Клеточные технологии в терапии гематологических заболеваний
advertisement
Клеточные технологии в гематологии Академик РАМН, профессор А.Г.Румянцев профессор С.А.Румянцев ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Эпибласт-подобная плюрипотентная СК Плюрипотентные СК Мезодермальная СК Экзодермальная СК Тканевые СК Эндодермальная СК Гемангиобласт Кожные СК Невральные СК Гемопоэтические СК Лимфоидные клеткипредшественники Эпителиальные клетки Меланоциты Волосяные фолликулы Сосудистые СК Миелоидные клеткипредшественники Эндотелиальные клеткипредшественники Гранулоциты Моноциты Эритроциты Тромбоциты Дендритические клетки Эндотелиальные клетки Мезенхимальные СК Печеночные СК Панкреатические СК Кишечные СК Остеобласт Хондробласт Миобласт Кардиомиобласт Пре-адипоцит Фибробласт Нейроны Астроциты Олигодендроциты Т-лимфоциты В-лимфоциты NK клетки Перициты Гепатоцит Остеоцит Хондроцит Миоцит Кардиомиоцит Адипоцит Фибробласт Гладкомышечная клетка Островковая клетка Кишечные клетки Ex vivo экспансия Генная терапия Костный мозг Пролиферация Дифференцировка Цитокины Ростовые факторы Гормоны Фармацевтика Мобилизация In vivo экспансия Периферическая кровь Циркуляция Пополнение Органы Сверхэкспрессия ангиогенных ростовых факторов Источники стволовых клеток Костный мозг Периферическая кровь Пуповинная кровь Действие Г-КСФ на стволовые клетки реализуется через связь со специфическим рецептором Плотность рецепторов к Г-КСФ на клетках миелоидного ряда нейтрофил КОЕ-ГМ моноцит Плотность рецепторов к Г-КСФ CD-34+ Г-КСФ Кровь нейтрофил моноцит IL-8 IL-8 MMP-9 G2/S G0 К.М. Г-КСФ Кровь G0 IL-8 IL-8 G2/S MMP-9 К.М. Концепция мобилизации ГСК Основной мишенью для действия Г-КСФ являются зрелые нейтрофилы, инициирующие каскад событий, приводящих к мобилизации CD34+ клеток; Возрастание числа CD34+ клеток в циркуляции под действием Г-КСФ происходит в результате повышения миграции, а не вследствие усиления их пролиферации; Прогноз эффективности мобилизации CD34+ клеток под действием Г-КСФ зависит от числа нейтрофилов в периферической крови. Трансплантация стволовых клеток костного мозга и периферической крови 1992-2011 гг. У 590 пациентов проведено 679 ТГСК возраст: 1 мес.-18 лет (медиана 10 лет) 80 80 70 66 60 43 48 42 50 40 22 2127 30 20 10 0 1 0 54 73 71 54 31 13 12 12 10 9 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 Виды ТГСК 1 - от HLA-идентичных родственных доноров 2 - неродственные 3 - аутологичные 4 - гаплоидентичные 300 279 250 177 200 170 150 100 55 50 0 1 2 3 4 ИСТОЧНИКИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК 388 400 350 300 278 250 200 150 костный мозг 100 50 0 28 стволовые клетки крови пуповинная кровь НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5% 13% 22% 8% АА ОМЛ ХМЛ ОЛЛ солидные опухоли ПИД 10% 11% 27% 4% НХЛ другие нозологии 61,6%±7,8 55,2%±7,5 43,3%±9,1 7,14%±6,2 р=0,0055 20 лет терапии ОЛЛ в России Event-Free Survival 62,1%±9,6 35,6%±10,6 р=0,355 92,9%±6,8 80,3%±4,6 р=0,19 n=13 84,0%±10 (ПИД) 73,3%±13,2 38,7%±15,1 38,4%±13,5 р=0,64 Трансплантация от неродственного совместимого донора у детей: опыт ФНКЦ ДГОИ/РДКБ 1997 – 2010 год 35 30 25 20 15 10 5 0 146 пациентов 160 трансплантаций Медиана возраста М:Ж 7,9 лет (0,5-18,7) 98:48 Диагнозы Другие CML FA MDS 5% ABL 5% 5% HLH 6% JMML 6% PID/IE 8% 3% 3% AML 25% ALL 14% sAA 12% MPS1 8% Статус злокачественного заболевания на момент трансплантации Рефрактер ность 28% Трансплантат Рецидив 6% ПК 13% Ремиссия 1 21% СКПК 26% КМ 61% Ремиссия >1 45% Кондиционирование Mel 2% Профилактика РТПХ FluCyATG± TAI 12% CsA 24% Treo 21% Tacro 