XII Международный конгресс МОО «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность» Экономика ингибиторной формы гемофилии Гематологический научный центр РАМН 3-я городская детская клиническая больница г. Москвы Общество фармакоэкономических исследований Всероссийское общество больных гемофилией Москва, 15 декабря 2009 Ингибиторы: ключевая проблема в терапии гемофилии «В третьем тысячелетии образование ингибиторов является самым серьезным осложнением в терапии гемофилии и самым тяжелым экономическим бременем в терапии данного хронического заболевания» P.M. Mannucci & coll, Haemophilia 2007, 13 (Suppl 5):65 Сопоставление затрат на препараты Доля пациентов*, % Затраты на FVIII и rFVIIa**, руб *данные ГНЦ, 2009 100 **www.zakupki.gov.ru 3 500 000 000 3 000 000 000 80 2 500 000 000 60 95 40 3 539 697 700 2 000 000 000 1 500 000 000 1 000 000 000 20 500 000 000 5 0 Ингибиторы Без ингибиторов 861 743 476 0 rFVIIa FVIII Вывод: пациенты с ингибиторной формой гемофилии А, доля которых в группе всех * пациентов составляет около 5 %, требуют около 25% всего бюджета гемофилии А Варианты лечения ингибиторной формы гемофилии 1. Остановка кровотечения: 1) инфузия повышенных доз (в 2,5 – 3 раза выше обычных) концентратов факторов свертывания крови VIII/IX: при титре ингибитора < 5 БЕ 2) введение препаратов шунтирующего действия: при титре ингибитора ≥ 5 БЕ: • эптаког альфа (активированный) (НовоСэвен) 90-120 мкг/кг каждые 2-3 часа или 270 мкг/кг однократно • антиингибиторный коагулянтный комплекс (ФЕЙБА) 75-100 Ед/ кг каждые 12 часов • факторы свертывания крови II, IX, X в комбинации (Уман Комплекс) 75 МЕ/кг каждые 12 часов 2. Элиминация ингибитора: индукция иммунной толерантности ГОСТ Р 52600.3 – 2008 Ростехрегулирование Как правильно сделать выбор НовоСэвен ? ФЕЙБА Исследование по оценке домашнего лечения препаратом НовоСэвен ГНЦ РАМН, 3 ДГКБ г. Москвы Сроки наблюдения: май 2005 – апрель 2006 Характеристика пациентов Параметры Значение параметра Количество пациентов, включенных в исследование, чел 13 Дети/взрослые 4/9 Средний возраст, годы 23,5 ± 2,3 Средний вес, кг 59,5 ± 6,43 Количество пациентов с тяжелой формой гемофилии А, чел 12 Количество пациентов с тяжелой формой гемофилии В, чел 1 Титр ингибитора: < 5 БЕ ≥ 5 БЕ 7 6 Количество эпизодов кровотечений: гемартроз гематома мягких тканей кровотечение из слизистой оболочки 81 61 16 4 Критерии эффективности домашнего лечения препаратами НовоСэвен и ФЕЙБА эффективность терапии определение эффективна Исчезновение/уменьшение боли (отека) через 24 часа после начала терапии; Остановка кровотечения из слизистых оболочек. неэффективна Боль сохраняется/усиливается через 24 часа от начала терапии; Кровотечение из слизистых оболочек продолжается . Результаты домашнего лечения препаратом НовоСэвен Характер кровоизлияния Количество геморрагических эпизодов Средняя доза препарата НовоСэвен на одно введение, мкг/кг Среднее количество инъекций препарата НовоСэвен Успешное лечение (оценка эпизодов кровотечения через 24 ч), % гемартроз 61 89,58 ± 2,43 2,1 ± 0,65 70 гематома мягких тканей 16 91,76 ± 3,14 2,4 ± 0,73 81 4 99,16 ± 7,91 4,5 ± 0,91 75 81 93,5 ± 2,90 3 ± 0,76 75,3 ± 3,18 кровотечение из слизистых оболочек Основные причины неэффективности терапии препаратом НовоСэвен на дому • позднее начало терапии; • недостаточные дозы препарата; • несоблюдение интервалов между введениями препарата; • раннее прекращение терапии. Домашнее лечение ингибиторной формы гемофилии препаратами НовоСэвен и ФЕЙБА при соблюдении стандартов терапии Характеристики Среднее число введений на один эпизод кровотечения Средняя терапевтическая доза препарата для купирования 1 эпизода умеренного кровотечения, ЕД/кг Затраты на купирование 1 эпизода умеренного кровотечения, доллары США НовоСэвен