синдром легочной гипертензии - Белорусский государственный

Т.Н. Самаль, Т.Г. Маскаленко
Синдром легочной гипертензии
у детей с бронхолегочной дисплазией.
САМ АЛ Ь Т атьяна Никола евна,
Кандидат медицинских наук, доцент 1-й кафедры болезней
Белорусского государственного медицинского университета
МАСК АЛЕ НКО Т атьяна Георги евна,
врач-педиатр Городской детской инфекционной клинической больницы, Минск
Выхаживание глубоконедоношенных детей связано с решением проблем незрелости
практически всех органов и систем. Незрелость легких требует респираторной поддержки, в
том числе в режимах гипероксии [3]. В ряде случаев это приводит к развитию бронхолегочной
дисплазии (БЛД), хронической обструктивной патологии легких у детей. Частота БЛД зависит
от массы тела при рождении и колеблется от 70% у детей с массой менее 750 г до 5% при массе более 1250 г. На развитие БЛД влияют методы искусственной вентиляции легких (ИВЛ)
(оптимальной является низкочастотная, осцилляторная ИВЛ), сурфактантная терапия, наличие
инфекционных заболеваний, патология беременности [1, 5, 10, 13]. При БЛД повреждаются
терминальные отделы бронхов и паренхима с вовлечением перибронхиальной и альвеолярной
капиллярной сети.
Легочные сосуды развиваются параллельно с дыхательными путями, поэтому у недоношенных детей имеется не только респираторная, но и циркуляторная недостаточность. Перибронхиальная сосудистая сеть начинает активно развиваться с 16-й недели беременности, в каналикулярную стадию развития легких, когда формируются просветы бронхов и бронхиол. К
22-25-й неделе количество мезенхимальной ткани между первичными бронхами и сосудами
уменьшается настолько, что становится возможным газообмен между ними. На 28-30-й неделе
начинается альвеолярный период: из септальных гребней, расположенных на концевых участках бронхиол, образуются концевые расширения, саккулы или примитивные альвеолы, которые отличаются от зрелых большими размерами и толстыми неэластичными стенками. Врастание альвеолярных капилляров происходит из сосудов септальных гребней по мере развития
альвеол. Окончательное формирование альвеолярно-капиллярного отдела происходит после
рождения при дыхании воздухом. После рождения резистентность легочных сосудов в течение нескольких минут понижается за счет быстрого восстановления проходимости артерий,
«закрытых» до этого. Эта фаза ускоренного восстановления артерий обусловлена рядом факторов: присасывающая сила грудной клетки во время первого вдоха приводит к удалению
жидкости из дыхательных путей, началу газообмена, падению Р СО2 и повышению РО2 в артериях. Резистентность легочных сосудов снижается с каждым днем после рождения, главным
образом за счет постепенного уменьшения средней толщины стенки мелких мышечных артерий, а через несколько месяцев - и более крупных. Это сопровождается прекращением функционирования фетальных коммуникаций и становлением «взрослого» кровообращения. Для
глубоконедоношенных детей характерно длительное сохранение фетального легочного кровообращения. На фоне гипоксии и спазма сосудов толщина мышечного сосудистого слоя еще
больше увеличивается.
Наиболее интенсивное развитие альвеол из септальных гребней происходит в первые два
года жизни, при этом значительно увеличивается площадь газообмена за счет усиленного роста сети альвеолярных капилляров, что сопровождается прогрессивным снижением давления в
системе легочной артерии, которое к двум годам соответствует показателям взрослых. До семи лет альвеолы продолжают образовываться, но уже на терминальных бронхиолах и значительно менее активно [4].
Таким образом, способность к газообмену напрямую связана со степенью недоношенности ребенка и развитием ацинуса как дыхательной единицы легких. Его повреждение при респираторной поддержке сопровождается усугублением перфузионных нарушений, сдавленней,
облитерацией легочных капилляров и развитием, синдрома легочной гипертензии (ЛГ) или,
согласно классификации, вторичной легочной гипертензии на фоне патологии органов дыхания.
Для развития синдрома ЛГ имеют значение два механизма: анатомический, или окклюзионный, и легочная вазоконстрикция. Оба они играют свою роль при БЛД.
