Биодоступность и влагалищная абсорбция лекарственных средств (ЛС) Биодоступность ЛС* • Биодоступность - это количество ЛС*, которое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата. • Данный параметр учитывает потери вещества при всасывании и при первом прохождении через печень. Биодоступность ЛС* зависит от его способность всасываться в организме человека *ЛС – лекарственное средство Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с. 2 Всасываемость ЛС* во влагалище • ЛС* из влагалища всасываются в кровоток. • Этому способствует разветвленная сеть венозных сосудов (ВЕНОЗНОЕ СПЛЕТЕНИЕ), прилежащее к влагалищу • Кровотоком ЛС* доставляется до органовмишеней *ЛС – лекарственное средство Ashok V. et al., A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012;1(1):1-19 3 Что влияет на всасываемость ЛС* во влагалище? • Количество и состав выделений • Изменение pH влагалищной среды • Состояние влагалищной микрофлоры • Присутствие воспалительного процесса • Сочетанное применение другого интравагинального ЛС* • Все это влияет на функционирование клеток влагалищного эпителия и на состав слизи, продуцируемой слизистой, при участии которых и происходит всасывание препаратов *ЛС – лекарственное средство Ashok V. et al., A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012;1(1):1-19 4 Сложности интравагинального пути введения ЛС* • Патологические выделения могут «разбавлять» физиологический секрет влагалища, тем самым снижая биодоступность ЛС*собенно жирорастворимых (которым и является микронизированный прогестерон) • Кроме того, возможно «вымывание» ЛС* из влагалища патологическими выделениями • Все это может снизить эффективность препаратов, вводимых интравагинально, у женщин с какими-либо патологическими выделениями из влагалища *ЛС – лекарственное средство Kale VV. Et al. Vaginal Mucosa – A Promising Site for Drug Therapy. British Journal of Pharmaceutical Research. 2013:3(4):983-1000 5 Особенности биодоступности прогестагенов • Дидрогестерон – 28% • Микронизированный прогестерон интравагинально – 5% *Данные параметры определялись у практически здоровых пациенток Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010, том 4, №2: 6-9 6 Скорость наступления эффекта ЛС* • Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) – это фармакокинетический параметр, отражающий скорость всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта препарата. • Чем быстрее достигается Cmax, тем быстрее наступит эффект препарата *ЛС – лекарственное средство Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с. 7 Сравнение времени достижения Cmax для различных прогестагенов • Одним из ключевых параметров, определяющих скорость наступления эффекта ЛС является время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (Сmax). 3 • Чем быстрее достигается Cmax, тем быстрее наступает клинический эффект от терапии4 • Время достижения Cmax: • Дидрогестерон – 0,5-2,5 часа1 • Микронизированный прогестерон интравагинально – 2-6 часов2 Дидрогестерон развивает свой эффект быстрее, чем вагинальные формы прогестерона 1. 2. 3. 4. Foster RH., Balfour JA. Estradiol and Dydrogesterone. Drugs&Aging, 1997;11(4):309-332 http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?isNew=1&idReg=10745&page=1&isOld=1&t= , доступ 17.07.2014 Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с 8 Скорость остановки кровотечения • «Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное контролируемое исследование по сравнению микронизированного прогестерона и дидрогестерона» • Сингапур, 2014 год. Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243 9 «Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное контролируемое исследование по сравнению микронизированного прогестерона и дидрогестерона» • Дизайн: • 40 пациенток в сроке 6-10 недель гестации с симптомами угрожающего выкидыша (боли, кровянистые выделения из половых путей): – Микронизированый прогестерон – 22 пациентки – Дидрогестерон – 18 пациенток • Проводилась оценка скорости остановки кровотечения на 4-6 сутки после терапии прогестагенами Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243 10 «Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное контролируемое исследование по сравнению микронизированного прогестерона и дидрогестерона» Изменение уровня прогестерона в плазме крови на фоне терапии гестагенами p=0,01 p=0,03 • Прогестерон плазмы крови увеличился только на фоне терапии микронизированным прогестероном (+113,3 н моль/л). • На фоне терапии дидрогестероном прогестерон плазмы крови не изменился (-1,1 нмоль/л) • При этом, количество пациенток с полностью прекратившемся кровотечением на 4-6 день было гораздо выше при терапии дидрогестероном, чем микронизированным прогестероном Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243 11 Выводы • Путь введения ЛС* влияет на биодоступность1 • Эффективность интравагинального пути введения зависит от состояния влагалищной среды2 • Дидрогестерон имеет предсказуемую биодоступность3 • Скорость наступления эффекта у дидрогестерона бОльшая по сравнению с микронизированным прогестероном интравагинально4,5 • На фоне терапии дидрогестероном не было отмечено изменение уровня прогестерона плазмы крови6 • Дидрогестерон гораздо эффективнее способствует остановке кровотечения у пациенток с угрозой прерывания беременности, чем микронизированный прогестерон6 *ЛС – лекарственное средство 1. 