Current Research on Environmental Pollution and Congenital

Итоги исследования
тератогенных эффектов
Чернобыльской катастрофы
в Республике Беларусь
Зацепин И.О.1,
Лазюк Г.И.2 ,
Наумчик И.В.1,
Хмель Р.Д.1
1. Государст венное учреждение Республиканский
научно-практ ический цент р «Мат ь и дит я»,
г.Минск, Республика Беларусь
2. Белорусский государст венный медицинский
университ ет , г.Минск, Республика Беларусь
Белорусский регистр врожденных
пороков развития (ВПР)
Функционирует: с 1979 г.
Контролируемая территория: вся республика
Объект исследования:
• новорожденные
• c 1990 плоды, абортированные в связи с ВПР
• с 2007 г. дети до 18 лет
Регистрируемая нозология:
• до 1994 – ограниченная группа ВПР «строгого учёта»
• с 1994 – все диагностируемые ВПР и хромосомная патология
Объём анализируемой информации в год:
• 100-150 тысяч новорожденных
• около 2,5 тысяч детей и плодов с ВПР
Источник сведений:
• Клинический осмотр детей в роддоме и др. мед. учреждениях
• Аутопсия умерших детей, мертворожденных и плодов
• Клинико-генетическая консультация семей пробандов
Общая характеристика исследований
тератогенных эффектов
Чернобыльской катастрофы
Тип проведенного исследования: экологическое.
Период наблюдения: 26 лет: 1981-2006 гг.
Популяция охваченная исследованием: население 17
районов,
включающих
зону
жёсткого
радиационного контроля (~450 тыс.чел.)
Доза облучения: 28 мЗв накопленных в течение
15 лет после катастрофы; 11 мЗв - в 1986 г.
Анализируемая
патология:
частые
легко
диагностируемые в неонатальном периоде пороки
«строгого учета»
Динамика частот врожденных пороков развития
строгого учета в регионах, контрастных
в отношении радионуклидного загрязнения
1.Анэнцефалия
2.Спинномозговые
грыжи
3.Расщелина губы
и/или нёба
4.Полидактидия
5.Редукционные
пороки
конечностей
6.Атрезия/стеноз
пищевода
7.Атрезия/стеноз
ануса
8.Синдром Дауна
9.Множественные
ВПР
В течение
1981-2006 гг.
зарегистрировано:
 17 689 случаев
в 4 областях
 3 237 случаев
в 47 районах
Частота врожденных пороков развития
строгого учета в 17 загрязненных и 30 контрольных
районах Республики Беларусь
Анализируемые регионы
Годы
Абс. число рождений
Абс. число наблюдений
Частота (1:1000)
Частоты отдельных форм ВПР, ‰
Анэнцефалия Q00
Спинномозговые грыжи Q05
Расщелина губы / нёба Q35-Q37
Полидактидия Q69
Редукционные пороки
конечностей Q71-Q73
Атрезия / стеноз пищевода / ануса
Q39.0-Q39.1,Q39.3, Q42.0-Q42.3
Синдром Дауна Q90
Множественные ВПР Q86, Q87,
Q89.3-Q89.7, Q91-93, Q96-99
Загрязненные районы
(N=17)
1981-1986 1987-1989 1990-2006
58 128
23 925
84 767
236
187
699
4,1
7,8*
8,2
Контрольные районы
(N=30)
1981-1986 1987-1989 1990-2006
98 522
47 877
179 295
427
239
1 449
4,3
5,0
8,1
1981-1986 1987-1989 1990-2006
0,3
0,3
0,8
0,6
0,9
1,2
0,6
1,1
1,1
0,2
1,2
1,2*
1981-1986 1987-1989 1990-2006
0,4
0,3
0,7
0,7
0,9
1,4
0,6
0,8
1,2
0,3
0,9
0,5
0,2
0,6*
0,5
0,2
0,1
0,3
0,1
0,2
0,2
0,2
0,3
0,3
0,9
0,6
1,1
0,6
0,9
1,1
1,3
3,0*
2,5
1,3
1,2
2,4
* - достоверное (p<0,01) превышение частот в загрязненных регионах.