Факторы, вызывающие сужение легочных капилляров при БЛД:
- снижение парциального давления кислорода в альвеолах (альвеолярная гипоксия);
- повышение аэродинамического сопротивления в бронхах;
- артериальная гипоксемия и гиперкапния (снижает чувствительность дыхательного центра
к СО2 и способствует потере бикарбоната почками);
- тканевая гипоксия (сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов, серотонина и гистамина);
- повышение вязкости крови за счет компенсаторной полицитемии;
- повышение внутричерепного давления, в том числе гипоксического характера, и активация симпатоадреналовой системы.
Наиболее заметная вазоконстрикция происходит в прилегающих к альвеолам прекапиллярных легочных артериях и артериолах. Для компенсации гипертензии задействуются экстраальвеолярные капилляры, что приводит к внутрилегочному шунтированию, усугублению
артериальной гипоксемии и развитию «порочного круга». Благодаря шунтированию ЛГ при
БЛД достигает высокой степени, но является предиктором плохого прогноза. Выживаемость
больных с синдромом ЛГ на фоне хронической легочной патологии в два раза ниже, чем при
нормальном давлении в легочной артерии. При этом величина давления в малом круге влияет
на прогноз больше, чем степень гипоксемии и гиперкапнии.
В течении ЛГ различают несколько стадий, периодов и степеней тяжести.
Стадии легочной гипертензии:
I. Острая - до 2 месяцев:
а) с дилатацией правого предсердия;
б) с тоногенной дилатацией правого желудочка;
в) с миогенной дилатацией правого желудочка.
II. Подострая - 2-9 месяцев: гипертрофия правого желудочка.
III. Хроническая - через 9 месяцев: гипертрофия и кардиосклероз с последующей дилатацией.
Периоды ЛГ:
1. Адаптация - размеры правого желудочка в пределах нормы.
2. Относительная компенсация: «капельное сердце», на ЭхоКГ определяется гипертрофия (на 45%) и дилатация (на40%) правого желудочка, фракция выброса имеет тенденцию к
снижению. ЭКГ- признаки гипертрофии правых отделов сердца. Минутный объем крови в
пределах нормы. В покое клинические признаки сердечной недостаточности отсутствуют.
3. Декомпенсация: выраженные гипертрофия (> 90%) и дилатация (> 110%) правого желудочка, выраженные ЭКГ-признаки («P-pulmonale», R в aVR > 4 мм, qR - тип в V1 и V2, «Sтип» ЭКГ). Минутный объем крови снижен на 6-14%, фракция выброса на5-22%. Признаки
сердечной недостаточности выражены в покое.
У детей с вторичной ЛГ характерно быстрое наступление декомпенсации, минуя предыдущие периоды.
Степень легочной гипертензии определяется по давлению в выносящем тракте правого
желудочка:
• Легкая - давление 20-30 мм рт. ст.
• Умеренная - 30-70 мм рт. ст.
• Тяжелая - > 70 мм рт. ст.
Лечение ЛГ особенно у детей раннего возраста, - сложная задача. Подбор терапии должен проводиться в условиях стационара, необходим постоянный динамический контроль проводимого лечения и его коррекция при недостаточной эффективности.
Основные препараты для лечения ЛГ у детей - вазодилататоры. Их эффективность составляет 60-80% против 20-40% у взрослых [8,11]. Перед назначением вазодилататоров рекомендуется проводить «острую» пробу с препаратом под контролем ЭхоКГ. Критерии положительного результата:
• снижение легочного сосудистого сопротивления более чем на 20%;
• повышение сердечного выброса более чем на 10% одновременно с уменьшением среднего давления в легочной артерии (ЛА);
• снижение легочного сосудистого сопротивления более чем на 30% в сочетании со снижением давления в ЛА более чем на10%;
• снижение легочного сосудистого сопротивления более чем на 20%, сопровождающееся
снижением соотношения легочное сосудистое сопротивление /общее периферическое сопротивление.
При отрицательном ответе на пробу терапия препаратом не показана, несколько высок
риск развития правожелудочковой недостаточности.
Среди вазодилататоров высокоактивны антагонисты кальциевых каналов нифедипин
(0,25-0,5 мг/кг/сут) и амилодипин (0,1 мг/кг/сут в один прием) [9]. В указанных дозах препараты не оказывают негативного влияния на системное артериальное давление, действуя преимущественно на общее сосудистое сопротивление. Кроме того, антикальциевые препараты
снижают потребность миокарда в кислороде, уменьшают число сердечных сокращений, угнетают агрегацию тромбоцитов. Другие препараты этой группы (дилтиазем, верапамил) редко
используются для лечения ЛГ, а короткодействующие формы (коринфар) не рекомендованы.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в негипотензивных дозах
(каптоприл 0,3-1 мг/кг/сут в два приема, эналаприл 0,05-0,1 мг/кг/сут в один-два приема)
улучшают гемодинамику малого круга, расширяя периферические сосуды. За счет этого
уменьшается пред- и постнагрузка сердца, дилатация его полостей, потребность в кислороде.
