Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств
реклама
Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств, которые содержат препараты с высокой степенью вариаций САЛОМОН СТАВЧАНСКИЙ, КАНДИДАТ НАУК ПРЕПОДАВАТЕЛЬ ФАРМАЦИИ ALCON CENTENNIAL ТЕХАССКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В ОСТИНЕ ФАКУЛЬТЕТ ФАРМАЦЕВТИКИ ОСТИН, ТЕХАС 78712 [email protected] Kiev, Ukraine, June 25-27, 2007 План • • • • • Исходные данные – Что такое лекарственное средство с высокой вариабельностью? – Ознакомить участников с подходами к исследованию биоэквивалентности – Минусы настоящего подхода Пример биоэквивалентности лекарственных средств с высокой степенью вариаций Усредненный подход к биоэквивалентности с использованием контрольных образцов – Расширение пределов биоэквивалентности – Масштабирование Исследования моделирования Итоги и выводы Вопросы • Зачем? – Приходилось ли Вам когда-либо сталкиваться с или слышать о неудачном лечении • Где Вы себя видите? – Там где нет неудачного лечения и побочных эффектов • Какие предположения мы хотим сделать? – Многоисточниковые лекарственные средства являются взаимозаменяемыми с препаратами известных торговых марок • Насколько уверенно вы хотите себя чувствовать? – Как защитить потребителя и фармпредприятие? ПРОЦЕСС РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОРМЫ КОНТРОЛИРУЕМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКО ЛОГИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА СХОЖЕСТЬ БИОФАРМАЦЕВТИКА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ В РЕАКЦИЯХ ПРЕПАРАТА ФАРМАКОДИНАМИКА КАЧЕСТВО ЛЕКСРЕДТСВА РАСТВОРИМОСТЬ Биодоступность, биоэквивалентность Коррекция дозы для групп риска Диапазон доз для Целевого населения Диапазон доз на этикетке Baber, N.S., Br.J.Clin.Pharmacol.,42,545,1996 Индивидуализация дозы Характеристики лекарственных средств с высокой вариабельностью • Лекарственные средства с высокой вариабельностью внутри субъекта (CVwr) по параметрам биодоступности AUC (площадь под кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой) ≥ 30% • Лекарственные средства не узкого терапевтического индекса • Представляют около 10% лексредств, исследованных ин виво и проверенных OGD-FDA Лекарственные средства с высокой вариабельностью HVD • Лекарственные средства с высокой вариабельностью это такие лекарственные средства, в которых фармпрепарат не отличается высокой вариабельностью, но само изделие имеет низкое фармацевтическое качество – Высокая вариабельность внутри рецептуры Вариабельность из-за лекарственного вещества и /либо лекарственного изделия • Лекарственное вещество – Уровень и степень впитывания имеют вариации – Низкая степень впитывания – Расширенный до-систематический обмен веществ • Лекарственное изделие – Рецептура • Воздействие от неактивных ингредиентов • Воздействие от процесса производства – Воздействие от проведения исследований биоэквивалентности • Чувствительность к биоаналитическим испытаниям • Почти оптимальная фармакокинетическая выборка Подитожым • Высокая вероятность того, что параметры биоэквивалентности будут варьироваться, когда один и тот же субъект будет получать высоковариабельное лексредство в разных случаях • Вследствие высокой вариабельности существует риск отбраковки изделия, которое на самом деле является биоэквивалентным -риск для фармзаводов! Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности: методы • Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по биоэквивалентности, отправлены – В 524 ANDAs – С 2003-2005 (3 года) • Большинство заказчиков использовали 2-сторонние перекрестные исследования – Для расчета вариаций внутри субъекта использовалась средняя погрешность квадратного корня ANOVA • Лексредство классифицировалось с высокой степенью вариабельности, если средняя погрешность квадратного корня ≥ 0.3 or 30% Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности : результаты • Исследования биоэквивалентности высоковариабельных лексредств задействовали больше субъектов исследований, чем исследования лексредств с низкой вариабельностью – Среднее N в исследованиях высоковариабельных лексредств = 47 – Среднее N в исследованиях низковариабельных лексредств = 33 • Диапазон 18 – 73 субъектов Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности : результаты • 10% проведенных исследований оказались высоковариабельными