Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств

Программа преквалификации:
Приоритетные лекарственные средства
Взаимозаменяемость многоисточниковых
лекарственных средств
Взаимозаменяемость многоисточниковых
лекарственных средств, которые содержат препараты
с высокой степенью вариаций
САЛОМОН СТАВЧАНСКИЙ, КАНДИДАТ НАУК
ПРЕПОДАВАТЕЛЬ ФАРМАЦИИ ALCON CENTENNIAL
ТЕХАССКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В ОСТИНЕ
ФАКУЛЬТЕТ ФАРМАЦЕВТИКИ
ОСТИН, ТЕХАС 78712
stavchansky@mail.utexas.edu
Kiev, Ukraine, June 25-27, 2007
План
•
•
•
•
•
Исходные данные
– Что такое лекарственное средство с высокой вариабельностью?
– Ознакомить участников с подходами к исследованию
биоэквивалентности
– Минусы настоящего подхода
Пример биоэквивалентности лекарственных средств с высокой
степенью вариаций
Усредненный подход к биоэквивалентности с использованием
контрольных образцов
– Расширение пределов биоэквивалентности
– Масштабирование
Исследования моделирования
Итоги и выводы
Вопросы
• Зачем?
– Приходилось ли Вам когда-либо сталкиваться с или
слышать о неудачном лечении
• Где Вы себя видите?
– Там где нет неудачного лечения и побочных
эффектов
• Какие предположения мы хотим сделать?
– Многоисточниковые лекарственные средства
являются взаимозаменяемыми с препаратами
известных торговых марок
• Насколько уверенно вы хотите себя чувствовать?
– Как защитить потребителя и фармпредприятие?
ПРОЦЕСС РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И
РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОРМЫ
КОНТРОЛИРУЕМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
ИНДЕКС
КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКО ЛОГИЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
СХОЖЕСТЬ
БИОФАРМАЦЕВТИКА
ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ В
РЕАКЦИЯХ ПРЕПАРАТА
ФАРМАКОДИНАМИКА
КАЧЕСТВО
ЛЕКСРЕДТСВА
РАСТВОРИМОСТЬ
Биодоступность,
биоэквивалентность
Коррекция дозы
для
групп риска
Диапазон доз для
Целевого населения
Диапазон доз на этикетке
Baber, N.S., Br.J.Clin.Pharmacol.,42,545,1996
Индивидуализация
дозы
Характеристики лекарственных средств с
высокой вариабельностью
• Лекарственные средства с высокой
вариабельностью внутри субъекта (CVwr) по
параметрам биодоступности AUC (площадь под
кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой)
≥ 30%
• Лекарственные средства не узкого терапевтического
индекса
• Представляют около 10% лексредств,
исследованных ин виво и проверенных OGD-FDA
Лекарственные средства с
высокой вариабельностью
HVD
• Лекарственные средства с высокой вариабельностью
это такие лекарственные средства, в которых
фармпрепарат не отличается высокой
вариабельностью, но само изделие имеет низкое
фармацевтическое качество
– Высокая вариабельность внутри рецептуры
Вариабельность из-за лекарственного
вещества и /либо лекарственного изделия
• Лекарственное вещество
– Уровень и степень впитывания имеют вариации
– Низкая степень впитывания
– Расширенный до-систематический обмен веществ
• Лекарственное изделие
– Рецептура
• Воздействие от неактивных ингредиентов
• Воздействие от процесса производства
– Воздействие от проведения исследований
биоэквивалентности
• Чувствительность к биоаналитическим испытаниям
• Почти оптимальная фармакокинетическая выборка
Подитожым
• Высокая вероятность того, что параметры
биоэквивалентности будут варьироваться,
когда один и тот же субъект будет получать
высоковариабельное лексредство в разных
случаях
• Вследствие высокой вариабельности
существует риск отбраковки изделия, которое
на самом деле является биоэквивалентным -риск для фармзаводов!
