Примеры геномного импринтинга

Лекция 11 по генетике.
Нетрадиционные типы
наследования.
Подходы к лечению наследственных
болезней.
Нетрадиционным называют
наследование, не
подчиняющееся законам
Менделя.
1. Геномный импринтинг
• Геномный импринтинг (т.е. запечатлевание)
это особый вид регуляции активности генов,
зависящий от того, от какого родителя
происходит аллель гена.
• Термин предложен в 1960 году по аналогии с
утенком – кого первого увидит,
того и запомнит как маму.
• Этот процесс не подчиняется
наследованию по Менделю.
• Механизм – метилирование ДНК
Примеры геномного импринтинга:
• Впервые описан на примере мушки
Sciara coprophyla. У нее в зиготе 2
набора аутосом, но 3 Х хромосомы
(1 материнская и 2 отцовских). Затем, у
самок исчезает одна отцовская, у
самцов обе отцовские – как будто знают,
от кого они пришли
XXX  XX
XXX  X
Примеры геномного импринтинга
• В экспериментах на мышах
Зигота имеет 2
пронуклеуса –
папин и мамин
Нормальная мышь
Если оба
папиных
Плацента огромная,
зародыш неразвит
Если оба
маминых
Зародыш сформирован,
плацента недоразвита
Примеры геномного импринтинга
• У человека аналогично:
Если 2 сперматозоида
оплодотворят яйцеклетку
без ядра
Истинный пузырный занос
Если же начнет развиваться
диплоидная яйцеклетка
Эмбриональная тератома без плаценты
Примеры геномного импринтинга
• При синдроме ШерешевскогоТернера: если единственная Ххромосома материнского
происхождения – интеллект выше и
аномалий меньше; если отцовская –
чаще гибель плода и тяжелее
клиника – крыловидная шея и
пороки сердца.
Примеры геномного импринтинга
Если происходит делеция определенного
района 15 хромосомы (q11.2-q13) или
возникает однородительская дисомия,
то проявления будут различны, если
• отсутствует материнская хромосома,
активна отцовская – синдром
Ангельмана
• если отцовская отсутствует, активна
материнская – синдром Прадера-Вилли
Пример геномного импринтинга:
синдром Прадера-Вилли (слева) и Ангельмана (справа)
Ожирение, умственная
отсталость, гипогонадизм,
мышечная гипотония
«Синдром счастливой куклы»- нарушения речи,
гиперактивность, нарушения сна и моторики с
непроизвольными движениями рук и ног. Кроме
этого отмечаются особое поведение, которое
характеризуется непроизвольными эпизодами
смеха и улыбок в неподходящее время
Как возникает однородительская дисомия
(в данном случае – от отца)
Нерасхождение в
анафазе 1 мейоза
или
Нерасхождение в
анафазе 2 мейоза
Трисомия
в зиготе
Потеря
хромосомы С
Остается 2
хромосомы, но от
одного родителя
гетеродисомия
изодисомия
2. Болезни экспансии
нуклеотидных повторов
Особый вид генных мутаций, открытый в 1991 году, для
которого характерно:
• Повторы нуклеотидов нарастают из поколения в
поколение (экспансия) при прохождении через
мейоз (возможно, из-за неточного обмена участками
при кроссинговере)
• Рост числа повторов приводит к более раннему и
более тяжелому проявлению болезни (антиципация)
• Имеет значение родительское происхождения
аллеля (импринтинг)
• Сейчас известно около 20 таких болезней, в
основном затрагивающих нервную систему
Экспансия нуклеотидных
повторов
• В кодирующей части гена
– всегда повтор трех
нуклеотидов, иначе –
сдвиг рамки считывания
• Пример – хорея
Гентингтона (4р16.3)
• Повтор ЦАГ –до 35
повторов – здоровые; от
36 до 121 – больные.
• Рост повторов происходит
в отцовском мейозе
• В некодирующей части
гена – может быть повтор
разного числа нуклеотидов
• Пример – синдром
Мартина-Белл, или ломкой
Х хромосомы ( Хq 27.3)
• Повтор ЦГГ – от 6 до 53 –
норма, от 54 до 229 –
премутация, свыше 230 –
полная мутация
• Рост повторов происходит
в материнском мейозе
Хорея Гентингтона
George
Huntington
Хорея Гентингтона ( MIM 143100 ), АД - одно из
самых тяжелых прогрессирующих
наследственных заболеваний головного мозга
Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется
непроизвольными, быстрыми,
нерегулируемыми движениями, возникающими
в различных мышечных группах.