лексредствами; из них: – 52% исследований были стабильно высоковариабельными лексредствами – 16% оказались пограничными • средняя погрешность квадратного корня немного превышала или опускалась ниже 0.3 • в среднем по всем исследованиям – По остальным 32% высокая вариабельность появлялась спорадически • Не высоковариабельные лексредства в большинстве исследований по биоэквивалентности Причины нестабильной вариабельности в исследованиях по биоэквивалентности • Различия в рецептуре • Чувствительность к биоаналитическим испытаниям • Демографические характеристики субъектов • Субъекты с меняющейся концентрацией плазмы • Количество субъектов исследований • Зависело от того, натощак или после еды Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредств • ANDAs используют для высоковариабельных лексредств тот же самый проект исследований лексредств, что и для лексредств с низкой вариабельностью • Двусторонний перекрестный проект исследований • Дублирование проекта исследований • Компании мотивируют использовать последовательные проекты Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредств • Высоковариабельные лекарства должны отвечать тем же самым критериям приемлемости, что и лекарства с низкой вариабельностью • 90% доверительного интервала площади под кривой (AUC) и максимального значения (Cmax) в анализируемом/контрольном лекарстве (коэффициент T/R) должен попадать в: 0.8-1.25 (80-125%) • Необходимы статистические коррекции в случае использования последовательного проекта исследований Подходят ли существующие подходы FDA для высоковариабельных лексредств? Подходы Минусы Задействовали адекватное число субъектов (N) для демонстрации биоэквивалентности в 2сторонних перекрестных исследованиях Для исследований может понадобиться большее число Если исследования недоукомплектованы надо проводить новые исследования Дублирование проекта ( 4периодичного) исследований Высокая степень выпадения; может понадобиться набрать больше субъектов А ЭТО - ДОРОГО Групповой последовательный проект исследований Заранее надо конкретизировать в протоколе Статистические коррекции Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Предпосылки для НОВЫХ подходов Заседание Совещательного комитета по фармацевтической науке ACPS, 14 апреля 2004 года: Обсуждение по высоковариабельным лекарствам • Рассматривались различные подходы, например расширение пределов биоэквивалентности и средней масштабированной биоэквивалентности • Комитет среди прочих подходов отдал предпочтение средней масштабированной биоэквивалентности • Создана рабочая группа FDA; начался исследовательский проект для оценки масштабирования Рамки 90%-го доверительного интервала • Рамки интервала зависят от : – Вариабельности внутри субъектов WSV – Количества субъектов в исследовании • Чем шире рамки 90%-го доверительного интервала, тем вероятнее он выйдет за пределы 80125% • Высоковариабельные лекарства являются проблемой 90%-е доверительные интервалы и пределы биоэквивалентности • Зеленым – Низкая вариабельность внутри субъектов (~15%) – Узкий 90%-й доверительный интервал – Подходит • Красным – Высокая вариабельность внутри субъектов (~35%) – Расширенный 90%-й доверительный интервал – Предел пониже <80% – Не получается 125% 100% 80% • Средний геометрический коэффициент и число субъектов одинаковы в обоих случаях Хлорпромазин: ANOVA-CV% Исследование 1a Исследование 2b Исследование 3c В Cmax В последнем AUC AИсследования 42.3 34.8 39.9 36.6 37.2 33.0 биоэквивалентности, количество =37 (исследование в 3 периода) фармакокинетики, количество=11 (раствор, исследование в 3 периода) CИсследования фармакокинетики, количество=9, хлорпромазин с и без хинидина (исследование в 2 периода) bИсследования Cmax Контрольный-1 Последнее значение AUC Контрольный -2 Контрольный -1 Контрольный -2 6 16 20 6 7 13 6 13 7 16 13 13 7 16 20 20 27 27 27 27 7 6 20 16 Хлорпромазин (ABE3) 3 x 37 субъектов Измерения В Cmax В последнем AUC СГК% CV% 90%ДИ 115 110 42.3 34.8 99-133 97-124 ANOVA-2 (GLM) СГК – средний геометрический коэффициент ДИ – доверительный интервал Хлорпромазин: 90%ДИ Измерения А к К1 АкК2 103 - 146 89 - 126 В последнем AUC 97 - 128 94 - 125 В Cmax К1 к К2 72 - 102 85 - 112 ANOVA-1 (GLM) ДИ – доверительный интервал А к К – анализируемый относительно контрольного Предыстория Заседание Совещательного комитета