Бронхолегочная дисплазия

Бронхолегочная
дисплазия
Желенина Л.А.
Стадии нормального роста легких
Эмбриональная – первые 5 недель; формирование
проксимальных ДП
Псевдожелезистая - 5-16 неделя; формирование
бронхиального дерева
Канальцевая- 16-24 недель; формирование
ацинусов
Мешотчатая - 24 - 36 недель; формирование
участков газообмена
Альвеолярная - 36 недель и выше; формирование
дыхательной поверхности
Псевдожелезистая
6-16 недели
Канальцевая фаза16-24 недели
Мешотчатая фаза
24-34 недели
Альвеолярная фаза старше 36 нед18 мес.
Продукция сурфактанта
►
Пневмоциты 2 типа появляются на 24-26 нед.
►
Обеспечивают натяжение дыхательной поверхности.
►
Липидный профиль как индикатор зрелости легких
L/S соотношение
Особенно интенсивный выброс сурфактанта происходит
в момент родов, что обеспечивает первичное
расправление легких.
Факторы, влияющие на созревание
легких
► Стимуляция








ГКС, АКТГ
ТТГ
Героин
Аминофиллин
цAMФ
Интерферон
Эстрогены
Амбраксол
► Ингибирование
 Диабет(инсулин,
гипергликемия,
жирные кислоты)
 Тестостерон
 Барбитураты
 Пролактин
РДС новорожденного
Р22.0
Нарушения в системе сурфактанта приводят к спадению
альвеол при вдохе и недостаточном
расправлении при выдохе, способствуя образованию участков
гиповентиляции и рассеянных ателектазов (I стадия СДР).
РДС, нарастание изменений
При гипоксии и ацидозе происходит повреждение эндотелия легочных
капилляров и пропотевание плазмы в просвет альвеол.
Развивается II стадия РДС – отечно-геморрагическая.
Из белков сыворотки, фибрина, некротизированного эпителия
образуются гиалиновые мембраны, закрывающие расширенные
альвеолярные протоки и бронхиолы.
Формируется III стадия РДС (болезнь гиалиновых мембран, БГМ).
Патологический процесс при РДС может остановиться на любой стадии.
БЛД - хроническая патология легких,
которая развивается у недоношенных
детей получавших кислородную терапию
и ИВЛ. (Northway,1967 г)
Рентгенологическая картина по
Northway:
Стадия 1: Картина СДР (1-3 дней)
Определение
Bancalari в 1979 г предложил дополнить следующими
критериями:
► Факт ИВЛ
► Сохранение потребность во внешнем источнике
кислорода для обеспечения парциального давления
кислорода в крови >50 mm Hg, как минимум до возраста
28 дней жизни (28 dаyBPD)
Определение
Степень тяжести БЛД (Jobe, Bancalari. 2001)
Гестационный
возраст
<32 недель
≥32 недели
Оценивается в:
36 недели
постконцептуального
возраста
O2
>28, но < 56 дней
постнатальной жизни
Определение включает необходимость О2 поддержки на 28 день +:
Легкая (Mild BPD)
Воздух
Воздух
Средняя (Moderate
BPD)
<30% O2
<30% O2
≥30% O2 и/или
PPV/nCPAP
≥30% O2 и/или
PPV/nCPAP
Тяжелая (Severe BPD)
► Бронхолегочная
дисплазия – хроническое
заболевание легких, развивающееся у
новорожденных (недоношенных,
доношенных и переношенных???) детей в
процессе терапии респираторных расстройств с
помощью ИВЛ с высокими концентрациями
кислорода, проявляющееся дыхательной
недостаточностью, гипоксемией, стойкими
обструктивными нарушениями и характерными
рентгенологическими изменениями. (Д.Ю.
Овсянников, Л.Г. Кузьменко, Е.А. Дегтярева ).
