ТЕРАПИЯ БОЛИ
advertisement
АНАЛЬГЕТИКИ А.Е. Карелов ОСНОВЫ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ Управление естественными механизмами Развитие нефизиологического состояния Анальгетики // © А.Е. Карелов 2 ЕСТЕСТВЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ Ингибирование синаптической передачи афферентного пути на сегментарном уровне Ингибирование синаптической передачи афферентного пути центральными нисходящими влияниями Угнетение коркового анализатора Анальгетики // © А.Е. Карелов 3 ЕСТЕСТВЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ Предотвращение или супрессия периферической сенситизации через ингибирование образования медиаторов воспаления (альгогенов) Предотвращение образования, дезактивация или вымывание невоспалительных альгогенов Анальгетики // © А.Е. Карелов 4 НЕФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Временное или перманентное прерывание афферентного проведения по ноцицептивным путям Анальгетики // © А.Е. Карелов 5 АНТИНОЦИЦЕПТИВНЫЕ СИСТЕМЫ Опиатергическая Норадренергическая Серотонинергическая Пуринергическая Анальгетики // © А.Е. Карелов 6 ОПИАТЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Центральное серое вещество Голубое пятнышко Ядра шва Анальгетики // © А.Е. Карелов 7 ОПИАТЫ И ОПИОИДЫ Естественные алкалоиды морфин кодеин омнопон Синтетические вещества фентанил пентазоцин буторфанол Анальгетики // © А.Е. Карелов 8 ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Пять типов опиоидых рецепторов - (?!) Анальгетики // © А.Е. Карелов 9 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Активация -рецепторов Активация -рецепторов Блокада NMDA-рецепторов Анальгетики // © А.Е. Карелов 10 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Активация -рецепторов Активация -рецепторов Блокада NMDA-рецепторов Анальгетики // © А.Е. Карелов 11 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Активация -рецепторов Активация -рецепторов Блокада NMDA-рецепторов Анальгетики // © А.Е. Карелов 12 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Формирование нисходящих ингибирующих потоков Высвобождение тормозных нейромедиаторов Анальгетики // © А.Е. Карелов 13 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Формирование нисходящих ингибирующих потоков Высвобождение тормозных нейромедиаторов Анальгетики // © А.Е. Карелов 14 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Формирование нисходящих ингибирующих потоков Высвобождение тормозных нейромедиаторов Анальгетики // © А.Е. Карелов 15 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях Анальгетики // © А.Е. Карелов 16 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях Анальгетики // © А.Е. Карелов 17 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях Анальгетики // © А.Е. Карелов 18 ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Морфин Промедол (тримепередин) Мепередин Фентанил Кодеин Метадон Леворфанол Анальгетики // © А.Е. Карелов 19 ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Побочные эффекты Обладают высоким наркогенным потенциалом Угнетают дыхательный центр Потенцируют тошноту и рвоту Вызывают спазм гладкой мускулатуры Анальгетики // © А.Е. Карелов 20 ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Побочные эффекты Вызывают обстипацию Парасимпатотоники Анальгетики // © А.Е. Карелов 21 МОРФИН Выделен в 1803 году из опийного мака (3-23%) Терапевтический индекс (ЛД50/ЕД50) - 71 Вызывает глубокое обезболивание без амнезии Не сенсибилизирует миокард к катехоламинам Анальгетики // © А.Е. Карелов 22 МОРФИН Не нарушает кровоток в головном мозге, миокарде, почках, печени и не оказывает токсического действия Снижает температуру тела Обладает антидиуретическим эффектом Анальгетики // © А.