фармацевтической науки 6-го октября 2006 года Представлены предварительные результаты исследований моделирования Комитет поддержал использование ограничений, рассчитанных до запятой, для масштабирования средней биоэквивалентности Большинство голосов высказалось за минимальный объем выборки в 24 Научный проект Рабочая группа по высоковариабельным лекарствам дала оценку разным подходам к масштабированию и к разным проектам исследований. Итог: – Масштабированная средняя биоэквивалентность на основе контрольной вариабельности внутри субъектов * Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Цель Установить воздействие масштабированной средней биоэквивалентности на силу (процент удачных исследований) при разных уровнях вариабельности внутри субъектов (CV%), и при разных условиях. Методы Проект исследования\: • 3-стороннее перекрестное, например, контрольный – анализируемый – контрольный • Анализируемые объемы выборки: 24 и 36 • Вариабельность внутри субъектов: 15% - 60% CV • Средний геометрический коэффициент: 1 – 1.7 Методы Проанализированные вариации: • Воздействие вариабельности возрастающей внутри субъектов • Использование ограничений, рассчитанных до запятой (80-125%) • σw0: 0.2 к 0.25 к 0.294 • Объем выборки: 24 к 36 Методы Статистический анализ: • Видоизмененная модель Хислопа* • Число моделирований: 1 миллион (106)/анализ • Процент успешных исследований был выведен на основании средней биоэквивалентности (80-125% пределов), и масштабированной средней биоэквивалентности (пределы установлены в виде функции контрольного показателя вариабельности внутри субъекта) • Анализы проходили в разных условиях *Хислоп и ученики Statist. Med. 2000; 19:2885-2897. Модель Хислопа была Изменена Дональдом Шюирманном Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Воздействие на вариабельность внутри субъектов • 15% CV • 30% CV • 60% CV Average vs. Scaled Average Bioequivalence CV% = 15, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25 Percent of Studies Passing 100 Scaled ABE + Point Estimate Average BE 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Average vs. Scaled Average Bioequivalence CV% = 30, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25 Percent of Studies Passing 100 Scaled ABE + Point Estimate Average BE 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Average vs. Scaled Average Bioequivalence CV% = 60, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25 Percent of Studies Passing 100 Scaled ABE + Point Estimate Average BE 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Воздействие ограничения, рассчитанного до запятой • Более низкая вариабельность (30% CV) • Более высокая вариабельность(60% CV) Average vs. Scaled Average Bioequivalence CV% = 30, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25 Percent of Studies Passing 100 Scaled ABE Point Estimate Scaled ABE + Point Estimate Average BE 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Average vs. Scaled Average Bioequivalence CV% = 60, Simulations = 106, N = 36, w0=0.25 Percent of Studies Passing 100 Scaled ABE Point Estimate Scaled ABE + Point Estimate Average BE 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Воздействие of σW0 σW0 = 0.2 σW0 = 0.25 σW0 = 0.294 Impact of w0 on the Power CV% = 30, Simulations = 106, N = 36 Percent of Studies Passing 100 Average BE Scaled + Point Estimate (w0 = 0.2) Scaled + Point Estimate (w0 = 0.25) Scaled + Point Estimate (w0 = 0.294) 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio 1.5 1.6 1.7 Impact of w0 on the Power CV% = 60, Simulations = 106, N = 36 Percent of Studies Passing 100 Average BE Scaled + Point Estimate (w0 = 0.2) Scaled + Point Estimate (w0 = 0.25) Scaled + Point Estimate (w0 = 0.294) 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio 1.5 1.6 1.7 Average vs. Scaled Average Bioequivalence CV% = 60, Simulations = 106, N = 36 vs. 24, w0=0.25 Percent of Studies Passing 100 Scaled ABE + Point Estimate (N = 24) Average BE (N = 24) Scaled ABE + Point Estimate (N = 36) Average BE (N = 36) 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio 1.5 1.6 1.7 Воздействие ограничений, рассчитанных до другой запятой • Ограничение, рассчитанное до запятой = ±15% • Ограничение, рассчитанное до запятой = ± 20% Scaled + Point Estimate constraint of 15% Simulations = 1000000, N = 24 100 CV 