здесь. - Клиническая фармакология

реклама
Биодоступность и
влагалищная абсорбция
лекарственных средств (ЛС)
Биодоступность ЛС*
• Биодоступность - это количество ЛС*, которое достигло
плазмы крови, относительно введенной дозы препарата.
• Данный параметр учитывает потери вещества при
всасывании и при первом прохождении через печень.
Биодоступность ЛС* зависит от его способность всасываться
в организме человека
*ЛС – лекарственное средство
Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с.
2
Всасываемость ЛС* во влагалище
• ЛС* из влагалища
всасываются в кровоток.
• Этому способствует
разветвленная сеть
венозных сосудов
(ВЕНОЗНОЕ
СПЛЕТЕНИЕ),
прилежащее к влагалищу
• Кровотоком ЛС*
доставляется до органовмишеней
*ЛС – лекарственное средство
Ashok V. et al., A review on vaginal route as a systemic drug delivery.
Critical review in pharmaceutical sciences, 2012;1(1):1-19
3
Что влияет на всасываемость ЛС* во
влагалище?
• Количество и состав выделений
• Изменение pH влагалищной среды
• Состояние влагалищной микрофлоры
• Присутствие воспалительного процесса
• Сочетанное применение другого интравагинального ЛС*
• Все это влияет на функционирование клеток влагалищного
эпителия и на состав слизи, продуцируемой слизистой, при
участии которых и происходит всасывание препаратов
*ЛС – лекарственное средство
Ashok V. et al., A review on vaginal route as a systemic drug delivery.
Critical review in pharmaceutical sciences, 2012;1(1):1-19
4
Сложности интравагинального пути введения
ЛС*
• Патологические выделения могут «разбавлять» физиологический секрет
влагалища, тем самым снижая биодоступность ЛС*собенно
жирорастворимых (которым и является микронизированный
прогестерон)
• Кроме того, возможно «вымывание» ЛС* из влагалища патологическими
выделениями
• Все это может снизить эффективность препаратов, вводимых
интравагинально, у женщин с какими-либо патологическими
выделениями из влагалища
*ЛС – лекарственное средство
Kale VV. Et al. Vaginal Mucosa – A Promising Site for Drug Therapy. British Journal of Pharmaceutical Research. 2013:3(4):983-1000
5
Особенности биодоступности прогестагенов
• Дидрогестерон – 28%
• Микронизированный прогестерон интравагинально – 5%
*Данные параметры определялись у практически здоровых
пациенток
Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности. Акушерство, гинекология и
репродукция. 2010, том 4, №2: 6-9
6
Скорость наступления эффекта ЛС*
• Максимальная концентрация
в плазме крови (Cmax) – это
фармакокинетический
параметр, отражающий
скорость всасывания и
скорость наступления
терапевтического эффекта
препарата.
• Чем быстрее достигается
Cmax, тем быстрее наступит
эффект препарата
*ЛС – лекарственное средство
Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с.
7
Сравнение времени достижения Cmax для
различных прогестагенов
• Одним из ключевых параметров, определяющих
скорость наступления эффекта ЛС является время
достижения максимальной концентрации препарата в
плазме крови (Сmax). 3
•
Чем быстрее достигается Cmax, тем быстрее наступает
клинический эффект от терапии4
• Время достижения Cmax:
•
Дидрогестерон – 0,5-2,5 часа1
•
Микронизированный прогестерон интравагинально – 2-6 часов2
Дидрогестерон развивает свой эффект быстрее, чем
вагинальные формы прогестерона
1.
2.
3.
4.
Foster RH., Balfour JA. Estradiol and Dydrogesterone. Drugs&Aging, 1997;11(4):309-332
http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?isNew=1&idReg=10745&page=1&isOld=1&t= , доступ 17.07.2014
Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с
Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
8
Скорость остановки кровотечения
• «Прогестогены в терапии угрожающего аборта:
радномизированное контролируемое исследование по
сравнению микронизированного прогестерона и
дидрогестерона»
• Сингапур, 2014 год.
Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The
Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243
9
«Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное
контролируемое исследование по сравнению микронизированного
прогестерона и дидрогестерона»
• Дизайн:
• 40 пациенток в сроке 6-10 недель гестации с симптомами
угрожающего выкидыша (боли, кровянистые выделения из
половых путей):
– Микронизированый прогестерон – 22 пациентки
– Дидрогестерон – 18 пациенток
• Проводилась оценка скорости остановки кровотечения
на 4-6 сутки после терапии прогестагенами
Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The
Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243
10
«Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное
контролируемое исследование по сравнению микронизированного
прогестерона и дидрогестерона»
Изменение уровня прогестерона в
плазме крови на фоне терапии
гестагенами
p=0,01
p=0,03
• Прогестерон плазмы крови увеличился только на фоне терапии
микронизированным прогестероном (+113,3 н моль/л).
• На фоне терапии дидрогестероном прогестерон плазмы крови не изменился
(-1,1 нмоль/л)
• При этом, количество пациенток с полностью прекратившемся
кровотечением на 4-6 день было гораздо выше при терапии
дидрогестероном, чем микронизированным прогестероном
Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The
Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243
11
Выводы
• Путь введения ЛС* влияет на биодоступность1
• Эффективность интравагинального пути введения зависит от
состояния влагалищной среды2
• Дидрогестерон имеет предсказуемую биодоступность3
• Скорость наступления эффекта у дидрогестерона бОльшая по
сравнению с микронизированным прогестероном
интравагинально4,5
• На фоне терапии дидрогестероном не было отмечено изменение
уровня прогестерона плазмы крови6
• Дидрогестерон гораздо эффективнее способствует остановке
кровотечения у пациенток с угрозой прерывания беременности,
чем микронизированный прогестерон6
*ЛС – лекарственное средство
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с.