Е. Карелов 23 МОРФИН Период полувыведения 100 мин Анальгетический эффект развивается при 30 нг/мл в плазме Выводится в основном почками Дозировка индивидуальная: 1-100 мг Анальгетики // © А.Е. Карелов 24 ОМНОПОН Смесь природных алколоидов морфина кодеина Анальгетики // © А.Е. Карелов 25 ФЕНТАНИЛ Анальгетический потенциал в 100-400 раз выше, чем у морфина Продолжительность анальгезии не превышает 30 мин Метаболизируется в печени и выделяется почками Вызывает ригидность мышц грудной клетки Анальгетики // © А.Е. Карелов 26 ФЕНТАНИЛ Проходит плацентарный барьер Дозировка: индукция анестезии: 2-8 (100) мкг/кг, поддержание: 0,02-0,09 мкг/кг/мин Анальгетики // © А.Е. Карелов 27 АЛЬФЕНТАНИЛ В 4 раза слабее фентанила Дозировка: индукция анестезии: 2040 мкг/кг, поддержание: 0,2-0,5 мкг/кг/мин Анальгетики // © А.Е. Карелов 28 СУФЕНТАНИЛ В 5-10 раз сильнее фентанила Терапевтический индекс - 26716 Дозировка: индукция анестезии: 0,150,3 мкг/кг, поддержание: 0,003-0,006 мкг/кг/мин Анальгетики // © А.Е. Карелов 29 РЕМИФЕНТАНИЛ Самый короткодействующий Разрушается эстеразами плазмы При прекращении введения пропадают все эффекты, в т.ч. анальгезия Анальгетики // © А.Е. Карелов 30 ПРОМЕДОЛ (МЕПЕРЕДИН) В 5-6 раз менее активен, чем морфин Фармакокинетика аналогична морфину Анальгетики // © А.Е. Карелов 31 АГОНИСТЫАНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Пентазоцин (лексир, фортрал, талвин) Буторфанол (морадол, стадол) Налбуфин (нубаин) Пиритрамид (дипидолор) Бупренорфин (норфин, анфин, темгесик, торгесик) Налорфин Анальгетики // © А.Е. Карелов 32 ПЕНТАЗОЦИН В 3-6 раз слабее морфина по анальгетической активности Терапевтический индекс - 4 Вызывает депрессию дыхания Симпатомиметик Может ухудшать коронарный кровоток Анальгетики // © А.Е. Карелов 33 ПЕНТАЗОЦИН Имеется психомиметическое действие Минимальное проникновение через плаценту Период полувыведения 3-5 часов Выводится почками в виде метаболитов Анальгетики // © А.Е. Карелов 34 НАЛБУФИН Вызывает равное по силе с морфином обезболивание Длительность действия - 3-6 ч Выделяется с желчью Анальгетики // © А.Е. Карелов 35 НАЛБУФИН Вызывает седацию, тошноту, рвоту, депрессию дыхания сравнимые с действием морфина Имеет низкий наркогенный и психомиметический потенциал и минимальное влияние на ЖКТ Анальгетики // © А.Е. Карелов 36 БУТОРФАНОЛ По сравнению с налбуфином имеет более высокую анальгетическую и психомиметическую активность Анальгетики // © А.Е. Карелов 37 ПИРИТРАМИД По сравнению с морфином имеет более высокую анальгетическую активность и большую длительность действия Обладает симпатомиметическим эффектом Анальгетики // © А.Е. Карелов 38 БУПРЕНОРФИН Высокий аффинитет к - и опиоидным рецепторам Высокая анальгетическая активность, сравнимая с таковой фентанила, продолжительностью до 6 ч Анальгетики // © А.Е. Карелов 39 БУПРЕНОРФИН Снижает чувствительность дыхательного центра к парциальному давлению углекислого газа в спинномозговой жидкости независимо от дозы Другие побочные эффекты дозозависимы Терапевтический индекс - 8000 Дозировка: 0,2 мг п/о Анальгетики // © А.Е. Карелов 40 НАЛОРФИН Уступает морфину по силе анальгезии Не вызывает лекарственной зависимости Имеет выраженные побочные эффекты Имеет клиническое значение лишь в качестве антагониста полных агонистов для устранения депрессии дыхания Анальгетики // © А.Е. Карелов 41 АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Налоксон Налтрексон Анальгетики // © А.Е. Карелов 42 НАЛОКСОН Соотношение доз для полной блокады: - : - : - --- 1 : 3-6 : 10 Не блокирует -рецепторы Длительность действия не превышает 20-30 мин Дозировка: 0,4 мг Анальгетики // © А.