Его распространенность составляет около
1:10000. Отличительные признаки - хорея и
расстройства поведения. Заболевание
начинается в районе 40 лет.
Синдром Мартина - Белл
• Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была
описана семья, где умственная отсталость
наследовалась по типу сцепленному с полом.
В этой английской семье было 11 мужчин с
олигофренией и 2 женщины с лёгкой
степенью умственной отсталости.
• в 1969 году H.Lubs проводя цитогенетическое
обследование выявил вторичную перетяжку
на длинном плече Х-хромосомы в области 2728.
• Частота распространения — 1:1000-1:2000
новорожденных мальчиков.
Синдром Мартина -Белл
• Признаки: большая голова с
высоким и широким лбом,
длинное лицо с
увеличенным подбородком
• Главным симптомом
синдрома является
интеллектуальное
недоразвитие и
своеобразная речь. Также
могут быть нарушения
поведения в виде
агрессивности,
двигательной
расторможенности.
• Кроме вышеописанного у
таких детей могут быть
признаки раннего детского
аутизма.
3. Цитоплазматическое
наследование
• У растений –
передача генов
митохондрий и
пластид.
• У животных и
людей – только
митохондрий.
• Всегда
передается по
материнской
линии
Пример митохондриальной
болезни у человека -
Болезнь Лебера (БЛ) – самая
частая из митохондриальных
болезней, 1:25000, известна
как семейная форма слепоты с
конца прошлого века.
Характерна варьирующая
пенетрантность.
Мутация поражает один из
генов дыхательной цепи (ND)
Лечение наследственных
болезней
Два подхода:
1. генная терапия это радикальное устранения
генетического дефекта –
• для лечения как самого больного (при переносе
клонированных генов в соматические клетки),
• так и предупреждения заболевания у его потомства (при
переносе генов в половые клетки).
2. патогенетическая (заместительная, корригирующая)
и симптоматическая терапия - попытки
нормализации нарушений без прямого воздействия на
основной генетический дефект • диетотерапия с исключением поступления с пищей тех
веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ,
гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового
сиропа др.),
• заместительная терапия (гормоны, ферменты)
• хирургическая коррекция врожденных пороков и др.
Примеры двух подходов к генной
терапии
• Примеры первого подхода:
• Лечение врожденного иммунодефицита
в 1990-м году при помощи пересадки
гена
• Примеры 2-го подхода:
• Лечение ФКУ диетой
• Гемофилии введением фактора VIII
Ашани Де-Сильва. Первый
человек, вылеченный с
помощью генной терапии
C
Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита
(SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА)
Например, заместительная
терапия гемофилии
"Начиная с 7 лет, мы обучаем детей самостоятельно вводить
препарат, и, начиная с 10 лет, они самостоятельно умеют это
делать, - говорит заведующий гематологическим
консультативным отделением Измайловской детской
городской клинической больницы Владимир Вдовин. – И
тогда родители могут работать, а мальчик - ходить в школу".
На этом мы завершаем курс
генетики
вот некоторые книги:
Автор(ы)
под ред. В.И.
Иванова, Л.Л.
Киселева
Издательство
Академкнига
Год издания
2005
Страниц
392
ISBN
5-94628-212-3
Формат
170х240 мм
Вид обложки
Твердый
переплет
Тираж
3000
Вес
673
Что почитать
по генетике?
Мир биологии и
медицины, Клаг У.,
Каммингс М.,
Техносфера, (2007 г.),
896 стр.,
Автор: Бочков Н.П
Медицинская генетика
Издательство: ГЭОТАРМЕД, 2008 г.
224 стр.
ISBN 978-5-9704-0650-2
Вес: 250 г
Книга входит в рубрики:
Клиническая медицина.
Внутренние болезни
Горбунова В. Н., Баранов В.
С. Введение в молекулярную
диагностику и генотерапию
наследственных
заболеваний.— СПб.:
«Специальная Литература»,
1997.— 287 с:
Наследственные синдромы и
медико-генетическое
консультирование. Атлассправочник. 3-е издание.
Козлова С.И., Демикова Н.С.
2007. ISBN 978-5-87317-387-7.
448 с., 3000 экз.
конец