Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция
при
цереброваскулярной патологии
2007
ИСТОРИЯ
1. В 1592 году швейцарец Гаспар Бахин опубликовал свой труд "Theatrum
Anatomicum", где были представлены картинки
тромбиновых "слепков"
полостей сердца и коронарных сосудов умершего человека - их форма
отражала структуру "внутреннего тела" кровеносной системы - ЭНДОТЕЛИЯ,
слоя клеток, расположенного между полостью сердца, стенкой сосуда и
омывающей их кровью.
2. Марчелло Мальпиги, впервые в 1661 году описал микроциркуляторную
систему легких и красные кровяные тельца...» При прямом падающем свете
на поверхности легких в распущенном состоянии заметна чудесная сеть,
которая кажется тесно связанной с отдельными пузырьками.»
3. Термин эндотелий (от греч. endon- внутри + thele - сосок) предложен в
1865 г. W.His, как дополнительный к термину "эпителий". До 30-х годов XX
века им обозначали выстилку сердца, кровеносных и лимфатических сосудов,
серозных, синовиальных и мозговых оболочек, задней камеры глаза,
респираторных путей.
4. Современная трактовка роли эндотелия сосудов в обеспечении
стабильности гомеостаза начата после открытия в 1972 году
S. Moncada и соавт. простациклина.
5. В 1980 году этими выдающимися учеными было сделано
«революционное» открытие эндотелиального релаксирующего фактора.
6. В 1980 г. Фуршготт и Завадский опубликовали в журнале Nature свою
работу о факторе релаксации эндотелия. Главная заслуга в этом
отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы
авторами как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий
связь в критических ситуациях между кровью и тканями".
7. В 1987году S.Moncada доказал, что по своей природе эндотелиальный
релаксирующий фактор есть ничто иное, как оксид азота.
8. В 1988 году японский ученый М.Янагасава опубликовал в журнале
"Nature" статью об очень сильном вазоконстрикторном пептиде,
присутствующем в эндотелиальных клетках.
Пептид, названный
ЭНДОТЕЛИНОМ.
9. В 1997 г. В. А. Глотовым разработана концепция реактора для запуска в
культуре эндотелия in vitro процесса формирования функционирующих
саморазвивающихся капиллярных сетей, базирующаяся на современных
достижениях микроэлектроники в области больших интегральных
микросхем.

ЭНДОТЕЛИЙ (от греч. endo, endon – внутри и от
греч. thele – сосок) – представляет собой монослой
клеток внутренней оболочки кровеносных и
лимфатических сосудов, а также полостей сердца.

ЭНДОТЕЛИЙ – самый большой в организме
эндокринный однослойный орган, диффузно
рассеянный по всех тканях, образованный
полигональными сплощенными клетками длиной 20150 и шириною 10-20 мкм.

Число взаимных контактов между эндотелиоцитами
(степень связанности) вариирует от 3 до 12.

В организме взрослого человека удерживается 10121013 ендотелиоцитов суммарною массой 1-2 кг,
общая площадь выстилки сосудов составляет около
700-1000 м2.
Пограничное положение эндотелия между кровью
и рабочими элементами органов обусловливает
выполнение трех основных задач:
Задача 1. Обеспечение непрерывного обмена веществ:


Интерцеллюлярно:
через межклеточные контакты (размер частиц 10 нм)
или межклеточные щели (размер частиц 100 нм)
Трансцеллюлярно:
диффузией (газы, ионы, липиды, вода)
с помощью микропиноцитозных везикул и
трансэндотелиальных каналов (размер частиц 100 нм)
через фенестры и поры.
Задача 2. Поддержка тромборезистентности люминальной
поверхности эндотелиоцитов (обеспечивается
сбалансированной продукцией эндотелиоцитами):


Прокоагулянтов
компоненты VI фактора свертывания крови
фактор Виллебранда (фактор VIIIR свертывания крови)
ингибитор плазминогена
тромбоксан B2
Антикоагулянтов и фибринолитиков
простациклин
активатор плазминогена
антитромбин III.
Задача 3. Синтез и метаболизм разных биологически
активных веществ:


Синтез и метаболизм вазоактивных веществ
эндотелинов
простагландинов E4 и F4
эндотелием освобождаемого фактора вазодилятации [NO]
Захват и инактивация
ацетилхолина
катехоламинов
брадикинина
серотонина
гистамина и гепарина.
Задача 3. Синтез и метаболизм разных биологически
активных веществ:

Выработка стимуляторов (+) и ингибиторов (-) клеточной
пролиферации - основного цитологического механизма ангиогенеза:
+ фактор роста сосудистого эндотелия [VEGF]
+ щелочной фактор роста фибробластов [bFGF]
+ фактор роста тромбоцитов [PDGF]
+ инсулиноподобный фактор роста [IGF-1])
- трансформирующий фактор роста [TGFb]
- интерлейкин-1.