В правых отделах сердца преобладает классический путь образования ангиотензина II из ангиотензина I с участием АПФ. Ингибиторы АПФ не только блокируют образование активного
ангиотензина II, но также снижают деградацию брадикинина, вызывающего расслабление
гладких мышц сосудов и высвобождение оксида азота, также обладающего релаксирующим
действием (эндотелийзависимая вазодилатация). Кроме того, ингибиторы АПФ снижают синтез норадреналина, эндотелина-1, обладающих сосудосуживающим действием. Ингибиторы
АПФ не влияют на ЧСС, обладают натрийдиуретическим действием и способствуют задержке
К+, что необходимо учитывать при их назначении. Среди нежелательных эффектов на легкие
следует отметить отек интерстиция, и даже интерстициальные пневмонии, сухой кашель. Эта
группа препаратов наиболее часто используется у детей с вторичной ЛГ.
Некоторые группы препаратов, широко используемые для лечения ЛГ у взрослых, пока
только изучаются в педиатрии. К ним относятся антагонисты рецепторов к ангиотензину II
(лозартан, валзартан), простагландины и их аналоги (эпопростенол и илопрост), антагонисты
эндотелина (босентан) [2, 7,14].
У детей с выраженными проявлениями вторичной ЛГ сопровождающейся расширением
правых отделов сердца с развитием сердечной недостаточности, замедлением скорости кровотока, доказано наличие изменений в системе гемостаза. Многочисленными исследованиями
продемонстрировано, что назначение антикоагулянтов улучшает прогноз у таких детей, однако вопрос выбора препарата остается нерешенным. Широко используемый у взрослых блокатор витамин-К-зависимых факторов варфарин не может быть рекомендован у детей в связи с
высоким риском диапедезных кровотечений, побочных эффектов и необходимостью жесткого
контроля за уровнем протромбина в крови. Применение гепарина также ограничено необходимостью частого подкожного введения и постоянного контроля за его действием. Наиболее
эффективны и безопасны для клинического использования низкомолекулярные гепарины:
надропарин (фраксипарин) 7500UAXalC 1-2 раза в день, эноксапарин (клексан) 0,3 мг 1-2 раза
в день и далтепарин (фрагмин) 2500 ME 1-2 раза в день [9]. В амбулаторной практике наиболее популярна ацетилсалициловая кислота, однако антикоагулянтные дозы у детей раннего
возраста не разработаны.
При наличии одышки, признаков застоя крови в большом круге кровообращения, повышении венозного давления показаны мочегонные препараты [6]. Эффект диуретиков основан
на уменьшении объемной перегрузки правого желудочка и периферического венозного застоя,
снижается легочный капиллярный застой, возникающий при высоком давлении в артериолах.
Используются низкие дозы канальцевых диуретиков (фуросемид 0,5-1 мг/кг/сут), с переходом
на калийсберегающие и антагонисты альдостерона (верошпирон 0,5-1 мг/кг/сут, триамтерен 24 мг/кг/сут, альдактон 2-4 мг/кг/сут).
Пересмотрена тактика назначения сердечных гликозидов при ЛГ. Они могут быть использованы при симптомах сердечной недостаточности внутривенно дробно или капельно.
Длительная поддерживающая терапия гликозидами ограничивается витальными показаниями
при прогрессирующей сердечной недостаточности.
Детям с БЛД для лечения гипоксемии широко назначается кислородотерапия. Следует
иметь в виду, что ингаляции кислорода приводят к увеличению системной сосудистой резистентности, а это может неблагоприятно отразиться на течении ЛГ. По этой причине при легкой и умеренной гипоксемии кислородотерапии следует избегать. При тяжелой гипоксемии,
сопровождающейся уменьшением напряжения кислорода в крови ниже 50 мм рт. ст., показаны
длительные ингаляции кислорода в небольших концентрациях (30-60%) в дозе 3-5 л/мин. Сеансы кислородотерапии проводят 3-4 раза в день, по 20-30 минут.