В таблице приведены показатели по 7 нозологиям изолированных / системных
ВПР, отдельно по синдрому Дауна и суммарно по всем множественным ВПР,
исключая синдром Дауна.
Корреляционный
анализ
Анализируемый
период:
• 1987-1989 гг.
• 1990-2006 гг.
Территориальный охват:
Все районы Республики Беларусь
Дозиметрические данные:
Средневзвешенная
по
населению
района
эффективная доза облучения, накопленная в
течение первого года после аварии. (В.В.Дроздович
и др., Институт проблем энергетики «Сосны» НАН
Беларуси; ГНТП «Энергетика-2005»).
Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг.
в 118 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной
по населению района эффективной дозы облучения,
накопленной за первый год после аварии
Частота (1:1000)
Все 9 ВПР
строгого учёта
(N=3 094)
Полидактилия,
редукционные
пороки конечностей
и множественные
ВПР в сумме
(N=1 458)
Прочие ВПР
в сумме
(N=1 636)
Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв
Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1990-2006 гг.
в 119 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной
по населению района эффективной дозы облучения,
накопленной за первый год после аварии
Частота (1:1000)
Все 9 ВПР
строгого учёта
(N=15 905)
Полидактилия,
редукционные
пороки конечностей
и множественные
ВПР в сумме
(N= 8 079)
Прочие ВПР
в сумме
(N=7 826)
Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв
Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг.
в 118 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной
по населению района эффективной дозы облучения,
накопленной за первый год после аварии
Частота (1:1000)
ВПР скелета
(полидактилия и
редукционные
пороки
конечностей)
(N= 432)
Множественные
ВПР
(N=1 026)
Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв
Группировка районов для
корреляционного анализа
Группа
облучения
1
2
3
4
5
Итого
Эффективная доза,
Рождения
Абсолютное число
Число Население,
накопленная за
за период наблюдений, за период
регионов тыс.чел.
1986 г., мЗв
1987-2006 гг.
1987-2006 гг.
менее 1,5
85*
8 046,3
1 757 107
15050
1,5-3,0
12
1 207,2
258 964
2171
3,0-6,0
7
463,0
101 226
855
6,0-12,0
5
278,5
66 957
519
свыше 12,0
10
183,1
50 864
404
119
10 178,1
2 235 118
18 999
* - один из них - г.Минск
Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг.
в 118 районах Беларуси, сгруппированных исходя из
средневзвешенной по населению района эффективной дозы
облучения, накопленной за первый год после аварии
Частота (1:1000)
Все 9 ВПР
строгого учёта
(N=3 094)
Полидактилия,
редукционные
пороки конечностей
и множественные
ВПР в сумме
(N=1 458)
Прочие ВПР
в сумме
(N=1 636)
Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв
Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1990-2006 гг.
в 119 районах Беларуси, сгруппированных исходя из
средневзвешенной по населению района эффективной дозы
облучения, накопленной за первый год после аварии
Частота (1:1000)
Все 9 ВПР
строгого учёта
(N=15 905)
Полидактилия,
редукционные
пороки конечностей
и множественные
ВПР в сумме
(N= 8 079)
Прочие ВПР
в сумме
(N=7 826)
Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв
Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг.
в 118 районах Беларуси, сгруппированных исходя из
средневзвешенной по населению района эффективной дозы
облучения, накопленной за первый год после аварии
Частота (1:1000)
ВПР скелета
(полидактилия и
редукционные
пороки
конечностей)
(N= 432)
Множественные
ВПР
(N=1 026)
Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв
Корреляционный
анализ на уровне
населенных пунктов
Анализируемый
период:
1987-1989 гг.
Территориальный
охват:
Все 1299 населенных пунктов 17 загрязненных
районов, где в 1987-1989 гг. органами ЗАГС
были зарегистрированы рождения детей
Характеристика дозовой нагрузки:
Загрязнение почв 137Cs
Верификация диагнозов
Группировка населенных пунктов
для корреляционного анализа
Загрязнение Средневзвешенная Рождения
Группа почв 137Cs плотность загрязнения за период
137
кБк/м2
Cs кБк/м2*
1987-1989
1
менее 37
19.0
4 056
2
37 – 185
120.3
7 846
3
185 – 555
309.3
8 750
4
свыше 555
935.1
3 081
Итого
278.4
23 733
Абсолютное число
наблюдений за
период 1987-1989†
11
27
27
14
79
* - абсолютное число рождений использовалось как взвешивающий фактор.