Секрецию цитокинов, регулирующих кроветворение, пролиферацию
и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов.

Синтез компонентов базальной мембраны.
Основные функции эндотелия реализуются как баланс
противоположно действующих начал:
усиление
ослабление
сосудистого тонуса
агрегация
дезагрегация
клеток крови
пролиферация
антипролиферация
сосудистых клеток
В сосуде с "нормальным" эндотелием баланс всегда сдвинут в
сторону поддержания вазодилятации и готовности
противодействовать повышению проницаемости и активации
тромбообразования. Это позволяет поддерживать необходимый
перфузионный градиент, благодаря которому происходит обмен
в тканях.
Эффекты NO в организме человека
ЦИТОПРОТЕКТИВНЫЙ
активация NOS-3 в
эндотелиоцитах
кардиомиоцитах
тромбоцитах,
пейсмекерных клетках
Физиологические уровни NO
 сосудистый тонус (NO –наиболее
мощный из эндогенных
вазодилататоров)
 снижает клеточную
пролиферацию
 снижает адгезию и агрегацию
тромбоцитов
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ
(активация NOS-1 в нейронах,
астроцитах, микроглии;
активация NOS-2 в макрофагах,
эндотелиоцитах,
кардиомиоцитах, гепатоцитах)
Гиперпродукция NO
 подавление NOS-3
 взаимодействие с
супероксиданионом с
образованием токсичных
продуктов
 ингибирование
митохондриального дыхания
 гибель клеток
“Механика“
эндотелиальной
дисфункции
связана
с
возникновением дисбаланса эндотелиальных субстанций усилением роли одних и ослаблением "оппозиционной" работы
других.
Возникает
дисбаланс
химических
нарушение системы противостояния.
регуляторов-
Патогенез эндотелиальной дисфункции
артериальная гипертензия
атеросклероз
структурно-функциональные изменения сосудистой стенки
(преимущественно ее эндотелиальной выстилки)
дисбаланс в синтезе, инактивации, взаимодействии между собой
эндотелиальных факторов
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ






нарушению сосудодвигательной функции
пролиферация сосудистой стенки (на уровне медии)
изменение структуры и числа эндотелиоцитов
приобретение сосудистой стенкой адгезивных свойств
увеличение проницаемости сосудистой стенки для прововоспалительных агентов
модуляции циркулирующих в крови тромбоцитов и гемостатических факторов по
пути тромбообразования
макро-микроциркуляторный дисбаланс
ХРОНИЧЕСКОЕ И ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Эндотелиальная дисфункция при ОНМК и ХНМК
Изменения в системе
вазорегуляции
Активация перекисного
окисления липидов
Сдвиг равновесия между
синтезом NO и эндотелина-1
в сторону последнего
Деградация эндогенного NO,
снижение активности
антиоксидантных ферментов
Контроль:
Контроль:
уровень метаболитов NO
активность АО ферментов
уровень эндотелина-1
уровень оснований Шиффа
Механизм действия
L-лизина эсцината и Тиотриазолина
С учетом современного понимания патологии эндотелиальной
дисфункции действие L-лизина эсцината и Тиотриазолина можна
сформулировать как «борьбу с триадой зла»:

тотальной вазодилатацией, нарушающей нормальное
функционирование капилляра

микроэмболизацией

интерстициальным отеком.
L-лизина эсцинат:
уменьшение васкулярной проницаемости:

угнетает развитие отеков на 70% путём уменьшения
проницаемости плазмолимфатического барьера;

препятствует возникновению экссудативной реакции и
уменьшает количество имеющегося экссудата и
содержащегося в нём белка и лейкоцитов в ответ на введение
БАВ (простагландинов Е1 и F2a, гистамина, серотонина) и
экзогенные повреждения (ожог, ультрафиолетовое облучение,
электрическую, холодовую и механическую травмы);

изменяет содержание адреналина в надпочечниках,
провоцируя его сосудосуживающее действие;

