ЛНГ 1

ЛЕКАРСТВЕННАЯ
БОЛЕЗНЬ
В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ
КЛИНИКЕ
Определение

Лекарственная болезнь - патологическое
состояние, обусловленное стойкой реакцией, в
преобладающем большиснтве со специфической
иммунологической перестройкой организма
человека, на применение официнальных
лекарственных средств в терапевтических и/или
разрешающих (малых) дозах с разнообразными
клиническими синдромами, вариантами течения
и исходами, соотносимыми с этой реакцией
Эпидемиология
 Частота



Страны СНГ- 7-15%, Запад - 18 - 50% (разница в распознавании!)
Заболевает 2.2 млн/год
Смертность
 100 000 человек в год: 0,01% хирургических и 0,1%
терапевтических стационарных больных
 Риски




1 - 3% большинства медицинских препаратов
6 -10% всех побочных эффектов
15-30% госпитализированных больных
Летальные исходы - 1:10.000
 в 50% случаев возможно предотвращение
 Неоправданные дозы


Известные взаимодействия
Известные аллергические реакции - назначения вне
индивидуальных особенностей пациента
Факторы риска

генотип

фенотип, предшествующая сенсибилизация (больше вещества белковой
природы, в том числе продукты питания)

возраст (низкая специфическая в детском и глобально низкая в пожилом
реактивность, возрастная редукция систем метаболизма лекарств)

пол (чаще лица женского пола - поражения кожи в 1,3, анафилактоидные
реакции на рентгено-контрастные средства в 20 раз)

заболевания с измененной организменной реактивностью

лекарственный препарат (индекс сенсибилизации, для
фениэтилгидантоина - 80-90%, пенициллина - 0,3-3%)

полипрагмазия с риском поливалентной сенсибилизации

"каскад назначений" - неправильно распознанные побочные эффекты
препарата как признаки болезни основание новых назначений

пути введения лекарств

"Слабые места" для аллергической реакции независимо от способа
введения препарата: золото - костный мозг, соли тяжелых металлов печень
Наиболее частые причинные
факторы
 Антибиотики - 33%
 Пенициллины - 58,7%
 Бициллины - 18,5%
 Стрептомицин - 15%.




Сыворотка и вакцины - 22,8%,
Транквилизаторы - 13,6%
Гормоны - 10%
Нестероидные противовоспалительные препараты
4,4%
 Спазмолитики, хинин, хинидин, соматотропный
гормон, препараты золота, витамины и др. - 2,7%
 Анестезирующие средства - 2.2%
Патогенез
Токсические реакции и неиммунная лекарственная аллергия
 Токсические реакции








Передозировка и фармакологические свойства (стандартные дозы, схемы,
интоксикация в фармакологических свойствах)
Генетически замедленный метаболизм лекарств (кожные высыпания ошибочно
принимаются за аллергию)
Функциональная недостаточность печени и почек с длительным
персистированием препарата и измененным метаболизмом
нарушения чувствительности рецепторов к препарату
Отдаленные эффекты - тератогенный, канцерогенный, др.
психогенная непереносимость с вегетативными кризами
Ятрогения (полипрагмазия, нарушения совместимости лекарств, врачебные
ошибки?)
Неимунная лекарственная аллергия




Неимммунная (патохимическая) активация медиаторов воспаления
(иодсодержащие рентгекоконтрастные вещества, др.)
Клиническая реализация активации (кожные синдромы, головная боль,
артериальная гипотензия, др.)
Обострение опосредованных аллергией патологических состояний
(бронхиальная астма, аллергический ринит)
"Местные" реакции на внутритканевые иньекции препаратов Наконец-то
клиника, добрались
Классификация: формы

По течению







анафилактический шок
отек Квинке
бронхиальная астма
вазомоторный ринит
острая гемолитическая анемия
Острые интоксикации








Острые
Затяжные и хронические формы
сывороточная болезнь
бронхиальная астма
лекарственные васкулиты
синдром Лайела
кандидозы, глубокие микозы
токсические поражения внутренних органов
По механизму