►
Диагноз БЛД в России впервые поставлен в 1989г в Ленинграде
Факторы риска развития БЛД
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Гестационный возраст (<32 недель)
Перегрузка жидкостью
Гемодинамически значимый ОАП
Инфекции, в том числе ВУИ (Ureaplasma urealyticum,
цитомегаловирус, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis )
Тяжелое течение СДР
Интерстициальная эмфизема
Продолжительная ИВЛ «жесткие параметры»
ГЭР- аспирация, пневмонит
Кавказоиды
Мальчики
Семейный анамнез (бронхиальная астма, аллергия)
«Жёсткие» параметры вентиляции
►
►
►
►
►
►
►
(MAP>8-10 см вод.ст. у новорожденных с массой тела
менее 1000г;
MAP> 10-12 см вод.ст. у новорожденных с массой тела
1000-2500г;
MAP>12-15 см вод.ст. у новорожденных с массой тела
более 2500г;
FiO2>0,6 – 0,8;
PIP>20 см вод.ст. для новорожденных с массой тела
менее 1000г;
PIP>20-25 см вод.ст. для новорожденных с массой тела
1000-2500г;
PIP>25 см вод.ст. у новорожденных с массой тела
более 2500г.
►В.А.Любименко,
А. В.Мостовой, С.Л.Иванов (2002):
Факторы, снижающие развитие БЛД:
1. Антенатальные курсы кортикостероидов, амброксол
2. Раннее применение дыхания с постоянным положительным
давлением (СРАР – continuous positive airway pressure)
3. Ранняя терапия сурфактантом
4. Своевременная диагностика и медикаментозное лечение
открытого артериального протока
5. Предупреждение гипергидратации
6. Витамин A, пальмитат ретинола в\м 2500ед, АТРА
7. Жесткий контроль уровня оксигенации крови до 2-х нед.
StO2 менее 92%.
8. Медикаментозная терапия дыхательной недостаточности
(диуретики)
Профилактическое введение
глюкокортикостероидов
Показания
► Преждевременные роды до 34 недель гестации
► Противопоказания
Абсолютные противопоказания
►
►
►
►
Хориоамнионит
Бактериальный эндокардит
Туберкулез
Порфирия
►
Преждевременное излитие околоплодных вод – исключить
хориоамнионит, если гестационный возраст менее 32 недель
Артериальная гипертензия – проводить мониторинг
артериального давления
Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки – провести
реакцию на скрытую кровь в кале
Сахарный диабет и ожирение – контроль гликемии
Заболевания сердечно-сосудистой системы, при одновременном
использовании стероидов и бета – агонистов возрастает риск
отека легких – ограничение объема и скорости инфузионной
терапии
Хронические заболевания беременной женщины – консилиум с
участием врачей акушеров-гинекологов, неонатологов и
терапевтов
Относительные противопоказания
►
►
►
►
►
Амбраксол антенатально
Am J Obstet Gynecol. 2004 Dec;191(6):2177;
Oral ambroxol supplement in pregnant women induces fetal lung
maturation.
Molina G, Holguin E, Teran E.
Zentralbl Gynakol. 1986;108(4):220-9.
Ambroxol in comparison with betamethasone for the stimulation of
antepartal lung maturity. A clinical double-blind study].
Am J Perinatol. 2012 Dec 10. [Epub ahead of print]
Prevention of Respiratory Distress Syndrome in Preterm Infants
by Antenatal Ambroxol: A Meta-Analysis of Randomized
Controlled Trials.
Zhang ZQ, Wu QQ, Huang XM, Lu H.
►
РДС реже, чем при плацебо (risk ratio = 0.38, 95% [CI]: 0.24 0.59) и кортикостероиды (RR = 0.49, 95% CI: 0.31 to 0.78).
Меньше неонатальной инфекции, чем на кортикостероидах
(RR = 0.36, 95% CI: 0.18 to 0.73).