Исследования FDA для получения характеристик
высоковариабельных лексредств в исследованиях по
биоэквивалентности: методы
• Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по
биоэквивалентности, отправлены
– В 524 ANDAs
– С 2003-2005 (3 года)
• Большинство заказчиков использовали 2-сторонние
перекрестные исследования
– Для расчета вариаций внутри субъекта использовалась
средняя погрешность квадратного корня ANOVA
• Лексредство классифицировалось с высокой степенью
вариабельности, если средняя погрешность квадратного корня
≥ 0.3 or 30%
Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Исследования FDA для получения характеристик
высоковариабельных лексредств в исследованиях по
биоэквивалентности : результаты
• Исследования биоэквивалентности
высоковариабельных лексредств задействовали
больше субъектов исследований, чем исследования
лексредств с низкой вариабельностью
– Среднее N в исследованиях высоковариабельных
лексредств = 47
– Среднее N в исследованиях низковариабельных
лексредств = 33
• Диапазон 18 – 73 субъектов
Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Исследования FDA для получения характеристик
высоковариабельных лексредств в исследованиях по
биоэквивалентности : результаты
• 10% проведенных исследований оказались
высоковариабельными лексредствами; из них:
– 52% исследований были стабильно
высоковариабельными лексредствами
– 16% оказались пограничными
• средняя погрешность квадратного корня немного
превышала или опускалась ниже 0.3
• в среднем по всем исследованиям
– По остальным 32% высокая вариабельность
появлялась спорадически
• Не высоковариабельные лексредства в
большинстве исследований по биоэквивалентности
Причины нестабильной вариабельности в
исследованиях по биоэквивалентности
• Различия в рецептуре
• Чувствительность к биоаналитическим
испытаниям
• Демографические характеристики субъектов
• Субъекты с меняющейся концентрацией
плазмы
• Количество субъектов исследований
• Зависело от того, натощак или после еды
Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Существующие подходы FDA к
биоэквивалентности высоковариабельных
лексредств
• ANDAs используют для высоковариабельных
лексредств тот же самый проект
исследований лексредств, что и для
лексредств с низкой вариабельностью
• Двусторонний перекрестный проект
исследований
• Дублирование проекта исследований
• Компании мотивируют использовать
последовательные проекты
Существующие подходы FDA к
биоэквивалентности высоковариабельных
лексредств
• Высоковариабельные лекарства должны отвечать
тем же самым критериям приемлемости, что и
лекарства с низкой вариабельностью
• 90% доверительного интервала площади под кривой
(AUC) и максимального значения (Cmax) в
анализируемом/контрольном лекарстве
(коэффициент T/R) должен попадать в:
0.8-1.25 (80-125%)
• Необходимы статистические коррекции в случае
использования последовательного проекта
исследований
Подходят ли существующие подходы FDA для
высоковариабельных лексредств?
Подходы
Минусы
Задействовали адекватное число
субъектов (N) для демонстрации
биоэквивалентности в 2сторонних перекрестных
исследованиях
Для исследований может
понадобиться большее число
Если исследования
недоукомплектованы
надо проводить новые
исследования
Дублирование проекта ( 4периодичного) исследований
Высокая степень выпадения;
может понадобиться набрать
больше субъектов
А ЭТО - ДОРОГО
Групповой последовательный
проект исследований
Заранее надо конкретизировать в
протоколе
Статистические коррекции
Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Предпосылки для НОВЫХ
подходов
Заседание Совещательного комитета по
фармацевтической науке ACPS, 14 апреля 2004 года:
Обсуждение по высоковариабельным лекарствам
• Рассматривались различные подходы, например
расширение пределов биоэквивалентности и
средней масштабированной биоэквивалентности
• Комитет среди прочих подходов отдал
предпочтение средней масштабированной
биоэквивалентности
• Создана рабочая группа FDA; начался
исследовательский проект для оценки
масштабирования
Рамки 90%-го доверительного интервала
• Рамки интервала зависят от :
– Вариабельности внутри субъектов WSV
– Количества субъектов в исследовании
• Чем шире рамки 90%-го
доверительного интервала, тем
вероятнее он выйдет за пределы 80125%
• Высоковариабельные лекарства
являются проблемой
90%-е доверительные интервалы
и пределы биоэквивалентности
• Зеленым
– Низкая вариабельность
внутри субъектов (~15%)
– Узкий 90%-й
доверительный интервал
– Подходит
• Красным
– Высокая вариабельность
внутри субъектов (~35%)
– Расширенный 90%-й
доверительный интервал
– Предел пониже <80%
– Не получается
125%
100%
80%
• Средний геометрический
коэффициент и число
субъектов одинаковы в
обоих случаях
Хлорпромазин:
ANOVA-CV%
Исследование 1a Исследование 2b Исследование 3c
В Cmax
В последнем AUC
AИсследования
42.3
34.8
39.9
36.6
37.2
33.0
биоэквивалентности, количество =37 (исследование в 3 периода)
фармакокинетики, количество=11 (раствор, исследование в 3 периода)
CИсследования фармакокинетики, количество=9, хлорпромазин с и без хинидина (исследование в 2
периода)
bИсследования
Cmax
Контрольный-1
Последнее значение AUC
Контрольный -2
Контрольный -1
Контрольный -2
6
16
20
6
7
13
6
13
7
16
13
13
7
16
20
20
27
27
27
27
7
6
20
16
Хлорпромазин (ABE3)
3 x 37 субъектов
Измерения
В Cmax
В последнем AUC
СГК%
CV%
90%ДИ
115
110
42.3
34.8
99-133
97-124
ANOVA-2 (GLM)
СГК – средний геометрический коэффициент
ДИ – доверительный интервал
Хлорпромазин: 90%ДИ
Измерения А к К1
АкК2
103 - 146 89 - 126
В последнем AUC 97 - 128 94 - 125
В Cmax
К1 к К2
72 - 102
85 - 112
ANOVA-1 (GLM)
ДИ – доверительный интервал
А к К – анализируемый относительно контрольного
Предыстория
Заседание Совещательного комитета
фармацевтической науки 6-го октября 2006
года
 Представлены предварительные результаты
исследований моделирования
 Комитет поддержал использование ограничений,
рассчитанных до запятой, для масштабирования
средней биоэквивалентности
 Большинство голосов высказалось за минимальный
объем выборки в 24
Научный проект
Рабочая группа по высоковариабельным
лекарствам дала оценку разным подходам к
масштабированию и к разным проектам
исследований. Итог:
– Масштабированная средняя
биоэквивалентность на основе
контрольной вариабельности внутри
субъектов
*
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Цель
Установить воздействие масштабированной
средней биоэквивалентности на силу
(процент удачных исследований) при разных
уровнях вариабельности внутри субъектов (CV%),
и при разных условиях.