Истинные аллергические реакции, иммунологически опосредованные: химергические
аллергические реакции вызываются реакцией антиген-антитело, образование которого связано с
В-лимфоцитами, китергические - соединением аллергена с сенсибилизированными
лимфоцитами
Ложные аллергические реакции, не имеют иммунологической стадии
Неиммунные побочные действия
Классификация: степени
тяжести
 Легкая - симптомы исчезают через 3 дня
после назначения антигистаминных
препаратов
 Средней тяжести - симптомы исчезают
через 4-5 дней после назначения
глюкокортикоидов
 тяжелая - симптомы (если) исчезают через
7-10 дней после сочетанного назначения
глюкокортикоидов, антигистаминных
препаратов и иммуномодуляторов
Диагностика

Интервью












наследственный (медико-генетический) анамнез
аллергологический анамнез:
акценты на сенсибилизации к лекарственным препаратам
возможная скрытая сенсибилизация через пищевые продукты из
вскормленных с пищевыми добавками животных
возможная скрытая сенсибилизация употреблением пищевых продуктов
со стабилизаторами, вкусовыми добавками, др.
Опрос по постоянно принимаемым лекарственным препаратам
(психотропные, противовоспалительные, адреномиметики, др.)
Элиминационные пробы - отмена лекарственных препаратов
Провокационные пробы - есть смысл проводить?
Базофильный тест
Реакция гемагглюцинации (с сывороткой больного нагруженных
аллергеном эритроцитов)
Реакция бласттрансформации лимфоцитов (аллергические реакции
замедленного типа)
Молекулярно-генетические исследования
Анафилактический шок






Анафилактический шок - лекарственная аллергия немедленного типа на повторное
введение препарата
Наиболее частая причина - антибиотики. Доза может быть крайне мала. Возможные
индукторы - рентгенконтрастные вещества, релаксанты, анестетики, витамины, инсулин,
трипсин, гормоны паращитовидной железы
Проявления - жизнелетальные клинические синдромы в первые 3-30 мин.
Варианты: гемодинамический, асфиксический, церебральный, абдоминальный,
тромбоэмболический
Периоды: шоковый,послешоковый (3-4 недели)
Степени тяжести




легкая с продромальным периодом (зуд, уртикальная сыпь, гиперемия, региональные отеки,
астения, ухудшение зрения, парастезии, цианоз, бронхоспазм, рвота, АД ниже 60\30 мм рт ст;
среднетяжелая с продромальным периодом (утяжеление симптомов, сосудистый коллапс,
тонические и клонические судороги, носовые, полостные кровотечения)
тяжелый без продромального периода с внезапной потерей сознания, судорогами и смертью
Причина и частота смерти - острая сосудистая недостаточность, асфиксия, тромбоз,
кровоизлияния, 0,4 смертельных исхода на 1 млн населения в год
Сывороточная болезнь
 Причина - реакция на препараты крови, других
биологических тканей
 Степени тяжести
 легкая
 Тяжелая
 Анафилактическая
 Периоды
 Инкубационный (7-10 суток после введения препарата)
 Продромальный (гиперемия, гиперестезия , увеличение
лимфатических узлов, высыпания в местах введения
препарата)
 Острый (1-3 недели) с фебрильной лихорадной,
полиартралгией, зудящей уртикальной, эритематозной,
папулезной, папуловезикулезной, геммарогической сыпью,
отеком Квинке, висцеритами
Крапивница и отек Квинке
 Крапивница - мономорфная сыпь вследствие острого отека
сосочкого слоя кожи с волдырями. Начало внезапное:
интенсивный зуд гиперемированных участков сыпи. Течение
острое и хроническое (продолжительностью более 5-6
недель с рецидивирующим течением, присоединением
папулезной сыпи, гнойников, др.)
 Отек Квинке - гигантская крапивница с отеком кожи и
подкожной клетчатки, распространением на мышцы.
Наиболее частая локализация - губы, веки, слизистые рта.
Опасен отек гортани с инспираторно-экспираторной
одышкой. При распространении отека с бронхоспастическим
синдромом смерть асфиксии. Легкой и средней степени отек
длится до суток. Отек Органы пищеварения - абдоминальный
синдром и диспептический синдромы. Часто сочетание
отеков разной локализации. Возможен мозговой отек с
менингиальными симптомами
Синдром Лайела
 Синдром Лайела (токсический эпидермальный некролиз) -
заболевание с тяжелым буллезным тотальным
поражением кожи и слизистых
 Начало
 острое в течение нескольких часов и дней после приема
лекарств
 внезапное с клиникой острого лихорадочного
инфекционного заболевания
 Клиника: лопающиеся с эрозиями, сливные пузыри
величиной с грецкий орех, занимающие большие участки
кожи тела; из-за отторжения эпителия образуются
обширные некротические поля с развитием токсемии и
сепсиса
 Исходы: часто неблагоприятные
Лекарственные васкулиты
 относятся к системным васкулитам с генерализованным