ФЕЙБА (n = 10) (литература*) 1,55 ± 0,3 1,73 157,1 ± 19,4 мкг/кг 134,9 МЕ/кг 14 137 14 703 Побочные эффекты нет нет Эффективность терапии (остановка кровотечения, уменьшение болевого синдрома), % 100 79 *Hilgartner M.W., Aledort L.M., Andes A. et al. Efficacy and safety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients. FEIBA Study Group. Transfusion 1990; 30:626-630. Количество препарата НовоСэвен, затраченное на лечение одного эпизода кровотечения 280,5 300 250 157,0 200 НовоСэвен, мкг/кг 150 100 50 0 лечение с несоблюдением стандартов терапии лечение с соблюдением стандартов терапии Сравнительный анализ безубыточности препаратов НовоСэвен и ФЕЙБА при варьировании вероятности эффективности препарата НовоСэвен от 85% до 100% Se nsitivity Analysis on по Анализ чувствительности эффективности effective ness ofrFVIIa rFVII a $ 15.7K rFVIIa Expectedзначение Value Ожидаемое $ 15.5K aPCC Пороговые значения Threshold Values: $ 15.3K Эффективность Effectiveness ofrFVIIa rFVIIa $ 15.1K EV = $ 14.7K $ 14.9K $ 14.7K $ 14.5K $ 14.3K $ 14.1K 0.850 0.880 0.910 0.940 0.970 1.000 Эффективность Effectiveness ofrFVIIa rFVIIa rFVIIa - активированный рекомбинантный фактор VII; аРСС - концентрат активированного протромбинового комплекса. К = 1000; EV = ожидаемое значение. = 0.943 Сравнительный анализ безубыточности препаратов НовоСэвен и ФЕЙБА при варьировании вероятности эффективности препарата ФЕЙБА от 50% до 100% Se nsitivity Analysis on Анализ чувствительности effective ness of aPCC по эффективности аРСС $ 18.0K rFVIIa Ожидаемое Expectedзначение Value $ 17.4K aPCC $ 16.8K Пороговые значения Thresh old Values: $ 16.2K Эффективность effectiveness ofаРСС aPCC $ 15.6K EV = $ 14.1K $ 15.0K $ 14.4K $ 13.8K $ 13.2K $ 12.6K 0.50 0.57 0.65 0.72 0.80 0.88 0.95 EffectivenessаРСС of aPCC Эффективность rFVIIa - активированный рекомбинантный фактор VII; аРСС - концентрат активированного протромбинового комплекса. К = 1000; EV = ожидаемое значение. = 0.85 НовоСэвен / ФЕЙБА Расходы на терапию эпизодов кровотечений легкой и средней тяжести Lyseng-Williamson & Plosker, Pharmacoeconomics 2007 Индукция иммунной толерантности (ИИТ) – единственное эффективное стандартное лечение для элиминации ингибиторов к FVIII «ИИТ – единственный метод, доказавший эффективность в полном устранении аллоантител...» Negrier C, Haemophilia 2006, 12 (Suppl.5), 4-13 «Для всех пациентов, у которых появились ингибиторы, следует рассматривать вопрос о проведении ИИТ» Hay CR et al: UKHCDO guideline, Br J Haematol, 2006 Jun; 133(6):591-605 «Терапия первой линии при обнаружении ингибиторов – проведение ИИТ» DiMichele D. , Haemophilia 2002; 8: 280-287. Зачем добиваться элиминации ингибиторов? • Качество жизни пациентов с ингибиторной формой гемофилии ниже, чем у пациентов без ингибиторов (Schramm et al, Haemophilia, 2003; Leissinger et al; Blood 2001; Morfini et al, Haemophilia, 2007; Vorobyev et al, ISTH, 2009) • Затраты на лечение пациентов с гемофилией А, осложненной ингибитором, в несколько раз выше, чем на лечение пациентов без ингибиторов (Goudemand J, Haemophilia 1999; Gautier P et al, Haemophilia 2002; Ullman M, Hoots WK Haemophilia 2006; Gringeri A et al, Blood 2003) Трудности ИИТ • Ежедневная терапия в течение от 2-х месяцев до 3-х лет • Значительные расходы на лечение 2 месяца ИИТ ребенку с низким титром: 70,290 евро (~87,000 US$) 36-месяцев ИИТ взрослому с высоким титром: 17,253,000 евро Auerswald G, et al. Haemophilia 2004; 10:499–508. Общая стоимость ИИТ (млн. EUR) Стоимость ИИТ в зависимости от продолжительности лечения и необходимости применения препаратов шунтирующего действия Продолжительность ИИТ German cost-of-illness study. Data shown for 15 kg high-responder children on ITI protocol Auerswald G, et al. Haemophilia 2004; 10:499–508. Факторы, влияющие на стоимость ИИТ 1. 