Е. Карелов 43 НАЛТРЕКСОН Энтеральный путь введения Прием 1 раз в сутки Анальгетики // © А.Е. Карелов 44 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Препараты МОРФИН Введение Эквианальгетическая доза Длит-ть В/М 10 мг 4-6 ч П/О МЕПЕРИДИН В/М 60 мг 75 мг П/О ПЕНТАЗОЦИН В/М 60 мг П/О 3-4 ч 4-6 ч 4-6 ч 180 мг 2-3,5 ч 4-7 ч 4-5 ч 300 мг Т1/2 2-3 ч 4-7 ч НАЛБУФИН В/М 10 мг 4-6 ч 5ч БУТОРФАНОЛ В/М 2 мг 4-6 ч 2,5-3,5 ч 0,4 мг 6-8 ч 3-5 ч БУПРЕНОРФИН В/М С/Л 0,8 мг Анальгетики // © А.Е. Карелов 6-12 ч 45 НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Пресинаптические 2-рецепторы Анальгетики // © А.Е. Карелов 46 АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Активируют пресинаптические 2-рецепторы, что приводит к торможению секреции агонистов NMDA-рецепторов (возбуждающей аминокислоты - глютамата) Анальгетики // © А.Е. Карелов 47 АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Клонидин (клофелин) Тизанидин (сирдалуд) Дексмедетомидин Анальгетики // © А.Е. Карелов 48 КЛОНИДИН Имеет хорошее анальгетическое действие Вызывает выраженную седацию Имеет гипотензивный эффект Вызывает брадикардию Антикатаболическое действие Анальгетики // © А.Е. Карелов 49 ТИЗАНИДИН Центральный миорелаксант Слабовыраженная анальгезия Только пероральное введение Анальгетики // © А.Е. Карелов 50 СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Центральное серое вещество Латеральное ретикулярное ядро Анальгетики // © А.Е. Карелов 51 ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА Флуоксетин (профлузак, портал, фрамекс) Пароксетин (паксил) Циталопрам (ципрамил) Анальгетики // © А.Е. Карелов 52 ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Центральные А1-рецепторы А1-рецепторы на сегментарном уровне Анальгетики // © А.Е. Карелов 53 ПУРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Р1-рецепторы или А-рецепторы – А1, А2А, А2В, А3 Р2-рецепторы – Р2Х-рецепторы – Р2Y-рецепторы Анальгетики // © А.Е. Карелов 54 ПУРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ относящиеся к ноцицепции: Р1-рецепторы или А-рецепторы – А1, А2А и А2В – Р2-рецепторы – Р2Х3-рецепторы Анальгетики // © А.Е. Карелов 55 АГОНИСТЫ ПУРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Аденозин (аденоскан) Аденозинмонофосфат (аденокор, аденокард) Аденеозинтрифосфат (фосфобион) Анальгетики // © А.Е. Карелов 56 БЛОКАТОРЫ NMDA(N-метилD-аспартат)-РЕЦЕПТОРОВ Кетамин (кетмин, калипсол, кеталар, кетанест) Закись азота Ксенон Декстрометорфан Анальгетики // © А.Е. Карелов 57 КЕТАМИН Обладает мощным анальгетическим эффектом Повышает ВЧД Обладает специфическим психомиметическим действием Является симпатомиметиком Пути введения: в/в, в/м, п/о Анальгетики // © А.Е. Карелов 58 СХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Фосфолипиды Простагландины Фосфолипаза Циклооксигеназа А2 Арахидоновая кислота Анальгетики // © А.Е. Карелов 59 ЦОГ ЦОГ-1: обеспечивает физиологический уровень простагландинов в тканях ЦОГ-2: участвует в развитии процесса воспаления ЦОГ-3: функционирует за гематоэнцефалическим барьером Анальгетики // © А.Е. Карелов 60 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Управляют микроциркуляторным звеном системы кровообращения, в частности в: малом круге кровообращения слизистой желудка приносящих артериолах клубочков Анальгетики // © А.Е. Карелов 61 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Угнетают секрецию соляной кислоты Способствуют восстановлению десквамированного эпителия Усиливают образование слизи и бикарбонатов Анальгетики // © А.