Заключение: Рекомендуется пренатально амбраксол
Стимуляция пренатального созревания легких, лечение и
профилактика (при угрозе преждевременных родов и при
показанных искусственных преждевременных родах в период
между 28 и 34 нед беременности, если клиническая картина
позволяет предполагать продление срока беременности на 3 дня)
респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей и
новорожденных. ( Из инструкции )
Стадия
Таблица 2. СтадииВозраст
течения БЛД. Морфологические
изменения
Рентгенографические
изменения
2-3 день
Классический острый
респираторный
дистресссиндром
Нодозно-ретикулярная
сеть,
воздушная
бронхограмма
II
4-10 дней
Некроз и регенерация
альвеолярного эпителия,
персистирующие гиалиновые
мембраны, некротический
бронхиолит, отек интерстиция
Уменьшение
прозрачности легкого,
нечеткость контуров
сердечной тени
III
10-20 дней
Транзиторная
фаза,
бронхиолярная, эмфизема, ателектазы
Мелкокистозные
просветления («губка»,
«пузыри»,
«снежная
буря»)
IV
21-28 дней
Ателектазы, фиброз, эмфизема
Линейные уплотнения,
чередующиеся с зонами
просветления,
эмфизема,
кардиомегалия
I
Воздушная бронхограмма
►
Интенсивное затенение
легочных полей "матового стекла", на
фоне
которого не
дифференцируется
тень средостения.
Визуализируются
линейные
просветления,
обусловленные
заполненными
воздухом бронхами
- "воздушная
бронхограмма".
2-я стадия БЛД
Снижение
пневматизации
► Размывание
границы
средостения
► Воздушная
бронхограмма
►
Поздняя экссудативная стадия
►
Еще большее снижение
пневматизации,
вплоть до
симптомы
запотевшего стекла
► Почти полное
исчезновение
границы
средостения
► Сохраняются
воздушные
бронхограммы
Больной «Ч» Возраст 11 дней Гестационный возраст 27 недель
Стадия 3: Появление зон просветления округлой формы
на фоне сохраняющегося снижения пневматизации
(10-20 дней)
На аутопсии – чешуйчатая метаплазия эпителия
Клинические проявления:
►
►
►
►
Повышение резистентности
дыхательных путей
Вероятность эпизодов
бронхобструкции
Тяжесть Rg проявлений не
всегда тождественна степени
дыхательной недостаточности
При ЭХО-Допплеро-кардиографии вероятны проявления
легочной гипертензии
Больной «П» Возраст 13 дней. Гестационный возраст 28 недель
Стадия 3: Появление зон просветления округлой формы
на фоне сохраняющегося снижения пневматизации
(10-20 дней)
БЛД 3-я стадия
Прогрессирование БЛД
Больной «К» Возраст 3 мес. 27 дней Гестационный возраст 25 недель
Стадия 4: Участки эмфиземы, линейные тяжи. Возможна кардиомегалия
(>1мес)
На аутопсии – эмфизема, фиброз, ателектазы и гипертрофия гладкой
мускулатуры бронхов
Исход БЛД
5 месяцев
БЛД изменилась
(сурфактант, ВчИВЛ, СРАР, пр.)
►
“Старая БЛД”
►
Кистозные изменения,
Неравномерная
пневматизация
►
“Новая БЛД”
Вздутие, нет фиброза, нет
метаплазии эпителия и
гипертрофии мышц
бронхов, нет кист.
 Патоморфология: большие,
упрощенные альвеолы и
дисморфизм легочных
сосудов
Патогенез
Патофизиология
►
Старая БЛД
 Воздушные пути
перестроены, изменены,
воспаление и
паренхиматозный фиброз
►
Новая БЛД
 Уменьшение числа альвеол,
дыхательной поверхности,
утолщение мышечного слоя
артериол, изменения в
капиллярах
Нарушение процесса
альвеоляризации при БЛД
Число альвеол у детей при рождении
и при вентиляции
Нет РДС, ИВЛ
РДС, ИВЛ
Без ИВЛ
Постнатальный возраст (недели)
«Старая» БЛД исход
Лечение
►Носит
симптоматический
характер
Сурфактант и стимуляция его синтеза
► Сурфактант-
эффективность не
обсуждается !
