Инотропные препараты
advertisement
Инотропные средства Александрович Ю.С. Словарь терминов Инотропы: препараты, увеличивающие сократительную способность миокарда и ударный объем. Вазопрессоры: препараты, увеличивающие ОПСС и АД. Хронотропный: увеличивающий ЧСС Люситропный: улучшающий расслабление сердца в диастолу и снижающий КДД в желудочках Словарь терминов Постнагрузка – давление (напряжение), которое должен обеспечить желудочек для преодоления сопротивления току крови; определяется аортальным клапаном и ОПСС. Агонист – препарат, обеспечивающий стимуляцию рецептора при взаимодействии с ним. Антагонист – препарат, противоположный по эффекту или препятствующий действию другого (ингибирование) Локализация адренорецепторов и эффекты, связанные с их активацией ИЗМЕНЕНИЯ ПЛОТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТОК ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СОСТОЯНИЯХ Заболевания и состояния Рецепторы Изменения Сердечная недостаточность β (сердце) повышение Сепсис α (печень, сосуды) снижение Ишемия миокарда β (сердце) снижение Ишемия миокарда α (сердце) повышение Астма* β (легкие, лейкоциты) снижение Новорожденные α β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) снижение При введении агонистов α β (сердце, лейкоциты, тромбоциты ) снижение При введении антагонистов α β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) повышение Гипертиреоидизм β (сердце) повышение Гипотиреоидизм β (сердце) снижение Глюкокортикоиды β (сердце, лейкоциты) повышение МЕХАНИЗМ СОКРАЩЕНИЯ МИОФИБРИЛЛ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНОТРОПЕНЫХ ПРЕПАРАТОВ Механизмы действия инотропных препаратов Добутамин Дигоксин K+ β-рецептор Gs Gi Na+/K+обмен Ca2+ Na + АТФ цАМФ(активен) Увеличение Na+/Ca2+об. Ca2+ Na+ ФДЭ Милринон Увеличение внутриклеточного Са Ингибитор ФДЭ-III АМФ (неактивен) Средства с положительным инотропным эффектом (Feldman A.M., 1993) I класс – средства, увеличивающие содержание внутриклеточного цАМФ (β-адреномиметики, ингибиторы ФДЭ) II класс – средства, действующие на ионные насосы/каналы в сарколемме -СГ III класс – средства, влияющие на внутриклеточный кальций а) его освобождение из СПР (через инозитолтрифосфат IP3) б) повышающие чувствительность к кальцию (кальциевые сенситайзеры) IV класс – средства сочетанного механизма действия –веснаринон, пимобендан Инотропные средства с позитивным действием (Basler J.R. et al, 2002) СРЕДСТВА УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ 1. Агонисты β-адренергических и дофаминергических рецепторов Добутамин Допамин Допексамин Адреналин (эпинефрин) Норадреналин (норэпинефрин) Изопротеренол 2.Ингибиторы фосфодиэстеразы Инамринон Милринон 3.Глюкагон СРЕДСТВА НЕ ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ Кальций Дигоксин Трийодтиронин Левосимендан «Идеальный» инотропный препарат (Goldenberg и Cohn) повышать сократимость миокарда; увеличивать сердечный выброс; оптимизировать периферическое кровообращение; уменьшать застой в легких; не оказывать аритмогенного эффекта; не вызывать тахикардию и повышение мVО2; устранять или уменьшать клинические проявления СН; предотвращать развитие СН; увеличивать выживаемость и повышать качество жизни. Эндогенные катехоламины Адреналин (Эпинефрин) Норадреналин (Норэпинефрин) Допамин Дозозависимые эффекты адреналина Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Гемодинамичес кие эффекты Главным образом β1 и β2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация 0.1-2.0 β1 и α1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС > 2.0 Главным образом α1 Увеличение ОПСС Может снижаться СВ за счет увеличения постнагрузки 0.02-0.08 АДРЕНАЛИН побочные эффекты Тревожность, тремор, учащение сердцебиения и боли в области сердца Тахикардия и тахиаритмии Увеличение потребности миокарда в кислороде, что приводит к ишемии Снижение кровотока внутренних органов и, особенно, печени (подъем АСТ и АЛТ) Контринсулярный эффект: лактатацидоз, гипергликемия НОРАДРЕНАЛИН Используется, в основном, для достижения α-агонистических эффектов: увеличения ОПСС (и АД) без значительного повышения СВ Используется при низких значениях ОПСС и гипотензии, например, септический «теплом шоке» с нормальным или высоким СВ Скорость инфузии титруется от 0,05 до 1 мкг/кг/мин НОРАДРЕНАЛИН Норэпинефрин отличается от эпинефрина тем, что вазоконстрикторный эффект перекрывает любое увеличение СВ. (т.