Е. Карелов 62 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Управляют скоростью клубочковой фильтрации Участвуют в синтезе и высвобождении ренина Регулируют процессы реабсорбции воды и выведения ионов натрия и калия Анальгетики // © А.Е. Карелов 63 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Нарушают терморегуляцию Участвуют в процессах овуляции и имплантации яйцеклетки на эндометрий Анальгетики // © А.Е. Карелов 64 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Играют ведущую роль в процессе развития воспалительной реакции, опосредуя: отек вазодилатацию периферическую сенситизацию Анальгетики // © А.Е. Карелов 65 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Метамизол (анальгин) Ибупрофен (бруфен) Кетопрофен (кетонал) Кеторолак (кетанов, кеторол) Лорноксикам (ксифокам) Ацетилсалициловая к-та (аспирин) Диклофенак Индометацин Анальгетики // © А.Е. Карелов 66 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Дозозависимо с наличием потолочного эффекта угнетают синтез простагландинов в тканях из-за чего: снижают интенсивность воспаления (НПВС) снимают периферическую сенситизацию Анальгетическая и противовоспалительная диссоциация Анальгетики // © А.Е. Карелов 67 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Соотношение ингибиторной активности к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (мера селективности) Диклофенак - 0,4 Индометацин - 0,1 Лорноксикам - 0,38 Аспирин - 0,6 Кеторолак - 0,64 Ибупрофен - 0,95 Анальгетики // © А.Е. Карелов 68 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Замедляют нейрорегенеративные процессы в ЦНС Снижают риск возникновения колоректального рака Угнетают реактивность лимфоцитов и процесс миграции нейтрофилов Ингибируют синтез NO Анальгетики // © А.Е. Карелов 69 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Ингибируют синтез тромбоксана А2, нарушая агрегационную способность тромбоцитов Вызывают ряд других эффектов, в т.ч. специфичных для отдельных представителей этого класса препаратов Анальгетики // © А.Е. Карелов 70 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Побочные эффекты Ульцерогенное действие на слизистой ЖКТ, ведущее к кровопотере и перфорации, зависящее от дозы и длительности приема (через 3 месяца) Анальгетики // © А.Е. Карелов 71 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Риск развития язвы желудка при приеме - 4,7 (в целой популяции - 1) Ибупрофен - 2,9 Напроксен - 3,1 Диклофенак - 3,9 Кетопрофен - 5,4 Индометацин - 6,3 Пироксикам - 18 Анальгетики // © А.Е. Карелов 72 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Побочные эффекты ОПН – нарушение кровоснабжения клубочков – развитие острого интерстициального нефрита Наибольший нефротоксический потенциал имеет кеторолак, особенно в сочетании с аминогликозидами Анальгетики // © А.Е. Карелов 73 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Взаимодействия Комбинации внутри класса за исключением парацетамола усиливают побочные эффекты Являются мощными вытеснителями Повышают нефротоксичность петлевых диуретиков и аминогликозидов Анальгетики // © А.Е. Карелов 74 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Взаимодействия Пробронхоконстрикторное действие Снижают эффективность антигипертензивной терапии Увеличивают частоту побочных эффектов фторхинолонов со стороны ЦНС Анальгетики // © А.Е. Карелов 75 МЕТАМИЗОЛ Разрешено в/в введение Дозировка: 3000 мг в сут Анальгетики // © А.Е. Карелов 76 ИБУПРОФЕН Дозировка: 2400 мг в сут п/о Анальгетики // © А.Е. Карелов 77 АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА Необратимо ингибирует агрегационную способность тромбоцитов Анальгетики // © А.