► Известно с 1950
года
Амбраксол
Mucosolvan, Boehringer,
Ingelheim am Rhein,
Germany) в дозе 10 мг/кг
вводят в/в в течение 5
минут сразу после
рождения каждые 12 час.
5 дней.
Ambroxol 15 мг. в ампуле
разводили в 2 мл. физ. Рра.
Ингаляции 7,5 мг в 2 мл 2
раза в день
(+ будесонид 0,25)
Sultan Qaboos Univ Med J. 2006 December; 6(2): 41–46
Early surfactant administration with brief ventilation vs. selective surfactant and continued
mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome.
Stevens TP, Harrington EW, Blennow M, Soll RF.
Какую StO2 поддерживать 91-94% или 95-98%?
При высокой сатурации чаще пользовались
стероидами (58% vs 50%) и диуретиками (52% vs
44%), часто были повторные назначения препаратов
(54% vs 48%), и чаще – гибель пациентов,
обусловленная патологией легких (6% vs 1%).
Сатурация кислорода >95% у новорожденных больше
вредна, чем полезна
Петлевые диуретики
Независимый от диуретического действия эффект вазодилятация сосудов легких обусловленная
циклооксигеназной активностью:
► Повышение реабсорбции жидкости из интерстиция
► Системной вазодилятацией
Фуросемид у недошенных детей
< 3 недель жизни с формирующейся БЛД имеет несущественный
эффект
С 3 недель жизни с БЛД В/в доза 1 мг/кг улучшает комплаенс
легких и снижает резистентность дыхательных путей на 1 час.
Постоянное введение 6–10 дней 2 мг/кг/сут В/в или 4 мг/кг/сут
ПО –за 2 раза/сут улучшает растяжимость легких и оксигенацию.
(Cochrane Review Cochrane Library, Issue 1, 2002)
Период полужизни 24-46 часов (у доношенных <12 ч)
Побочные эффекты
гиповолемия, гипонатриемия, гипокалиемия, алкалоз,
гипокальциемия, гиперкальцийурия, гиперфосфатурия, холестаз,
мочекаменная болезнь, нефрокальциноз, ототоксичность, риск
ядерной желтухи (имеет высокое сродство к альбуминовым
связям), ОАП
Глюкоротикоидные гормоны
►
Дексаметазон
►
►
При развившейся БЛД или убедительных клиниколабораторных данных о высоком риске БЛД
(зависимость от очень высоких величин FiO2,
необходимость высокого PIP при ИВЛ,
рентгенологические данные, свидетельствующие о
стойком отеке легких или картина, напоминающая
«пчелиные соты»), особенно у детей с гестационным
возрастом менее 30 недель, на 7-10 день жизни
назначают дексаметазон.
Схема: 0,5 мг/кг/сутки (на 2 внутривенных введения
или приема внутрь), длительность курса 7 дней, однако
если через 1-2 дня эффект отсутствует, надо решать
вопрос о целесообразности дальнейшей терапии
► Избегать
жизни
назначения КС в первые 5 дней
Neonatology 2008;93:284–287
Влияние курсов постнатальных
дексаметазона на отдаленные исходы
1 мг/кг дексаметазона снижает
индекс ментального развития mental
development index (MDI) на 2.0
(p<0.0001), а вероятность ДЦП
повышается на 40% (OR 1.4, 95 CI
1.2-1.6).
Benchmarking Subcommittee of the National Institute of Child Health
& Human Development (NICHD) E-PAS 2006:59:4355.6
Преимущества гидрокортизона
•
Гидрокортизон присоединяется
преимущественно к минералокортикоидным
рецепторам нейрона и оказывает в малых дозах
нейропротективный эффект. De Kloet RE, et al. Brain
corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr Rev. 1998;19:269–301
Неврологические исходы
•
Частота потребности с специальном
школьном обучении выше у получавших
дексаметазон, чем в контроле и у
получивших лечебный курс гидрокортизона
(р<0,01).