2. 3. 4. применяемая доза и тип фактора длительность терапии (время до достижения успеха) вес пациента (ребенок, взрослый) наличие неблагоприятных для ИИТ факторов: Прогноз Благоприятный Неблагоприятный начало лечения в возрасте > 6 лет циркуляция ингибитора после выявления > 2 лет исторический пик титра ингибитора ≥ 200 БЕ титр ингибитора в начале лечения > 10 БЕ Время до 50% успеха (мес) FVIII (МЕ) 9.5 19.0 Затраты на пац. (US$) pdFVIII rFVIII 1,425,000 712,500 1,425,000 8,850,000 4,275,000 8,850,000 в 2 раза дешевле Рассчитано на основе Aledort et al, Haematologica 2000 ИИТ в России: 2006 – 2009 гг. Характеристика пациентов HRs n=18 взрослые: n=4 дети: n=14 медиана (разброс) LRs n=7 взрослые: n=7 медиана (разброс) Всего n=25 взрослые: n=11 дети: n=14 медиана (разброс) Возраст при обнаружении ингибитора, (годы) 4.5 (1-20) 15 (5-44) 6 (1-44) Возраст при старте ИИТ, (годы) 10.5 (2.7-25) 22 (19-57) 16 (2.7-57) Период между определением ингибитора и началом ИИТ, (годы) 5 (0-16) 13 (2-16) 8 (0-16) Пик ингибитора в анамнезе, (БЕ) 22 (5.2-8000) 1.3 (0.8-3.8) 16.3 (0.8-8000) Титр ингибитора в начале ИИТ, (БЕ) 13.2 (1.2-76) 0.4 (0-1.2) 4.5 (0-76) 12/18 11/18 10/18 3/18 1/18 7/7 7/7 0/7 0/7 19/25 18/25 10/25 Предыдущие попытки ИИТ Пик ингибитора >200БЕ >10 БЕ при старте ИИТ Возраст >7лет при старте ИИТ Циркуляция ингибитор >2лет Предыдущие попытки ИИТ Пик ингибитора >200БЕ >10БЕ при старте ИИТ Возраст >7лет при старте ИИТ Циркуляция ингибитора(>2лет Предыдущие попытки ИИТ Пик ингибитора >200БЕ >10 БЕ при старте ИИТ Возраст >7лет при старте ИИТ Циркуляция ингибитора >2лет Наличие плохих прогностических для ИИТ факторов в группе 25 пациентов n=2 с одним фактором риска n=22 с двумя факторами риска n=18 с тремя факторами риска n= 16 с четырьмя факторами риска n=1 с пятью факторами риска 0/7 3/25 1/25 Общий успех (частичный [A+B] или полный [A+B+C]) 80% в среднем через 7,6 мес терапии Результаты: 14/18 15/18 6/7 15/18 2/18 1/18 7/7 7/7 0/7 0/7 20/25 22/25 Снижение ингибитора Неуспешное лечение Частичный ответ (A) Полный успех (A+B+C) Частичный успех (A+B) Снижение титра ингибитора Неуспешное ИИТ лечение Частичный ответ (A) Частичный успех (A+B) 14 из 18 пациентов с высоким титром (77%) и 6 из 7 с низким титром (95%) имеют полный [A+B+C] или частичный [A+B] успех Полный успех (A+B+C) Снижение титра ингибитора Отсутствие ответа Частичный ответ (A) Частичный успех (A+B) Полный успех (A+B+C) Критерии успеха ИИТ: A= титр ингибитора <0.6 БЕ B= нормализация FVIII recovery C= нормализация FVIII half-life 22/25 2/25 1/25 Пациент 1. Динамика суммарных затрат, руб pdFVIII vs rFVIIa (ожидаемые) HR Окончание ИИТ Пациент 2. Динамика суммарных затрат, руб pdFVIII vs rFVIIa (ожидаемые) LR Окончание ИИТ 4 пациента, успешно закончивших ИИТ (динамика итоговых затрат, руб) 4 пациента успешно завершивших ИИТ + 1 неэффективный случай*: эффективность ИИТ 80% * Затраты на Октанат прибл. 123 200 000 руб ИИТ с эффективностью 80 % и выше экономит затраты на здравоохранение в долгосрочной перспективе даже с учетом случаев неуспешной терапии Другие затраты “Наибольшие затраты приходятся на использование факторов свертывания крови” Auerswald et al., 2004 “ИИТ-группа пациентов использует меньше ресурсов (количество госпитализаций, вызовы скорой помощи) чем пациенты с ингибиторной гемофилией, получающие гемостатическую терапию препаратами шунтирующего действия” Воробьев и др., 2009 Экономия средств на протяжении жизни • Средний возраст 5 пациентов в точке наступления рентабельности при проведении ИИТ – 27 лет • Ежегодная разница между стоимостью профилактического лечения и возможными затратами на rFVIIa приблизительно составляет 34 650 000 руб (770 000 евро) • Средняя продолжительность жизни пациентов с гемофилией при условии оказания адекватной терапии – 65 лет • Т.