† - исключая унаследованные формы и не верифицированные случаи множественных ВПР
Анализ зависимости частот ВПР, обусловивших прирост
первых трех лет после аварии, в 1299 населенных пунктах
17 наиболее загрязненных районов республики, сгруппированных
исходя из плотности загрязнения почв 137Cs
Частота (1:1000)
Полидактилия и
редукционные пороки
конечностей
в сумме
(N=41)
Множественные
ВПР
(N=38)
Средневзвешенная плотность загрязнения 137Cs кБк/м2
Структура множественных ВПР
Группа
исследования:
пробанды
1987-1989 г.р. из
17 загрязненных
районов
(N=47)
Группа
сравнения:
пробанды
из тех же
регионов
1981-1986 г.р.
(N=46)
Примечание: включены только пробанды осмотренные генетиком либо патологоанатомом
Анализ зависимости частот пороков скелета от
плотности загрязнения почв 137Cs в 1299 населенных
пунктах 17 наиболее загрязненных районов Республики
Беларусь, сгруппированных исходя из плотности
радионуклидного загрязнения (N=44)
Частота (1:1000)
• Включены: изолированная полидактилия, редукционные пороки конечностей, а также системные
скелетные дисплазии.
• Исключая унаследованные случаи.
Динамика помесячных частот синдрома Дауна
в Республике Беларусь за период 1981-1989 гг. (n=1477)
Абс. число ОжидаРегион
наблюемое BIISMA 95%CI
дений
число
Гомельская обл.
8
2.39
3.34 1.43-6.06
Минская обл.
12
4.41
2.72 1.40-4.48
Витебская обл.
4
1.67
2.40 0.62-5.32
Могилёвская обл.
2
1.35
1.48 0.14-4.25
Гродненская обл.
3
1.80
1.67 0.31-4.09
Брестская обл.
2
1.62
1.23 0.12-3.53
Вся республика
31
13.24
2.34 1.59-3.24
Модельное
распределения
детей по дате
рождения, зачатых в
течение первых 10
дней после аварии:
На январь 1987 г.
приходится
78% случаев
Характер радиационного загрязнения и
территориальное распределение случаев
Максимальные значения мощности
экспозиционной дозы, зарегистрированные
в г. Минске и г. Гомеле в апреле-мае 1986 г.
Над столбцами указано во сколько раз зарегистрированное
значение превысило фоновый уровень ~ 0,01 мР/ч.
Возможные артефакты
 Ошибки классификации – возможны в отношении группы
множественных ВПР, однако маловероятны в отношении
полидактилии и редукционных пороков конечностей.
 Эффект скрининга – в интересующий период времени
специальных скринирующих программ не проводилось, однако
существует вероятность эффекта повышенного внимания,
влияние которого, однако, ограничено вследствие специфики
анализируемой группы ВПР и достаточно высокой полноты
учёта (свыше 85 %).
 Стохастические колебания – маловероятны в отношении
трехлетнего
повышения
частот
пороков
скелета
и
множественных ВПР, однако возможны в отношении изменений
в помесячной динамике частот синдрома Дауна. Вероятность
выявления максимального пика для каждого конкретного
месяца из 108 проанализированных мала (1/108).
 Влияние прочих связанных с аварией экологических и
социальных факторов.
Сопоставление с результатами
экспериментальных исследований
Примечания:
1. Представлены оценки средних удваивающих доз на гонады с 95% доверительным
интервалом для острого радиационного облучения сперматогоний мышей.
2. Над значениями приведен объем проанализированного материала n (общее число потомков
первого поколения облученных и контрольных животных), а также диапазон доз облучения.
3. Данные Russell and Kelly 1982, Luning and Searle 1971, Favor 1989, Pretsch et al. 1994.
Отличия экспериментальных условий от
ситуаций при радиационных инцидентах
Основная масса мутагенных эффектов ионизирующего
излучения в половых клетках млекопитающих изучена в
условиях острого облучения линейных животных
мужского пола в диапазоне высоких доз.