Heide-Jalving M, Kamphuis PJ, van der Laan MJ, et al. Short- and long-term effects
of neonatal glucocorticoid therapy: is hydrocortisone an alternative to
dexamethasone? Acta Paediatr 2003; 92: 827–35.
Лечебный курс гидрокортизона
Данные ДГБ№17 Санкт-Петербург
► Доза 5 мг/кг/сутки снижение дозы
каждые 3 дня до 1 мг/кг микроструйно.
ИГКС
(Пульмикортбудесонид)
Суточная доза ингаляционных стероидов от 500
до 2000 мкг, дается в два приема через небулайзер.
Предварительный
анализ
результатов
многоцентровых испытаний показал, что начатая в
первые 3 дня жизни профилактическая терапия
будесонидом у недоношенных детей (<32 недель
гестации) с тяжелым СДР, приводит к достоверному
снижению
частоты
БЛД
и
укорочению
длительности ИВЛ. Возможен также переход с
системных стероидов на ингаляционные.
Меньше побочных эффектов, чем у системных,
но исходы не лучше и длительность ИВЛ не
меньше.
[Шабалов Н. П., 2000, 2004].
[Shah S.S., 2003].
ИГКС эффективны, меньше побочных
эффектов
Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD002057.
doi: 10.1002/14651858.CD002057.pub3.
Inhaled versus systemic corticosteroids for the
treatment of chronic lung disease in ventilated very
low birth weight preterm infants.
Shah SS, Ohlsson A, Halliday HL, Shah VS.
Source
Neonatal and Pediatric Intensive Care Services, Aditya
BirlaMemorial Hospital, Pune, India.
►
Вместе с амбраксолом и бронхолитиками
Бронхолитики (противоречиво)
Бетта2 агогисты
Ипратропиум бромид (Атровент)
М- холинолитик может иметь более
мощный эффект.
Комбинация препаратов может усиливать
эффект (Беродуал)
Бронхолитики
Нет достоверно определенных рекомендаций по
использованию βeta-агонистов, ипратропиума
бромида или метилксантинов при БЛД у
новорожденных детей
βeta-агонисты и метилксантины вызывают
кратковременное улучшение механики легких
Ng GYT, da Silva O, Ohlsson A. Bronchodilators for the prevention and treatment of
chronic lung disease in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
Бронхолитики
Albuterol (Салбутамол Ventolin, Sabutamol)
βeta-2 агонист. Симпатомиметик. Стимулирует продукцию
внутриклеточной ЦAMP, стимулируя связывание присоединение
внутриклеточного кальция к клеточной мембране и
эндоплазматическому ретикулуму обуславливает
бронходилятацию Стимулирует мукоцилиарный клиренс
Снижая резистентность дыхательных путей улучшает
растяжимость легких. Эффект длится 4-6 часов.
Доза: 0.02-0.5 мг/кг/раз через 2-6 часа –ингаляция через
небулайзер
0.1-0.3 мг/кг/раз через 6-8 часов ПО. Наступление эффекта
через 2-3минут, максимум через 30-60 минут,
продолжительность 4-6часа. Возможна тахифилаксия
Побочные эффекты: тахикардия, артериальная гипертензия,
тремор, гипервозбудимость
Противопоказания: ЧСС > 180 /мин
Витамин А
Высокие дозы витамина А в/м 3 раза в неделю в течение 4 недель
редуцируют риск формирования БЛД
► Прием препарата внутрь в течение 4 недель у детей с весом до 1000
грамм демонстрирует меньший эффект
► Витамин Е и супероксиддисмутаза не показали своей эффективности при
БЛД
►
(Эндотрахеальное введение СУПЕРОКСИД ДИСМУТАЗЫ (Davis et al, Pediatrics
2003;111:469-76),RCT,n=302, новорождённым приводит к достоверному
снижению частоты госпитализаций, потребности в терапии ХЗЛ к концу
первого года жизни)

N-ацетилцистеин в 6 дней (Ahola et al, J Pediatr 2003,143:713-9), RCT,n=346, 500-999 g
Tyson JE,Wright LL, OhW, et al. Vitamin A supplementation for extremely-lowbirth infants. N Engl J Med 1999;340:1962–8.,
Wardle SP, Hughes A, Chen S, et al. Randomised controlled trial of vitamin Asupplementation in preterm infants to prevent
chronic lung disease. Arch DisChild 2001;84:F9–13.