76% Bu 65% Ранние исходы во всей группе Смерть до приживления – 2% Первичное приживление – 97% Медиана приживления - 17 дней (7-40) Смертность (100 дней) – 5% Рецидивы (злокачественные заболевания) 18 (18%) TRM (все) – 48 (33%) Общая выживаемость 100 доля живых 80 рOS - 42% (+/-5%) 60 40 n - 148, живы 77 20 0 0 5 10 время наблюдения, лет 15 Бессобытийная выживаемость: все пациенты 100 доля живых 80 60 40 5y pEFS = 44±9%, n = 146, censored 73 20 0 0 5 время наблюдения, лет 10 Общая выживаемость в зависимости от диагноза 100 malignant non-malignant доля живых 80 60 52±8% 40 34±7% 20 log-rank p = 0,048 0 0 5 10 время наблюдения, лет 15 Общая выживаемость АА vs AML 100 5у рOS 84±10% n - 16, живы 14 доля живых 80 АА AML 60 40 5у рOS 49±10% n - 35, живы 17 20 0 0 2 4 6 8 время наблюдения, лет 10 Бессобытийная выживаемость: ОЛЛ 100 доля живых 80 60 36±11% 40 20 0 0 2 4 6 8 время наблюдения, лет 10 Бессобытийная выживаемость: статус злокачественного заболевания 100 log-rank p - 0,046 80 доля живых advanced CR1,2 60 48% 40 26% 20 0 0 2 4 6 8 время наблюдения, лет 10 Бессобытийная выживаемость: HLA-совместимость 100 log-rank p - 0,024 80 доля живых 10/10 <10/10 60 57±5% 40 29±8% 20 0 0 2 4 6 8 время наблюдения, лет 10 Бессобытийная выживаемость: источник СК 100 44±6% 43±8% 55±13% доля живых 80 60 40 20 log-rank p - ns 0 0 2 4 6 8 время наблюдения, лет 10 BM PBSC UCB РТПХ оРТПХ 1-4 ст – 63% оРТПХ 2-4 ст – 42% оРТПХ 3-4 ст – 15% хрРТПХ - 39% хрРТПХ персистирует – 24% Трансплантации от альтернативного донора: за и против Неродственная Пуповинная кровь Гаплоидентичная Доступность 20-70% 90% 100% Срок от начала поиска 2-4 месяца 1 месяц 1 неделя Сложность организации +++ +++ + Сложность процессинга + + +++ Возможность посттрансплантационной иммунотерапии + - ++ Опыт +++ ++ + Гаплоидентичная трансплантация: новые технологии в клинике Новые методы Т-деплеции : иммуномагнитная CD34+ селекция Иммуномагнитная CD3+/CD19+ деплеция Чистота продукта – 98% Потери ~ 20% Деплеция Т-лимфоцитов – 4.2 log Деплеция B-лимфоцитов – 3.5 log 2006 – 1 2007 – 2 2008 - 15 2009 – 2 2010 – 2011 – 2012 – 9 Опыт клинического применения МСК в ФГУ ФНКЦ ДГОИ (2008-2010 г.) Методика экспансии МСК оформлена в виде «новой медицинской технологии» и зарегистрирована Медицинская технология «Экспансия ex vivo мезенхимальных стволовых клеток» от 09 августа 2007 г. № ФС-2007/176, выданная Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. МСК применялись: у 26 пациентов с РТПХ в дозе 2-4 млн клеток на кг веса 2-4 кратно. для ускорения приживления трансплантата у 16 пациентов в дозе 1-3 млн клеток на кг веса однократно за 2-4 часа до трансплантации кроветворных стволовых клеток. Выращивали МСК костного мозга пациентов используя стандартную методику клоногенного культивирования стромальных фибробластов костного мозга. Культивирование проводили до 2-3 пассажа. Катамнез после проведения аллогенной трансплантации (сроки наблюдения от +26 дня до +302 дня) Используемый в нашей работе протокол культивирования МСК позволяет получить достаточное для клинического применения количество клеток. Клеточные препараты МСК не вызывали ранних трансфузионных осложнений при применении у пациентов с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями. Предложенный метод ex vivo экспансии МСК костного мозга может быть рекомендован для применения в клинических целях. При использовании в терапевтических целях МСК необходим строгий контроль поверхностного фенотипа и генетической стабильности клеточных трансплантатов что позволит в будущем избежать нежелательных