Ashok V. et al., A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012;1(1):1-19
Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010, том 4, №2: 6-9
Foster RH., Balfour JA. Estradiol and Dydrogesterone. Drugs&Aging, 1997;11(4):309-332
http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?isNew=1&idReg=10745&page=1&isOld=1&t= , доступ 17.07.2014
Siew JYS. et al., Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014;27(S1):243
12
Общие понятия о сенсибилизации
• Сенсибилизация – это повышение чувствительности
организма к воздействию различных веществ1.
• Обычно развивается на фоне введения в организм
чужеродных агентов (аллергенов – пыльца, споры грибов,
лекарственные средства и тд.)1
• Может быть направлена на собственный организм,
например, АУТОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ к прогестерону2.
• Антитела – это не причина заболеваний. Тем не менее, они
играют значимую роль в патологическом процессе!2
1.
2.
Зайко Н.Н., Быця Ю.В. Патологичекая физиология. Медпресс-информ. 2008. – 640 стр.
13
Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с.
Проявления аутосенсибилизации к прогестерону
• Вне беременности:1
– Отягощенный аллергологический анамнез
– Дисменорея
– Гипоплазия эндометрия
– Предменструальный дерматит и тд
• Во время беременности:2
– Гипоплазии хориона
– Плацентарная недостаточность и тд.
1.
2.
Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165
14
Гладкова К.А. и соавт. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Проблемы репродукции, 2007;6:95-98
Иммунология беременности
Успешная беременность
Прерывание беременности
Прогестерон
(ПИБФ*)
Th1<Th2
Th1 ответ подавляется
Th1>Th2
Th1-ответ преобладает
*ПИБФ – прогестерон-индуцированный блокирующий фактор
1.
Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking
factor concentrations in women with threatened abortion. American Journal of Reproductive Immunology. 2005;53:166–71.
15
Исследование «Привычная потеря беременности и
несоответствующий локальный иммунный ответ к
половым гормонам»
*
*
* Американский Журнал Репродуктивной Иммунологии – официальный журнал американского
общества по изучению репродуктивной иммунологии
1.
Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165
16
Исследование «Привычная потеря беременности и
несоответствующий локальный иммунный ответ к
половым гормонам»
• Дизайн исследования: 39 пациенток были обследованы на
наличие сенсибилизации к половым гормонам (эстрогенам и
прогестерону).
– 29 пациенток с привычным невынашиванием беременности
– 10 практически здоровых пациенток
• Наличие сенсибилизации оценивали по кожным
скарификационным пробам. Оценку проводили через 20
мин, 24 и 48 часов, и 5 дней.
1.
Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165
17
Исследование «Привычная потеря беременности и
несоответствующий локальный иммунный ответ к
половым гормонам»
68,9% пациенток с
привычным
невынашиванием имели
сенсибилизацию к
прогестерону
В контрольной группе
случаев
сенсибилизации
выявлено не было
Антитела к прогестерону играют негативную роль в
патогенезе невынашивания беременности
1.
Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;57:160-165
18
Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике
привычного невынашивания беременности. Российский
опыт.
• Исследование проводилось в Научном Центре Акушерства,
Гинекологии и Перинатологии, г.Москва.
• Включено в исследование 260 пациенток:
– Сенсибилизация к прогестерону была выявлена у 42%
пациенток
– У пациенток группы сенсибиоизации к прогестерону отмечался
отягощенный аллергологический анамнез, более высокая
частота дисменореи (61,5%), гипоплазии эндометрия (55,8% по
данным УЗИ во II фазу цикла).
– Также у них отмечался более частая встречаемость
антифосфолипидного синдрома, сенсибилизация к ХГЧ.
• Авторы рекомендуют данным пациенткам проводить
предгестационную подготовку иммуноглобулинами,
поддержку лютеиновой фазы Дюфастоном.
1.
Гладкова
К.А. и соавт. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Проблемы
19
репродукции, 2007;6:95-98
Клинические рекомендации при сенсибилизации
к прогестерону
• Причинами аутосенсибилизации являются
предшествующие репродуктивные потери, а также прием
прогестерона в анамнезе в 76,9% наблюдений.
• Дидрогестерон следует включать в схемы терапии
при подготовке и ведении беременности.
• Применение препаратов натурального прогестерона
нецелесообразно в связи с возможностью усиления
сенсибилизации к прогестерону.
1.
20 Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод
пособия и клин. протоколы – М.: МЕДпресс-информ, 2010. – 224с.
Выводы:
• Аутоантитела к прогестерону играют негативную роль в
патогенезе привычного невынашивания беременности1
• Частота антител к прогестерону в данной группе пациенток
– 42-69%2
• Причинами аутосенсибилизации являются предшествующие
репродуктивные потери и прием прогестерона в анамнезе2
• Дидрогестерон не распознается антипрогестероновыми
антителами2
1.
Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive
21
2.
Immunology. 2007;57:160-165
Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
22
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
23
Скачать