е. норэпинефрин обычно повышает давление и ОПСС, часто без увеличения СВ). Гемодинамические эффекты норадреналина ЧСС Зависимая величина: остается без изменений или уменьшается при увеличении АД; возрастает, если АД остается сниженным Сократимость Возрастает СВ Увеличивается или уменьшается, в зависимости от ОПСС АД Возрастает ОПСС Заметно увеличивается ЛСС Возрастает НОРАДРЕНАЛИН Эффекты схожи с эффектами эпинефрина. Может нарушать кровообращение в конечностях и потребовать сочетания с вазодилататорами, например добутамином или нитропруссидом натрия. Большее воздействие на кровоток внутренних органов и снабжение миокарда кислородом. ДОПАМИН Промежуточный продукт на пути образования норэпинефрина; таким образом, опосредованно может влиять на высвобождение норэпинефрина. Имеет прямые дозозависимые α-, β- и допаминергические эффекты воздействия. Показания основываются на его адренергических эффектах. Дозозависимые эффекты допамина Доза (мкг/кг/мин Активация рецепторов 1-3 Допаминергические (ДА1) 3-10 β1 + β2 (+ ДА1) >10 Альфа (+ β + ДА1) Эффект Увеличение почечного и мезентериального кровотока Увеличение ЧСС, сократимости, СВ; снижение ОПСС; ЛСС может повышаться в связи с вазоконстрикцией при раннем возбуждении α-рецепторов Возрастает Синтетические препараты Добутамин Допексамин Дигоксин Ингибиторы фосфодиэстеразы Изопротеренол ДОБУТАМИН Добутамин - смесь двух изомеров, из которых левовращающий оказывает преимущественно aмиметическое действие, а правовращающий воздействует на β-рецепторы. Вазоконстрикторный эффект стимуляции a-рецепторов нейтрализуется сосудорасширяющим эффектом стимуляции β2-рецепторов в результате чего суммарный сосудистый эффект добутамина сводится к незначительным изменениям ОПСС. Увеличение сократимости миокарда вследствие положительного инотропного действия добутамина достигается стимуляцией β1 и a-рецепторов, тогда как увеличение ЧСС - стимуляцией β1 -рецепторов. Вот почему положительные инотропные эффекты добутамина существенно более выражены, чем хронотропные. ДОБУТАМИН Главный метаболит – 3-О-метилдобутамин, потенциальный ингибитор αадренорецепторов. Таким образом, вазодилатация может быть опосредована действием этого метаболита. Начальная скорость инфузии, обычно, составляет 5 мкг/кг/мин. Далее скорость титруется до получения эффекта до 20 мкг/кг/мин. Гемодинамические эффекты добутамина ЧСС Увеличивается Сократимость Увеличивается СВ Увеличивается АД Обычно увеличивается, может оставаться без изменений ОПСС Снижается за счет дилатации сосудистого русла; легкое повышение может быть у пациентов, получающих небольшие дозы α-блокаторов или βблокаторы LVEDP (КДДЛЖ) Снижается ДЛП Снижается ЛСС Снижается ДОПЕКСАМИН Новый синтетический катехоламин, структурно близкий к допамину. Агонист ДA1- и ДA2-рецепторов, а также β2-агонист. Воздействие на β1адренорецепторы очень слабое. Доза: колеблется от 0,5 до 6 мкг/кг/мин и определяются состоянием больного и ЦГ. Гемодинамические эффекты допексамина ЧСС Увеличивается СВ Увеличивается ОПСС Снижается САД Изменяется незначительно или снижается Преднагрузка Не изменяется или незначительно снижается ДЛА (PA pressure) Не изменяется или незначительно снижается ИЗОПРОТЕРЕНОЛ Синтетический катехоламин Неспецифический β-агонист с минимальными α-адренергическими эффектами. Оказывает инотропный, хронотропный эффекты и приводит к системной и легочной вазодилатации. Показания: брадикардия, снижение СВ, бронхоспазм (является бронходилататором). В настоящее время не везде доступен Гемодинамические эффекты изопротеренола ЧСС Увеличивается Сократимость Увеличивается СВ Увеличивается АД Непостоянный эффект ОПСС Заметно снижается; дилатация всего сосудистого русла; дозозависимый эффект ЛСС Снижается ИЗОПРОТЕРЕНОЛ Может использоваться для поддержания ЧСС после пересадки сердца. Стартовая скорость инфузии составляет 0,01 мкг/кг/мин и повышается до 1,0 мкг/кг/мин до получения желаемого эффекта. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ Амринон Милринон Эноксимон Пироксимон АМРИНОН/МИЛРИНОН Относятся к новому классу «Бипиридины» Рецептор-независимая активность основана на селективной ингибиции ФДЭ-III, что приводит к накоплению цАМФ в кардиомиоцитах цАМФ увеличивает силу сокращений, ЧСС и продолжительность расслабления миокарда Обладает инотропным, вазодилататорным и люсотропным эффектом Перед началом введения необходима коррекция гипотензии АМРИНОН Препарат первого поколения, использование в настоящее время ограничено Длинный период полуэлиминации обеспечивает потенциально более продолжительный гипотензивный эффект после использования нагрузочной дозы Применение сопровождается тромбоцитопенией Дозировка: нагрузочная доза 0,75 мг/кг, скорость инфузии 5-10 мкг/кг/мин В этой группе предпочитаемым препаратом в настоящее время остается милринон AМРИНОН (Inocor) При использовании нагрузочной дозы рекомендуется наблюдать за АД (гипотензия) и в дальнейшем использовать скорость инфузии не выше 5 мкг/кг/мин Гемодинамические эффекты инамринона ЧСС Обычно изменения незначительны (тахикардия при использовании высоких доз) САД Изменчиво (часто повышается при компенсации ОПСС за счет увеличения СВ) СВ ДЛП ОПСС ЛСС Увеличивается Потребление кислорода миокардом Обычно остается без изменений или снижается (увеличивается при компенсации СВ за счет снижения напряжения стенок) Снижается Снижается Снижается Показания Тяжелая врожденная сердечная недостаточность (неконтролируемая диуретиками и дигоксином) Повышение легочного и системного сосудистого сопротивления Для снижения постнагрузки и преднагрузки прямым воздействием на гладкомышечные клетки Низкий СВ в послеоперационном периоде Побочные эффекты Аритмии Гипотензия Тромбоцитопения Гепатотоксичность Эффекты на ЖКТ МИЛРИНОН В 15 раз более активен, чем Амринон Не имеет такого вазодилататорного эффекта, как Амринон Гемодинамические эффекты милринона ЧСС Обычно остается без изменений; может незначительно увеличиваться при использовании повышенных доз СВ Увеличивается АД Непостоянный эффект ОПСС и ЛСС Снижается Преднагрузка Снижается Потребление кислорода миокардом Часто остается без изменений КАЛЬЦИЙ Рекомендации по использованию кальция в СЛР ограничены несколькими специфическими ситуациями Внутриклеточный кальций играет важную роль в процессах клеточной гибели, однако ни одно исследование не доказало, что транзиторная гиперкальциемия ухудшает исход после остановки сердца КАЛЬЦИЙ Опасные эффекты гипокальциемии Снижение сократимости миокарда Снижение ОПСС Уменьшение секреции катехоламинов Уменьшение чувствительности сердца и сосудов к катехоламинам КАЛЬЦИЙ Показания: Гипокальциемия Уменьшение концентрации ионов кальция может быть результатом тяжелого алкалоза или переливания большого количества цитратной крови Гиперкалиемия Гипермагнезиемия Передозировка блокаторов кальциевых каналов КАЛЬЦИЙ Пути введения: Только в/в, внутрикостно Хлорид кальция – в центральные вены Глюконат кальция – в периферические вены Дозировка: Хлорид кальция = 10-20 мг/кг Глюконат кальция = 100-200 мг/кг Гемодинамические эффекты кальция ЧСС Остается без изменений или снижается (парасимпатический эффект) Сократимость Возрастает (особенно при гипокальциемии) АД Возрастает ОПСС Увеличивается (может снижаться при гипокальциемии) Преднагрузка Незначительные изменения СВ Непостоянный эффект Современные рекомендации по лечению сердечной недостаточности (ACC/AHA, 2001) СГ целесообразно назначать больным с ХСН стадии С (пациентам с морфологическими изменениями сердца, сочетающимися с клиническими и инструментальными проявлениями левожелудочковой недостаточности) и стадии D (рефрактерная, конечная стадия ХСН с выраженными необратимыми морфологическими изменениями и частично обратимыми функциональными изменениями). При