поражением артерий и вен разного калибра и вторичным
вовлечением в процесс внутренних органов и тканей
чаще при отягощенном аллергологическом анамнезе
В причинах более 100 лекарств
Клиника по типу геморрагического (болезнь ШенлейнГеноха) и некротического васкулитов, гранулематоза
Вегенера, синдрома Машковица, облетерирующего
тромбангиита, др.
Течение
 Острое
 Подострое
 Рецидивирующее
 Исход - выздоровление.
Поражение внутренних органов







Органы дыхания - аллергический бронхоспастический синдром,
хронический бронхит, атопическая бронхиальная астма,
аспириновая (простогландиновая) астма, аллергический альвеолит
Сердце - токсико-аллергический миокардит, перикардит
Органы пищеварения - энтероколиты, язвенно-некротические,
гангрена кишечника (лекарственный васкулит мезентеральных
артерий)
Печень - токсико-аллергический и холестатический гепатит
Почки - иммунологический гломерулонефрит, интерстициальный
нефрит, нефротический синдром
Органы кроветворения - гипопластическая, гемолитическая
анемии, тромбоцитопении, агранулоцитоз
Лекарственные средства в лекарственной же болезни
Пенициллины, цефаллоспорины








Пенициллины (природные, синтетические, полусинтетические) имеют одно
ядро бета-аминопенициллиновой кислоты и обладают перекрестной
аллергенностью
Повышенная чувствительность определяется в 1-10%, анафилактический
шок - в 0,01- 0,05% со смертельным исходом в 0,002% случаев, наиболее
часто при парентеральном введении
Аллергические реакции первого применения объясняют скрытой
сенсибилизацией за счет пищевых продуктов и перекрестных реакций с
паразитирующими на коже грибами
Аллергические реакции не являются дозозависимыми и развиваются в
любое время лечения
Наиболее частые проявления осложнений - лихорадка, эозинофилия,
миокардит, крапивница, др.
Механизм макулопапулезной сыпи на прием ампициллина не известен,
однако, в большинстве случаев эти проявления иммунонезависимы
Цефаллоспорины имеют перекрестные реакции с пенициллинами
Внутрикожное тестирование при подозрении на аллергию
противопоказано.
Тетрациклины и макролиды
 Тетрациклины





Аллергические реакции редкие с разной формы сыпью,
эксфолиативным дерматитом, эритемой, крапивницей, зудом,
фотодерматитом, ангионевротическим отеком, астмой,
висцеральными поражениями, артралгиями
Перекрестная аллергия на тетрациклины
Длительное использование осложняется лейкоцитозом, нейтро- и
лейкопенией, атипичными лимфоцитами, тромбоцитопенией
вплоть до пурпуры, снижением миграции лейкоцитов, угнетением
фагоцитоза
Сульфитсодержащие тетрациклины могут давать острые
аллергические реакции вплоть до анафилаксии
Требуется осторожность у склонных к аллергическим реакциям и с
инфекционно-аллергическими формами заболевания пациентам
 Макролиды - лихорадка, эозинофилия, апластическая анемия,
лекарственный гепатит до холестатического
Аминогликозиды, линкомицин
 Аминогликозиды
 Токсическое снижение слуха
 Лекарственные лихорадка, гепатит, гемолитическая




анемия, острая почечная недостаточность
Макулопапулезная сыпь и эскфолиативный дерматит
Аллергический контактнай дерматит у медперсонала и
у занятых в фармацевтической промышленности.
Перекрестные аллергические реакции неомицина со
стрептомицином
Сульфитсодержащие аминогликозиды могут давать
анафилактические реакции
 Линкомицин - ангионевротический отек,
сывороточная болезнь, анафилактические или
анафилактоидные реакции
Анальгетики и нестероидные
противовоспалительные средства