по антиэкссудативному действию эсцин в 600 раз превосходит
классический флавон рутин.
L-лизина эсцинат:
мембранотропные свойства:

защищает от разрушения лизосомальными ферментами
гликозаминогликаны сосудистой стенки и паренхимы тканей;

увеличивает текучесть липидного биослоя, путем связывания
с липидами биологических мембран (через остатки
глюкуроновой кислоты, лизин и аргинин);

увеличивает эластичность и резистентность сосудов не
уплотняя ткани сосудов;

уменьшает поверхностное натяжение жидкостей;

хорошо адсорбируясь на поверхности мембран повышает
смачиваемость капилляров, облегчая направленный внутрь
капилляра ток тканевой жидкости.
L-лизина эсцинат:
сосудотонизирующий эффект:

стимулирует синтез и высвобождение простагландина F2α в
сосудистой стенке, гарантирует–70% от максимально
возможного сокращения;

выраженно влияет на процесс плотного закрытия венозных
клапанов;

повышает тонус вен, облегчает обратный отток крови из
тканей к сердцу, улучшает протекание лимфы через грудной
лимфатический проток.
L-лизина эсцинат:
противовоспалительное действие:

угнетает активность гиалуронидазы;

укрепляет стенки капилляров, образуя коллагеновые сшивки –
уменьшая количество пор в стенках капилляров и их диаметр;

влияет на кору надпочечников путём стимуляции секреции
глюкокортикоидов;

противовоспалительный эффект эсцина сопоставим с эффектом
ацетилсалициловой кислоты, гидрокортизона, фенилбутазона и
бутадиона, а в отдельных случаях даже превосходит их.
L-лизина эсцинат:
дезагрегационный, антиферментный и антицитокиновый
эффекты:

противодействует уменьшению содержания в эндотелиоцитах
АТФ и последующей активации фосфолипазы А2

тормозит высвобождение из клеточных мембран
предшественника фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и
арахидоновой кислоты - предшественника модуляторов
воспаления, а также лейкотриенов и простагландинов;

угнетает адгезию нейтрофилов и нейтрофило-подобных клеток
линии HLА60 к венозной стенке;

поддерживает в интактном состоянии эндотелий в условиях
венозного стаза, предупреждает рекрутирование, адгезию и
активацию нейтрофилов;

выступает в роли антагониста медиаторов воспаления, чем
предотвращает повреждение сосудистой стенки.
L-лизина эсцинат:
улучшение реологических свойств крови:

улучшает микроциркуляцию, противодействуя возникновению
стаза в капиллярах путём угнетения активности гиалуронидазы;

стимулирует антитромботическую активность сыворотки крови
блокируя угнетение синтеза антитромбина клетками ретикулоэндотелиальной системы;

нормализует равновесие между внутрисосудистым давлением и
прочностью стенки сосудов.
L-лизина эсцинат:
антиоксидантное действие:

угнетает индуцированную гипоксией активацию
эндотелиоцитов, уменьшая продукцию анионов супероксида и
лейкотриена В4;

дозозависимо угнетает ферментативное и неферментативное
перекисное окисление липидов.
Тиотриазолин проявляет:

Противоишемическое

Антиоксидантное

Мембраностабилизирующее

Церебропротективное

Ноотропное действие,
дополняя и потенцируя действие L-лизина эсцината.

Цель исследования - изучение эффективности
L - лизина эсцината® и Тиотриазолина® в
комплексе терапии церебрального
ишемического инсульта и их влияние на
эндотелий.
Дизайн исследования






В исследование включены 129 больных в остром периоде
церебрального ишемического инсульта (ЦИИ).
Итоговая комплексная оценка состояния больных с ЦИИ при
поступлении в стационар, включенных в исследование,
позволила разделить всех больных на 4 клинические группы:
А (n=11) – больные с ЦИИ в относительно удовлетворительном
состоянии;
В (n=54) – больные с ЦИИ в состоянии средней степени
тяжести;
С (n=48) – больные с ЦИИ в состоянии тяжёлой степени;
D (n=16) – больные с ЦИИ в крайне тяжёлом состоянии.
Терапия