отдаленных последствий использования культур МСК. В ФГУ ФНКЦ ДГОИ разработана технология и проведена экспансия NK-клеток для клинического использования (18 образцов). Методика оформлена как новая медицинская технология. Материал - продукта афереза, либо продукт селекции CD56+ клеток из афереза периферической крови донора 10-50х106 клеток. Способы культивирования — закрытая система (пластиковые мешки для культивирования), открытая система (флаконы). Сроки экспансии– 14-20 дней. Результат - более чем 200-кратная экспансия CD56+ клеток • Использование NK-клеток в дозах 5-10 млн на кг веса тела позволяет рассчитывать на улучшение исхода у пациентов с остаточными опухолями и после проведения трансплантации. • Актуальность их применения растет с каждым годом в связи с широким применением трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, как одного из способов лечения ряда гематологических и онкологических заболеваний. • NK-клетки - цитотоксические лимфоциты, обеспечивают эффект «трансплантат против опухоли» , не вызывают РТПХ. фенотип: CD3-, CD16+,CD56+,CD94+. • NK-клетки могут быть применены для иммунотерапии пациентов, клетки которых экспрессируют иные молекулы MHC класса I, что особенно актуально при гаплоидентичной трансплантации. Экспансия дендритных клеток для приготовления противоопухолевых вакцин Опыт ФГБУ ФНКЦ ДГОИ: Создана персонифицированная технология лечения онкологических заболеваний. Отработаны методы индукции созревания и активации дендритных клеток с высоким уровнем антигенпрезентирующего потенциала при культивировании in vitro с ростовыми факторами и опухолевым лизатом. Разработаны методы оценки противоопухолевого ответа у вакцинированных больных. Создан банк хранения опухолевого материала. Технология ex vivo экспансии лимфокинактивированных лимфоцитов Лимфокин-активированные киллеры (ЛАК) представляют собой генерируемые из мононуклеарных лейкоцитов при инкубации с интерлейкином-2 (ИЛ-2) активированные лимфоциты. ЛАК, характеризуются высокой НК-активностью и обладают цитотоксическим действием по отношению к аутологичным и аллогенным опухолевым клеткам. Подобно натуральным киллерам (НК), оказывают избирательное действие на трансформированные клетки, вызывая лизис опухолевых клеток-мишеней, и не влияют на нормальные клетки организма. Антиген-специфическая Т-клеточная терапия применяется при лечении: Гемобластозов (ОМЛ,ОЛЛ,ХМЛ, НХЛ) Солидных опухолей (рабдомиосаркома, опухоль Вильмса и др.) Лечение осложнений после проведения высокодозной химиотерапии и ТКМ (ЭБВ- лимфопролиферативные заболевания) Банки пуповинной крови 1993 год - New York, Milan, Dűsseldorf 2003 год - Bone Marrow Donor Worldwide (33 банка ПК из 21 страны) 2003 год – открытие БСК ДЗ г.Москвы 2005 год – открытие Центра крови в г. Самаре На публичном хранении 6656 образцов, 42 выдано для трансплантации (из них 12 за рубеж), 1550 на персональном хранении Особенности кроветворения новорожденного ребенка Высокая проницаемость костномозгового барьера Особенности иммунитета Мобилизующий эффект цитокинов, запускающих роды Большое количество коммитированных (в основном за счет CFU-GM и CFU-GEMM) и более ранних клетокпредшественников, обладающих высокой пролиферативной активностью. Состав пуповинной крови (n=1004) Количество CD34+клеток в ПК доношенных новорожденных n = 612 CD34+клетки CD34+клетки (%) – 0,827 CD34+клетки (10³/мм³) - 103 Спектр гемопоэтических клетокпредшественников пуповинной крови n = 226 13% 35% 14% 19% 19% KOE-ГЭММ KOE-ГМ КОЕ-Г КОЕ-М КОЕ-Э Колониеобразующую активность лейкоцитарной фракции ПК определяли