Сравнительные фармакокинетические исследования

СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО КАЧЕСТВУ,
НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКЕ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Дизайн и проведение
исследований биоэквивалентности
ВВЕДЕНИЕ
Presented by
John Gordon, Ph.D.
Consultant to WHO
e-mail: [email protected]
Kyiv, 2005-10-05
1
Предпосылки:
Препарат, впервые вышедший на рынок

Инновационный препарат

Качество

Безопасность и эффективность
– Основаны на данных масштабных
клинических испытаний
– Высокая стоимость
– Трата времени
Kyiv, 2005-10-05
2
Предпосылки:
Разные препараты с одинаковым AФИ

Препараты, вышедшие на рынок позднее

Генерические препараты

Многоисточниковые препараты

Каким образом эти препараты получают
разрешение на маркетинг?
Kyiv, 2005-10-05
3
Фармацевтическая эквивалентность

Одинаковое количество одинакового
AФИ
– Соли, эфиры

Одинаковая лекарственная форма
– Сопоставимые лекарственные формы
– Напр., таблетки и капсулы

Одинаковый путь доставки

Достаточно ли фармацевтической
эквивалентности?
Kyiv, 2005-10-05
4
Иногда фармацевтической
эквивалентности достаточно

Водные растворы
–
–
–
–
–
Растворы для внутривенного введения
Внутримышечного, подкожного
Пероральные растворы
Препараты для местного применения
Растворы для назального введения

Порошки для приготовления раствора

Газы
Kyiv, 2005-10-05
5
Иногда — нет

Фармацевтическая
эквивалентность сама по себе не
обязательно обозначает
терапевтическую эквивалентность

терапевтическая эквивалентность :
– Фармацевтическая эквивалентность
– Некоторые показатели
безопасности и эффективности при
приеме одинаковых доз
Kyiv, 2005-10-05
6
Фармацевтические эквиваленты
Референтный
Испытуемый
Возможные различия

Молекулярная масса

Наполнители

Производственное
оборудование или
процессы

Параметры линии
производства
Может приводить к различиям в свойствах препарата in vivo
Kyiv, 2005-10-05
7
Требуются дополнительные данные

Пероральные препараты немедленного
высвобождения с системным действием
– Обычно требуются для пероральных
препаратов твердых лекарственных
•
•
•
•
Использование при серьезных заболеваниях
Узкий терапевтический коридор
Проблемы с биодоступностью AФИ
Проблемный полиморфизм, взаимодействие
вспомогательных веществ и воздействие
производственного процесса
Kyiv, 2005-10-05
8
Требуются дополнительные данные

Препараты системного действия для
перорального приема с
модифицированным высвобождением

Комбинированные препараты с
фиксированной дозой системного
действия
– Если хотя бы один один компонент требует
исследования

Не пероральные / не парентеральные
препараты системного действия

Препараты не в форме раствора не
системного действия
Kyiv, 2005-10-05
9
Выдача торговой лицензии
многоисточниковых препаратов

Масштабные клинические испытания для
подтверждения безопасности и
эффективности
– Взаимозаменяемость?

Подтверждение эквивалентности
относительно референтного препарата
(сравнения)
– Взаимозаменяемость
– Терапевтическая эквивалентность
Kyiv, 2005-10-05
10
Выдача торговой лицензии с
помощью эквивалентности

Методы, используемые для оценки
эквивалентности:
– Сравнительные фармакокинетические
исследования
– Сравнительные фармакокинетические
исследования
– Сравнительные клинические испытания
– Сравнительные испытания in vitro
Kyiv, 2005-10-05
11
Сравнительные
фармакокинетические
исследования

Измерение AФИ in vivo

“Некоторые” взаимосвязи между
концентрацией и
безопасностью/эффективностью

Ключ — свойства препарата

Сравнительная биодоступность
Kyiv, 2005-10-05
12
Биодоступность

«Скорость и степень всасывания
AФИ из лекарственной формы и
поступления в системный кровоток.»
Примечание:
Внутривенный путь доставки = 100%
биодоступность
Kyiv, 2005-10-05
13
Важные фармакокинетические
параметры

AUC: площадь под кривой
зависимости концентрации от
времени  измерение длительности
биоэквивалентности

Cmax: зафиксированный пик
концентрации лекарственного
средства  измерение как степени
всасывания, так и протяженности
биоэквивалентности

tmax: время от момента приема
препарата до достижения Сmax 
измерениеKyiv,
степени
всасывания
2005-10-05
14
Зависимость концентрации
в плазме от времени
концентрация
Cmax
AUC
время
Tmax
Kyiv, 2005-10-05
15
Биоэквивалентность
Два препарата считаются
биоэквивалентными, если

они фармацевтически эквивалентны и

их биодоступность (скорость и
степень всасывания) после
введения в одинаковой молярной
дозе сходны в такой степени, что их
эффекты будут по существу
одинаковыми
Kyiv, 2005-10-05
16
Терапевтическая
эквивалентность

Терапевтическая эквивалентность :
– Фармацевтическая эквивалентность
– Одинаковый профиль безопасности
и эффективности после приема в
одной молярной дозе:
биоэквивалентны