► Инозитол
-
6-углеродный спирт, входящий в состав
фосфолиподов и мембран клеток в свободном виде
Высокие концентрации в грудном молоке
Основа для роста клетки и жизни
Улучшает созревание фосфолипидов сурфактанта
► Может
назначаться в/в, внутрь.
Редуцирует смертельные исходы БЛД
(RR: 0.48, 95% CL: 0.28–0.80), ROP (0.53; 0.29–0.97), без
увеличения риска НЭК и сепсиса.
►
Howlett A, Ohlsson A. Inositol for respiratory distress syndrome in preterm
infants. Cochrane Database Syst Rev; 2003.
►
Кофеин (Caffeine) – препарат выбора для
предупреждения развития БЛД у детей с очень
низкой массой тела (36% на caffeine против
47% в placebo группе
(OR): 0.63; 95% CI: 0.52–0.76; P < 0.001
На неделю меньше СРАР, ОАП закрывался, не
было кровоизлияний, апноэ
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 383–390
iNO
iNO снижает активность воспаления,
увеличивает продукцию сурфактанта,
рост легких, снижает риск БЛД, смерти от
БЛД и частоту использования ЕСМО
Но данные противоречивы, скорее нет, чем
да!
Силденафил показал свою
эффективность при тяжелой БЛД и
легочной гипертензии
Назначать при трудностях оксигенации и
эхокрдиографически доказанной легочной
гипертензии (1мг\кг)
Shah SS, Ohlsson A, Halliday HL, et al. Inhaled versus systemic
corticosteroid for
the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth
weightpreterm infants. Cochrane Database Syst Rev; 2007.
Пульмонологические проблемы
► Нарушение
альвеоляризации
► Формирование неспецифической
гиперреактивности бронхов
► Облитерация бронхиол и артериолхронический облитерирующий
бронхиолит
► Буллезная эмфизема, лобарная эмфизема
► Бронхоэктазы, фиброателектазы
Долгосрочные исходы
68% из 25 включенных в исследованную
Northway группу имели в возрасте 23 лет
нарушения функции легких.
24% страдали резистентной к бронходилятаторам
обструкцией мелких дыхательных путей.
Northway WH, Moss RB, Carlisle KB, Parker BR et al. Late pulmonary sequelae
of bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1990; 323:1793-9.
ФВД у перенесших БЛД
ФВД
Участки фиброза
в ВД и
сверхпрозрачность
в НД
КТ легких
Диффузные участки вздутий
Воздушные ловушки
Исходы «новой» БЛД
► Измененная
реактивность бронхов
► Нарушение сопротивления ДП
Исходы «Новой»БЛД
Редко
Часто
►
ХНЗЛ :
Хронический бронхиолит с
облитерацией
Локальный пневмофиброз
Фиброателектазы, буллы,
бронхоэктазы, пр.
Выздоровление:
Полное
Неполное
ГРБ
►
+Атопия
БА
+Курение
ХОБЛ
1\4 детей с БЛД выписываются из
стационара без ИГКС и бронхолитиков
► До
80
60
40
20
0
до года
до1,5лет
2 лет
до3 лет
до 4 лет
6 мес. - 73%
► До 1,5 лет- 59% /88%
► До 2 лет - 30% /41%
► До 3 лет19% /0%
► До 4 лет и более- 4%
детей
до года
до1,5лет
2 лет
до3 лет
до 4 лет
Регоспитализации из-за бронхиальной
обструкции
►
►
►
►
Дети с ЭНМТ - 32%
Дети с ОНМТ - 33%
Обоснованные госпитализации- 22%
Необоснованные госпитализации-11%