при культивировании в течение 14 суток в метилцеллюлозе (готовая среда, содержащая факторы роста «MethoCult 4338, StemCellTehnologies, Canada) с подсчетом количества КОЕ-mix, КОЕ-ГМ, КОЕ-Г, КОЕ-М, КОЕ-Э. Влияние родового стресса на выраженность мобилизации ПК 0,106 0,11 0,105 0,095 0,1 0,095 0,09 0,085 CD34+ (10³/mm³) Девочки Мальчики Пол новорожденного Масса тела новорожденного 0,131 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 0,101 CD34+ (10³/mm³) без гипоксии Способ родоразрешения острая гипоксия Острая гипоксия плода Процессинг в банке ПК МЕТОД УМЕНЬШЕНИЯ ОБЪЕМА до 25 ml Усиление осаждения RBC с применением HES Центрифугирование и удаление избытка эритроцитов и плазмы для получения 20 мл концентрата WBC Криопротектант с конечной концентрацией 0.8 % HES, 1 % Dextran 40, 10 % DMSO в окончательном объеме 25 мл Миграция клеток крови между циркуляцией матери и плода Этап развития Первичный желточным мешок ДПО 7-8 Эффекты миграции Колонизация мезодермальными клетками пространства между желточным мешком и трофобластом Образование вторичного желточного мешка (ВЖМ) 12-15 Образование кровяных островков, разделение стволовых клеток на эндотелиальные и примитивные эритробласты; КОЕ-Э и КОЕ-ГМ Развитие ВЖМ 18-54 Ангиогенез, организация сосудистой сети, соединяющий эмбриональный и неэмбриональный кровоток, гемопоэз в ЖМ и выделение СД34+ Регресс ВЖМ 64-84 Формирование портального кровотока, гемостаз в печени и длинных костях Перенос гемопоэза в костный мозг 84-154 Развитие костно-мозгового кроветворения, клональная сукцессия, дифференцировка органов и тканей 47 Миграция клеток крови между циркуляцией матери и плода Частота детоматеринских трансфузий Частота массивных детоматеринских трансфузий, вызывающих анемию или полицитемию Трансплацентарный пассаж эритроцитов - Трансплацентарный пассаж лейкоцитов и тромбоцитов - 50% беременностей 0,5 - 1% беременностей хроническая костно-мозговая аплазия или трансиммунная ГА нейтропения и тромбоцитопения новорожденных 48 Доказательства межклеточных взаимодействий в системе мать-плод При всех беременностях человека клетки плода встраиваются в циркуляцию матери Клетки плода обнаруживаются на 6 неделе гестации и частота их обнаружения нарастает с ростом гестационного возраста, достигая 100% к 36 неделе гестации При нормальной беременности во втором триместре беременности число клеток плода в венозной крови матери составляет 1-6 клеток/мл (т.е., от 5 до 30х103 клеток) При аномалиях плаценты и плода, эклампсии, проблемах тканевой совместимости, невынашивании, самопроизвольных абортах в сроки от 20и недель, число циркулирующих клеток плода возрастает до 20-1500 клеток в мл. После родов количество клеток плода в циркуляции резко снижается, но 50% фетальных клеток обнаруживаются в крови от 4 недель до 10 недель после родов 49 Определение фетальной ДНК и РНК в материнской плазме 1997 г. Определение Y хромосомы для диагностики пола плода и косвенно генной патологии, связанной с полом плода 1998 г. Определение RhD+ плода у RhD– матери и в дальнейшем других редких групп крови плода 2000-2005 гг. Неинвазивная пренатальная диагностика: Гомозиготная β-талассемия Гемоглобинопатии (HbE и др.) Муковисцидоз Ахондроплазия Болезнь Дауна Болезнь Хантингтона Врожденная гиперплазия надпочечников Врожденная миодистрофия и др. 50 МАТЕРИНСКИЙ МИКРОХИМЕРИЗМ И НЕОНАТАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ − Поступление материнских клеток в плод документировано 52 года назад (Grenn I. et al, Hodgkin’s disease: a maтernal-to fetal lymphocyte chimera? Lancet, 1960) − Материнская