СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО ВОПРОСАМ КАЧЕСТВА, НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Статистические принципы для исследований биоэквивалентности Presented by John Gordon, Ph.D. Consultant to WHO e-mail: [email protected] Kyiv, 2005-10-06 1 ВВЕДЕНИЕ Свойства не бывают одинаковыми – Два состава – Две серии одинакового состава? – Две таблетки одной серии? Задача изучения биоэквивиалентности (bioequivalence — BE) – Доказать, что свойства разнятся не«существенно» – Одинаковый терапевтический эффект – Что составляет «существенную» разницу? Kyiv, 2005-10-06 2 ВВЕДЕНИЕ — 2 Соответствующие учреждения должны установить критерии, состоящие из: – значений биодоступности – одного или более критериев приемлемости для каждого из этих значений. – Количество и виды критериев могут разниться • Зависит от состава лекарственного средства Kyiv, 2005-10-06 3 Параметры для исследований BE Зависимость концентрации от времени – Площадь под кривой (Area under the curve — AUC) – Пик концентрации (Cmax) – Время достижения Cmax (Tmax) Статистическая обработка полученных характеристик BE – Значения – Вариабельность Kyiv, 2005-10-06 4 Логарифмическая трансформация Распределение параметров BE – Асимметрия вправо – Соответствие логарифмически нормальному распределению Пропорциональность эффектов Kyiv, 2005-10-06 5 Пример Предположить снижение AUC, если пациент получил лекарственного средства на 20% меньше Субъект 1 – AUC сравнения = 100 единиц – 20% снижения = 20 единиц Субъект 2 – AUC сравнения = 1000 единиц – 20% снижения = 200 единиц Kyiv, 2005-10-06 6 Пример (окончание) Логарифмическая трансформация – Нивелирование влияния абсолютной разнородности субъектов на форму AUC для пациента Log(80) – log(100) = log(800) – log(1000) Логарифмическая трансформация для измерений концентрационно-зависимых параметров – Применение органами регулирования оборота ЛС Kyiv, 2005-10-06 7 Дисперсионный анализ ANOVA Наиболее распространенная методика анализа и расчета Логарифмически нормальное распределение – Данные об исходных материалах подлежат логарифмическому преобразованию – Сравнение значений и дисперсии логарифмически преобразованных данных – Средние геометрические значения – Оригинал отчета о результатах Kyiv, 2005-10-06 8 ANOVA Проверка гипотезы Нулевая гипотеза – Нет разницы в составе Некоторые нюансы Статистически значимая разница – Клиническая значимость? Грубые расчеты (высокая вариабельность) – Статистически значимая разница отсутствует Kyiv, 2005-10-06 9 Доверительные интервалы (Confidence Intervals — CI) Обобщение результатов исследования — Inference from study to wider world Область значений, внутри которой мы можем выбрать доверительный диапазон для определения значимости совокупности — Range of values within which we can have a chosen confidence that the population value will be found Результаты исследования в формате измерений первичных данных — Study findings expressed in scale of original data measurement Kyiv, 2005-10-06 10 Доверительные интервалы (продолж.) Ширина CI указывает на степень точности выборочных оценок Width of CI indication of (im)precision of sample estimates Ширина CI особенно зависит от: – Размера выборки – Вариабельности измеряемых характеристик • • • • Между субъектами Внутри отдельных субъектов (intra-subject) Ошибки при замерах Другие ошибки Kyiv, 2005-10-06 11 Доверительные интервалы (продолж.) Требуемый уровень доверительности Degree of confidence required – Больше доверительность = шире интервал Другими словами, ширина CI зависит от: – Среднеквадратической погрешности (Standard error — SE) • Стандартная погрешность, размер выборки Standard deviation, sample size – Требуемого уровня доверительности Degree of confidence required Kyiv, 2005-10-06 12 Доверительные интервалы (продолж.) Статистический анализ результатов фармакокинетических измерений – Доверительные интервалы – Два односторонних критерия Kyiv, 2005-10-06 13 Общепринятые критерии оценки BE 90% доверительный интервал Соотношение средних геометрических значений Допустимые пределы: 80 – 125% Логарифмически преобразованные AUCT и Cmax Kyiv, 2005-10-06 14 Статистические подходы к BE Средняя ВЕ Выборочная ВЕ Индивидуальная ВЕ Kyiv, 2005-10-06 15 Статистические подходы (продолж.) Средняя BE – Стандартный метод – Сравниваются только средние значения для совокупности – Не сравниваются уровни дисперсии для двух препаратов – Не позволяет оценить характер взаимодействия «субъект – лекарство» Kyiv, 2005-10-06 16 Статистические подходы (продолж.) Выборочная и индивидуальная ВЕ – Со сравнением полученных значений и уровней дисперсии Выборочная ВЕ – Оценка общей вариабельности измерений в выборке Индивидуальная ВЕ – Оценка дисперсии внутри субъектов – Оценка взаимодействия «субъект – лекарство» Kyiv, 2005-10-06 17 Вопросы дизайна Невоспроизводимый (нереплицируемый) дизайн – Общепринят – Перекрестный дизайн – Два препарата, два периода, две последовательности, перекрестный дизайн – Усредненные или выборочные подходы к определению ВЕ – Параллельный дизайн Kyiv, 2005-10-06 18 Вопросы дизайна Воспроизводимый (реплицируемый) дизайн – Может использоваться при всех подходах – Особенно важен при индивидуальном подходе к ВЕ – Предпочтителен реплицируемый дизайн • Два препарата, два периода, две последовательности • TRTR • RTRT Kyiv, 2005-10-06 19 Статистические эффекты в модели Эффект последовательности Sequence effect Эффект субъекта Subject (SEQ) effect Эффект состава Formulation effect Эффект периода Period effect Эффект переноса Carryover effect Остаточный Residual Kyiv, 2005-10-06 20 «Протуберанцы» Outliers (резко выделяющиеся значения) Статистические «протуберанцы» Убедительное клиническое/физиологическое обоснование Повторное исследование? Kyiv, 2005-10-06 21 Дополнения к дизайну Все исследования требуют надлежащего исполнения Если в ходе исследование не подтверждено соответствие стандартам – Изменить состав – Предпринять более масштабное исследование – Дополнительные исследования • Испытания на соответствие Дизайн с последовательными группами – Взыскание за «подглядывание» в результаты Kyiv, 2005-10-06 22