Мощным вазодилататором, селективно действующим на сосуды малого круга, является
оксид азота в виде ингаляций в концентрации от 10 до 40 ррm. Эндогенный оксид азота образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтетазы, разрушаемой фосфодиэстеразой. Перспективно использование препаратов, содержащих L-аргинин, стимулирующих
активность NO-синтетазы. Доказан протективный эффект на структуру и функцию эндотелия
одного из таких препаратов -таурина.
Для лечения ЛГ применяется силденафил (виагра) - селективный блокатор фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) [2, 7,12]. ФДЭ разрушают цГМФ, внутриклеточный посредник действия различных сосудорасширяющих стимулов (например, оксида азота и простациклина). Накопление в гладкомышечных сосудистых клетках цГМФ приводит к их расслаблению. ФДЭ
по-разному распределяются в разных тканях и органах. В частности, ФДЭ-5 представлены в
тканях легких и в пещеристых телах полового члена. Этот наиболее селективный препарат для
лечения ЛГ не вызывает системных гемодинамических нарушений. Биодоступность силденафила составляет у взрослых около 40%, метаболизируется в основном цитохромом С 450.
Несколько больших, в том числе сравнительных, контролируемых исследований при легочной гипертензии у взрослых показали высокую эффективность силденафила, сопоставимую с эффектом босентана, антагониста эндотелиновых рецепторов, наиболее мощного препарата для лечения ЛГ, но имеющего меньшее количество побочных эффектов и низкую цену.
В эксперименте на животных показано, что при мекониальной аспирации у новорожденных,
когда развивается генерализованный спазм сосудов легких, отмечался 100% эффект силденафила в течение 1 часа после введения, против 40% эффекта ингаляции NO.
Избирательность действия силденафила очень высока. ФДЭ 5 типа подавляется в десятки
и тысячи раз сильнее, чем другие ФДЭ. ФДЭ-5 в небольшом количестве есть в тромбоцитах,
поэтому у силденафила есть некоторый дезагрегантный эффект.
Побочные эффекты силденафила составляют около 2%, что сопоставимо с группой плацебо. Фармакокинетика и динамика препарата у детей сейчас изучается. Препарат не имеет
рекомендаций для применения у детей при ЛГ и не зарегистрирован в РБ для лечения ЛГ, однако есть несколько десятков серьезных исследований его эффективности и безопасности у
детей раннего возраста, например при ЛГ на фоне ВПС, единичные работы при БЛД. Рекомендуемая доза -1 мг/кг/сут в 2-3 приема.
Таким образом, стандартизированных рекомендаций для лечения вторичной ЛГ в настоящее время нет. Очевидна необходимость индивидуального подхода к лечению. Количество препаратов ограничено, часто приходится назначать нерекомендованные для использования у детей медикаменты, что требует решения дополнительных организационных и деонтологических проблем.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Богданова А.В., Бойцова Е.В. // РМЖ - 2002. - № 10(5). - С.262-264.
2. Бражник В.А., Затейщиков Д.А. // Фарматека- 2007. -№3. -С.21-26.
3. Володин НЯ //Педиатрия. -2004. -№5. -С.19-22.
4. Гриппи М.А. Патофизиология легких. - М.; СПб, 2000.
5. Овсянников Д.Ю. // Вопр. практ. педиатрии. -2007. -Т.2, №1. -С.13-17.
6. Овсянников Д.Ю. // Вопр. практ. Педиатрии. -2007 -т.2 №4. -С.32-39.
7. Попова Е.И., Фомин В.В.// Леч. врач -2006. -№8. -С.17-21.
8. Пульмонология: клинич. рекоменд. / под ред. Чучалина А.Г. -М., 2005. -С.84-99.
9. Ребенок и лекарство: справ, пособие для дет. врачей -1.2. - Фармакотерапия в педиатрии. - М.,
2007.
10. Bankalary E., Gerchardt T// Pediatr. Clin J. Amer. - 1986. - Vol. 33, N 1. - P.123.
11. Barst R.J., Maislin G., Fishman A.P. II Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P.1197- 1208.
12. Galie N., Ghotrani H.A., Torbicki A. et al. // N. Eng. J. Med. - 2005. - Vol. 353- P.2148-2157
13. Jobe A.H., Bankalary E. II Amer. J. Repir. Crit. Care Med. - 2001-Vol. 163-P. 1723-1729.
14. Olshevski H., Rose F., Schermuly R. et al. // Pharmacol. Ther. - 2004.- P. 102,139-153