этом, в соответствии с представлениями доказательной медицины, рекомендации по назначению СГ соответствуют I классу и уровню очевидности «А», что свидетельствует о научной и практической обоснованности применения данных препаратов, подтвержденной в нескольких многоцентровых, плацебоконтролируемых исследованиях. Согласно последним данным, СГ не только улучшают качество жизни и клиническую симптоматику у больных с ХСН, но и существенно снижают комбинированный риск смертности и частоты госпитализаций. Гемодинамические эффекты дигоксина ЧСС Снижается УО Возрастает ОПСС Снижается Потребление кислорода миокардом Снижается Ahmed A., Rich M.W., Fleg J.L. et al. Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure. The Ancillary Digitalis Investigation Group Trial. Circulation. Aug. 1, 2006;114:397-403 У амбулаторных пациентов с умеренно выраженной СН при сохраненной ФВ ЛЖ и синусовом ритме, уже получающих терапию ИАПФ и диуретиками, применение дигоксина не оказало существенного влияния на общую смертность, смертность от сердечнососудистых причин и от СН, а также на частоту всех госпитализаций и госпитализаций по поводу сердечнососудистых причин. Дозозависимые эффекты препаратов дигиталиса Возраст Общая доза препаратов дигиталиса (мкг/кг/мин) Ежедневная доза (процент общей дозы при ненарушенной функции почек) Новорожденные 15-30 20-35% 2 мес. – 2 года 30-50 25-35% 2 года – 10 лет 15-35 25-35% >10 лет 8-12 25-35% Ион кальция Левосимендан Ион кальция Тропонин C Тропонин C Актин Миозин Актин Миозин В отличие от инотропных препаратов, кальциевые сенситайзеры, такие как левосимендан, увеличивают силу сокращения без изменения концентрации кальция в цитоплазме и не увеличивая его приток в кардиомиоцит, связываясь с тропонином С и увеличивая чувствительность сократительных белков к кальцию. Левосимендан связывается с тропонином преимущественно во время систолы и, в Вазодилатация ЛЕВОСИМЕНДАН Калий K+ КАТФ K+ канал K+ K+ K+ K+ K+ Доказано, что левосимендан способствует коронарной и системной вазодилатации. Этот эффект опосредован действием на мышечную ткань, открытием АТФ-зависимых К-каналов, что приводит к снижению пре- и постнагрузки на миокард, увеличивая доставку кислорода к миокарду и улучшая почечный кровоток. Гемодинамические эффекты левосимендана ЧСС Увеличивается СВ Увеличивается ОПСС Снижается САД Остается без изменений ДЗЛК Остается без изменений Потребление кислорода миокардом Остается без изменений Исследование RUSLAN, которое проводилось только в России, координатор исследования – член-корр. РАМН В.С. Моисеев В исследование было включено 500 больных с ОИМ с левожелудочковой недостаточностью. Левосимендан вводили в течение 6 ч. Выявлено уменьшение симптомов недостаточности кровообращения и летальности в первые 24 ч после терапии левосименданом по сравнению с плацебо. Отмечено уменьшение летальности на 40% в группе больных, получавших препарат, по сравнению с плацебо. http://athero.ru/levosimendan.htm В марте 2003 г. в Российской Федерации зарегистрировано новое лекарственное средство для лечения острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) – “сенситизатор кальция” со свойствами вазодилятатора левосимендан Использование инотропов в практике интенсивной терапии Инотропная поддержка необходима при ряде состояний - остановке сердца; - кардиогенном шоке; - хронической и острой СН; - септическом шоке. При этом преследуются следующие терапевтические цели: - улучшение органной перфузии и доставки кислорода тканям; - лечение основного заболевания; - обеспечение адекватного АД и коронарного кровотока; - профилактика вторичных осложнений со стороны органовмишеней, включая сердце, головной мозг, почки, легкие, кишечник; - лечение метаболических нарушений, аритмий и ишемии миокарда; - максимальное увеличение снабжения миокарда кислородом (увеличение диастолического АД, времени диастолической перфузии, PО2 крови, снижение КДДЛЖ); - снижение потребности миокарда в кислороде за счет устранения тахикардии и дилатации левого желудочка. Принципы