Взаимозаменяемость
Kyiv, 2005-10-05
17
Сравнительные фармакодинамические
исследования

Не рекомендуются, если:
– AФИ всасывается в системный
кровоток
– есть возможность провести
фармакодинамические
исследования

Местное действие / не всасывается
в системный кровоток
Kyiv, 2005-10-05
18
Сравнительные клинические
исследования

Невозможность определить
фармакокинетический профиль

Нехватка походящих
фармакодинамических конечных
точек

Недостаточная чувствительность
Kyiv, 2005-10-05
19
Сравнительные
исследования in vitro

В некоторых обстоятельствах могут
заменять исследования in vivo

Обсуждение требований
относительно отмены
Kyiv, 2005-10-05
20
Когда проводят исследования
биоэквивалентности?

Многоисточниковый препарат в
сравнении с инновационным

До-регистрационные изменения
– Перекрестные исследования

Пост-регистрационные изменения

Существующие препараты в новых
дозах
Kyiv, 2005-10-05
21
Исследования биоэквивалентности:
Основные соображения о схеме
исследования

Минимизировать вариабельность,
не связанную с составом

Не допустить необъективности

ПОМНИТЬ: цель — сравнить
свойства двух препаратов
Kyiv, 2005-10-05
22
«Золотые стандарты» схемы
исследования

Одна доза, два периода,
перекрестность

Здоровые добровольцы

Субъекты получают каждый
препарат однократно

Достаточный период вымывания
Kyiv, 2005-10-05
23
Исследования с многократной дозой

Клинически предпочтительнее?

Менее чувствительны к различиям
в составе
Kyiv, 2005-10-05
24
Исследования с многократной
дозой проводятся, если:

Лекарственное средство
сильнодействующее/токсичное при
приеме у здоровых добровольцев
– Пациенты / отсутствие противопоказаний
для лечения

Препарат
продленного/модифицированного
высвобождения
– Кумуляция при использовании
рекомендованного междозового интервала
– В дополнение к исследованиям с
однократной дозой
Kyiv, 2005-10-05
25
Исследования с многократной
дозой проводятся:

Нелинейная фармакокинетика при
стат. анализе (или т.н. насыщаемый
метаболизм)

Оценка недостаточно специфична
для исследования с однократной
дозой
Kyiv, 2005-10-05
26
Перекрестный или
параллельная схема
исследований

Предпочтительнее перекрестная:
– Сравнение на одном испытуемом
– Меньше вариабельность
– Обычно требуется меньше испытуемых

Параллельная схема может быть
полезна, если:
– Лекарственные средства с очень
продолжительным периодом
полувыведения
– Перекрестная схема не целесообразна
Kyiv, 2005-10-05
27
Особенности параллельной
схемы исследования

Достаточно испытуемых

Адекватная выборка
– Завершение желудочно-кишечного
транзита / процесс всасывания
– Обычно достаточно 72 часов
Kyiv, 2005-10-05
28
Схема исследования с приемом
натощак или после еды

Предпочтительна схема
исследования с приемом натощак:
– Минимизация вариабельности, не
связанной с составом
– Выше способность к определению
различий состава
Kyiv, 2005-10-05
29
Схема исследования с приемом
после еды проводятся, если:

прием натощак вызывает сильный
желудочно-кишечный (ЖК)
дискомфорт

маркировкой предусмотрено
условие приема после еды
Kyiv, 2005-10-05
30
Особенности схемы
исследования с приемом после
еды

Рацион зависит от используемой диеты и
пищевых традиций

Основания для выбора схемы
исследования с приемом после еды:
– Избежание (ЖК) дискомфорта
• Небольшое количество пищи для
минимизации воздействия
– Требуется в зависимости от особенностей
вещества / лекарственной формы
• Препараты модифицированного
высвобождения
Kyiv, 2005-10-05
31
Особенности дизайна с
приемом после еды (продолж.)
– Требуется в зависимости от особенностей
вещества / лекарственной формы
• Осложненная фармакокинетика
• Известное воздействие пищи на
лекарственное вещество

Свойства пищи, предусмотренные
дизайном как наиболее неблагоприятные
– Высокое содержание жиров
– Высокий калораж
– Горячая
Kyiv, 2005-10-05
32
Воспроизводимая или
невоспроизводимая схема
исследований

Стандартный подход:
– Невоспротзводимый
– Однократный прием каждого
препарата
– Средняя биоэквивалентность
Kyiv, 2005-10-05
33
Воспроизводимая схема
исследования

Обычно состоит из четырех периодов
– Каждый препарат принимают дважды

Вариабельность внутри субъекта

Субъект X взаимодействие ингредиентов

Возможны различные подходы
– Средняя биоэквивалентность
– Индивидуальная биоэквивалентность
Kyiv, 2005-10-05
34
Воспроизводимая схема
исследования

Преимущества
– Больше информации
– Возможность различных подходов
при оценке

Недостатки
– Больше ответственности перед
добровольцами
– Большее число приемов
– Выше стоимость проведения
Kyiv, 2005-10-05
35
Обсуждение

Вопросы

Комментарии

Мнения
Kyiv, 2005-10-05
36