Повышенная чувствительность к аспирину у 0,3% населения, у 20%
больных с хронической крапивницей, 5-20% - с бронхиальной
астмой, 30-40% - с носовыми полипами, более часто во втором
периоде зрелого возраста и у пожилых
Неиммунные побочные реакции (в 0,1-0,5% населения) хроническая крапивница, ангионевротический отек, астма
(нарушения синтеза простагландинов), шок, печеночная и почечная
недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения
У больных бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью
к аспирину триада: астма, полипоз носа, непереносимость аспирина
Около 10% с непереносимостью аспирина имеют непереносимость
к тартразину и 5% - перекрестную чувствительность к
ацетаминофену (панадолу)
Непереносимость аспирина часто проявляется повышенной
чувствительностью к производным пиразолона, п-аминофенола,
нестероидным противовоспалительным препаратам разных
химических групп
Препараты с перекрестными
реакциями

Пенициллин - пенициллины, цефалоспорины, монобактамы

Левомицетин, Синтомицин, Стрептомицин, Гентамицин - мономицин, неомицин, канамицин, др. аминогликозиды

Тетрациклин, Доксициклин - рондомицин, вибрамицин, олететрин, тетраолеап, оксициклозоль и др. тетрациклины

Эритромицин, Сумамед - макропен, рулид, тетраолеан, др. макролиды

Полижинакс, Гарамицин - пимафукорт. гентамицин, флуцинар, др. аминогликозиды

5-НОК, Квинтер - ципробай, нормакс, спектрама, таривид, невиграмон

Клотримазол, Леварин - микозолон, низорал, дифлюкан, метронидазол

Метронидазол, Трихопол - тинидазол, клотримазол, миконазол, низорал, нафтизин

Аспирин, Цитрамон - амидопирин, анальгин, антипирин, бутадион, реопирин, баралгин, индометацин, капсин

Сульфаниламиды - сульфадимезин, бисептол, бактрим, альмагель А, солутан, гипотиазид, фуросемид, триампур, букарбон,
манинил, глипизид, новокаинамид, новокаин, анестезин

Пипольфен, Аминазин, дипразин, терален, нонахлозин, этмозин, метиленовый синий

Бабитал, Теофедрин - пенталгин, антастман, корвалол. беллатаминал, пульснорма, пирантел

Иод, Солутан - энтеросептол. раствор Люголя, кардиотраст

Эуфиллин, Супрастин - аминофиллин, этамбутол

Стугерон, Циннаризин

Витамин В, Кокарбоксилаза - комплексные витаминные препараты (ревит и др.)

Резерпин, Адельфан - раунатин. кристепин, депрессии Димедрол Тавегил, орфенадин
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
 Причина отека Квинке у 0,1-0,2%
пациентов в первые часы приема
препарата и к концу первой недели
 Почти у 25% пациентов отек гортани и
ларингоспаз с сухим кашлем, стихающим
через неделю после отмены препарата
Исходы
 Выздоровление с полным исчезновением
непереносимости лекарственных препаратов
в 80%
 Хронизация процесса в 14% (бронхиальная
астма, рецидивирующие агранулоцитозы,
лекарственные миокардиты, гепатиты,
нефриты, адгезивный конъюнктивит, исход в
склеторические процессы)
 Смерть - 6% (анафилактический шок,
астматический статус, гипопластические
анемии, агранулоцитоз, геморрагический
энцефалит, миокардит, васкулиты, др.)
ЛЕЧЕНИЕ

Неотложные состояния








положение Тренделенбурга
противошоковая терапия: парэнтерально адреномиметики, глюкокортикоиды,
препараты кальция, антигистаминные, кардиотонические
Бронходилятаторы при бронхоспазме (инспирационные, парэнтеральные)
Трахеостомия при отеке гортани
Пеницилменаза при шоке пенициллиновой этиологии
Реанимация при необходимости (искусственная вентиляция легких, массаж
сердца)
Переход на плановую терапию
Плановая терапия






Постельный режим
Не раздражающая диета с обильным приемом жидкости
Отмена всех медикаментов
Общая десенсибилизация (препараты кальция, антигистаминные,
глюкокортикоиды)
Специфическая гипосенсибилизация (не проводится при панцитопениях)
Симптоматическая терапия.
Профилактика
 нет полипрагмазии
 продажа лекарств по рецепту
 тщательный сбор аллергологического
анамнеза
 одноразовые шприцы
 осторожное отношение к синтетическим
гормонам, др.
 Осторожное отношение к пищевым
продуктам с консервантами, добавками, др.