применения вазоактивных препаратов в интенсивной терапии Максимально ранее использование (начиная с ранних стадий недостаточности кровообращения –опережающая интенсивная терапия); Обязательное использование мониторинга центральной гемодинамики (инвазивного или неинвазивного); Использование препаратов максимально эффективных в минимальных дозах; Введение препаратов только с помощью специальных устройств (дозаторов, перфузоров) или капельно в большом разведении (требуется очень точная дозировка): Введение препаратов только в центральные вены; Сочетанное применение препаратов с положительным инотропным и вазодилатирующим действием; До и по мере использования препаратов необходимо устранить гиповолемию, электролитные нарушения, нарушения КОС, гипоксемию и гипотермию. Способы подсчета концентрации препаратов для постоянной инфузии Изопротеренол Адреналин Норадреналин Допамин Добутамин Амринон Нитропруссид } } 0.6 X МТ в КГ = __ МГ в 100 МЛ 1 мл/час эквивалентно 0.1 мкг/кг/мин 6 X МТ в КГ = __ МГ в 100 МЛ 1 мл/час эквивалентно 1 мкг/кг/мин ПРИМЕРЫ РАСЧЕТА АДРЕНАЛИНА 0,6 X МТ в КГ = __ МГ в 100 МЛ 1 МЛ/ЧАС эквивалентно 0,1 мкг/кг/мин Пример: ребенок 5 лет, вес 20 кг, адреналин 0,1 мкг/кг/мин V (0,1% раствора адреналина на 100 мл растворителя) = 0,6 x 20 = 12 mg = 12 ml Расчет дозы дофамина в мл/ед.времени V ДОФАМИНА (мл/время инфузии)= (доза мкг/кг/мин х МТ х время инфузии в часах х 60)/ количество мкг дофамина в 1 мл используемого раствора 1 мл 0,5% раствора=5 мг = 5000 мкг 1 мл 4% раствора = 40 мг =40000 мкг ПРИМЕРЫ РАСЧЕТА Пример: новорожденный ребенок, вес 3,200г, допамин 5 мкг/кг/мин V (ml\20 h) = (5 x 3,2 x 20 x 60)\5000 = 3,84 ml 0,5% раствора дофамина + Sol. Natrii chloridi 0,9%20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Пример: ребенок 5 лет, вес 20 кг, допамин 5 мкг/кг/мин V (ml\20 h) = (5 x 20 x 20 x 60)\40000 = 3 ml 4% раствора дофамина + Sol. Natrii chloridi 0,9%-20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Пример: взрослый 45 лет, вес 20 кг, допамин 5 мкг/кг/мин V (ml\20 h) = (5 x70 x 20 x 60)\40000 = 10,5 4% раствора дофамина + Sol. Natrii chloridi 0,9%-20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Глюкагон Пептидный гормон, продуцируемый поджелудочной железой Действуя на специфический рецептор, повышает внутриклеточную концентрацию цАМФ Гемодинамические эффекты глюкагона Сократимость Увеличивается АВ-проведение Увеличивается ЧСС Увеличивается СВ Увеличивается, при этом ОПСС меняется разнонаправленно Автоматизм Увеличивается Риск развития аритмии Увеличивается Глюкагон Глюкагон имеет положительный инотропный эффект даже при использовании β-блокаторов; Вызывает тошноту и рвоту; тахикардию; гипергликемию и гипокалиемию; возможно развитие анафилаксии. Показания к использованию глюкагона Гипогликемия (особенно при отсуствии венозного доступа), связанная с передозировкой инсулина; Спазм сфинктера Одди; Токсическое действие βадреноблокаторов; ХСН, рефрактерная к проводимой терапии. Глюкагон: дозировка 1. в/в медленно, 1-5 мг; 0,5-2,0 мг в/м или п/к; 2. Инфузионная терапия: 25-75 мкг/мин.; 3. Редко используется из-за его действия на ЖКТ и тяжелой тахикардии. Трийодтиронин Трийодтиронин (Т3) – активная форма гормона щитовидной железы. Оказывает различные эффекты на ядро и митохондрии, регулируя процессы транскрипции генов и окислительного фосфорилирования. Доказано, что CPB (cardiopulmonary bypass) приводит к уменьшению концентрации тиротропина в плазме крови (синдром эутиреоидной слабости). Лабораторные исследования показывают, что Т3 оказывает положительные инотропный и люзитропный эффекты, даже при полной блокаде β-адренорецепторов и без повышения внутриклеточной концентрации цАМФ. Проводились исследования по применению трийодтиронина с использованием болюсного в/в введения 0,4 мкг/кг с последующей 6-часовой инфузией 0,4 мкг/кг. Т3 имеет преимущество перед тироксином, т.к. начало действия последнего слишком медленно, по сравнению с трийодтиронином; кроме того, тяжело больные пациенты имеют проблемы с превращением Т4 в Т3.