ДНК определяется у плода с момента развития плацентарного кровообращения. Панель для РТ-ПСР, информативна для 90% пар ребенок-мать с чувствительностью1:106 разработана 6 лет назад (Lambert NC et al. Arthritis Rheum, 2004, 50, 906-914) и протестирована на 47 клеточных линиях − Диагностика/скрининг – пуповинная кровь − Доказан перенос клеток с материнским молоком − Изучен клеточный состав ММХ: макрофаги, Т-клетки, В-клетки, естественные киллеры − Имеются описания переноса опухолевых заболеваний (НХЛ, меланома и др.) − Материнские клетки обнаружены у детей не только в виде циркулирующих в крови клеток, но и как дифференцированные тканевые клетки кожи, тимуса, сердца, легких, поджелудочной железы, селезенки, почки, мышц и костного мозга ФАКТОРЫ РЕГУЛИРУЮЩИЕ ВЫРАЖЕННОСТЬ И ЭФФЕКТЫ ММХ − − − − − − − − Аномалии плода Преэклемпсия Плацентарная недостаточность Хориаминонит Грудное вскармливание/гистосовместимость Индукция толерантности/тимусное «обучение» Репаративное восстановление Защита от инфекций, аутоиммунитета и опухолей ДРУГИЕ ИСТОЧНИКИ МИКРОХИМЕРИЗМА − − − − Клетки исчезнувшего близнеца (5% беременностей) Клетки сибсов при многоплодной беременности (фетофетальная трансфузия) Клетки, сохранившиеся у матери от плода предыдущей беременности Клетки сохранившиеся у матери со времени когда она была плодом/ребенком (бабушки, тетки и дяди матери и т.д.) НОВЫЙ КОНЦЕПТ − Каждый ребенок представляет собой мультихимерный организм, построенный из клеток не только многих индивидов, но и многих поколений − ИДС сопровождаются активным ММХ, приживлением клеток и возникновением РХПТ и/или РТПХ. ММХ – один из механизмов, объясняющих аутоиммунные расстройства при ИДС СУДЬБА МАТЕРИНСКИХ КЛЕТОК О ОРГАНИЗМЕ ПЛОДА/РЕБЕНКА 1. 2. 3. 4. Модель ТГСК in utero – индукция толерантности и приживления на длительный период Модель ТГСК in utero – РТПХ, отторжение тканей донора, получивших ранее трансфузию (к вопросу о переливании крови от матери к ребенку) Индукция оральной толерантности клетками грудного молока. Имеются доказательства эффекта грудного вскармливания в отношении будущего развития аутоиммунных болезней у ребенка Судьба материнских клеток у новорожденных зависит от способа переноса, возраста реципиента, стадии развития, генетического профиля донора и реципиента и типа переносимых клеток ММХ И АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ 1. ММХ и неонатальная склеродермия. Высокая частота развития у детей, родившихся от женщин с склеродермией. Отмечено, что со временем, вне связи с лечением клиника разрешается, что свидетельствует о патогенетическом значение ММХ. 2. ММХ и неонатальный люпус-синдром. Материнские клетки определены в срезах ткани сердца, часть из которых несли маркер СД45, однако большинство экспессировало саркомерный альфа-актин, маркер миоцитов сердца 3. ММХ и риск возникновения аутоиммунного заболевания в будущем 4. ММХ и Treg (первое обнаружение в децидуальной оболочке) НОВЫЙ КОНЦЕПТ 1. 2. При иммунологическом обследовании новорожденных следует учитывать вклад антигенов, наследуемых не только генетически, но и последством микрохимеризма Основной фактор опосредующей толерантность к материнским клеткам - Treg плода/ребенка АУТОАНТИТЕЛА МАТЕРИ, ПЕРЕДАЮЩИЕСЯ ТРАНСПЛАНЦЕНТАРНЫМ ПУТЕМ И СПОСОБНЫЕ ВЫЗВАТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПЛОДА/РЕБЕНКА Материнские антитела Ассоциированное заболевание Антиэритроцитарные Неонатальная анемия Антитромбоцитарные Неонатальная тромбоцитопения Антинейтрофильные Неонатальная нейтропения Антилимфоцитарные Неонатальная лимфопения