Е. Карелов 78 КЕТОПРОФЕН Один из наиболее безопасных НПВС Активирует синтез кенуриновой кислоты в ЦНС Ингибирование фосфорилирования G-белка, ассоциированного с рецепторами постсинаптической мембраны афферентного ноцицептивного пути, в т.ч. с NK-рецепторами Анальгетики // © А.Е. Карелов 79 КЕТОПРОФЕН Обладает антибрадикининовой активностью Стабилизирует лизосомальные мембраны Ингибирует липооксигеназу Сдерживает активность нейтрофилов Анальгетики // © А.Е. Карелов 80 КЕТОПРОФЕН Разрешено в/в введение (кетонал) Элиминируется почками (90%; 50% в первые 6 часов) Значительно снижает потребность в наркотических анальгетиках в п/о периоде Дозировка: до 300 мг в сут Анальгетики // © А.Е. Карелов 81 КЕТОРОЛАК Самая высокая анальгетическая активность среди НПВС Не кумулирует; не влияет на центральный и вегетативный отделы нервной системы Период полувыведения 4-6 часов 90% выводится почками из-за чего при ПН элиминация замедлена Анальгетики // © А.Е. Карелов 82 КЕТОРОЛАК В п/о периоде эффективность в/м введение 30 мг кеторолака сравнима с 12 мг морфина и выше - 6 мг морфина, 50 и 100 мг петидина Дозировка 10-30 мг 3-4 раза в сутки, максимальная доза - 90(60) мг Анальгетики // © А.Е. Карелов 83 ЛОРНОКСИКАМ Равносильное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Повышает уровень физиологических лигандов опиоидых рецепторов Ингибирует синтез реактивных кислородных радикалов лейкоцитами Период полувыведения - 4 часа Выводится с мочой (1/3) и калом (2/3) Анальгетики // © А.Е. Карелов 84 ЛОРНОКСИКАМ Разрешено в/в введение (ксефокам) Эффективность 8 мг лорноксикама сравнима с 50 мг петидина и большую, чем 100 мг трамадола при в/м введении 16 мг лорноксикама (потолочный эффект) Дозировка 4-16 мг, максимальная суточная доза - 32 мг Анальгетики // © А.Е. Карелов 85 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 Мелоксикам Целекоксиб (целебрекс) Рофекоксиб Валдекоксиб Анальгетики // © А.Е. Карелов 86 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 Побочные эффекты Увеличивают постнагрузку Учащают кардио-сосудистые происшествия Анальгетики // © А.Е. Карелов 87 ЦЕЛЕКОКСИБ Выводится через ЖКТ Дозировка: до 400 мг в сут (1-2 раза) Анальгетики // © А.Е. Карелов 88 РОФЕКОКСИБ Выводится с мочой (до 3/4) Дозировка: до 50 мг в сут (1-2 раза) Анальгетики // © А.Е. Карелов 89 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3 Парацетамол (ацетаминофен, калпол, перфалган) Кетопрофен? Ибупрофен? Анальгетики // © А.Е. Карелов 90 ПАРАЦЕТАМОЛ Один из самых безопасных НПВС Разрешено в/в введение (перфалган) Обладает только анальгетической, но не противовоспалительной, активностью О. печеночная недостаточность при дозе свыше 25 г (N-ацетилцистеин) Анальгетики // © А.Е. Карелов 91 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ РАЗРЕШЕННЫЕ К ВНУТРИВЕННОМУ ВВЕДЕНИЮ: Анальгин (метамизол) Кетонал (кетопрофен) Ксифокам (лорноксикам) Перфаган (парацетамол) Анальгетики // © А.Е. Карелов 92 МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ Эфирные: Новокаин Тримекаин Анальгетики // © А.Е. Карелов 93 МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ Амидные: Лидокаин Артикаин Мепивакаин Бупивакаин Ропивакаин Анальгетики // © А.Е. Карелов 94 ХИМИЧЕСКИЙ НЕВРОЛИЗ Фенол-этаноловая смесь Прозерин Соматостатин Анальгетики // © А.Е. Карелов 95 ПРОЧИЕ Антиконвульсанты (габапентин) Седативные препараты (диазепам, мидазолам) Антидепрессанты Блокаторы Н1- и Н2- рецепторов Антагонисты пуриновых рецепторов (теофиллин, кофеин) Анальгетики // © А.Е. Карелов 96 ПРОЧИЕ Флюпиртин (катадалон) Глюкокортикоиды Алкалоиды спорыньи Кальцитонин Вазодилататоры Анальгетики // © А.Е. Карелов 97 АНАЛЬГЕТИКИ А.Е. Карелов