Методы
Проект исследования\:
• 3-стороннее перекрестное, например,
контрольный – анализируемый –
контрольный
• Анализируемые объемы выборки: 24
и 36
• Вариабельность внутри субъектов:
15% - 60% CV
• Средний геометрический
коэффициент: 1 – 1.7
Методы
Проанализированные вариации:
• Воздействие вариабельности
возрастающей внутри субъектов
• Использование ограничений,
рассчитанных до запятой (80-125%)
• σw0: 0.2 к 0.25 к 0.294
• Объем выборки: 24 к 36
Методы
Статистический анализ:
• Видоизмененная модель Хислопа*
• Число моделирований: 1 миллион (106)/анализ
• Процент успешных исследований был выведен на
основании средней биоэквивалентности (80-125%
пределов), и масштабированной средней
биоэквивалентности (пределы установлены в виде
функции контрольного показателя вариабельности
внутри субъекта)
• Анализы проходили в разных условиях
*Хислоп и ученики Statist. Med. 2000; 19:2885-2897. Модель Хислопа была
Изменена Дональдом Шюирманном
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Воздействие на вариабельность
внутри субъектов
• 15% CV
• 30% CV
• 60% CV
Average vs. Scaled Average Bioequivalence
CV% = 15, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25
Percent of Studies Passing
100
Scaled ABE + Point Estimate
Average BE
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Average vs. Scaled Average Bioequivalence
CV% = 30, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25
Percent of Studies Passing
100
Scaled ABE + Point Estimate
Average BE
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Average vs. Scaled Average Bioequivalence
CV% = 60, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25
Percent of Studies Passing
100
Scaled ABE + Point Estimate
Average BE
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Воздействие ограничения,
рассчитанного до запятой
• Более низкая вариабельность (30%
CV)
• Более высокая вариабельность(60%
CV)
Average vs. Scaled Average Bioequivalence
CV% = 30, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25
Percent of Studies Passing
100
Scaled ABE
Point Estimate
Scaled ABE + Point Estimate
Average BE
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Average vs. Scaled Average Bioequivalence
CV% = 60, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25
Percent of Studies Passing
100
Scaled ABE
Point Estimate
Scaled ABE + Point Estimate
Average BE
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Воздействие of σW0
σW0 = 0.2
σW0 = 0.25
σW0 = 0.294
Impact of w0 on the Power
CV% = 30, Simulations = 106, N = 36
Percent of Studies Passing
100
Average BE
Scaled + Point Estimate (w0 = 0.2)
Scaled + Point Estimate (w0 = 0.25)
Scaled + Point Estimate (w0 = 0.294)
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
1.5
1.6
1.7
Impact of w0 on the Power
CV% = 60, Simulations = 106, N = 36
Percent of Studies Passing
100
Average BE
Scaled + Point Estimate (w0 = 0.2)
Scaled + Point Estimate (w0 = 0.25)
Scaled + Point Estimate (w0 = 0.294)
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
1.5
1.6
1.7
Average vs. Scaled Average Bioequivalence
CV% = 60, Simulations = 106, N = 36 vs. 24, w0=0.25
Percent of Studies Passing
100
Scaled ABE + Point Estimate (N = 24)
Average BE (N = 24)
Scaled ABE + Point Estimate (N = 36)
Average BE (N = 36)
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
1.5
1.6
1.7
Воздействие ограничений,
рассчитанных до другой запятой
• Ограничение, рассчитанное до
запятой = ±15%
• Ограничение, рассчитанное до
запятой = ± 20%
Scaled + Point Estimate constraint of 15%
Simulations = 1000000, N = 24
100
CV 30%
CV 40%
CV 50%
CV 60%
Percent of Studies Passing
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Scaled + Point Estimate constraint of 20%
Simulations = 1000000, N = 24
100
CV 30%
CV 40%
CV 50%
CV 60%
Percent of Studies Passing
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
1.5
1.6
1.7
Итог
 Частичное дублирование, оказывается, что 3сторонний перекрестный проект сработал