1-я группа (65 больных) базисный комплекс лекарственных препаратов
2-я группа (64 больных) –
базисный комплекс лекарственных препаратов +
раствор L-лизина эсцината 0,1% по 10,0 мл в/в кап 5 дней +
раствор Тиотриазолина 2,5% по 2,0 мл в/в 10 дней.
Динамика встречаемости субъективных и объективных
проявлений до и после лечения больных 1-й группы ЦИИ
головная боль
12,3
26,2
головокруж ение
52,3
32,7
69,2
63,6
гемипарезы
83,1
81,8
гемигипестезия
парез VII
парез XII
29,2
30,9
вестибулярные нарушения
21,5
21,8
мозж ечковые нарушения
56,4
71,9
вазомоторная лабильность
нарушения сна
58,2
32,3
12,7
афазия, агнозия
41,8
0
10
20
64,6
73,8
72,7
30
І группа после лечения, %
40
50
50,8
60
І группа до лечения, %
70
80
90
Динамика встречаемости субъективных и объективных
проявлений до и после лечения больных 2-й группы ЦИИ
головная боль
29,7
3,5
головокруж ение
54,7
10,5
гемипарезы
73,4
59,6
67,2
63,2
гемигипестезия
парез VII
73,7
парез XII
вестибулярные нарушения
мозж ечковые нарушения
46,9
29,8
29,7
14
21,9
10,5
вазомоторная лабильность
56,3
28,1
нарушения сна
51,6
1,8
12,5
12,3
афазия, агнозия
0
87,5
10
20
30
ІІ группа после лечения, %
40
50
60
ІІ группа до лечения, %
70
80
90
Сравнение эффективности терапии в 1 и 2 группах с ЦИИ
1 группа после лечения
(базисная терапия), %
2 группа после лечения
(базисная терапия +
L-лизина эсцинат+
тиотриазолин), %
головная боль
12,3
3,5
головокружение
32,7
10,5
гемипарезы
63,6
59,6
гемигипестезия
81,8
63,2
парез VII
парез XII
72,7
73,7
56,4
29,8
вестибулярные нарушения
30,9
14,0
мозжечковые нарушения
21,8
10,5
вазомоторная лабильность
58,2
28,1
нарушения сна
афазия, агнозия
12,7
1,8
41,8
12,3
Изменения суммарного клинического балла в динамике
терапии у больных ЦИИ различной степени тяжести
Группа
больных
1 группа
2 группа
Срок
исследования
В целом по
группе
1-е сутки
Степень тяжести ЦИИ
А
В
С
D
35,92*
43,00*
38,81*
33,68
24,40*
10-е сутки
33,49*^
45,33*
42,10*^
35,58^
30,00*^
21-е сутки
40,60*
45,33*
42,32*
38,16^
-------
1-е сутки
35,19*
43,88*
38,57*
34,18*
23,82*
10-е сутки
37,88^
46,75*
44,22*^
40,14*^
38,0*^
21-е сутки
42,70*
46,75*
44,50*
40,36*^
--------
* статистически достоверно (р0,05) между показателями внутри 1-й и 2-й групп
^ статистически достоверно (р0,05) между 1-й и 2-й группами по степеням тяжести
Летальность среди больных, у которых происходило
прогрессирующее ухудшение состояния, нарастание общемозговой
симптоматики и неврологического дефицита, развитие интра- либо
экстракраниальных осложнений
Летальность
70
60
50
40
30
15,4%
20
10,9%
10
0
1 группа
2 группа
Основные выводы
Выбранная комбинация препаратов L-лизина эсцината и тиотриазолина,
обнаружила в ходе исследования тропность к сосудистому
эндотелию у больных с церебральным ишемическим инсультом.
В группе больных, дополнительно получавших L-лизина эсцинат и
тиотриазолин:

происходила более значимая позитивная клинико-неврологическая
динамика больных,

более выраженный регресс уровня эндотелина-1,

десквамированных эндотелиоцитов,

конечных продуктов свободно-радикального окисления,

увеличение синтеза оксида азота,

уменьшение летальности,
что позволяет обоснованно рекомендовать применение выбранной
комбинации препаратов у больных в остром периоде церебрального
ишемического инсульта.
Рекомендуемые схемы назначения при ОНМК:
раствор L-лизина эсцината 0,1% по 10,0 мл в/в кап на
физ. р-ре 2 раза в сутки 10 дней,
раствор Тиотриазолина 2,5% по 4,0 мл в/в 2 раза в
сутки 5 дней
раствор Тиоцетама по 5-10 мл 2 раза в сутки 15 дней
табл. Тиоцетама по 1-2 таблетки 3 раза в день 2-6
месяцев