностью при почечной недостаточности.
При средней и тяжелой степени, с терминальной
стадией почечной недостаточности, нуждающимся в
гемодиализе, требуется коррекция режима
дозирования
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Лекарственное взаимодействие
• Ситаглиптин не оказывал клинически
значимого действия на фармакокинетику:
метформина, розиглитазона, глибенкламида,
симвастатина, варфарина, пероральных
контрацептивов
• Следовательно, ситаглиптин не ингибирует
изоферменты CYP3А4, 2С8 или 2С9.
Основываясь на данных, полученных in
vitro, ситаглиптин также вероятно не
ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, а
также не индуцирует СYP3А4
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Вилдаглиптин (галвус) – 50 мг и 100 мг.
Отмечается большая эффективность в
контроле глюкозы в ночное время в дозе 100
мг/ 1 раз в сутки – ингибитор ДПП-4
• Галвус Мет – вилдаглиптин 50 мг +
метформин 500, 850 или 1000 мг
• Оправдано сочетание вилдаглиптина с
тиазолидиндионами (пиоглитазон),
препаратами сульфонилмочевины
(глимепирид)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВИЛДАГЛИПТИНА
• Ингибирование ДПП-4 Повышение уровня
ГПП-1 и ГИП (ожидаемый эффект)
• Усиление инсулинового ответа β-клеток и
уменьшение глюкагонового ответа α-клеток
на глюкозу, снижение
инсулинорезистентности
• Снижение уровня глюкозы (натощак и
после приема пищи) и гликированного Нв
• Снижение уровня липидов после приема
пищи, снижение массы тела
• Влияние на опорожнение желудка
Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология
сахарного диабета 2-го типа
• Агонисты рецепторов ГПП –
имитирующие действие ГПП-1 –
лираглутид, эксенатид
• Лираглутид (1,2-1,8 мг) – поддерживает
стабильную концентрацию ГПП-1 в
течение 24 часов
• Лираглутид улучшает функцию βклеток поджелудочной железы,
снижение уровня глюкозы
• Эксенатид чаще ведёт к гипогликемиям
END