о., на протяжении 38 лет экономия средств на лечение для этих 5 пациентов составит 1 316 700 000 руб (29 260 000 евро) Вероятность успеха (%) Эффективность ИИТ в зависимости от титра ингибитора при начале терапии Титр ингибитора до-ИИТ (БЕ) Analysis of data from the international immune tolerance registry. Data shown only for patients treated with <100 IU/kg/BW/day (n=150). Mariani G, et al. Semin Hematol 1994; 31:62–64. Вероятность успеха (%) Успех ИИТ в зависимости от титра ингибитора до старта лечения До-ИИТ титр ингибитора (БЕ) Analysis of data from the North American Immune Tolerance Registry (n=128). Between-group p=0.001. DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57. Средний пик титра ингибитора (БЕ) Средний титр пика ингибитора при успешной и неуспешной ИИТ Analysis of data from the North American Immune Tolerance Registry (n=128). Between-group p=0.05. DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57. Вероятность успеха (%) Исход ИИТ при различных максимальных титрах ингибитора Максимальный титр ингибитора (БЕ) Analysis of data from the German Registry of Immune Tolerance Treatment in Hemophilia (n=126). Lenk H, The ITT Study Group. Haematologica 2000; 85(Suppl to n.10):45–47. Время (месяцев) Средняя продолжительность до успешного окончания ИИТ Титр ингибитора до-ИИТ (БЕ) Analysis of data from the North American Immune Tolerance Registry (n=128). Between-group p=0.02. DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57. Успех ИИТ: резюме • Успех ИИТ более вероятен при более низком титре до начала терапии • Успех ИИТ более вероятен при меньшем пике титра во время лечения • Успех ИИТ достигается быстрее, когда титр ингибитора меньше во время начала терапии • Исключение анамнестического ответа должно быть одной из задач терапии до ИИТ, это увеличивает шансы на успех и повышает экономическую эффективность • Стоимость ИИТ резко возрастает вместе с продолжительностью лечения • Низкий титр до начала ИИТ дает значительный потенциал для экономии бюджета Необходимо проводить терапию, направленную на возможное снижение титра ингибитора Титр ингибитора снижается на одну треть у пациентов получающих НовоСэвен® (из всех пациентов) Относительное изменение титра ингибитора 3.0 2.0 другое лечение n=26 NovoSeven® n=13 1.0 Baseline 6 months 12 months Время лечения Observational comparison of patients on home treatment with NovoSeven® and other modalities. 0.0 Johannessen M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:239–242. Титр ингибитора снижается на 2/3 у пациентов с высоким титром (high-responder) получающих НовоСэвен® Относительное изменение титра ингибитора 2.0 Other treatment n=16 1.0 NovoSeven® n=8 Baseline 6 months Время лечения 12 months Observational comparison of patients on home treatment with NovoSeven® and other modalities. 0.0 Johannessen M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:239–242. НовоСэвен и показатель «затраты-эффективность» ИИТ Стоимость ИИТ увеличивается с увеличением продолжительности ИТТ Продолжительность ИИТ снижается при низком титре ингибитора НовоСэвен® может снизить титр ингибитора до ИИТ НовоСэвен® может повысить экономическую эффективность ИИТ (модель) Auerswald G, et al. Haemophilia 2004; 10:499–508. DiMichele DM, et al. Thromb Haemost 2002; 87:52–57. Johannessen M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:239–242. Odeyemi IAO. Abstract presented at WFH World Congress, 2006 Рекомендации по лечению ингибиторной формы гемофилии при появлении ингибитора и тяжелом клиническом течении заболевания – ИИТ Использование препарата НовоСэвен до и во время ИИТ терапия эффективна стандартная профилактика FVIII/IX терапия неэффективна 1. НовоСэвен 2. ФЕЙБА