2. 3. 4. 5. 6. Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с. Ashok V. et al., A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012;1(1):1-19 Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010, том 4, №2: 6-9 Foster RH., Balfour JA. Estradiol and Dydrogesterone. Drugs&Aging, 1997;11(4):309-332 http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?isNew=1&idReg=10745&page=1&isOld=1&t= , доступ 17.07.2014 Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243 12 Общие понятия о сенсибилизации • Сенсибилизация – это повышение чувствительности организма к воздействию различных веществ1. • Обычно развивается на фоне введения в организм чужеродных агентов (аллергенов – пыльца, споры грибов, лекарственные средства и тд.)1 • Может быть направлена на собственный организм, например, АУТОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ к прогестерону2. • Антитела – это не причина заболеваний. Тем не менее, они играют значимую роль в патологическом процессе!2 1. 2. Зайко Н.Н., Быця Ю.В. Патологичекая физиология. Медпресс-информ. 2008. – 640 стр. 13 Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с. Проявления аутосенсибилизации к прогестерону • Вне беременности:1 – Отягощенный аллергологический анамнез – Дисменорея – Гипоплазия эндометрия – Предменструальный дерматит и тд • Во время беременности:2 – Гипоплазии хориона – Плацентарная недостаточность и тд. 1. 2. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165 14 Гладкова К.А. и соавт. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Проблемы репродукции, 2007;6:95-98 Иммунология беременности Успешная беременность Прерывание беременности Прогестерон (ПИБФ*) Th1<Th2 Th1 ответ подавляется Th1>Th2 Th1-ответ преобладает *ПИБФ – прогестерон-индуцированный блокирующий фактор 1. Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking factor concentrations in women with threatened abortion. American Journal of Reproductive Immunology. 2005;53:166–71. 15 Исследование «Привычная потеря беременности и несоответствующий локальный иммунный ответ к половым гормонам» * * * Американский Журнал Репродуктивной Иммунологии – официальный журнал американского общества по изучению репродуктивной иммунологии 1. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165 16 Исследование «Привычная потеря беременности и несоответствующий локальный иммунный ответ к половым гормонам» • Дизайн исследования: 39 пациенток были обследованы на наличие сенсибилизации к половым гормонам (эстрогенам и прогестерону). – 29 пациенток с привычным невынашиванием беременности – 10 практически здоровых пациенток • Наличие сенсибилизации оценивали по кожным скарификационным пробам. Оценку проводили через 20 мин, 24 и 48 часов, и 5 дней. 1. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165 17 Исследование «Привычная потеря беременности и несоответствующий локальный иммунный ответ к половым гормонам» 68,9% пациенток с привычным невынашиванием имели сенсибилизацию к прогестерону В контрольной группе случаев сенсибилизации выявлено не было Антитела к прогестерону играют негативную роль в патогенезе невынашивания беременности 1. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165 18 Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Российский опыт. • Исследование проводилось в Научном Центре Акушерства, Гинекологии и Перинатологии, г.Москва. • Включено в исследование 260 пациенток: – Сенсибилизация к прогестерону была выявлена у 42% пациенток – У пациенток группы сенсибиоизации к прогестерону отмечался отягощенный аллергологический анамнез, более высокая частота дисменореи (61,5%), гипоплазии эндометрия (55,8% по данным УЗИ во II фазу цикла). – Также у них отмечался более частая встречаемость антифосфолипидного синдрома, сенсибилизация к ХГЧ. • Авторы рекомендуют данным пациенткам проводить предгестационную подготовку иммуноглобулинами, поддержку лютеиновой фазы Дюфастоном. 1. Гладкова К.А. и соавт. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Проблемы 19 репродукции, 2007;6:95-98 Клинические рекомендации при сенсибилизации к прогестерону • Причинами аутосенсибилизации являются предшествующие репродуктивные потери, а также прием прогестерона в анамнезе в 76,9% наблюдений. • Дидрогестерон следует включать в схемы терапии при подготовке и ведении беременности. • Применение препаратов натурального прогестерона нецелесообразно в связи с возможностью усиления сенсибилизации к прогестерону. 1. 20 Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод пособия и клин. протоколы – М.: МЕДпресс-информ, 2010. – 224с. Выводы: • Аутоантитела к прогестерону играют негативную роль в патогенезе привычного невынашивания беременности1 • Частота антител к прогестерону в данной группе пациенток – 42-69%2 • Причинами аутосенсибилизации являются предшествующие репродуктивные потери и прием прогестерона в анамнезе2 • Дидрогестерон не распознается антипрогестероновыми антителами2 1. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive 21 2. Immunology. 2007;57:160-165 Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 22 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 23