Антитела к цитоплазматическим антигенам нейрофилов (АNCA) Неонатальный васкулит Моноклональные JgG Криоглобулинемия типа I Гломерулонефрит АУТОАНТИТЕЛА МАТЕРИ, ПЕРЕДАЮЩИЕСЯ ТРАНСПЛАНЦЕНТАРНЫМ ПУТЕМ И СПОСОБНЫЕ ВЫЗВАТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПЛОДА/РЕБЕНКА (продолжение) Антинуклеидные антитела Неонатальные болезни печени Антифосфолипидные антитела Преэклампсия, гибель плода Антитиреоидные антитела Неонатальные гипер/гипотиреоз Антитела к десмоглину Неонатальная пузырчатка Антитела к миолемме Фетальные аритмии Антитела к рецептору ацетилхолина Неонатальная тяжелая миостения Антитела к ганглиозиду GM-1 Неонатальная болезнь нижних мотонейронов Антитела к рецептору фолатов Дефекты нервной трубки Антитела к внутреннему фактору Неонатальный дефицит В12 Антитела к неизвестным мишеням Неонатальный гемохроматоз (цирроз, фиброз и печеночный сидероз) Возможный вклад микрохимеризма в онкогенез ИНДУКЦИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ИЛИ ПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ? -Повышенная частота встречаемости микрохимерных клеток плода в тканях опухолей -Циркулирующие микрохимерные клетки встречаются в 2-4 раза реже у пациентов с раком молочной железы (11-26%) по сравнению со здоровыми женщинами (48-56%) (Gadi and Nelson, 2007; Gadi et al., 2008). -Встречаемость микрохимерных клеток в опухолевой ткани при меланоме - 62% против 12% в доброкачественных невусах -Доказанный эффект «трансплантат против опухоли» при трансфузии стволовых клеток ребенка женщине с фетальным микрохимеризмом (Tokita et al., Gadi et al). 60 Возможный вклад микрохимеризма в онкогенез ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ ОПУХОЛЕЙ У ПЛОДА/РЕБЕНКА -Трансмиссия вирус-инфицированных лимфоцитов (Berencsi, 2012) - Трансмиссия клеток с предзлокачественными изменениями: необходимость второго удара (second hit) для злокачественной трансформации (Berencsi, Barcsay, 2012) Возможный вклад микрохимеризма в онкогенез ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ ОПУХОЛЕЙ У ПЛОДА/РЕБЕНКА Изменение иммунного надзора: Материнские микрохимеризм обнаруживается у 1/3 женщин в клетках, участвующих в осуществлении функций врожденного и адаптивного иммунитета (Т- и В-лимфоциты, НК-клетки, макрофаги) Lab investigation, 2006 62 Primary Organ Tumor Egress CXCR4+ Normal SC CXCR4+ Tumor SC SDF-1 Gradient Circulation Adhesion Homing/Metastasis Survival/Expansion Stem Cells 2005 in press Клеточные технологии в гематологии Отработаны: Аллогенные трансплантации от геноидентичных доноров Аллогенные трансплантации от неродственных феноидентичных доноров Методики инфузии лимфоцитов донора В разработке: Трансплантация неродственной ПК Методы парциальной Т-деплеции Т-деплетированные гаплоидентичные трансплантации Вирус-специфические Т-клетки В перспективе: Индукция толерантности/анергии Вакцинация дендритными клетками Трансплантация мезенхимальных клеток Проблемы и перспективы развития терапии стволовыми клетками - Получение достаточного для реализации терапевтического эффекта количества стволовых клеток. - Совершенствование протоколов обогащения популяции стволовых клеток ex vivo. - Изучение биологических свойств стволовых клеток. - Изучение возможности моделирования сигналов, обеспечивающих эффективный хоуминг стволовых клеток в поврежденные ткани. - Оптимизация способов введения и мониторирования «приживления» стволовых клеток. - Возможность контролировать процесс регенерации органов и тканей. - Возможность обеспечивать надежный контроль неопластических процессов. Спасибо за внимание