 Ограничение, рассчитанное до запятой,
производит слабое влияние на меньшую
вариабельность (~30%); и куда более ощутимое
воздействие на большую вариабельность (~60%)
 A σW0 = 0.25 демонстрирует хорошее равновесие
между консервативным и прагматичным
подходом
Вывод
 Масштабированное ABE являет собой
рациональный вариант для оценки
биоэквивалентности высоковариабельных
лексредств
 Практическое значение, уменьшение объема
выборки: Потенциальное снижение издержек и
ненужных анализов на людях (без возрастания
риска навредить пациенту)
 Использование ограничения, рассчитанного до
запятой, касается беспокойств о возможности
оценить изделия с большой разницей среднего
геометрического коэффициента
биоэквивалентными
Предложение FDA*:
Масштабированная средняя биоэквивалентность для
высоковариабельных лексредств
• Три периода, частично продублированный
проект
– Контрольное изделие (К) назначается дважды
– Анализируемое изделие (А) назначается один
раз
– Последовательность = КАК, АКК, ККА
• Объем выборки: Определяется заказчиком
(адекватно сильное)
– минимум - 24 субъекта
* Сейчас проходит оценку
Источник: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD
Предложение FDA – продолжение
• Критерии биоэквивалентности возвели в
масштаб контрольной вариабельности (Cmax
и AUC)
 0.223

Пределы БЭ, верхний, нижний  EXP  
 σ wr 
 σ w0

– Где σw0 = 0.25
• Расчет до запятой (анализируемый
/контрольный геометрический средний
коэффициент) должен попасть в [0.80-1.25]
• Анализируемое изделие должно пройти все
условия для заключения вывода по БЭ
относительно контрольного изделия
Использование контрольной средней БЭ для
высоковариабельных лексредств
• Критерии БЭ масштабируются до
контрольной вариабельности
• 90% верхний доверительный предел для:
Ho: (µT-µR)2 – θ σ2wr должен быть ≤ 0
Где θ = масштабированный средний предел БЭ
и
θ = (ln Δ)2/ σ2wo
Где σwo = 0.25
Используйте ограничение до запятой
И Cmax и AUC должны удовлетворить
критериям
Преимущества масштабированной БЭ с
использованием контрольных образцов
• Анализируемое изделие выиграет если:
– А вариабельность < К вариабельности
• Анализируемое изделие не выиграет
если :
– А вариабельность > К вариабельности
Беспокойства, связанные с
предложенным подходом
•
•
•
Компании будут проводить дублированные проекты
исследований и будуть подавать результаты в FDA
– Если в пределах вариабельности субъектов ≥ 30%, FDA будет
использовать усредненный подход к масштабированию БЭ с
применением коонтрольных образцов
– Если в пределах вариабельности субъектов ≤ 30%, FDA будет
использовать усредненный подход к неотмасштабированной БЭ с
применением контрольных образцов
Что если лексредство характеризуется как пограничное
высоковариабельное?
– Моделирование процесса FDA показали, что итог исследований не
отличается когда используется масштабированный либо
неотмасштабированный подход
Масштабирование позволяет AUC и среднему геометрическому
эквиваленту Cmax быть неприемлемо высоким или низким
– Критерии приемлемости будут содержать ограничение до запятой
Беспокойства, связанные с
предложенным подходом
• Что будет, если высокая
вариабельность приведет к проблемам
с рецептурами или плохому качеству
проведения исследований?
– Если вариабельность А > вариабельности
К, нет преимуществ в использовании
масштабированного подхода
– Вся ответственность по убеждению FDA в
высокой вариабельности изделия ложится
на заявителя
Impact Of Test CV% On Study Power Using Scaled Average BE
CVRef% = 30, Simulations = 106, N = 24, w0=0.25
100
CVTest 30%
CVTest 40%
CVTest 50%
CVTest 60%
Percent of Studies Passing
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
1.5
1.6
1.7
Impact Of Small Sample Size On Study Power Using Scaled Average BE
CVRef% = 30, CVTest% = 30, Simulations = 10 6, w0=0.25
100
n = 24
n = 21
n = 18
n = 15
n = 12
Percent of Studies Passing
80
60
40
20
0
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Geometric Mean Ratio
1.5
1.6
1.7
Thank you
спасибо