Облучение населения при масштабных радиационных
инцидентах,
как
правило,
носит
хронический
низкодозовый характер и затрагивает широкие слои
населения.
Имеются существенные различия между:
• линейными животными и естественными популяциями
• оогенезом и сперматогенезом
• различными стадиями гаметогенеза:
• стадии оогенеза, непосредственно до и после овуляции и
оплодотворения
• ранние постмейотические стадии сперматогенеза
Радиобиологическая интерпретация полученных
результатов
Аномалии скелета – распространенная группа ВПР
мультифакториального
генеза
со
значительным
вкладом мутационной компоненты. В экспериментах на
млекопитающих
показаны
мутагенные
эффекты,
проявляющиеся как аномалии скелета. Многие состояния
наследуются по доминантному типу с неполной
пенетрантностью и различной экспрессивностью.
Гаметогенез человека крайне подвержен аномальному
расхождения хромосом в мейозе. Около 20% яйцеклеток и
1-4% сперматозоидов несут анеуплоидный кариотип. В
отличие от грызунов, где анеуплоидия приводит к гибели
плода на ранних стадиях эмбрионального развития, до 0,5%
новорожденных несут числовые аномалии хромосом.
Выводы
1.Существенных длительных и отдаленных тератогенных эффектов
Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь не выявлено.
2.Связи роста частот ВПР, наблюдаемого с середины 80-х годов, с
радиационным облучением населения вследствие аварии на
Чернобыльской АЭС не прослеживается.
3.Полученные результаты позволяют выдвинуть рабочую гипотезу о
возможной взаимосвязи повышения частоты аномалий скелета в
1987-1989 гг. и появления пика синдрома Дауна в январе 1987 г. с
негативными последствиями Чернобыльской катастрофы.
4.Полученные результаты требуют подтверждения в аналитических
исследованиях облучённых популяций.
5.Анализ всех ВПР в сумме мало перспективен.
6.Аутосомные трисомии и чётко диагностируемые врожденные
аномалии скелета наряду с пороками ЦНС представляются
наиболее перспективными нозологическими формами для
мониторинга облучаемых популяций человека.
Коллектив соавторов
Геннадий Ильич Лазюк
Белорусский государственный медицинский
университет, Минск, Республика Беларусь
Ирина Всеволодовна Наумчик
Государственное учреждение «Республиканский
научной-практический центр «Мать и дитя»,
Минск, Республика Беларусь
Ростислав Дмитриевич Хмель
Государственное учреждение «Республиканский
научной-практический центр «Мать и дитя»,
Минск, Республика Беларусь
Благодарность
Елена Георгиевна Ильина
Государственное учреждение «Республиканский
научной-практический центр «Мать и дитя», Минск,
Республика Беларусь
Наталья Владимировна Румянцева
Государственное учреждение «Республиканский
научной-практический центр «Мать и дитя», Минск,
Республика Беларусь
Ирина Алексеевна Кирилова
Центр репродукции человека , Чикаго,
Соединенные Штаты Америки
Ирина Валентиновна Новикова
Государственное учреждение «Республиканский
научной-практический центр «Мать и дитя», Минск,
Республика Беларусь
Благодарность
Pierre Verger
Southeastern Health Regional Observatory
Марсель, Франция
Elisabeth Robert-Gnansia
REMERA Faculté RTH Laennec
Лион, Франция
Margot Tirmarche
Institute for Radioprotection and Nuclear Safety
Париж, Франция
Bertrand Gagnière
Cellule Inter Régionale d'Épidémiologie Ouest
Ренн, Франция
Благодарность
Yukio Satow
Hiroshima University, г.Хиросима, Япония
Владимир Вячеславович Дроздович
Государственное научное учреждение “Объединенный
институт энергетических и ядерных исследований Сосны” Национальной Академии наук Беларуси
Мария Григорьевна Герменчук
Центр радиационного контроля и мониторинга
природной среды Государственного комитета по
Гидрометеорологии Республики Беларусь
Ольга Митрофановна Жукова
Центр радиационного контроля и мониторинга
природной среды Государственного комитета по
Гидрометеорологии Республики Беларусь