30% CV 40% CV 50% CV 60% Percent of Studies Passing 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Scaled + Point Estimate constraint of 20% Simulations = 1000000, N = 24 100 CV 30% CV 40% CV 50% CV 60% Percent of Studies Passing 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD 1.5 1.6 1.7 Итог Частичное дублирование, оказывается, что 3сторонний перекрестный проект сработал Ограничение, рассчитанное до запятой, производит слабое влияние на меньшую вариабельность (~30%); и куда более ощутимое воздействие на большую вариабельность (~60%) A σW0 = 0.25 демонстрирует хорошее равновесие между консервативным и прагматичным подходом Вывод Масштабированное ABE являет собой рациональный вариант для оценки биоэквивалентности высоковариабельных лексредств Практическое значение, уменьшение объема выборки: Потенциальное снижение издержек и ненужных анализов на людях (без возрастания риска навредить пациенту) Использование ограничения, рассчитанного до запятой, касается беспокойств о возможности оценить изделия с большой разницей среднего геометрического коэффициента биоэквивалентными Предложение FDA*: Масштабированная средняя биоэквивалентность для высоковариабельных лексредств • Три периода, частично продублированный проект – Контрольное изделие (К) назначается дважды – Анализируемое изделие (А) назначается один раз – Последовательность = КАК, АКК, ККА • Объем выборки: Определяется заказчиком (адекватно сильное) – минимум - 24 субъекта * Сейчас проходит оценку Источник: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD Предложение FDA – продолжение • Критерии биоэквивалентности возвели в масштаб контрольной вариабельности (Cmax и AUC) 0.223 Пределы БЭ, верхний, нижний EXP σ wr σ w0 – Где σw0 = 0.25 • Расчет до запятой (анализируемый /контрольный геометрический средний коэффициент) должен попасть в [0.80-1.25] • Анализируемое изделие должно пройти все условия для заключения вывода по БЭ относительно контрольного изделия Использование контрольной средней БЭ для высоковариабельных лексредств • Критерии БЭ масштабируются до контрольной вариабельности • 90% верхний доверительный предел для: Ho: (µT-µR)2 – θ σ2wr должен быть ≤ 0 Где θ = масштабированный средний предел БЭ и θ = (ln Δ)2/ σ2wo Где σwo = 0.25 Используйте ограничение до запятой И Cmax и AUC должны удовлетворить критериям Преимущества масштабированной БЭ с использованием контрольных образцов • Анализируемое изделие выиграет если: – А вариабельность < К вариабельности • Анализируемое изделие не выиграет если : – А вариабельность > К вариабельности Беспокойства, связанные с предложенным подходом • • • Компании будут проводить дублированные проекты исследований и будуть подавать результаты в FDA – Если в пределах вариабельности субъектов ≥ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к масштабированию БЭ с применением коонтрольных образцов – Если в пределах вариабельности субъектов ≤ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к неотмасштабированной БЭ с применением контрольных образцов Что если лексредство характеризуется как пограничное высоковариабельное? – Моделирование процесса FDA показали, что итог исследований не отличается когда используется масштабированный либо неотмасштабированный подход Масштабирование позволяет AUC и среднему геометрическому эквиваленту Cmax быть неприемлемо высоким или низким – Критерии приемлемости будут содержать ограничение до запятой Беспокойства, связанные с предложенным подходом • Что будет, если высокая вариабельность приведет к проблемам с рецептурами или плохому качеству проведения исследований? – Если вариабельность А > вариабельности К, нет преимуществ в использовании масштабированного подхода – Вся ответственность по убеждению FDA в высокой вариабельности изделия ложится на заявителя Impact Of Test CV% On Study Power Using Scaled Average BE CVRef% = 30, Simulations = 106, N = 24, w0=0.25 100 CVTest 30% CVTest 40% CVTest 50% CVTest 60% Percent of Studies Passing 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio 1.5 1.6 1.7 Impact Of Small Sample Size On Study Power Using Scaled Average BE CVRef% = 30, CVTest% = 30, Simulations = 10 6, w0=0.25 100 n = 24 n = 21 n = 18 n = 15 n = 12 Percent of Studies Passing 80 60 40 20 0 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Geometric Mean Ratio 1.5 1.6 1.7 Thank you спасибо
